CN1860115B - 制备手性丙酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的新型方法，该方法包括在包含钌和手性二膦配体或者包含铑和手性二膦配体的催化剂存在下，式(II)化合物的催化不对称氢化反应，其中R1、R2、R3和R4如说明书和权利要求所定义。式I化合物以及相应的盐和/或酯是药物活性物质。

Description

制备手性丙酸衍生物的方法
本发明涉及一种制备手性丙酸衍生物的新型方法，特别涉及(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的制备。(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸及其盐是药物活性化合物。这些化合物是本领域已知的并且描述于例如国际专利申请WO 02/092084中。它们对于I和II型糖尿病的预防和/或治疗特别有用。
本发明涉及制备式(I)化合物或其盐的方法，
Figure A20048002817600071
该方法包括在包含钌和手性二膦配体或者包含铑和手性二膦配体的催化剂存在下，式(II)化合物，
或其盐的催化不对称氢化反应，以得到所述的式(I)化合物，
其中
R1是芳基或杂芳基，
R2是低级烷基，
R3是低级烷基。
WO 02/092084中已经描述了(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的制备方法。但是，这些方法包括大量的单独和高成本的处理步骤并且产量低。因此，这些本领域已知的方法不适合于(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的商业大规模生产。
已经惊奇地发现，使用根据本发明的方法，可以更加经济地制备(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其处理步骤较少，条件温和，并且有突出的产量。此外，大多数粗的中间产物可用于随后的反应步骤，而无需任何另外的纯化步骤。
除非另外说明，阐述以下的定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语″卤化物″是指带负电的卤素离子。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下定义的低级烷基是优选的烷基。
术语“低级烷基”是指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基等的基团进一步示例，其中优选甲基和乙基。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基团。
术语“环烷基”是指3至10个碳原子、优选3至6个碳原子的一价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被一-或多-取代，特别是被一-、二-或三-取代，取代基为卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、苯基和/或苯氧基。优选的取代基是卤素、低级烷基和/或低级烷氧基，特别是低级烷基和/或低级烷氧基。
术语“杂芳基”是指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语″杂芳基″还指包含两个5-或6-元环的双环芳香基，其中一个或两个环可以包含1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳香基，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前在术语″芳基″中所述的取代模式。优选的杂芳基是噻吩基和呋喃基。
术语“可药用的盐”包含式(I)化合物与可药用的碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或低级烷基-取代的铵盐，例如三甲基铵盐。
具体而言，本发明涉及制备式(I)化合物或其盐的方法，
Figure A20048002817600101
该方法包括在包含钌和手性二膦配体或者包含铑和手性二膦配体的催化剂存在下，式(II)化合物，
Figure A20048002817600102
或其盐的催化不对称氢化反应，以得到所述的式(I)化合物，
其中
R1是芳基或杂芳基，
R2是低级烷基，
R3是低级烷基。
上述的催化剂是分别具有手性二膦配体的钌或铑的配合物。在这种钌配合物中，钌的特征在于氧化数为II。这种钌配合物可以任选包含更多的配体，所述配体或者是中性的或者是阴离子。这种中性配体的实例为，例如烯烃，如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对-异丙基苯甲烷，或者诸如例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮和甲醇的溶剂。这种阴离子配体的实例为CH3COO-，CF3COO-或卤化物。如果钌配合物是带电的，则存在非配位的阴离子，例如卤化物、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。优选的包含钌和手性二膦的催化剂是式[Ru(手性二膦)B2]的催化剂，其中B是CH3COO-、CF3COO-或卤化物。
在上面提及的铑配合物中，铑的特征在于其氧化数为I。这种铑配合物可以任选包含更多的配体，所述配体或者是中性的或者是阴离子。这种中性配体的实例为，例如烯烃，如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯(COD)、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对-异丙基苯甲烷，或者诸如例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮和甲醇的溶剂。这种阴离子配体的实例为卤化物、CH3COO-或CF3COO-。如果铑配合物是带电的，则存在非配位的阴离子，例如卤化物、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。优选的包含铑和手性二膦的催化剂是式[Rh((手性二膦)L]B的催化剂，其中B是BF4、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -或C6H5SO3，并且L是1，5-环辛二烯、2-乙烯、2-丙烯、2-环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯。如果L是包含2个双键的配体，例如1，5-环辛二烯，只有1个这样的L存在。如果L是只包含1个双键的配体，例如乙烯，则存在2个这样的L。
至于式(I)和(II)化合物的盐，分别考虑碱金属盐，例如Na或K，碱土金属盐，例如Mg或Ca，以及铵或低级烷基-取代的铵盐，例如三甲基铵盐。上述的分别涉及不是盐的式(I)和(II)化合物的方法是优选的。
在本发明的优选实施方案中，手性二膦配体由式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)表征，
Figure A20048002817600121
其中
R4是低级烷基；
R5是低级烷基；
R6独立地是芳基、杂芳基、环烷基或低级烷基；
R7是N(低级烷基)2或哌啶基；
R8是低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级烷基-C(O)O-；
R9和R10独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基；或R8和R9，它们连在相同的苯基上，或者R9和R10，它们连在相同的苯基上，或者两个R8在一起为-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低级烷基)-，并且n是1至6的整数；或者
R8和R9，或R9和R10，与它们所连的碳原子一起，形成萘基、四氢萘基或二苯并呋喃环；
R11独立地为被0至7个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、吗啉代、苯基和三(低级烷基)甲硅烷基；
R12独立地为低级烷基。
如果R11是苯基，则被0至5个、优选0至3个如上所述的取代基取代。
在更优选的实施方案中，催化剂是式[Ru(手性二膦)B2]的催化剂，其中手性二膦由如权利要求2定义的式(VI)或(VII)所表征，并且其中B是CH3COO-、CF3COO-或卤化物。
优选手性二膦选自：(S)-MeOBIPHEP、(S)-BIPHEMP、(S)-TMBTP、(S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP、(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、(S)-TriMeOBIPHEP、(R，R，S，S)-Mandyphos、(S)-BnOBIPHEP、(S)-苯甲酰基BIPHEP、(S)-对甲苯基-BIPHEMP、(S)-叔丁基COOBIPHEP、(S)-iPrOBIPHEP、(S)-对苯基-MeOBIPHEP、(S)-pAn-MeOBIPHEP、对甲苯基-MeOBIPHEP、(S)-3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP、(S)-3，5-二甲苯基-BIPHEMP、(S)-BINAP和(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP。更优选手性二膦为(S)-TMBTP、(S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP或(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP。这些手性二膦中的每一种都单独地组成本发明的优选实施方案。
