PL205605B1 - Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji oraz pochodna benzylofenolu - Google Patents
Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji oraz pochodna benzylofenoluInfo
- Publication number
- PL205605B1 PL205605B1 PL358002A PL35800201A PL205605B1 PL 205605 B1 PL205605 B1 PL 205605B1 PL 358002 A PL358002 A PL 358002A PL 35800201 A PL35800201 A PL 35800201A PL 205605 B1 PL205605 B1 PL 205605B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydroxy
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 46
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 abstract description 18
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- -1 s-butoxy group Chemical group 0.000 description 106
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- FAQXAVCMMYBNJL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-3-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1O FAQXAVCMMYBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDIZBPSQZJEDEC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3-phenylmethoxypropyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCCOCC1=CC=CC=C1 CDIZBPSQZJEDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 4
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFGFPGXGHUTXFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]ethyl benzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 FFGFPGXGHUTXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- QXOFVEMVPMZVLB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]propyl benzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 QXOFVEMVPMZVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXPDKWTPXJAMA-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-ethylphenyl)methyl]-3-hydroxyphenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O TVXPDKWTPXJAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1C=O JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOSVOPOLRYXNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(acetyloxymethyl)-2-hydroxyphenyl]methyl]phenyl]ethyl acetate Chemical compound C1=CC(CCOC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O CYOSVOPOLRYXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002747 Pfu DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVMFQYEWCGNPH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-phenylmethoxyethyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCOCC1=CC=CC=C1 DUVMFQYEWCGNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C=C1 CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=C(OCC=C)C=C1 ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1Br ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Br)C=C1 WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WPFIDSOEABYRPJ-UHFFFAOYSA-N CC(OBrOC(C(Cl)(Cl)Cl)=N)=O Chemical compound CC(OBrOC(C(Cl)(Cl)Cl)=N)=O WPFIDSOEABYRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBUZGVQIKARDAF-RKQHYHRCSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(2,2,2-trichloroethanimidoyl)oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IBUZGVQIKARDAF-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- QYGUWNREPDQLBQ-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O QYGUWNREPDQLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNVIZIMGLPDJT-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=C(C)C=C(OC(C)=O)C=C1O ZNNVIZIMGLPDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MWFOVBOCPFXQMF-UHFFFAOYSA-L dibutyl-chloro-[dibutyl(chloro)stannyl]oxystannane Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)O[Sn](Cl)(CCCC)CCCC MWFOVBOCPFXQMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są: pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz pochodna benzylofenolu.
Cukrzyca jest jedną z chorób związanych ze stylem życia, zmianą zwyczajów żywieniowych i brakiem ć wiczeń . Zatem, dietę i ć wiczenia fizyczne przepisuje się pacjentom z cukrzycą . Ponadto, gdy dostateczna kontrola i ciągłe ćwiczenia są trudne, prowadzi się równocześnie terapię lekową. Obecnie, biguanidy, sulfonylomoczniki i środki do zmniejszania oporności na insulinę stosuje się jako środki przeciw cukrzycy. Jednakże biguanidy i sulfonylomoczniki wykazują sporadycznie szkodliwe skutki, takie jak odpowiednio kwasica mleczanowa i hipoglikemia. W przypadku stosowania środków do zmniejszania oporności na insulinę, sporadycznie obserwuje się szkodliwe skutki, takie jak puchlina, i sprzyjają one także otyłości. Tak więc, w celu rozwiązania tych problemów, pożądane jest opracowanie środków przeciw cukrzycy z nowym mechanizmem.
W ostatnich latach postępował rozwój nowego typu środków przeciw cukrzycy, które promują wydalanie glukozy z moczem i obniżają poziom glukozy we krwi przez zapobieganie nadmiernej reabsorpcji glukozy w nerce (J. Clin. Invest., tom 79, str. 1510-1515 (1987)). Ponadto opisano, że SGLT2 (kotransporter 2 Na+/glukozy) jest obecny w segmencie S1 bliższego kanaliku nerki i bierze udział głównie w reabsorpcji glukozy filtrowanej przez kłębuszki nerkowe (J. Clin. Invest., tom 93, str. 397-404 (1994)). Odpowiednio, hamowanie aktywności ludzkiego SGLT2 zapobiega reabsorpcji nadmiaru glukozy w nerce, z kolei sprzyjając wydalaniu nadmiaru glukozy przez mocz, i normalizuje poziom glukozy we krwi. Tak więc, pożądane jest szybkie opracowanie środków przeciw cukrzycy, które mają silną aktywność hamującą w ludzkim SGLT2 i mają nowy mechanizm. Ponadto, ponieważ takie środki sprzyjają wydalaniu nadmiaru glukozy przez mocz i wskutek tego spada akumulacja glukozy w ciele, mogą również ewentualnie mieć efekt zapobiegający otyłości.
Twórcy obecnego wynalazku przeprowadzili poważne badania w celu znalezienia związków mających aktywność hamującą ludzki SGLT2. W wyniku tego stwierdzono, że pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu określone podanym dalej wzorem ogólnym (I) wykazują doskonałą aktywność hamującą ludzki SGLT2, jak wspomniano niżej, tym samym tworząc podstawę obecnego wynalazku.
Obecny wynalazek zapewnia pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykazują aktywność hamowania ludzkiego S6LT2 in vivo i wywierają hipoglikemiczne działanie przez wydalanie nadmiaru glukozy w moczu przez zapobieganie reabsorpcji takiej glukozy w nerce, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, ich zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i ich związki pośrednie.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach wę gla) a R3 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla), grupę hydroksy(alkoksylową o 1-6 atomach węgla), grupę hydroksy(alkilotio o 1-6 atomach węgla), grupę alkilową o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu stanowi związek o ogólnym wzorze:
PL 205 605 B1
w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach wę gla) a R3 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla lub grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla), lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera wyżej określoną pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest cukrzyca albo komplikacje cukrzycowe lub otyłość.
Następnym przedmiotem wynalazku jest pochodna benzylofenolu o ogólnym wzorze:
w którym R11 oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla) a R12 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, zabezpieczoną grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla), zabezpieczoną grupę hydroksy(alkoksy o 1-6 atomach węgla), zabezpieczoną grupę hydroksy(alkilotio o 1-6 atomach węgla), grupę alkilową o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla; pod warunkiem, że R12 nie oznacza grupy metylowej, grupy etylowej, grupy izopropylowej, grupy t-butylowej lub grupy metoksy, gdy R11 oznacza atom wodoru, lub jej sól.
