CN114621287A - 一种氘代瑞德西韦化合物、其合成方法及用途 - Google Patents

一种氘代瑞德西韦化合物、其合成方法及用途 Download PDF

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陈木旺
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Abstract

一种氘代瑞德西韦化合物及其合成方法，具有式I所示的化学式：

Description

一种氘代瑞德西韦化合物、其合成方法及用途
技术领域
本发明属于手性药物合成领域，具体涉及一种氘代瑞德西韦化合物、其合成方法及用途。
背景技术
近年来，在药物分子中引入氘原子(氘代药物)引起了制药行业越来越多的关注。氘代药物也称为重药、重氢药或含氘药，就是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键(C-H)用碳氘键(C-D)替代所获得的药物。
由于氘和氢的原子质量相差显著，使碳氘键断裂比使碳氢键断裂需要更多能量。正因如此，当化合物中的氢被氘取代后，化学反应的速率将显著减缓。如果碳氢键的断裂涉及新陈代谢途径的速率变化，那么氢被氘取代后，其氘代化合物在生物体内由代谢酶所催化的代谢过程就会减慢或者中止(如细胞色素P450、单胺氧化酶和醛氧化酶等)。在过去十几年中，已有一个氘代药物获FDA批准，多个处于临床Ⅲ期研究。例如，2017年梯瓦公司用于治疗亨丁顿舞蹈症的第一例氘代药物(SD-809)，获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。因此，设计和合成氘代药物给制药公司打开一扇新的大门。大大减少了药物发现和开发时间、降低风险和成本，为发现新药开辟了一条捷径。
氘代药物主要有以下特点：延长药物代谢循环；减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用降低给药剂量、提高安全性；获得更佳的疗效。
瑞德西韦(Remdesivir)是美国吉利德科学公司(Gilead Sciences)研发的一种小分子广谱抗病毒药物。该药物最初被发现具有抗非洲埃博拉病毒活性，并被用于治疗埃博拉感染者的临床试验中。然而后续研究表明，该药物可能对包括非典(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等冠状病毒引起的传染性疾病亦有效。2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇论文，介绍瑞德西韦在治疗美国首例确诊新型冠状病毒病例表现出较好的疗效。此例治疗是在无任何已批准治疗方案前提下的紧急方案。2020年2月3日，国家卫健委回应抗疫新药进展，表示多家医疗机构正在就瑞德西韦组织开展临床试验，以期来研究药物的安全性和有效性。最近，由美国过敏和传染病研究所赞助全球性随机双盲，含安慰剂对照的三期临床实验中，瑞德西韦能够将患者康复所需时间降低31％。5月2日，美国FDA宣布授予瑞德西韦紧急使用授权，欧洲药品管理局也已经启动对瑞德西韦的滚动评审。虽然目前瑞德西韦被寄以厚望，但从临床数据表现，它的疗效还有待进一步提高。因此，基于瑞德西韦分子的改造和优化，将有助于进一步提高其生物活性和选择性。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘代瑞德西韦及其合成方法。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种化合物，具有式I所示的化学式：
Figure BDA0002832367660000021
另一方面本发明提供上述式I化合物的合成方法，所述方法至少包括如下步骤：
(1)加成催化反应
将含有脱氢氨基酸酯的原料与加成反应催化剂和氘气接触，发生加成催化反应；
所述加成反应催化剂选自铑有机膦配合物；优选脱氢氨基酸酯与催化剂的摩尔比为100:1-10000:1；
(2)脱除酯基反应
将步骤(1)所得产物与酸水溶液回流，发生脱乙酰基反应；
(3)氨基保护
步骤(2)所得产物与氨化试剂在碱性条件下接触，发生氮胺化反应；
(4)酯化反应
步骤(3)所得产物与缩合剂和酯化催化剂接触，发生酯化反应；
(5)磷酰化反应
步骤(4)所得产物与磷酰胺化试剂在碱性条件下接触，发生磷酰胺化反应；
(6)提纯异构体
将步骤(5)所得产物于溶剂中提纯异构体；
(7)偶联反应
步骤(6)所得异构体与碱基片段、路易斯酸接触，发生偶联反应；
(8)将步骤(7)所得产物脱除丙酮保护基。
作为优选的技术方案，所述步骤(1)中的催化剂为手性双膦P-P*配合物；
优选地，所述手性双膦配体选自(R,R)-Me-DuPhos、(R,R)-Et-DuPhos、(R)-DTBM-SegPhos、(R)-SegPhos、(R)-MeO-Biphep、(R)-BTFM-GarPhos、(S)-SynPhos、(R)-BINAP、(Rax,S,S)-C3-TunePhos或(R)-DifluorPhos中的至少一种；
优选地，所述手性双膦P-P*配合物催化剂的制备是将含有铑金属前体和手性双膦配体的原料在醇溶剂中反应0.5～2小时，得到所述铑的手性双膦P-P*配合物催化剂；优选所述醇溶剂为甲醇或乙醇等。
作为优选的技术方案，步骤(1)的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中的一种；
