CN101801989A - 用于制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的方法和化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了可用于合成钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂的方法和可用于所述方法中的化合物。具体抑制剂是式(I)的化合物。
Description
本申请要求2008年7月26日提交的美国临时专利申请60/952,122的优先权，所述申请被全文并入本文作为参考。
1.发明领域
本发明涉及制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的方法。
2.发明背景
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)是从肾的滤液重吸收葡萄糖并防止葡萄糖在尿中损失的转运蛋白。因为SGLT2的竞争性抑制剂导致葡萄糖的肾排泄，所以它们可用于使与疾病例如糖尿病有关的高血糖水平正常化。Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents 15(11)：1531-1540(2005)。
在可用于治疗糖尿病的新药的寻找过程中，已经公开了许多SGLT2抑制剂。参见，例如Handlon，出处同前；美国专利6,515,117；美国专利申请公开US 2006/0035841、US 2004/0138439。至少一种抑制剂作为2型糖尿病的疗法处于临床开发阶段。参见，例如Komoroski，B.等人，“Dapagliflozin(BMS-512148)，a Selective Inhibitor of theSodium-Glucose Uptake Transporter 2(SGLT2)，Reduces Fasting SerumGlucose and Glucose Excursion in Type 2Diabetes Mellitus Patients Over14Days”American Diabetes Assn.67 th Scientific Sessions，Abstract0188-OR(2007)。
3.发明内容
本发明包括制备某些SGLT2抑制剂的方法，以及可用于所述方法中的化合物。
本发明的一个实施方案包括制备式I的化合物及其盐的方法：
所述化合物的取代情况如本文中定义的，所述方法包含使式II的化合物：
在适合的条件下与碱接触。
本发明还包括可用于制备包括式I的化合物在内的SGLT2抑制剂的各种中间体。
4.附图说明
本发明的某些方面可以参考附图来理解。
图1是(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯的结晶固体形式的X射线衍射图。所述谱图是使用Rigaku MiniFlex衍射仪(Cu(1.54060
)辐射)得到的。
图2是(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)甲酮的结晶固体形式的X射线衍射图。所述谱图是使用Rigaku MiniFlex衍射仪(Cu(1.54060
)辐射)得到的。
图3是((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮的结晶固体形式的X射线衍射图。所述谱图是使用Rigaku MiniFlex衍射仪(Cu(1.54060
)辐射)得到的。
图4是1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的结晶固体形式的X射线衍射图。所述谱图是使用Rigaku MiniFlex衍射仪(Cu(1.54060
)辐射)得到的。
5.详细说明
最近公开了抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的新化合物。参见2006年9月29日提交的美国临时申请60/848,156和2007年3月8日提交的美国临时申请60/905,714。本发明部分地基于发现了制备那些化合物的新方法。本发明的具体方法允许大规模生产所述化合物。
5.1定义
除非另有说明，术语“烯基”是指具有2-20(例如2-10或2-6)个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状的烃。代表性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明，术语“烃氧基”是指-O-烃基基团。烃氧基基团的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明，术语“烃基”是指具有1-20(例如，1-10或1-4)个碳原子的直链、支链和/或环状(“环烃基”)的烃。具有1-4个的烃基基团称为“低级烃基”。烃基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烃基和十二烃基。环烃基基团可以是单环的或多环的，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和金刚烃基。烃基部分的另外的实例具有直链、支链和/或环状的部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烃基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。
除非另有说明，术语“烃基芳基”或“烃基-芳基”是指结合于芳基部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“烃基杂芳基”或“烃基-杂芳基”是指结合于杂芳基部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“烃基杂环”或“烃基-杂环”是指结合于杂环部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“炔基”是指具有2-20个(例如2-20个或2-6个)碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明，术语“芳基”是指由碳和氢原子组成的芳香环或芳香族的或部分芳香族的环系统。芳基部分可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的实例包括但不限于蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1，2，3，4-四氢化萘、和甲苯基。
除非另有说明，术语“芳基烃基”或“芳基-烃基”是指结合于烃基部分的芳基部分。
除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。
除非另有说明，术语“杂烃基”是指如下的烃基部分(例如，直链、支链或环状的)，其中所述烃基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指如下的芳基部分，其中所述芳基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)。实例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、和三嗪基。
除非另有说明，术语“杂芳基烃基”或“杂芳基-烃基”是指结合于烃基部分的杂芳基部分。
除非另有说明，术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如，N、O或S)组成的芳香族的、部分芳香族的或非芳香族的单环或多环的环或环状系统。杂环可以包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。实例包括但不限于苯并[1，3]二氧杂环戊基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有说明，术语“杂环基烃基”或“杂环-烃基”是指结合于烃基部分的杂环部分。
除非另有说明，术语“杂环烃基”是指非芳香族的杂环。
除非另有说明，术语“杂环烃基烃基”或“杂环烃基-烃基”是指结合于烃基部分的杂环烃基部分。
除非另有说明，术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的酸或碱制备的盐，所述可药用的无毒的酸或碱包括无机的酸和碱以及有机的酸和碱。合适的可药用碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐，或由赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。合适的无毒的酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此，具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域中公知的。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thed.(Mack Publishing，Easton PA：1990)和Remington：The Science andPractice of Pharmacy，19th ed.(Mack Publishing，Easton PA：1995)。