W obecnym opisie wynalazku, termin grupa alkilowa o 1-6 atomach wę gla oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa s-butylowa, grupa t-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa t-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobne; termin grupa alkoksy o 1-6 atomach węgla oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa s-butoksylowa, grupa t-butoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa izopentyloksylowa, grupa neopentyloksylowa, grupa t-pentyloksylowa, grupa heksyloksylowa lub tym podobne; a termin grupa alkilotio o 1-6 atomach węgla oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa metylotio, grupa etylotio, grupa propylotio, grupa izopropylotio, grupa butylotio, grupa izobutylotio, grupa s-butylotio, grupa t-butylotio, grupa pentylotio, grupa izopentylotio, grupa neopentylotio, grupa t-pentylotio, grupa heksylotio lub tym podobne. Termin grupa hydroksy(alkilowa o 1-6 atomach węgla) oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa hydroksymetylowa, grupa 2-hydroksyetylo, grupa 1-hydroksyetylowa, grupa 3-hydroksypropylowa, grupa 2-hydroksypropylowa, grupa 1-hydroksypropylowa, grupa
2-hydroksy-1-metyloetylowa, grupa 4-hydroksybutylowa, grupa 3-hydroksybutylowa, grupa 2-hydroksybutylowa, grupa 1-hydroksybutylowa, grupa 5-hydroksypentylowa, grupa 4-hydroksypentylowa, grupa
3-hydroksypentylowa, grupa 2-hydroksypentylowa, grupa 1-hydroksypentylowa, grupa 6-hydroksyheksylowa, grupa 5-hydroksyheksylowa, grupa 4-hydroksyheksylowa, grupa 3-hydroksyheksylowa, grupa 2-hydroksyheksylowa, grupa 1-hydroksyheksylowa lub tym podobne; termin grupa hydroksy(alkilo4
PL 205 605 B1 ksylowa o 1-6 atomach węgla) oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkoksylową o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa 2-hydroksyetoksylowa, grupa 3-hydroksypropoksylowa, grupa 2-hydroksypropoksylowa, grupa 2-hydroksy-1-metyloetoksylowa, grupa 4-hydroksybutoksylowa, grupa 3-hydroksybutoksylowa, grupa 2-hydroksybutoksylowa, grupa 5-hydroksypentyloksylowa, grupa 4-hydroksypentyloksylowa, grupa 3-hydroksypentyloksylowa, grupa 2-hydroksypentyloksylowa, grupa 6-hydroksyheksyloksylowa, grupa 5-hydroksyheksyloksylowa, grupa 4-hydroksyheksyloksylowa, grupa 3-hydroksyheksyloksylowa, grupa 2-hydroksyheksyloksylowa lub tym podobne; a termin grupa hydroksy(alkilotio o 1-6 atomach węgla) oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilotio o 1-6 atomach węgla taką jak grupa hydroksymetylotio, grupa 2-hydroksyetylotio, grupa 1-hydroksyetylotio, grupa 3-hydroksypropylotio, grupa 2-hydroksypropylotio, grupa 1-hydroksypropylotio, grupa 2-hydroksy-1-metyloetylotio, grupa 4-hydroksybutylotio, grupa 3-hydroksybutylotio, grupa 2-hydroksybutylotio, grupa 1-hydroksybutylotio, grupa 5-hydroksypentylotio, grupa 4-hydroksypentylotio, grupa 3-hydroksypentylotio, grupa 2-hydroksypentylotio, grupa 1-hydroksypentylotio, grupa 6-hydroksyheksylotio, grupa 5-hydroksyheksylotio, grupa 4-hydroksyheksylotio, grupa 3-hydroksyheksylotio, grupa 2-hydroksyheksylotio, grupa 1-hydroksyheksylotio lub tym podobne. Termin grupa alkoksy o 1-6 atomach węgla-podstawiona (alkilowa o 1-6 atomach węgla) oznacza powyższą grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla) O-alkilowaną powyższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla; termin grupa alkoksy o 1-6 atomach węgla-podstawiona (alkoksylową o 1-6 atomach węgla) oznacza powyższą grupę hydroksy(alkiloksylową o 1-6 atomach węgla) O-alkilowaną powyższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla; a termin grupa alkoksy o 1-6 atomach węgla-podstawiona (alkilotio o 1-6 atomach węgla) oznacza powyższą grupę hydroksy(alkilotio o 1-6 atomach węgla) O-alkilowaną powyższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla.
Termin grupa zabezpieczająca hydroksyl oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl stosowaną w ogólnych organicznych reakcjach, taką jak grupa benzylowa, grupa metoksymetylowa, grupa acetylowa lub tym podobne.
W podstawniku R1, korzystne są atom wodoru i grupa hydroksyalkilowa o 1-3 atomach wę gla. W podstawniku R2, korzystne są niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylową i grupa hydroksy(niższa alkilowa), oraz grupa alkilowa o 1-4 atomach węgla, grupa alkoksylową o 1-3 atomach węgla i grupa hydroksyalkilowa o 1-3 atomach węgla są korzystniejsze.
Np., związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać stosując pochodną benzylofenolu o ogólnym wzorze (II) według wynalazku według następującej procedury:
oznacza grupę niższą alkilową, grupę niższą alkoksylową, grupę niższą alkilotio, zabezpieczoną grupę hydroksy(niższą alkilową), zabezpieczoną grupę hydroksy(niższą alkoksylową), zabezpieczoną grupę
PL 205 605 B1 hydroksy(niższą alkilotio), grupę niższą alkoksy-podstawioną (niższą alkilową), grupę niższą alkoksypodstawioną (niższą alkoksylową) lub grupę niższą alkoksy-podstawioną (niższą alkilotio), X oznacza grupę opuszczającą, taką jak grupa trichloroacetoimidoiloksylowa, grupa acetoksylowa, atom bromu lub atom fluoru; oraz R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia.
Proces 1
Glukozyd o ogólnym wzorze (IV) można wytwarzać poddając pochodną benzylofenolu o ogólnym wzorze (II) lub jej sól glukozydowaniu z użyciem donoru glikozylu o ogólnym wzorze (III), takiego jak 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-1-O-trichloroacetoimidoilo-a-D-glukopiranoza, 1,2,3,4,6-penta-O-acetylo-e-D-9-glukopiranoza, bromek 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-a-D-glukopiranozylu i fluorek 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozylu w obecności reagentu aktywującego, takiego jak kompleks trifluorku boru i eteru dietylowego, trifluorometanosulfonian srebra, chlorek cyny(IV) lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zaproponować dichlorometan, toluen, acetonitryl, nitrometan, octan etylu, eter dietylowy, chloroform, ich mieszane rozpuszczalniki i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od -30°C do temperatury wrzenia, i czas reakcji wynosi zwykle od 10 minut do 1 dnia, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 2
Związek (I) według wynalazku można wytwarzać poddając glukozyd o ogólnym wzorze (IV) hydrolizie zasadowej dla usunięcia grup zabezpieczających hydroksyl. Jako rozpuszczalnik można zaproponować wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne, a jako substancje zasadowe można stosować wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu lub tym podobne. Temperatura operacji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, i czas operacji wynosi zwykle od 30 minut do 6 godzin, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury operacji. Taką operację można prowadzić dogodnie zmieniając lub dodając inną procedurę w zwykły sposób w zależności od użytej grupy zabezpieczającej hydroksyl.
Np., związki o ogólnym wzorze (II) według wynalazku i ich sole, które stosuje się jako substraty w powyższym procesie wytwarzania, można wytwarzać według następującej procedury:
Usuwanie grupy zabezpieczającej)
Redukcja (następnie redukcja i wprowadzenie grupy zabezpieczającej gdy R4 oznacza grupę niższą aikoksykarbonylową)
Katalityczne uwodornienie (Sporadycznie usuwanie fub wstawianie grupy zabezpieczającej) (następnie redukcja i wprowadzenie grupy zabezpieczającej gdy R4 oznacza grupę niższą aikoksykarbonylową)
PL 205 605 B1 w którym M oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczają c ą hydroksyl; R4 oznacza atom wodoru, zabezpieczoną grupę hydroksy(niższą alkilową) lub niższą grupę alkoksykarbonylową; jedno z Y i Z oznacza MgBr, MgCl, Mgl lub atom litu, podczas gdy druga oznacza grupę formylową; a R11 i R12 mają wyż ej podane znaczenia.
