JP2016041701A - (2s,3r,4r,5s,6r)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2h−ピラン−3,4,5−トリオールの固体形態及びその使用方法 - Google Patents
(2s,3r,4r,5s,6r)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2h−ピラン−3,4,5−トリオールの固体形態及びその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの固体形態及びその使用方法に関する。
同じ化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる性質を有し得る。例えば、或る薬物の非晶形態は、その結晶形態(複数可)とは異なる溶解特性及び異なるバイオアベイラビリティパターン、すなわち、最適な効果を達成するための薬物の投与方法に影響を及ぼす可能性のある性質を有する場合がある。薬物の非晶形態及び結晶形態はまた、異なる取扱性(例えば、流動性、圧縮性)、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これら全てが剤形の製造に影響を及ぼす可能性がある。結果的に、様々な理由から、薬物の複数の形態を利用することができることが望ましい。さらに、規制当局(例えば、米国食品医薬品局)が、新規の薬物物質を含有する製品の前に、新規の薬物物質の全ての固体(例えば、多形)形態の同定を要求する場合がある(非特許文献1)。
本発明は、一部には、ナトリウム・グルコース共輸送体2の阻害剤である、無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの非晶及び結晶固体形態に関する。
本発明は、一部には、無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール:
特に明示のない限り、「管理する(manage)」、「管理すること(managing)」及び「管理(management)」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び/又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び/若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
び「予防(prevention)」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。
治療(treatment)」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う
処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度又はその症状の1つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延若しくは減速する。
ないが、〜が挙げられる」と同じ意味を有し、「挙げられる(includes)」という用語は、「限定するものではないが、〜が挙げられる」と同じ意味を有する。同様に、「等(such as)」という用語は、「例えば、限定するものではないが、〜等」という用語と同じ
意味を有する。
本発明は、無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール:
実施形態において、この形態は、約4.0°、8.1°、9.8°、14.0°及び/又は19.3°の2θのうちの1つ又は複数のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを与える。この文脈で、「約」という用語は±0.3°を意味する。当業者が十分に認識しているように、XRPDパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法、データの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この形態のXRPDパターンの例を図1に示す。
%又は99重量%の量で含む。
本発明は、SGLT2活性を阻害する方法であって、SGLT2と有効量の本発明の化合物(すなわち、本明細書中で開示した化合物)とを接触させることを含む、方法を包含する。一実施形態において、タンパク質はin vivoにある。別の実施形態において、タンパク質はex vivoにある。
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜投与(例えば、鼻、舌下、腟、頬側又は直腸)、非経口投与(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内)又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定するものではないが、錠剤;カプレット;軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェ;トローチ;ロゼンジ;分散液;坐剤;軟膏;パップ(湿布);ペースト;粉末;包帯;クリーム;硬膏;溶液;パッチ;エアロゾル(例えば、鼻腔スプレー又は吸入器);ゲル;懸濁液(例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョン)、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体(例えば、結晶固体又は非晶固体)が挙げられる。
に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、1つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少量含有していてもよい。これらの方法及び他の方法において本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるものは当業者には容易に明らかとなる。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」
第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル及び液体(例えば、香味付与したシロップ)等として提供することができる。かかる剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