除非另有说明，术语“立体异构混合物”包括外消旋混合物以及立体异构富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明，术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的衍生物，其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的原子、化学部分或官能团取代：醇，醛，烃氧基，烷酰基氧基，烃氧基羰基，烯基，烃基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烃基羰基氧基(-OC(O)烃基)，酰胺(-C(O)NH-烃基-或-烃基NHC(O)烃基)，脒基(-C(NH)NH-烃基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烃基氨基，芳基氨基，芳基烃基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烃基-或-OC(O)NH-烃基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烃基，CONH-芳基和CONH-芳基烃基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤代，卤代烃基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烃基，半缩醛，亚胺(伯和仲亚胺)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧代，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烃基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烃基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烃基-)。
除非另有说明，术语“包括”意思是“包括但不限于”。类似地，术语“诸如”意思是“诸如但不限于”。
除非另有说明，在一系列名词前面紧接着的一个或多个形容词被认为是修饰每个名词。例如，措辞“任选地被取代的烃基、芳基或杂芳基”具有与“任选地被取代的烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基”相同的含义。
需要指出的是，形成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可以用其作为单个分子的名称或通常用于其游离基的名称来描述。例如，术语“吡啶”“吡啶基”在用于描述连接于其它化学部分的基团时具有相同的含义。因此，两个短语“XOH，其中X为吡啶基”和“XOH，其中X为吡啶”具有相同的含义，并且包括化合物吡啶-2-酚、吡啶-3-酚和吡啶-4-酚。
需要指出的是，如果一个结构或一个结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则该结构或该结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。此外，图中表示的具有不饱和化合价的任何原子都被假定为连接于足够的氢原子，以满足其化合价。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键包括单键和双键(例如，芳香族的)，前提是如果化合价允许的话。
5.2方法
本发明包括制备式I的化合物及其盐和共晶体的方法：
其中：Y为O、S、NR4或C(R4)2；Z1为O、S、SO或SO2；每个R1独立地为氢、卤素、氰基、OR1A、SR1A或任选地被取代的烃基；每个R1A独立地为氢或任选地被取代的烃基或芳基；每个R2独立地为氢、卤素、氰基、OR2A、SR2A或任选地被取代的烃基；每个R2A独立地为氢或任选地被取代的烃基或芳基；R3为任选地被取代的烃基、芳基或杂环；每个R4独立地为氢或任选地被取代的烃基或芳基；n为1-3；和m为1-3。
具体的方法如以下反应路线1中所示：
反应路线1
其中每个P1独立地为在酸性条件下稳定的羟基保护基。在这个方法中，将式II(a)的化合物氧化，得到式II的化合物，然后使其与碱接触，得到式I的化合物。合适的氧化条件是本领域中已知的，包括使用过氧化合物，诸如间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，臭氧，以下的混合物：过氧化氢或过氧化氢复合物(例如，过氧化氢脲)与酸酐(例如，邻苯二甲酸酐)。适合的碱也是本领域中已知的，包括烷氧化物、氢氧化物、碳酸盐和胺。
当然，本文中提供的各个部分(例如，R1-R3)的定义中所包括的可能具有反应性的部分可以使用本领域中已知的方法保护起来。此外，最终产物可以经历本领域中已知的进一步的反应，以得到式I所包括的其它化合物。也可以使最终产物结晶化。在一个方法中，产品与氨基酸(例如，L-苯基丙氨酸、L-苯基甘氨酸、L-精氨酸)共结晶化。
对于本文中公开的所有一般结构和反应(例如，在反应路线1-3中公开的)，在适当时，本发明的某些实施方案使得Y为C(R4)2。在其它实施方案中，Z1为S、SO或SO2。在其它实施方案中，每个P1独立地为C(O)R5，其中每个R5独立地为烃基、芳基、烃基芳基或芳基烃基。P1的实例包括乙酰基、苯甲酰基和新戊酰基。在其它实施方案中，R1为OR1A和R1A为例如任选地被取代的低级烃基。在其它实施方案中，R2为卤素。在其它实施方案中，R3为低级烃基(例如，甲基或乙基)。在其它实施方案中，R4为氢。在其它实施方案中，m为1。在其它实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，Y为CH2，Z1为S或SO2，R1为乙氧基，R2为氯，和R3为甲基。例如，在具体的方法中，式I的化合物由下式表示：
在另一个实施方案中，Y为CH2，Z1为S或SO2，R1为乙氧基，R2为氯，和R3为乙基。例如，在具体的方法中，式I的化合物由下式表示：
在具体的实施方案中，式II(a)的化合物为式II(b)，式II(b)可以如反应路线2中所示制备：
反应路线2
其中X为溴、碘、烷磺酰基或烃氧基磺酰基。合适的反应条件是本领域中已知的。例如，可以使用碱性条件(例如，使用碱，诸如N，N-二异丙基乙基胺)。在一个方法中，式II(b)的化合物由下式表示：
式II(b)的一个具体的化合物为(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯：
通过差示扫描量热法(DSC)测量(起始温度)，这个化合物的特定晶形具有约156℃的熔点。该晶型提供的X射线粉末衍射(XRPD)图具有在约7.7、11.9、12.4、16.9、19.5、19.9、21.9、23.2、24.1、和/或27.7度2θ的一个或多个峰。如本领域技术人员公知的，晶形的X射线衍射图中的峰的相对强度可以随如何制备样品以及如何收集数据的不同而不同。据此，在图1中提供这种晶形的XRPD图的一个示例。
通常，式II(a)的化合物可以通过以下反应路线3中所示方法制备：
反应路线3
其中：每个P2独立地为在酸性条件下稳定的羟基保护基，或两个P2合起来形成单个的保护基；X′为氯、溴或碘；和X″为离去基团(例如，氨基、烃氧基氨基、羟基、卤素、烃氧基、苯氧基、羧基、磺酰基)。在特定的方法中，每个P2独立地为C(O)R6，或两个P2合起来形成C(R6)2，其中每个R6独立地为烃基、芳基、烃基芳基或芳基烃基。
在这个方法中，可以通过使式II(d)的化合物与试剂接触来获得式II(a)的化合物，并且反应条件取决于Z2的性质。例如，可以使式II(d)的化合物与路易斯酸(例如，三甲基甲硅烃基三氟甲磺酸酯)和硫脲接触，得到其中Z2为S的化合物(例如，式II(c)，如上述反应路线2中所示的)。式II(d)的化合物可以在酸性条件与羟基化合物接触，得到其中Z2为O的化合物。
可以通过使式II(e)的化合物与P1-X′″在合适的反应条件下接触来获得式II(d)的化合物，其中X′″为氯、溴、碘、烃基羧基、烃磺酰基或烃氧基磺酰基。合适的反应条件是本领域中已知的。例如，反应可以由诸如吡啶的碱来催化。在特定的实施方案中，式II(d)的化合物由下式表示：
且P1的盐为例如酰基氯或乙酸酐。
式II(e)的化合物可以通过使式III(a)的化合物在足以提供式II(e)的化合物的条件下与酸接触。合适的酸是本领域中已知的，包括乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和甲苯磺酸。
式III(a)的化合物可以通过将式III(b)的化合物还原来制备。合适的还原条件是本领域中已知的，包括使用氯化铈和氢化硼钠、硼烷复合物、酶促还原、和氢化或转移氢化。在特定的实施方案中，式III(b)的化合物由下式表示：
具体的式III(b)的化合物为(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)甲酮：
通过DSC测量(起始温度)，这个化合物的特定晶形具有约113℃的熔点。该晶型提供的X射线粉末衍射(XRPD)图具有在约7.6、13.2、17.0、17.4、18.6、19.5、20.5、20.8和/或23.2度2θ的一个或多个峰。在图2中提供这种晶形的XRPD图的一个示例。
式III(b)的化合物可以通过使式IV的化合物与式V的化合物偶联来制备。合适的偶联条件是本领域中公知的，包括使用金属化试剂(例如，镁或锂)或诸如镁试剂(例如，烃基镁卤化物、二烃基镁、锂三烃基镁卤化物)和有机锂试剂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)的金属转移试剂。因此，式III(b)的化合物可以使用式IV(a)的化合物在适合的条件下来制备：
其中M为适当的金属，诸如Na、K、Li或Mg，X′为Cl、Br或I，且p取决于金属，为0、1或2。
在特定的方法中，式V的化合物为使得X”为氨基(例如，吗啉基)。具体的式V的化合物为((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮：
通过DSC测量(起始温度)，这个化合物的特定晶形具有约136℃的熔点。该晶型提供的XRPD图具有在约9.0、16.9、17.6、18.2、18.4、18.8和/或22.7度2θ的一个或多个峰。在图3中提供这种晶形的XRPD图的一个示例。
这个具体的式V的化合物可以通过诸如反应路线4中所示的方法来制备：
反应路线4