Proces A
Związek o ogólnym wzorze (VII) można wytwarzać kondensując pochodną benzaldehydu o ogólnym wzorze (V) z reagentem Grignarda lub reagentem litowym o ogólnym wzorze (VI), lub kondensując reagent Grignarda lub reagent litowy reprezentowany powyższym wzorem ogólnym (V) z pochodną benzaldehydu o ogólnym wzorze (VI) w oboję tnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można stosować tetrahydrofuran, eter dietylowy, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od -78°C do temperatury wrzenia, i czas reakcji wynosi zwykle od 10 minut do 1 dnia, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces B
Związek o ogólnym wzorze (VIII) można wytwarzać poddając związek o ogólnym wzorze (VII) utlenianiu z użyciem reagentu Dessa-Martina w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można stosować dichlorometan, chloroform, acetonitryl, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależ noś ci od uż ytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces C
Związek o ogólnym wzorze (II) można wytwarzać usuwając grupę zabezpieczającą M związku o ogólnym wzorze (VIII), (1) kondensację powstałego związku z chloromrówczanem metylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub N,N-dimetyloaminopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku, i (2) poddanie powstałej pochodnej węglanu redukcji z użyciem środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu. Jako rozpuszczalnik można stosować w reakcji (1) tetrahydrofuran, dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter dietylowy, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnika można stosować w reakcji (2) mieszany rozpuszczalnik z tetrahydrofuranu i wody, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku, gdy R4 oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową, zwią zki o ogólnym wzorze (II) wedł ug wynalazku mo ż na przekształ cić poddają c grupę redukcji do grupy hydroksymetylowej stosując środek redukujący, taki jak wodorek litowo-glinowy w obojętnym rozpuszczalniku i zabezpieczając grupę hydroksylową w zwykły sposób. Jako rozpuszczalnika w redukcji można użyć eter dietylowy, tetrahydrofuran, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 10 minut do 1 dnia, w zależ noś ci od uż ytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Zwią zek o ogólnym wzorze (II) według wynalazku można przekształcić w jego sól, taką jak sól sodowa lub sól potasowa w zwykły sposób.
Proces D
Związek o ogólnym wzorze (II) według wynalazku można wytwarzać poddając związek o ogólnym wzorze (VII) katalitycznemu uwodornieniu z użyciem katalizatora palladowego katalizatora, takiego jak pallad-proszek węgla w obecności lub nieobecności kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy w obojętnym rozpuszczalniku, i usuwając lub wprowadzając grupę zabezpieczającą w zwykły sposób w miarę potrzeb. Jako rozpuszczalnik w katalitycznym uwodornieniu moż na stosować metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, kwas octowy, izopropanol, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku, gdy oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową, związki o ogólnym wzorze (II) według wynalazku można przekształcać poddając grupę redukcji do grupy hydroksymetylowej stosując środek redukujący, taki jak wodorek litowo-glinowy w obojętnym rozpuszczalniku i zabezpieczając grupę hydroksylową w zwykły sposób. Jako rozpuszczalnika w redukcji można stosować eter dietylowy, tetrahydrofuran, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 10 minut do 1 dnia, w zależności od użytego substratu, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Związek o ogólnym wzorze (II) według wynalazku można przekształcić w jego sól, taką jako sól sodowa lub sól potasowa w zwykły sposób.
PL 205 605 B1
Związki według wynalazku otrzymane w powyższym procesie wytwarzania można wydzielić i oczyszczać konwencjonalnymi sposobami wydzielania, takimi jak rekrystalizacja frakcyjna, oczyszczanie z użyciem chromatografii, ekstrakcja rozpuszczalnikiem i ekstrakcja w fazie stałej.
Pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można przekształcać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w zwykły sposób. Przykłady takich soli obejmują nieorganiczne sole zasad, takie jak sól sodowa lub sól potasowa.
Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują ich hydraty i ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak etanol.
Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają doskonałą aktywność hamowania ludzkiego SGLT2 i są niezwykle przydatne jako środki do zapobiegania lub leczenia cukrzycy, komplikacji cukrzycowych, otyłości lub tym podobnych. Np., w dalszym teście na hamujące działanie aktywności ludzkiego SGLT2, związki według wynalazku wywierały silną aktywność hamowania ludzkiego SGLT2.
Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się w praktycznej terapii, w zależności od ich zastosowań, stosuje się różne postaci dawek. Jako przykłady postaci dawek można wymienić proszki, granulki, drobne granulki, suche syropy, tabletki, kapsułki, zastrzyki, roztwory, maści, czopki, kataplazmy i tym podobne, które podaje się doustnie lub pozajelitowo.
Takie kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać mieszając lub rozcieńczając i rozpuszczając odpowiedni farmaceutyczny dodatek, taki jak zarobki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki smarujące, rozcieńczalniki, bufory, środki izotonizujące, środki antyseptyczne, środki nawilżające, emulgatory, środki dyspergujące, środki stabilizujące, środki wspomagające rozpuszczanie i tym podobne, i komponując mieszaninę zgodnie z konwencjonalnym sposobem.
Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się w praktycznej terapii, dawki związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli według wynalazku jako składnika czynnego przyjmuje się odpowiednio w zależności od wieku, płci, masy ciała i stopnia objawów oraz terapii każdego pacjenta, co mieści się w przybliżeniu w zakresie od 0,1 do 1000 mg dziennie na dorosłego człowieka w przypadku doustnego podawania i w przybliżeniu w zakresie od 0,01 do 300 mg dziennie na dorosłego człowieka w przypadku pozajelitowego podawania, a dzienną dawkę można podzielić na jedną do kilku porcji dziennie i podawać odpowiednio.
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Niniejszy wynalazek zilustrowano ponadto bardziej szczegółowo przy pomocy poniższych Przykładów odniesienia, Przykładów i Przykładów testowych. Jednakże, niniejszy wynalazek nie ogranicza się do nich.
Przykład odniesienia 1
4-(3-benzyloksypropylo)bromobenzen
Zawiesinę wodorku sodu (60%, 0,97 g), 3-(4-bromofenylo)-1-propanolu (1,0 g) i bromku benzylu (0,69 ml) w benzenie (24 ml) mieszano przez 7 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, nasycony wodny roztwór chlorku amonu (50 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (40 ml) i solanką (40 ml), i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 20/1) otrzymując 4-(3-benzyloksypropylo)bromobenzen (1,4 g).