非経口剤形は、様々な経路、例えば、限定するものではないが、皮下経路、静脈内経路(ボーラス注射を含む)、筋肉内経路及び動脈内経路等によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は具体的には無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、限定するものではないが、すぐに注射することができる溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥品、すぐに注射することができる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、限定するものではないが、点眼溶液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液又は当業者に既知の他の形態が挙げられる。例えば、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第16版及び第18版、Mack Publishing、Easton PA(1980 & 1990)及び「医薬剤形序論(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」第4
版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に
貼付し特定の期間装用することにより、所望量の活性成分を透過させることができる、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
本発明の態様は以下の実施例から理解することができる。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた12L容の三つ口丸底フラスコに、L−(−)−キシロース(504.40g、3.360mol)、アセトン(5L、試薬グレード)及び無水MgSO4粉末(811.23g、6.740mol/2.0当量)を投入した。周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした後、濃H2SO4(50mL、0.938mol/0.28当量)を添加した。ゆるやかで穏やかな発熱を認め(約1時間かけて温度は24℃に上昇した)、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。16.25時間後、TLCから全てのL−キシロースがなくなっており、主生成物はビスアセトニドであり、幾らかの(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールと共に存在したことが示唆された。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトンで2回洗浄した(1回の洗浄につき500mL)。撹拌中の黄色の濾液を濃NH4OH溶液(39mL)で中和してpH=8.7にした。10分間の撹拌後、懸濁した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、未精製ビスアセトニド中間体を黄色の油(725.23g)として得た。この黄色の油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた5L容の三つ口丸底フラスコ内を撹拌しながら水2.5Lに懸濁させた。pHを1N HCl水溶液(142mL)で9から2に調整し、GCがビスアセトニド中間体から(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールへの十分な変換を示すまで室温で6時間撹拌した。反応液を50%(w/w)K2HPO4水溶液を添加してpH=7まで中和した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(1.25L)を添加することにより、白色の懸濁液が得られ、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮すると橙色の油が得られ、これをメチルtert−ブチルエーテ
ル1Lに溶解させた。この溶液はKFが水分0.23重量%であり、これを濃縮することにより、(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールを橙色の油(551.23g、収率86%、GCによる純度96.7面積%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.22(s、3H)、1.37(s、3H)、3.51(dd、J=11.12Hz、5.81Hz、1H)、3.61(dd、J=11.12Hz、5.05Hz、1H)、3.93〜4.00(m、1H)、3.96(s、1H)、4.36(d、J=3.79Hz、1H)、4.86(br s、2H)、5.79(d、J=3.54Hz、1H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ26.48、27.02、59.30、73.88、81.71、85.48、104.69、110.73。
ジオールである(3aS,5S,6R,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−オールのアセトニトリル溶液(5.38kg、65%(w/w)、3.50kg活性、18.40mol)、アセトニトリル(10.5L)及びTEMPO(28.4g、1mol%)を、K
2HPO4(0.32kg、1.84mol)及びKH2PO4(1.25kg、9.20mol)の水(10.5L)溶液に添加した。NaClO2(3.12kg、80%(w/w)、27.6mol、1.50当量)の水(7.0L)溶液及びK2HPO4(2.89kg、0.90当量)の水(3.0L)溶液を冷却しながら調製した。漂白剤(3.0L、6%程度の家庭用グレード)をK2HPO4溶液と混合した。NaClO2溶液(1.6L)及び漂白剤/K2HPO4溶液(400mL、約1mol%)の20%程度を添加した。2つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物が暗赤褐色に変わり、ゆるやかな発熱が観察された。バッチを15℃〜25℃に維持しながら、NaClO2溶液は約40mL/分の速度で添加し(3時間〜4時間添加)であり、漂白剤/K2HPO4溶液は約10mL/分〜12mL/分の速度で添加した(10時間添加)。反応が完結に至るまで、TEMPO(14.3g、0.5mol%)を5時間〜6時間毎にさらに投入した(通常2回の投入で十分である)。黄緑色がかったガスが容器内に蓄積しないように、水(aqueous)を用いたスクラバへのヘッドスペースの窒素掃引を実施した。反応混合物