所述步骤(1)的氘气压力为1～3个大气压；
优选地，步骤(3)中的氨化试剂为Boc)2O。
作为优选的技术方案，所述步骤(2)脱除酯基反应的条件是在2M～8M的盐酸水溶液中回流反应8-20h；
优选地，所述步骤(3)氨基保护是叔丁氧羰基保护氨基，条件是以氢氧化钠或氢氧化钾为碱，以水、或者水和四氢呋喃混合液为溶剂，在20℃～50℃反应不少于8h；
所述步骤(4)的酯化条件，本领域常用缩合剂、酯化催化剂、溶剂均可用于本申请，优选地，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(简写为DCC)、二异丙基碳二亚胺(简写为DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(简写为EDCI)中的一种；优选地，所述酯化催化剂为DMAP；优选地，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。
作为优选的技术方案，所述步骤(3)还包括除去叔丁氧羰基保护基的工艺，反应条件是在三氟醋酸的二氯甲烷溶液中进行。
作为优选的技术方案，步骤(5)磷酰化反应的条件是三乙胺或二异丙基乙基胺为碱，二氯甲烷为反应溶剂。
优选地，步骤(6)获得单一异构体磷酰胺所需重结晶的溶剂是异丙醚；
优选地，步骤(7)磷酰胺和碱基片段偶联反应条件是二异丙基乙基胺为碱，氯化镁为路易斯酸；
优选地，步骤(8)脱除丙酮保护基是在，37％盐酸的四氢呋喃溶液中进行。
本发明再一方面提供一种药物组合物，含有有效量的上述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、前药、溶剂化合物或结晶形式、和药学上所接受的赋形剂。
本发明还提供上述组合物用于制备药物的用途，用于治疗或预防由病毒引起的症状或疾病。
优选地，所述病毒为冠状病毒。
本发明合成方法是以脱氢氨基酸(2-乙酰氨基丙烯酸)为起始原料，经氘气参与的过渡金属铑催化不对称氢化、酯化、磷酰胺化、偶联反应等得到氘代瑞德西韦。反应总收率为6.1％。本发明设计的合成步骤操作简便，实用易行，收率高，环境友好，催化剂商业可得，反应条件温和，可进行大规模合成。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
本发明的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本发明的实施例中制备工艺如下：
所述方法的起始原料为脱氢氨基酸或脱氢氨基酸酯，氘气参与的氢化体系是铑的手性双膦P-P*配合物，氘气压力为1-3个大气压；所述方法包括如下步骤：催化剂制备：将铑金属前体和手性双膦配体加入甲醇后反应0.5-2小时，得到所述铑的手性双膦P-P*配合物催化剂；氢化反应：所述催化剂和有机溶剂加入脱氢氨基酸或脱氢氨基酸酯底物中，通入氘气反应得到所述手性N-乙酰基-2,3-二氘代-L-丙氨酸或N-乙酰基-2,3-二氘代-L-丙氨酸酯；酯化反应，缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)，DIC(二异丙基碳二亚胺)或EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，催化剂为DMAP，溶剂为二氯甲烷或氯仿；磷酰化条件是三乙胺或二异丙基乙基胺为碱，二氯甲烷为反应溶剂；获得单一异构体磷酰胺所需重结晶的溶剂是异丙醚；磷酰胺和碱基片段偶联反应条件是二异丙基乙基胺为碱，氯化镁为路易斯酸；脱保护剂丙酮的条件是，在37％盐酸的四氢呋喃为溶剂中进行。
Figure BDA0002832367660000051
实施例1
(1)加成催化反应
N-乙酰基-2,3-二氘代-L-丙氨酸
Figure BDA0002832367660000052
向反应瓶中称取[Rh(COD)2]SbF6(55.5mg,0.1mmol)，(S,S)-MeDuPhos(34.0mg,0.11mmol)，甲醇(10mL)，手套箱中搅拌10分钟，然后将此催化剂转移到已经称取反应底物2-乙酰氨基丙烯酸(12.9g,0.10mol)的反应瓶中，转移完毕，补加甲醇至100mL。将此反应瓶放入高压反应釜中，拧紧反应釜，带出手套箱。氘气置换三次后充氘气至30psi，在26℃油浴中反应24小时(期间补加氘气一次)。停止反应，缓慢释放氘气，减压除去甲醇，直接硅胶柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到目标产物13.3g，定量收率，光学纯度96％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.04(s,2H),1.99(s,3H),1.37(s,2H)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ174.7,171.7,51.3,20.9,15.9(t,JC-D＝20.0Hz)。
(2)脱除乙酰基基反应
2,3-二氘代-L-丙氨酸
Figure BDA0002832367660000061
室温氮气保护下，向反应瓶中加入氘代N-乙酰-L-丙氨酸(13.3g,0.10mol)和6NHCl(100mL)。加热回流反应11小时后停止反应。降温至室温后直接减压除去溶剂，然后再用甲醇(2X 20mL)带水二次，得到目标粗产物。没有进行进一步纯化，直接进行下一步反应。