1H NMR (CDCI3) δ ppm:
1,85-2,00 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 3,47 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,50 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,45 (7H, m)
Przykład odniesienia 2
4-(4-etylobenzylo)-3-hydroksybenzoesan metylu
Do roztworu 1-bromo-4-etylobenzenu (0,41 ml) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano 1,45 mol/l n-pentanowego roztworu t-butylolitu (2,3 ml) w atmosferze argonu w temperaturze -78°C. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze -78°C przez 10 minut, roztwór 4-formylo-3-hydroksybenzoesanu metylu (0,18 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu mieszaniny z chłodzeniem lodem przez 45 minut, nasycony wodny roztwór chlorku amonu i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 3/1) z wytworzeniem związku difenylometanolowego (0,27 g). Otrzymany związek
PL 205 605 B1 difenylometanolowy (0,27 g) rozpuszczono w metanolu (5 ml), i dodano do roztworu stężony kwas chlorowodorowy (0,08 ml) i 10% proszek palladu na węglu (54 mg). Po mieszaniu mieszaniny w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, katalizator usunięto przez odsą czenie, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu-3/1) otrzymując 4-(4-etylobenzylo)-3-hydroksybenzoesan metylu (0,20 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,22 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,01 (1H, s), 7,05-7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz)
Przykład odniesienia 3
3-hydroksy-4-(4-propoksybenzylo)benzoesan metylu
Do roztworu 1-alliloksy-4-bromobenzenu (3,1 g) w tetrahydrofuranie (70 ml) dodano 1,45 mol/l n-pentanowego roztworu (11 ml) t-butylolitu w atmosferze argonu w temperaturze -78°C. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze -78°C przez 5 minut, roztwór 4-formylo-3-hydroksybenzoesanu metylu (0,89 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut z chłodzeniem lodem, nasycony wodny roztwór chlorku amonu roztwór i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 3/1) otrzymując związek difenylometanolowy (0,99 g). Otrzymany związek difenylometanolowy (0,99 g) rozpuszczono w metanolu (10 ml), i dodano do roztworu 10% proszek palladu na węglu (0,50 g). Po mieszaniu mieszaniny w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 3/1) otrzymując 3-hydroksy-4-(4-propoksybenzylo)benzoesan metylu (0,50 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 3,80-3,95 (5H, m), 3,97 (2H, s), 4,99 (1H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1,5, 7,8 Hz)
Przykład odniesienia 4
3-hydroksy-4-[4-(2-hydroksyetylo)benzylo]-benzoesan metylu
Do roztworu alkoholu 2-(bromofenylo)etylowego (1,7 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano 1,45 mol/l n-pentanowego roztworu (12,6 ml) t-butylolitu w atmosferze argonu w temperaturze -78°C. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze -78°C przez 10 minut, roztwór 4-formylo-3-hydroksybenzoesanu metylu (0,50 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej . Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 minut z chłodzeniem lodem, dodano do mieszaniny reakcyjnej nasycony wodny roztwór chlorku amonu i wodę, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/3) z wytworzeniem związek difenylometanolowego (0,28 g). Otrzymany związek difenylometanolowy (0,28 g) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i dodano do roztworu 10% proszek palladu na węglu (0,14 g). Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 14 godzin w atmosferze wodoru, katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/1) otrzymując 3-hydroksy-4-[4-(2-hydroksyetylo)benzylo]-benzoesan metylu (0,26 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,37 (1H, t, J=5,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=6, 5 Hz), 3,75-3,95 (5H, m), 4,01 (2H, s), 5,10 (1H, s), 7,05-7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz)
Przykład odniesienia 5
2-(4-izobutylobenzylo)fenol
Reagent Grignarda wytworzono z 2-benzyloksy-bromobenzenu (0,20 g), magnezu (0,026 g), katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (1 ml). Otrzymany reagent Grignarda dodano do roztworu
4-izobutylobenzaldehydu (0,16 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na aminopropylowym żelu krzemionkowym (eluent: tetrahydrofuran) otrzymując związek difenylometanolowy (0,23 g). Otrzymany związek difenylometanolowy rozpuszczono w etanolu (3 ml) i stężonym
PL 205 605 B1 kwasie chlorowodorowym (0,1 ml). Do roztworu dodano katalityczną ilość 10% proszku palladu na węglu, i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/heksan = 1/1) otrzymując 2-(4-izobutylobenzylo)fenol (0,10 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,89 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 2,43 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 4,66 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (6H, m)
Przykład odniesienia 6
2-(4-izopropoksybenzylo)fenol
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 5 stosując 4-izopropoksybenzaldehyd zamiast 4-izobutylobenzaldehydu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,31 (6H, d, J=6,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,50 (1H, septet, J=6,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75-6,85 (3H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
Przykład odniesienia 7
2-(4-etoksybenzylo)fenol
Reagent Grignarda wytworzono z 4-etoksybromo-benzenu (1,5 g), magnezu (0,19 g), katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (2 ml) w zwykły sposób. Do otrzymanego roztworu reagentu Grignarda dodano kroplami roztwór 2-benzyloksybenzaldehydu (1,1 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml) i wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 5/1) otrzymując związek difenylometanolowy (1,7 g). Otrzymany związek difenylometanolowy (1,7 g) rozpuszczono w etanolu (25 ml). Do roztworu dodano stężony kwas chlorowodorowy (0,42 ml) i katalityczną ilość 10% palladu na węglu, i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu (100 ml), i mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) i solanką (30 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 8/1) otrzymując 2-(4-etoksybenzylo)fenol (0,85 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,39 (3H, t, J=7,1Hz), 3,93 (2H, s), 4,00 (2H, q, J=7,1Hz), 4,72 (1H, s), 6,75-6,85 (3H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
Przykład odniesienia 8
2-[4-(3-benzoiloksypropylo)benzylo]fenol
Reagent Grignarda wytworzono z 4-(3-benzyloksy-propylo)bromobenzenu (3,2 g), magnezu (0,25 g), a katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (10,5 ml). Do otrzymanego roztworu reagentu Grignarda dodano roztwór 2-(metoksymetoksy)benzaldehydu (1,1 g) w tetrahydrofuranie (24 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 25 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml) i wody (20 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszanin ę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml). Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 5/1) otrzymując związek difenylometanolowy (2,5 g). Otrzymany związek difenylometanolowy (2,5 g) rozpuszczono w etanolu (42 ml), dodano do roztworu katalityczną ilość 10% proszku palladu na węglu, i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 7,5 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 5/2) otrzymując związek fenylopropanolowy (1,6 g). Po rozpuszczeniu otrzymanego związku fenylopropanolowego (1,6 g) w dichlorometanie (29 ml), dodano do roztworu 4-(dimetyloamino)pirydynę (0,069 g), trietyloaminę (1,0 ml) i chlorek benzoilu (0,79 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu
PL 205 605 B1 (100 ml) i wodę (30 ml), i warstwę organiczną oddzielono. Ekstrakt przemyto solanką (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 20/1) otrzymując związek estrowy (2,2 g). Mieszaninę otrzymanego związku estrowego (2,2 g), monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (0,21 g) i metanolu (28 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 5/1) otrzymując 2-[4-(3-benzoiloksy-propylo)benzylo]fenol (1,8 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,00-2,15 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,33 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,74 (1H, brs), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (6H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 7-50-7,65 (1H, m), 8,00-8,10 (2H, m)
Przykład odniesienia 9
2-[4-(2-benzoiloksyetylo)benzylo]fenol
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób do opisanego w Przykładzie odniesienia 8 stosując 4-(2-benzyloksyetylo)bromobenzen zamiast 4-(3-benzyloksypropylo)bromobenzenu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
3,04 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,98 (2H, s), 4,51 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,66 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,25 (6H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,95-8,05 (2H, m)
Przykład odniesienia 10
5-acetoksymetylo-2-(4-etylobenzylo)fenol
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (95m g) w eterze dietylowym (10 ml) dodano roztwór 4-(4-etylobenzylo)-3-hydroksybenzoesanu metylu (0,27 g) w eterze dietylowym (5 ml) z chłodzeniem lodem. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, wodę (0,1 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,1 ml) i wodę (0,3 ml) dodano kolejno do mieszaniny reakcyjnej z chłodzeniem lodem. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 5 minut, mieszaninę reakcyjną wylano do 0,5 mol/l kwasu chlorowodorowego i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/1) z wytworzeniem zredukowanego związku (0,22 g). Otrzymany zredukowany związek (0,22 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2 ml), dodano do roztworu octan winylu (2 ml) i tlenek bis(dibutylochlorocyny) (24 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze 30°C przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono bezpośrednio metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 3/1) otrzymując 5-acetoksymetylo-2-(4-etylobenzylo)fenol (0,21 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,21 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,09 (3H, s), 2,61 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,74 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,80-6,90 (1H, m),7,05-7,20 (5H, m)
