TWI506024B - 用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法及化合物 - Google Patents
用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法及化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI506024B TWI506024B TW102129521A TW102129521A TWI506024B TW I506024 B TWI506024 B TW I506024B TW 102129521 A TW102129521 A TW 102129521A TW 102129521 A TW102129521 A TW 102129521A TW I506024 B TWI506024 B TW I506024B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- added
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本發明是有關於一種製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法。
鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT2)為一種轉運蛋白,其可由腎濾液再吸收葡萄糖並可防止尿液中葡萄糖之損失。因為SGLT2的競爭性抑制劑會導致葡萄糖的腎分泌,可利用這些抑制劑將與疾病(例如,糖尿病)相關之高血糖濃度正常化。參見Handlon,A.L.,Expert Opin.Ther.Patents 15(11):1531-1540(2005)。
於研發治療糖尿病之新藥領域中已提出多種SGLT2之抑制劑。參見如Handlon,上篇;美國專利案號6,515,117;美國專利申請公開號US 2006/0035841、US 2004/0138439。臨床上,至少有一種抑制劑可用以治療第二型糖尿病。參見如Komoroski,B.等人“Dapagliflozin (BMS-512148), a
Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days”American Diabetes Assn. 67th
Scientific Sessions, Abstract 0188-OR (2007)。
本發明包含用於製備某些SGLT2之抑制劑的方法,以及化合物。
本發明一具體實施例包含製備式I之化合物的方法,式I如下:
本說明書中定義了上述化合物之取代基及其鹽類,其包含在適當環境下以一鹼接觸式II之化合物,式II如下:
本發明亦包含用以製備SGLT2之抑制劑的各種中間物(包括式I之化合物)。
可參照附圖了解本發明之某些態樣。
第1圖為三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯之結晶態固
體的X光繞射圖樣。此光譜係利用Rigaku MiniFlex繞射儀(Cu(1.54060Å)輻射)所得。
第2圖為(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯
基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)甲酮之結晶態固體的X光繞射圖樣。此光譜係利用Rigaku MiniFlex繞射儀(Cu(1.54060Å)輻射)所得。
第3圖為((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫
呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)(嗎啉)甲酮之結晶態固體的X光繞射圖樣。此光譜係利用Rigaku MiniFlex繞射儀(Cu(1.54060Å)輻射)所得。
第4圖為化合物1-氯-2-(4-乙氧芐基)-4-碘苯之結晶
態固體的X光繞射圖樣。此光譜係利用Rigaku MiniFlex繞射儀(Cu(1.54060Å)輻射)所得。
近來揭露了可抑制鈉及葡萄糖共同轉運蛋白
2(SGLT2)的新化合物。參見美國專利臨時申請案第60/848,156號,2006年9月29日申請;以及第60/905,714號,2007年3月8日申請。本發明係部分基於上述化合物之新穎製備方法。本發明之特定方法能夠大量製造上述化合物。
1.1定義
除非另行指明,「烯基(alkenyl)」一詞係指具有2
至20(如,2至10或2至6)個碳原子之直鏈、支鏈和/或環狀烴,且包含至少一碳-碳雙鍵。代表性的烯基基團包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯
基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基及3-癸烯基。
除非另行指明,「烷氧基(alkoxy)」一詞係指-O-烷
基。烷氧基之例示包括(但不限於)-OCH3
、-OCH2
CH3
、-O(CH2
)2
CH3
、O(CH2
)3
CH3
、-O(CH2
)4
CH3
及-O(CH2
)5
CH3
。
除非另行指明,「烷基(alkyl)」一詞係指具有1至
20(如,1至10或1至4)個碳原子之直鏈,支鏈和/或環狀(環烷基)烴。具有1至4個碳的烷基基團稱為「低級烷基(lower alkyl)」。烷基之例示包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基及十二基。環烷基基團可為單環或多環,其例示包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛烷基(adamantyl)。烷基基團的額外實施例可包含直鏈、支鏈和/或環狀部分(如,1-乙基-4-甲基-環己基)。「烷基」一詞包括飽和烴以及烯基與炔基基團。
除非另行指明,「烷芳基(alkylaryl)」或「烷基-芳
香基(alkyl-aryl)」等詞係指一烷基基團連接至一芳基基團。
除非另行指明,「烷基雜芳基(alkylheteroaryl)」或
「烷基-雜芳基(alkyl-heteroaryl)」等詞係指一烷基基團連接至一雜芳基基團。
除非另行指明,「烷基雜環(alkylheterocycle)」或「烷
基-雜環基(alkyl-heterocycle)」等詞係指一烷基基團連接至一雜環基團。
除非另行指明,「炔基(alkynyl)」一詞係指具有2
至20(如,2至20或2至6)個碳原子之直鏈、支鏈或環狀烴,且包含至少一碳-碳三鍵。代表性炔基基團包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基及9-癸炔基。
除非另行指明,否則「芳基(aryl)」一詞意指一芳
香環或由碳原子及氫原子所組成之一芳香環或部分芳香環系統。一個芳基基團可包含數個連結或併合(fused)在一起的環。芳基基團之實例包含(但不限於)蒽基(anthracenyl)、薁基(azulenyl)、聯苯(biphenyl)、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indan)、茚基(indenyl)、萘基(naphthyl)、菲基(phenanthrenyl)、苯基(phenyl)、1,2,3,4-四氫-萘(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene)及甲苯基(tolyl)。
除非另行指明,「芳烷基」或「芳基-烷基」一詞意
指一個芳基基團連結至一烷基基團。
除非另行指明,「鹵素」及「鹵基(halo)」等詞包含
氟、氯、溴及碘。
除非另行指明,「雜烷基(heteroalkyl)」一詞係指一
烷基基團(如,直鏈、支鏈或環狀)有至少一個碳原子被一雜原子(如,氮、氧或硫)所取代。
除非另行指明,「雜芳基(heteroaryl)」一詞意指
一芳基基團,其中至少有一個碳原子已被一個雜原子(例如,N、O或S)所取代。實例包含(但不限於)吖啶基(acridinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並異噻唑基(benzoisothiazolyl)、苯並異噁唑基(benzoisoxazolyl)、苯並喹唑啉基(benzoquinazolinyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、呔嗪基(phthalazinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嗒嗪基(pyridazinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。
除非另行指明,「雜芳烷基(heteroarylalkyl)」或「雜
芳基-烷基(heteroaryl-alkyl)」等詞係指一雜芳基基團連接至一烷基基團。
除非另行指明,「雜環(heterocycle)」一詞指的是由
碳與氫與至少一雜原子(例如,N、O或S)所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。一個雜環可包含數個(即,2個或多個)併合或連結在一起的環。雜環類
包含雜芳類。實例包含(但不限於)苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、2,3-二氫-苯並[1,4]二噁英基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、呋喃基(furanyl)、脲乙醯基(hydantoinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、環氧乙基(oxiranyl)、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氫嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫噻吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)及戊內醯胺基(valerolactamyl)。
除非另行指明,「雜環烷基(heterocyclealkyl)或
雜環-烷基(heterocycle-alkyl)」一詞指的是一雜環基團連結至一烷基基團。
除非另行指明,「雜環烷基(heterocycloalkyl)」
一詞指的是一非芳香族雜環。
除非另行指明,「雜環烷基烷基
(heterocycloalkylalkyl)」或「雜環烷基-烷基」一詞指的是一雜環烷基基團連結至一烷基基團。