合适的反应条件是本领域中公知的，并且包括如下在实施例中描述的那些。通常，使L-(-)-木糖在足以提供化合物1的条件下环化，然后将其氧化，得到化合物2，然后使其在足以提供((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮的条件下与吗啉接触。本发明包括式1和2的化合物，包括其晶体形式。
回到反应路线3，在本发明的特定方法中，式IV的化合物由下式表示：
具体的式IV的化合物为1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯：
这个化合物的特定晶形具有约65℃熔点(通过mp装置测定的)。该晶型提供的XRPD图具有在约5.1、13.5、15.2、20.3、22.2和/或27.0度2θ的一个或多个峰。在图4中提供这种晶形的XRPD图的一个示例。
特定的式IV(a)的化合物包括由下式表示的那些：
更具体的化合物由下式表示：
具体的式IV(a)的化合物为(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)镁碘化物和(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)镁氯化物，如下所示：
式IV和V的化合物可以通过以下公开的那些方法以及本领域中已知的方法来制备。参见，例如美国专利6,515,117；Davis，N.J.等人，Tetrahedron Letters 34(7)：1181-4(1993)。
6.实施例
可以从以下实施例来理解本发明的各个方面，但不用于限制本发明的范围。
6.1((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮的合成
向装备有机械搅拌器、带有温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的12L三口圆底烧瓶加入L-(-)-木糖(504.40g，3.360mol)、丙酮(5L，试剂级)和无水MgSO4粉末(811.23g，6.740mol/2.0当量)。将悬浮液在环境温度下搅拌，然后加入浓H2SO4(50mL，0.938mol/0.28当量)。观察到温和的放热(在约1小时内温度升高到24℃)，将反应在环境温度下搅拌过夜。在16.25小时之后，TLC显示所有的L-木糖都已经消耗掉，主要的产物是双丙酮化合物以及一些(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇。将反应混合物过滤并将收集的固体用丙酮洗涤两次(每次500mL)。将在搅拌的黄色滤液用浓NH4OH溶液(39mL)中和到pH＝8.7。在搅拌10分钟之后，通过过滤除去悬浮的固体。将滤液浓缩，得到粗的双丙酮化合物中间体，为黄色油状物(725.23g)。将所述黄色油状物悬浮于在装备有机械搅拌器、带有温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的5L三口圆底烧瓶中搅拌的2.5L水中。用1N盐酸(142mL)将pH从9调节到2并室温搅拌6小时，直到GC显示双丙酮化合物中间体充分转化为(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇。通过添加50％w/w K2HPO4水溶液中和反应，直到pH＝7。然后将溶剂蒸发并加入乙酸乙酯(1.25L)，得到白色悬浮液，将其过滤。将滤液真空浓缩，得到橙色油状物，将其溶解于1L甲基叔丁基醚中。这个溶液具有KF 0.23重量％的水，将其浓缩，得到(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇，为橙色油状物(551.23g，86％收率，通过GC测定为96.7面积％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，3H)1.37(s，3H)3.51(dd，J＝11.12，5.81Hz，1H)3.61(dd，J＝11.12，5.05Hz，1H)3.93-4.00(m，1H)3.96(s，1H)4.36(d，J＝3.79Hz，1H)4.86(br.s.，2H)5.79(d，J＝3.54Hz，1H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ26.48，27.02，59.30，73.88，81.71，85.48，104.69，110.73。
在20℃向(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇(25.0g，131mmol)在丙酮(375mL，15倍)和H2O(125mL，5倍)中的溶液加入NaHCO3(33.0g，3.0当量)、NaBr(2.8g，20mol％)和TEMPO(0.40g，2mol％)。将混合物冷却到0-5℃，然后分多个部分加入固体三氯异氰尿酸(TCCA，30.5g，1.0当量)。将悬浮液在20℃搅拌24小时。加入甲醇(20mL)并将混合物在20℃搅拌1小时。这时形成白色悬浮液。将混合物过滤，用丙酮洗涤(50mL，2倍)。在真空下除去有机溶剂并将水层用EtOAc提取(300mL，12倍x3)并将合并的有机层浓缩，得到油质的混合物，含一些固体残余物。加入丙酮(125mL，5倍)并将混合物过滤。然后将丙酮溶液浓缩，得到期望的酸((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸)，为黄色固体(21.0g，79％)。1H NMR(甲醇-d4)，δ6.00(d，J＝3.2Hz，1H)，4.72d，J＝3.2Hz，1H)，4.53(d，J＝3.2Hz，1H)，4.38(d，J＝3.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.32(s，3H)。
向(3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸(5.0g，24.5mmol)的THF(100mL，20倍)溶液中加入TBTU(11.8g，1.5当量)、N-甲基吗啉(NMM，4.1mL，1.5当量)并将混合物在20℃搅拌30分钟。然后加入吗啉(3.2mL，1.5当量)，并将反应混合物在20℃搅拌另外的6小时。通过过滤滤除固体，并将滤饼用THF洗涤(10mL，2倍x2)。将有机溶液真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc，从1∶4到4∶1)，得到4.3g的期望的吗啉酰胺(64％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)，δ6.02(d，J＝3.2Hz，1H)，5.11(brs，1H)，4.62(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)，3.9-3.5(m，8H)，1.51(s，3H)，1.35(s，3H)。
6.2((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮的可选合成方法
将二醇(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇在乙腈(5.38kg，65％w/w，3.50kg活性，18.40mol)、乙腈(10.5L)和TEMPO(28.4g，1mol％)中的溶液加入到K2HPO4(0.32kg，1.84mol)和KH2PO4(1.25kg，9.20mol)的水(10.5L)溶液中。在冷却下制备NaClO2(3.12kg，80％w/w，27.6摩尔，1.50eq)的水(7.0L)溶液和K2HPO4(2.89kg，0.90eq)的水(3.0L)溶液。将漂白剂(3.0L，约6％的家用级)与K2HPO4溶液混合。加入约20％的NaClO2溶液(1.6L)和漂白剂/K2HPO4溶液(400mL，～1mol％)。同时加入两种溶液的其余部分。反应混合物变为深红棕色，并观察到缓慢放热。NaClO2溶液的添加速率为约40mL/min(3-4小时加入)和漂白剂/K2HPO4溶液的添加速率为约10-12mL/min(10小时加入)，同时保持批料为15-25℃。每5-6小时进行一次另外的TEMPO(14.3g，0.5mol％)的添加直到反应完成(通常两次添加就足够了)。用氮气吹扫顶部空间到含水的涤气器，以保持黄绿色气体不会在容器中蓄积。将反应混合物冷却到＜10℃并在1小时内用分三个部分的Na2SO3(1.4kg，0.6eq)猝灭。然后将反应混合物在5-15℃用H3PO4酸化直到pH达到2.0-2.1(2.5-2.7L)。将各层分开并将水层用乙腈提取(10.5Lx3)。合并的有机层在＜35℃(28-32℃蒸气，45-50℃浴温)真空浓缩(～100-120托)到少量(～6-7L)然后用乙腈(40L)冲洗，直到在用乙腈稀释至约12-15L的体积时溶液的KF达到＜1％。在4-6小时内加入吗啉(1.61L，18.4mol，1.0eq)并将浆状物在氮气气氛下老化过夜。将混合物冷却到0-5℃并老化3小时，然后过滤。滤饼用乙腈(10L)洗涤。在流动的氮气下干燥，得到4.13kg的((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸的吗啉盐，为白色固体(92-94％纯度，基于1H NMR测定，含1，4-二甲氧基苯作为内标)，纯度校正后的收率为72-75％。1HNMR(D2O)δ5.96(d，J＝3.6Hz，1H)，4.58(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(d，J＝3.2Hz，1H)，4.30(d，J＝3.2Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.18(m，2H)，1.40(s，1H)，1.25(s，1H)。13H NMR(D2O)δ174.5，112.5，104.6，84.2，81.7，75.0，63.6，43.1，25.6，25.1。