Przykład odniesienia 11
5-acetoksymetylo-2-(4-propoksybenzylo)fenol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 10 stosując 3-hydroksy-4-(4-propoksybenzylo) benzoesan metylu zamiast 4-(4-etylobenzylo)-3-hydroksybenzoesanu metylu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 2,09 (3H, s), 3,88 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,91 (2H, s), 5,02 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,70-6,90 (4H, m), 7,00-7,20 (3H, m)
Przykład odniesienia 12
2-[4-(2-acetoksyetylo)benzylo]-5-acetoksymetylofenol
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 10 stosując 3-hydroksy-4-[4-(2-hydroksyetylo)benzylo]benzoesan metylu zamiast 4-(4-etylobenzylo)-3-hydroksybenzoesanu metylu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,82 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=1,5 Hz), 6-87 (1H, dd, J=1,5, 7,7 Hz), 7,05-7,20 (5H, m)
Przykład odniesienia 13
2-(4-etylotiobenzylo)fenol
PL 205 605 B1
Reagent Grignarda wytworzono z 1-bromo-4-(etylotio)-benzenu (1,1 g), magnezu (0,12 g), katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (5 ml). Do roztworu reagentu Grignarda dodano roztwór 2-(metoksymetoksy)-benzaldehydu (0,56 g) w tetrahydrofuranie (12 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 10 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, nasycony wodny roztwór chlorku amonu (5 ml) i wodę (20 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 4/1) z wytworzeniem związku difenylometanolowego (0,91 g). Otrzymany związek difenylometanolowy (0-90 g) rozpuszczono w dichlorometanie (15 ml). Do roztworu dodano reagent Dessa-Martina (1,1,1-tri(acetyloksy)-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on) (1,5 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 26 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy (75 ml) i 1 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodu (30 ml), mieszaninę mieszano energicznie, i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto 1 mol/l wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml), wodą (30 ml, 3 razy) i solanką (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 15/1-9/1) z wytworzeniem związku ketonowego (0,82 g). Mieszaninę otrzymanego związku ketonowego (0,81 g), monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (0,10 g) i metanolu (14 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 15/1) otrzymują c odbezpieczony zwią zek (0,69 g). Otrzymany odbezpieczony zwią zek (0,68 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (11 ml), trietyloaminę (0,41 ml) i chloromrówczan metylu (0,22 ml) dodano do roztworu, i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Ponadto, trietyloaminę (0,11 ml) i chloromrówczan metylu (0,061 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (14 ml) i wodzie (7 ml), dodano do roztworu borowodorek sodu (0,40 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 7 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami 1 mol/l kwasu chlorowodorowego (15 ml), i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (75 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką (20 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 8/1) otrzymując 2-(4-etylotiobenzylo)fenol (0,62 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,90 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,96 (2H, s), 4,62 (1H, s), 6,75-6,80 (1H, m).
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m), 7,20-7,30 (2H, m)
Przykład odniesienia 14
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenolu (46 mg) i 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-1-O-trichloroacetoimidoilo-a-D-glukopiranozy (0,13 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano kompleks trifluorku boru i eteru dietylowego (0,033 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na aminopropylowym żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan) otrzymując 2-(4-metoksy-benzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd (0,11 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, dd, J=2,5, 12,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,5, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,10-5-25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,25 (1H, m).
Przykład odniesienia 15
2-(4-metylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 2-(4-metylo-benzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
PL 205 605 B1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, dd, J=2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,20 (8H, m)
Przykład odniesienia 16
2-(4-etylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 2-(4-etylo-benzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,60 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,80-4,00 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J=2,3, 12,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,4, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,25 (8H, m)
Przykład odniesienia 17
2-(4-izobutylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 2-(4-izobutylo-benzylo)fenol zamiast 2-{4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,88 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,42 (2H, d, J=7,2 Hz), 3, 80-3,95 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J=2,4, 12,3 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,25 (8H, m)
Przykład odniesienia 18
2-(4-etoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 2-(4-etoksy-benzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,39 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 3,99 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,6, 12,3 Hz), 5,10 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,15-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,20 (1H, m)
Przykład odniesienia 19
2-(4-izopropoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 2-(4-izopropoksy-benzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,30 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,80-3,90 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J=2,3, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,5, 12,3 Hz), 4,48 (1H, septet, J=6,0 Hz), 5,10 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,90-7,10 (5H, m), 7,10-7,20 (1M, m)
Przykład odniesienia 20
5-acetoksymetylo-2-(4-etylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 5-acetoksy-metylo-2-(4-etylobenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,60 (2H, g, J=7,6 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J=2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J=5,3, 12,3 Hz), 5,00-5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 6,95-7,15 (7H, m)
Przykład odniesienia 21
Acetoksymetylo-2-(4-propoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 5-acetoksy-metylo-2-(4-propoksybenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksy-benzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,01 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 1,92 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,80-3,95 (5H, m), 4,20 (1H, dd, J=2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J=5,3, 12,3 Hz), 5,00-5,10 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 6, 75-6, 85 (2H, m), 6,95-7,10 (5H, m)
Przykład odniesienia 22
2-[4-(2-acetoksyetylo)benzylo]-5-acetoksymetylofenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
PL 205 605 B1
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 14 stosując 2-[4-(2-acetoksyetylo)benzylo]-5-acetoksymetylofenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,89 (3H, S), 2,03 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, S), 2,88 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 4,15-4,35 (4H, m), 5,00-5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 6,95-7,15 (7H, m)
P r z y k ł a d 1
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Metanolan sodu (28% metanolowy roztwór; 0,12 ml) dodano do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)-fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-5-D-glukopiranozydu (0,11 g) w metanolu (4 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) otrzymując 2-(4-metoksy-benzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd (65 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,1, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,80-4,00 (2H, m), 4,03 (1H, d,
J=15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m)
P r z y k ł a d 2
2-(4-metylobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 2-(4-metylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,27 (3H, s), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,2, 12,0 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,05 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,20 (7H, m)
P r z y k ł a d 3
2-(4-etylobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 2-(4-etylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) β ppm:
1,15-1,25 (3H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,35-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,06 (1H, d, J=14,9 Hz), 4, 85-5,00 (1H, m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,00-7,20 (7H, m)
