EA011515B1

EA011515B1 - Замещенные бензимидазол-, бензтриазол- и бензимидазолон-о-глюкозиды

Info

Publication number: EA011515B1
Application number: EA200601553A
Authority: EA
Inventors: Мод Урбански
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.; Танабе Сейяку Ко., Лтд.
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2009-04-28
Also published as: WO2005012242A3; AU2004261663A1; US7816330B2; WO2005012242A2; US20100004188A1; EP1679966A4; EP1679966A2; US20050032712A1; US7094764B2; EA200601553A1; IL175491A0; US7511020B2; US20060234954A1; AR048377A1; CA2549022A1; TW200524951A; US20090105165A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III), где значения радикалов определены в формуле изобретения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и способам их получения, а также к способам применения указанных соединений, в частности, для лечения или подавления начальной стадии развития диабета или синдрома X, подавления прогрессирования состояния преддиабета до диабета, снижения концентрации глюкозы в сыворотке крови, лечения пониженной толерантности к глюкозе, снижения индекса массы тела или процента жировой ткани тела, ингибирования переносчика натрия-глюкозы в клетке.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к замещенным бензимидазол-О-глюкозидам, бензтриазол-Оглюкозидам и бензимидазолон-О-глюкозидам, композициям, содержащим их, способам их применения, например, для лечения или профилактики диабета и синдрома X.

Уровень техники

Диабет является хроническим заболеванием, оказывающим отрицательное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен у животных.

Сахарный диабет типа I, который составляет примерно 10% всех случаев диабета, ранее относили к инсулинзависимому сахарному диабету («ГОЛМ») или ювенильному диабету. Данное заболевание характеризуется прогрессирующей потерей функции секреции инсулина у бета-клеток поджелудочной железы. Данную характеристику также разделяет неидиопатический или «вторичный» диабет, который развивается в результате заболевания поджелудочной железы. Для сахарного диабета типа I характерны следующие клинические признаки или симптомы: устойчиво повышенная концентрация глюкозы в плазме крови или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или гиперфагия; хронические микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия; и макрососудистые осложнения, такие как гиперлипидемия и гипертензия, которые могут привести к слепоте, заболеванию почек на конечной стадии, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.

Сахарный диабет типа II (неинсулинзависимый сахарный диабет или ΝΙΌΌΜ) представляет собой обменное заболевание, заключающееся в нарушении регуляции метаболизма глюкозы и пониженной чувствительности к инсулину. Сахарный диабет типа II, как правило, развивается во взрослом возрасте и связан с неспособностью организма утилизировать или продуцировать в достаточном количестве инсулин. Помимо резистентности к инсулину, наблюдаемой в тканях-мишенях, у пациентов, страдающих сахарным диабетом типа II, имеется относительная недостаточность инсулина, т.е. у пациентов имеется более низкий, чем предполагаемый уровень инсулина для данной концентрации глюкозы в плазме крови. Сахарный диабет типа II характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: устойчиво повышенная концентрация глюкозы в плазме крови или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или гиперфагия; хронические микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия; и макрососудистые осложнения, такие как гиперлипидемия и гипертензия, которые могут привести к слепоте, заболеванию почек на конечной стадии, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.

Синдром X, также называемый синдромом резистентности к инсулину (ГКБ), обменным синдромом или обменным синдромом X, обнаруживается в 2% случаев при диагностической катетеризации коронарных сосудов. Часто оказывая отрицательное влияние, он индуцирует симптомы или факторы риска для развития сахарного диабета типа II или сердечно-сосудистого заболевания, включая пониженную толерантность к глюкозе (ЮТ), пониженный уровень глюкозы натощак (ГЕС), гиперинсулинемию, резистентность к инсулину, дислипидемию (например, высокая концентрация триглицеридов, низкая ИЛЬ), гипертензию и ожирение.

Лечение пациентов с ГОЛМ в течение длительного периода времени основывалось на введении экзогенного инсулина, полученного из различных источников (например, человеческого, бычьего, свиного инсулина). Применение вещества от гетерологичных видов приводит к продуцированию антител против инсулина, которые оказывают ограничивающее активность действие и приводят к прогрессирующей необходимости в использовании более высоких доз для достижения желаемого гипогликемического эффекта.

Обычное лечение сахарного диабета типа II основано на поддержании уровня глюкозы в крови, как можно близкого к норме, при изменении образа жизни в отношении рациона и нагрузок, и когда это необходимо, на лечении противодиабетическими средствами, инсулином или их сочетанием. Лечение МОЭМ, который невозможно контролировать рационом, основано на противодиабетических средствах для приема внутрь.

Несмотря на то, что резистентность к инсулину не всегда подвергается лечению у всех пациентов с синдромом X, у тех пациентов, у которых имеется состояние преддиабета (например, ЮТ, ЮС), когда уровни глюкозы натощак могут быть выше по сравнению с нормой, но не на уровне диагностического критерия для диабета, его лечат в некоторых странах (например, в Германии) метформином для профилактики диабета.

Противодиабетические средства можно комбинировать с фармакологическими средствами для лечения сопутствующих заболеваний (например, гипотензивными препаратами при гипертонии, гиполипидемическими средствами при липидемии).

Лекарственные препараты первого ряда включают метформин и сульфонилмочевины, а также тиазолидиндионы. Монотерапия метформином представляет собой выбор первого ряда, особенно для лечения пациентов с диабетом типа II, у которых также имеется ожирение и/или дислипидемия. При отсутствии соответствующей ответной реакции на метформин часто лечение метформином продолжают в комбинации с сульфонилмочевинами, тиазолидиндионами или инсулином. Монотерапия сульфонилмочевиной (включая все поколения лекарственных препаратов) также является распространенным лечением

- 1 011515 первого ряда. Другим выбором терапии первого ряда могут быть тиазолидиндионы. Ингибиторы альфаглюкозидазы также применяют в качестве препаратов первого и второго ряда. Пациентам, которые не реагируют соответствующим образом на монотерапию противодиабетическими средствами для приема внутрь, назначают комбинации вышеуказанных средств. В тех случаях, когда гликемический контроль невозможно поддерживать только при применении противодиабетических препаратов для перорального введения, то применяют лечение инсулином в качестве монотерапии или комбинации с противодиабетическими средствами для приема внутрь.

Одно из последних достижений в лечении гипергликемии основано на выделении избыточного количества глюкозы непосредственно в мочу. Было показано, что избирательные ингибиторы 8СБТ повышают выделение глюкозы в мочу и снижают концентрацию глюкозы в крови на моделях ΙΌΌΜ и ΝΙΌΌΜ на грызунах.

Сущность изобретения

Один аспект настоящего изобретения относится к способам и композициям для лечения и профилактики диабета, синдрома X или связанных с ними симптомов и осложнений. Конкретнее, данное изобретение относится к новому способу лечения диабета или синдрома X, или связанных с ними симптомов и осложнений у субъекта, страдающего таким состояниям, где указанный способ включает введение одного или более ингибиторов реабсорбции глюкозы и введение одного или более противодиабетических средств для лечения диабета или синдрома X, или связанных с ними симптомов и осложнений.

Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (III)

он (III) где

X представляет СН, N или С=О;

К.1 представляет Н или отсутствует;

К₂ представляет Н, Р, С1, ОСН₃, ОСН₂СН₃, С_1-4алкил, СР₃, 8СН₃, замещенный или незамещенный фенил и ΝΚ₃Κ₄;

К₃ и К₄ представляют Н, С_1-балкил или, взятые вместе с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо необязательно с 1-2 дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν;

О представляет -(СН₂)_П-, где η равно 1 или 2;

Р представляет Н, С_2-7ацил или (С_1-6алкокси)карбонил; и

Ζ является замещенным или незамещенным, и выбран из С_3-7циклоалкила, фенила, 5- или 6членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, биарила и 9- или 10-членного конденсированного бициклила или конденсированного гетеробициклила, где указанный конденсированный гетеробициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; или их фармацевтически приемлемой соли.

Один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор реабсорбции глюкозы, по меньшей мере одно дополнительное противодиабетическое средство и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу формуляции (преобразованию в лекарственную форму) фармацевтической композиции, включающему совместную формуляцию ингибитора реабсорбции глюкозы, одного или более противодиабетических средств и фармацевтически приемлемого носителя.

Одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения диабета или синдрома X, или связанных с ними симптомов и осложнений у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту совместно эффективного количества ингибитора реабсорбции глюкозы и введение указанному субъекту совместно эффективного количества по меньшей мере одного противодиабетического средства, где указанное комбинированное введение обеспечивает желаемый терапевтический эффект.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ подавления начала развития диабета или синдрома X, или связанных с ними симптомов и осложнений у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту совместно эффективной дозы ингибитора реабсорбции глюкозы и введение указанному субъекту совместно эффективного количества одного или более противодиабети

- 2 011515 ческих средств, где указанное комбинированное введение обеспечивает желаемый профилактический эффект.

В раскрытых способах диабет или синдром X, или связанные с ними симптомы и осложнения выбраны из ΙΌΌΜ, ΝΙΌΌΜ, ЮТ, ΙΓΟ, ожирения, нефропатии, нейропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, инсульта, заболевания сердца, синдрома раздраженного кишечника, воспаления и катаракты.

Также в изобретение включается применение одного или более ингибиторов реабсорбции глюкозы в комбинации с одним или более противодиабетическими средствами для получения лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из ΙΌΌΜ, ΝΙΌΌΜ, ЮТ, ΙΕΟ, ожирения, нефропатии, нейропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, инсульта, заболевания сердца, синдрома раздраженного кишечника, воспаления и катаракты.

Подробное описание изобретения

Все типы диабета, независимо от их генетических и обусловленных окружающими условиями причин, имеют общее, заключающееся в явной недостаточности инсулина или неадекватной функции инсулина. Поскольку транспорт глюкозы из крови в мышечную и жировую ткань является зависимым от инсулина, то при диабете теряется способность адекватно утилизировать глюкозу, что приводит к не желаемому накоплению глюкозы в крови (гипергликемии). Хроническая гипергликемия приводит к снижению секреции инсулина и вносит свой вклад в развитии повышенной резистентности к инсулину, и в результате концентрация глюкозы в крови повышается таким образом, что диабет самообстряется (ΌίηЬе1о1од1а, 1985, «Нурегд1усает1а ак ап шбисег ак \\с11 ак а сощссщспсс оГ ипрайеб Ше се11 Гипсбоп апб тки11п гекШапсе: ппрйсабощ Гог 1йе тападетеп! оГ б1аЬе1е8», Уо1. 28, р. 119); П1аЬе1е8 Сагек, 1990, Уо1. 13, № 6, «С1исо5е Тохюйу», рр. 610-630). Следовательно, при лечении гипергликемии выше указанный цикл самообострения прерывают таким образом, что становятся возможными профилактика или лечение диабета.

В патенте США № 6153632, В. В1еуе1еу, раскрываются способ и композиция для лечения сахарного диабета (типа Ι, пониженная толерантность к глюкозе [«ЮТ»] и типа ΙΙ), которая включает терапевтически эффективное количество одного или более сенсибилизаторов инсулина наряду с одним или более инсулином для перорального введения, инъекционным инсулином, сульфонилмочевиной, бигуанидином или ингибитором альфа-глюкозидазы для лечения сахарного диабета.

Одним из аспектов изобретения является комбинация модулятора РРАВ, предпочтительно δагониста РРАВ, и ингибитора 8ОЬТ, предпочтительно ингибитора 8ОЬТ 2 или избирательного ингибитора 8ОЬТ 2.

А. Термины.

Ниже приводится определение некоторых терминов и их использование в данном раскрытии.