を10℃未満に冷却し、3回に分けたNa2SO3(1.4kg、0.6当量)で1時間かけてクエンチした。次いで反応混合物を5℃〜15℃でpHが2.0〜2.1に達するまでH3PO4で酸性化した(2.5L〜2.7L)。層を分離し、水層をアセトニトリル(10.5L 3回)で抽出した。合わせた有機層を、35℃未満(蒸気28℃〜32℃、浴45℃〜50℃)の真空下(約100torr〜120torr)で濃縮して、低体積にした(約6L〜7L)後、アセトニトリルで体積を約12L〜15Lに希釈した場合に溶液のKFが1%未満に達するまでアセトニトリル(40L)でフラッシュした。モルホリン(1.61L、18.4mol、1.0当量)を4時間〜6時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩寝かせた。混合物を0℃〜5℃に冷却し、3時間寝かせた後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル(10L)で洗浄した。窒素を流して乾燥させることにより、((3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のモルホリン塩4.13kgを白色固体(内部標準として1,4−ジメトキシベンゼンを用いた1H NMRに基づく純度92%〜94%)、純度に関して補正した収率72%〜75%として得た。1H NMR(D2O)δ5.96(d、J=3.6Hz、1H)、4.58(d、J=3.6Hz、1H)、4.53(d、J=3.2Hz、1H)、4.30(d、J=3.2Hz、1H)、3.84(m、2H)、3.18(m、2H)、1.40(s、1H)、1.25(s、1H)。13H NMR(D2O)δ174.5、112.5、104.6、84.2、81.7、75.0、63.6、43.1、25.6、25.1。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロートを備えた2L容の三つ口丸底フラスコに、2−クロロ−5−ヨード安息香酸(199.41g、0.706mol)、ジクロロメタン(1.2L、KF=水分0.003重量%)を投入し、周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした。次いでN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL、1.1mol%)を添加した後、塩化オキサリル(63mL、0.722mol、1.02当量)を11分かけて添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、溶液にした。18.75時間後、未反応の出発原料がなくなるように、さらなる塩化オキサリル(6mL、0.069mol、0.10当量)を添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、次工程に持ち越す、未精製の2−クロロ−5−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色の発泡体として得た。
り98.2面積%、「そのままの」収率97.4%)として得た。
1−クロロ−2−(4−エトキシベンジル)−4−ヨードベンゼン(500mg、1.34mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、i−PrMgCl(2.0M THF溶液、1.0mL、2.00mmol)を0℃〜5℃で添加し、混合物を0℃〜5℃で1.5時間撹拌した。(3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(146.5mg、0.536mmol)のTHF(1.0mL)溶液を0℃〜5℃で滴下により添加し、混合物を1時間続けて撹拌し、20℃に加温し、20℃で2時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、MTBEで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望のケトン(178mg、76%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd、J=8.4Hz、2.0Hz、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.50(d、J=8.4Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、2H)、6.07(d、J=3.2Hz、1H)、5.21(d、J=3.2Hz、1H)、4.58(d、J=3.2Hz、1H)、4.56(d、J=3.2Hz、1H)、4.16(d、J=7.2Hz、2H)、4.03(q、J=7.2Hz、2H)、1.54(s、3H)、1.42(t、J=7.2Hz、3H)、1.37(s、3H)。
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた20L容の反応器に、ヨウ化物(3.00kg、8.05mol)及びTHF(8L、モルホリノアミドに対して4×)を室温で投入し、−5℃に冷却した。上記溶液に、i−PrMgClのTHF溶液(Aldrich 2M、4.39L、8.82mol)を−5℃で3時間かけて滴下により添加
した。このグリニャール溶液は以下のケトン形成で用いた。
この溶液に上記グリニャール溶液を−20で41分かけて添加した。得られた溶液をさらに−20℃で撹拌した後、クエンチした。反応混合物を激しく撹拌しながら10重量% NH4Cl水溶液(10L、5×)に0℃で添加し、0℃で30分間撹拌した。この混合物に、6N HCl(4L、2×)を0℃でゆっくりと添加して清澄な溶液を得て、10℃で30分間撹拌した。相分離後、有機層を25重量% NaCl水溶液(5L、2.5×)で洗浄した。次いで有機層を200mbar、浴温50℃の条件下、3×溶液に濃縮した。EtOAc(24L、12×)を添加し、150mbar、浴温50℃の条件下、3×溶液に蒸発させた。清澄(polish)濾過によって固体を除去した後、EtOAc(4L、2×)を添加し、濃縮乾固した(150mbar、浴温50℃)。次いで湿ケーキをメカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた50L容の反応器に移した。EtOAcを添加した後、懸濁液を70℃で加熱して2.5×均質溶液を得た。得られた均質溶液に、同じ温度でヘプタン(5L、2.5×)をゆっくりと添加した。均質溶液に種結晶を添加し、ヘプタン(15L、7.5×)を70℃で僅かに濁った溶液にゆっくり