除非另行指明,「藥學上可接受之鹽類」一詞係指
自藥學上可接受之無毒性酸類或鹼類(包含無機酸及無機鹼以及有機酸及有機鹼)所製備之鹽類。適當的藥學上可接受之鹼加成鹽類(base addition salt)包括但不限於:由鋁、鈣、鋰、
鎂、鉀、鈉及鋅所形成的金屬鹽類(metallic salts),或由離胺酸(lysine)、N,N’-二芐基乙二胺(N,N’-dibenzylethylenediamine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺(diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、葡胺(meglumine)(N-葡甲胺)及普魯卡因(procaine)所形成的有機鹽類(organic salt)。適當的無毒性酸類包括但不限於:諸如乙酸(acetic acid)、藻酸(alginic acid)、鄰胺基苯甲酸(anthranilic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙烯基磺酸(ethenesulfonic acid)、蟻酸(formic acid)、反-丁烯二酸(fumaric acid)、呋喃甲酸(furoic acid)、半乳糖醛酸(galacturonic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、鹽酸(hydrochloric acid)、羥基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(lactic acid)、順-丁烯二酸(maleic acid)、蘋果酸(malic acid)、苯乙醇酸(mandelic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸(mucic acid)、硝酸(nitric acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸(pantothenic acid)、苯乙酸(phenylacetic acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、水楊酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、琥珀酸(succinic acid)、磺胺酸(sulfanilic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)、及對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)等無機酸與有機酸。特定的無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲基磺酸。
因此,特定的鹽類包括例如鹽酸鹽(hydrochloride salt)及甲磺酸鹽(mesylate salt)。其他則為此技術已知之鹽類,參照例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing,Easton PA:1990)及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Mack Publishing,Easton PA:1995)。
除非另行指明,「立體異構混合物(stereoisomeric
mixture)」一詞包含外消旋混合物(racemic mixtures)及立體異構濃縮混合物(stereomerically enriched mixtures)(例如,R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及70/30)。
除非另行指明,「純淨立體異構(stereomerically
pure)」一詞係指一組合物,其包含一化合物之一立體異構物,且實質上不含該化合物的其他立體異構物。例如,具有一個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物,將實際上不具該化合物之反立體異構物。而具有兩個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物,將實際上不具該化合物之其他非鏡像立體異構物。一典型純淨立體異構化合物包含重量百分比大於約80%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約20%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約90%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約10%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約95%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約5%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約97%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約3%之該化合物的其他立體異構物、重量
百分比大於約99%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約1%之該化合物的其他立體異構物。
除非另行指明,當詞彙「經取代(substituted)」用於
描述一化學結構或基團時其意指該結構或基團之衍生物,其中該結構或基團之一或多個氫原子係經化學基團或官能基(functional group)取代,該化學基團或官能基諸如(但不限於):醇類、醛類、烷氧基(alkoxy)、鏈烷氧基(alkanoyloxy)、烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)、烯基、烷基(諸如,甲基、乙基、丙基、三級-丁基)、炔基、烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)(-OC(O)烷基)、醯胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2
)、胺類(一級、二級及三級,諸如烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、芳基烷胺基(arylalkylamino))、芳醯基(aroyl)、芳基、芳氧基、偶氮、胺甲醯基(carbamoyl)(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)、胺基甲醯基(carbamyl)(例如,CONH2
、CONH-烷基、CONH-芳基及CONH-芳烷基)、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、氯化羧酸、氰基、酯類、環氧化物、醚類(例如,甲氧基、乙氧基)、胍基(guanidino)、鹵(halo)、鹵烷基(例如,-CCl3
、-CF3
、-C(CF3
)3
)、雜烷基、半縮醛(hemiacetal)、亞胺(一級及二級)、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、酮類、腈類、硝基、氧(oxo)、磷酸二酯(phosphodiester)、硫化物、磺醯胺基(sulfonamido)(例如,SO2
NH2
)、碸類(sulfone)、硫醯基(sulfonyl)(包含烷硫醯基、芳硫醯基及芳烷基硫醯基)、亞碸(sulfoxide)、硫醇基(thiol)(例如,硫氫基(sulfhydryl)、
硫醚(thioether))及尿素(urea)(-NHCONH-烷基-)。
除非另行指明,「包含」一詞和「包含,但不限於」
具有相同之意義。同樣地,「諸如」一詞和「諸如,但不限於」具有相同的意義。
除非另行指明,一連串名詞前方的一或多個形容詞
被視為應用於該些名詞的各者上。例如「選擇性經取代的烷基、芳基或雜芳基」此句和「選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基」具有相同之意義。
應注意的是,一個形成一個大型化合物的一部份之
化學基團,在文中可使用當其以一單獨分子存在時一般所賦予之名稱或是一般賦予其基團之名稱。例如當用於描述一個連接在其他化學基團的基團時,「吡啶」及「吡啶基」被賦予了相同的意義。因此,「XOH,其中X為吡啶基」及「XOH,其中X為吡啶」這兩個句子被賦予了相同之意義,且包含化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇、吡啶-4-醇。
亦應注意者係假如一結構或一結構之一部分的立體
化學並未以例如粗線或虛線標示,則該結構或該結構的該部分應被視為包含其所有立體異構物。再者,圖式中所示之具有未滿足原子價(unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外,要是原子價容許,以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙(例如芳香族)鍵。
1.2方法
本發明包含製備式I之化合物及其鹽類與共結晶體
的方法,式I如下:
其中:Y為O、S、NR4
或C(R4
)2
;Z1
為O、S、SO或SO2
;每一R1
可分別為氫、鹵素、氰、OR1A
、SR1A
、或選擇性經取代之烷基;每一R1A
可分別為氫或選擇性經取代之烷基或芳基;每一R2
可分別為氫、鹵素、氰、OR2A
、SR2A
,或選擇性經取代之烷基;每一R2A
可分別為氫或選擇性經取代之烷基或芳基;R3
為選擇性經取代之烷基、芳基或雜環;每一R4
可分別為氫或選擇性經取代之烷基或芳基;n為1-3;以及m為1-3。
示意圖1中繪示了一種具體的方法:
其中每一P1
可分別為可在酸性環境下保持穩定之一羥基保護基。在此種方法中,將式II(a)之化合物氧化以得到式II之化
合物,接著將式II之化合物與鹼接觸以得到式I之化合物。技術中習知適當的氧化環境,且其包括利用過氧化物,例如間氯苯過酸(m-chlorophenylperacid)、過乙酸、過硫酸氫鉀(oxone)、過氧化氫或其錯合物(如過氧化脲)之混合物及酸酐(如酞酐)。技術中習知適當的鹼,且其包括烷氧化物、氫氧化物、碳酸鹽及胺。可想而知,可利用相關領域所熟知的方法來保護本說明書提出之各種基團(如R1
-R3
)中所含之可能的反應基團。更有甚者,最終產物可經過相關領域中熟知的進一步的反應,以提供式I之其他化合物。最終產物亦可經結晶化。根據一種方法,將該產物與胺基酸(如L-苯丙胺酸、L-苯甘胺酸、L-精胺酸)共結晶。
