CN107629097A - 一种化合物的固体形式及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了(2S，3R，4R，5S，6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基)‑6‑(甲基硫)四氢‑2H‑吡喃‑3，4，5‑三醇的固体形式及其使用方法。具体地，本发明公开了无水(2S，3R，4R，5S，6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基)‑6‑(甲基硫)四氢‑2H‑吡喃‑3，4，5‑三醇晶体2形、包含其的药物剂型、及其在制备用于在患者中恢复胰岛素灵敏度、用于治疗动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病、高血糖症、高血压、脂类代谢紊乱、肥胖症或X综合征的药物中的应用。

Description

一种化合物的固体形式及其使用方法
本申请为国际申请PCT/US2009/050636于2011年1月17日进入中国国家阶段、申请号为200980127924.5、发明名称为“(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢 -2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体形式及其使用方法”的分案申请。
本申请要求2008年7月17日提交的美国临时申请no.61/081,423 的优先权，其全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体形式及其使用方法。
背景技术
同一种化合物的不同固体形式可能具有显著不同的性质。例如，药物的无定形形式与其晶体形式相比，可能表现出不同的溶出特性和不同的生物利用度特性，这些性质能够影响获得最佳效果所必需的药物给药方式。药物的无定形和晶体形式也可能具有不同的操纵性质(例如可流动性、可压缩性)、溶出速率、溶解度和稳定性，它们都能够影响剂型的制造。因此，出于各种原因，需要能够获得药物的多种形式。此外，管理当局(例如美国食品与药品处置局(U.S.Food and Drug Administration))可能需要在包含新的药物物质的产品出现之前鉴定所述新药物物质的所有固体(例如多晶型物)形式。A.Goho，Science News166(8)：122-123(2004)。
化合物可以以一种或多种晶体形式存在，但是那些形式的存在和特征不能确定地被预测。此外，不存在用于制备化合物的所有可能的多晶型物形式的标准步骤。甚至在一种多晶型物已被鉴定后，其他形式的存在和特征仍然只能通过额外实验来确定。出处同上。
发明内容
本发明部分地涉及无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基) 苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的无定形和晶体固体形式，其是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂。
本发明的一个实施方案涵盖包含本文所述固体形式的药物组合物。
另一个实施方案涵盖了抑制SGLT2活性的方法，以及使用本文所述的固体形式治疗、预防和处置许多疾病和病症的方法。
附图说明
图1是无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体1形的X射线粉末衍射(XRPD)图。使用具有VANTEC-1检测器的Bruker D8 Advance System(Cu Kα辐射) 获得该衍射图。
图2是无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体1形的FT-拉曼谱图。使用具有1064 nm激发波长的BrukerRFS100获得该谱图。
图3是无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形的X射线粉末(XRPD)图。使用具有VANTEC-1检测器的Bruker D8 Advance System(Cu Kα辐射)获得该衍射图。
图4是无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形的FT-拉曼谱图。使用具有1064 nm激发波长的BrukerRFS100获得该谱图。
发明详述
本发明部分地涉及无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基) 苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体(例如晶体)形式：
该化合物是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂，可用于治疗糖尿病和许多其它的疾病和病况。参见2007年9月28日提交的美国专利申请no.11/862,690。
本发明还涉及包含无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基) 苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体形式的剂型，及其使用方法。
定义
除非另有指明，否则术语“处置”涵盖预防特定疾病或病症在已患过所述疾病或病症的患者中的复发，和/或延长已患过所述疾病或病症的患者保持在症状缓解状态中的时间。这些术语包含调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症响应的方式。
除非另有指明，否则术语“预防”考虑到了在患者开始患有特定疾病或病症之前采取的抑制或减轻疾病或病症的严重性的行动。换句话说，术语涵盖预防。
除非另有指明，否则化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病或病症或与疾病或病症相关的一种或多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂组合的治疗性药剂，在疾病或病症的预防中提供了预防性益处的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进整体预防或增强其他预防性药剂的预防效能的量。