阻转异构的二膦，特别是阻转异构的双芳基二膦是优选的。在阻转异构体中，光学活性是由单键的旋转被阻止或者极大地减缓的事实造成的。(文献：J.March“Advanced Organic Chemistry”，Wiley interscience，4thedition，1992，p.102))。
在上述催化剂中，优选B是CH3COO-或CF3COO-。本发明一个更优选的实施方案涉及如上所述的方法，其中催化剂选自[Ru(CH3COO-)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CF3COO-)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CH3COO-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CF3COO-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3COO-)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]和[Ru(CF3COO-)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]。这些催化剂中的每一种均单独地组成一个优选实施方案。
如上所述的方法可以在本领域技术人员已知的条件下进行。反应压力可以在例如1至120巴的范围内方便地选择。如上所述的方法，其中在20至40巴的压力进行催化氢化，是优选的。反应温度在0至120℃的范围内便利地选择。如上所述的方法，其中在20至60℃的温度进行催化氢化，是优选的。
如上定义的方法，其中在碱存在下进行催化氢化，也是优选的。方便地，使用约0.05至1当量的碱，优选约0.2当量。考虑的碱如，例如NaOH、KOH、(S)-苯乙基-胺、Et3N或NaHPO4。优选(S)-苯乙胺。
本发明的方法可以便利地在溶剂中进行。如上定义的方法，其中在溶剂中进行催化氢化，所述溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯，或者它们的组合，也是优选的。更优选在这样一种溶剂中进行催化氢化，所述溶剂为甲醇和二氯甲烷的3∶2混合物。
优选地，如上定义的方法另外包含式(I)化合物的结晶。更优选，如上定义的方法另外包含与伯胺成盐的式(I)化合物的结晶。优选伯胺是(S)-苯乙胺。
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的(S)-苯乙胺盐可以方便地用本领域公知的类似方法制备，例如通过将(S)-苯乙胺的THF溶液滴加到例如63-65℃的S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的THF溶液中。随后加入晶种，使结晶立即开始。
在如上所述的优选方法中，式(I)化合物是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
如果需要，可以将式I化合物转化成相应的盐，例如钠或钾盐。这样的转化可以在碱性条件下进行，例如用NaOH或KOH的THF溶液。在优选的实施方案中，如上定义的方法另外包含式(I)化合物向可药用盐的转化。上述方法的一个实施方案另外包括式I化合物向相应的钠盐的转化。
如上定义的方法，其中R1是芳基，特别是苯基，是优选的。在另一优选的实施方案中，R2是甲基。进一步优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中R3是甲基。
特别优选的实施方案涉及如上定义的用于制备(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法，包括a)将4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛与甲氧基乙酸甲酯反应，得到3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯；
b)将3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸转化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯。
c)将(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯转化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸。
d)使用如上定义的程序，氢化(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸，得到(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
如上定义的方法的步骤a)是醛醇缩合反应，可以例如用强碱如LDA，在二氯甲烷和THF的混合物中，在例如-78℃的温度进行。
如上所述的方法的步骤b)是用硫酸在例如DMF的溶剂中，在例如100℃的温度方便地进行的。
上述方法的步骤c)是皂化反应，可以在水性强碱如KOH和甲醇的混合物中，在例如60℃的温度进行。
本发明还包括上述用于制备(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法中的任何一种的用途。
本发明的再一个实施方案包含化合物(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯。这种化合物是上述方法各自的中间产物或者离析物。
方案1概述了上述方法的一个可能的实施方案和各个反应步骤的反应条件。
方案1
Figure A20048002817600161
上述反应的反应条件可以在一定程度上变化。进行上述反应和处理的方法是本领域已知的，或者可以从实施例类似推导的。原料是可商购的，或者可以由类似于实施例所述的方法制备。
以下实施例举例说明了本发明的优选实施方案，但是不意在限制本发明的范围。
实施例
缩写
DMF＝二甲基甲酰胺，LDA＝二异丙基酰胺锂，r.t.＝室温，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸盐(酯)。
二膦配体的首字母缩写
  MeOBIPHEP   (6，6′-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
  BIPHEMP   (6，6′-二甲基联苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦)
  TMBTP   2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-并噻吩
  (2-萘基)-MeOBIPHEP   (6，6′-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-萘基-膦)
  (6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP   (6，6′-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-(6-甲氧基)-萘基膦)
  TriMeOBIPHEP   膦，(4，4′，5，5′，6，6′-六甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双[联苯]
  Mandyphos   1，1′-双[(二甲氨基)苯基甲基]-2，2′-双(二苯基二膦基)-二茂铁商购自OMG Hanau，Germany，目录号68.1864.7001
  BnOBIPHEP   (6，6′-二苄氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
  苯甲酰基BIPHEP   (6，6′-二苯甲酰氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
  对甲苯基-BIPHEMP   (6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)双(二-对甲苯基膦)
  叔丁基COOBIPHEP   丙酸，2，2-二甲基-6，6′-双(二苯基膦基)[1，1′-联苯基]-2，2′-二基酯
  iPrOBIPHEP   (6，6′-二-2-丙氧基联苯-2，2′-二基)双(联苯-膦)
  对苯基-MeOBIPHEP   膦，(6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双[双([1，1′-联苯]-4-基)-
  pAn-MeOBIPHEP   膦，(6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双[双(4-甲氧基苯基)-
  对甲苯基-MeOBIPHEP   (6，6′-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双[二(对-甲苯基)膦]
  3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP   膦，[6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]双[双(3，5-二甲基苯基)-
  3，5-二甲苯基-BIPHEMP   膦，[6，6′-二甲基[1，1′-联苯基]-2，2′-二基]双[双(3，5-二甲基苯基)-
  BINAP   2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
  2-呋喃基-MeOBIPHEP   (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)
