CN113880701A - 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法，包括:将2‑氯‑5‑碘苯甲酸先与卤化试剂反应，反应完全后再加入2‑氟苯乙醚和Lewis酸进行反应。将得到的反应产物进行还原反应，得到最终产物。新方法起始原料成本低，工艺简单，反应条件要求低，安全性能好，产品收率和纯度高且容易实现规模化生产。

Description

一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
脯氨酸恒格列净是一种新型抗糖尿病药物。该药物是一种SGLT-2抑制剂，可以抑制肾脏对葡糖糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。其化学结构式如下所示：
Figure BDA0003296336810000011
专利W02012019496公开了脯氨酸恒格列净的制备方法，该方法以三甲基硅烷保护的葡萄糖内酯为起始原料，与1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-溴苯在丁基锂的作用下反应，所得产物用一分子叔丁基二甲基硅基选择性保护伯羟基，再用苄溴保护剩余的仲羟基。然后将全保护的糖脱去叔丁基二甲基硅保护基，所得伯醇经swern氧化得到相应的醛糖。醛糖与多聚甲醛在强碱和还原剂的作用下发生歧化反应得到二醇。二醇经醚化、氢化脱苄得到恒格列净游离物，最后与脯氨酸作用生成脯氨酸恒格列净一水化合物，其合成路线如下所示：
Figure BDA0003296336810000021
脯氨酸恒格列净中间体的合成中需要用到关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-溴苯。专利CN105461762公开了其工艺合成方法，该方法以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，经卤化、酰基化、还原、脱羟等四步工艺制备得到，具体路线如下所示：
Figure BDA0003296336810000022
现有技术中制备工序多，制备时间长，所用试剂种类多，大部分中间体为液体，纯化困难。因此，需要开发步骤简捷的低成本工艺路线。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种抗糖尿病药物的中间体化合物的制备方法，以1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯为脯氨酸恒格列净中间体，相较于1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-溴苯的制备工艺(专利CN105461762)，该中间体的制备工艺只用三道工序，将总反应时间从20小时缩短到12小时，能耗降低，碘可以在后续工艺中进行回收，从而大幅降低成本，非常适合产业化。此外，新中间体的反应活性更强，不仅大幅缩短后续制备工艺的时间，进一步降低反应能耗，而且反应收率从65％提高至77％。
本发明的制备方法，采用1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯为脯氨酸恒格列净中间体，其制备方法以2-氯-5-碘-苯甲酸为起始原料，在卤化试剂作用下生成2-氯-5-碘-苯甲酰卤，在Lewis酸催化下与2-氟苯乙醚发生傅克酰基化反应生成2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮，然后进行还原反应，得到1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯，其合成路线如下所示:
Figure BDA0003296336810000031
(1)将2-氯-5-碘苯甲酸与卤化试剂反应，反应完全后得到2-氯-5-碘苯甲酰卤；
(2)将得到的2-氯-5-碘苯甲酰卤加入有机溶剂中，并加入Lewis酸和2-氟苯乙醚进行反应，
(3)反应完成后在反应产物中加入还原试剂，反应完全后即得。
步骤1：2-氯-5-碘-苯甲酸在卤化试剂的作用下生成2-氯-5-碘-苯甲酰卤；
其中卤化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷，优选二氯亚砜；
步骤2：Lewis酸为无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁或四氯化钛，优选四氯化钛；
2-氯-5-碘苯甲酰卤与2-氟苯甲醚的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.0；
2-氯-5-碘苯甲酰卤与四氯化钛的摩尔比为1:0.8～2.0，优选1:1.0；
步骤3:还原试剂为水合肼、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷、硼氢化钾、硼氢化钠，优选聚甲基氢硅氧烷；
反应温度为-10℃～60℃，优选25℃～30℃
有机溶剂选自四氢呋喃，甲苯，优选四氢呋喃。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氯-5-碘-苯甲酰卤的制备
加入2-氯-5-碘苯甲酸、二氯亚砜，回流加热反应；反应结束后冷却，蒸馏掉剩余的二氯亚砜，得到产物2-氯-5-碘苯甲酰卤，
(2)2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮的制备
将2-氯-5-碘苯甲酰卤和2-氟苯乙醚溶解在二氯甲烷中，冷却，分批加入四氯化钛，反应结束后冷却，调节PH至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，粗品用乙醇打浆，过滤干燥，得到产物2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮；
(3)1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的制备
加入2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮和四氢呋喃，冷却，缓慢加入聚甲基氢硅氧烷，反应完全后冷却，调节PH至9～10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用HCl，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到产物1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯。
附图说明
图1：2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮的氢谱。
图2：2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮的碳谱。
图3：1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的氢谱。
图4：1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的碳谱。
具体实施方案
下列实施例进一步解释本发明，但是它们不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明实施例中所使用的试剂均为市售常规试剂。
实施例1：2-氯-5-碘-苯甲酰卤的制备
Figure BDA0003296336810000051
在20L反应釜中加入1.0kg2-氯-5-碘苯甲酸、8.0kg二氯亚砜，升温至80℃，保温回流加热反应2小时；反应结束后冷却至30～40℃，蒸馏掉剩余的二氯亚砜，得到产物2-氯-5-碘苯甲酰卤(1.01kg，产率97％)。ESI-HRMS(m/z):299.8619。
实施例2：2-氯-5-碘-苯甲酰卤的制备
Figure BDA0003296336810000052
在20L反应釜中加入1.0kg2-氯-5-碘苯甲酸、8.0kg二氯甲烷和0.05kg DMF，控温-5～5℃加入草酰氯，加完保温25～30℃搅拌反应8小时；反应结束后直接浓缩，得到产物2-氯-5-碘苯甲酰卤(0.99kg，产率95％)。
实施例3：2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮的制备
Figure BDA0003296336810000053
在20L反应釜中将1.0kg2-氯-5-碘苯甲酰卤和0.47kg2-氟苯乙醚溶解在8.0kg二氯甲烷中，冷却至0～10℃，分批加入0.63kg四氯化钛，恢复至25～30℃继续反应6小时。反应结束后冷却至0～10℃，加入2.0L 2M HCl调节PH至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，浓缩后粗品用乙醇打浆，过滤干燥后得到产物2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮(1.23kg，产率91％)。ESI-HRMS(m/z):404.6026.H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):7.93-7.91(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.86-7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.62-7.58(dd,J＝11.8,2.1Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.31-7.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.1,152.1,150.6,140.6,140.3,137.2,132.2,130.0,128.9,128.7,116.3,114.7,93.5,65.4,14.8.
实施例4：2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮的制备
Figure BDA0003296336810000061
在20L反应釜中将1.0kg2-氯-5-碘苯甲酰卤和0.47kg2-氟苯乙醚溶解在8.0kg二氯甲烷中，冷却至0～10℃，分批加入0.44kg三氯化铝，恢复至25～30℃继续反应6小时。反应结束后冷却至0～10℃，加入2.0L 2M HCl调节PH至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，浓缩后粗品用乙醇打浆，过滤干燥后得到产物2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮(1.15kg，产率85％)。
实施例5：1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的制备
Figure BDA0003296336810000062
在20L反应釜中加入1.0kg2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮和5.0kg四氢呋喃，冷却至0～5℃，缓慢加入0.44kg聚甲基氢硅氧烷，恢复至25℃继续反应4小时。反应完全后冷却至0～5℃，缓慢加入2N NaOH水溶液调节PH至9～10，水相用1.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用1N HCl，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩后得到产物1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯(0.9kg，产率93％)。ESI-HRMS(m/z):390.6244.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.59(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.23-7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H),6.95-6.93(m,1H)，4.08-4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.96(s，2H)，1.35-1.32(t,J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm):153.1,150.7，141.3，139.9，137.3，133.7，132.0，131.8,125.1，116.5，115.3，93.4，64.7，37.3，15.1.
实施例6：1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的制备
Figure BDA0003296336810000063
在20L反应釜中加入1.0kg2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮和5.0kg甲苯，冷却至0～5℃，缓慢加入0.44kg聚甲基氢硅氧烷，恢复至25℃继续反应4小时。反应完全后冷却至0～5℃，缓慢加入2N NaOH水溶液调节PH至9～10，水相用1.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用1N HCl，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩后得到产物1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯(0.8kg，产率83％)。
实施例7：1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的制备
Figure BDA0003296336810000071
在20L反应釜中加入1.0kg2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮和8.0kg
二氯甲烷，保温0～5℃加入1.05kg三氟化硼乙醚，保温0～5℃缓慢加入0.86kg三乙基硅烷，恢复至25～30℃继续反应12小时。反应完全后冷却至0～5℃，缓慢加入2L 2NNaOH水溶液调节PH至9～10，水相用2.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用1N HCl，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩后得到产物1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯(0.85kg，产率88％)。
实施例8：葡萄糖酸内酯恒格列净中间体的制备
Figure BDA0003296336810000072
在20L反应釜中加入1.17kg三甲基硅烷保护的葡萄糖酸内酯、3.0kg四氢呋喃；降温至-80℃～-70℃，控温-80℃～-70℃滴加1.05L正丁基锂的正己烷溶液(2.5M)，滴完保温反应1小时。控温-80℃～-70℃缓慢加入1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯(0.98kg)的四氢呋喃(3.0kg)溶液，滴完保温反应1小时；控温-40℃～-30℃加入缓慢滴入甲磺酸(0.96kg)的甲醇(2.0kg)溶液。滴完缓慢恢复至25℃～30℃继续反应8小时。反应结束后降温至0℃～10℃，加入2N NaOH水溶液调节PH至9～10，水相用1.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤；有机相干燥浓缩后得到产物(0.88kg，产率77％)。ESI-HRMS(m/z):456.1351.。