Если не указано иначе, то термины «алкил» и «алкокси», как использовано в данном описании, используемые самостоятельно или как часть заместителя, включают нормальный, циклический и разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода или любое число в данных пределах. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2бутенил, 2-бутинил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и

2-метилпентил. Алкоксирадикалы представляют собой кислородсодержащие эфиры, образованные из описанных выше алкильных групп с нормальной или разветвленной цепью. Алкильная и алкоксигруппы могут быть независимо замещены одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, выбранными из атома галогена (Е, С1, Вг, Ι), оксо, ОН, амино, карбоксила и алкокси. Алкильная и алкоксигруппа может быть также независимо связана с одним или более ПЭГ -радикалами (полиэтиленгликоль).

Термин «ацил», как использовано в данном описании, используемый самостоятельно или как часть заместителя, означает органический радикал, содержащий карбонильную группу, связанную с гидрокарбильной группой, содержащей 1-7 атомов углерода (с разветвленной или нормальной цепью, или циклической), полученный из органической кислоты удалением гидроксильной группы. Например, С₄ацил может включать (СО)СН2СН2СН2СН3 и (СО)(СН2)(СН)(СН3)2; аналогично С6ацил включает (СО)(С6Н13) и (СО)(С₆Н₅). Термин «Ас», как использовано в данном описании, используемый самостоятельно или как часть заместителя, означает ацетил.

«Арил» представляет карбоциклический ароматический радикал, включая, но, не ограничиваясь ими, фенил, 1- или 2-нафтил и тому подобное. Карбоциклический ароматический радикал может быть замещен независимой заменой 1-3 атомов водорода в нем атомом галогена, ОН, ΟΝ, меркапто, нитро, амино, циано, необязательно замещенным С1-С8алкилом, необязательно замещенным алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, ди(С1-С8алкил)амино, формилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкоксикарбонилокси, алканоилокси, фенилом, карбамоилом, карбоксамидом, динизшим алкилкарбамоилокси, феноксикарбонилокси, низшим алкилендиокси, бензоилокси, алкил-СО-О-, алкил-О-СО-, -ί.ΌΝΗ₂. алкил-О-СО-О- или алкил-СО-ΝΗ-. Иллюстративные арильные радикалы вклю- 3 011515 чают, например, фенил, нафтил, бифенил, инден

' индан

' фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил и тому подобное. «Рй» или «РН» означает фенил.

Термин «гетероарил», как использовано в данном описании, означает стабильную 5- или 6-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Гетероарильная группа может быть соединена с любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, бензофуранил, бензотиофенил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензопиразолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил или хинолинил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридинил, тиофенил, фуранил и хинолинил. В том случае, когда гетероарильная группа является замещенной, то гетероарильная группа может иметь один-три заместителя, которые независимо выбраны из атома галогена, ОН, ΟΝ, меркапто, нитро, амино, циано, необязательно замещенного С|-С₈алкила. необязательно замещенного алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкиламино, ди(С1-С₈алкил)амино, формила, карбоксила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилокси, алканоилокси, фенила, карбамоила, карбоксамида, ди-низшего алкилкарбамоилокси, феноксикарбонилокси, низшего алкилендиокси, бензоилокси, алкил-СО-Ο-, алкил-О-СО-, -ί.ΌΝΧ алкил-О-СО-О- или алкил-СО-ΝΗ-.

Термины «гетероцикл», «гетероциклический» и «гетероциклил» относятся к необязательно замещенной, полностью или частично насыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, которая, например, является 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной (или 9-10-членной) бициклической (или гетеробициклильной), или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном содержащем атом углерода кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных их атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы также могут быть необязательно окислены. Атомы азота могут быть необязательно кватернизированы.

Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил; оксетанил; пиразолинил; имидазолинил; имидазолидинил; оксазолил; оксазолидинил; изоксазолинил; тиазолидинил; изотиазолидинил; тетрагидрофурил; пиперидинил; пиперазинил; 2-оксопиперазинил; 2-оксопиперидинил; 2оксопирролидинил; 4-пиперидонил; тетрагидропиранил; тетрагидротиопиранил; тетрагидротиопиранилсульфон; морфолинил; тиоморфолинил; тиоморфолинилсульфоксид; тиоморфолинилсульфон; 1,3диоксолан; диоксанил; тиетанил; тииранил и тому подобное. Примеры бициклических гетероциклических групп (или гетеробициклилов) включают хинуклидинил; тетрагидроизохинолинил; дигидроизоиндолил; дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил); дигидробензофурил; дигидробензотиенил; дигидробензотиопиранил; дигидробензотиопиранилсульфон; дигидробензопиранил; индолинил; изохроманил; изоиндолинил; бензимидазолил; бензтиазолил; пиперонил; тетрагидрохинолинил и тому подобное. В том случае, когда гетероарильная группа является замещенной, то гетероциклил может быть независимо замещен одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, выбранными из атома галогена, ОН, С^ меркапто, нитро, амино, циано, необязательно замещенного С1-С₈алкила, необязательно замещенного алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкиламино, ди(С1-С₈алкил)амино, формила, карбоксила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилокси, алканоилокси, фенила, карбамоила, карбоксамида, ди-низшего алкилкарбамоилокси, феноксикарбонилокси, низшего алкилендиокси, бензоилокси, алкил-СО-Ο-, алкил-О-СО-, -ΤΌΝΗ^ алкил-О-СО-О- или алкил-СО-ΝΗ-.

Термин «биарил» включает гетероарил, связанный с фенилом, фенил, связанный с гетероарилом (таким как фуран, пиридин, тиофен), и фенил, связанный с фенилом. Примеры фенил-фенила, гетероарил-фенила и фенил-гетероарила включают:

Термин «композиция» охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который происходит, прямо или опосредованно, из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин «комбинированное введение» включает совместное введение, когда: 1) два или более средств вводят субъекту в основном в одно и то же время и 2) два или более средств вводят субъекту в различное время с независимыми интервалами, которые могут или не могут перекрываться или совпа- 4 011515 дать.

Термин «субъект», как использовано в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «модулятор КХК», как использовано в данном описании, относится к агонистам, неполным агонистам или антагонистам ретиноидных-Х рецепторов. Предпочтительно модулятор повышает чувствительность к инсулину. По одному аспекту модулятор представляет агонист КХК.

Диабет, синдром X и связанные симптомы и осложнения включают такие состояния, как ΙΌΌΜ, ΝΊΌΌΜ, ЮТ, 1ЕС, ожирение, нефропатия, нейропатия, ретинопатия, атеросклероз, синдром поликистоза яичников, гипертензия, ишемия, инсульт, заболевание сердца, синдром раздраженного кишечника, воспаление и катаракта. Примеры состояния преддиабета включают ЮТ и 1ЕС.

В данной области известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для описываемых фармацевтических композиций или описываемых комбинаций лекарственных препаратов, независимо от того, включены они или нет в состав одной композиции. Для терапевтических целей «совместно эффективное количество», как использовано в данном описании, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического средства, одного или в комбинации, которое вызывает биологическую или лечебную ответную реакцию в системе ткани у животного или человека, которую добивается реализовать исследователь, ветеринарный врач, врач-медик или другой клиницист, которая включает ослабление симптомов заболевания или нарушения, подвергаемых лечению. Для профилактических целей (т.е. подавления начала развития или прогрессирования нарушения) термин «совместно эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, одного или в комбинации, которое подавляет у субъекта начало развития или прогрессирования нарушения, которое добивается реализовать исследователь, ветеринарный врач, врач-медик или другой клиницист, где подавление данного нарушения опосредуется модуляцией активности реабсорбции глюкозы или активности другого противодиабетического средства или обоих. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает комбинации двух или более лекарственных препаратов, когда, например, а) каждый препарат вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; Ь) по меньшей мере один лекарственный препарат в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если оно вводится одно, но становится терапевтическим или профилактическим, когда его вводят в комбинации со вторым или дополнительными препаратами по изобретению, или с) оба препарата вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если вводится одно, но становится терапевтическим или профилактическим, когда вводят вместе.

Термин «защитные группы» относится к таким группам, известным в данной области, которые используются для маскирования функциональных групп; защитные группы можно удалить во время последующих синтетических превращений или в результате метаболизма, или в других условиях ίη νίνο при введении. Во время любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защитить лабильные или реакционноспособные группы в любой из имеющих отношение молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описано в Рго1есбте Сгоирк ίη Огдашс Сйет181гу, еб. ТЕЛУ. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973 и Т.У. Сгеепе & Р.С.М. ХУиК Рго1ес1гуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе818, ТЫгб Ебйюп, Ιοίιη \УПеу & 8опк, 1999. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Ниже приводятся примеры гидроксил- и диолзащитных групп.

Защитные группы для гидроксильных групп включают метиловые эфиры, замещенные метиловые эфиры, замещенные этиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры и силиловые эфиры.

Замещенные метиловые эфиры

Примеры замещенных метиловых эфиров включают метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил,

3- бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил,

4- метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил 8,8-диоксидо, 1-[(2-хлор-4-метил) фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а, 4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.

Замещенные этиловые эфиры

Примеры замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4динитрофенил, бензил и полиэтиленгликолевые эфиры.

Замещенные бензиловые эфиры

Примеры замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, онитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4

- 5 011515 пиколил, 3-метил-2-пиколил Ν-оксидо, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метил, 3(имидазол-1-илметил)бис(4,4-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и бензизотиазолил 8,8-диоксидо.

Силиловые эфиры

Примеры силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.

Сложные эфиры

Помимо простых эфиров гидроксильную группу можно защитить в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Рфенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат(левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат) и полиэтиленгликолевые эфиры.

Карбонаты

Примеры карбонатов включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, 8-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил, метилдитиокарбонат и полиэтиленгликолькарбонаты.

Вспомогательные вещества для отщепления

Примеры вспомогательных веществ для отщепления включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси) этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.

Различные сложные эфиры

Примеры различных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, р-Рбензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.

Сульфонаты

Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат и тозилат.

Защита для 1,2- и 1,3-диолов Циклические ацетали и кетали

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают метилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден и 2-нитробензилиден.

Циклические сложные ортоэфиры

Примеры циклических сложных ортоэфиров включают метоксиметилен, этоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, α-метоксибензилиден, производное 1-(^№диметиламино)этилидена, производное а-(^№диметиламино)бензилидена и 2оксациклопентилиден.

Силильные производные

Примеры силильных производных включают ди-трет-бутилсилилен и производное 1,3-(1,1,3,3тетраизопропилдисилоксанилидена).

Ингибиторы реабсорбции глюкозы

Одним способом лечения гипергликемии является выделение избыточного количества глюкозы непосредственно в мочу таким образом, чтобы в результате нормализовалась концентрация глюкозы в крови. Например, совместные переносчики натрия-глюкозы (8СЬТ), в основном обнаруженные в мембране щеточной каемки кишечника и почек, представляют семейство белков, принимающих активное участие в нормальном процессе всасывания глюкозы. Среди них 8СЬТ1 находится в эпителиальных клетках кишечника и почек (Ъее с1 а1., 1994), в то время, как 8СЬТ2 обнаружен в эпителии почек (Уои с1 а1., 1995, МасКсп/ю е1 а1., 1994). Всасывание глюкозы в кишечнике в основном опосредуется 8СЬТ1, переносчиком с высокой аффинностью, низкой производительностью, с соотношением транспорта Να': глюкоза, равным 2:1. 8СЬТ2, также известный как 8ААТ1, переносит Να' и глюкозу в соотношении 1:1 и функционирует как переносчик с низкой аффинностью и высокой производительностью.