P r z y k ł a d 4
2-(4-izobutylobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 2-(4-izobutylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)-fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,80-0,95 (6H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 2,41 (2H, d, J=7,1 Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,06 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,80-7,20 (8H, m)
P r z y k ł a d 5
2-(4-etoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 2-(4-etoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,35 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,80-4,10 (5H, m), 4,90 (1H, d, J=7,1Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (5H, m)
P r z y k ł a d 6
2-(4-izopropoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 2-(4-izopropoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)-fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
PL 205 605 B1 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,27 (6H, d, J=6,0 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,4, 12,1 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2,0, 12,1 Hz), 3,91 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,51 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m)
P r z y k ł a d 7
5-hydroksymetylo-2-(4-propoksybenzylo)fenyl-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 5-acetoksymetylo-2-(4-propoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 3,30-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,80-3,95 (4H, m), 4,00 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05-7,20 (3H, m)
P r z y k ł a d 8
2-(4-etylobenzylo)-5-hydroksymetylofenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 5-acetoksymetylo-2-(4-etylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,04 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,10-7,20 (3H, m)
P r z y k ł a d 9
2-[4-(2-hydroksyetylo)benzylo]-5-hydroksymetylofenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 2-[4-(2-acetoksyetylo)benzylo]-5-acetoksymetylofenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,76 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,05 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,54 (2H, s), 4,92 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,10-7,20 (3H, m)
P r z y k ł a d 10
2-[4-(2-hydroksyetylo)benzylo]fenylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-[4-(2-benzoiloksyetylo)benzylo]fenolu (0,49 g) i 1,2,3,4,6-penta-O-acetylo-e-D-glukopiranozy (1,7 g) w toluenie (5,2 ml) i dichlorometanie (2,2 ml) dodano kompleks trifluorku boru i eteru dietylowego (0,56 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (70 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (25 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) i tetrahydrofuranie (2,5 ml). Do roztworu dodano metanolan sodu (28% metanolowy roztwór, 0,14 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 12,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (75 ml) i wodę (20 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (20 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (7,5 ml), dodano do roztworu metanolan sodu (28% metanolowy roztwór, 0,085 ml), i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 4/1). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości eter dietylowy, i powstałe osady zebrano przez odsączenie. Otrzymane ciało stałe przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-[4-(2-hydroksyetylo)benzylo]fenylo-e-D-glukopiranozyd (0,47 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,76 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,88 (1H, dd, J=1,8, 11,8 Hz), 3,95 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,07 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,90 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (7H, m)
P r z y k ł a d 11
2-[4-(3-hydroksypropylo)benzylo]fenylo-e-D-glukopiranozyd
PL 205 605 B1
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 10 stosując 2-[4-(3-benzoiloksypropylo)benzylo]fenol zamiast 2-[4-(2-benzoiloksyetylo)benzylo]fenolu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,70-1,85 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,30-3,60 (6H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,2, 11,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2,0, 11,9 Hz), 3,95 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,06 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=7,3 Hz),
6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (7H, m)
P r z y k ł a d 12
2-(4-etylotiobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-etylotiobenzylo)fenolu (0,51 g) i 1,2,3,4,6-penta-O-acetylo-e-D-glukopiranozy (2,4 g) w toluenie (6,3 ml) i dichlorometanie (2,7 ml) dodano kompleks trifluorku boru i eteru dietylowego (0,78 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (70 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml), i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (25 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (10,5 ml), dodano do roztworu metanolan sodu (28% metanolowy roztwór, 0,08 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (75 ml) i wodę (20 ml), i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (20 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości eter dietylowy, i powstałe osady zebrano przez odsączenie. Otrzymane bezbarwne ciało stałe przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(4-etylotiobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd (0,51 g) 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,0, 12,2 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2,0, 12,2 Hz), 3,95 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,08 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,85-7,00 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,10-7,30 (6H, m)
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Test działania hamującego aktywność ludzkiego SGLT2
1) Konstrukcja plazmidowego wektora z ekspresją ludzkiego SGLT2
Wytwarzanie biblioteki cDNA do wzmacniania PCR przeprowadzono przez odwrotną transkrypcję całkowitego RNA uzyskanego z ludzkiej nerki (gen Ori) z oligo dT jako starterem, stosując system wzmacniający SUPERSCRIPT Preamplification System (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kodujący ludzki SGLT2 wzmacniano w reakcji PCR z użyciem polimerazy DNA Pfu (Stratagene), w której biblioteki cDNA ludzkiej nerki opisanej wyżej użyto jako wzorca i następujących oligonukleotydów, 0702P i 0712R, przedstawionych odpowiednio jako Sekwencje nr 1 i 2, użyto jako starterów. Wzmacniany fragment DNA ligowano do pCR-Blunt (Invitrogen), wektora klonowania, według standardowej metody z zestawu. Kompetentną komórkę, Escherichia coli HB101 (Toyobo), transformowano zwykłym sposobem i następnie przeprowadzono selekcję transformantów na pożywce agarowej LB zawierającej 50 μg/ml kanamycyny. Po ekstrahowaniu plazmidowego DNA z jednego z transformantów i oczyszczeniu, wzmacnianie fragmentu DNA kodującego ludzki SGLT2 przeprowadzono w reakcji PCR z użyciem polimerazy DNA Pfu (Stratagene), w której następujących oligonukleotydów, 0714F i 0715R, przedstawionych odpowiednio jako Sekwencje nr 3 i 4, użyto jako starterów. Wzmocniony fragment DNA trawiono enzymami restrykcyjnymi, Xho I i Hind III, a następnie oczyszczono systemem oczyszczania Wizard Purification System (Promega). Ten oczyszczony fragment DNA wstawiono w odpowiednich miejscach enzymu restrykcyjnego do PCDNA3.1(-) Myc/His-A (Invitrogen), wektora do ekspresji fuzyjnego białka. Kompetentną komórkę, Escherichia coli HB101 (Toyobo), transformowano zwykłym sposobem i następnie przeprowadzono selekcję transformantów na pożywce agarowej LB zawierającej 100 μg/ml ampicyliny. Po ekstrahowaniu plazmidowego DNA z tego transformantu i oczyszczeniu, zanalizowano sekwencję fragmentu DNA wstawionego w miejscach multiklonowania wektora pcDNA3.1(-) Myc/His-A. Ten klon miał podstawienie na pojedynczej zasadzie (ATC kodującą izoleucynę-433 podstawioną GTC) w porównaniu z ludzkim SGLT2 opisanym przez Wellsa i in. (Am. J. Physiol., tom 263, str. 459-465 (1992)). Z kolei otrzymano klon, w którym walina jest podstawiona w miejsce izoleucyny-433. Ten plazmidowy wektor z ekspresją ludzkiego SGLT2, w którym peptyd przedstawiony jako Sekwencja nr 5 jest skondensowany z resztą alaninową końca karboksylowego, nazwano KL29.
PL 205 605 B1
Sekwencja nr 1 Sekwencja nr 2 Sekwencja nr 3 Sekwencja nr 4 Sekwencja nr 5
ATGGAGGAGCACACAGAGGC GGCATAGAAGCCCCAGAGGA AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Wytwarzanie komórek z przemijającą ekspresją ludzkiego SGLT2 KL29, plazmid kodujący ludzki SGLT2 transfekowano do komórek COS-7 (RIKEN CELL BANK
RCB0539) przez elektroporację. Elektroporację przeprowadzono GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) w warunkach: 0,290 kV, 975 nF, 2 x 106 komórek COS-7 i 20 μg KL29 w 500 μΐ pożywki OPTIMEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) w kuwecie 0,4 cm. Po przeniesieniu genu, komórki zebrano przez odwirowanie i zawieszono w pożywce OPTI-MEM I (1 ml/kuwetę). Do każdego dołka w 96-dołkowej płytce, dodano 125 μl tej zawiesiny komórek. Po hodowaniu przez noc w temperaturze 37°C pod 5% CO2, 125 μl pożywki DMEM (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) zawierającej 10% płodowej surowicy wołowej (Sanko Jyunyaku), 100 jednostek/ml penicyliny sodowej G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 gg/ml siarczanu streptomycyny (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) dodano do każdego dołka. Po hodowaniu do następnego dnia, tych komórek użyto do pomiaru aktywności hamowania poboru metylo-a-D-glukopiranozydu.