對於本說明書中揭露之所有一般結構及反應(如示意圖1-3),如果可能的話,本發明之某些具體實施例係指Y為C(R4
)2
。在其他具體實施例中,Z1
為S、SO或SO2
。在其他具體實施例中,每一P1
可分別為C(O)R5
,其中每一R5
可分別為烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。P1
之例示包括乙醯基,苯甲醯基及三甲基乙醯基(pivaloyl)。在其他具體實施例中,R1
為OR1A
且R1A
為,例如,選擇性經取代之低級烷基。在其他具體實施例中,R2
為鹵素。在其他具體實施例中,R3
為低級烷基(如甲基或乙基)。在其他具體實施例中,R4
為氫。在其他具體實施例中,m為1。在其他具體實施例中,n為1。
在一具體實施例中,Y為CH2
,Z1
為S或SO2
,R1
為乙氧基,R2
為氯,且R3
為甲基。舉例而言,在一具體方法
中,式I之化合物的式如下:
在另一具體實施例中,Y為CH2
,Z1
為S或SO2
,R1
為乙氧基,R2
為氯,及R3
為乙基。舉例而言,在一具體方法,式I之化合物的式如下:
在一具體實施例中,式II(a)之化合物的式如式II(b),其製備方法如示意圖2所示:
其中X為溴、碘、烷磺氧基(alkanesulfoxy)或烷氧基磺氧基(alkoxysulfoxy)。適當的反應環境為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知。舉例而言,可利用鹼性環境(如利用一鹼例如N,N-二異丙基乙胺)。在一種方法中,式II(b)之化合物的
式如下:
一種具體的式II(b)之化合物為三乙酸
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯((2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate):
利用微差掃描熱量測定法(DSC)測得此化合物的一種特定結晶形式之熔點約156℃(起始溫度)。將此一結晶形式以角度2θ進行X光粉末繞射(XRPD),其圖樣的峰值為約7.7、11.9、12.4、16.9、19.5、19.9、21.9、23.2、24.1和/或27.7之一或更多者。本發明所屬技術領域具有通常知識者已熟知,一結晶形式之X光繞射圖樣中的峰值強度會隨著製備樣本以及收集資料之方式而有所不同。有鑑於此,第1圖顯示了此種結晶形式之XRPD圖樣的一實施例。
一般而言,可利用示意圖3所示之方法來製備式II(a)之化合物:
其中:每一P2
可分別為可在酸性環境下保持穩定之一羥基保護基,或將兩個P2
合一以提供一單一保護基;X'為氯、溴或碘;且X"為一脫離基(如胺基、烷氧基胺基、羥基、鹵素、烷氧基、苯氧基、羧基、磺氧基(sulfoxy))。在具體的方法中,每一P2
可分別為C(O)R6
,或將兩個P2
合一以提供C(R6
)2
,其中每一R6
可分別為烷基、芳基、烷芳基、或芳烷基。
在此一方法中,欲得到式II(a)之化合物,可將式II(d)
之化合物與試劑接觸,且反應環境會隨著Z2
之本質而不同。舉例而言,式II(d)之化合物可和路易斯酸(如三甲矽基三氟甲磺酸酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate))及硫脲接觸以得到一化合物,其中Z2
為S(如示意圖2中式II(c)所示)。可將式II(d)之化合物與羥基化合物在酸性環境下接觸,以提供一化合物其中Z2
為O。
欲得到式II(d)之化合物,可將式II(e)之化合物和P1-X'''在適當的反應環境下接觸,其中X'''為氯、溴、碘、烷基羧基、烷磺氧基或烷氧基磺氧基。適當的反應環境為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知。舉例而言,可利用鹼(例如,吡啶)催化反應。在一具體實施例中,式II(d)之化合物的式如下:
且P1
之鹽類可為,例如,醯基氯化物或乙酐。
欲得到式II(e)之化合物,可在適當環境下將式III(a)之化合物和酸接觸,以得到式II(e)之化合物。技術中習知適當的酸,且其包括乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸及甲苯磺酸。
欲製備式III(a)之化合物,可還原式III(b)之化合物。技術中習知適當的還原條件,且其包括利用氯化鈰及硼氫化鈉、硼烷錯合物、酵素性還原及氫化或轉移氫化。在一具體實施例中,式III(b)之化合物的式如下:
一種具體的式III(b)之化合物為(4-氯-3-(4-乙氧芐基)
苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)甲酮((4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxo1-5-yl)methanone):
利用DSC法測得此化合物的一種特定結晶形式之熔點約113℃(起始溫度)。將此一結晶形式以角度2θ進行X光粉末繞射(XRPD),其圖樣的峰值為約7.6、13.2、17.0、17.4、18.6、19.5、20.5、20.8和/或23.2之一或更多者。第2圖顯示了此種結晶形式之XRPD圖樣的一實施例。
欲製備式III(b)之化合物,可將式IV之化合物和式
V之化合物耦合。技術中習知適當的耦合環境,且其包括利用金屬化(如鎂或鋰)或轉金屬化劑例如鎂試劑(如烷基鹵化鎂、二烷基鎂、三烷基鹵化鎂鋰(lithium trialkyl magnesium halide))及有機鋰試劑(如正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰)。因此,可在適當環境下利用式IV(a)之化合物來製備式III(b)之化合物,式IV(a)之化合物如下:
其中M為適當的金屬,例如Na、K、Li或Mg,X'為Cl、Br或I,且p可隨著金屬種類之不同而為0、1或2。
在一具體方法中,式V之化合物中X”為胺基(如嗎
啉)。一種具體的式V之化合物為((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)(嗎啉)甲酮(((3aS,5R,6S,6aS)-6-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl)(morpholino)methanone):
利用DSC法測得此化合物的一種特定結晶形式之熔點約136℃(起始溫度)。將此一結晶形式以角度2θ進行X光粉末繞射(XRPD),其圖樣的峰值為約9.0、16.9、17.6、18.2、18.4、18.8和/或22.7之一或更多者。第3圖顯示了此種結晶形式之XRPD圖樣的一實施例。
可利用示意圖4所示之方法來製備此特定的式V之化合物:
技術中習知適當的反應環境,且其包括下文實施例
中所述者。一般而言,可在適當環境下將L-(-)-木糖環化,以得到化合物1,之後將化合物1氧化以得到化合物2,接著在適當環境下將化合物2和嗎啉接觸,以得到((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)(嗎啉)甲酮。本發明包含式1及式2之化合物,包含其結晶型。
再次參照示意圖3,在本發明一具體方法中,式IV
之化合物的式如下:
一種具體的式IV之化合物為1-氯-2-(4-乙氧芐
基)-4-碘苯:
利用DSC法測得此化合物的一種特定結晶形式之熔
點約65℃(利用熔點計測定)。將此一結晶形式以角度2θ進行X光粉末繞射(XRPD),其圖樣的峰值為約5.1,13.5,15.2,20.3,22.2和/或27.0。第4圖顯示了此種結晶形式之XRPD圖樣的一實施例。
具體的式IV(a)之化合物包括具有下列式者:
更具體之化合物具有下列式:
特定的式IV(a)之化合物為(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)碘化鎂以及(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)氯化鎂,其式如下所述:
可利用如下所述之方法以及相關領域中熟知之方法
來製備式IV及式V之化合物。參見如美國專利第6,515,117號;Davis,N.J.等人,Tetrahedron Letters 34(7):1181-4(1993)。
2. 實施例
藉由下列實施例可瞭解本發明之態樣,但這些實施
例並非用以限制本發明之範圍。
2.1((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並
[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)(嗎啉)甲酮之合成
在具有機械攪拌子、具有溫度探針之橡膠隔片以及
氣體起泡器的12L三頸圓底燒瓶中加入L-(-)-木糖(504.40g,3.360mol)、丙酮(5L,試劑級)及無水MgSO4
粉末(811.23g,6.740mol/2.0當量)。在周圍環境下攪拌懸浮液,之後加入濃縮H2
SO4
(50mL,0.938mol/0.28當量)。此時可觀察到緩慢的輕微放熱(在約1小時中,溫度上升至24℃),在周圍環境下攪拌一夜以便讓反應進行。在16.25小時之後,薄層層析
(TLC)顯示所有L-木糖皆已反應完畢,主要產物為雙丙酮糖化合物(bis-acetonide)以及某些(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-6-醇。過濾反應混合物,將收集到之固體以丙酮(每次洗滌約500mL)洗滌兩次。並以濃縮NH4
OH溶液(39mL)中和攪拌之黃色濾液至pH=8.7。在攪拌10分鐘之後,藉由過濾移除懸浮之固體。
將濾液濃縮以得到黃色油狀的粗製雙丙酮糖化合物中間產物(725.23g)。將黃色油狀物懸浮於2.5L水中,並在具有機械攪拌子、具有溫度探針之橡膠隔片以及氣體起泡器的12L三頸圓底燒瓶中攪拌。以1N液態HCl(142mL)將pH值由9調整至2,並在室溫下攪拌6小時直到氣相層析(GC)顯示已將足夠之雙丙酮糖化合物中間產物轉換為(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-6-醇。加入50%重量百分濃度之液態K2
HPO4
中和該反應,直到pH=7。
接著將溶劑蒸發,且加入乙酸乙酯(1.25L)以產生白色懸浮液,過濾該白色懸浮液。於真空下濃縮該濾液,以得到橘色油狀物,將橘色油狀物溶解於1L之甲基三級丁基醚。此溶液有KF為0.23wt%之水,可將之濃縮以得到橘色油狀之(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-6-醇(551.23g,產率86%,GC測定之純度面積百分比為96.7%)。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.22(s,3H)1.37(s,3H)3.51(dd,J=11.12,5.81Hz,1H)3.61(dd,J=11.12,5.05Hz,1H)3.93-4.00(m,1H)3.96(s,1H)4.36(d,J=3.79Hz,1H)4.86(br.s.,2H)5.79(d,J=3.54Hz,1H)。13