  (2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2   N-甲基-N-二环戊基膦基-1-[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙胺
  (2-呋喃基)-PPFA-P(Cy)2   N-甲基-N-二环己基膦基-1-[-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙胺
  BPPFA-EPIP   二茂铁，1，1′-双(二苯基膦基)-2-[1-[甲基[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]乙基]-，[R-(R*，S*)]-
  BPPFA-EDMA   二茂铁，1，1′-双(二苯基膦基)-2-[1-[甲基[2-二甲氨基)乙基]氨基]乙基]-，[R-(R*，S*)]-
  PPCr-P(tBu)2   铬，[双(1，1-二甲基乙基)[-1-[(1，2，3，4，5，6-η)-2-(二苯基膦基)-苯基]乙基]膦]三羰基-
  3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP   膦，(6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双[双(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-
  2-噻吩基-MeOBIPHEP   膦，[6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯基]-2，2′-二基]双[双(2-噻吩基)-
  Me-f-KetalPhos   1，1′-双-[3，4-O-亚异丙基-3，4-二羟基-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)]二茂铁
  PHANEPHOS   4，12-双(二苯基膦基)[2.2]-对环芳可商购自Strem Chemicals Inc.D-77672 Kehl
实施例1
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
将6.39g(15.9mmol)的2-甲氧基-2-(三苯鏻)-乙酸甲酯氯化物(从2-氯-2-甲氧基乙酸甲酯和三苯膦制备，类似于：P.Seneci，I.Leger，M.Souchet，G.Nadler，Tetrahedron 1997，53，17097-17114)、0.68g的甲醇锂(lithiummethylat)(17.0mmol)和3.89g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(10.6mmol)在40ml DMF中的悬浮液在75℃加热23h。将浅棕色反应溶液冷却到0℃，滤出形成的白色晶体，用40ml甲醇洗涤，并且干燥至恒重(20℃/1毫巴/16h)，得到3.54g(73％)的标题化合物，纯度为97.5％(GC面积；方法：柱子：DB-1(15m*0.32mm)；注射器：270℃；监测器：320℃；炉150-310℃(4℃/min)；载气：H2(60KPa)。保留时间：原料(醛1)，23.8分钟；E-酯5，28.8分钟；Z-酯5，30.8分钟)。熔点：165℃。MS：450.3(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)：2.40(s，3H)；3.08(t，J＝6.5，2H)；3.78(s，3H)；3.88(s，3H)；4.45(t，J＝6.5，2H)；6.86(d，J＝8.4，1H)；7.21(s，1H)；7.34(d，J＝5.5，1H)；7.38-7.45(m，3H)；7.49(d，J＝5.5，1H)；7.95-8.00(m，2H)；8.10(d，J＝8.4，1H)。
实施例2
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
将6.57g的2-甲氧基-2-(三苯鏻)乙酸甲酯氯化物(16.4mmol)、2.00g的叔丁醇钾(potassium tert-butylat)(17.5mmol)和4.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(10.9mmol)在40ml DMF中的悬浮液在75℃加热23h。将悬浮液冷却到0℃，滤出固体并且用40ml甲醇洗涤。将滤饼溶解在150ml二氯甲烷和150ml水的混合物中，分离有机层，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到3.86g(78％)的标题化合物，为白色晶体，纯度为97.9％(GC面积)。
实施例3
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
类似于实施例2，从6.57g的2-甲氧基-2-(三苯鏻)乙酸甲酯氯化物(16.4mmol)、0.97g的甲醇钠(sodium methylat)(17.5mmol)和4.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(10.9mmol)中分离出2.87g(58％)的标题化合物，纯度为95％(GC面积)。
实施例4
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
将81.05g的2-甲氧基-2-(三苯鏻)乙酸甲酯氯化物(202.2mmol)、8.62g的甲醇锂(lithium methylat)(215.7mmol)和50.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(134.8mmol)在500ml DMF中的悬浮液在75℃加热24小时。将浅棕色反应溶液冷却到0℃，滤出形成的晶体，并且如实施例1所述地进行纯化，得到46.76g(76％)的标题化合物，纯度为97.7％(GC面积)。将母液，其根据GC包含5.6面积-％E-酯5、1.3面积-％Z-酯5和87.5面积-％三苯膦，用3.04g的2-甲基-5-叔丁基苯硫酚(16.8mmol)和2.76g的α，α’-偶氮-异丁腈(16.8mmol)处理。将得到的深棕色溶液在90℃搅拌16h。加入另外的6.08g的2-甲基-5-叔丁基苯硫酚(33.6mmol)和5.42的α，α’-偶氮-异丁腈(33.6mmol)，将反应溶液在90℃再搅拌6h，任何冷却到室温。在搅拌下，加入200ml水，并且将形成的悬浮液冷却到0℃。滤出固体，在室温下于100ml甲醇中消化15分钟，滤出，并且用100ml甲醇分两次洗涤。将浅棕色滤饼干燥至7.72g恒重。从30ml DMF中结晶，得到5.62g(9.3％)的标题化合物，为浅棕色晶体，纯度为99％(GC面积)。
实施例5
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
将6.07g(20.2mmol)的(二乙氧基磷酰基)-甲氧基乙酸甲酯(H.Gross，Justus Liebigs Ann.Chem.1967，707，35-43)、0.86g的甲醇锂(lithiummethylat)(21.6mmol)和5.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.5mmol)在50ml DMF中的悬浮液在75℃加热21h。将悬浮液冷却到0℃，滤出固体，并且用30ml冷(-15℃)乙醇洗涤。将滤饼溶解在100ml二氯甲烷和60ml水的混合物中，分离有机层，用硫酸钠干燥并且蒸发至干，从而获得3.45g(55％)的标题化合物，为白色晶体，纯度为91％(GC面积)。
实施例6
a]3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯(顺/反混合物)
向3.17ml甲氧基乙酸甲酯(31.4mmol)的30ml THF溶液中，于-78℃在15分钟内滴加17ml LDA(2M的THF/庚烷/乙基苯溶液，34.2mmol)。在搅拌另外15分钟后，在20分钟内滴加5.00g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.7mmol)的70ml二氯甲烷溶液。将深棕色反应溶液再搅拌60分钟，然后在150分钟内温热至室温，再次冷却到0℃，并且用50ml冰水和6ml浓盐酸(pH3)处理。分离有机层，用25ml水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到8.81g的棕色油状粗产物。快速色谱(SiO2，二氯甲烷/AcOEt＝9/1)得到5.89g(91％)的标题化合物，为1∶4的顺/反混合物，纯度为98.3％(GC面积；方法：柱子：DB-1(15m*0.32mm)；注射器：270℃；监测器：320℃；炉150-310℃(4℃/min)；载气：H2(60KPa)；样品用BSTFA/吡啶甲硅烷化。保留时间：原料(醛1)，23.8分钟；顺式-醇6，28.1分钟；反式-醇6，28.5分钟)，为微黄色结晶固体。
MS：468.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：反式-异构体：2.40(s，3H)；2.98(d，J＝4.0，1H)；3.07(t，J＝6.6，2H)；3.34(s，3H)；3.65(s，3H)；4.20(d，J＝5.8，1H)；4.40(t，J＝6.6，2H)；5.25(dd，J＝5.8，4.0，1H)；6.78(d，J＝8.1，1H)；7.10-7.45(m，5H)；7.49(d，J＝5.6，1H)；7.96-8.00(m，2H).顺式-异构体：2.40(s，3H)；3.07(t，J＝6.6，2H)；3.15-3.25(br，1H)；3.40(s，3H)；3.59(s，3H)；4.17(d，J＝5.8，1H)；4.39(t，J＝6.6，2H)；5.15(d，J＝5.8，1H)；6.77(d，J＝8.2，1H)；7.24(d，J＝8.2，1H)；7.33(d，J＝5.4，1H)；7.37-7.46(m，3H)；7.49(d，J＝5.4，1H)；7.93-8.03(m，2H)。