Claims (7)

1.一种式(I)所示的化合物
Figure FDA0003296336800000011
2.权利要求1的化合物制备方法,其特征在于：
(1)将2-氯-5-碘苯甲酸与卤化试剂反应，反应完全后得到2-氯-5-碘苯甲酰卤；
(2)将得到的2-氯-5-碘苯甲酰卤加入有机溶剂中，并加入Lewis酸和2-氟苯乙醚进行反应；
(3)反应完成后在反应产物中加入还原试剂，反应完全后即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述卤化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为氯化铝、氯化锌、三氯化铁或四氯化钛。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述还原试剂为水合肼、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷、硼氢化钾或硼氢化钠。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-氯-5-碘-苯甲酰卤的制备
加入2-氯-5-碘苯甲酸、二氯亚砜，回流加热反应；反应结束后冷却，蒸馏掉剩余的二氯亚砜，得到产物2-氯-5-碘苯甲酰卤；
(2)2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮的制备
将2-氯-5-碘苯甲酰卤和2-氟苯乙醚溶解在二氯甲烷中，冷却，分批加入四氯化钛，反应结束后冷却，调节PH至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，粗品用乙醇打浆，过滤干燥，得到产物2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮；
(3)1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯的制备
加入2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮和四氢呋喃，冷却，缓慢加入聚甲基氢硅氧烷，反应完全后冷却，调节PH至9～10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用HCl，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到产物1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，作为一种抗糖尿病药物的中间体。
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