C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 26.48、27.02、59.30、73.88、81.71、85.48、104.69、110.73。
在20℃下,在溶於丙酮(375mL,15X)及H2
O(125
mL,5X)中之(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-6-醇(25.0g,131mmol)之溶液中加入NaHCO3
(33.0g,3.0當量)、NaBr(2.8g,20mol%)及TEMPO(0.40g,2mol%)。將混合物冷卻至0-5℃,之後將固態三氯異三聚氰酸(TCCA,30.5g,1.0當量)加入其中。在20℃下攪拌懸浮液24小時。加入甲醇(20mL),且在20℃下攪拌混合物1小時。此時會得到白色懸浮物。過濾混合物,以丙酮(50mL,2X)洗滌。於真空下移除有機溶劑,並以EtOAc(300mL,12X x3)萃取水相層,且將結合之有機層濃縮以得到具有某些固體殘餘物之油狀混合物。加入丙酮(125mL,5X),並過濾混合物。接著將丙酮溶液濃縮以得到所欲之酸類((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二噁唑-羧酸)(((3aS,5R,6S,6aS)-6-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)),其型態為黃色固體(21.0g,79%)。1
H NMR(甲醇-d4
),δ 6.00(d,J=3.2Hz,1H),4.72 d,J=3.2Hz,1H),4.53(d,J=3.2Hz,1H),4.38(d,J=3.2Hz,1H),1.44(s,3H),1.32(s,3H)。
在溶於THF(100mL,20X)中之(3aS,5R,6S,6aS)-6-
羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二噁唑-5-甲酸(5.0g,24.5mmol)之溶液中加入TBTU(11.8g,1.5當量)、N-甲基嗎啉(NMM,4.1mL,1.5當量),並在20℃將混合物攪拌30
分鐘。接著加入嗎啉(3.2mL,1.5當量),且在20℃下將反應混合物攪拌6小時。利用過濾濾掉固體,並以THF(10mL,2X x2)洗滌濾餅。於真空下將有機溶液濃縮,並以矽膠管柱層析法(己烷:EtOAc,由1:4至4:1)純化殘餘物,所得到白色固體即為所欲之嗎啉醯胺(64%),重量約4.3g。1
H NMR(CDCl3
),δ 6.02(d,J=3.2Hz,1H),5.11(br s,1H),4.62(d,J=3.2Hz,1H),4.58(d,J=3.2Hz,1H),3.9-3.5(m,8H),1.51(s,3H),1.35(s,3H)。
2.2((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)(嗎啉)甲酮之另一種合成
將溶於乙腈(5.38kg,65% w/w,3.50kg活性,18.40mol)之二醇(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-6-醇、乙腈(10.5L)及TEMPO(28.4g,1mol%)所形成之一溶液加入至溶於水(10.5L)中之K2
HPO4
(0.32kg,1.84mol)及KH2
PO4
(1.25kg,9.20mol)溶液中。在低溫條件下製備溶於水(7.0L)中之NaClO2(3.12kg,80% w/w,27.6mole,1.50當量)溶液。在低溫條件下製備溶於水(3.0L)中之K2
HPO4
(2.89kg,0.90當量)溶液。將漂白水(3.0L,約6%的家用級)與上述K2
HPO4
溶液混合。將約20%的NaClO2
溶液(1.6L)以及漂白水/K2
HPO4
溶液(400mL,~1mol%)加入反應系統中。將剩餘的NaClO2
溶液與剩餘的之漂白水/K2
HPO4
溶液同時加入反應系統中。此時反應混合物變成暗紅褐色,並觀察到緩慢的輕微放熱。NaClO2
溶液的加入速率為約40mL/分(加入時間約3-4小時);漂白水/K2
HPO4
溶液
的加入速率為約10-12mL/分(加入時間約10小時),同時將反應系統維持在約15-25℃。每隔5-6小時加入額外的TEMPO(14.3g,0.5mol%),直到反應完全(通常加入兩次即已足夠)為止。利用水系統洗滌器對頂部空間進行氮掃除(Nitrogen sweep),而使得黃綠色氣體不會累積在容器中。將反應混合物冷卻至低於10℃,並將Na2
SO3
(1.4kg,0.6eq)分成三部分以1小時的時間將反應淬滅(quenched)。接著在5-15℃下以H3
PO4
將反應混合物酸化,直到pH值達2.0-2.1(2.5-2.7L)。
此時各層相互分離,以乙腈(10.5L x 3)萃取水溶液層。在低於35℃之下(28-32℃蒸汽,45-50℃水浴)於真空下將結合之有機層濃縮至較小體積(~6-7L),並接著以乙腈(40L)沖洗,直到當以乙腈將其稀釋至體積約12-15L時溶液之KF小於<1%為止。以4-6小時的時間加入嗎啉(1.61L,18.4mol,1.0當量),且在氮氣下將漿狀物老化(age)一夜。將混合物冷卻至0-5℃,並老化3小時之後過濾。以乙腈(10L)洗滌濾餅。
在流動氮氣下將其乾燥,可得到((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二噁唑-5-甲酸之嗎啉鹽,其為白色固體(純度92-94%,進行1
H NMR測量,以1,4-二甲氧苯作為內標準品),經純度校正後之產率約72-75%。1
H NMR(D2O)δ 5.96(d,J=3.6Hz,1H),4.58(d,J=3.6Hz,1H),4.53(d,J=3.2Hz,1H),4.30(d,J=3.2Hz,1H),3.84(m,2H),3.18(m,2H),1.40(s,1H),1.25(s,1H)。13
H NMR(D2O)δ 174.5、112.5、104.6、84.2、81.7、75.0、63.6、43.1、25.6、25.1。
將((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並
[2,3-d][1,3]二噁唑-5-甲酸之嗎啉鹽(7.85kg,26.9mol)、嗎啉(2.40L,27.5mol)以及硼酸(340g,5.49mol,0.2當量)加入甲苯(31L)中。將所得到的漿狀物除氣並加熱12小時,其係在氮氣環境下以Dean-Stark分水器進行回流,且之後冷卻至室溫。過濾混合物以移除不溶物,並以甲苯(5L)洗滌濾餅。
將濾液濃縮至約14L,並以甲苯(~80L)沖洗以移除多餘的嗎啉。當最終體積到達~12L時,在60-70℃下緩慢加入庚烷(14L)。將所得到的漿狀物逐漸冷卻至至溫,並老化3小時。之後過濾漿狀物、以庚烷(12L)洗滌以及在氮氣下乾燥,以得到略帶粉紅色的固體(6.26kg,純度97%,產率98%)。熔點136℃(DSC)。1
H NMR(CDCl3
),δ 6.02(d,J=3.2Hz,1H),5.11(br s,1H),4.62(d,J=3.2Hz,1H),4.58(d,J=3.2Hz,1H),3.9-3.5(m,8H),1.51(s,3H),1.35(s,3H)。13
C NMR(甲醇-d4
)δ 26.84、27.61、44.24、47.45、68.16、77.14、81.14、86.80、106.87、113.68、169.05。
2.31-氯-2-(4-乙氧芐基)-4-碘苯之合成
在具有機械攪拌子、具有溫度探針之橡膠隔片以及
具有氣體起泡器之等壓添加漏斗的2L三頸圓底燒瓶中加入2-氯-5-碘苯甲酸(199.41g,0.706mol)、二氯甲烷(1.2L,KF=0.003wt%水),在周圍溫度下攪拌懸浮液。接著加入N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL,1.1mol%)之後以11分鐘加入草醯氯(63
mL,0.722mol,1.02當量)。在周圍環境下攪拌一夜,以讓反應進行,使反應系統成為溶液。在18.75小時之後,加入額外的草醯氯(6mL,0.069mol,0.10當量)以消耗未反應的起始材料。2小時之後,於真空下將反應混合物濃縮以得到淡黃色泡沫狀之粗製2-氯-5-碘苯甲醯氯,以供用於後續步驟中。
在具有機械攪拌子、具有溫度探針之橡膠隔片以及
具有氣體起泡器之等壓添加漏斗的夾套2L三頸圓底燒瓶中加入氯化鋁(97.68g,0.733mol,1.04當量)、二氯甲烷(0.65L,KF=0.003wt%水),在氮氣下攪拌懸浮液並冷卻至約6℃。
接著以7分鐘加入乙氧苯(90mL,0.712mol,1.01當量)並將系統內部溫度保持在9℃以下。以二氯甲烷(75mL)稀釋所得到之橘色溶液,並將之冷卻至-7℃。接著,以13分鐘加入溶於350mL二氯甲烷中之2-氯-5-碘苯甲醯氯(0.706mol)溶液,並將系統內部溫度保持在+3℃以下。將反應混合物略微加熱並保持在+5℃下2小時。高效液相層析(HPLC)分析顯示反應已完成,且將反應系統在攪拌下加入有450mL經預冷(~5℃)之2N液態HCl的夾套圓底燒瓶中,以將反應淬滅。上述淬滅係以10分鐘時間分成多個部分進行,且其內部溫度仍保持在28℃以下。在20℃下將淬滅之二相混合物攪拌45分鐘,且洗滌下層有機相,洗滌方式如下:1N液態HCl(200mL)洗滌一次,飽和碳酸氫鈉水溶液(每次200mL)洗滌兩次,以及飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌一次。在旋轉蒸發器上濃縮洗滌後之萃取物,以得到白色固體之粗製(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(268.93g,進行HPLC,在220nm下面
積百分率為99.0%,在200nm下,結構異構物(regionisomer)面積百分率為1.0%,實際估算產率(as-is yield)為98.5%)。
在具有機械攪拌子、具有溫度探針之橡膠隔片以及