b](Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
将2.50g的3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯(5.25mmol，1∶4顺/反混合物)在室温下溶解在25ml的DMF中。在加入0.59ml浓硫酸(10.5mmol)后，将棕色溶液在100℃搅拌15h。在反应溶液冷却至室温的过程中，产物结晶。在搅拌下，在室温加入15ml甲醇，并且将悬浮液在0℃搅拌1h。滤出白色晶体，用25ml冷(-15℃)甲醇分两次洗涤，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到2.13g(90％)的标题化合物，纯度为99.5％(GC面积)。
实施例7
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
类似于实施例6，将8.6xg的粗3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯(顺/反＝1∶4)以棕色油状物形式从5.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.66mmol)和3.17ml的甲氧基乙酸甲酯(31.4mmol)中分离出来。将该粗的中间体在室温溶解在50ml DMF中，然后加入1.20ml浓硫酸(10.5mmol)，将得到的深棕色溶液在100℃搅拌15h。将反应溶液冷却到室温，而产物结晶。加入50ml乙醇，在0℃搅拌悬浮液1h。滤出白色晶体，用75ml冷(-15℃)乙醇分两次洗涤，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到4.812g(77％)的标题化合物，纯度为98.3％(GC面积)。
实施例8
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯
在0℃于15分钟内向3.17ml甲氧基乙酸甲酯(31.4mmol)的30mlTHF溶液中滴加3.5ml四氯化钛(31.4mmol)。在相同温度下搅拌黄色溶液15分钟后，在5分钟内加入6.0ml的N-乙基二异丙胺(34.1mmol)，并且将黄色/橙色溶液再搅拌15分钟。在20分钟内滴加5.00g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.66mmol)的70ml二氯甲烷溶液，再将反应混合物搅拌60分钟。让反应溶液温热至室温，并且在相同温度搅拌90分钟，冷却到0℃，并且用50ml冰水处理。分离有机层，用25ml水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到8.15g的粗3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯((顺/反＝6∶4)，为橙色油。在室温将此中间体溶解在50mlDMF后，加入1.20ml浓硫酸(10.5mmol)，将得到的深棕色溶液在100℃搅拌17h。将反应溶液冷却到室温，使产物结晶。加入50ml乙醇，并且将悬浮液在0℃搅拌1h。滤出白色晶体，用75ml冷(-15℃)甲醇分两次洗涤，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到3.82g(61％)的标题化合物，纯度为98.6％(GC面积)。
实施例9
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸
在5分钟内向45.81g的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯(100.9mmol)在920ml甲醇中的悬浮液中加入40.15g氢氧化钾(615.3mmol)在92ml水中的溶液。将白色悬浮液在100℃搅拌90分钟。将形成的淡黄色反应溶液冷却到60℃，在5分钟内滴加54ml浓盐酸(pH3-4)，将得到的浓悬浮液冷却到0℃。滤出固体，用1000ml水分四次洗涤。在80℃将滤饼悬浮在920ml乙醇中1h，此后在0℃悬浮2h。滤出白色晶体，用300ml冷(-15℃)乙醇分两次洗涤，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到41.66g(95％)的标题化合物，HPLC测量的纯度(实施例10中所述的方法)＞99.9％。熔点：189-190℃。MS：434.2(M-H)-.1H-NMR(CDCl3)：2.41(s，3H)；3.11(t，J＝6.6，2H)；3.79(s，3H)；4.47(t，J＝6.8，2H)；6.88(d，J＝8.8，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.40-7.47(m，3H)；7.49(d，J＝5.6，1H)；8.00-8.10(m，2H)；8.12(d，J＝8.4，1H)；COOH非常宽。
实施例10
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
不对称氢化：在手套箱(O2含量≤2ppm)中，在5ml烧瓶中将6.51mg(0.00804mmol)的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]溶解在2ml甲醇中。将得到的溶液搅拌15分钟。TMBTP是4，4’-双(二苯基膦基)-2，2’，5，5’-四甲基-3，3’-二噻吩，其(R)或(S)对映体的合成描述于Italfarmaco Sud的WO 96/01831和T.Benincori等，J.Org.Chem.2000，65，2043中。配合物[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]已经用类似于N.Feiken等，Organometallics 1997，16，537中报道的通用方法合成，31P-NMR(CDCl3)：61.4ppm(s)。
将185ml不锈钢高压釜装入相同的手套箱中，其中含有7.0g的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(16.1mmol)、20ml的二氯甲烷、10ml甲醇、3.21ml的1M NaOH水溶液(3.21mmol)和催化剂溶液，并且使溶液均匀。最后，加入18ml甲醇，溶液变成悬浮液。密封高压釜，在搅拌下在40℃通30巴的氢气。6h后，打开高压釜，将黄棕色溶液旋转蒸发至干(50℃/5毫巴)，得到7.27g粗产物固体，对映体纯度为93％，根据HPLC的纯度为97.1％。
用于转化测定的HPLC方法：Chromolith Performance Merck柱，4.6×1000mm，缓冲溶液为pH3的10mmol KH2PO4/升水，溶剂A：水，溶剂B：乙腈，溶剂C：在600ml乙腈中的300ml缓冲溶液，梯度为：在6分钟内从A/B/C 60/30/10％至10/80/10％，在60/30/10保持1分钟，2.5ml/min，267nm。保留时间：Z-酸原料3.30分钟，S-酸3.76分钟。
用于ee测定的HPLC方法：Chiralpak-AD柱，25cm×300μm，含有1.5％三氟乙酸的92％庚烷/8％乙醇，在5μl/min然后8μl/min流动25分钟，25℃，267nm。保留时间：R-酸16.3分钟，S-酸18.4分钟。
实施例11
如下通过以酸形式的分离，处理实施例10的粗产物并且提高其等级：
处理方法a)：
将7.27g(16.1mmol)粗产物在56ml四氢呋喃中的溶液在约2℃用40.2ml的1N NaOH水溶液(40.2mmol)处理。将得到的橙色悬浮液在22℃搅拌1h，然后转移到含有90ml去离子水的分液漏斗中。两相混合物用叔丁基甲基醚(总共116ml)萃取，水相用8.41ml的25％盐酸酸化，得到的悬浮液用250ml二氯甲烷萃取。将该溶液用脱色炭处理，过滤，在40℃浓缩，然后将温度缓慢降低到-10℃，加入晶种。得到的悬浮液在-10℃搅拌过夜，然后过滤。将滤饼用15ml冷二氯甲烷洗涤，并且高真空下干燥至恒重，得到4.98g(70.8％)的98.2％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。将母液蒸发至干，如上从二氯甲烷再次结晶，得到1.356g的76.2％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。将两种结晶部分合并并且在回流下溶解在乙酸乙酯中。在加入晶种的情况下在6小时内缓慢冷却到室温，导致大量沉淀，沉淀在冰箱中过夜完成。将最后的沉淀物过滤并且如上干燥至恒重，得到5.684g(80.8％)的99.0％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
MS：436.3(M-H)-.NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)2.40(s，3H)，3.06(t，J＝6.5，2H)，3.20(dd，J＝7.5，J＝14.5，1H)，3.32(s，3H)，3.36(dd，1H)，4.20(m，1H)，4.36(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝5.5，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.48(d，J＝5.5，1H)，7.97(br d，J＝8，2H)，COOH非常宽。
处理方法b)：