将((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸的吗啉盐(7.85kg，26.9mol)、吗啉(2.40L，27.5mol)和硼酸(340g，5.49mol，0.2eq)加入到甲苯(31L)中。将得到的浆状物脱气并在氮气下在使用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)的情况下加热回流12小时，然后冷却到室温。将混合物过滤，以除去不溶物质，并将滤饼用甲苯(5L)洗涤。将滤液浓缩到约14L并用甲苯(～80L)冲洗，以除去过量的吗啉。在最终体积达到～12L时，在60-70℃缓慢加入庚烷(14L)。将得到的浆状物逐渐冷却到室温并老化3小时。将其过滤并用庚烷(12L)洗涤，在氮气下干燥，得到浅粉红色固体(6.26kg，97％纯度，98％收率)。熔点：136℃(DSC)。1H NMR(CDCl3)，δ6.02(d，J＝3.2Hz，1H)，5.11(br s，1H)，4.62(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)，3.9-3.5(m，8H)，1.51(s，3H)，1.35(s，3H)。13C NMR(甲醇-d4)δ26.84，27.61，44.24，47.45，68.16，77.14，81.14，86.80，106.87，113.68，169.05。
6.31-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的合成
为装备有机械搅拌器、带有温度传感器的橡胶隔片和带有气体鼓泡器的恒压加料漏斗的2L三口圆底烧瓶加入2-氯-5-碘苯甲酸(199.41g，0.706mol)、二氯甲烷(1.2L，KF＝0.003重量％水)并将悬浮液设置为在环境温度搅拌。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL，1.1mol％)，随后在11分钟内加入草酰氯(63mL，0.722mol，1.02当量)。将反应在环境温度下搅拌过夜，反应变为溶液。在18.75小时之后，加入另外的草酰氯(6mL，0.069mol，0.10当量)，以消耗未反应的起始材料。在2小时之后，将反应混合物真空浓缩，得到粗的2-氯-5-碘苯甲酰基氯，为浅黄色泡沫状物，将其直接由于下一步骤。
为装备有机械搅拌器、带有温度传感器的橡胶隔片和带有气体鼓泡器的恒压漏斗的带夹套的2L三口圆底烧瓶加入氯化铝(97.68g，0.733mol，1.04当量)、二氯甲烷(0.65L，KF＝0.003重量％水)并将悬浮液设置为在氮气下搅拌并冷却到约6℃。然后在7分钟内加入乙氧基苯(90mL，0.712mol，1.01当量)，保持内部温度低于9℃。得到的橙色溶液用二氯甲烷(75mL)稀释并冷却到-7℃。然后在13分钟内加入2-氯-5-碘苯甲酰氯(≤0.706mol)在350mL二氯甲烷中的溶液，保持内部温度低于+3℃。将反应混合物轻微加热并在+5℃保持2小时。HPLC分析显示反应完成，将反应猝灭到在搅拌下在带夹套的圆底烧瓶中预先冷却(～5℃)的450mL 2N盐酸中的。所述猝灭在10分钟内分为多个部分进行，保持内部温度低于28℃。将经过猝灭的双相混合物在20℃搅拌45分钟，并将下面的有机相用1N盐酸(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(两次，200mL/次)、以及饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤。将经过洗涤的提取物在旋转蒸发器上浓缩，得到粗的(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，为灰白色固体(268.93g，通过HPLC在220nm测定为99.0面积％，在200nm测定含1.0面积％区域异构体，98.5％“原样”收率)。
为装备有机械搅拌器、带温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的1L三口圆底烧瓶加入粗的(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(30.13g，77.93mmol)、乙腈(300mL，KF＝0.004重量％water)并将悬浮液设置为在氮气下搅拌，并冷却到约5℃。然后加入三乙基硅烷(28mL，175.30mmol，2.25当量)，随后加入三氟化硼-二乙醚化物(24mL，194.46mmol，2.50当量)，所述三氟化硼-二乙醚化物在约30秒内加入。在30分钟内将反应温热到环境温度，并搅拌17小时。将反应用甲基叔丁基醚(150mL)稀释，随后在约1分钟内加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)。注意到温和的气体放出，将双相溶液在环境温度搅拌45分钟。上面的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤并用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将经过洗涤的提取物在旋转蒸发器上浓缩到约其原始体积的一半并用水(70mL)稀释。进一步在45℃真空浓缩，直到形成白色颗粒，将其在搅拌下冷却到环境温度。在环境温度下约30分钟之后，通过过滤分离悬浮的固体，用水(30mL)洗涤并在45℃真空干燥。在约2.5小时之后，得到1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯，为略蜡状的白色粒状粉末。(28.28g，通过HPLC在220nm测定为98.2面积％，97.4％“原样”收率)。
6.4(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)甲酮的合成
在0-5℃向1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯(500mg，1.34mmol)的THF(5.0mL)溶液加入i-PrMgCl(2.0M in THF，1.0mL，2.00mmol)，并将混合物在0-5℃搅拌1.5小时。在0-5℃滴加(3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮(146.5mg，0.536mmol)的THF(1.0mL)溶液并将混合物保持搅拌1小时，温热到20℃并在20℃搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用MTBE提取，用盐水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到期望的酮(178mg，76％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.07(d，J＝3.2Hz，1H)，5.21(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)，4.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37(s，3H)。
6.5(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)甲酮的可选合成方法
在室温向装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的20L反应器加入碘化物(3.00kg，8.05mol)和THF(8L，吗啉基酰胺的4倍)并冷却到-5℃。在-5℃在3小时内向上述溶液滴加i-PrMgCl的THF溶液(Aldrich 2M，4.39L，8.82mol)。将这个格氏溶液用于以下的酮形成中。
在室温向装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的50L反应器加入吗啉基酰胺(HPLC纯度＝97重量％，2.01kg，7.34mol)和THF(11L，5.5倍)并在室温搅拌45分钟，和在30℃搅拌15分钟。然后将均质的溶液冷却到-25℃。在-25℃在3小时内向这个溶液中加入t-BuMgCl的THF溶液(Aldrich 1M，7.32L，7.91mol)。然后在-20℃在41分钟内将上述的格氏溶液加入到这个溶液中。得到的溶液进一步在-20℃搅拌，之后猝灭。在0℃在剧烈搅拌下将反应混合物加入到10重量％NH4Cl水溶液(10L，5倍)中并在0℃搅拌30分钟。在0℃向这个混合物缓慢加入6N HCl(4L，2倍)，得到澄清的溶液，将其在10℃搅拌30分钟。在分相之后，有机层用25重量％NaCl水溶液(5L，2.5倍)洗涤。在(200毫巴，浴温50℃)条件下将有机层浓缩到3倍溶液。加入EtOAc(24L，12倍)，在(150毫巴，浴温50℃)条件下蒸发到3倍溶液。在通过精炼过滤除去固体之后，加入EtOAc(4L，2倍)并浓缩到干燥(150毫巴，浴温50℃)。然后将湿滤饼转移到装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的50L反应器中。在加入EtOAc之后，将悬浮液在70℃加热，得到2.5倍均质溶液。在相同的温度下向得到的均质溶液缓慢加入庚烷(5L，2.5倍)。为均质溶液引入晶种并在70℃缓慢加入庚烷(15L，7.5倍)，得到稍混浊的溶液。在70℃搅拌0.5小时之后，将悬浮液慢慢冷却到60℃，并在60℃搅拌1小时。然后将悬浮液缓慢冷却到室温并在相同的温度搅拌14小时。收集晶体并用庚烷洗涤(8L，4倍)，在45℃真空干燥，得到期望的酮，为蓬松的固体(2.57kg，通过HPLC测定为100重量％，纯度校正后的收率为81％)。
6.6(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯的合成