(3)氨基保护
N-叔丁氧羰基-2,3-二氘代-L-丙氨酸
Figure BDA0002832367660000062
向反应瓶中分别加入上一步合成的氘代L-丙氨酸，蒸馏水(100mL)，四氢呋喃(50mL)和氢氧化钠(8.80g,0.22mol)。冰浴冷却下，分批加入(Boc)2O(24.0g,0.22mol)。加入完毕后自然升至室温，搅拌反应过夜。次日早上停止反应，减压除去四氢呋喃，用3NHCl中和至pH＝2左右，乙酸乙酯萃取(5X30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤后减压除去溶剂得到目标产物14.7g，收率为96％(两步)。没有做进一步纯化，直接用于下一步反应。
(4)酯化反应
N-叔丁氧羰基-2,3-二氘代-L-丙氨酸-2-乙基丁酯
Figure BDA0002832367660000071
室温氮气保护下，向反应瓶中分别加入N-Boc保护的氘代丙氨酸(10.3g,54.0mmol)、二氯甲烷(130mL)和DCC(12.2g,59.0mmol)，室温反应30分钟后，冷至0℃左右，然后加入2-乙基丁醇(6.02g,59.0mmol)和对二甲氨基吡啶(DMAP,0.721g,5.9mmol)。加入完毕后，自然升至室温搅拌过夜(注：反应原料加入完毕后，体系中开始出现大量白色固体)。次日早上停止反应，砂芯漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤二次。收集滤液合并有机相，再用2N HCl(2X 50mL)洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，经硅胶柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝60/1)纯化,得到目标产物10.8g，收率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.08(s,1H),4.07(qd,J＝10.9,5.8Hz,2H),1.54(dt,J＝12.6,4.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.36(ddd,J＝7.5,5.6,2.1Hz,6H),0.90(t,J＝7.5Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.6,155.1,79.7,67.3,48.9(t,JC-D＝20.0Hz),40.3,28.3,23.23,23.18,18.4(t,JC-D＝20.0Hz),11.00,10.97。
2,3-二氘代-L-丙氨酸-2-乙基丁酯
Figure BDA0002832367660000072
向反应瓶中分别加入N-Boc保护的氘代丙氨酸酯(10.8g,39.2mmol)，二氯甲烷(60mL)，冷至0℃左右。然后加入三氟醋酸(24mL)，室温反应4小时后停止反应，减压除去溶剂，加入水(50mL)，饱和碳酸钾水溶液中和反应至pH＝10左右，二氯甲烷萃取(4X 30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤后减压除去溶剂，经硅胶柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到目标产物5.90g，收率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(qd,J＝10.9,5.8Hz,2H),1.58-1.49(m,3H),1.42-1.31(m,6H),0.91(t,J＝7.5Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,68.9,49.05(dt,JC-D＝20.0,20.0Hz),40.06,22.98,22.94,15.3(t,JC-D＝20.0Hz),10.67,10.65。
(5)磷酰化反应
(S)-N-[(对硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基]-2,3-二氘代-L-丙氨酸-2-乙基丁酯
Figure BDA0002832367660000081
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯化磷酸苯酯(5.32g,25.2mmol)，二氯甲烷(220mL)，冷至-78℃。然后向此反应瓶中滴加入氘代丙氨酸酯(4.41g,25.2mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)，然后再滴加入三乙胺(5.1g，7.0mL,50.4mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴加完毕后继续搅拌1小时后升温至室温反应3小时。再次冷却至0℃，加入4-硝基苯酚(3.19g,22.9mmol)和三乙胺(2.6g，3.5mL,25.2mmol)。加入完毕，自然升温搅拌反应过夜，次日早上停止反应，直接向反应瓶中加入硅胶，减压除去溶剂，干法上样经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到目标产物白色固体8.10g，收率为79％，dr＝1.1:1(磷手性中心)。