氣體起泡器之夾套1L三頸圓底燒瓶中加入粗製(2-氯-5-碘苯基)(4-乙氧苯基)甲酮(30.13g,77.93mmol)、乙腈(300mL,KF=0.004wt%水),且在氮氣下攪拌懸浮液並冷卻至約5℃。接著加入三乙基矽烷(28mL,175.30mmol,2.25當量),其後以約30秒的時間加入三氟化硼-乙醚(24mL,194.46mmol,2.50當量)。以30分鐘將反應加溫至周圍溫度,並攪拌17小時。以甲基三級丁基醚(150mL)將反應稀釋,其後以約1分鐘加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)。觀察到些微的氣體放洩,且將二相溶液在周圍環境下攪拌45分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)以及飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌上層有機相。在旋轉蒸發器上濃縮洗滌後之萃取物,直到其體積變成約初始體積的二分之一為止,並以水(70mL)稀釋之。於真空、45℃下進行進一步的濃縮,直到形成白色丸狀物為止,在攪拌下使其冷卻至周圍溫度。在達到室溫約30分鐘之後,利用過濾分離出懸浮固體,以水(30mL)洗滌分離之固體,並於真空、45℃下乾燥之。約2.5小時之後,所得到的1-氯-2-(4-乙氧芐基)-4-碘苯為略帶蠟白色的粒狀粉末(28.28g,進行HPLC在220nm下面積百分率為98.2%,實際估算產率為97.4%)。
2.4(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-
羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)甲酮
之合成
在0-5℃下,於溶於THF(5.0mL)之1-氯-2-(4-乙
氧芐基)-4-碘苯(500mg,1.34mmol)溶液中加入i-PrMgCl(2.0M溶於THF中,1.0mL,2.00mmol),且在0-5℃下將混合物攪拌1.5小時。在0-5℃下將溶於THF(1.0mL)之(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)(嗎啉)甲酮(146.5mg,0.536mmol)溶液逐滴地加入反應系統中,並將混合物持續攪拌1小時,將之加溫至20℃並在20℃下攪拌2小時。以飽和液態NH4
Cl將反應淬滅,並以MTBE萃取,以鹵水洗滌。將有機層濃縮,並以矽膠管柱層析法將殘餘物純化,以得到所欲之酮類(178mg,76%),其為白色固體。1
H NMR(CDCl3
)δ 7.88(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.07(d,J=3.2Hz,1H),5.21(d,J=3.2Hz,1H),4.58(d,J=3.2Hz,1H),4.56(d,J=3.2Hz,1H),4.16(d,J=7.2Hz,2H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),1.54(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.37(s,3H)。
2.5(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)甲酮之另一種合成
在具有機械攪拌子、溫度控制器以及氮氣入口的20
L反應器中於室溫下加入碘化物(3.00kg,8.05mol)及THF(8L,嗎啉醯胺(morpholinoamide)的4X),並將之冷卻至-5℃。
在上述溶液中,於-5℃下以3小時逐滴地加入溶於THF之i
-PrMgCl(Aldrich 2M,4.39L,8.82mol)溶液。此種格林納(Grignard)溶液可用於下列酮之生成。
在具有機械攪拌子、溫度控制器以及氮氣入口的50
L反應器中於室溫下加入嗎啉醯胺(HPLC純度97wt%,2.01kg,7.34mol)及THF(11L,5.5X),並在室溫下攪拌45分鐘,以及在30℃下攪拌15分鐘。接著將均質的溶液冷卻至-25℃。在-25℃下以3小時於上述溶液中加入溶於THF之t
-BuMgCl(Aldrich 1M,7.32L,7.91mol)溶液。接著,在-20℃下以41分鐘將上述格林納溶液加入此溶液中。所得到之溶液在淬滅前進一步於-20℃下攪拌。在0℃、劇烈攪拌下,將反應混合物加入至10wt%的NH4
Cl水溶液(10L,5X)中,並於0℃下攪拌30分鐘。於0℃下在此混合物中緩緩加入6N HCl(4L,2X)以得到清澈的溶液,並在10℃下攪拌30分鐘。在相分離之後,以25wt%液態NaCl(5L,2.5X)洗滌有機層。接著,在200mbar、水浴溫度50℃的條件下,將有機層濃縮成為3X之溶液。在150mbar、水浴溫度50℃的條件下,加入EtOAc(24L,12X)並蒸發得到3X的溶液。在利用精緻過濾移除固體之後,加入EtOAc(4L,2X),並將其濃縮至乾燥(150mbar,水浴溫度50℃)。之後將濕濾餅移到具有機械攪拌子、溫度控制器以及氮氣入口的50L反應器中。在加入EtOAc之後,將懸浮液加熱至70℃,以得到2.5X
之均質溶液。於同樣溫度(70℃)下,在所得到的均質溶液中緩慢加入庚烷(5L,2.5X)。於70℃下使該均質溶液成種(seed),並緩慢地將庚烷(15L,7.5X)加入此一略呈混濁的溶液中。於70℃下攪拌0.5小時之後,將懸浮液緩慢地冷卻至60℃,並於60℃下攪拌1小時。之後將懸浮液緩慢地冷卻至室溫並於室溫下攪拌14小時。收集結晶並以庚烷(8L,4X)洗滌,於真空、45℃下乾燥,以得到所欲之酮類(2.57kg,HPLC測得100wt%,經純度校正後之產率約81%),其呈現疏鬆固體狀。
2.6三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯之合成
在溶於MeOH(2L,17X)之酮類(4-氯-3-(4-乙氧芐基)
苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧五環-5-基)甲酮(114.7g,0.265mol)溶液中加入CeCl3
.7H2
O(118.5g,1.2當量),並於20℃下攪拌混合物直到所有固體溶解為止。接著將混合物冷卻至-78℃,並將NaBH4
(12.03g,1.2當量)分成多個部分加入而使得反應溫度不會高於-70℃。於-78℃下將混合物攪拌1小時,緩慢加溫
至0℃並以飽和NH4
Cl水溶液(550mL,5X)淬滅。於真空下將混合物濃縮以移除MeOH,並接著以EtOAc(1.1L,10X x2)萃取並以鹵水(550mL,5X)洗滌。於真空下將結合之有機物濃縮,以得到所欲之醇類,其為無色油狀物(粗製產物,115g)。
在此一無色油狀物中加入AcOH(650mL)及H2
O(450mL),並將混合物加熱至100℃並攪拌15小時。接著將混合物冷卻至室溫(20℃)並於真空下將其濃縮以產生黃色油狀物(粗製產物,~118g)。在此一粗製油狀物中加入吡啶(500mL)並將混合物冷卻至0℃。之後,加入Ac2
O(195mL,~8.0當量)並將混合物加溫至20℃並於20℃下攪拌2小時。以H2
O(500mL)將反應淬滅,並以EtOAc(1000mL)稀釋之。將有機層分離並於真空下濃縮,以移除EtOAc及吡啶。以EtOAc(1000mL)稀釋殘餘物並以液態NaHSO4
(1N,500mL,x2)及鹵水(300mL)洗滌之。將有機層濃縮以得到所欲之黃色泡沫狀四乙酸鹽(tetraacetate)中間產物(~133g)。
在溶於二噁烷(dioxane)(530mL,4X)之四乙酸鹽
(133g,0.237mol假定其純度為純的)及硫脲(36.1,2.0當量)溶液中加入三甲矽基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(64.5mL,1.5當量),且將反應混合物加熱至80℃共加熱3.5小時。將混合物冷卻至20℃,並加入MeI(37mL,2.5當量)及N,N-二異丙基乙胺(DiPEA)(207mL,5.0當量),且於20℃下將混合物攪拌3小時。接著以甲基三級丁基醚(MTBE)(1.3L,10X)稀釋混合物,並以H2
O(650mL,5X x2)洗滌之。分離有機層,並於真空下濃縮以產生一黃色固體。在此黃色固體中加入
MeOH(650mL,5X),並於60℃下將混合物重新漿化2小時,且之後將其冷卻至0℃並於0℃下攪拌1小時。將混合物過濾,並以MeOH(0℃,70mL,x3)洗滌濾餅。於真空、45℃下將濾餅乾燥一夜,以得到所欲之淡黃色固體狀三乙酸酯,即三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(88g,經過四個步驟60%)。1
H NMR(CDCl3
)δ 7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.07(m,2H),6.85(m,2H),5.32(t,J=9.6Hz,1H),5.20(t,J=9.6Hz,1H),5.05(t,J=9.6Hz,1H),4.51(d,J=9.6Hz,1H),4.38(d,J=9.6Hz,1h),4.04(m,2H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.73(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
2.7三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯的另一種合成
在氮氣環境下的50L反應器中加入40L之MeOH,其後加入酮(2.50kg,5.78mol)及CeCl3
.7H2
O(2.16kg,1.0當量)。加入甲醇(7.5L)作為清洗液(共47.5L,19X)。於15-25℃下,緩慢地(利用35分鐘的時間)加入剛配製好之溶於1N NaOH水溶液(250mL)中的NaBH4
(87.5g,0.4當量)溶液。接著將混合物攪拌15分鐘。反應混合物之HPLC分析顯示非鏡像異構比約90:10。以10wt%液態NH4
Cl(2.5L,1X)將反應淬滅,並於真空下將混合物濃縮至5X,以水(10L,4X)及MTBE(12.5L,5X)稀釋之。將混合物冷卻至10℃,並加入6N液態HCl直到混合物之pH值變成2.0。持續攪拌10分鐘,並將
層分離。以H2
O(5L,2X)洗滌有機層。以MTBE(12.5L,5X)萃取結合之水溶液層。以鹵水(2.5L,1X)洗滌結合之有機層,並於真空下濃縮至3X。加入MeCN(15L,6X)。再次將混合物濃縮至10L(4X),且利用精緻過濾移除任何固體殘餘物。以最少量的MeCN洗滌濾餅。
將有機濾液移到50L之反應器,並加入預先製備之20mol%的H2
SO4
水溶液(61.8mL 98%之濃H2
SO4
及5L H2
O)。將混合物加熱至80℃,加熱2小時,且之後將其冷卻至20℃。以飽和K2
CO3
水溶液(5L,2X)將反應淬滅,並以MTBE(15L,6X)稀釋。分離有機層,以鹵水(5L,2X)洗滌之並於真空下將其濃縮至5L(2X)。加入MeCN(12.5L,5X)並將混合物濃縮至7.5L(3X)。