除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或处置中提供治疗性益处、或延迟或最小化与疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗性药剂，在疾病或病症的治疗或处置中提供了治疗性益处的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进整体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗性药剂的治疗效能的量。
除非另有指明，否则术语“治疗”考虑到了当患者患有特定疾病或病症时采取的减轻疾病或病症或其一种或多种症状的严重性、或延滞或减慢疾病或病症的发展的行动。
除非另有指明，否则术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意义。同样，术语“例如”具有与术语“例如、但不限于”相同的意义。
除非另有指明，否则紧接在一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为适用于每个名词。例如，词组“任选取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基”具有同样的意义。
应该指出，在图中显示的具有未满足化合价的任何原子，被假定与足够的氢原子相连以满足化合价。此外，用平行的一条实线与一条虚线描绘的化学键涵盖了单键和双键(例如芳香族)两者，前提是如果化合价允许的话。表示具有一个或多个手性中心但是没有标明立体化学(例如用粗线或虚线)的结构，涵盖了纯的立体异构体及其混合物(例如外消旋混合物)。同样地，具有一个或多个手性中心而没有标明那些手性中心的立体化学的化合物的名称，涵盖了纯的立体异构体及其混合物。
固体形式
本发明涉及无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体形式：
一个实施方案涉及固体无定型形式。另一个实施方案涉及固体晶体形式。
在本文中被称作1形的具体晶体形式具有在约124℃处的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。在这方面，术语“约”是指±5.0℃。在一个实施方案中，该1形提供了包含在约4.0、8.1、9.8、14.0和/或19.3的2θ度的一处或多处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在这方面，术语“约”是指±0.3度。正如本领域技术人员公知的，在XRPD图中峰的相对强度可以根据样品制备方式以及数据收集方式的不同而异。怀着这个目的，该1形的XRPD图的实例提供于图1中。
在一个实施方案中，该1形提供了具有在约3068、2929、2888、 2881、1615、1603、1244、1037、692和/或372cm-1的一处或多处的峰的拉曼谱图。在这方面，术语“约”是指±2cm-1。正如本领域技术人员公知的，在拉曼谱图中峰的相对强度可以根据样品制备方式以及数据收集方式的不同而异。怀着这个目的，该1形的FT-拉曼谱图的实例提供于图2中。
在本文中被称作2形的具体晶体形式具有在约134℃处的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。在这方面，术语“约”是指±5.0℃。在一个实施方案中，该2形提供了包含在约4.4、4.8、14.5、14.7、15.5、21.2、 22.1和/或23.8的2θ度的一处或多处的峰的XRPD图。在这方面，术语“约”是指±0.3度。怀着这个目的，该2形的XRPD图的实例提供于图3中。
在一个实施方案中，该2形提供了具有在约3061、2927、2877、 2864、1605、1038、842和/或719cm-1的一处或多处的峰的拉曼谱图。在这方面，术语“约”是指±2cm-1。怀着这个目的，该2形的FT-拉曼谱图的实例提供于图4中。
本发明涵盖了包含无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基) 苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的不同的晶体形式的组合物。本发明还涵盖了作为所述化合物的无定形形式和晶体形式的混合物的固体。某些这种固体包含以至少约50、75、80、85、90、95或99重量百分数的量存在的晶体(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。
使用方法
本发明涵盖了抑制SGLT2活性的方法，所述方法包括使SGLT2 接触有效量的本发明的化合物(即本文公开的化合物)。在一个实施方案中，所述蛋白在体内。在另一个实施方案中，所述蛋白是离体的。
本发明还涵盖了在患者(例如哺乳动物，诸如人、狗或猫)中降低血糖的方法，所述方法包括对患者施用有效量的本发明的化合物。
本发明还涵盖增加葡萄糖在患者尿中排泄的方法，所述方法包括对患者施用有效量的本发明的化合物。
本发明还涵盖在患者中恢复或增加胰岛素灵敏度的方法，所述方法包括对患者施用有效量的本发明的化合物。
本发明还涵盖在患者中治疗、处置或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对患者施用治疗或预防有效量的本发明的化合物。所述疾病和病症的实例包括动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病(1型和2型糖尿病)、高血糖症、高血压、脂类代谢紊乱、肥胖症和X综合征。具体的疾病是2型糖尿病。
化合物的量、给药途径和剂量给药计划表可能根据诸如以下的因素的不同而异：待治疗、预防或处置的具体适应症、患者的年龄、性别和状况。这些因素所起的作用在本领域是公知的，并且可通过常规试验来调节。
药物制剂
本发明涵盖了含有本发明的一种或多种化合物的药物组合物。某些药物组合物是适合于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、快速浓注、肌肉内或动脉内)或透皮给药于患者的单一单位剂型。剂型的实例包括但不限于：片剂、囊片(caplets)、胶囊例如软弹性明胶胶囊、扁囊剂(cachets)、锭剂、菱形剂、分散剂、栓剂、膏剂、敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、膏药、溶液剂、贴片、气雾剂(例如鼻喷剂或吸入剂)、凝胶剂；适合于经口或粘膜给药于患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性的液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适合用于肠胃外给药于患者的液体剂型；以及可以重构以提供适合于肠胃外给药于患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或无定形固体)。
制剂应该适合于给药方式。例如，经口给药需要肠溶衣，以防止本发明的化合物在胃肠道内降解。同样地，制剂可以包含促进活性成分递送到作用位点的成分。例如，化合物可以在脂质体制剂中给药，以便保护它们抵抗降解酶、促进在循环系统中的运输以及执行跨过细胞膜向细胞内位点的递送。
剂型的组成、形状和类型将随着其使用的不同而变化。例如，在疾病的急性治疗中使用的剂型可以包含与在同样疾病的慢性治疗中使用的剂型相比的更大量的一种或多种其所包含的活性成分。同样地，肠胃外剂型可以包含与用于治疗同样疾病的经口剂型相比的更少量的一种或多种其所包含的活性成分。本发明所涵盖的特定剂型彼此不同的这些以及其他方式，对于本技术领域的专业人员来说将是显而易见的。参见例如《雷明顿药物学》(第18版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，EastonPA(1990))。
经口剂型
适合于经口给药的本发明的药物组合物可以作为离散的剂型提供，例如但不限于片剂(例如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这样的剂型包含预定量的活性成分，并可以通过本技术领域的专业人员熟知的制药方法进行制备。参见例如《雷明顿药物学》(第18版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990))。
典型的经口剂型通过按照常规药物配合技术将活性成分与至少一种赋形剂配合成密切的混合物来制备。取决于给药所需的制剂形式，赋形剂可以采取广泛的各种形式。
因为易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的经口剂量单位形式。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。这样的剂型可以通过常规制药方法制备。一般来说，通过将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要将产品成形为所需外观，来制备药物组合物和剂型。可以在固体剂型中掺入崩解剂以便于快速溶出。也可以掺入润滑剂以便于剂型(例如片剂)的制造。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径给药于患者，这些途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉内和动脉内。因为它们的给药典型地绕过患者对抗污染物的天然防御，因此具体来说肠胃外剂型是无菌的或能够在给药于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于随时用于注射的溶液、随时可被溶解或悬浮在可药用的注射用介质中的干产品、随时用于注射的混悬剂、以及乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的适合介质，对于本技术领域的专业人员来说是熟知的。实例包括但不限于：注射用USP水；水性介质例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸化林格注射液；与水混溶的介质例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性介质例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
透皮、局部和粘膜剂型
透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷剂、气雾剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本技术领域的专业人员已知的其他形式。参见例如《雷明顿药物学》(第16和18 版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990))；以及《药物剂型导论》(第4 版)(Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea& Febiger，Philadelphia(1985))。透皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴片，其可被施加到皮肤上并佩戴一段特定时间，以允许所需量的活性成分的穿透。
可用于提供透皮、局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他材料对于制药技术领域的专业人员来说是熟知的，并取决于所给出的药物组合物或剂型所施加到的具体组织的不同而异。
取决于待治疗的具体组织，在使用本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后，可以使用附加的组分。例如，可以使用渗透增强剂来辅助活性成分向组织的递送。
也可以调整药物组合物或剂型、或药物组合物或剂型所施加到的组织的pH，以改进一种或多种活性成分的递送。同样地，也可以调整溶剂载体的极性、其离子强度或张力，以改进递送。也可以向药物组合物或剂型添加化合物例如硬脂酸酯，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以改进递送。就此而言，硬脂酸酯可用作制剂的液体介质、用作乳化剂或表面活性剂，并用作递送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成分的不同的盐、水合物或水合物，以进一步调整得到的组合物的性质。
具体实施方式
实施例
从下面的实施例可以理解本发明的特点。
实施例6.1.合成((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并 [2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)(吗啉基)甲酮