- 6 011515

Характеристика данных 8СЬТ представлена в табл. 1:

Таблица 1

Иэофс£ма	Ткань	Огехиомеодоя	Предпочтател ьнш субстрат	1^п*В условиях ίη уТ'Ьго	ТйЕ*э условиях 1η νΐϋχο	условиях ίη νίνο
ЗСЬТ1	Тонкий кишечник	2:1	Оглюкоза О-галактоэа	0,1	ηά	Νά
Почки (31, 33)	2:1	И-глюкоза Б-галактоза	0,39	7,9	0,3
ЗСЪТ2 (5ΑΆΤ1)	Почки (33}	1:1	Г)- глюкоза	1,64	83	6

*(мМ) для Ό-глюкозы **Максимальная скорость транспорта пмоль/мин/мм

Ренальная реабсорбция глюкозы опосредуется 8СЬТ1 и 8СЬТ2 (811усгтап с1 а1., 1992; Эсс^сн с1 а1., 1995). Глюкоза плазмы крови фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется через эпителий в проксимальных канальцах. 8СЬТ1 и 8СЬТ2 располагаются в апикальных плазматических мембранах эпителия и получают энергию от внутреннего натриевого градиента, создаваемого Ыа⁺/К⁺-АТФ-азными насосами, расположенными в базолатеральной мембране. После реабсорбции повышенные концентрации цитозольной глюкозы переносятся в интерстициальное пространство с помощью соответствующих переносчиков глюкозы (СЬиТ1 и СЬиТ2). Следовательно, ингибирование 8СЬТ приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови посредством подавления реабсорбции глюкозы в почке. Терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора 8СЬТ, которое является достаточным для увеличения выделения глюкозы с мочой или снижения уровня глюкозы в плазме крови у субъекта с помощью желаемого количества в сутки, можно легко определить с использованием общепринятых в данной области методов. Недавно было установлено, что флоризин, природный гликозид, находящийся в коре и стеблях Кокассас (например, яблонь, груш и т.д.) ингибирует совместные переносчики №!глюкозы, расположенные в мембране щеточной каемки кишечника и почек. Ингибируя активность совместного переносчика Иа⁺-глюкозы, флоризин подавляет реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и способствует выделению глюкозы так, что уровень глюкозы в плазме крови поддерживается на нормальном уровне в течение длительного периода времени при подкожном ежедневном введении (1оита1 о! С11шеа1 (пмсьНдаНоп, 1987, Уо1. 79, р. 1510).

Другие ингибиторы 8СЬТ включают алкил- и фенилглюкозиды, 1-(5-изохинолинсульфонил)-2метилпиперазин-НС1 (непосредственно через протеинкиназу С), п-хлормеркурибензоат (РСМВ), Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ЭССО), ионы меди и кадмия, и трехвалентные лантаниды.

В. Соединения.

Изобретение относится к соединениям формулы (III)

где

X представляет СН, N или С=О;

К.1 представляет Н или отсутствует;

К₂ представляет Н, Р, С1, ОСН₃, ОСН₂СН₃, С1_-4алкил, СР₃, 8СН₃, замещенный или незамещенный фенил и ΝΚ₃Κ₄;

К₃ и К₄ представляют Н, С1_-6алкил или, взятые вместе с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо необязательно с 1-2 дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν;

О представляет -(СН₂)_п-, где п равно 1 или 2;

Р представляет Н, С_2-7ацил или (С1_-6алкокси)карбонил; и

Примеры предпочтительных соединений формулы (III) включают такие соединения, где: (а) К!

- 7 011515 представляет Н или отсутствует; (Ь) К₂ представляет Н, метил или этил; (с) О представляет -(СН₂)_П-, и η равно 1; (б) Ζ независимо замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1_-4алкокси, фенокси, С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, атома галогена, гидрокси, циано, амино, С_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4аминоалкила, моно- и ди(С_1-4алкил)амино, фенила, С_1-4алкиламиносульфонила (8О₂ЯНК), амино(алкилсульфонила) (-ЯН8О₂К-), С_1-4диалкиламиносульфинила (8ОЯНКК), С_1-4 алкиламидо (ЯНСОК), С_1-4алкилкарбамидо (СОЯНК), 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; и где заместитель(и) в Ζ могут быть дополнительно независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкокси, С1-4алкила, атома галогена, гидрокси, циано, амино, моно- и ди-С_1-4алкиламино и С_1-4алкилтио; (е) Ζ представляет 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо [Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инденил, инданил, нафтил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил; (ί) Ζ является незамещенным или замещен 12 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, атома фтора, атома хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила; (д) Ζ представляет бифенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 4(1Н-имидазол-1-ил)фенил, 4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, (4-пропил)фенил, (4-этил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил; (й) Κι отсутствует, X представляет СН; К₂представляет Н, метил, этил или метокси; (1) О представляет -(СН₂)_П-; η равно 1 или 2; и К₂ представляет Н, метил или этил; (]) ограничения по п.(1), и Κι отсутствует; (к) Κι отсутствует; О представляет -(СН₂)_П-; η равно 1 или 2; и К₂ представляет Н, метил или этил; и Ζ представляет 4-замещенный фенил, 3,4дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инденил, инданил, нафтил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил; (1) Ζ представляет бифенил, 4-(3-пиридил) фенил, 4-(2тиенил)фенил, 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил, 4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, (4-этил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил; и Ζ является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, атома фтора, атома хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила; (т) и комбинации указанного выше.

Примеры наиболее предпочтительных соединений включают соединения, выбранные из 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений включают соединения, выбранные из 2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида. Дополнительные примеры соединений по изобретению включают соединения, выбранные из 2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(2-(4-метоксифенил)этил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида. Дополнительные предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из 2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-Оглюкопиранозида;

2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида; 2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-пиридин-3-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида;

2-[3 -(4-пиррол-1 -илбензил)-3 Н-бензимидазол-4-илоксиΕβ-Ό-глюкопиранозида; 2-[3 -(4-имидазол-1 -илбензил)-3 Н-бензимидазол-4-илоксиΕβ-Ό-глюкопиранозида; 2-(3-бифенил-4-илметил-3Н-бензимидазол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-6-метокси-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-6-трифторметил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-Оглюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.

- 8 011515

он #А#

ОН

К =тиофен -3-ил	#С#
В»пиразол-1-ил
К » пирид ин-3-ил	#Е#
й = пиррол-1-ил	#Г#
К = имидазол-1-ил	#О#
К = фенил	#Н#

#К#

ОН

К₂ = СН₃ #Ь# к_г-н #м#

Более предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, выбранные из 2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензоимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси}-3-Эглюкопиранозида;

2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида;

2-[3-(4-пиррол-1-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси}-3-Эглюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензотриазол-4-илокси}-3-Эглюкопиранозида;

С. Способы синтеза.

Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III). Указанные соединения могут быть получены традиционными способами органического синтеза или способами комбинаторного или матричного синтеза. На последующих схемах и в химических примерах 1-10 приводятся общие указания.

- 9 011515

Схема 1

12

Соединения по данному изобретению, где η равно 1 или 2, и К₁, К₂, X и Ζ имеют значения, определенные для формулы (III), можно получить, как представлено на схеме реакций 1. Соединения формулы 1, где Я₂ представляет Н, можно получить перегруппировкой Курциуса коммерчески доступной 3метокси-2-нитробензойной кислоты с последующей обработкой трет-бутанолом при температуре дефлегмации, как описано От)а1е8 с1 а1. [I. Меб. С’йст. 1997, 40, 586] и катализируемым палладием гидрированием для восстановления нитрогруппы. Последующее ацилирование полученного промежуточного диамина замещенными хлорангидридами карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в хлорсодержащем растворителе или обработка замещенной карбоновой кислотой, ΕΌΟ и НОВ!, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, с последующим восстановлением полученного амида комплексом боран-тетрагидрофуран или алюмогидридом лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре от 20°С до температуры дефлегмации могут дать соединения формулы 2, где η равно 1 или 2. Соединения формулы 2 можно получить непосредственной обработкой промежуточного диамина замещенными бензальдегидами в присутствии уксусной кислоты и цианоборогидридом натрия. Удаление трет-бутоксикарбонильной (ВОС) защитной группы в присутствии кислоты, такой как соляная или трифторуксусная кислота, обеспечивает соединения формулы 4, где В₂ представляет Н, и Р₁ является метилом.

Альтернативно, коммерчески доступный 2-амино-3-нитрофенол можно ацилировать замещенными хлорангидридами карбоновой кислоты или карбоновыми кислотами, как описано выше, затем обработать ΤΒΌΜδΟΙ или МОМВг с получением соединений формулы 3, где т равно 0 или 1. Затем нитрогруппу можно восстановить с использованием катализируемого палладием гидрирования с последующим восстановлением амида бораном с получением соединений формулы 4, где В₂ представляет Н, и Р₁является ΤΒΌΜ8 или МОМ.

Соединения формулы 4, где В₂ представляет группы, иные чем Н, значения которых определены выше, можно получить ацилированием коммерчески доступных 5-замещенных 2-аминофенолов заме

- 10 011515 щенными хлорангидридами карбоновой кислоты или карбоновыми кислотами, как описано выше, с последующей защитой фенольной гидроксильной группы метилом или пивалоилом с использованием способов, известных в данной области. Исходные замещенные фенолы, которые трудно получить из коммерческих источников, можно получить, исходя из соответствующим образом замещенных фенолов, защитой гидроксильной группы, затем использованием обычных способов, известных в данной области (Ода^а, М. с1 а1., Европейский патент 57 9204; \У|ббо\\ъоп с1 а1., патент США 5780483) для замены или увеличения функциональности в положении группы К.₂ с получением соединений формулы 5, где К.₂имеет значения, определенные для формулы (III).

Соединения формулы 5 можно преобразовать в соединения формулы 6 непосредственным нитрованием или при первоначальном бромировании с использованием брома или Ν-бромсукцинамида (ΝΒ8) в растворителях, таких как четыреххлористый углерод или хлороформ, с последующим нитрованием. Подходящие реагенты для нитрования включают нитронийтетрафторборат, которые можно добавить к раствору промежуточного соединения в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от 0 до 20°С, или нитрат аммония в присутствии трифторуксусного ангидрида в хлорсодержащем растворителе. Катализируемое палладием гидрирование в полярном растворителе, таком как метанол, этанол или 2-пропанол, может одновременно восстановить нитрогруппу и удалить бром в соединениях формулы 6. Восстановление амида с использованием комплекса боран-тетрагидрофуран, как описано выше, может обеспечить диамины формулы 4, где В₂ включает группы, определенные для формулы (III).

Соединения формулы 2 можно растворить в ДМФА и нагревать в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре 130°С на масляной бане в течение 1-2 ч для непосредственного получения соединений формулы 7, где Р₁ представляет метил. Альтернативно, соединения формулы 4 можно преобразовать в соединения формулы 7, где Р₁ представляет ΤΒΌΜ8, МОМ или пивалоил, обработкой трифосгеном, мочевиной или карбонилдиимидазолом с использованием известных способов.

Кроме того, соединения формулы 4 можно нагревать с триэтилортоформиатом в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты при температуре 120°С в течение 3-4 ч с получением соединений формулы 8 или обработать нитритом натрия в кислых условиях при 0°С с получением соединений формулы 9.

Удаление защитных групп Р1 с получением соединений формулы 10 можно провести с использованием известных способов, описанных Сгеепе и \Уи15 (Рго1ес1шд Сгоирк ш Огдашс Сйет181гу, 3¹'¹ Еб; \УПеу Шегааепсе).

Соединения формулы 11 можно получить из соединений формулы 10 гликозидированием фенольной группы 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Э-глюкопиранозилбромидом в подходящем растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил или ДМФА, в щелочных условиях, таких как карбонат натрия, карбонат лития или гидроксид лития, с последующим снятием защиты с ацетильных групп в спирте, таком как метанол, с использованием мягких щелочных условий, таких как карбонат калия или метилат натрия, при комнатной температуре.

Соединения формулы 12 можно получить добавлением смешанных имидазолиликарбонатов к смеси соединений формулы 11 и основания, такого как NаΗ. Смешанный имидазолил можно получить взаимодействием эквимолярных количеств спирта с карбонилдиимидазолом при 0°С и может быть предпочтительным по сравнению с нестерическими реагентами, такими как алкилхлорформиат, для региоселективного ацилирования 6-ОН-группы глюкозы (Вег1о1йн е1 а1., ЮС 1998, 63, 6031).

Ό. Дополнительные противодиабетические средства.