將上述(3S,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四醇之MeCN溶液冷卻至10℃,加入二甲基胺基吡啶(17.53g,2.5mol%),其後慢慢加入乙酐(3.23L,6.0當量)以及三乙胺(5L,2X,6.0當量),而使得可將混合物之溫度保持低於20℃。接著將反應加溫至20℃並攪拌1小時,並以MTBE(15L,6X)稀釋。以水(7.5L,3X)將混合物緩慢淬滅。分離有機層並依序以飽和KHCO3
(5L,2X)水溶液、1N NaHSO4
(5L,2X)及鹵水(5L,2X)洗滌。
接著於真空下將有機層濃縮至5L(2X)。加入MeCN(12.5L,5X),並將溶液濃縮至7.5L(3X)(KF=0.08%)。加入二噁烷(12.5L,5X),並將溶液濃縮至7.50L(3X)(KF=0.02%)。利用精緻過濾移除任何殘餘固體,並以最少量之二
噁烷(500mL)來洗滌濾餅。
在上述濾液中加入硫脲(880g,2.0當量)及TMSOTf
(1.57L,1.5當量)。將反應混合物加熱至80℃,加熱3小時(轉換率>97%)。將混合物冷卻至20℃並加入碘甲烷(541mL,1.5當量)及二乙基異丙胺(3.02L,3.0當量),並於20℃下將混合物攪拌18小時。加入額外的碘甲烷(90mL,0.25當量),並於20℃下將混合物攪拌1小時。接著以MTBE(25L,10X)稀釋混合物,並以水(12.5L,5X x2)洗滌。分離有機層,並於真空下濃縮至~5L(2X)。加入MeOH(12.5L,5X)並將混合物濃縮至5X以得到一漿狀物。接著將混合物以60℃加熱1小時,並冷卻至0℃,且在0℃下攪拌1小時。過濾混合物,以MeOH(0℃,2.5L,1X x2,1.0L,0.4X)洗滌濾餅。
於真空、45℃下將濾餅乾燥一夜,以得到所欲之三乙酸酯(1.49kg,47% over 4 steps),其為淡黃/米白色固體。
2.8(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之合成
於20℃下,在溶於MeOH(900mL,10X)之三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(90.0g,0.164mol)漿狀物中加入溶於MeOH之NaOMe溶液(25wt%,18mL,0.2X),且於20℃下將混合物攪拌2小時直到所有固體消失為止。接著將混合物
濃縮至300mL,將其加入H2
O(1L)中並攪拌1小時。過濾固體並以H2
O(100mL,x3)洗滌,且於真空、45℃下將濾餅乾燥一夜,以得到所欲之甲基硫醇鹽(methyl thiolate)(67.0g,95%)。1
H NMR(CDCl3
)δ 7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.22(m,2H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),4.15(d,J=9.6Hz,1H),4.10-3.95(m,3H),3.64(t,J=8.8Hz,1H),3.50(m,2H),2.73(br s,3H),2.17(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
2.9無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇結晶形1之製備
在些微的正氮壓力下,在50L反應器中加入MeOH(12L)及三乙酸酯(1.70Kg,3.09mol)。加入甲醇(5L)作為清洗液。之後在15分鐘內於上述漿料中加入NaOMe之MeOH溶液(25wt%,340mL,0.2X),並於20℃下將混合物攪拌2小時直到所有固體消失為止。在45分鐘內於混合物中緩慢加入水(25.5L,15X)以及5g晶種(DSC 123℃)。爆出固體,且於20℃下將混合物攪拌1小時,將其冷卻至0℃並攪拌30分鐘。過濾固體,並以水(1.7L,1X,x2)洗滌之,於真空、45℃下乾燥濾餅一夜,以得到標題所示之化合物(以DSC峰值測得之熔點123℃;1.28Kg,產率97.7%)。
2.10 無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇結晶形2之製備
在些微的正氮壓力下,在50L反應器中加入MEK(2-丁酮,4L)及(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯
基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇結晶形1(1.49Kg)。加入MEK(3.45L)作為沖洗液。將混合物加熱至80℃,並在1.5小時中緩慢加入庚烷(14.9L,10X)。固體開始爆出,並於6小時內將並將庚烷(14.9L,10X)加入混合物中。於80℃下將混合物攪拌15小時。於3小時內將混合物冷卻至20℃,並於20℃下攪拌1小時。過濾固體並以MEK/庚烷(2.5:7.5,v/v,1.49L,1X x2)洗滌濾餅,於氮氣下將濾餅乾燥12小時,以及於真空、50℃下將之乾燥24小時以得到標題所示之化合物,其為白色固體狀(以DSC峰值測得之熔點134℃;1.48Kg,回收率98%)。
2.11 無水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇結晶形2之另一種製備
在250L反應器中加入三乙酸酯(10kg)及甲醇(75kg)。加入甲氧化鈉(1.6kg,30%溶液)以及5kg之甲醇清洗液。於室溫下將混合物攪拌至少2小時或直到反應完全為止。加入木炭(Darco G-60,1kg)以及5kg之甲醇清洗液。於40℃下將混合物加熱1小時,將其冷卻至室溫,並使其通過矽藻土以過濾之。以甲醇(10kg)洗滌濾餅。加入水(100kg),並於真空下將混合物濃縮。加入MTBE(200kg)及水(50kg),並將相分離。以水(100kg)洗滌有機層並於真空下濃縮。加入MEK(100kg),並於真空下將該溶劑蒸餾出來。重複此一MEK加入及蒸餾之步驟,以便將溶液乾燥。加入足量之MEK以產生溶於50L MEK中之(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)
苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液。將上述溶液進行精緻過濾,並於約80℃下加入庚烷(100L)。加入結晶形2之晶種(0.1kg),其後於80℃下緩慢加入庚烷(100L)。
持續於80℃加熱8小時以上,以至少3小時的時間將之冷卻至20℃,將溫度保持於20℃下至少2小時,過濾,並以MEK/庚烷洗滌。於真空、50℃下將濾餅乾燥,以得到標題所示之化合物,其為白色固體(6.6kg,產率86%)。
2.12 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之合成
在過氧化脲(UHP,92.34g,6.0當量)及酞酐(phthalic
anhydride)(72.70g,3.0當量)之混合物中加入MeCN(720mL)及MeOH(180mL)。於20℃下攪拌混合物直到所有固體溶解為止。接著,加入溶於MeCN(540mL,6X)之三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(90.00g,0.163mol)溶液,並於20℃將混合物攪拌7小時。以EtOAc(900mL,10X)稀釋混合物,並以飽和NaHCO3
水溶液(900mL,450mL)及H2
O(450mL)洗滌之。接著於真空下濃縮有機層以產生一白色固體(~95g)。
在上述白色固體中依序加入MeOH(900mL)及溶於MeOH中之NaOMe溶液(25wt%,18mL,0.2X),並於20℃下將混合物攪拌3小時直到所有固體消失為止。將混合物濃縮至300
mL,並在攪拌下緩慢加入至H2
O(1350mL)中。持續攪拌1小時。過濾固體,並以H2
O(90mL,x2)洗滌濾餅且於真空、45℃下乾燥一夜,以得到所欲之碸類(71.4g,96%)。1
H NMR(CDCl3
)δ 7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.20(m,2H),7.081(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4,58(br s,1H),4.51(br s,1H),4.42(d,J=9.6Hz,1H),4.24(d,J=9.6Hz,1H),4.10-3.90(m,4H),3.74(m,1H),3.54(m,1H),3.36(br s,1H),2.81(s,3H),1.37(t,J
=7.2Hz,3H)。
此處將說明書中所引用之所有文獻(如專利及專利申請案)整體納入作為參照。
Claims (5)
- 一種式:
- 一種式:
- 如申請專利範圍第2項所述之化合物,其之式如下:
- 一種式:
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其之式如下:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95212207P | 2007-07-26 | 2007-07-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201350473A TW201350473A (zh) | 2013-12-16 |
TWI506024B true TWI506024B (zh) | 2015-11-01 |
Family
ID=39877996
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097127665A TWI419886B (zh) | 2007-07-26 | 2008-07-21 | 用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法及化合物 |
TW102129521A TWI506024B (zh) | 2007-07-26 | 2008-07-21 | 用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法及化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097127665A TWI419886B (zh) | 2007-07-26 | 2008-07-21 | 用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法及化合物 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8026347B2 (zh) |