向酮(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)甲酮(114.7g，0.265mol)的MeOH(2L，17倍)溶液加入CeCl3·7H2O(118.5g，1.2当量)并将混合物在20℃搅拌直到所有的固体溶解。然后将混合物冷却到-78℃并将NaBH4(12.03g，1.2当量)分多个部分加入，使得反应的温度不超过-70℃。将混合物在-78℃搅拌1小时，缓慢温热到0℃并用饱和NH4Cl水溶液(550mL，5倍)猝灭。将混合物真空浓缩，以除去MeOH，然后用EtOAc提取(1.1L，10倍x2)并用盐水洗涤(550mL，5倍)。将合并的有机物真空浓缩，得到期望的醇，为无色油状物(粗产物，115g)。向这个无色油状物加入AcOH(650mL)和H2O(450mL)并将混合物加热到100℃并搅拌15小时。然后将混合物冷却到室温(20℃)并真空浓缩，得到黄色油状物(粗产物，～118g)。向这个粗的油状物加入吡啶(500mL)并将混合物冷却到0℃。然后，加入Ac2O(195mL，～8.0当量)并使混合物温热到20℃并在20℃搅拌2小时。反应用H2O(500mL)猝灭并用EtOAc(1000mL)稀释。分离有机层并真空浓缩，以除去EtOAc和吡啶。残余物用EtOAc(1000mL)稀释并用NaHSO4水溶液(1N，500mL，x2)和盐水(300mL)洗涤。将有机层浓缩，得到期望的四乙酯盐中间体，为黄色泡沫状物(～133g)。
向四乙酸酯(133g，0.237mol，假定为纯的)和硫脲(36.1，2.0当量)的二氧杂环己烷(530mL，4倍)溶液中加入三甲基甲硅烃基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(64.5mL，1.5当量)并将反应混合物加热到80℃，保持3.5小时。将混合物冷却到20℃并加入MeI(37mL，2.5当量)和N，N-二异丙基乙基胺(DiPEA)(207mL，5.0当量)，将混合物在20℃搅拌3小时。然后将混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)(1.3L，10倍)稀释并用H2O洗涤(650mL，5倍x2)。分离有机层并真空浓缩，得到黄色固体。向这个黄色固体加入MeOH(650mL，5倍)并将混合物在60℃再打浆2小时，然后冷却到0℃并在0℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤(0℃，70mL，x3)。将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到期望的三乙酸酯(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(88g，4步总收率为60％)，为浅黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.85(m，2H)，5.32(t，J＝9.6Hz，1H)，5.20(t，J＝9.6Hz，1H)，5.05(t，J＝9.6Hz，1H)，4.51(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38(d，J＝9.6Hz，1h)，4.04(m，2H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)，1.73(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
6.7(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯的可选合成方法
在氮气气氛下向50L反应器加入40L MeOH，随后加入酮(2.50kg，5.78mol)和CeCl3·7H2O(2.16kg，1.0当量)。加入甲醇(7.5L)作为漂洗(合计47.5L，19倍)。在15-25℃缓慢加入(35分钟)新制备的NaBH4(87.5g，0.4当量)在1N NaOH水溶液(250mL)中的溶液。然后将混合物搅拌15分钟。反应混合物的HPLC分析显示约90∶10的非对映体比例。反应用10重量％的NH4Cl水溶液(2.5L，1倍)猝灭并将混合物真空浓缩到5倍，用水(10L，4倍)和MTBE(12.5L，5倍)稀释。将混合物冷却到10℃并加入6N盐酸，直到混合物的pH达到2.0。继续搅拌10分钟并将各层分开。有机层用H2O洗涤(5L，2倍)。合并的水层用MTBE提取(12.5L，5倍)。合并的有机层用盐水(2.5L，1倍)洗涤并真空浓缩到3倍。加入MeCN(15L，6倍)。将混合物再次浓缩到10L(4倍)并通过精炼过滤除去任何固体残余物。滤饼用最小量的MeCN洗涤。
将有机滤液转移到50L反应器中，加入预先制备的20mol％H2SO4水溶液(61.8mL 98％浓H2SO4和5L H2O)。将混合物加热到80℃，保持2小时，然后冷却到20℃。反应用饱和K2CO3水溶液(5L，2倍)猝灭并用MTBE(15L，6倍)稀释。分离有机层，用盐水(5L，2倍)洗涤并真空浓缩到5L(2倍)。加入MeCN(12.5L，5倍)并将混合物浓缩到7.5L(3倍)。
将上述的(3S，4R，5R，6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-2，3，4，5-四醇的MeCN溶液冷却到10℃，添加二甲基氨基吡啶(17.53g，2.5mol％)，随后缓慢添加乙酸酐(3.23L，6.0当量)和三乙胺(5L，2倍，6.0当量)，使得混合物的温度被保持在低于20℃。然后将反应温热到20℃并搅拌1小时，用MTBE(15L，6倍)稀释。混合物缓慢地用水(7.5L，3倍)猝灭。分离有机层并依次用KHCO3饱和水溶液(5L，2倍)、1NNaHSO4(5L，2倍)和盐水(5L，2倍)洗涤。
然后将有机层真空浓缩到5L(2倍)。加入MeCN(12.5L，5倍)并将溶液浓缩到7.5L(3倍)(KF＝0.08％)。加入二氧杂环己烷(12.5L，5倍)并将溶液浓缩到7.50L(3倍)(KF＝0.02％)。通过精炼过滤除去任何残余的固体，并将滤饼用最小量的二氧杂环己烷(500mL)洗涤。
向上述滤液加入硫脲(880g，2.0当量)和TMSOTf(1.57L，1.5当量)。将反应混合物加热到80℃，保持3小时(＞97％转化)。将混合物冷却到20℃并加入碘甲烷(541mL，1.5当量)和二异丙基乙基胺(3.02L，3.0当量)，将混合物在20℃搅拌18小时。加入额外的碘甲烷(90mL，0.25当量)并将混合物在20℃搅拌1小时。然后将混合物用MTBE(25L，10倍)稀释并用水洗涤(12.5L，5倍x2)。分离有机层并真空浓缩到～5L(2倍)。加入MeOH(12.5L，5倍)并将混合物浓缩到5倍，得到浆状物。然后将混合物在60℃加热1小时并冷却到0℃，在0℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤(0℃，2.5L，1倍x2，1.0L，0.4倍)。将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到期望的三乙酸酯(1.49kg，4个步骤的总收率为47％)，为浅黄色/灰白色固体。
6.8(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的合成
在20℃向(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(90.0g，0.164mol)在MeOH(900mL，10倍)中的浆状物加入含NaOMe的MeOH(25重量％，18mL，0.2倍)并将混合物在20℃搅拌2小时，直到所有的固体小时。然后将混合物浓缩到300mL，加入到H2O(1L)中并搅拌1小时。将固体过滤并用H2O洗涤(100mL，x3)，将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到期望的甲基硫醚(67.0g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35(d，J＝9.6Hz，1H)，4.15(d，J＝9.6Hz，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.64(t，J＝8.8Hz，1H)，3.50(m，2H)，2.73(br s，3H)，2.17(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
6.9无水的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的1型结晶的制备
在略正压的氮气气氛下，向50L反应器加入MeOH(12L)和所述三乙酸酯(1.70Kg，3.09mol)。加入甲醇(5L)作为漂洗。然后在20℃在15分钟内向所述浆状物加入含NaOMe的MeOH(25重量％，340mL，0.2倍)并将混合物在20℃搅拌2小时，直到所有的固体消失。在45分钟内向混合物缓慢加入水(25.5L，15倍)，并加入5g晶种(DSC 123℃)。有固体析出并将混合物在20℃搅拌1小时，冷却到0℃并搅拌30分钟。将固体过滤并用水洗涤(1.7L，1倍，x2)，将滤饼在45℃真空干燥过夜，得到标题化合物(通过DSC峰确定熔点为≈123℃；1.28Kg，97.7％收率)。
6.10无水的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的2型结晶的制备
在略正压的氮气气氛下，向50L反应器加入MEK(2-丁酮，4L)和(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的1型(1.49Kg)。加入MEK(3.45L)作为漂洗。将混合物加热到80℃并在1.5小时内缓慢加入庚烷(14.9L，10倍)。开始有固体析出，在6小时内向混合物加入庚烷(14.9L，10倍)。将混合物在80℃搅拌15小时。在3小时内将混合物冷却到20℃并在20℃搅拌1小时。将固体过滤并将滤饼用MEK/庚烷(2.5∶7.5，v/v，1.49L，1倍x2)洗涤，在氮气下干燥12小时，并在50℃真空干燥24小时，得到标题化合物，为白色固体(通过DSC峰测定熔点≈134℃；1.48Kg，98％回收率)。