Противодиабетические средства, которые можно использовать по изобретению, в качестве второго, третьего или последующего противодиабетического средства, в композиции, препарате или комбинированном способе лечения (режим дозирования) включают, но не ограничиваются ими, группы и соединения, представленные в качестве примеров, в табл. 2.

Таблица 2. Препараты для комбинированной терапии с ингибиторами 8СЬТ

Механизм или группа	Препарат/Соединение
Препарат/Соединение	Метформин
	Фортамет (метформин ХТ)
	Метформин СВ

- 11 011515

	Метформин ХЬ
	ΝΝ-414
	Фенофибрат/метформин комбо
Препараты, усиливающие секрецию инсулина (мех), сульфонилмочевины (группа)	Глимепарид
	Глибурид/глибенкламид комбо
	Глибурид/метформин комбо
	Глипизид
	Глипизид/метформин комбо
	Гликлазид
	Хлорпропамид
	Толбутамид
	Толазамид
Препараты, усиливающие секрецию инсулина (мех), меглитиниды (группа)	Репаглинид
	Натеглинид
	Митиглинид
Ингибиторы альфа-глюкозидазы (мех)	Акарбоза
	Миглитол
	Воглибоза
	Эмиглитат
Инсулин и аналоги инсулина (группа)	Инсулин лиспро
	Инсулин гларгин
	Инсулин детемир
	Инсулин глулизин
	Инсулин аспарт
	Человеческий инсулин (НитиНп К)
	Человеческий инсулин (Νονοϋη К)
	Человеческий инсулин (Νονοϋη ВК)
	Инсулин-цинк суспензия (Нити11п Ь)
	(НитиНп Ы
	Инсулин ΝΗΡ (НитиНп Ν)

- 12 011515

	Инсулин-цинк суспензия (Νονοίίη Б)
	Инсулин ΝΗΡ (Νονοίίη Ν)
	Инсулин-цинк суспензия (НитиНп Ч)
	Человеческий инсулин, обычный и ΝΗΡ смесь (НипшИп 50/50)
	Человеческий инсулин, обычный и ΝΗΡ смесь (НшпиИл 70/30)
	Человеческий инсулин, обычный и ΝΗΡ смесь (Νονοίΐη 70/30)
Ингаляционный инсулин (группа)	Эксубера
	Система на основе инсулина для лечения диабета АЕКх
	Ингаляционный инсулин ΑΙΚ
Инсулин для перорального введения (группа)	Оралин
РРАКгамма (мех)	Розиглитазон
	Розиглитазон/метформин комбо
	Пиоглитазон
	Изаглитазон (нетоглитазон, МСС555)
	Розиглитазон/сульфонилмочевина
	Рагаглитазар
	Балаглитазон (NN-2344)
	К-483
	Ривоглитазон (СЗ-011)
	ЕК-614
	ЗСб-бКУ
	Тезаглитазар
	Т131
	СБХ0921
	БУ-293111 (УМБ-295)
	МВХ 102
	АА10090
	СОбО (ТР-155С)
	6КГ-2189
	РНТ-46
	Фарглитазар

- 13 011515

	СК-7845
	Ь-764406
	N0-2100
	ΡΝ 2022 (ΡΝ 2034)
Двойные агонисты РРАКальфа/гамма	МК767/МК0767 (КНР 297)
	Мураглитазар (ВМЗ-298585)
	Тезаглитазар
	17-818
	Оксеглитазар (ЕМЬ-4156)
	ΙΥ-929
	ΒνΤ-142
	ОКЕ-2655
	ОКЕ-4832
	ϋΚΓ-4158
	17-465608
	КТ6-207
	ΣΞΝ-862
Агонист РРАВальфа (мех)	Фенофибрат
	Гемфиброзил
	Гемфиброзил
	Ципрофибрат
	Бензафибрат
	К-111
	17518674 (17674)
	КНР-101
	N3-220
	СК-9578
	СК-7647
	СК-9820
	ЬЕ-200337
	ЗТ-1929
	Иу-14643
Агонист РРАКдельта (мех)	СК501516
	СК-1514

- 14 011515

	Ь-165041
	СИ 8547
Двойной агонист РРАКальфа/дельта (мех)	СИ-2433
Двойной агонист РРАКгамма/дельта (мех)	Не было в прошлом РРАВ. СЕА
Модулятор РРАКальфа/гамма/дельта (мех)	СЬХ-0940
Агонист ЕХП (мех)

Препараты, усиливающие секрецию инсулина (мех), аналог СЬР-1 (группа)	Эксанатид инъекционный
	Эксанатид инъекционный ЬАК
	Эксанатид для приема внутрь
	Лираглутид
Агонист СЬР-1 (мех)	Эксенатид (АС2993)
	Лираглутид NN2211)
	ЬХ-307161
	ССС-113
	ΖΡ10
	СЬР-1
	ΒΙΜ-51077
Ингибитор ϋΡΡίν (мех)	ЬАР-237
	Р32/98
	Р93/01
	ΝνΡ-72 8

Ингибитор липазы (мех)	Орлистат
	АТЬ962
Активатор глюкокиназы (мех)	Но 28-1675
	Ко 27-4375
Бета-З-агонист (мех)	ЬХ-337604
	Ь-796568
	СР-331684
	СР-331679
	СР-114271

- 15 011515

	Рафабегрон (ТАК-677)
	ΥΜ-178
	N5984
	СИ427353
Ингибитор ΙΒΑΤ (мех)	ΑΖΟ-7806
	ЗС-990
	ЗС-017
	СИ-264
Агонист НМ74а/НМ74 (мех)	Аципимокс
Антагонист глюкокортикоида (мех)	А348441
	А362947
	СР394531
	СР409069
	СР472555
Ингибитор гликогенфосфорилазы (мех)	NN4201
	Инглифориб (СР368296)
Антагонист ГХК (мех)	СИ-4064
Агонист ЬХР. (мех)	СН-3965
	Т-0901317
	Т-0314407
Антагонист ГХВ (мех)
Аналог СЬР-1 (группа)	Албугон
Ингибитор С5К-Збета (мех)
Ингибитор РТР-1Ь (мех)	1315-113715
	КР102
Агонист амилинового рецептора	Прамлинтид (сумлин/амилин)
Утилизатор N0 (мех)	ΝΟΧ-700
Ингибитор 11-бетагидроксистероид-дегидрогеназы	ВУТ-3498
Гормон пептида ΥΥ	АС162325
Антагонист глюкагона (мех)	NN-2501
Ингибитор РЕРСК (мех)	К14 38
Ингибирующий фактор высвобождения соматотропина (мех)	80М23 0
Ингибитор СРТ-1 (мех)	3Τ1326
Ингибитор карбоксипептидазы (мех)	МЬИ-4760
Аналог лептина (группа)	Метрилептин

- 16 011515

Е. Комбинации.

Изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение ингибитора реабсорбции глюкозы, такого как ингибитор 8СЬТ, и одного или более противодиабетических средств для лечения диабета или синдрома X, или связанных с ними симптомов или осложнений. Эффективность ингибиторов 8СЬТ, продемонстрированная на многочисленных моделях ИГОИМ, подтверждает применимость одного данного лекарственного препарата для лечения ИШИМ у людей. Поскольку ингибиторы реабсорбции глюкозы имеют механизм действия, отличный от такового у других противодиабетических средств, таких как модуляторы КХК, то раскрытая в изобретении комбинация может обладать преимуществом снижать количество каждого препарата, необходимое для достижения комбинированного терапевтического или фармацевтического действия, по сравнению с применением одного препарата, тем самым, снижая один или более побочных эффектов, которые часто включают увеличение массы тела, отеки, гипертрофию сердца, гипертрофию печени, гипогликемию или гепатотоксичность, или сочетания указанного.

Изобретение обеспечивает способ лечения диабета или синдрома X, или их осложнений у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту совместно эффективного количества ингибитора реабсорбции глюкозы в комбинации с совместно эффективным количеством противодиабетического средства, такого как модулятор КХК. В одном аспекте изобретения противодиабетическое средство представляет агонист КХК или антагонист КХК, который повышает чувствительность к инсулину у субъекта. Например, сенсибилизатор инсулина может повысить толерантность к глюкозе у субъекта в пероральном тесте определения толерантности к глюкозе.

Предпочтительно диабет или синдром X, или связанные с ними симптомы или осложнения выбраны из ГОПМ, \П)1)М. ЮТ и ΙΡ6.

Данное изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую один или более ингибиторов реабсорбции глюкозы (один или в комбинации с одним или более противодиабетическими средствами) и фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте изобретения противодиабетическое средство представляет агонист КЯК или антагонист ККК, который повышает чувствительность к инсулину у субъекта.

В частности, ингибитор реабсорбции глюкозы представляет ингибитор 8СБТ1 и/или 8СБТ2.

Для применения в медицине соль или соли соединений формулы (III) относятся к нетоксичной, «фармацевтически приемлемой соли или солям». Однако другие соли могут быть пригодными в получении соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Примеры органических или неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Примеры основных/катионных солей включают, но не ограничиваются ими, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий или цинк. Соединения формулы (III) или их фармацевтически приемлемые соли могут включать их внутримолекулярную соль или их сольват или гидрат.

Р. Введение, лекарственные формы и дозировки.

Применимость раскрытых соединений, композиций и комбинаций для лечения нарушений в обмене глюкозы и липидов, можно определить методиками, хорошо известными в данной области (см. источники, представленные ниже), а также методами, описанными в патентах США № 5424406, 5731292, 5767094, 5830873, 6048842, \УО 01/16122 и \УО 01/16123, которые включены в настоящее описание посредством ссылок. Соединение можно вводить пациенту любым обычным путем введения, включая, но, не ограничиваясь ими, внутривенное, пероральное, подкожное, внутримышечное, внутрикожное и парентеральное введение. Предпочтительно композиции предназначены для перорального введения.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим один или более ингибиторов реабсорбции глюкозы и один или более модуляторов КЯК в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Суточная доза продуктов может варьироваться в широком интервале от 1 до 1000 мг для взрослого человека в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно обеспечены в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 или 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, который подвергается лечению. Соединения можно вводить 1 или 2 раза в сутки. Однако дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациентов, тяжести состояния, которое подвергается лечению, и используемого соединения. Можно использовать ежедневное введение или периодическое введение. Предпочтительно данные композиции находятся в единичных дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, аутоинъекторы или суппозитории; для перорального, парентерально го, интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения ингаляцией или ин

- 17 011515 суффляцией. Альтернативно, композиция может находиться в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоат, можно адаптировать для получения препарата-депо для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент или ингредиенты смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами, используемыми для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций фосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, для получения твердой композиции, предшествующей получению лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь одного или более ингибиторов реабсорбции глюкозы и одно или более противодиабетических средств, или их фармацевтически приемлемую соль. При определении данных композиций, предшествующих получению лекарственной формы, в качестве гомогенных, понимается, что активный ингредиент или ингредиенты равномерно распределены в композиции так, что композицию можно легко разделить на равноценно эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем данную твердую композицию, предшествующую получению лекарственной формы, перед формуляцией разделяют на единичные дозированные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента или ингредиентов по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции можно покрыть оболочкой или формулировать иначе для получения лекарственной формы, предоставляющей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать компонент внутренней дозы и внешней дозы, где последний находится в виде оболочки над первым. Два компонента можно разделить кишечным слоем, который служит для предупреждения распада в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или замедленно высвобождаться. Можно использовать различные вещества для кишечных слоев или оболочек, такие вещества включают ряд полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которые можно включать новые композиции по настоящему изобретению для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, сиропы, которым придан вкус и запах, водные или масляные суспензии и эмульсии, которым придан вкус и запах, с пищевыми маслами, такими как масло из семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Жидкие формы помимо соответствующих ароматизирующих, суспендирующих или диспергирующих веществ также могут включать синтетические и природные камеди, например, трагакант, аравийскую камедь, метилцеллюлозу и тому подобное. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяются, когда желательным является внутривенное введение.