と添加した。70℃で0.5時間撹拌した後、懸濁液を60℃にゆっくりと冷却し、60℃で1時間撹拌した。次いで懸濁液を室温にゆっくりと冷却し、同じ温度で14時間撹拌した。結晶を回収し、ヘプタン(8L、4×)で洗浄し、45℃の真空下で乾燥させることにより、所望のケトンをふわふわした固体(2.57kg、HPLCにより100重量%、純度調整収率:81%)として得た。
ケトンである(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−((3aS,5R,6S,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノン(114.7g、0.265mol)のMeOH(2L、17×)溶液に、CeCl3・7H2O(118.5g、1.2当量)を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで20℃で撹拌した。次いで混合物を−78℃に冷却し、NaBH4(12.03g、1.2当量)を反応の温度が−70℃を超えないように数回に分けて添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、0℃にゆっくりと加温し、飽和NH4Cl水溶液(550mL、5×)でクエンチした。混合物を真空下で濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(1.1L、10× 2回)で抽出し、ブライン(550mL、5×)で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮することにより、所望のアルコールを無色の油(未精製、115g)として得た。この無色の油にAcOH(650mL)及びH2O(450mL)を添加し、混合物を100℃に加熱し、15時間撹拌した。次いで混合物を室温(20℃)に冷却し、真空下で濃縮することにより、黄色の油(未精製、約118g)を得た。この未精製の油にピリジン(500mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次いでAc2O(195mL、約8.0当量)を添加し、混合物を20℃に加温し、20℃で2時間撹拌した。反応液をH2O(500mL)でクエンチし、EtOAc(1000mL)で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮してEtOAc及びピリジンを除去した。残渣をEtOAc(1000mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1N、500mL、2回)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望のテトラアセテート中間体を黄色の発泡体(約133g)として得た。
2回)で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、黄色の固体を得た。この黄色の固体にMeOH(650mL、5×)を添加し、混合物を60℃で2時間再度スラリー化した後、0℃に冷却し、0℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをMeOH(0℃、70mL、3回)で洗浄した。ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテートである(2S,3S,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(88g、4工程を通じて60%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d、J=8.0Hz、1H)、7.20(dd、J=8.0Hz、2.0Hz、1H)、7.07(m、2H)、6.85(m、2H)、5.32(t、J=9.6Hz、1H)、5.20(t、J=9.6Hz、1H)、5.05(t、J=9.6Hz、1H)、4.51(d、J=9.6Hz、1H)、4.38(d、J=9.6Hz、1h)、4.04(m、2H
)、2.17(s、3H)、2.11(s、3H)、2.02(s、3H)、1.73(s、3H)、1.42(t、J=7.2Hz、3H)。
窒素雰囲気下の50L容の反応器に、MeOH 40L、その後ケトン(2.50kg、5.78mol)及びCeCl3・7H2O(2.16kg、1.0当量)を投入した。メタノール(7.5L)をリンスとして添加した(合計で47.5L、19×)。新たに調製したNaBH4(87.5g、0.4当量)の1N NaOH水溶液(250mL)を15℃〜25℃でゆっくりと(35分)添加した。次いで混合物を15分間撹拌した。反応混合物のHPLC分析から90:10程度のジアステレオマー比であることが示された。反応液を10重量% NH4Cl水溶液(2.5L、1×)でクエンチし、混合物を真空下で5×に濃縮し、水(10L、4×)及びMTBE(12.5L、5×)で希釈した。混合物を10℃に冷却し、混合物のpHが2.0に達するまで6N HCl水溶液を添加した。撹拌を10分間継続し、層を分離させた。有機層をH2O(5L、2×)で洗浄した。合わせた水層をMTBE(12.5L、5×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.5L、1×)で洗浄し、真空下で3×に濃縮した。MeCN(15L、6×)を添加した。混合物を再度10L(4×)に濃縮し、清澄濾過によっていかなる固体残渣も除去した。ケーキを最少量のMeCNで洗浄した。
回)で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約5L(2×)に濃縮した。MeOH(12.5L、5×)を添加し、混合物を5×に濃縮することにより、スラリーを得た。次いで混合物を60℃で1時間加熱し、0℃に冷却し、0℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをでMeOH(0℃、2.5L、1× 2回、1.0L、0.4×)で洗浄した。ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテート(1.49kg、4工程通じて47%)を淡黄色/オフホワイト色の固体として得た。