EP (1) | EP2183263B1 (zh) |
JP (2) | JP5653213B2 (zh) |
KR (1) | KR101663324B1 (zh) |
CN (1) | CN101801989B (zh) |
AR (2) | AR067701A1 (zh) |
AT (1) | ATE530558T1 (zh) |
AU (1) | AU2008279424B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0813840A2 (zh) |
CA (1) | CA2694029C (zh) |
CL (1) | CL2008002169A1 (zh) |
CO (1) | CO6260141A2 (zh) |
DK (1) | DK2183263T3 (zh) |
EA (1) | EA017411B1 (zh) |
EC (1) | ECSP109987A (zh) |
ES (1) | ES2375800T3 (zh) |
HK (1) | HK1143982A1 (zh) |
IL (1) | IL203209A (zh) |
NZ (1) | NZ582536A (zh) |
PL (1) | PL2183263T3 (zh) |
PT (1) | PT2183263E (zh) |
TW (2) | TWI419886B (zh) |
UA (1) | UA107175C2 (zh) |
WO (1) | WO2009014970A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201000219B (zh) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
TWI472521B (zh) | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇的固體形態與其使用方法 |
GEP20135803B (en) | 2008-08-28 | 2013-04-10 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
RS53827B1 (en) | 2009-11-02 | 2015-06-30 | Pfizer Inc. | DIOKSA-BICYCLE DERIVATIVES [3.2.1] OCTOBER-2,3,4-TRIOLA |
JP5798123B2 (ja) | 2009-11-13 | 2015-10-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 低質量のメトホルミン製剤 |
EP2498759B1 (en) | 2009-11-13 | 2018-08-01 | AstraZeneca AB | Immediate release tablet formulations |
WO2011060256A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Bilayer tablet formulations |
TWI562775B (en) * | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
WO2011153712A1 (en) * | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
KR20130137624A (ko) | 2010-09-03 | 2013-12-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제 |
US20140079778A1 (en) | 2011-02-01 | 2014-03-20 | Astrazeneca Uk Limited | Pharmaceutical Formulations Including An Amine Compound |
TR201903445T4 (tr) | 2011-06-01 | 2019-03-21 | Green Cross Corp | Sglt2 i̇nhi̇bi̇törleri̇ olarak yeni̇ di̇feni̇lmetan türevleri̇ |
AU2012264736A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | SGLT-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
DK3489226T3 (da) * | 2012-11-20 | 2021-04-26 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Hæmmere for natriumglucose-cotransporter 1 |
HUE064190T2 (hu) | 2013-04-04 | 2024-03-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Lófélék anyagcserezavarainak kezelése |
CA2889699C (en) | 2013-09-27 | 2017-06-06 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
WO2015051484A1 (en) | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
EA034837B1 (ru) | 2013-12-17 | 2020-03-26 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих |
EP3485890B1 (en) | 2014-01-23 | 2023-05-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals |
EP3721882A1 (en) | 2014-04-01 | 2020-10-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
CN109195980B (zh) * | 2016-05-25 | 2022-05-17 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途 |
JP6785523B2 (ja) * | 2016-05-28 | 2020-11-18 | ジ・リン・フイ・シェン・バイオ−ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドJi Lin Hui Sheng Bio−Pharmaceutical Co., Ltd. | ナトリウム−グルコース共輸送体2阻害剤の結晶形 |
WO2017217792A1 (ko) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | 주식회사 대웅제약 | 다이페닐메탄 유도체의 제조방법 |
BR112019005930A2 (pt) | 2016-10-19 | 2019-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | combinações compreendendo um inibidor de ssao/vap-1 e um inibidor de sglt2, e usos das mesmas |
CN107540685B (zh) * | 2017-09-04 | 2020-05-05 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体 |
CN111989103A (zh) | 2018-04-17 | 2020-11-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、其治疗方法和用途 |
CN108675976B (zh) * | 2018-05-14 | 2020-07-14 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用 |
BR112021002523A2 (pt) | 2018-08-13 | 2021-05-04 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | método para preparar um composto |
CN110818722B (zh) * | 2018-08-14 | 2022-12-02 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
CA3158368A1 (en) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
WO2021165177A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
WO2023006718A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
WO2023006747A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
US20020137903A1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-09-26 | Bruce Ellsworth | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US20040220251A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-04 | Benedikt Sas | Furanose-type bicyclic carbohydrates with biological activity |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
PL205605B1 (pl) * | 2000-03-17 | 2010-05-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji oraz pochodna benzylofenolu |