向装有机械搅拌器、带温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的12L 三颈圆底烧瓶中加入L-(-)-木糖(504.40g，3.360mol)、丙酮(5L，试剂级)和无水MgSO4粉末(811.23g，6.740mol/2.0当量)。将所述悬浮液设为在周围环境下搅拌，然后加入浓H2SO4(50mL，0.938mol/0.28当量)。注意到缓慢的轻微放热(温度经过约1小时升高到24℃)，并允许反应在周围环境下搅拌过夜。16.25小时后，TLC显示全部的L-木糖已经消耗，生成的主要产品是二丙酮化合物，还有一些(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇。将反应混合物过滤，将收集的固体用丙酮洗涤两次(每次洗涤用500mL)。将搅拌的黄色滤液用浓NH4OH溶液(39mL)中和至pH＝8.7。搅拌10分钟后，过滤除去悬浮的固体。将滤液浓缩，得到粗制的双丙酮化合物中间体，为黄色油状物(725.23g)。将该黄色油状物悬浮在2.5L的水中，该水在具有机械搅拌器、带温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的5L三颈圆底烧瓶中搅拌。用1N HCl水溶液(142mL)将pH从9调节到2，并在室温下搅拌6小时，直到GC显示双丙酮化合物中间体充分转化成 (3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇。通过添加50％w/w K2HPO4水溶液将反应中和直到pH＝7。然后蒸发溶剂并加入乙酸乙酯(1.25L)得到白色悬浮液，将其过滤。将滤液真空浓缩得到橙色油状物，将其溶于1L甲基叔丁基醚中。该溶液具有0.23重量％水(KF)，并经浓缩得到(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇，为橙色油状物(551.23g，86％收率，通过GC测量的纯度为96.7面积％).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，3H)1.37(s，3H)3.51(dd，J＝11.12，5.81 Hz，1H)3.61(dd，J＝11.12，5.05Hz，1H)3.93-4.00(m，1H)3.96(s，1H) 4.36(d，J＝3.79Hz，1H)4.86(br.s.，2H)5.79(d，J＝3.54Hz，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ26.48，27.02，59.30，73.88，81.71，85.48， 104.69，110.73。
在20℃向(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并 [2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇(25.0g，131mmol)在丙酮(375mL，15X) 和H2O(125mL，5X)中的溶液中加入NaHCO3(33.0g，3.0当量)、NaBr (2.8g，20mol％)和TEMPO(0.40g，2mol％)。将混合物冷却到0-5℃，然后分份加入固体三氯异氰尿酸(TCCA，30.5g，1.0当量)。将悬浮液在20 ℃搅拌24小时。加入甲醇(20mL)，并将混合物在20℃搅拌1小时。此时形成白色悬浮液。将该混合物过滤，用丙酮(50mL，2X)洗涤。真空除去有机溶剂，将水层用EtOAc(300mL，12X，3次)提取，并将合并的有机层浓缩，得到具有一些固体残余物的油性混合物。加入丙酮(125 mL，5X)并将混合物过滤。然后将丙酮溶液浓缩，得到所需的酸 ((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)，为黄色固体(21.0g，79％).1H NMR(甲醇-d4)，δ6.00(d，J＝ 3.2Hz，1H)，4.72d，J＝3.2Hz，1H)，4.53(d，J＝3.2Hz，1H)，4.38(d，J＝ 3.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.32(s，3H)。
向(3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(5.0g，24.5mmol)在THF(100mL，20X)中的溶液中加入TBTU(11.8g，1.5当量)、N-甲基吗啉(NMM，4.1mL，1.5当量)，并将混合物在20℃搅拌30分钟。然后加入吗啉(3.2mL，1.5当量)，将反应混合物在20℃搅拌另外的6小时。通过过滤滤出固体，将滤饼用THF(10 mL，2X，2次)洗涤。将有机溶液真空浓缩，将残余物进行硅胶柱色谱纯化(己烷：EtOAc，从1∶4到4∶1)，得到4.3g的所需的吗啉酰胺(64％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)，δ6.02(d，J＝3.2Hz，1H)，5.11(br s，1H)， 4.62(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)，3.9-3.5(m，8H)，1.51(s， 3H)，1.35(s，3H)。
实施例6.2.可供选择地合成((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)(吗啉基)甲酮
将二醇(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并 [2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇在乙腈(5.38kg，65％w/w，3.50kg活性， 18.40mol)、乙腈(10.5L)和TEMPO(28.4g，1mol％)中的溶液加入到 K2HPO4(0.32kg，1.84mol)和KH2PO4(1.25kg，9.20mol)在水(10.5L)中的溶液中。在冷却下制备NaClO2(3.12kg，80％w/w，27.6摩尔，1.50eq) 在水(7.0L)中的溶液和K2HPO4(2.89kg，0.90eq)在水(3.0L)中的溶液。将Bleach(3.0L，约6％家用级)与K2HPO4溶液混合。加入约20％的 NaClO2溶液(1.6L)和漂白剂/K2HPO4溶液(400mL，～1mol％)。同时加入两种溶液的剩余物。反应混合物变成暗红褐色，并观察到缓慢放热。 NaClO2溶液的加料速率为约40mL/min(3-4小时加料时间)，以及漂白剂/K2HPO4溶液的加料速率为约10-12mL/min(10小时加料时间)，同时保持温度在15-25℃。