(6)提纯异构体
在氮气保护下，将上步反应得到的产物(8.10g)溶于32mL异丙醚中，放入冰箱冷冻，有大量白色固体析出，砂芯漏斗过滤得到对映纯关键磷酰胺酯中间体，3.10g，收率为38％。这步成功的关键是样品必须硅胶柱层析纯化干净，否则结晶析出困难。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝9.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(dd,J＝17.0,7.9Hz,3H),6.72(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝5.6Hz,2H),1.39(dd,J＝12.2,6.1Hz,1H),1.25(dd,J＝14.1,7.4Hz,6H),0.78(t,J＝7.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.29,173.25,156.1,156.0,150.7,150.6,144.5,130.3,126.2,125.6,121.54,121.49,120.69,120.65,66.6,50.35,50.1(t,JC-D＝22.0Hz),22.98,22.96,19.96,19.89,19.7(t,JC-D＝22.0，7.0Hz)，11.2,11.1；31P NMR(162MHz,DMSO)δ-1.39。
(7)偶联反应
(2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-((2.2-二甲基四氢呋喃(3,4,d)3,4-二唑)-2-2基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)-2,3-二氘代丙酸-2-乙基丁酯
Figure BDA0002832367660000091
在氮气保护下，向反应瓶中分别加入氘代磷酰胺酯(0.837g,1.85mmol)，核苷杂环(0.510g,1.54mmol)，二氯化镁粉末(0.146g,1.54mmol)和溶剂乙腈(12mL)，在50℃(油浴)搅拌反应10分钟，然后加入二异丙基乙基胺(0.497g,3.9mmol)继续搅拌反应，约1小时后，核磁监测(31P NMR)反应完全(注意：TLC板上产物和原料核苷杂环完全重合)。停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯(40mL)稀释。然后分别用5％柠檬酸(15mL)和饱和氯化铵(15mL)各洗涤一次，5％碳酸钾(15mL)洗涤两次，饱和食盐水(15mL)洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到目标产物0.615g，收率为62％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.28(t,J＝6.6Hz,2H),7.22-7.08(m,3H),6.96-6.85(m,2H),5.36(d,J＝6.6Hz,1H),5.01(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),4.58(d,J＝3.7Hz,1H),4.40-4.24(m,2H),4.04(ddd,J＝10.8,5.7,1.2Hz,1H),3.93(ddd,J＝10.9,5.6,1.3Hz,1H),3.37-3.24(m,1H),1.72(s,3H),1.51-1.44(m,1H),1.41(d,J＝1.3Hz,3H),1.39-1.28(m,4H),1.26(s,2H),0.93-0.79(m,6H)；13C NMR(101MHz,MeOD)δ173.6,173.5,155.8,150.7,150.6,147.1,129.3,124.7,123.2,120.0,119.9,116.9,116.4,115.7,115.64,111.0,84.3,83.5,83.4,81.7,81.2,66.7,65.63,65.58,49.95,49.7(t,JC-D＝23.0Hz),40.3,25.2,25.1,24.2,18.7(t,JC-D＝19.0Hz),10.0；31P NMR(162MHz,MeOD)δ3.25。
(8)脱除丙酮保护基
(2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷酰基氨基)-2,3-二氘代丙酸-2-乙基丁酯
Figure BDA0002832367660000101