6.11无水的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的2型结晶的可选制备方法
向250L反应器加入所述三乙酸酯(10kg)和甲醇(75kg)。加入甲醇钠(1.6kg，30％溶液)，并用5kg甲醇漂洗。将混合物在室温搅拌至少2小时或直到反应完成。加入炭(Darco G-60，1kg)，使用5kg甲醇漂洗。将混合物在40℃加热1小时，冷却到室温，并过滤通过硅藻土。滤饼用甲醇(10kg)洗涤。加入水(100kg)并将混合物真空浓缩。加入MTBE(200kg)和水(50kg)并分相。有机层用水(100kg)洗涤并真空浓缩。加入MEK(100kg)并将约相同的溶剂真空蒸馏。重复这个MEK加入和蒸馏，以使溶液干燥。加入足够的MEK以产生(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇在50L MEK中的溶液。将这个溶液精炼过滤并在约80℃加入庚烷(100L)。加入2型晶种(0.1kg)，随后在80℃缓慢加入庚烷(100L)。继续在80℃加热8小时，在至少3小时时间内冷却到20℃，在这个温度下保持至少2小时，过滤并用MEK/庚烷洗涤。将滤饼在50℃真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(6.6kg，86％收率)。
6.12(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的合成
向过氧化氢脲(UHP，92.34g，6.0当量)和邻苯二甲酸酐(72.70g，3.0当量)的混合物中加入MeCN(720mL)和MeOH(180mL)。将混合物在20℃搅拌直到所有的固体溶解。然后加入(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(90.00g，0.163mol)的MeCN(540mL，6倍)溶液并将混合物在20℃搅拌7小时。混合物用EtOAc(900mL，10倍)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(900mL，450mL)和H2O(450mL)洗涤。然后将有机层真空浓缩，得到白色固体(～95g)。向上述的白色固体加入MeOH(900mL)，然后加入含NaOMe的MeOH(25重量％，18mL，0.2倍)并将混合物在20℃搅拌3小时，直到所有的固体消失。将混合物浓缩到300mL并将其在搅拌下缓慢加入到H2O(1350mL)中。继续搅拌1小时。将固体过滤并将滤饼用H2O洗涤(90mL，x2)，并在45℃真空干燥过夜，得到期望的砜(71.4g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.081(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，4.58(br s，1H)，4.51(br s，1H)，4.42(d，J＝9.6Hz，1H)，4.24(d，J＝9.6Hz，1H)，4.10-3.90(m，4H)，3.74(m，1H)，3.54(m，1H)，3.36(br s，1H)，2.81(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
上面引用的所有出版物(例如，专利和专利申请)都全文并入本文作为参考。
Claims (99)
1.式I的化合物与可药用氨基酸的共晶体：
2.权利要求1的共晶体，其中所述可药用氨基酸为L-苯基丙氨酸、L-苯基甘氨酸或L-精氨酸。
3.制备式I的化合物或其盐的方法：
包括使式II的化合物：
在足以提供式I的化合物的条件下与碱接触，其中：
Y为O、S、NR4或C(R4)2；
Z1为O、S、SO或SO2；
每个P1独立地为在酸性条件下稳定的羟基保护基；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、OR1A、SR1A或任选地被取代的烃基；
每个R1A独立地为氢或任选地被取代的烃基或芳基；
每个R2独立地为氢、卤素、氰基、OR2A、SR2A或任选地被取代的烃基；
每个R2A独立地为氢或任选地被取代的烃基或芳基；
R3为任选地被取代的烃基、芳基或杂环；
每个R4独立地为氢或任选地被取代的烃基或芳基；
n为1-3；和
m为1-3。
4.权利要求3的方法，其中Y为C(R4)2。
5.权利要求3的方法，其中Z1为S、SO或SO2。
6.权利要求3的方法，其中P1为C(O)R5，其中R5为烃基、芳基、烃基芳基或芳基烃基。
7.权利要求6的方法，其中P1为乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。
8.权利要求3的方法，其中R1为OR1A。
9.权利要求8的方法，其中R1A为任选地被取代的低级烃基。
10.权利要求3的方法，其中R2为卤素。
11.权利要求3的方法，其中R3为低级烃基(例如，甲基或乙基)。
12.权利要求3的方法，其中R4为氢。
13.权利要求3的方法，其中m为1。
14.权利要求3的方法，其中n为1。
15.权利要求3的方法，其中Y为CH2，Z1为S或SO2，R1为乙氧基，R2为氯，和R3为甲基。
16.权利要求15的方法，其中所述式I的化合物由下式表示：
17.权利要求3的方法，其中Y为CH2，Z1为S或SO2，R1为乙氧基，R2为氯，和R3为乙基。
18.权利要求17的方法，其中所示式I的化合物由下式表示：
19.权利要求3的方法，其中所述碱为烷氧化物、氢氧化物、碳酸盐或胺。
20.权利要求3的方法，其中所述式II的化合物是通过将式II(a)的化合物氧化来制备的：
其中Z2为S或SO。
21.权利要求20的方法，其中所述氧化使用过氧化合物进行。
22.权利要求21的方法，其中所述过氧化合物为间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，臭氧，以下的混合物：过氧化氢或过氧化氢复合物(例如，过氧化氢脲)与酸酐(例如，邻苯二甲酸酐)。
23.权利要求3的方法，另外包括使式I的化合物结晶化。
24.权利要求23的方法，其中所述结晶化形成共晶体。
25.权利要求24的方法，其中所述共晶体是与氨基酸(例如，L-苯基丙氨酸、L-苯基甘氨酸、L-精氨酸)形成的。
26.制备式II(b)的化合物或其盐的方法：
包括使式II(c)的化合物：
在足以提供式II(b)的化合物的条件下与式R3X的化合物接触，其中：
X为溴、碘、烃磺酰基或烃氧基磺酰基；
Y为O、S、NR4或C(R4)2；
每个P1独立地为在酸性条件下稳定的羟基保护基；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、OR4、SR4或任选地被取代的烃基；
每个R2独立地为氢、卤素、氰基、OR4、SR4或任选地被取代的烃基；
R3为任选地被取代的烃基、芳基或杂环；
每个R4独立地为氢或任选地被取代的烃基；
n为1-2；和
m为1-2。
27.权利要求26的方法，其中X为溴。
28.权利要求26的方法，其中X为碘。
29.权利要求26的方法，其中X为磺酰基。
30.权利要求26的方法，其中Y为C(R4)2。
31.权利要求26的方法，其中P1为C(O)R5，其中R5为烃基、芳基、烃基芳基或芳基烃基。
32.权利要求31的方法，其中P1为乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。
33.权利要求26的方法，其中R1为OR1A。
34.权利要求33的方法，其中R1A为任选地被取代的低级烃基。
35.权利要求26的方法，其中R2为卤素。
36.权利要求26的方法，其中R3为低级烃基(例如，甲基、乙基)。
37.权利要求26的方法，其中R4为氢。
38.权利要求26的方法，其中m为1。
39.权利要求26的方法，其中n为1。
40.权利要求26的方法，其中Y为CH2，Z1为S或SO2，R1为乙氧基，R2为氯，和R3为甲基。
41.权利要求26的方法，其中Y为CH2，Z1为S或SO2，R1为乙氧基，R2为氯，和R3为乙基。
42.权利要求26的方法，其中所述式II(b)的化合物由下式表示：
43.权利要求26的方法，其中所述式II(c)的化合物是通过使式II(d)的化合物：
在足以提供式II(c)的化合物的条件下与路易斯酸和硫脲接触制备的。
44.权利要求43的方法，其中所述路易斯酸为三甲基甲硅烃基三氟甲磺酸酯。
45.制备式II(d)的化合物或其盐的方法：
所述方法包含使式II(e)的化合物：
在足以形成式II(d)的化合物的条件下与P1X′″的盐接触，其中：
X′″为氯、溴、碘、烃基羧基、烃磺酰基或烃氧基磺酰基；
Y为O、S、NR4或C(R4)2；
每个P1独立地为在酸性条件下稳定的羟基保护基；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、OR4、SR4或任选地被取代的烃基；
每个R2独立地为氢、卤素、氰基、OR4、SR4或任选地被取代的烃基；
每个R4独立地为氢或任选地被取代的烃基；
n为1-2；和
m为1-2。
46.权利要求45的方法，其中Y为C(R4)2。
47.权利要求45的方法，其中P1为C(O)R5，其中R5为烃基、芳基、烃基芳基或芳基烃基。
48.权利要求45的方法，其中P1为乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。
49.权利要求45的方法，其中X′″为氯或乙酰氧基。
50.权利要求45的方法，其中R1为OR1A。
51.权利要求50的方法，其中R1A为任选地被取代的低级烃基。
52.权利要求45的方法，其中R2为卤素。
53.权利要求45的方法，其中所述式II(d)的化合物由下式表示：
54.权利要求45的方法，其中所述式II(e)的化合物是通过使式III(a)的化合物：
在足以提供式II(e)的化合物的条件下与酸接触制备的，其中每个P2独立地为C(O)R6，或两个P2合起来形成C(R6)2，其中每个R6独立地为烃基、芳基、烃基芳基或芳基烃基。