3) Pomiar aktywności hamowania poboru metylo-a-D-glukopiranozydu
Po usunięciu pożywki komórek COS-7 z przemijającą ekspresją ludzkiego SGLT2, do każdego dołka dodano 200 gl wstępnego buforu (bufor pH 7,4 zawierający 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Wstępny bufor usunięto i dodano ponownie 200 gl tego samego buforu, a następnie komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Dodano 7 gl metylo-a-D-(U-14C) glukopiranozydu (Amersham Pharmacia Biotech) do 525 gl bufor dla poboru zawierającego testową próbkę (bufor pH 7,4 zawierający 140 mM chlorku sodu, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 5 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu), i tę mieszaninę mieszano, a następnie wytworzono bufor do pomiaru poboru. Dla kontroli, wytworzono bufor do pomiaru poboru bez testowanego związku. Dla oceny podstawowego poboru w nieobecności testowanego związku sodu, wytworzono podobnie bufor dla pomiaru podstawowego poboru, który zawiera 140 mM chlorku choliny w miejsce chlorku sodu. Po usunięciu wstępnego buforu, 75 gl buforu dla pomiaru poboru dodano do każdego dołka, komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Po usunięciu buforu do pomiaru poboru, 200 gl buforu przemywającego (bufor pH 7,4 zawierający 140 mM chlorku choliny, mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) dodano do każdego dołka i natychmiast usunięto. Po dwu dodatkowych przemyciach, komórki solubilizowano dodając 75 gl 0,2N wodorotlenku sodu do każdego dołka. Po przeniesieniu lizatów komórek do PicoPlate (Packard) i dodaniu 150 gl MicroScint-40 (Packard) do każdego dołka, radioaktywność zmierzono licznikiem scyntylacji mikropłytek TopCount (Packard). Różnice w poborze otrzymano jako wartość 100% odejmując radioaktywność podstawowego poboru od kontrolnej i następnie stężenia, przy których jest hamowane 50% poboru (wartość IC50) obliczono z krzywej stężenieinhibicja metodą najmniejszych kwadratów. Wyniki pokazano w następującej tablicy 1.
[T a b l i c a 1]
| Testowany związek | Wartość IC50 (nM) |
| 1 | 2 |
| Przykład 1 | 350 |
| Przykład 2 | 450 |
| Przykład 3 | 140 |
| Przykład 4 | 500 |
| Przykład 5 | 330 |
| Przykład 6 | 370 |
| Przykład 7 | 140 |
PL 205 605 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| Przykład 8 | 8,1 |
| Przykład 9 | 27 |
| Przykład 10 | 210 |
| Przykład 11 | 75 |
| Przykład 12 | 110 |
P r z y k ł a d t e s t o w y 2
Test efektu ułatwiania wydalania glukozy z moczem
Jako zwierząt doświadczalnych, użyto wyposzczonych przez noc szczurów SD (SLC, samce, wiek 7 tygodni, 180-240 g). 10 mg testowanego związku zawieszono lub rozpuszczono w 300 μΐ etanolu, a następnie rozpuszczono dodając 1,2 ml poli(glikolu etylenowego) 400 i 1,5 ml solanki, a następnie wytworzono roztwór 3,3 mg/ml. 300 μl tego roztworu rozpuszczono w 2,7 ml roztworu do rozcieńczania (solanka: poli(glikol etylenowy) 400:etanol=5:4:1) i wytworzono roztwór 0,33 mg/ml. Po zważeniu szczurów roztwór testowanego związku dożylnie wstrzyknięto w żyłę ogonową w dawce 3 ml/kg (1 mg/kg). Kontrolę, tylko sam roztwór (solanka: poli(glikol etylenowy) 400:etanol=5:4:1) dożylnie wstrzyknięto w żyłę ogonową w dawce 3 ml/kg. Natychmiast po dożylnej iniekcji w żyłę ogonową, roztwór 200 g/l glukozy doustnie podano szczurom w dawce 10 ml/kg (2 g/kg). Dożylną iniekcję w żyłę ogonową przeprowadzono igłą do zastrzyków 26 G i strzykawką 1 ml. Doustne podawanie prowadzono sondą żołądkową dla szczura i strzykawką 2,5 ml. Liczba osobników w jednej grupie wynosiła 2 lub 3. Mocz zbierano w metabolicznej klatce po zakończeniu doustnego podawania glukozy. Czas próbkowania dla zebrania moczu wynosił 24 godziny po doustnym podawaniu glukozy. Po zakończeniu zbierania moczu, objętość moczu zarejestrowano i zmierzono stężenie glukozy w moczu. Stężenie glukozy zmierzono zestawem do testów laboratoryjnych: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Ilość glukozy wydalanej z moczem w 24 godziny na 200 g masy ciała obliczono z objętości moczu, stężenia glukozy w moczu i masy ciała. Wyniki pokazano w następującej tablicy 2.
| T a b l i c a 2] | |
| Testowany związek | Ilość glukozy wydalanej z moczem (mg) |
| Przykład 1 | 27,4 |
| Przykład 7 | 109,1 |
| Przykład 8 | 238,9 |
| Przykład 10 | 69,5 |
Przykład testowy 3
Test ostrej toksyczności
5-tygodniowe samce myszy ICR (CLEA JAPAN, INC. 29-34 g, 5 zwierząt w każdej grupie) wyposzczono przez 4 godziny, i zawiesinę 66 mg/ml, którą wytworzono dodając solankę: poli(glikol etylenowy) 400:etanol (5:4:1) do 2-[4-(2-hydroksy-etylo)benzylo]fenylo-e-D-glukopiranozydu (związek opisany w przykładzie 10) podano podskórnie w dawce 3 ml/kg (2000 mg/kg). Nie zaobserwowano przypadku śmierci do 24 godzin po podawaniu.
Użyteczność
Pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku mają doskonałą aktywność hamowania ludzkiego SGLT2. Niniejszy wynalazek może zapewnić środki do zapobiegania lub leczenia cukrzycy, komplikacji cukrzycowych, otyłości lub tym podobnych. Ponadto, ponieważ związki o ogólnym wzorze (II) są ważne jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze (I), związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można łatwo wytwarzać poprzez takie związki.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze:w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla) a R2 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla), grupę hydroksy(alkoksylową o 1-6 atomach węgla), grupę hydroksy(alkilotio o 1-6 atomach węgla), grupę alkilową o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi związek o ogólnym wzorze:w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla) a R3 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla lub grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu określoną w zastrz. 1 albo 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 4. Zastosowanie pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu określonej w zastrz. 1 albo 2, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
- 5. Zastosowanie pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli według zastrz. 4, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest cukrzyca lub komplikacje cukrzycowe.
- 6. Zastosowanie pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli według zastrz. 4, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest otyłość.