将7.74g(16.1mmol)粗产物在56ml四氢呋喃中的溶液在约2℃用40.2ml的1N NaOH水溶液(40.2mmol)处理。将得到的橙色悬浮液在22℃搅拌1h，然后转移到含有90ml去离子水的分液漏斗中。两相混合物用叔丁基甲基醚(总共116ml)萃取，水相用8.41ml的25％盐酸酸化，得到的悬浮液用252ml乙酸乙酯萃取。将该溶液用水洗，(MgSO4)干燥，用脱色炭处理，过滤，在52℃浓缩。然后在搅拌下将温度在2h内缓慢降低到室温，而加入晶种。将悬浮液在8h内冷却到-10℃，过滤并且如上干燥至恒重，得到5.643g(80.2％)的97.9％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(部分K1)。将母液蒸发，残余物如上从乙酸乙酯再次结晶，得到0.702g(10％)的91.6％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(部分K2)。将部分K1如方法a)所述从乙酸乙酯重结晶，得到由5.095g(72.5％)的99.6％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸组成的第一收获物。将部分K2液也如方法a)所述重结晶，得到0.513g(7.3％)的98.4％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
实施例12
如下处理获自实施例10的粗材料，并且以非对映异构体形式的分离提高其等级：
方法a)：
在搅拌下于回流温度(63-65％℃)向11.75g(26.8mmol)粗产物的60ml四氢呋喃溶液中滴加3.452g(28.2mmol)的(S)-苯乙胺(商购自Fluka)的7ml四氢呋喃溶液。晶种的加入造成立即开始大量结晶。关闭浴热，在室温下过夜完成结晶。滤出白色晶体，用30ml冷(-20℃)四氢呋喃洗涤，并且干燥至恒重(50℃/10毫巴，然后60℃/0.5毫巴/8.5h)，得到99.4％对映体过量的(S)-苯乙胺盐形式的13.4g(88.9％)(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，纯度为99.6％(HPLC面积)，熔点157-158℃。
将2.38g该(S，S)-盐在25ml乙酸乙酯中的悬浮液用2.1ml的2M盐酸和5ml水处理。得到的溶液在室温搅拌45分钟。分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水相，用硫酸钠干燥合并的有机相，并且蒸发溶剂(10毫巴/45℃)，得到1.86g(99.5％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，99.5％对映体过量，纯度99.7％(HPLC面积)。
方法b)：
在搅拌下在50℃向1.0g(2.29mmol)粗产物(92％对映体过量，根据HPLC的纯度约96％)的6ml四氢呋喃溶液中滴加346mg的L-降麻黄碱(2.29mmol)的3ml四氢呋喃溶液。在1h内，形成大量晶体，并且结晶在室温下过夜完成。过滤后，以具有99.0％纯度(HPLC面积)的99.6％对映体过量的L-降麻黄碱盐形式分离出0.91g(67.6％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，熔点143-144℃。
方法c)：
类似于方法b)，将1.0g(2.29mmol)粗产物(92％对映体过量，根据HPLC的纯度约96％)的6ml四氢呋喃溶液用等摩尔量的奎宁处理，得到98.6％对映体过量的奎宁盐形式的0.90g(51.7％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，纯度为98.5％(HPLC面积)，熔点129-131℃。
方法d)：
类似于方法b)，将1.0g(2.29mmol)粗产物(92％对映体过量，根据HPLC的纯度约96％)的10ml乙酸乙酯溶液用等摩尔的辛可尼定(cinconidine)处理，在冰箱中结晶后，得到1.17g(70％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其为93％对映体过量的辛可尼定盐形式，纯度为96.4％(HPLC面积，熔点121-123℃。
实施例13
以类似于实施例10的方式，但是存在(S)-苯乙胺(2.29mmol)，其取代NaOH作为碱，将5g(11.48mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸在37ml甲醇/二氯甲烷(3∶2)中，在0.93mg[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)](S/C摩尔比10`000)存在下，在30巴的氢气下于40°不对称氢化4h，然后在60°进行2h，获得99.9％的转化率。旋转蒸发反应混合物，定量得到91.8％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，纯度为99.4％(HPLC面积)。类似于实施例13，在不同底物-催化剂比率下进行表1所述的实验。
表1
  实验编号   S/C   酸的纯度(HPLC％)   ％对映体过量(HPLC)
  13.1   3’000   98.0   91.7(S)
  13.2   5’000   99.7   92.2(S)
  13.3   15’000   97.61   91.2(S)
  13.4   20’000   95.82   91.2(S)
199％转化率。297％转化率。
实施例14
以类似于实施例10的方式，将2.5g(5.74mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸在3.22mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)](S/C摩尔比2000)存在下，于40℃和15巴氢气下不对称氢化24h，得到99.6％的转化率。旋转蒸发反应混合物，定量得到75.8％对映体过量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，纯度为98.5％(HPLC面积)。
在搅拌下于回流温度(63-65％℃)向6.50g(15.8mmol)粗产物的33ml四氢呋喃溶液中滴加1.91g(15.6mmol)的(S)-苯乙胺(商购自Fluka)的3ml四氢呋喃溶液。晶种的加入和浴热的熄灭，使得结晶开始。室温下过夜完成结晶，滤出白色晶体，用20ml冷(-20℃)四氢呋喃洗涤，并且干燥至恒重(50℃/10毫巴/6h)，得到6.57g(79.2％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其为96.3％对映体过量的(S)-苯乙胺盐形式，纯度为99.9％(HPLC面积)，熔点为157-159.5℃。
实施例15
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向装备有3ml玻璃插入物和磁力搅拌棒的35ml高压釜中装入50mg(0.11mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、2.6mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]和1ml的乙醇。在60℃和60巴氢气下进行不对称氢化3h，实现97.5％的转化率。HPLC分析显示，残余的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸具有97.5％的纯度和71％对映体过量。
实施例16
以与实施例15类似的方式，用(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸作为底物，在作为催化剂的通式[Ru(OAc)2(二膦)]的钌配合物存在下，进行以下氢化反应。将反应混合物蒸发至干，残余物溶解在乙酸乙酯中，将得到的溶液通过硅胶过滤，并且如实施例10所述地进行分析，以确定转化率和得到的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的对映体过量。获得的结果示于表1中。
表2
  实验编号   手性二膦   酸的纯度(HPLC％)   ％对映体过量(HPLC)
  16.1   (S)-TMBTP   99   89(S)
  16.2   (R)-(2，2)-PHANEPHOS   ＞99   63(S)
  16.3   (R)-MeOBIPHEP   ＞99   56(R)
  16.4   (S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP 1)   99   68(S)
  16.5   (R)-TriMeOBIPHEP   95   69(R)
  16.6   (S)-BIPHEMP   95   68(S)
  16.7   (R)-BnOBIPHEP   95   64(R)
  16.8   (R)-苯甲酰基OBIPHEP   99   64(R)
  16.9   (S)-对甲苯基-BIPHEMP   95   62(S)
  16.10   (S)-MeOBIPHEP   95   61(S)
  16.11   (R)-叔丁基COOBIPHEP   99   59(R)
  16.12   (R)-iPrOBIPHEP   97   58(R)
  16.13   (R)-对苯基-MeOBIPHEP   98   55(R)
  16.14   (R，R，S，S)-Mandyphos2)   99   55(S)
  16.15   (R)-pAn-MeOBIPHEP   97   54(R)
  16.16   (S)-3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP   99   53(S)
  16.17   (S)-对甲苯基-MeOBIPHEP   99   52(S)
  16.18   (S)-3，5-二甲苯基-BIPHEMP   99   51(S)
  16.19   (S)-BINAP   93   51(S)