55.权利要求54的方法，其中所述式III(a)的化合物由下式表示：
56.权利要求54的方法，其中所述酸为乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或甲苯磺酸。
57.权利要求54的方法，其中所述式III(a)的化合物是通过将式III(b)的化合物还原制备的：
58.权利要求57的方法，其中所述式III(b)的化合物由下式表示：
59.权利要求57的方法，其中所述还原是使用氯化铈和氢化硼钠、硼烷复合物、酶促还原、氢化或转移氢化实现的。
60.权利要求57的方法，其中所述式III(b)的化合物是通过使式IV的化合物：
在足以提供式III(b)的化合物的条件下与式V的化合物接触制备的：
其中：X′为溴或碘；和X″为离去基团(例如，氨基、烃氧基氨基、羟基、卤素、烃氧基、苯氧基、羧基、磺酰基)。
61.权利要求60的方法，其中所述足以提供式III(b)的化合物的条件包括使用金属化试剂或金属转移试剂。
62.权利要求61的方法，其中所述金属化试剂为镁或锂。
63.权利要求61的方法，其中所述金属转移试剂为镁试剂(例如，烃基镁卤化物、二烃基镁、锂三烃基镁卤化物)或有机锂试剂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)。
64.权利要求60的方法，其中所述式IV的化合物由下式表示：
65.权利要求64的方法，其中所述式IV的化合物由下式表示：
66.权利要求60的方法，其中X″为氨基(例如，吗啉基)。
67.权利要求66的方法，其中所述式V的化合物由下式表示：
68.制备((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮的方法：
所述方法包含使(3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸在足以提供((3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-基)(吗啉基)甲酮的条件下与吗啉接触。
69.权利要求68的方法，其中(3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸是通过在足以提供(3aS，5R，6S，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-5-甲酸的条件下氧化(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇来制备的。
70.权利要求69的方法，其中所述(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇是通过在足以提供(3aS，5S，6R，6aS)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]二氧杂戊环-6-醇的条件下、在丙酮的存在下使L-(-)-木糖环化制备的。
71.下式的结晶化合物：
72.权利要求71的化合物，其由下式表示：
73.权利要求72的化合物，其X射线粉末衍射图具有在约7.7、11.9、12.4、16.9、19.5、19.9、21.9、23.2、24.1、和/或27.7度2θ的一个或多个峰。
74.权利要求72的化合物，其熔点为约156℃。
75.下式的化合物：
或其盐。
76.权利要求75的化合物，其由下式表示：
77.下式的化合物：
或其盐。
78.权利要求77的化合物，其由下式表示：
79.下式的化合物：
或其盐。
80.权利要求79的化合物，其由下式表示：
81.下式的化合物：
或其盐。
82.权利要求81的化合物，其由下式表示：
83.权利要求82的化合物，其为结晶。
84.权利要求83的化合物，其X射线粉末衍射图具有在约7.6、13.2、17.0、17.4、18.6、19.5、20.5、20.8和/或23.2度2θ的一个或多个峰。
85.权利要求83的化合物，其熔点为约113℃。
86.下式的化合物：
或其盐。
87.权利要求86的化合物，其由下式表示：
88.权利要求87的化合物，其为结晶。
89.权利要求88的化合物，其X射线粉末衍射图具有在约9.0、16.9、17.6、18.2、18.4、18.8和/或22.7度2θ的一个或多个峰。
90.权利要求88的化合物，其熔点为约136℃。
91.下式的化合物：
92.下式的化合物：
93.下式的化合物：
其中M为Na、K、Li或Mg，X′为氯、溴或碘，和p为0-2。
94.权利要求93的化合物，其中M为Mg。
95.下式的化合物：
96.下式的化合物：
或其盐。
97.权利要求96的化合物，其为结晶。
98.权利要求97的化合物，其X射线粉末衍射图具有在约5.1、13.5、15.2、20.3、22.2和/或27.0度2θ的一个或多个峰。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104854096A (zh) * | 2012-11-20 | 2015-08-19 | 莱西肯医药有限公司 | 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂 |
| CN109476624A (zh) * | 2016-05-28 | 2019-03-15 | 海南轩竹医药科技有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型 |
| CN110818722A (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-21 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
| CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| MX2011000637A (es) | 2008-07-15 | 2011-05-02 | Theracos Inc | Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso. |
| TWI472521B (zh) * | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法 |
| BRPI0918841B8 (pt) | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
| ME02016B (me) | 2009-11-02 | 2015-05-20 | Pfizer | Derivati dioksabiciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola |
| RU2564901C2 (ru) | 2009-11-13 | 2015-10-10 | Бристол-Майерс Сквибб Кампани | Композиции метформина с уменьшенной массой |
| CA2780939C (en) | 2009-11-13 | 2018-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Bilayer tablet formulations |
| RS57926B1 (sr) | 2009-11-13 | 2019-01-31 | Astrazeneca Ab | Formulacije tablete sa trenutnim oslobađanjem |
| TWI562775B (en) * | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| WO2011153712A1 (en) * | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| CN103370064A (zh) | 2010-09-03 | 2013-10-23 | 百时美施贵宝公司 | 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂 |
| MX2013008372A (es) | 2011-02-01 | 2013-08-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina. |
| KR101576589B1 (ko) | 2011-06-01 | 2015-12-10 | 주식회사 녹십자 | Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체 |
| BR112013031032A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos |
| US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
| ES2959444T3 (es) | 2013-04-04 | 2024-02-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos |
| EP2895490B1 (en) | 2013-09-27 | 2016-10-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
| CN105611920B (zh) | 2013-10-12 | 2021-07-16 | 泰拉科斯萨普有限责任公司 | 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 |
| EP4285995A3 (en) | 2013-12-17 | 2024-02-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals |
| KR20220097538A (ko) | 2014-01-23 | 2022-07-07 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 개과 동물에서 대사 장애의 치료 |
| NZ723781A (en) | 2014-04-01 | 2022-09-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| EP3466958B1 (en) * | 2016-05-25 | 2020-04-29 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof |
| AU2017285813B2 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-06 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing diphenylmethane derivative |
| JP2019531320A (ja) | 2016-10-19 | 2019-10-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１阻害剤とｓｇｌｔ２阻害剤とを含む組合せ、その使用 |
| CN107540685B (zh) * | 2017-09-04 | 2020-05-05 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体 |
| US20210113561A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN108675976B (zh) * | 2018-05-14 | 2020-07-14 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用 |
| PE20211206A1 (es) | 2018-08-13 | 2021-07-05 | Dae Woong Pharma | Preparacion de intermedio util para la sintesis de inhibidor de sglt |
| US11759474B2 (en) | 2019-11-28 | 2023-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| AU2021222297A1 (en) | 2020-02-17 | 2022-08-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
| WO2023006718A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| CA3224673A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
| US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1653075A (zh) * | 2002-05-20 | 2005-08-10 | 百时美施贵宝公司 | C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法 |
| WO2008042688A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| KR100660738B1 (ko) * | 2000-03-17 | 2006-12-22 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실록시 벤질벤젠 유도체, 그것을 함유하는의약조성물 및 그 제조중간체 |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
| CA2429833A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| JP2004536047A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
| US6562791B1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof |
| JP2005527589A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-09-15 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | β−Ｌ−５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン（β−Ｌ−ＦＤ４Ｃ）を合成するための方法 |
| BR0310006A (pt) * | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
| CN101260130A (zh) | 2003-01-03 | 2008-09-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
| US7368475B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-05-06 | Kemin Pharma Bvba | Furanose-type bicyclic carbohydrates with biological activity |
| PL1980560T3 (pl) * | 2003-03-14 | 2011-11-30 | Astellas Pharma Inc | Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy |
| WO2006018150A1 (de) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2006089872A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors |
| WO2008044268A1 (fr) * | 2006-10-05 | 2008-04-17 | Panasonic Corporation | Appareil et procédé de transmission |
| US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
| TWI472521B (zh) * | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1653075A (zh) * | 2002-05-20 | 2005-08-10 | 百时美施贵宝公司 | C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法 |
| WO2008042688A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICOLA J.DAVIS, ET AL.: "Selective Oxidation of Monosaccharide Derivatives to Uronic acids", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104854096A (zh) * | 2012-11-20 | 2015-08-19 | 莱西肯医药有限公司 | 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂 |
| CN108440614A (zh) * | 2012-11-20 | 2018-08-24 | 莱西肯医药有限公司 | 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂 |
| CN109476624A (zh) * | 2016-05-28 | 2019-03-15 | 海南轩竹医药科技有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型 |
| CN109476624B (zh) * | 2016-05-28 | 2021-07-09 | 吉林惠升生物制药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型 |
| CN110818722A (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-21 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
| CN110818722B (zh) * | 2018-08-14 | 2022-12-02 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
| CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
Also Published As
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|---|---|---|
| CN101801989B (zh) | 用于制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的方法和化合物 | |
| JP6283337B2 (ja) | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態及びその使用方法 | |
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