每5-6小时进行TEMPOA(14.3g，0.5mol％)的额外加料，直到反应完全(通常两次加料就足够)。实施顶部空间的氮气吹扫到达含水洗涤器中以免带黄绿色的气体积聚在容器中。将反应混合物冷却到＜10℃并在1小时内分三次用Na2SO3(1.4kg，0.6eq)猝灭。然后在5-15℃用H3PO4使反应混合物酸化直到pH达到2.0-2.1 (2.5-2.7L)。分层，水层用乙腈(10.5L，3次)提取。合并的有机层在＜35 ℃(28-32℃蒸发温度，45-50℃浴温)真空浓缩到小体积(约6-7L)，然后用乙腈(40L)吹扫，直到当用乙腈稀释到约15-15L的体积时所述溶液的KF到达＜1％。经4-6小时加入吗啉(1.61L，18.4mol，1.0eq)，将浆料在氮气下老化过夜。将混合物冷却到0-5℃，老化3小时，然后过滤。滤饼用乙腈(10L)洗涤。在氮气流下干燥，得到4.13kg的 ((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸的吗啉盐，为白色固体(基于使用1，4-二甲氧苯作为内标准的1H NMR，纯度为92-94％)，经纯度校正后的收率为72-75％。1H NMR (D2O)δ5.96(d，J＝3.6Hz，1H)，4.58(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(d，J＝3.2Hz，1H)，4.30(d，J＝3.2Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.18(m，2H)，1.40(s，1H)， 1.25(s，1H).13HNMR(D2O)δ174.5，112.5，104.6，84.2，81.7，75.0， 63.6，43.1，25.6，25.1。
将((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7.85kg，26.9mol)的吗啉盐、吗啉(2.40L，27.5mol) 和硼酸(340g，5.49mol，0.2eq)加入到甲苯(31L)中。得到的浆料经脱气并使用迪安-斯达克榻分水器在氮气下回流12小时，然后冷却到室温。将混合物过滤以除去不溶物质，将滤饼用甲苯(5L)洗涤。将滤液浓缩到约14L，用甲苯(～80L)吹扫以除去过量的吗啉。当最终体积达到～ 12L时，在60-70℃慢慢加入庚烷(14L)。将得到的浆料逐渐地冷却到室温并老化3小时。然后将其过滤并用庚烷(12L)洗涤，在氮气下干燥，得到浅粉色固体(6.26kg，97％纯度，98％收率).m.p.：136℃(DSC). 1H NMR(CDCl3)，δ6.02(d，J＝3.2Hz，1H)，5.11(br s，1H)，4.62(d，J＝ 3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)，3.9-3.5(m，8H)，1.51(s，3H)，1.35(s，3H).13C NMR(甲醇-d4)δ26.84，27.61，44.24，47.45，68.16，77.14， 81.14，86.80，106.87，113.68，169.05。
实施例6.3.合成1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯
将装有机械搅拌器、带温度传感器的橡胶隔片和带气体鼓泡器的压力平衡式加料漏斗的2L三颈圆底烧瓶中加入2-氯-5-碘苯甲酸 (199.41g，0.706mol)、二氯甲烷(1.2L，KF＝0.003重量％水)，并将所述悬浮液设为在周围环境温度下搅拌。然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.6 mL，1.1mol％)，然后经过11分钟加入草酰氯(63mL，0.722mol，1.02 当量)。允许反应在周围环境搅拌过夜并变为溶液。18.75小时后，加入另外的草酰氯(6mL，0.069mol，0.10当量)以消耗未反应的原材料。2小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗制的2-氯-5-碘苯甲酰氯，为浅黄色泡沫，其会被携带到下一步。
向装有机械搅拌器、带温度传感器的橡胶隔片和带气体鼓泡器的压力平衡式加料漏斗的、带夹套的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝 (97.68g，0.733mol，1.04当量)、二氯甲烷(0.65L，KF＝0.003重量％水)，并将所述悬浮液设为在氮气下搅拌并冷却到约6℃。然后经7分钟加入乙氧基苯(90mL，0.712mol，1.01当量)，保持内部温度低于9℃。将得到的橙色溶液用二氯甲烷(75mL)稀释，并冷却到-7℃。然后经13分钟加入2-氯-5-碘苯甲酰氯(≤0.706mol)在350mL二氯甲烷中的溶液，保持内部温度低于+3℃。将反应混合物稍微回温并保持在+5℃历时2 小时。HPLC分析显示反应完成，将反应在450mL预冷却(～5℃)的2N HCl水溶液中猝灭，所述HCl水溶液位于带夹套的圆底烧瓶中并处于搅拌下。该猝灭在10分钟内分次进行，保持内部温度低于28℃。将经猝灭的双相混合物在20℃搅拌45分钟，并将下层的有机相用1N的HCl 水溶液(200mL)洗涤，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次(每次洗涤用200mL)，用氯化钠饱和水溶液洗涤(200mL)。将经洗涤的提取物在旋转蒸发器上浓缩，得到粗制的(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，为灰白色固体(268.93g，通过在220nm的HPLC测量具有99.0面积％，在 200nm处具有1.0面积％的区域异构体，98.5％“原样”收率)。