Преимущественно, комбинации одного или более ингибиторов реабсорбции глюкозы по настоящему изобретению, одни или в сочетании с одним или более дополнительными противодиабетическими средствами, можно вводить в разовой суточной дозе, или общую суточную дозу можно вводить дозами, разделенными на две, три или четыре раза в день. Кроме того, один или более ингибиторов реабсорбции глюкозы и/или одно или более противодиабетических средств по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей, или с помощью трансдермальных накожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. При введении в форме системы для трансдермального введения, введение дозы, конечно, будет в большей степени непрерывным, а не прерывающимся во время схемы введения.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, когда это желательно или необходимо, то в смесь можно также включить подходящие связующие вещества, скользящие вещества, разрыхлители и красители. Подходящие связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Когда настоящее изобретение относится к введению комбинации, то соединения можно вводить одновременно, последовательно или в одной фармацевтической композиции. В тех случаях, когда соединения вводят раздельно, то количество доз каждого соединения, водимого в сутки, необязательно может быть одинаковым, например, когда одно соединение может обладать большей продолжительностью действия, то, следовательно, его нужно вводить менее часто.

Оптимальные дозы для введения могут легко определить специалисты в данной области, и они бу

- 18 011515 дут варьироваться в зависимости от используемого конкретного соединения, активности препарата, способа введения и тяжести болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, который подвергается лечению, включая возраст, массу, рацион и время введения, будут приводить к необходимости в корректировке дозы.

Новые композиции по настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие униламелярные везикулы, крупные униламелярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы можно получить из различных липидов, включая, но, не ограничиваясь ими, амфифильные липиды, такие как фосфатидилхолины, сфингомиелины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилхолины, кардиолипины, фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины, фосфатидные кислоты, фосфатидилинозиты, диацилтриметиламмонийпропаны, диацилдиметиламмонийпропаны и стеариламин, нейтральные липиды, такие как триглицериды и их комбинации. Они могут содержать холестерин, или холестерин может отсутствовать.

Из формулы (III) и других описанных формул становится очевидным, что некоторые соединения в композициях по изобретению могут содержать один или более асимметричных атомов углерода в их структуре. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены с использованием известных в данной области принципов. Диастереоизомеры можно разделить методами физического разделения, такими как фракционированная кристаллизация и хроматографические методы, и энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями или хиральной хроматографией. Чистые стереоизомеры можно также получить синтетически из соответствующих стереохимически чистых исходных веществ или с использованием стереоспецифических реакций.

Некоторые соединения в композициях по настоящему изобретению могут иметь различные индивидуальные изомеры, такие как транс- и цис-, и различные альфа- и бета-присоединения (ниже и выше плоскости рисунка). Кроме того, когда способы получения соединений по изобретению дают смесь стереоизомеров, то данные изомеры можно разделить обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в виде одного стереоизомера или в рацемической форме в виде смеси некоторых возможных стереоизомеров. Нерацемические формы можно получить синтезом или разделением. Например, соединения можно разделить на их энантиомеры-компоненты стандартными методами, такими как получение диастереоизомерных пар образованием солей. Соединения можно также разделить ковалентным связыванием с хиральным вспомогательным веществом с последующим хроматографическим разделением и/или кристаллографическим разделением, и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно соединения можно разделить с использованием хиральной хроматографии. Если не указано иначе, то предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все такие изомеры или стереоизомеры сами по себе, а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереоизомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптических изомеров).

Терапевтическое действие ингибитора реабсорбции глюкозы, вводимого в комбинации с одним или более противодиабетическими средствами при лечении диабета, синдрома X или связанных с ними симптомов или осложнений можно продемонстрировать методами, известными в данной области. Последующие примеры комбинированного лечения ингибиторами 8СЬТ и другими противодиабетическими средствами, такими как модуляторы КХК, предназначены для иллюстрации изобретения, но без его ограничения.

С. Синтетические химические примеры.

Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), как описано выше в разделе «Сущность изобретения», описании и прилагаемой формуле изобретения. Указанные соединения можно получить традиционными способами органического синтеза или способами матричного или комбинаторного синтеза. На схемах и в примерах 1-9 ниже приводятся общие указания и детальные примеры, как можно получить описываемые соединения.

¹Н ЯМР-спектры записывали на спектрометре Вгискег АС-300 (300 МГц) с использованием тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта.

Пример 1. 2-[3-(2-Нафталин-2-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-Э-глюкопиранозид

А. трет-Бутиловый эфир (2-амино-3-метоксифенил)карбаминовой кислоты 1а.

Тионилхлорид (2,3 мл, 32 ммоль) добавляли к суспензии коммерчески доступной 3-метокси-2

- 19 011515 нитробензойной кислоты (4,2 г, 21,3 ммоль) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры (КТ) и концентрировали досуха. Затем хлорангидрид карбоновой кислоты растворяли в ацетоне (для ВЭЖХ, 20 мл) и добавляли по каплям через капельную воронку к охлажденному (0°С) раствору азида натрия (2,2 г, 33,8 ммоль) в воде (30 мл) при перемешивании. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 50 мин. Добавляли воду (150 мл) и белый твердый продукт собирали фильтрованием. Твердый продукт разводили трет-бутанолом (25 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником на масляной бане. Через 20 мин кипячения с обратным холодильником избыток трет-бутанола удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле (смесь ЕЮАс:гексан; 5:100) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (4,59 г, 80%). Затем данный продукт (2,48 г, 9,2 ммоль) растворяли в этаноле (40 мл) и гидрировали на 10% Рб/С (250 мг) при давлении Н₂ 40 фунтов/кв. дюйм в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,2 г, 100%).

B. трет-Бутиловый эфир [3-метокси-2-(2-нафталин-2-илацетиламино)фенил]карбаминовой кислоты 1Ь: Смесь соединения 1а (0,413 г, 1,74 ммоль), полученного на стадии А, 2-нафтилуксусной кислоты (0,32 г, 1,7 4 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,53 г, 3,5 ммоль) и гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,83 г, 4,3 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в Н₂О (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x60 мл). Объединенный ЕЮАс экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла. Колоночная хроматография давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,5 г, 70%).

C. трет-Бутиловый эфир [3-метокси-2-(2-нафталин-2-илэтиламино)фенил]карбаминовой кислоты 1с и 3-метокси-Ы2-(2-нафталин-2-илэтил)бензол-1,2-диамин 1б. К охлажденному раствору (0°С) соединения 1Ь (0,423 г, 1,04 ммоль), полученного на стадии В, в сухом тетрагидрофуране (30 мл) медленно добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М раствор, 2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1н. раствор ΝαΟΗ (3 мл). Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (50 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x60 мл).

Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, концентрировали и хроматографировали (силикагель, смесь ЕЮАс:гексан; соотношение 1:4) с получением указанных в заголовке соединений трет-бутилового эфира [3-метокси-2-(2-нафталин-2илэтиламино)фенил]карбаминовой кислоты 1с (0,26 г, 64%) в виде прозрачного масла и 3-метокси-№-(2нафталин-2-илэтил)бензол-1,2-диамина 1б (80 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.

Ό. 7-Метокси-1 -(2-нафталин-2-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он 1е.

Смесь карбамата 1с (0,48 г, 1,2 ммоль), полученного на стадии С, и К₂СО₃ (0,24 г, 1,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали при 150°С на масляной бане в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н₂О (30 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтровали с получением неочищенного твердого продукта. Твердые частицы промывали ЕьО и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,28 г, 72%).

Е. 7-Гидрокси-1 -(2-нафталин-2-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он П.

Смесь соединения 1е (0,28 г, 0,88 ммоль), полученного на стадии Ό, в дихлорметане (50 мл) охлаждали до -78°С и медленно добавляли трибромид бора (1М раствор в СН₂С1₂; 4,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли по каплям 1М раствор НС1 (5 мл) с последующим добавлением ледяной воды (50 мл). Метиленхлорид удаляли при пониженном давлении и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x60 мл). Объединенный ЕЮАс экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,267 г, 100%).

Е. 2-[3-(2-Нафталин-2-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид 1.

К раствору соединения П (0,26 г, 0,87 ммоль), полученного на стадии Е, в ДМФА (5 мл) добавляли карбонат калия (0,30 г, 2,2 ммоль) с последующим добавлением 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Э-глюкопиранозилбромида (0,54 г, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем твердые частицы отфильтровывали и промывали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан, 3:2) с получением чистого продукта (24% в расчете на выделенное исходное вещество) в виде твердого вещества. Твердый продукт разбавляли метанолом (3 мл) и добавляли метилат натрия (1М раствор в МеОН, 0,2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли водой (20 мл) и упаривали досуха для удаления МеОН. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме.

- 20 011515

Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5% раствором метанола в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 57%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СКОЭ) δ 7,82-7,78 (м, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,47-7,42 (м, 3Н), 7,04 (м, 2Н), 6,82-6,79 (дд, 1=6,25 Гц, 1=2,31 Гц, 1Н), 5,18 (д, 1=7,73 Гц, 1Н), 4,47-4,41 (м, 2Н), 3,92 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,74-3,63 (м, 2Н), 3,54-3,46 (м, 3Н), 3,28-3,23 (м, 2Н). МС: т/ζ (МН⁺) 467.

Пример 2. 2-[3-(2-Нафталин-2-илэтил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

A. 7-Метокси-1-(2-нафталин-2-илэтил)-1Н-бензимидазол 2а.

К соединению 1б (0,66 г, 2,26 ммоль), полученному на стадии С примера 1, и триэтилортоформиата (0,45 мл, 2,71 ммоль) добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревали при 120°С на масляной бане в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Остаток очищали хроматографией (силикагель, 10% Е1ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,513 г, 75%).

B. 2-[3-(2-Нафталин-2-илэтил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид 2.

Соединение 2а, полученное на предыдущей стадии, деметилировали, затем гликозилировали таким же способом, как описано для стадий Е-Е, с получением указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 7,79-7,68 (м, 3Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,13-7,15 (м, 4Н), 5,24 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 3,96-3,92 (дд, 1=11,9 Гц, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 3,57-3,33(м, 5Н). МС: т/ζ (МН⁺) 451.

Пример 3. 2-[3 -(4-Этилбензил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси(-β-Ό-глюкопиранозид

A. трет-Бутиловый эфир [2-(4-этилбензоиламино)-3-метоксифенил]карбаминовой кислоты 3а.

К раствору соединения 1а (1,5 г, 6,3 ммоль), полученного на стадии А примера 1, и триэтиламина (1,3 мл, 9,45 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) добавляли по каплям 4-этилбензоилхлорид (1,06 мл, 6,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,25 ч, выливали в воду (50 мл) и слои разделяли. Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси указанного в заголовке соединения с количественным выходом.

B. трет-Бутиловый эфир [2-(4-этилбензиламино)-3-метоксифенилфенил]карбаминовой кислоты 3Ь и Ы2-(4-этилбензил)-3 -метоксибензол-1,2-диамин 3с.

Обработка соединения 3а, полученного на предыдущей стадии, комплексом боран-тетрагидрофуран с использованием методики, аналогично описанной для стадии С примера 1, давала указанные в заголовке соединения с количественным выходом.

C. 2-[3-(4-Этилбензил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид 3.

Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описано для стадий Ό-Е примера 1, заменив соединение 1с соединением 3Ь, полученным на предыдущей стадии.

Ή ЯМР (300 МГц, С1ГО1)) δ 7,24 (д, 1=7,90 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,14 Гц, 2Н), 7,02-6,93 (м, 2Н), 6,80 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 5,44 (д, 1=15,51 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=15,61 Гц, 1Н), 5,00 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 3,90-3,86 (дд, 1=1,93, 1=12,05, 1Н), 3,69-3,66 (дд, 1=5,53, 1=12,00, 1Н), 3,51-3,36 (м, 4Н) 2,59 (кв, 2Н), 1,19 (т, 3Н) . МС: т/ζ (МН⁺) 431.

Пример 4. 2-[3-(4-Этилбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозид

- 21 011515

2-[3-(4-Этилбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид 4.