(2S,3S,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(90.0g、0.164mol)のMeOH(900mL、10×)スラリーに、NaOMeのMeOH溶液(25重量%、18mL、0.2×)を20℃で添加し、混合物を全ての固体が消失するまで20℃で2時間撹拌した。次いで混合物を300mLに濃縮し、H2O(1L)に添加し、1時間撹拌した。固体を濾過し、H2O(100mL、3回)で洗浄し、ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のメチルチオレート(67.0g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(m、2H)、7.11(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、4.35(d、J=9.6Hz、1H)、4.15(d、J=9.6Hz、1H)、4.10〜3.95(m、3H)、3.64(t、J=8.8Hz、1H)、3.50(m、2H)、3.42(br s、1H)、2.95(br s、1H)、2.57(br s、1H)、2.17(s、3H)、1.40(t、J=7.2Hz、3H)。
僅かに陽圧にした窒素下、50L容の反応器に、MeOH(12L)及びトリアセテート(1.70Kg、3.09mol)を投入した。メタノール(5L)をリンスとして添加した。次いでスラリーをNaOMeのMeOH溶液(25重量%、340mL、0.2×)に20℃で15分かけて添加し、混合物を全ての固体が消失するまで20℃で2時間撹拌した。混合物に水(25.5L、15×)を45分かけてゆっくりと添加し、5gの種結晶(DSC 123℃)を添加した。固体が析出し(crashed out)、混合物を20
℃で1時間撹拌し、0℃に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過し、水(1.7L、1×、2回)で洗浄して、ケーキを45℃の真空下で一晩乾燥させることにより、標題の化合物(DSCピークによる融点約123℃;1.28Kg、収率97.7%)を得た。
僅かに陽圧にした窒素下、50L容の反応器に、MEK(2−ブタノン、4L)及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール形態1(1.49Kg)を投入した。MEK(3.45L)をリンスとして添加した。混合物を80℃に加熱し、ヘプタン(14.9L、10×)を1.5時間かけてゆっくりと添加した。固体が析出し始め、混合物にヘプタン(14.9L、10×)を6時間かけて投入した。混合物を80℃で15時間撹拌した。混合物を3時間かけて20℃に冷却し、20℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをMEK/ヘプタン(2.5:7.5(v/v)、1.49L、1× 2回)で洗浄し、窒素下で12時間及び50℃の真空下で2
4時間乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体(DSCピークによる融点約134℃;1.48Kg、回収率98%)として得た。
250L容の反応器に、トリアセテート(10kg)及びメタノール(75kg)を投入した。ナトリウムメトキシド(1.6kg、30%溶液)を5kgのメタノールでリンスしながら添加した。混合物を室温で少なくとも2時間又は反応が完結するまで撹拌した。炭(Darco G−60、1kg)を5kgのメタノールでリンスしながら添加した。この混合物を40℃で1時間加熱し、室温に冷却し、セライト濾過した。ケーキをメタノール(10kg)で洗浄した。水(100kg)を添加し、混合物を真空下で濃縮した。MTBE(200kg)及び水(50kg)を添加し、相を分離させた。有機層を水(100kg)で洗浄し、真空下で濃縮した。MEK(100kg)を添加し、同量の溶媒を真空下で蒸留した。このMEKの添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なMEKを添加して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールのMEK(50L)溶液を生成した。この溶液を清澄濾過し、ヘプタン(100L)を約80℃で添加した。形態2の種結晶(0.1kg)を添加した後、約80℃でヘプタン(100L)をゆっくりと添加した。80℃で8時間以上加熱を継続し、少なくとも3時間かけて20℃に冷却し、この温度で少なくとも2時間保持し、濾過し、MEK/ヘプタンで洗浄した。ケーキを50℃の真空下で乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体(6.6kg、収率86%)として得た。
Claims (22)
- 非晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール。
- 無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールである、結晶化合物。
- DSC吸熱が約124℃にある、請求項2に記載の結晶化合物。
- X線粉末回折パターンが約4.0°、8.1°、9.8°、14.0°及び/又は19.3°の2θのうちの1つ又は複数のピークを有する、請求項2に記載の結晶化合物。
- X線粉末回折パターンが約14.0°の2θのピークを有する、請求項4に記載の結晶化合物。
- X線粉末回折パターンが図1に示すものと実質的に同じである、請求項2に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが約3068cm−1、2929cm−1、2888cm−1、2881cm−1、1615cm−1、1603cm−1、1244cm−1、1037cm−1、692cm−1及び/又は372cm−1のうちの1つ又は複数のピークを有する、請求項2に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが図2に示すものと実質的に同じである、請求項2に記載の結晶化合物。
- DSC吸熱が約134℃にある、請求項2に記載の結晶化合物。
- X線粉末回折パターンが約4.4°、4.8°、14.5°、14.7°、15.5°、21.2°、22.1°及び/又は23.8°の2θのうちの1つ又は複数のピークを有する、請求項2に記載の結晶化合物。
- X線粉末回折パターンが約4.4°の2θのピークを有する、請求項10に記載の結晶化合物。
- X線粉末回折パターンが図3に示すものと実質的に同じである、請求項2に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが約3061cm−1、2927cm−1、2877cm−1、2864cm−1、1605cm−1、1038cm−1、842cm−1及び/又は719cm−1のうちの1つ又は複数のピークを有する、請求項2に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが図4に示すものと実質的に同じである、請求項2に記載の結晶化合物。