向装有机械搅拌器、带温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的、带夹套的1L三颈圆底烧瓶中加入粗制的(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(30.13g，77.93mmol)、乙腈(300mL，KF＝0.004重量％水)，并将悬浮液设为在氮气下搅拌并冷却到约5℃。加入三乙基硅烷(28mL， 175.30mmol，2.25当量)，然后经约30秒加入三氟化硼-乙醚化物(24mL，194.46mmol，2.50当量)。将反应经30分钟回温到周围环境并搅拌17 小时。将反应用甲基叔丁基醚(150mL)稀释，然后经约1分钟加入碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)。注意到有轻微的气体逸出，将双相溶液在周围环境搅拌45分钟。将上层的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL) 洗涤，用氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤。将经洗涤的提取物在旋转蒸发器上浓缩到其原始体积的大约一半，并用水(70mL)稀释。进一步在 45℃真空浓缩，直到形成白色小粒，使其在搅拌下允许冷却到周围温度。在周围温度约30分钟后，通过过滤分离悬浮的固体，用水(30mL) 洗涤，并在45℃真空干燥。约2.5小时后，这提供1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯，为微呈蜡状的白色粒状粉末(28.28g，通过在220nm处的 HPLC测量为98.2面积％，97.4％“原样”收率)。
实施例6.4.合成(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲酮
在0-5℃向1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯(500mg，1.34mmol)在 THF(5.0mL)中的溶液中加入i-PrMgCl(2.0M，在THF中，1.0mL，2.00 mmol)，将混合物在0-5℃搅拌1.5小时。在0-5℃滴加(3aS，5R，6S，6aS)-6- 羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)(吗啉基)甲酮(146.5mg，0.536mmol)在THF(1.0mL)中的溶液并将混合物保持搅拌历时1小时，回温到20℃，并在20℃搅拌2小时。将反应用NH4Cl 饱和水溶液猝灭，用MTBE提取，用盐水洗涤。将有机层浓缩，将残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到所需酮(178mg，76％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.07(d，J＝3.2Hz，1H)，5.21(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)， 4.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)， 1.54(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37(s，3H)。
实施例6.5.可供选择地合成(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲酮
在室温下向装有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的20L反应器中加入碘化物(3.00kg，8.05mol)和THF(8L，4X于吗啉酰胺)并冷却到-5℃。在-5℃经3小时向上述溶液中滴加i-PrMgCl在THF中的溶液 (Aldrich 2M，4.39L，8.82mol)。该格氏溶液用于下面的酮形成中。
在室温下向装有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的50L反应器中加入吗啉酰胺(HPLC纯度＝97重量％，2.01kg，7.34mol)和THF(11 L，5.5X)，并在室温下搅拌45分钟，在30℃搅拌15分钟。然后将均质的溶液冷却到-25℃。在-25℃经3小时向该溶液中加入t-BuMgCl在THF 中的溶液(Aldrich 1M，7.32L，7.91mol)。然后在-20℃经41分钟将上述的格氏溶液加入到该溶液中。将生成的溶液在-20℃进一步搅拌，然后猝灭。在强烈搅拌下在0℃将所述反应混合物加入到10重量％NH4Cl 水溶液(10L，5X)中。在0℃向该混合物中慢慢地加入6N HCl(4L，2X) 以获得透明溶液，并在10℃搅拌30分钟。分离各相后，有机层用25 重量％NaCl水溶液(5L，2.5X)洗涤。在所述条件(200毫巴，浴温50℃) 下将有机层浓缩到3X溶液。加入EtOAc(24L，12X)，然后在所述条件 (150毫巴，浴温50℃)蒸发到3X溶液。通过polish过滤除去固体后，加入EtOAc(4L，2X)，并浓缩至干(150毫巴，浴温50℃)。然后将湿滤饼转移到装有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的50L反应器中。在加入EtOAc后，将悬浮液在70℃加热以获得2.5X均质溶液。在相同温度下向得到的均质溶液中慢慢地加入庚烷(5L，2.5X)、对均质溶液进行引晶并在70℃向微混浊的溶液中慢慢地加入庚烷(15L，7.5X)。在 70℃搅拌0.5小时后，将悬浮液慢慢地冷却到60℃并在60℃搅拌1小时。然后将悬浮液慢慢地冷却到室温并在该温度下搅拌14小时。收集晶体并用庚烷(8L，4X)洗涤，在45℃真空干燥，得到所需的酮，为蓬松的固体(2.57kg，经HPLC测量为100重量％，经纯度校正后的收率：81％)。
实施例6.6.合成(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯
向酮(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲酮(114.7g，0.265 mol)在MeOH(2L，17X)中的溶液中加入CeCl3·7H2O(118.5g，1.2当量)，将混合物在20℃搅拌直到全部的固体溶解。然后将混合物冷却到-78℃并分份加入NaBH4(12.03g，1.2当量)，使得反应的温度不超过-70℃。将混合物在-78℃搅拌1小时，慢慢地回温到0℃，并用NH4Cl饱和水溶液(550mL，5X)猝灭。将混合物真空浓缩以除去MeOH，然后用EtOAc (1.1L，10X x2)提取，并用盐水(550mL，5X)洗涤。将合并的有机物真空浓缩得到所需的醇，为无色的油状物(粗品，115g)。向该无色的油状物中加入AcOH(650mL)和H2O(450mL)，并将混合物加热到100℃并搅拌15小时。然后将混合物冷却到室温(20℃)并真空浓缩，得到黄色油状物(粗品，～118g)。向该粗品油状物中加入吡啶(500mL)，并将混合物冷却到0℃，然后加入Ac2O(195mL，～8.0当量)，并将混合物回温到20℃并在20℃搅拌2小时。将反应用H2O(500mL)猝灭并用EtOAc (1000mL)稀释。分离有机层并真空浓缩以除去EtOAc和吡啶。将残余物用EtOAc(1000mL)稀释并用NaHSO4水溶液(1N，500mL，x2)和盐水 (300mL)洗涤。将有机层浓缩以得到所需的四乙酸酯中间体，为黄色泡沫(～133g)。