Соединение 3с, полученное на стадии В примера 3, обрабатывали, как описано в примере 2, заменив соединение 1б соединением 3 с, с получением указанного в заголовке соединения.

'|| ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,09 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,00, 1Н), 7,20-7,13 (м, 5Н), 7,09 (д, 1=7,95, 1Н), 5,86 (д, 1=15,29, 1Н), 5,61 (д, 1=15,27, 1Н), 5,09 (д, 1=7,28, 1Н), 3,89 (д, 1=11,91, 1Н), 3,71-3,67 (дд, 1=5,48, 1=11,86, 1Н), 3,55-3,36 (м, 4Н), 2,59 (кв, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7, 4 Гц, 3Н). МС: т/ζ (ΜΗ⁺) 415.

Пример 5. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

A. №(2-Гидрокси-6-нитрофенил)-2-(4-метоксифенил)ацетамид 5а.

К смеси коммерчески доступного 2-амино-3-нитрофенола (5 г, 32,4 ммоль) и триэтиламина (9 мл, 64,9 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) медленно добавляли п-метоксифенилацетилхлорид (5 мл, 32,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ледяную воду (30 мл) и добавляли 0,5М раствор НС1 (20 мл). Добавляли еще 30 мл метиленхлорида и слои разделяли. Метиленхлоридный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Μ^^φ

Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества (9,45 г, 96%).

B. №[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-6-нитрофенил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид 5Ь.

К охлажденному раствору (0°С) соединения 5а (3,1 г, 10,3 ммоль), полученного на стадии А, и третбутилдиметилсилилхлорида (1,86 г, 12,3 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) медленно добавляли имидазол (1,7 г, 25,7 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в ледяную воду (80 мл) и экстрагировали ЕьО (2x80 мл). Объединенные эфирные экстракты сушили над Уд^О.^ и концентрировали с получением продукта в виде масла с количественным выходом.

C. №[2-Амино-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид 5с.

Раствор соединения 5Ь (1,4 г, 3,36 ммоль), полученного на стадии В, в этаноле гидрировали на 10% Рб/С при давлении водорода 40 фунтов/кв. дюйм в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого вещества (0,693 г, 53%) перекристаллизацией из ЕьО.

Ό. 3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-№-[2-(4-метоксифенил)этил]бензол-1,2-диамин 5б и 3амино-2-[2-(4-метоксифенил)этиламино]фенол 5е.

К охлажденному (0°С) раствору соединения 5с (0,693 г, 1,8 ммоль), полученного на стадии С, в сухом тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляли комплекс борантетрагидрофуран (1М раствор, 2,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1н. раствор №1ОН (1,5 мл). Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (25 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над УдБО,!, концентрировали и хроматографировали (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан; соотношение 1:4) с получением указанного в заголовке соединения 5б (0,4 г, 60%) в виде белого твердого вещества и указанного в заголовке соединения 5е (0,7 г, 35%).

Е. 7-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]- 1Н-бензимидазол 5Г.

К смеси соединения 5б (0,38 г, 1,02 ммоль), полученного на стадии Ό, и триэтилортоформиата (0,23 мл, 1,23 ммоль) добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревали при 120°С на масляной бане в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Остаток очищали хроматографией (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан; 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 84%).

Е. 3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензимидазол-4-ол 5д.

К охлажденному (0°С) раствору соединения 5Г (0,30 г, 0,78 ммоль), полученного на стадии Е, в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (2 мл, 1,96 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1,5 ч и добавляли воду (15 мл). Твердые частицы собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,206 г, 99%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

С. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид 5.

Указанное в заголовке соединение получали обработкой соединения 5д 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О- 22 011515 глюкопиранозилбромидом, как описано для стадии Р примера 1.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,59 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,4, 2Н), 6,78 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,21 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,62-4,58 (м, 1Н), 3,95-3,91 (м, 1Н), 3,76-3,72 (м, 4Н), 3,65-3,45 (м, 5Н), 3,27-3,12 (м, 2Н). МС: т/ζ (МН⁺) 431.

Пример 6. 2-{3-(2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

A. 7-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он 6а.

Трифосген (0,40 г, 1,35 ммоль) добавляли к охлажденному (0°С) раствору соединения 5й (0,50 г, 1,35 ммоль), полученного на стадии Ό примера 5, в сухом ТГФ (20 мл). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Медленно добавляли насыщенный раствор №1НСО₃ (60 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x60 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О₄. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,53 г, 98%).

B. 2-[3-(2-(4-Метоксифенил)этил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид 6.

Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описано для стадии Р примера 5, заменив соединение 51 соединением 6а с последующей обработкой 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Эглюкопиранозилбромидом, как описано для стадии Р примера 1.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,17 (д, 1=8,38 Гц, 2Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,84-6,78 (м, 3Н), 5,14 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,37-4,26 (м, 2Н), 3,90 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,73-3,69 (м, 1Н), 3,62-3,43 (м, 4Н), 3,14-2,96 (м, 2Н). МС: т/ζ (МН⁺) 447.

Пример 7. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

A. 2-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этиламино]-3-нитрофенол 7а.

Смесь 2-амино-3-нитрофенола (1,0 г, 6,6 ммоль), (2,3-дигидробензофуран-5-ил)уксусной кислоты (1,07 г, 6,5 ммоль; Энпп е1 а1., 1. Мей. СЕет. 1986, 29, 2326), гидрата 1-гидроксибензотриазола (3,0 г, 19,5 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,73 г, 19,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в Н2О (80 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x80 мл). Объединенный ЕЮАс экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла. Колоночная хроматография давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,3 г, 15%).

B. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид 7.

Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описано для стадий В-С примера 5, заменив соединение 5а соединением 7а, полученным на предыдущей стадии.

Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-й₆) δ 7,71 (с, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,09-7,04 (м, 3Н), 6,87 (д, 1=7,98 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,14 Гц, 1Н), 5,24 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,59-4,45 (м, 5Н), 3,89 (д, 1=11,95 Гц, 1Н), 3,77-3,54 (м, 5Н), 3,16-3,08 (м, 4Н) . МС: т/ζ (МН⁺) 443.

Пример 8. 2-[3-(4-Этилбензил)-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

- 23 011515

A. 4-Этил-И-(2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид 8а.

К раствору коммерчески доступного 2-амино-5-метилфенола (6 г, 48,7 ммоль) и триэтиламина (7 мл, 97,4 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) добавляли по каплям 4-этилбензоилхлорид (7,2 мл, 48,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду (100 мл) и слои разделяли. Метиленхлоридный слой промывали раствором разбавленной НС1, затем вновь Н₂О и сушили над Мд§О₄. Смесь фильтровали и концентрировали досуха с получением полутвердого вещества. Перекристаллизация из гексана давала указанное в заголовке соединение с количественным выходом в виде твердого вещества.

B. 4-Этил-И-(2-метокси-4-метилфенил)бензамид 8Ь.

Метилиодид (1,2 мл, 19,2 ммоль) добавляли по каплям к смеси соединения 8а (4,0 г, 15,7 ммоль), полученного на стадии А, и карбоната калия (5 г, 36,2 ммоль) в ДМФА (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и добавляли воду (60 мл). Водный слой экстрагировали ЕьО (2x60 мл). Объединенные ЕЮЛс экстракты сушили над Мд§О₄, концентрировали в вакууме и хроматографировали (силикагель; 3% Е!ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (3,58 г, 85%).

C. №(5-Бром-2-метокси-4-метилфенил)-4-этилбензамид 8с.

К раствору соединения 8Ь (3,58 г, 13,3 ммоль), полученного на стадии В, и иода (3 кристалла) в четыреххлористом углероде (100 мл) медленно добавляли бром (0,75 мл, 14,6 ммоль).

Добавляли еще 100 мл четыреххлористого углерода и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч.

Смесь выливали в 10% раствор сульфита натрия (400 мл), добавляли дихлорметан (200 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСОз (1х), сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Белый твердый продукт осаждали гексаном и выделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 67%).

Ό. №(3-Бром-6-метокси-4-метил-2-нитрофенил)-4-этилбензамид 86.

Нитронийтетрафторборат (0,434 г, 3,3 ммоль) добавляли одной порцией к охлажденному (0°С) раствору соединения 8с (1,13 г, 3,2 мМ), полученного на стадии С, в ацетонитриле. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 11 мин, затем при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли Н₂О (30 мл). Твердые частицы собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,93 г, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Е. №(2-Амино-6-метокси-4-метилфенил)-4-этилбензамид 8е.

Раствор соединения 86 (1,2 г, 3,1 ммоль), полученного на стадии Ό, и К₂СО₃ (0,5 г, 3,6 ммоль) в этаноле гидрировали на 10% Р6/С при давлении водорода 40 фунтов/кв. дюйм в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли Е!ОАс (30 мл), промывали Н₂О (1x30 мл) и сушили над Мд§О₄. Смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,728 г, 83%) в виде твердого вещества.

Р. №-(4-Этилбензил)-3-метокси-5-метилбензол-1,2-диамин 8Е.

К охлажденному раствору (0°С) раствору соединения 8е (0,69 г, 2,4 ммоль), полученного на стадии Е, в сухом тетрагидрофуране (25 мл) медленно добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М раствор, 4,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1н. раствор №1ОН (1,5 мл). Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (25 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, концентрировали и хроматографировали (силикагель; смесь ЕЮАс/гексан, соотношение 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 46%) в виде белого твердого вещества.

С. 1-(4-Этилбензил)-7-метокси-5-метил-1Н-бензимидазол 8д.

К соединению 8Е (0,275 г, 1,0 ммоль), полученному на стадии Р, и триэтилортоформиату (0,20 мл, 1,2 ммоль) добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревали при 120°С на масляной бане в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Остаток очищали хроматографией (силикагель; смесь ЕЮАс/гексан, 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,253 г, 88%).

Н. 2-[3-(4-Этилбензил)-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозид 8.

Указанное в заголовке соединение получали обработкой соединения 8д, как описано для стадий Е-Р примера 1, заменив соединение 1е соединением 8д.

'|| ЯМР (400 МГц, С.’О₃ОО) δ 8,03 (с, 1Н), 7,21-7,14 (м, 5Н) , 6,95 (с, 1Н), 5,81 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 5,58 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 5,07 (д, 1=7,37 Гц, 1Н) , 3,88-3,92 (дд, 1=12,1 Гц, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,66-3,71 (дд, 1=12,0 Гц, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,52-3,37 (м, 4Н), 2,63-2,58 (кв, 1=7,45 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=7,62 Гц, 3Н) . МС: т/ζ (МН^') 429.

Пример 9. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-Э-глюкопиранозид

- 24 011515

A. 3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензотриазол-4-ол 9а.

К охлажденной смеси (0°С) соединения 5е (0,49 г, 1,9 ммоль), полученного на стадии Ό в примере 5, в 3н. растворе НС1 (20 мл) быстро добавляли нитрит натрия (0,152 г, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, нейтрализовали до рН 6 3н. раствором ΝαΟΗ и разбавляли Н₂О (40 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x60 мл). Объединенные ΕίΟΛο экстракты сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель; смесь 10% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 49%).

B. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3Н-бензотриазол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозид 9.

Указанное в заголовке соединение получали обработкой соединения 9а 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Эглюкопиранозилбромидом, как описано для стадии Р примера 1.

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,59 (д, 1=8,12 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,67 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,51 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,24 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 3,93 (д, 1=12,02 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 3,57-3,46 (м, 3Н), 3,28-3,26 (м, 2Н). МС: т/ζ (МН⁺) 432.

Пример 10. 2-[3-(4-Этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

A. 1-(4-Этилбензил)-7-метокси-1Н-бензотриазол 10а.

К охлажденной смеси (0°С) соединения 3с, полученного на стадии В в примере 3, (1,3 г, 5,1 ммоль) в 3н. растворе НС1 (40 мл) быстро добавляли нитрит натрия (0,39 г, 5,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, нейтрализовали до рН 6 3н. раствором №ЮН и разбавляли Н₂О (100 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮ Ас (3x60 мл). Объединенные ЕЮ Ас экстракты сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель; смесь 10% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, 51%).