向反应瓶中加入上步反应产物(0.550g,0.85mmol)，四氢呋喃(15mL)和37％HCl(2.5mL)。室温搅拌反应5小时后停止反应，加入乙酸乙酯(30mL)，然后用饱和碳酸钠水溶液中和反应至pH＝9左右。分液，水层用乙酸乙酯萃取(5X 8mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤后减压除去溶剂，柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到目标产物氘代瑞德西韦0.292g，收率为57％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(dd,J＝17.2,8.0Hz,3H),6.91(dd,J＝13.7,4.6Hz,2H),4.84-4.78(m,1H),4.41(ddd,J＝15.2,9.1,4.7Hz,2H),4.35-4.26(m,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.94(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),1.48(dt,J＝12.1,6.4Hz,1H),1.36-1.28(m,6H),0.94-0.80(m,6H)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ173.7,173.6,155.8,150.8,150.7,146.9,129.4,124.7,124.1,120.0,119.9,116.6,116.3,110.9,101.4,83.05,82.96,79.8,74.3,70.2,66.7,65.8,65.7,49.95(t,JC-D＝22.0Hz),40.3,22.82,22.79,18.8(dt,JC-D＝19.0,6.0Hz),9.98,9.93；31P NMR(162MHz,MeOD)δ3.54。

Claims (10)

1.一种化合物，具有式I所示的化学式：
Figure FDA0002832367650000011
2.权利要求1所述式I化合物的合成方法，其特征在于，所述方法至少包括如下步骤：
(1)加成催化反应
将含有脱氢氨基酸酯的原料与加成反应催化剂和氘气接触，发生加成催化反应；
所述加成反应催化剂选自铑有机膦配合物；优选脱氢氨基酸与催化剂的摩尔比为100:1-10000:1；
(2)脱除乙酰基反应
将步骤(1)所得产物与酸水溶液回流，发生脱乙酰基反应；
(3)氨基保护
步骤(2)所得产物与氨化试剂在碱性条件下接触，发生氮胺化反应；
(4)酯化反应
步骤(3)所得产物与缩合剂和酯化催化剂接触，发生酯化反应；
(5)磷酰化反应
步骤(4)所得产物与磷酰胺化试剂在碱性条件下接触，发生磷酰胺化反应；
(6)提纯异构体
将步骤(5)所得产物于溶剂中提纯异构体；
(7)偶联反应
步骤(6)所得异构体与碱基片段、路易斯酸接触，发生偶联反应；
(8)将步骤(7)所得产物脱除丙酮保护基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂为手性双膦P-P*配合物；
优选地，所述手性双膦配体选自(R,R)-Me-DuPhos、(R,R)-Et-DuPhos、(R)-DTBM-SegPhos、(R)-SegPhos、(R)-MeO-Biphep、(R)-BTFM-GarPhos、(S)-SynPhos、(R)-BINAP、(Rax,S,S)-C3-TunePhos或(R)-DifluorPhos中的至少一种；
优选地，所述手性双膦P-P*配合物催化剂的制备是将含有铑金属前体和手性双膦配体的原料在醇溶剂中反应0.5～2小时，得到所述铑的手性双膦P-P*配合物催化剂；优选所述醇溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中的一种；
所述步骤(1)的氘气压力为1～3个大气压；
优选地，步骤(3)中的氨化试剂为Boc)2O。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述步骤(2)脱除乙酰基反应的条件是在2M～8M的盐酸水溶液中回流反应8-20h；
优选地，所述步骤(3)氨基保护是叔丁氧羰基保护氨基，条件是以氢氧化钠或氢氧化钾为碱，以水、或者水和四氢呋喃混合液为溶剂，在20℃～50℃反应不少于8h；
优选地，所述步骤(4)的酯化条件是二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺为酯缩合剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，二氯甲烷或氯仿为反应溶剂。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)还包括除去叔丁氧羰基保护基的工艺，反应条件是在三氟醋酸的二氯甲烷溶液中进行。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
步骤(5)磷酰化反应的条件是三乙胺或二异丙基乙基胺为碱，二氯甲烷为反应溶剂；
优选地，步骤(6)获得单一异构体磷酰胺所需重结晶的溶剂是异丙醚；
优选地，步骤(7)磷酰胺和碱基片段偶联反应条件是二异丙基乙基胺为碱，氯化镁为路易斯酸；
优选地，步骤(8)脱除丙酮保护基是在，37％盐酸的四氢呋喃溶液中进行。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效量的权利要求1所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、前药、溶剂化合物或结晶形式、和药学上所接受的赋形剂。
9.权利要求8所述的组合物用于制备药物的用途，用于治疗或预防由病毒引起的症状或疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述病毒为冠状病毒。
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