  16.20   (S)-2-噻吩基-MeOBIPHEP   98   42(S)
1)0.44g(1mmol)标度在35ml高压釜中，40℃，60巴，6h，S/C 500，99.2％转化率。
2)催化剂由[Ru(COD)(OAc)2]和二膦的乙醇溶液在原位制备。
实施例17
以类似于实施例15的方式，用(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸作为底物，在作为催化剂的通式[Ru(OAc)2(二膦)]的钌配合物存在下，在各种溶剂中进行以下氢化反应。如实施例16所述的将反应混合物处理和分析。如果存在，第二行的单个二膦的结果是通过加入1摩尔当量(0.11mmol)的三乙胺而获得的。在所有实例中，转化率均为≥95％。获得的对映体过量值示于表2中。
表3
  手性二膦   EtOH   CH2Cl2  THF   AcOEt   甲苯
  (S)-BIPHEMP   68(S)67(S)   61(S)  60(S)   60(S)   78(S)64(S)
  (S)-对甲苯基-BIPHEMP   62(S)   65(S)  66(S)   64(S)   73(S)
  (R)-TriMeOBIPHEP   69(R)   63(R)  62(R)   66(R)   61(R)
  (R)-BnOBIPHEP   64(R)   53(R)  52(R)   54(R)   56(R)
  (S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP   73(S)73(S)   61(S)  62(S)   67(S)   71(S)70(S)
  (R)-TMBTP   89(R)88(R)   85(R)  73(R)   76(S)   66(R)68(R)
实施例18
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向装备了磁力搅棒的35ml高压釜中装入300-436mg的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸的乙醇溶液和必需量的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]，以获得报道的S/C比率。在表3报道的温度和压力下进行不对称氢化6h。如实施例16所述的处理和分析反应混合物。
表4
  实验   S/C   碱(当量)   C(％w/w)   T(℃)   P(巴)   转化率(％，HPLC)   对映体过量(％(S))
  18.1   500   -   5   60   60   100   90
  18.2   1000   Et3N(0.5)   5   60   60   98.9   85
  18.3   1000   NaOCH3(0.5)   5   60   60   100   89
  18.4   1000   NaOCH3(0.5)   10   20   60   93   92
  18.5   1000   NaOCH3(0.5)   10   20   30   90   93
  18.61)   1000   NaOCH3(0.5)   9.5   20   60   93   92
  18.72)   1000   NaOCH3(0.5)   7.3   20   60   99.7   93
1)溶剂是3ml MeOH和2ml CH2Cl2
2)溶剂是2ml MeOH和3ml CH2Cl2
实施例19
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向装备了机械搅拌器的185ml高压釜中装入(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、溶剂、碱和必需量的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]，以获得报道的S/C比率。加入甲醇钠(NaOMe)的甲醇溶液(Fluka prakt.CatalogueNr.71748)，同时以1M水溶液形式加入NaOH、KOH和Na2HPO4。在表4报道的温度和压力下进行不对称氢化。如实施例16所述的处理和分析反应混合物。
表5
  实验编号   标度(g)   碱(当量)   S/C   T℃   p巴   溶剂ml   c％w/w   th   转化率％HPLC   对映体过量％S
  19.1   5.0   NaOMe0.44   1000   20   30   EtOH   50   11.2   26.5   99.0   93.0
  19.2   5.0   NaOMe0.44   1000   20   60   EtOH   50   11.2   26   99.4   93.6
  19.3   2.5   NaOMe0.44   2000   20   60   MeOH   5CH2Cl2 20   7.6   23   97.8   91.3
  19.4   2.5   NaOMe0.20   2000   40   60   MeOH   10CH2Cl2 15   8.3   6   97.7   90.6
  19.5   2.5   NaOMe0.05   2000   40   60   MeOH   10CH2Cl2 15   8.3   6   98.0   90.3
  19.6   2.5   NaOMe0.10   2000   20   60   MeOH   10CH2Cl2 15   8.3   22   96.5   90.4
  19.7   2.5   NaOMe0.10   2000   20   60   MeOH   25   11.2   22.5   71.0   93.7
  19.8   5   NaOMe0.10   2000   40   60   MeOH   30CH2Cl2 20   9.0   23.5   98.0   92.3
  19.9   2.5   NaOMe0.20   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   6   98.1   91.8
  19.10   2.5   NaOH0.10   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   6   97.3   91.8
  19.11   2.5   NaOH0.20   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   6   98.5   92.2
  19.12   2.5   NaOH0.20   2000   20   30   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   6.5   61.4   94.1
  19.13   7.0   NaOH0.20   2000   40   60   MeOH   30CH2Cl2 20   12.2   6   98.7   92.7
  19.14   5.0   NaOH0.20   2000   40   60   MeOH   12CH2Cl2 8   19.9   6   95.2   92.9
  19.15   2.5   Et3N0.10   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   23.5   96.5   91.3
  19.16   2.5   Et3N0.20   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   6   97.9   92.0
  19.17   2.5   Na2HPO40.20   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   5   97.8   91.5
  19.18   2.5   KOH0.20   2000   40   60   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   5   98.1   92.0
  19.19   2.5   NaOH0.2   2000   40   15   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   6   98.0   92.9
  19.20   2.5   NaOH0.2   2000   40   5   MeOH   15CH2Cl2 10   9.0   24   70.0   91.5
1)加入1,2ml水；
实施例20
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向装备了机械搅拌器的185ml高压釜中装入1g的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、作为溶剂的MeOH 15ml/CH2Cl2 10ml(c＝3.8％w/w)、碱和必需量的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]，以获得报道的S/C比率。加入NaOH的1M水溶液。在表5报道的温度和压力下进行不对称氢化反应。
表6
  实验编号   催化剂   碱(当量)   S/C   T℃   p巴   th   转化率％HPLC   对映体过量％S
  20.1   Ru(OAc)2((S)-TMBTP)   NaOH0.20   2000   40   60   6   98.5   90.1
  20.2   Ru(TFA)2((S)-TMBTP)   NaOH0.20   1000   40   60   9   98.4   91.1