B. 3-(4-Этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-ол 10Ь.

Смесь соединения 10а, полученного на стадии А (0,69 г, 2,58 ммоль), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78°С и медленно добавляли трибромид бора (1М раствор в СН2С12; 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 24 ч. Добавляли по каплям 1М раствор НС1 (20 мл) с последующим добавлением ледяной Н₂О (20 мл). Дихлорметан удаляли при пониженном давлении и водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,5 г, 77%).

C. 2-[3-(4-Этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид 10с.

К раствору соединения 10Ь (0,4 г, 1,58 ммоль), полученного на стадии В, в МеОН (10 мл) добавляли гидроксид лития (0,42 г, 1,74 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 5 мин раствор упаривали досуха. После разведения остатка в ДМФА (12 мл) добавляли 2,3,4,6-тетра-О-ацетилα-Ό-глюкопиранозилбромид (3,25 г, 7,91 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи добавляли карбонат калия (2,2 г, 1,58 ммоль) и МеОН (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду (50 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл), добавляли диэтиловый эфир и органический экстракт промывали водой (4x50 мл) и насыщенным раствором соли. Объединенный экстракт сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, смесь дихлорметан:метанол, 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 15%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 7,60 (д, 1=7,78, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,14 (д, 1=8,09, 2Н), 6,17 (д, 1=15,04, 1Н), 6,01 (д, 1=15,06, 1Н), 5,16 (д, 1=7,70, 1Н), 3,90 (дд, 1=1,95, 1=12,13, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,51 (м, 3Н), 2,59 (кв, 1=7,64, 1=15,19, 2Н), 1,17 (т, 1=7,59, 3Н). МС: т/ζ (МН⁺) 416.

Н. Биологические примеры.

- 25 011515

Пример 1. Материалы и методы.

Клонирование кДНК человеческого 8СЬТ1 и человеческого 8СЬТ2 и конструирование экспрессирующего вектора млекопитающих: кДНК человеческого 8СЬТ1 (СепЬапк М24847) клонировали из тонкого кишечника человека. кДНК человеческого 8СЬТ2 (СепЬапк М95549) клонировали из почки человека. Обе полноразмерные кДНК субклонировали в пкДНК и секвенировали для подтверждения целостности конструкции.

Получение клеток СНО-К1, стабильно экспрессирующих человеческий 8СЬТ1 или человеческий 8СЬТ2: Трансфекцию клеток СНО-К1 проводили с использованием реагента ОМК1Е-С (Ь1£е ТесЬио1од1е5. СабйегкЬигд, МО). Затем отбирали трансфектанты в присутствии антибиотика С418 (С1Ьсо-ВКЬ, Сгапб Шайб, ΝΥ) в концентрации 400 мкг/мл. Затем охарактеризовывали отдельные клоны использованием функционального теста, описанного ниже.

Клеточный тест для оценки натрий-зависимого транспорта глюкозы: Клеточные линии, стабильно экспрессирующие человеческий 8СЬТ1 или человеческий 8СЬТ2, затем использовали для проведения функционального анализа №1'-зависимого поглощения глюкозы. Кратко, клетки высевали с титром 65000 клеток на лунку в 96-луночном планшете и культивировали в течение 48 ч. Затем клетки промывали один раз буфером для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 20 мМ Трис, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС1₂, 1 мМ СаС1₂и 137 мМ №1С1) и обрабатывали соединением в отсутствии или присутствии Ν;·ιΟ в течение 15 мин. Затем клетки метили ¹⁴С-а-метилглюкопиранозидом (АМС, 81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), неметаболизируемым аналогом глюкозы, специфичным для натрий-зависимых переносчиков глюкозы, как описано ранее (Репд, Н. апб Ьеуег ЕЕ. Ро8ΐΐ^аи8с^^рΐ^оиа1 ^еди1аΐ^ои о£ Ш'/дкюоке сотиъроПег (8СЬТ1) депе ехрге55юп ш ЬЬС-РК1 се1к. 1. Вю1. Сйет., 1995; 270: 20536-20542). Через 2 ч меченые клетки промывали три раза охлажденным на льду РВ8. После аспирации клетки солюбилизировали с использованием Мюгоксш! 20 (Раскагб, Мепбеп, СТ) и количественно оценивали ^-зависимое поглощение ¹⁴С-АМС по определению радиоактивности.

Радиоактивность планшетов определяли на счетчике ТорСоип! (Раскагб, Мепбеп, СТ). Результаты выражали в % ингибирования или значении Κ'Α, по данным репрезентативного опыта. Вариабельность функционального теста, как правило, составляла 20%.

Пример 2. Тест для оценки эффективности в условиях ш у1уо.

Крыс-самцов с сахарным диабетом и ожирением (ΖΌΕ) (7-8 недель) получали из СНаг1е5 Ктуег. Животных содержали с 12 ч циклом свет/темнота в помещении с контролируемой температурой. Корм (стандартный рацион для грызунов Риппа 5008) и воду животные получали вволю. Перед началом опыта животных выдерживали голодными в течение 12 ч. Утром в день опыта животным вводили растворитель (0,5% метилцеллюлозу) или соединение перорально (1 мл/кг). Через 1 ч животным давали глюкозную нагрузку перорально (4 мл/кг 50% раствора) и их немедленно помещали в метаболитные камеры. Животным вволю давали воду и в течение 4 ч собирали мочу. Концентрацию глюкозы в моче определяли с использованием РеадегИ Тппбег (81дта).

Пример 3. Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови, уровень инсулина в плазме крови, концентрацию триглицеридов в плазме крови, уровень свободных жирных кислот в плазме крови, массу печени и массу тела.

Для исследования влияния ингибитора 8СЬТ в комбинации с агонистом РХР мышей-самок бЬ/бЬ (в возрасте 6-7 недельЧасккоп ЬаЬк, МЕ) обрабатывали ежедневно в течение 11 суток растворителем (0,5% метилцеллюлозой), агонистом РХР (0,1-10 мпк (мг/кг)), ингибитором 8СЬТ (100 мпк) или агонистом КХВ плюс ингибитор 8СЬТ. Мыши (п=8 животных/группа) получали тестируемые соединения или растворитель перорально в объеме 10 мл/кг массы тела. Массу тела регистрировали на 1 сутки перед введением и на 4, 8 и 11 сутки. Через 18 ч после последнего введения мышей взвешивали и анестезировали введением СО₂/О₂ (70:30). Затем у мышей отбирали пробы крови пункцией ретробульбарного глазного синуса в полипропиленовые пробирки емкостью 2 мл с гепарином, находящиеся на льду. Затем пробы плазмы крови анализировали на содержание глюкозы, инсулина, триглицеридов и свободных жирных кислот. Извлекали печени, взвешивали и замораживали.

Ингибиторы 8СЬТ и агонисты РХР имеют различные механизмы действия. Улучшенный гликемический контроль, определенный по снижению уровня глюкозы в плазме крови, инсулина в плазме крови, свободных жирных кислот в плазме крови или триглицеридов в плазме крови, или их сочетаний можно наблюдать при более низких концентрациях агониста РХР при введении в комбинации с ингибитором 8СЬТ. Следовательно, становится очевидным сдвиг влево на кривой зависимости доза-ответ для действия агониста КХВ в отношении вышеуказанных параметров. Кроме того, увеличение массы тела, наблюдаемое после лечения агонистами РХВ, менее выражено при введении с ингибитором 8СЬТ, поскольку показано стимулирующее действие ингибиторов 8СЬТ на выделение глюкозы с мочой и потерю калорий из организма по снижению массы тела и привесов. Также, поскольку ингибиторы 8СЬТ обладают мягким диуретическим действием, то отеки (и привесы в результате отеков), обычно наблюдаемые после лечения агонистами РХВ, могут быть менее выраженными или отсутствовать. Уменьшение количества агониста РХР, такого как МХ-6054, необходимого для достижения эффективности, в свою очередь, улучшает профиль проявления побочных эффектов. Сниженные побочные эффекты могут включать та

- 26 011515 кие состояния, как ожирение печени, повышенная масса печени, увеличение массы тела, увеличение массы сердца, отеки, гипертрофия сердца, гипертрофия печени, гипогликемия и гепатотоксичность или их любые сочетания.

Пример 4. Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови, НЬА1е, гематокрит, уровень инсулина в плазме крови, концентрацию триглицеридов в плазме крови, уровень свободных жирных кислот в плазме крови, общий холестерин, НИЬ, концентрацию препарата в плазме крови, массу печени, массу сердца, содержание жира и массу тела.

Для исследования влияния ингибитора 8СБТ в комбинации с агонистом КХК крыс-самцов ΖΌΡ (в возрасте 6 недель/СМ1) обрабатывали ежедневно в течение 28 суток растворителем (0,5% метилцеллюлозой), агонистом КХК (0,1-10 мпк), ингибитором 8СБТ (3-100 мпк) или агонистом КХК плюс ингибитор 8СБТ. Крысы (п=8 животных/группа) получали тестируемые соединения или растворитель перорально в объеме 2 мл/кг массы тела. Массу тела регистрировали на 1 сутки перед введением и дважды в неделю в течение опыта. За одни сутки перед последним введением животных выдерживали голодными в течение ночи. Через 1 ч после последнего введения крыс взвешивали и анестезировали СО₂/О₂ (70:30). Затем у крыс отбирали пробы крови пункцией ретробульбарного глазного синуса в полипропиленовые пробирки емкостью 2 мл с гепарином, находящиеся на льду. Затем крысам давали глюкозную нагрузку (2 г/кг перорально) и помещали в метаболитные камеры для сбора мочи (4 ч). Затем животных умерщвляли и извлекали эпидидимальный жир, печень и сердце, взвешивали и замораживали для проведения гистологических исследований. Затем пробы плазмы крови анализировали на содержание глюкозы, НЬА1с, инсулина, гематокрита, определяли концентрацию препарата в плазме крови, общего холестерина, НИЬ, свободных жирных кислот и триглицеридов. Определяли объем мочи и содержание в моче глюкозы, белка, осмомолярность, уровень электролитов (Ыа, К, С1), ΒϋΝ и креатинина.

Ингибиторы 8СБТ и агонисты КХК имеют различные механизмы действия. Улучшенный гликемический контроль, определенный по снижению уровня глюкозы в плазме крови, НЬА1с, инсулина в плазме крови или триглицеридов в плазме крови или их сочетаний, можно наблюдать при более низких концентрациях агонистов КХК при введении в комбинации с ингибитором 8СБТ. Следовательно, становится очевидным сдвиг влево на кривой зависимости доза-ответ для действия агониста КХК в отношении вышеуказанных параметров. Кроме того, увеличение массы тела, наблюдаемое после лечения агонистами КХК, менее выражено при введении с ингибитором 8СЬТ. поскольку показано стимулирующее действие ингибиторов 8СБТ на выделение глюкозы с мочой и потерю калорий из организма по снижению массы тела и привесов. Также, поскольку ингибиторы 8СЬТ обладают мягким диуретическим действием, то отеки (и привесы в результате отеков), обычно наблюдаемые после лечения агонистов КХК, могут быть менее выраженными или отсутствовать. Это можно продемонстрировать по снижению индуцируемого агонистом КХК увеличения массы сердца. Уменьшение количества агонистов КХК, необходимого для достижения эффективности, в свою очередь, улучшает профиль проявления побочных эффектов. Сниженные побочные эффекты могут включать такие состояния, как ожирение печени, повышенная масса печени, увеличение массы тела, увеличение массы сердца, отеки, гипертрофия сердца, гипертрофия печени, гипогликемия и гепатотоксичность или их любые сочетания.