向四乙酸酯(133g，0.237mol，假定是纯的)和硫脲(36.1，2.0当量) 在二氧杂环己烷(530mL，4X)中的溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)(64.5mL，1.5当量)，并将反应混合物加热到80℃历时3.5小时。将混合物冷却到20℃并加入MeI(37mL，2.5当量)和N，N- 二异丙基乙胺(DiPEA)(207mL，5.0当量)，将混合物在20℃搅拌。然后将混合物用烷基叔丁基醚(MTBE)(1.3L，10X)稀释，并用水(650mL， 5X，2次)洗涤。分离有机层并真空浓缩得到黄色固体。向该黄色固体中加入MeOH(650mL，5X)，并将混合物在60℃再成淤浆，然后冷却到0℃并在0℃搅拌1小时。过滤混合物，将滤饼用MeOH(0℃，70mL， x3)洗涤。滤饼在45℃经真空干燥过夜，得到所需的三乙酸酯 (2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(88g，四步收率为60％)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)， 7.07(m，2H)，6.85(m，2H)，5.32(t，J＝9.6Hz，1H)，5.20(t，J＝9.6Hz， 1H)，5.05(t，J＝9.6Hz，1H)，4.51(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38(d，J＝9.6Hz， 1h)，4.04(m，2H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)，1.73(s，3H)， 1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6.7.可供选择地合成(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯
向在氮气气氛下的50L反应器中加入40L MeOH，然后加入酮 (2.50kg，5.78mol)和CeCl3(7H2O(2.16kg，1.0当量)。加入甲醇(7.5L) 作为漂洗剂(总共47.5L，19X)。在15-25℃慢慢地加入新制备的NaBH4 (87.5g，0.4当量)在1N NaOH水溶液(250mL)中的溶液。然后将混合物搅拌15分钟。该反应混合物的HPLC分析显示有大约90∶10的非对映体比。将反应用10重量％的NH4Cl水溶液(2.5L，1X)猝灭，然后将混合物真空浓缩到5X，用水(10L，4X)和MTBE(12.5L，5X)稀释。将混合物冷却到10℃并加入6N的HCl水溶液，直到混合物的pH达到2.0。继续搅拌10分钟，并分层。有机层用水(5L，2X)洗涤。将合并的水层用MTBE(12.5L，5X)提取。将合并的有机层用盐水(2.5L，1X)洗涤并浓缩到3X。加入MeCN(15L，6X)。将混合物再浓缩到10L(4X)，并通过polish过滤除去任何固体残余物。将滤饼用最小量的MeCN洗涤。
将有机滤液转移到50L反应器中，加入预制备的20mol％的H2SO4的水溶液(61.8mL98％浓H2SO4和5L H2O)。将混合物加热到80℃历时2小时，然后冷却到20℃。将反应用K2CO3饱和水溶液(5L，2X)猝灭并用MTBE(15L，6X)稀释。分离有机层，用盐水(5L，2X)洗涤并真空浓缩到5L(2X)。加入MeCN(12.5L，5X)并将混合物浓缩到7.5L (3X)。
将上述的(3S，4R，5R，6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-2，3，4，5-四醇的MeCN溶液冷却到10℃，加入二乙氨基吡啶(17.53g， 2.5mol％)，然后加入乙酸酐(3.23L，6.0当量)和三乙胺(5L，2X，6.0当量)，使得混合物的温度保持低于20℃。然后将反应回温到20℃并搅拌 1小时，并用MTBE(15L，6X)稀释。将混合物慢慢地用水(7.5L，3X)猝灭。分离有机层，用KHCO3饱和水溶液KHCO3(5L，2X)、1N NaHSO4 (5L，2X)和盐水(5L，2X)依次洗涤。
将有机层真空浓缩到5L(2X)。加入MeCN(12.5L，5X)并将溶液浓缩到7.5L(3X)(KF＝0.08％)。加入二氧杂环己烷(12.5L，5X)并将溶液浓缩到7.50L(3X)(KF＝0.02％)。通过polish过滤除去任何残留的固体，将滤饼用最小量的二氧杂环己烷(500mL)洗涤。
向上述的滤液中加入硫脲(880g，2.0当量)和TMSOTf(1.57L，1.5 当量)。将反应混合物加热到80℃历时3小时(＞97％转化率)。将混合物冷却到20℃，并加入碘甲烷(541mL，1.5当量)和二乙基异丙胺(3.02L， 3.0当量)，将混合物在20℃搅拌18小时。加入额外的碘甲烷料(90mL， 0.25当量)，并将混合物在20℃搅拌1小时。然后将混合物用MTBE(25 L，10X)稀释，并用水(12.5L，5X x2)洗涤。分离有机层并真空浓缩到～ 5L(2X)。加入MeOH(12.5L，5X)并将混合物浓缩到5X以得到浆料。然后将混合物在60℃加热1小时，并冷却到0℃，并在0℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤(0℃，2.5L，1X x2，1.0L，0.4X)。将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到所需的三乙酸酯(1.49kg，四步收率 47％)，为浅黄色/灰白色固体。
实施例6.8.合成(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇
在20℃向(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(90.0g，0.164mol)在MeOH (900mL，10X)中的浆料中加入在MeOH中的NaOMe(25重量％，18mL， 0.2X)，并将混合物在20℃搅拌2小时，直到全部的固体小时。然后将混合物浓缩到300mL，加入到H2O(1L)并搅拌1小时。将固体过滤并用水洗涤(100mL，3次)，然后将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到所需的甲基硫醇酯(67.0g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.22(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35(d，J ＝9.6Hz，1H)，4.15(d，J＝9.6Hz，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.64(t，J＝8.8 Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.42(br s，1H)，2.95(br s，1H)，2.57(br s，1H)， 2.17(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例6.9.制备无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇1形晶体
在轻微的正氮气压力下，向50L反应器中加入MeOH(12L)和三乙酸酯(1.70Kg，3.09mol)。加入甲醇(5L)作为漂洗剂。在20℃在15 分钟内然后将浆料加入在MeOH中的NaOMe(25重量％，340mL， 0.2X)，并将混合物在20℃搅拌2小时，直到全部的固体消失。在45分钟内向混合物中慢慢地加入水(25.5L，15X)，使用5g引晶(DSC 123 ℃)。固体迅速析出，并将混合物在20℃搅拌1小时，冷却到0℃并搅拌30分钟。将固体过滤并用水(1.7L，1X，2次)洗涤，并将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到标题化合物(DSC峰显示m.p.≈123℃；1.28Kg，97.7％收率)。
实施例6.10.制备无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基) 苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇2形晶体
在轻微的正氮气压力下，向50L反应器中加入MEK(2-丁酮，4L) 和(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢 -2H-吡喃-3，4，5-三醇1形(1.49Kg)。加入MEK(3.45L)作为漂洗剂。将混合物加热到80℃并在1.5小时内慢慢地加入庚烷(14.9L，10X)。固体开始迅速析出，并在6小时内将混合物加入庚烷(14.9L，10X)。将混合物在80℃搅拌15小时。在3小时内混合物冷却到20℃并在20℃搅拌1小时。过滤固体，滤饼用MEK/庚烷(2.5∶7.5，v/v，1.49L，1X，2次) 洗涤，在氮气下干燥12小时并在50℃真空干燥24小时，得到标题化合物，为白色固体(m.p.DSC峰≈134℃；1.48Kg，98％回收率)。
实施例6.11.可供选择地制备无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇2形晶体
向250L反应器中加入三乙酸酯(10kg)和甲醇(75kg)。加入与5 kg甲醇漂洗剂在一起的甲醇钠(1.6kg，30％溶液)。将混合物在室温下搅拌至少2小时或者直到反应完成。加入与5kg甲醇漂洗剂在一起的炭 (Darco G-60，1kg)。将该混合物在40℃加热1小时，冷却到室温，并过滤通过赛力特硅藻土。滤饼用甲醇(10kg)洗涤。加入水(100kg)并将混合物真空浓缩。加入MTBE(200kg)和水(50kg)并分离各相。有机层用水(100kg)洗涤并真空浓缩。加入MEK(100kg)并且真空蒸馏出大约相同量的溶剂。该MEK加料和蒸馏反复进行以干燥溶液。加入充足的MEK以得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇在50L MEK中的溶液。将该溶液进行 polish过滤并在约80℃加入庚烷(100L)。加入2形晶种(0.1kg)，然后在80℃缓慢加入庚烷(100L)。继续在80℃加热8小时，经至少3小时冷却到20℃，保持在该温度历时至少2小时，并用MEK/庚烷洗涤。将滤饼在50℃真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(6.6kg，86％收率)。
上面引用的所有文献(例如，专利和专利申请)以全文并入本文作为参考。

Claims (11)

1.晶体化合物，其是无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形。
2.权利要求1的晶体化合物，其具有在134℃±5℃处的DSC吸热峰。
3.权利要求1的晶体化合物，其X射线粉末衍射图具有在4.4±0.3、4.8±0.3、14.5±0.3、14.7±0.3、15.5±0.3、21.2±0.3、22.1±0.3和/或23.8±0.3的2θ度的峰。
4.权利要求3的晶体化合物，其X射线粉末衍射图与图3所示相同。
5.权利要求1的晶体化合物，其拉曼谱图具有在3061±2、2927±2、2877±2、2864±2、1605±2、1038±2、842±2和/或719±2cm-1的峰。
6.权利要求5的晶体化合物，其拉曼谱图与图4所示相同。
7.药物剂型，其包含活性药物成分和药物可接受的赋形剂或稀释剂，其中所述活性药物成分是无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形。
8.晶体无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形在制备用于在患者中恢复胰岛素灵敏度的药物中的应用。
9.晶体无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形在制备用于治疗动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病、高血糖症、高血压、脂类代谢紊乱、肥胖症或X综合征的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症是1型糖尿病。
11.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症是2型糖尿病。
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