  20.3   Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP)   NaOH0.20   2000   40   60   4   98.5   67.7
  20.4   Ru(OAc)2((S)-BIPHEMP)   NaOH0.20   2000   40   60   4   98.6   67.9
  20.5   Ru(TFA)2((S)-MeOBIPHEP)   NaOH0.20   2000   40   60   4   98.7   63.6
  20.6   Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)   NaOH0.20   2000   40   60   4   98.6   62.9
  20.7   Ru(TFA)2((S)-TriMeOBIPHEP)   NaOH0.20   2000   40   60   4   98.5   71.4
  20.8   Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)   NaOH0.20   2000   40   60   4   99.8   71.5
实施例21
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，在量瓶中将9.3mg(0.023mmol)的[Rh(环辛二烯)2]BF4溶解在8ml的四氢呋喃和2ml甲醇中。在装备了磁力搅拌器的2.5ml高压釜的玻璃插入物中，将1ml的[Rh(环辛二烯)2]BF4溶液加入到相对于0.0023mmol的手性二膦，并且将原位形成的催化剂溶液在40℃搅拌约1h。然后加入50mg(0.11mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸，密封高压釜并且用氢气加压。在60℃和60巴氢气下进行不对称氢化反应3h。如实施例15所述地处理和分析反应混合物。结果示于表6中。
表7
  实验编号   手性二膦   酸纯度(HPLC％)   ％对映体过量(HPLC)
  21.1   (R，S)-PPCr-P(tBu)2   99.3   62(S)
  21.2   (R，S)-BPPFA-EPIP   92.5   80(S)
  21.3   (S，R)-BPPFA-EDMA   90.0   78(R)
  21.4   (R，S)-(2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2   99.4   77(R)
  21.5   (R，S)-(2-呋喃基)-PPFA-P(Cy)2   99.2   74(R)
  21.6   (S，S，S，S)-Me-f-KetalPhos   99.5   55(S)
  21.7   (R)-TMBTP   55.2   58(S)
  21.8   (R)-3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP   99.1   57(S)
实施例22
以类似于实施例21的方式，用(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸作为底物，在由[Rh(环辛二烯)2]BF4和手性二膦原位形成的催化剂溶液存在下，在各种溶剂中进行以下氢化反应。如实施例16所述的处理和分析反应混合物。结果总结于表7中，其中对于每个实验，报道对映体过量值，并且将转化率写在括号中。
表8
 手性二膦   THF   AcOEt   CH2Cl2   MeOH   甲苯   二噁烷
 (R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP   74(31)1)   67(13)   84(19)   64(19)   61(13)2)   70(29)
 (R，S)-BPPFA-EPIP   80(100)1)   76(100)   67(100)   74(83)   70(94)   67(100)
 (R，S)-(2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2 3)   77(100)1)   16S(36) (6)   51(91)   14(75)   68(95)
 (R)-3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP   57(100)1)   56(88)   42(15)   33(92)   57(35)   60(80)
 (R，S)-PPCr-P(tBu)2   62(100)1)   56(100)   57(100)   65(73)   65(100)2)   56(100)
 (S，S，S，S)-Me-f-KetalPhos   55(100)1)   22(12)   33(16)   47(91)   49(100)2)   36(56)
 (R，S)-BPPFA-EPIP   67(100)4)   -   -   -   -   -
 (R，S)-(2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2 3)   74(100)4)   -   -   -   -   -
1)THF/MeOH 4/1
2)甲苯/MeOH 10/1
3)产物具有(R)构造
4)溶剂是含有0.1mmol三乙胺的THF，铑盐是[RhCl(1，5-环辛二烯)]2，
实施例23
a)羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵
在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗、连接到pH-计上的传感器和氩气入口的2L反应器中装入76.2g(500mmol)的4-羟基苯并噻吩和617.1g(1100mmol)的10％KOH水溶液。在0-5℃于30分钟内向该深色溶液中加入约85.91g(580mmol)的50％二羟乙酸水溶液。如果需要，加入更多二羟乙酸，以使加入结束时溶液的pH为11.5。在0-5℃搅拌3h后，向反应混合物中加入200ml叔丁基甲基醚，随后加入约70ml的25％HCl水溶液，以使pH为约7.0。通过Speedex过滤该两相混合物，然后向水相加入约70ml的25％HCl水溶液，以使pH为约2.0。在加入450ml叔丁基甲基醚后，在室温分离有机相，水相用叔丁基甲基醚洗涤。将合并的有机相浓缩至约300ml的体积，残余物用50ml的叔丁基甲基醚和100ml的乙腈稀释。在接种产物晶体的情况下，在20-30℃于1h内，向得到的澄清溶液中分批加入93.6g(500mmol)三丁基胺的100ml叔丁基甲基醚溶液。将得到的悬浮液在20-30℃搅拌过夜，然后滤出。滤饼用160ml的叔丁基甲基醚/乙腈3∶1洗涤，晶体在60℃/10毫巴下干燥过夜，得到108.9g(53.1％)的羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵，为白色晶体，熔点约为200℃(分解)。
b)4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛
在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口的750ml 4-颈玻璃烧瓶中装入41.0g(100mmol)的羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵、60.5g(115mmol)的硫酸铁(III)和由60ml无水乙醇和300ml 0.4N硫酸水溶液制备的混合物。然后，开始搅拌，并且将反应混合物加热到55-60℃5h。待冷却到室温后，在搅拌下加入300ml乙酸异丙酯和100ml水，然后分离有机相并且转移到装备有pH计的500ml玻璃烧瓶中。在加入150ml水后(pH为3.0)，在20℃滴加约58ml的2N氢氧化钠水溶液，直至达到12-12.5的pH。除去有机相，在10-15℃向水相滴加约54ml的2N硫酸水溶液，直至pH为4-4.5。在加入过程中产物沉淀。将悬浮液在室温搅拌过夜，在冰浴中1.2h，然后过滤。用水洗涤滤饼，并且在60℃/15毫巴干燥，得到17.23g(94％)的4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛白色晶体，熔点为204℃。
c)4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]-噻吩-7-甲醛
在氩气下，向装备有温度计、搅拌器和氩气入口的750ml玻璃烧瓶中装入9.32g(50mmol)的4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛、7.60g(55mmol)碳酸钾和135ml DMF。将得到的悬浮液在搅拌下加热到86℃。然后在此温度于60分钟内加入12.24g(50mmol)的2-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)乙醇甲磺酰基酯的75ml DMF溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌6h，然后在15分钟内滴加90ml甲苯接着是300ml水，同时将温度保持在75℃以上。分离水相，并且用30ml温热甲苯萃取。合并两个甲苯相，用水再次萃取，转移到500ml玻璃烧瓶中，最后用180ml甲醇处理。将得到的悬浮液在室温搅拌过夜，在-13℃搅拌2h。然后过滤悬浮液，将滤饼用甲苯、冷甲醇洗涤，最后在60℃/10毫巴干燥，得到15.19g(83％)的4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛无色晶体，熔点为154℃。
d)4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]-噻吩-7-甲醛
在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、冷却器、滴液漏斗和氩气入口的214-颈玻璃烧瓶反应器中顺序装入103.2g(250mmol)的羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵、151.3g(287mmol)硫酸铁(III)、150ml异丙醇、750ml水和150ml 2N硫酸的混合物。将反应混合物在搅拌下加热到63-65℃2h。待冷却到室温后，加入600ml乙酸异丙酯并且过滤混合物。用100ml水洗涤滤液，然后浓缩有机相(在50℃/150-50毫巴蒸馏除去约470ml)。在加入625ml DMF后，在50℃/150-50毫巴完全除去其它挥发性更强的溶剂。此时的水含量小于0.4％。在已经装有38.0g碳酸钾的4l反应器(装备同上述的2l反应器)中，在660ml DMF帮助下，将含有中间体4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛的悬浮液转移。在86-90℃于60分钟内向深色悬浮液中加入70.4g(250mmol)的2-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)乙醇甲磺酰基酯的275ml DMF。将反应混合物在相同温度下搅拌6h，然后加入450ml甲苯，接着是950ml水，同时将温度保持在75℃以上。分离水相并且用150ml温热甲苯萃取。合并两甲苯相，用水再次萃取，最后在65和40℃之间的温度用900ml甲醇处理。将得到的悬浮液在40℃搅拌1h，冷却到-15℃，并且在-15℃搅拌3h。最后，过滤悬浮液，将滤饼用100ml冷(-15℃)甲苯/甲醇混合物洗涤，在60℃/10毫巴干燥，得到76.8g(84.5％)的4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛无色晶体，熔点为154℃。

Claims (19)

1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，
Figure FFW00000041446900011
该方法包括在包含钌和手性二膦配体或者包含铑和手性二膦配体的催化剂存在下，式(II)化合物，
或其盐的催化不对称氢化反应，以得到所述的式(I)化合物，
其中手性二膦选自：(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)、(S)-(6，6’-二甲基联苯基-2，2’-二基)双(二苯基膦)、(S)-2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-并噻吩、(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-萘基-膦)、(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-(6-甲氧基)-萘基膦)、(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[二苯基]-膦、(R，R，S，S)-1，1’-双[(二甲氨基)苯基甲基]-2，2’-双(二苯基二膦基)-二茂铁、(S)-(6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)、(S)-(6，6’-二苯甲酰氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)、(S)-(6，6’-二甲基联苯-2，2’-二基)双(二-对甲苯基膦)、(S)-丙酸-2，2-二甲基-6，6’-双(二苯基膦基)[1，1’-联苯基]-2，2’-二基酯、(S)-(6，6’-二-2-丙氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基-膦)、(S)-(6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[双([1，1’-联苯]-4-基)-膦、(S)-(6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[双(4-甲氧基苯基)-膦、(6，6′-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双[二(对-甲苯基)膦]、(S)-[6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基]双[双(3，5-二甲基苯基)-膦、(S)-[6，6’-二甲基[1，1’-联苯基]-2，2’-二基]双[双(3，5-二甲基苯基)-膦、(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)，
R1是芳基或杂芳基，
R2是低级烷基，
R3是低级烷基，
其中
“芳基”是指苯基或萘基；
“杂芳基”是指呋喃基、吡啶基、1，2-二嗪基、1，3-二嗪基、1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或者二氢吲哚基；并且
“低级烷基”是指1至7个碳原子的支链或直链一价烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中手性二膦是(S)-2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-并噻吩、(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-萘基-膦)或(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-(6-甲氧基)-萘基膦)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中催化剂选自
[Ru(CH3COO-)2((S)-2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-并噻吩)]、
[Ru(CF3COO-)2((S)-2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-并噻吩)]、
[Ru(CH3COO-)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-萘基-膦))]、
[Ru(CF3COO-)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-萘基-膦))]、
[Ru(CH3COO-)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-(6-甲氧基)-萘基膦))]和[Ru(CF3COO-)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-(6-甲氧基)-萘基膦))]。
4.根据权利要求1或2的方法，其中在20至40巴的压力进行催化氢化。
5.根据权利要求1或2的方法，其中在20至60℃的温度进行催化氢化。
6.根据权利要求1或2的方法，其中在碱存在下进行催化氢化。
7.根据权利要求1或2的方法，其中在溶剂中进行催化氢化，所述溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯，或者它们的组合。
8.根据权利要求1或2的方法，其中在这样一种溶剂中进行催化氢化，所述溶剂为甲醇和二氯甲烷的3∶2混合物。
9.根据权利要求1或2的方法，另外包括式(I)化合物的结晶。
10.根据权利要求1或2的方法，另外包括与伯胺成盐的式(I)化合物的结晶。
11.根据权利要求10的方法，其中伯胺是(S)-苯乙胺。
12.根据权利要求1或2的方法，其中式(I)化合物是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
13.根据权利要求1或2的方法，另外包括将式(I)化合物转化成可药用的盐。
14.根据权利要求1或2的方法，其中R1是苯基。
15.根据权利要求1或2的方法，其中R2是甲基。
16.根据权利要求1或2的方法，其中R3是甲基。
17.一种制备(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法，包括：
a)将4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛与甲氧基乙酸甲酯反应，得到3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯；
b)将3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯转化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯；
c)将(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯转化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸；
d)使用如权利要求1-16任何一项中所定义的程序，氢化(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸，得到(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
18.根据权利要求1-17任何一项的方法用于制备(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的用途。
19.化合物(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯。
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