- 活性医薬成分と薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬剤形であって、該活性医薬成分が結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(
4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールである、医薬剤形。 - 前記活性医薬成分のX線粉末回折パターンが約4.0°、8.1°、9.8°、14.0°及び/又は19.3°の2θのうちの1つ又は複数のピークを有する、請求項15に記載の医薬剤形。
- 前記活性医薬成分のX線粉末回折パターンが約4.4°、4.8°、14.5°、14.7°、15.5°、21.2°、22.1°及び/又は23.8°の2θのうちの1つ又は複数のピークを有する、請求項15に記載の医薬剤形。
- 患者における血中グルコースを減少させる方法であって、該患者に対し有効量の結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールを投与することを含む、方法。
- 患者の尿中グルコース排泄を増加させる方法であって、該患者に対し有効量の結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールを投与することを含む、方法。
- 患者におけるインスリン感受性を回復させる方法であって、それを必要とする患者に対し有効量の結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの化合物を投与することを含む、方法。
- 患者における疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者に対し治療的有効量又は予防的有効量の結晶無水(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールを投与することを含み、前記疾患又は前記障害がアテローム性動脈硬化症、循環器疾患、糖尿病(1型又は2型)、高血糖、高血圧、脂質障害、肥満又はX症候群である、方法。
- 前記疾患又は前記障害が2型糖尿病である、請求項21に記載の方法。
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EP3771480A1 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
EP3771718A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
US20240100013A1 (en) | 2021-01-04 | 2024-03-28 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Sotagliflozin for improving left atrial function |
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CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2008042688A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
WO2009014970A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870699A (en) * | 1973-03-06 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Lincomycin analogs |
WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2006089872A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors |
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US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2008042688A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
WO2009014970A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
"新医薬品の規格及び試験方法の設定について", 医薬審発第568号, JPN6010021254, 2001, ISSN: 0003574430 * |
大島寛: "結晶多形・擬多形の析出挙動と制御", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6011001457, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 48 - 53, ISSN: 0003445662 * |
山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65, no. 9, JPN6010003277, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 907 - 69, ISSN: 0003445664 * |
川口洋子ら: "医薬品と結晶多形", 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6014015069, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0003574429 * |
最新創薬化学下巻, JPN6014000634, 1999, pages 452 - 453, ISSN: 0003574428 * |
有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014000636, 2008, pages 11 - 57, ISSN: 0003574427 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003445663 * |
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