Приведенные выше примеры также могут показать, что пероральное введение ингибитора 8СЬТ в комбинации с противодиабетическими средствами, такими как модулятор КХК, улучшают состояние других маркеров сахарного диабета, включая уровень гликозилированного гемоглобина (НдЬ А1С). В частности, пероральное введение ингибитора 8СБТ в комбинации с одним или более модуляторами КХК может привести к снижению массы тела или привесов, а также массы печени или увеличения массы печени по сравнению с введением только одного или более модуляторов КХК.

Таким образом, для лечения диабета, особенно сахарного диабета типа II или синдрома X, можно использовать соединение формулы (III) в комбинации с одним или более противодиабетическими средствами, такими как агонист КХК, который повышает чувствительность к инсулину, включая пероральное введение многократных доз соединения формулы (III) в пределах примерно от 25 до 1000 мг один или два раза в сутки или многократных доз противодиабетического средства или средств в совместно эффективных дозах. Совместно эффективную дозу для противодиабетических средств, раскрытых здесь, могут легко определить специалисты в данной области, основываясь на обычных рекомендациях для доз. В частности, такое комбинированное введение может быть эффективным для снижения массы тела, привесов, массы печени или увеличения массы печени у субъекта.

Дополнительно, способ, включающий (а) введение субъекту совместно эффективного количества ингибитора реабсорбции глюкозы и (Ь) введение субъекту совместно эффективного количества противодиабетического средства, такого как модулятор КХК, можно использовать для снижения массы тела, привесов или массы печени субъекта, нуждающегося в этом, в котором комбинированное введение можно проводить в любом порядке и объединенные совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.

Кроме того, способ, включающий (а) введение субъекту совместно эффективного количества ингибитора реабсорбции глюкозы и (Ь) введение субъекту совместно эффективного количества противодиабетического средства, можно использовать для контроля массы тела, увеличения массы тела, массы пе

- 27 011515 чени или увеличения массы печени у субъекта, страдающего диабетом, синдромом X или связанными с ними симптомами или осложнениями, в котором комбинированное введение можно проводить в любом порядке и объединенные совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.

Оптимальные дозы для введения могут легко определить специалисты в данной области, и они будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и тяжести болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, который подвергается лечению, включающие пол, возраст, массу, рацион пациента, время введения и сопутствующие заболевания, будут приводить к необходимости в корректировке доз.

Несмотря на то, что в приведенном выше описании представлены принципы настоящего изобретения с примерами, представленными в целях иллюстрации, очевидно, понятно, что практика изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, которые входят в объем последующей формулы изобретения и ее эквивалентных вариантов.

Таблица 3

Пример №	СНОК-8С1.Т1 1С_Е0 (мкМ)	СНОК-56ЬТ2 1С₅о (мкМ)
7	0,70	0,038
4	1,12	0,016
8	1,12	0,061
5	61% ингибирование при концентрации 10 мкМ	0,365
2	55% ингибирование при концентрации 10 мкМ	0,334
9	40% ингибирование при концентрации 10 мкМ	0,39
3	1% ингибирование при концентрации 10 мкМ	1,02
1	0	31% ингибирование при концентрации 10 мкМ
6	0	18% ингибирование при концентрации 10 мкМ
10	0,59	0,008

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы (III)

Κ₁ представляет Н или отсутствует;

К₂ представляет Н, Е, С1, ОСН₃, ОСН₂СН₃, С1_-4алкил, СБ₃, 8СН₃, замещенный или незамещенный фенил и ΝΚ₃Κ₄;

Κ₃ и Κ₄ представляют Н, С1_-6алкил или, взятые вместе с атомом азота, с которым они оба связаны, образуют 5-6-членный гетероциклил необязательно с 1-2 дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из О, 8 и Ν;

О представляет -(СН₂)_П-, где η равно 1 или 2;

Р представляет Н, С1_-7ацил или (С1_-6алкокси)карбонил; и

Ζ является замещенным или незамещенным и выбран из С_3-7циклоалкила, фенила, 5- или 6членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, биарила и

- 28 011515

9- или 10-членного конденсированного бициклила или конденсированного гетеробициклила, где указанный конденсированный гетеробициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где Κι представляет Н или отсутствует.

3. Соединение по п.1, где К₂ представляет Н, метил или этил.

4. Соединение по п.1, где О представляет -(СН₂)_п-, и п равно 1.

5. Соединение по п.1, где Ζ независимо замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1_-4алкокси, фенокси, С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, атома галогена, гидрокси, циано, амино, С1_-4алкилтио, С1_-4алкилсульфонила, С1_-4алкилсульфинила, С1_-4аминоалкила, моно- и ди(С1_-4алкил)амино, фенила, С_В4алкиламиносульфонила (8Ο₂ΝΗΚ), амино(алкилсульфонила) (-ΝΗ8Ο₂Κ-), С1_-4диалкиламиносульфинила (8ΟΝΗΚΚ), С1_-4алкиламидо(NΗСΟΚ), С1_-4алкилкарбамидо (ί'ΌΝΗΚ). 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; и где заместитель(и) в Ζ могут быть дополнительно независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкокси, С_1-4алкила, атома галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или диС_1-4алкиламино и С_1-4алкилтио.

6. Соединение по п.1, где Ζ представляет 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4замещенный пиридил, бензо [Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инденил, инданил, нафтил и 2,3дигидробензо [1,4] диоксанил.

7. Соединение по п.4, где Ζ является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, атома фтора, атома хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила.

8. Соединение по п.1, где Ζ представляет бифенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 4-(1Нимидазол-1-ил)фенил, 4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, (4-этил)фенил, (4-пропил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил.

9. Соединение по п.1, где К! отсутствует; X представляет СН, и К₂ представляет Н, метил, этил или метокси.

10. Соединение по п.1, где О представляет -(СН₂)_п-, п равно 1 или 2; и К₂ представляет Н, метил или этил.

11. Соединение по п.10, где Κι отсутствует.

12. Соединение по п.1, где Κι отсутствует; О представляет -(СН₂)_п-; п равно 1 или 2; К₂ представляет Н, метил или этил; и Ζ представляет 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, гидробензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инденил, инданил, нафтил и 2,3дигидробензо [1,4] диоксанил.

13. Соединение по п.1, где Ζ представляет бифенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 4-(1Нимидазол-1-ил)фенил, 4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, (4-этил)фенил, (4-пропил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил; и Ζ является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, атома фтора, атома хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила.

14. Соединение по п.1, выбранное из

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.

15. Соединение по п.1, выбранное из

2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.

16. Соединение по п.1, выбранное из

2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(2-(4-метоксифенил)этил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.

17. Соединение по п.1, выбранное из

2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этоксибензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этоксибензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензимидазол-4-илокси}-в-Оглюкопиранозида;

2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-пиридин-3-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида;

- 29 011515

2-[3-(4-пиррол-1-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-имидазол-1-илбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-(3-бифенил-4-илметил-3Н-бензимидазол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-6-метокси-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-6-трифторметил-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3Н-бензотриазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида.

18. Соединение по п.1, выбранное из

2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензимидазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-3Н-бензотриазол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-6-метил-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-Оглюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3Н-бензотриазол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3Н-бензотриазол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, 17 или 18 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая соединение по п.14 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Способ лечения диабета у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.19.

22. Способ по п.21, в котором указанный диабет представляет диабет типа II.

23. Способ снижения концентрации глюкозы в сыворотке крови у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.19.

24. Способ лечения пониженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.19.

25. Способ лечения или подавления пониженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.19.

26. Способ снижения индекса массы тела, массы тела или процента жировой ткани тела у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.19.

27. Способ по п.26, где указанный способ снижения индекса массы тела представляет способ лечения ожирения или избыточной массы тела.

28. Способ ингибирования переносчика натрия-глюкозы в клетке воздействием на данную клетку соединением по п.1 или его метаболитом.

29. Способ лечения диабета или синдрома X или связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:

a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества ингибитора реабсорбции глюкозы формулы (III) по п.1 и

b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго противодиабетического средства, где указанное совместное введение проводят в любом порядке, и объединенные совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.

30. Способ по п.29, в котором второе противодиабетическое средство представляет агонист ЮКК.

31. Способ по п.29, в котором диабет или синдром X или связанные с ними симптомы или осложнения выбраны из ШЛМ, Ν^ΩΜ, ЮТ, ЮС, ожирения, нефропатии, нейропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, инсульта, заболевания сердца, синдро

- 30 011515 ма раздраженного кишечника, воспаления и катаракты.

32. Способ по п.29, в котором диабет или синдром X или связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой ΙΌΌΜ.

33. Способ по п.29, в котором диабет или синдром X или связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой ΝΙΌΌΜ.

34. Способ по п.29, в котором диабет или синдром X или связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой ЮТ или ΙΤΟ.

35. Способ по п.29, дополнительно включающий введение указанному субъекту совместно эффективного количества третьего противодиабетического средства.

36. Способ по п.35, в котором третье противодиабетическое средство выбирают из:

аа) инсулинов,

ЬЬ) аналогов инсулина, сс) модуляторов секреции инсулина и бб) средств, стимулирующих секрецию инсулина.

37. Способ по п.29, в котором ингибитором реабсорбции глюкозы является ингибитор 8СБТ.

38. Способ по п.29, в котором ингибитором реабсорбции глюкозы является ингибитор 8СБТ1.

39. Способ по п.29, в котором ингибитором реабсорбции глюкозы является ингибитор 8СБТ2.

40. Способ по п.29, в котором ингибитором реабсорбции глюкозы является соединение формулы (III) или его оптический изомер, энантиомер, диастереоизомер, рацемат или рацемическая смесь, сложный эфир, пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

41. Способ по п.29, в котором совместно эффективное количество ингибитора 8СБТ находится в пределах примерно от 10 до 1000 мг.

42. Способ по п.29, в котором совместно эффективное количество ингибитора 8СЙТ представляет собой количество, достаточное для снижения изменения уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи.

43. Способ подавления начальной стадии развития диабета или синдрома X или связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, где указанный способ включает:

b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго противодиабетического средства, где указанное совместное введение проводят в любом порядке, и объединенные совместно эффективные количества обеспечивают желаемый профилактический эффект.

44. Способ по п.43, в котором указанная начальная стадия представляет собой переход от состояния преддиабета до ΜΩΩΜ.

45. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор реабсорбции глюкозы формулы (III) по п.1, второе противодиабетическое средство, представляющее собой агонист ККЕ, и фармацевтически приемлемый носитель.

46. Фармацевтическая композиция по п.45, где ингибитором реабсорбции глюкозы является ингибитор 86ЬТ.

47. Фармацевтическая композиция по п.45, где ингибитором реабсорбции глюкозы является ингибитор 86ЬТ1.

48. Фармацевтическая композиция по п.45, где ингибитором реабсорбции глюкозы является ингибитор 86ЬТ2.

49. Способ формуляции фармацевтической композиции, включающий совместную формуляцию ингибитора реабсорбции глюкозы, второго противодиабетического средства и фармацевтически приемлемого носителя.

50. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание одного или более ингибиторов реабсорбции глюкозы в комбинации со вторым противодиабетическим средством для получения лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из ΓΟΌΜ, ΝΓΟΌΜ, ЮТ, ГЕО, ожирения, нефропатии, нейропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, инсульта, заболевания сердца, синдрома раздраженного кишечника, воспаления и катаракты.

51. Способ подавления прогрессирования состояния преддиабета до диабета у субъекта, включающий:

b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго противодиабетического средства, где указанное совместное введение проводят в любом порядке, и объединенные совместно эффективные количества обеспечивают желаемый подавляющий эффект.

52. Способ по п.51, в котором указанное состояние представляет собой ЮТ или !ЕС.

- 31 011515

53. Способ по п.51, в котором указанное подавление прогрессирования состояния преддиабета представляет собой профилактику прогрессирования состояния преддиабета до диабета.

54. Способ по п.51, в котором ингибитором реабсорбции глюкозы является соединение формулы (III), необязательно содержащее одну или более гидроксил- или диолзащитных групп, или его оптический изомер, энантиомер, диастереоизомер, рацемат или рацемическая смесь, сложный эфир, пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.