- 7. Pochodna benzylofenolu o ogólnym wzorze:PL 205 605 B1 w którym R11 oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla) a R12 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla, zabezpieczoną grupę hydroksy(alkilową o 1-6 atomach węgla), zabezpieczoną grupę hydroksy(alkoksy o 1-6 atomach węgla), zabezpieczoną grupę hydroksy(alkilotio o 1-6 atomach węgla), grupę alkilową o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksy o 1-6 atomach węgla; pod warunkiem, że R12 nie oznacza grupy metylowej, grupy etylowej, grupy izopropylowej, grupy t-butylowej lub grupy metoksy, gdy R11 oznacza atom wodoru, lub jej sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000077304 | 2000-03-17 | ||
| PCT/JP2001/002041 WO2001068660A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-15 | Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358002A1 PL358002A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL205605B1 true PL205605B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=18594892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358002A PL205605B1 (pl) | 2000-03-17 | 2001-03-15 | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji oraz pochodna benzylofenolu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7465712B2 (pl) |
| EP (1) | EP1270584B1 (pl) |
| JP (1) | JP3773450B2 (pl) |
| KR (1) | KR100660738B1 (pl) |
| CN (1) | CN1177857C (pl) |
| AT (1) | ATE312114T1 (pl) |
| AU (2) | AU4114601A (pl) |
| BG (1) | BG65867B1 (pl) |
| BR (1) | BR0109323A (pl) |
| CA (1) | CA2402609C (pl) |
| CZ (1) | CZ20023023A3 (pl) |
| DE (1) | DE60115623T2 (pl) |
| DK (1) | DK1270584T3 (pl) |
| ES (1) | ES2254376T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0300057A3 (pl) |
| IL (2) | IL151757A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02009034A (pl) |
| NO (1) | NO324249B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ521369A (pl) |
| PL (1) | PL205605B1 (pl) |
| RU (1) | RU2254340C2 (pl) |
| SK (1) | SK287183B6 (pl) |
| TR (1) | TR200202200T2 (pl) |
| TW (1) | TWI293305B (pl) |
| UA (1) | UA72586C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001068660A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200207418B (pl) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| EP1329456B1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-08-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same |
| CA2429833A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
| WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
| CN1307190C (zh) * | 2002-03-22 | 2007-03-28 | 橘生药品工业株式会社 | 吡喃葡糖基氧代苄基苯衍生物的晶体 |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| UA77300C2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-11-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes |
| JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| SG130189A1 (en) | 2003-08-01 | 2007-03-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted indole-o-glucosides |
| EA011515B1 (ru) | 2003-08-01 | 2009-04-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Замещенные бензимидазол-, бензтриазол- и бензимидазолон-о-глюкозиды |
| EP1679965A4 (en) | 2003-08-01 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES |
| UA86042C2 (en) * | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| WO2005012326A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter |
| RS20060320A (sr) | 2003-08-01 | 2008-08-07 | Janssen Pharmaceutica N.V., | Supstituisani indazol-o-glukozidi |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CA2557801C (en) * | 2004-03-16 | 2013-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
| EP1731524A4 (en) * | 2004-03-31 | 2009-05-20 | Kissei Pharmaceutical | PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE |
| JP5010918B2 (ja) | 2004-07-21 | 2012-08-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 |
| TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| EP1813611B1 (en) | 2004-11-18 | 2014-10-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| CN101111508B (zh) * | 2005-01-28 | 2011-03-30 | 中外制药株式会社 | 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途 |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| TWI365186B (en) | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| AR061026A1 (es) | 2006-05-19 | 2008-07-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Compuesto glicitol c-fenilo y preparacion farmaceutica |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| CA2655937A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
| TWI432446B (zh) * | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TW200817424A (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| EP2072522A4 (en) * | 2006-10-13 | 2010-01-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THIOGLUCOSE SPIRKETAL DERIVATIVE AND ITS USE AS DIABETES THERAPEUTIC |
| UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| WO2008070609A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
| BRPI0719941A2 (pt) | 2006-12-06 | 2014-04-22 | Smithkline Beecham Corp | Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica |
| AU2007332476A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-phenyl 1-thio-D-glucitol derivative |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
| TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| EP2183263B1 (en) | 2007-07-26 | 2011-10-26 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
| NZ600110A (en) | 2007-09-10 | 2013-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CN102149280B (zh) | 2008-07-15 | 2017-05-24 | 泰拉科斯有限公司 | 氘化苄基苯衍生物及其使用方法 |
| AP2728A (en) * | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| EP4684831A3 (en) | 2009-02-13 | 2026-03-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sglt2 inhibitor for improving glycemic control |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| US8772512B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene |
| BR112012007085B8 (pt) | 2009-09-30 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila |
| PH12012500698A1 (en) | 2009-10-14 | 2016-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| WO2011048148A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Novartis Ag | Glycoside derivative and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| DK2496583T3 (en) | 2009-11-02 | 2015-02-02 | Pfizer | Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| ES2596291T3 (es) | 2010-05-11 | 2017-01-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt |
| US9522162B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-12-20 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating or preventing urological inflammation |
| CN103596944B (zh) | 2011-04-13 | 2017-02-22 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| CA2832951A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-18 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| TR201901110T4 (tr) | 2013-04-05 | 2019-02-21 | Boehringer Ingelheim Int | Empagliflozinin terapötik kullanımları. |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HK1215378A1 (zh) | 2013-04-18 | 2016-08-26 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN105939157B (zh) * | 2015-03-03 | 2019-08-06 | 卡西欧计算机株式会社 | 电平变换电路以及投影装置 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| AU2017357589B2 (en) | 2016-11-10 | 2023-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN113980071B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-22 | 重庆大学 | 红景天苷衍生物及其应用 |
| CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3718638A1 (de) * | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| BRPI0013667B8 (pt) * | 1999-08-31 | 2021-05-25 | Kissei Pharmaceutical | derivados de glucopiranosiloxipirazol, composições medicinais contendo os mesmos e seus intermediários na produção deles |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
-
2001
- 2001-03-15 CZ CZ20023023A patent/CZ20023023A3/cs unknown
- 2001-03-15 US US10/221,843 patent/US7465712B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 NZ NZ521369A patent/NZ521369A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 JP JP2001567750A patent/JP3773450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 EP EP01912380A patent/EP1270584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 ES ES01912380T patent/ES2254376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 IL IL15175701A patent/IL151757A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-15 KR KR1020027012263A patent/KR100660738B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 MX MXPA02009034A patent/MXPA02009034A/es active IP Right Grant
- 2001-03-15 AU AU4114601A patent/AU4114601A/xx active Pending
- 2001-03-15 WO PCT/JP2001/002041 patent/WO2001068660A1/ja not_active Ceased
- 2001-03-15 DE DE60115623T patent/DE60115623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 AU AU2001241146A patent/AU2001241146B8/en not_active Ceased
- 2001-03-15 BR BR0109323-1A patent/BR0109323A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 UA UA2002097482A patent/UA72586C2/uk unknown
- 2001-03-15 SK SK1297-2002A patent/SK287183B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 DK DK01912380T patent/DK1270584T3/da active
- 2001-03-15 PL PL358002A patent/PL205605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AT AT01912380T patent/ATE312114T1/de active
- 2001-03-15 CN CNB018066917A patent/CN1177857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 CA CA2402609A patent/CA2402609C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 RU RU2002124873/04A patent/RU2254340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 HU HU0300057A patent/HUP0300057A3/hu unknown
- 2001-03-15 TR TR2002/02200T patent/TR200202200T2/xx unknown
- 2001-03-16 TW TW090106398A patent/TWI293305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-12 IL IL151757A patent/IL151757A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 BG BG107102A patent/BG65867B1/bg unknown
- 2002-09-16 ZA ZA200207418A patent/ZA200207418B/en unknown
- 2002-09-16 NO NO20024424A patent/NO324249B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 US US10/959,505 patent/US7045665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-07 US US10/959,509 patent/US20050075294A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL205605B1 (pl) | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji oraz pochodna benzylofenolu | |
| EP1329456B1 (en) | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| JP4212891B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JPWO2001068660A1 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| KR20090033494A (ko) | 치환 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용 | |
| JP4794285B2 (ja) | ベンジルフェノール誘導体またはその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120315 |