US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP4212891B2 (ja) * | 2000-11-30 | 2009-01-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
DK1385856T3 (da) * | 2001-04-11 | 2006-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder |
US6562791B1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof |
WO2003087119A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR SYNTHESIZING β-L-FLUORO-2´,3´DIDEHYDROCYTIDINE (β-L-FD4C) |
KR20050056194A (ko) * | 2002-08-09 | 2005-06-14 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 선택적인 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드의 제조방법 |
CN101260130A (zh) | 2003-01-03 | 2008-09-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
JP4222450B2 (ja) * | 2003-03-14 | 2009-02-12 | アステラス製薬株式会社 | C−グリコシド誘導体又はその塩 |
WO2006018150A1 (de) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2334940T3 (es) * | 2005-02-23 | 2010-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2). |
TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
WO2008044268A1 (fr) * | 2006-10-05 | 2008-04-17 | Panasonic Corporation | Appareil et procédé de transmission |
US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
TWI472521B (zh) * | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇的固體形態與其使用方法 |
-
2008
- 2008-07-17 UA UAA201002095A patent/UA107175C2/ru unknown
- 2008-07-17 CN CN200880100489.2A patent/CN101801989B/zh active Active
- 2008-07-17 AT AT08826634T patent/ATE530558T1/de active
- 2008-07-17 JP JP2010518296A patent/JP5653213B2/ja active Active
- 2008-07-17 AU AU2008279424A patent/AU2008279424B2/en active Active
- 2008-07-17 PL PL08826634T patent/PL2183263T3/pl unknown
- 2008-07-17 EP EP08826634A patent/EP2183263B1/en active Active
- 2008-07-17 ES ES08826634T patent/ES2375800T3/es active Active
- 2008-07-17 WO PCT/US2008/070250 patent/WO2009014970A1/en active Application Filing
- 2008-07-17 CA CA2694029A patent/CA2694029C/en active Active
- 2008-07-17 BR BRPI0813840A patent/BRPI0813840A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-07-17 EA EA201070186A patent/EA017411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-17 KR KR1020107001659A patent/KR101663324B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-17 DK DK08826634.1T patent/DK2183263T3/da active
- 2008-07-17 PT PT08826634T patent/PT2183263E/pt unknown
- 2008-07-17 NZ NZ582536A patent/NZ582536A/en unknown
- 2008-07-17 US US12/174,722 patent/US8026347B2/en active Active
- 2008-07-21 TW TW097127665A patent/TWI419886B/zh active
- 2008-07-21 TW TW102129521A patent/TWI506024B/zh active
- 2008-07-24 CL CL2008002169A patent/CL2008002169A1/es unknown
- 2008-07-25 AR ARP080103246A patent/AR067701A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-01-10 IL IL203209A patent/IL203209A/en active IP Right Grant
- 2010-01-12 ZA ZA2010/00219A patent/ZA201000219B/en unknown
- 2010-02-23 EC EC2010009987A patent/ECSP109987A/es unknown
- 2010-02-25 CO CO10022864A patent/CO6260141A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-12 HK HK10110567.0A patent/HK1143982A1/zh unknown
-
2011
- 2011-08-11 US US13/207,576 patent/US8293878B2/en active Active
-
2013
- 2013-08-28 JP JP2013176646A patent/JP5764174B2/ja active Active
-
2018
- 2018-08-03 AR ARP180102213 patent/AR112669A2/es active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
US20020137903A1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-09-26 | Bruce Ellsworth | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US20040220251A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-04 | Benedikt Sas | Furanose-type bicyclic carbohydrates with biological activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Davis et al, Tetrahedron Letters, 1993, 34(7), p1181-1184 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI506024B (zh) | 用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白2之抑制劑的方法及化合物 | |
AU2007304971B2 (en) | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 | |
JP6283337B2 (ja) | (2s,3r,4r,5s,6r)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(メチルチオ)テトラヒドロ−2h−ピラン−3,4,5−トリオールの固体形態及びその使用方法 | |
JP5833011B2 (ja) | Sglt2の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス | |
WO2008109591A1 (en) | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 | |
WO2012019496A1 (zh) | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2012025857A1 (en) | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors | |
FR2929615A1 (fr) | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. | |
RU2802443C1 (ru) | Промежуточное соединение, применяемое для синтеза ингибитора sglt, и способ получения ингибитора sglt с применением указанного промежуточного соединения | |
AU2013206276A1 (en) | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |