TW200524951A

TW200524951A - Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides

Info

Publication number: TW200524951A
Application number: TW093122975A
Authority: TW
Inventors: Maud Urbanski
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2005-08-01
Also published as: AU2004261663A1; EP1679966A4; US7094764B2; US20100004188A1; WO2005012242A3; US20090105165A1; CA2549022A1; EA200601553A1; US20060234954A1; US20050032712A1; US7816330B2; IL175491A0; WO2005012242A2; AR048377A1; EA011515B1; US7511020B2; EP1679966A2

Description

200524951 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經取代之苯並咪唑-0-葡萄糖普、笨並三岭葡萄糖苷、及苯並咪唑酮-〇-葡萄糖苷，含彼之組成物，及彼之使用方法，例如用於治療或預防糖尿病及X症候群。【先前技術】糖尿病在動物中是一種影響碳水化合物、脂肪及蛋白慢性障礙。 s 第I型糖尿病，其構成約10%之總糖尿病情形，先前稱為胰素依賴性糖尿病（“IDDM”)或幼年開始的糖尿病，此種糖尿病:特徵是持續性損失膜鮮細胞之膜島素分泌功能，源自騰臟病之非特^ 性或”繼發性”糖尿病也有此特徵，第〗型糖尿病伴隨著下列臨床現象或症狀：持續性增高血衆葡萄糖濃度或高血糖症；多尿症；劇渴及/或攝食過度；慢性微血管併發症例如視網膜病變、腎病變及神經病變；及大血管併發症例如高脂血症及高血壓其渴導致瞎眼^ 期腎病、肢體截除及心肌梗塞。又、

第II ，-型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)是牵涉葡萄 ^代謝失調及受損的胰島素敏性之代謝疾病，第π型糖尿病通常毛^在成人且與身體無法利用或製造足夠的胰島素相關，除了在標的器官觀察到的騰島素抵抗以外，罹患第Η型糖尿病的病人^ 2的騰島素缺乏…也就是賴於給定的血漿㈣科度，病人的有較低於預期讀島素量，第u型糖尿狀特徵是下列臨床現象或持續性增高血漿㈣糖濃度或高血糖症；多尿症；劇渴及/ ^攝食過度；慢性微血管併發症❹視賴病變、腎㈣及神經病 r，及大血管併發症例如高脂血症及高血壓其渴導致瞎眼末病、肢體截除及心肌梗塞。 θ 、月

症候群，也稱為胰島素抵抗症候群(IRg)、代謝症候群或X 200524951 代謝症候群，在部份2%之診斷性冠狀動脈導管插人中發現，經常失月b，其呈現發展第π型糖尿病及心血管疾病之症候群或風險因子，包括受損的葡萄糖耐受(IGT)、受損的禁食性葡萄糖(IFG)、胰島素過南症、胰島素抵抗、脂質代謝障礙症（例如高甘油三酯、低 HDL)高血壓及肥胖症。夕IDDM病人之醫療持續專注在用藥外源性胰島素，其係衍生自夕種來源(例如人、+、豬騰島素），纟用異種物質增加形成抗膜島素抗體’其具有抑制活性效應且導致持續性要求更大的劑量以便達到所需要的降低血糖效應。、第11型糖尿病之典型治療是專注在關於飲食及運動之生活方式改良使血糖值儘可能維持接近正常，且當需要時，用抗糖尿病藥齊J、膜島素或其組合治療，無法經由飲食管理控制的是用口服抗糖尿病藥劑治療。雖然不是在所有的X症候群病人中治療胰島素抵抗性，顯現糖 f病前狀態（例如IGT、IFG)者，其禁食葡萄糖值可能高於正常但不是在糖尿病診斷標準内，在部份國家(例如德國）是用二甲雙脈治療 j預防糖尿病，抗糖尿病藥劑可以結合用於治療伴隨發生的病態之藥劑（例如用於高血壓的抗高血壓劑、用於脂血症的降脂血劑）。第一線治療通常包括二甲雙胍及磺醯脲以及噻唑啶二酮類，二甲胍單i一治療是第一線的選擇，特別是用於治療同時也是肥胖及 ^ 旨血障礙之第Π型糖尿病病人，對二？雙胍缺乏適當回應時，丄韦用一甲雙胍與磺醯脲、噻唑啶二酮類或胰島素之組人、;Λ療妒 =脲單：治療(包括藥劑之全部產生源)也是常見的第；、：也作t種第—線治療選擇是嗟㈣二隨，α •葡糖苷酶抑制劑回靡及第二線治療使用，對口服抗糖尿病單-治療沒有適當 ^病人，是給予上述藥劑之組合，當血糖控制無法單獨用口服几、，病劑維持時，胰島素治療是作為單_治療或結合口服抗糖尿 200524951 病劑使用。、/口療糖的最近-種發展是專注在排泄過多的葡萄糖直接進入尿液，SGLTs之專-性抑制劑在iddm及Νΐΐ)·之老鼠模式中，f證明可增加葡萄_衫尿就降Μ巾制糖值。、本發明的-個方面是針對用於治療或預防糖尿病、又症候群或相關症狀或併發症之方法及組成物，更確定地說，本發明是針對在患有糖尿病或X症候群或其相_症狀或併發症的病人中治療此 if形之新财法，該方法包細藥—或多種葡萄糖再吸收抑制劑及用藥一或多種抗糖尿病劑用於治療糖尿病或χ症候群或其相關的症狀或併發症。本發明之另一個方面是式（III)化合物··

其中： X 是 CH、N 或 c=〇;

Ri是Η或不存在； R2 是 H、F、C1、〇CIi3、〇CH2CH3、Ci 4 烷基、CF3、SCH3、經取代或未經取代之苯基及nr3r4; R3及R4疋H、Ck烧基、或與和其連接之氮原子一起形成視需要含1-2個獨立選自〇、s及N的其他雜原子之5-6員雜環； 200524951 Q是_(CH2)n-其中1!是丨或2; p是H、C2_7醯基、或（Cl-6烷氧基）羰基；且 z是經取代或未經取代且選自Cy環烷基、苯基、含丨或2個獨立選自0、S及N的雜原子之5_或6-員雜芳基、聯芳基及9_或1〇_員稠a的一環或稠合的雜二環基，其中該稠合的雜二環基含1至4個獨立選自0、S及N的雜原子；或其藥學上可接受的鹽。本發明之一個方面是含葡萄糖再吸收抑制劑、至少一種其他抗糖尿病劑及藥學上可接受的載劑之醫藥組成物，本發明也提供用於調製醫藥組成物之方法，包括將葡萄糖再吸收抑制劑、一或多種抗糖尿病劑及藥學上可接受的載劑一起調製。本發明之-個具體實施例是一種在病人中用於治療糖尿病、χ 症候群或其相關的症狀或併發症之方法，該方法包括將結合有效量之葡萄糖再吸收抑制劑用藥至該病人並將結合有效量之至少一種抗糖尿病劑用藥至該病人，該結合用藥提供所要的醫療效應。本發明之另一個具體實施例是一種在病人中用於抑制發生糖 2病、X症候群或其相關的症狀或併發症之方法，該方法包括將結合有效量之葡萄糖再吸收抑制劑用藥至該病人並將結合有效量之至少一種抗糖尿病劑用藥至該病人，該結合用藥提供所要的預防效應。在揭示之方法中，糖尿病或X症候群或其相關的症狀或併發症是選自㈣M、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、視網膜病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬化症、多囊性印巢症候群、高血麼、缺血、中風、心臟病、應激性腸疾、發炎及白内障。夕也包括在本發明的是一或多種葡萄糖再吸收抑制劑結合一或多種抗糖尿病劑用於製備藥劑供治療選自IDDM、NIDDM、IGT、 =G、肥胖症、視網膜病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬化症、夕囊性㈣症候群、高血壓、缺血、中風、心臟病、應激性腸疾、 200524951 發炎及白内障的情形之用途。發明之詳細說明全部的糖尿病，不管其起源及環境背景，共同點是明顯缺少胰島素或不當的胰島素功能，因為葡萄糖從血液轉移至肌肉及脂肪組織是與胰島素相關，糖尿病者缺少適當利用葡萄糖之能力，其導致在血液中不必要地累積葡萄糖（高脂血症），慢性高脂血症導致降低胰島素分泌且增加胰島素抵抗，結果是血中葡萄糖濃度增加使得糖尿病自身惡化（Diabetologia，1985, “Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistance: implications for the management of diabetes，，，Vol· 28, p· 119); Diabetes Cares，1990, Vol· 13, No· 6, “Glucose Toxicity，，，pp· 610-630)，因此，經由治療高脂血症，上述自身惡化循環被破壞而使得可以預防或治療糖尿病。給R· Rieveley之美國專利6，153,632號揭示用於治療糖尿病（第 I型、受損的葡萄糖耐受[“IGT”]及第II型）之方法及組成物，其混合有效醫療量之一或多種胰島素敏化劑及一或多種口服食入的胰島素、注射的胰島素、磺醯脲、雙胍或^-葡糖苷酶抑制劑用於治療糖尿病。根據一個方面，本發明提供PPAR調節劑較宜是PPAR5刺激劑、及SGLT抑制劑較宜是SGLT2抑制劑或選擇性SGLT2抑制劑之組合。 A·名詞部份名詞定義於下且用在本說明書。除非另外說明，”烷基，，及，，烷氧基，，在本文使用時，不論是單獨或作為取代基之一部份使用，包括含1至8個或此範圍内任何數量的碳原子之直鏈、環狀及支鏈烷基，例如烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丁烯基 200524951 2-丁快基、正戍基、3-(2-甲基）丁基、2-戊稀基、2-甲基丁基新戍基、正己基、2-己基及2-甲基戊基，烧氧基是從上述直鏈或支鏈烧基形成的氧醚，烷基及烧氧基可以獨立地經一至五個，較宜是一至三個選自鹵基(F、Cl、Br、I)、酮基、〇H、胺基、羧基及烧氧基之基取代，烧基及烧氧基也可以獨立地連接至'或多個peg美（聚乙二醇）。名㈣醯基在本文中使用時，不論是單獨或作為取代基之一部份使用，係指含羰基連接至經由去除羧基從有機酸衍生的含丨至7 個碳原子的烴基（支鏈或直鏈或環狀）之有機基，例如（^醯基包括 (CO)CH2CH2CH2CH3 及(co)ch2(ch)(ch3)2;同樣地，〇6醢基包括 (COXQHn)及(CO)(C6H5);名詞”Ac”在本文中使用時，不論是單獨或作為取代基之一部份使用，係指乙醯基。 “芳基”是碳環芳族基，包括但不限於苯基、1_或2_萘基等，碳環芳族基可經_基、OH、CN、巯基、硝基、胺基、氰基、視需要經取代iCw烷基、視需要經取代之烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、烷基胺基、二(Cw烷基）胺基、甲醯基、羧基、烷酯基、烷酯氧基、烷醯基氧基、苯基、胺基曱醯基、醯胺基、二 -低碳院基胺基甲醯基氧基、苯酯基氧基、低碳亞烷二氧基、苯甲酿基氧基、烷基-co-ο-、烷基_0-C0-、-CONH2、烷基-0-C0-0-或烧基-CO-NH-獨立地取代1至3個氬原子，代表性的芳基包括例如

rp fP 苯基、萘基、聯苯基、茚基)、氫茚基（u· )、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲醯基氧基苯基、乙酯基苯基、乙醯基苯基、乙氧基苯基、本氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙醯胺基苯基、曱苯基、二甲苯基、二甲基胺基甲醯基苯基等，” Ph”或” PH”係指苯基。名詞”雜芳基”在本文使用是代表安定的五或六·員單環或二環 200524951 芳族環系統，其含碳原子及從一至三個選自N、0及S的雜原子，雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子，其導致產生安定的結構。雜芳基的實例包括但不限於苯並吱喃基、苯並嗔吩基、吡淀基、咕 °井基、塔吨基、嘴咬基、U塞吩基、吱味基、喷嗤基、異崎ϋ坐基、π寻唾基、吡唑基、吡唑咯、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯並咪唑基、笨並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並異畤唑基、苯並畤唑基、苯並吡唑基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基或喳啉基，較佳的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基及喳啉基，當雜芳基經取代時，雜方基可有一至三個取代基，其係獨立地選自鹵基、〇Η、 CN、巯基、硝基、胺基、氰基、視需要經取代之Cl-8烷基、視需要經取代之烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、烷基胺基、二(Cw烧基)胺基、甲醯基、羧基、烷酯基、烷酯氧基、烷醯基氧基、苯基、胺基曱醯基、醯胺基、二-低碳烷基胺基曱醯基氧基、苯酯基氧基、低碳亞烷二氧基、苯甲醯基氧基、烷基<〇_〇_ 烧基-0_C0-、-CONH2、烧基-0-C0-0-或烧基-CO-NH-。名詞”雜環基(heterocycle)”、，，雜環基(heter0Cyclicy，及，，雜環基 (heterocyclyl)”係指視需要經取代、完全或部份飽和、芳族或非^ 族之環狀基，其是例如4·至7-員單環' 7_至(或、至1〇_員）二環（或雜二環）、或10-至15-員三環的環系統，其在至少一個含碳原子的環中含至少一個雜原子，含雜原子之雜環基之各環可有工灭 2或3個選自1原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子也可視需要經氧化，氮原子可視需要四級化，雜環基可以連接在任何雜原子或碳原子。單環雜環基的實例包括吡咯啶今、崎坦基(〇xetanyl)、吡唑啩武咪唑唯基、咪唑啶基、哼唑基、啐唑啶基、異喝唑唯基、噻唑啶異噻唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、、2酮基二、吡畊基、2·酮基六氫吡啶基、2-酮基吡咯啶基、4_哌啶酮基 200524951 °比喃基、四氫噻吡喃基、四氫噻吡喃基砜、嗎福啉基、硫嗎福咁基、硫嗎福咁基亞砜、硫嗎福咁基砜、1，3-二氧戊環基、二哼烷基、嶁坦基(thietanyl)、噻喃基(thiiranyl)等，二環雜環基（或雜二環基）的實例包括奎寧環基、四氫異喳啉基、二氫異吲哚基、二氫喳唑咁基 (例如3,4-二氫-4-酮基_喳唑啉基）、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻嗯基、二氫苯並噻吡喃基、二氫苯並噻吡喃基砜、二氫苯並吡喃基、吲哚啉基、異色滿基、異吲哚咁基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、胡椒基、四氫喳啉基等，當雜環基經取代時，雜環基可獨立地經一至五個，較宜是一至三個選自鹵基、OH、CN、巯基、硝基、胺基、氰基、視需要經取代之Cw烷基、視需要經取代之烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、烷基胺基、二(Cw烷基)胺基、甲醯基、羧基、烷酯基、烷酯氧基、烷醯基氧基、苯基、胺基甲醯基、醯胺基、二-低碳烷基胺基甲醯基氧基、苯酯基氧基、低碳亞烷二氧基、苯甲醯基氧基、烷基-C0-0-、烷基-0-C0_、-CONH2、烷基 -0-C0_0-或烷基_CO_NH-之取代基取代。名詞”聯芳基”包括連接至苯基之雜芳基，連接至雜芳基(例如噻吩基、吡啶基及吡唑基)之苯基、及連接至苯基之苯基，苯基-苯基、雜方基-苯基、雜芳基·苯基及苯基-雜芳基之實例分別包括：

名詞”組成物”係指含特定量的特定成份之產品，以及從含特定量的特定成份之組成物直接或間接得到的任何產品。名g結合用樂”包括共同用樂其中：1)二或多種藥劑是在實質上類似的時間用藥至病人；及2)二或多種藥劑是在不同的時間、在有或無重疊或同時之獨立間隔用藥至病人。 11 200524951 名詞”病人”在本文中使用時，係指動物較宜是哺乳動物，最宜是人類，其是治療、觀察或實驗之接受者。名詞”RXR調節劑”在本文中使用時，係指視黃駿衍生物_乂受體刺激劑、部份刺激劑或拮抗劑，較宜該調節劑可增加胰島素敏性，根據一個方面，該調節劑是RXR刺激劑。糖尿病、X症候群及相關的症狀或併發症是包括例如iddm、励DM、IGT、IFG、肥胖症、視網膜病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬化症、多囊性㈣症候群、高血M、缺血、中風、心臟病、應激性腸疾、發炎及白内障的情形，糖尿病前狀態之實例是包括 IGT 及 IFG。對於揭示的醫藥組成物或揭示的藥劑組，不論是否調製成相同的組合物，蚊合用於祕顧防目狀有效缝时法已知於此項技藝，對於治療目的，名詞，，結合的有效量”在本文中使用時係指研究者、獸醫、醫生或其他臨床者對於單獨樣合的各活性化合 ^或醫療劑在組織系統、動物或人類中要求顯現生物或醫學回應的二其包括減輕被治療的疾病鱗礙之絲，對於目的（也就 =制障礙之發生或發展），相，，結合的有效量，，在本文巾使用時， 2研究者、獸醫、醫生或其舰床者對於㈣歧合的各活性化醫療劑在接受治療者中抑制障礙發生或發展的量，該障礙之 =經由調節㈣糖再吸收活性或其他抗糖尿病藥劑活性或兩 =影響’據此，本發明提供二或多種藥劑之組成物，其中例如 (—=樂劑是在獨立的有效治療或預防量用藥；⑼組成物中的至少 ^樂劑如果是單顧藥時，是在次治療或次預防的量下用藥，但田根據本發明與第二或其他藥劑組合用藥時是治療或預防性； =兩種藥劑如果單獨用藥時是在次治療或次預防的量下用藥，但疋备一起用藥時，是治療或預防性。名判保遵基’’係指此項技藝中已知用於遮蔽官能基之基，保護 200524951 基可在後續合成轉化或在活體用藥情形中經由代謝或其他方法去除，在製備根據本發明化合物之任何方法中，可能需要及/或要求保護在任何相關分子上的敏性或反應性基，此可經由傳統的保護基達成，例如揭示在 Protective Groups in Organic Chemistry，ed· J.F.W. McOmie，Plenum Press，1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, third Edition, John Wiley & Sons，1999,在方便的後續步驟中可以使用此項技藝中已知的方法將保護基去除，下文提供羥基及二醇保護基之實例。用於羥基之保護包括甲基醚類、經取代之甲基醚類、經取代之乙基醚類、經取代之苄基醚類及矽烷基醚類。經取代之甲基謎類經取代之甲基醚類實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、第三丁硫基甲基、（苯基二甲基矽烷基）甲氧基甲基、苄氧基甲基、對-甲氧基苄氧基曱基、（4-甲氧基本氧基）甲基、第三丁氧基甲基、4·戊烯氧基甲基、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氣乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基）曱基、2·(三甲矽烷基）乙氧基曱基、四氫吡喃基、3_溴四氫吡喃基、四氫噻吡喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4_甲氧基四氫噻吡喃基、4_甲氧基四氫噻吡喃基S，S-一氧基、l-[(2-氣-4-甲基）苯基]-4-甲氧基六氫吼唆-4-基、1，4_二喝烷-2·基、四氫呋喃基、四氫噻呋喃基及2,3,3a，4,5,6,7,7a_八氫-7,8,8_ 三曱基·4,7-曱撐苯並呋喃-2-基。經取代之乙基醚類經取代之乙基醚類實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氣乙氧基）乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1·曱基-1-苄氧基乙基、1-曱基-1·苄氧基 -2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲矽烷基乙基、2-(苯基氧硒基）乙基、第三丁基、烯丙基、對-氣笨基、對·曱氧基苯基、2,4_二硝基苯基、苄基、及聚乙二醇醚類。 13 200524951 經取代之苄基醚類經取代之苄基醚類實例包括對_甲氧基苄基、3,心二甲氧基苄基、鄰-琐基午基、對，基爷基、對肩基午基、2,6_二氯辛基、對-氰基苄基、對-苯基苄基、2_及私皮考基、>甲基_2-皮考基N_氧化基、二苯基甲基、對，對，_二硝基二苯曱基、二苯並環庚基、三苯基甲基、α-萘基二笨基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對_ 曱氧基苯基）苯基甲基、三(對_甲氧基苯基）甲基、4_(4，_溴苯甲醯甲氧基）苯基二苯基甲基、4,4，，4，，-參(4,5-二氯酞醯亞胺基笨基）甲基、 4,4’，4”-參（乙醯丙醛酯基苯基）甲基、4,4，，4，，_參(午酯基苯基）甲基、 3-(咪唑-1-基甲基)雙(4，，4，，-二甲氧基苯基）甲基、1，1-雙(4-曱氧基苯基)-Γ-芘基甲基、9_蒽基、9-(9-苯基)咕噸基、9-(9-苯基-10-酮基) 蒽基、1，3-苯並二噻茂-2-基及笨並異噻唑基S，S-二氧化物基。石夕烷基醚類矽烷基醚類之實例包括三甲矽烷基、三乙矽烷基、三異丙矽烷基、二曱基異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、二甲基乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三苄矽烷基、三對二甲苯基碎烧基、三苯石夕烧基、二苯基曱基碎烧基、及第三丁基甲氧基苯基石夕烧基。 mm 除了醚類以外，羥基可以保護成酯，酯類之實例包括甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氣乙酸酯、三氣乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、對苯基乙酸酯、3·笨基丙酸酯、4-酮基戊酸酯（乙醛丙酸酯）、4,4-(乙二硫基）戊酸酿、特戊酸酯、金剛烷酸酯、肉豆蔻酸酯、4-甲氧基肉豆蔻酸酯、苯甲酸酯、對-苯基苯曱酸酯、 2,4,6-三甲基苯甲酸酯（5-甲基鄰苯二甲酸醋）及聚乙二醇酯類。碳酸酯 200524951 碳酸酯之實例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氣乙基、 2-(三曱矽烷基）乙基、2-(苯基磺醯基）乙基、2-(三苯膦基）乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對-硝基苯基、苄基、對-甲氧基苄基、3,4-二曱氧基苄基、鄰-硝基苄基、對-硝基苄基、硫碳酸S-苄酯、4-乙氧基-1-萘基、二硫碳酸甲酯、及碳酸聚乙二醇酯。輔助解離劑辅助解離劑之實例包括2-碘基苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基）苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、碳酸2-(曱硫基甲氧基）乙酯、4-(甲硫基甲氧基）丁酸酯、及2-(甲硫基甲氧基曱基）苯甲酸酯。各種酯類各種酯類之實例包括2,6-二氣-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氣 •4-(l，l，3,3-四甲基丁基）苯氧基乙酸酯、2,4-雙（1，1-二甲基丙基）苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、（E)-2-甲基 -2-丁烯酸酯（惕各酸酯）、鄰-(甲酯基）苯甲酸酯、對-P-苯甲酸酯、 α-萘酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基偶磷基二腩酸烷酯、N-苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基硫醯基、及2,4-二硝基苯基次磺酸酯。續酸酯類磺酸酯類之實例包括磺酸酯、甲基磺酸酯（甲磺酸酯）、苄基磺酸酯及曱苯基磺酸酯。保護1,2-及1,3-二醇類環狀縮醛及縮酮類環狀縮醛及縮酮類之實例包括亞甲基、亞乙基、1-第三丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、（4-曱氧基苯基）亞乙基、2,2,2-三氯亞乙基、亞異丙基、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、亞苄基、對-甲氧基亞苄基、2,4-二甲氧基亞苄基、3,4-二曱氧基亞苄基、及2-硝基亞 15 200524951 苄基。環狀鄰酯類環狀鄰酯類之實例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氣基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、卜乙氧基亞乙基、以二甲氧基亞：基、α-甲氧基亞午基、ΐ-(Ν，Ν-二曱胺基)亞乙基衍生物、凡二甲胺基）亞苄基衍生物、及2-氧雜亞環戊基。石夕烷基衍生物矽烷基衍生物之實例包括二-第三丁基亞矽烷基、及 1，3-(1，1，3,3_四異丙基二亞梦烧氧基）衍生物。葡萄糖再吸收抑制劑治療高血糖症之一種方法是將過量的葡萄糖直接排泄至尿内使血糖濃度正常化，例如鈉_葡萄糖協同運轉劑（SGLTs)，主要發現在小腸及腎臟之絨毛膜，是活性參與葡萄糖吸收的正常歷程之蛋白質成員，其中，SGLT1是存在於小腸及腎上皮細胞(Lee et吐，199句而SGLT2是在腎之上皮發現（y〇u et ai，1995, MacKenzie et幻 1994)，在小腸之葡萄糖吸收主要是經由SGLT1仲介，其係一種言親和力低容量運載體其Na+:葡萄糖運載比例是2:1，SGLT2也稱1 SAAT1，運載Na+及葡萄糖之比例是ι··ι且功能是作為低親和力高容量運載體，這些SGLTs之特徵是列在表1〇表1 異構物形式組織化學計車交佳作用物 Km* TmG** XT * 算法試管内試管内活體内 SGLT1 Sm，小腸 2； 1 D-葡萄糖 0.1 nd Nd 乳糖腎(S1， S3) 2； 1 D-葡萄糖 0.39 7.9 0.3 半乳糖 200524951 SGLT2 腎(S3) 1； 1 D-葡萄糖 1.64 83 6 (SAAT1) *(毫莫耳濃度）對於D-葡萄糖 **最大運載率十兆分之一莫耳/分鐘/毫米葡萄糖之腎再吸收是經由SGLT1及SGLT2居間影響 (Silverman et al” 1992; Deetjen et al” 1995)，jk漿葡萄糖在腎小球過濾且穿過上皮於近端小管再吸收，SGLT1及SGLT2是位在上皮之尖端血漿膜内且從位在底外側膜之Na+/K+ATP酶泵產生的内部鈉梯度得到能量，當再吸收後，增加的細胞溶質葡萄糖隨後經由促進葡萄糖載運體(SGLT1及SGLT2)而輸送至間質空間，因此，抑制 SGLTs可經由抑制腎之葡萄糖再吸收而降低血漿葡萄糖，SGLT抑制劑之有效治療或預防量，例如每天在接受者中經由所需要的量足以增加尿液葡萄糖排泄，或降低血漿葡萄糖，可以使用揭示在此項技藝中的方法輕易地決定。最近，發現根皮苷，一種存在於Rosaceae (例如蘋果、梨等）樹皮及莖的天然苷，可以抑制位於小腸及腎的絨毛膜内之Na+-葡萄糖共同運載體，經由抑制Na+-葡萄糖共同運載體活性，根皮苷抑制腎小管葡萄糖再吸收並促進排泄葡萄糖，所以血漿中的葡萄糖量經由皮下每日用藥在控制在正常值(journal 〇f Clinical Investigation，1987, Vol· 79, ρ· 1510)。其他SGLT抑制劑包括烷基-及苯基-葡糖苷、丨_5•異喳咐績醯基)-2-甲基六氫吡畊-HC1 (間接經由蛋白質激酶C)、對-氣采苯甲酸酯（PCMB)、N，N’-二環己基碳化二亞胺(DCCD)、銅及鎘離子、及三價鑭化物。 B.化合物本發明係關於式（III)化合物： 17

200524951 其中： x是c R!是Η或不存在； R2 是 H、F、ci、〇CH3、OCH2CH3、Cm 烷基、CF3、SCH3、經取代或未經取代之苯基及nr3r4; R3及R4是H、Ck烧基、或與和其連接之氮原子一起形成視需要含1-2個獨立選自〇、S&N的其他雜原子之5_6員雜環； Q是-(CH2)n-其中η是1或2; Ρ是H、Cw醯基、或（c1-6烷氧基）羰基；且 Z是經取代或未經取代且選自CP環烷基、苯基、含丨或2個獨立選自〇、S及N的雜原子之5-或6-員雜芳基、聯芳基及9-或ίο-員稠合的二環或稠合的雜二環基，其中該稠合的雜二環基含1至4個獨立選自0、S及N的雜原子；或其藥學上可接受的鹽。式(III)化合物之實例包括彼等其中：（a) r!是Η或不存在；⑼ R2是Η、甲基或乙基；（C)Q是-(CH2)n-且n是1; (d)z是獨立地經 1至3個獨立地選自Cm烷氧基、苯氧基、烷基、c3-6環烷基、卤基、羥基、氰基、胺基' Cm烷硫基、Cu4烷基磺醯基、Cl.4烧基亞績醢基、Ci-4胺基烧基、單-及二(Cw烧基)胺基、苯基、c1-4 烧基胺基績醢基(S02NHR)、胺基-(燒基績醯基（NHSC^R-)、Cm 二烧基胺基亞續醢基(SONHRR)、CK4烧基醢胺基(nhCOR)、C14 烷基脲基(CONHR)、含1至3個獨立選自N、s及〇的雜原子之 5-6員雜環之取代基取代，且其中在Ζ上的取代基可再獨立地經1 18 200524951 至3,獨立地選自Cl•道氧基、L錄、㈣、減、氰基、胺基、早或二基胺基及烧硫基之取代基取代；(啦是心經取代之本基、3，m取代之苯基、二苯甲基、經取代或未經取代之喧吩基、聯絲、苯並料基、二氫苯並㈣基、4'經取代之㈣基、笨並阶塞嗯基4滿基、苯並喧吩基、絲、氣择基、奈基或2,3_二氫苯並[M]二s燒基；⑺z是未經取代或經i至2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、氟、氣、甲基、乙基、丙基、丁基及異丙基之取代基取代；（g)ZS聯苯基、4_(3』比唆基)苯基、心&塞嗯基)苯基、4-(1H-咪嗤+基)笨基、M1H斗坐小基)苯基、（4·丙基) 苯基、（4_乙基)苯基、（4_甲氧基苯基)、二氫苯並吱喃_5_基或二氮苯並咬喃H(h)Rl是不存在，X是CH且RJH、甲基、乙基或甲氧基，⑴Q是_(CH2)n_; 4 i或2;且仏是h、甲基或乙基·, _之限制且Ri是不存在；（k) &是不存在；Q是ΜΙ ; n是 1或2且+R2是Η、甲基或乙基；且z是4_經取代之苯基、3,4-二經取代之苯基、_苯甲基、經取代或未經取代之4吩基、聯芳基、苯並咬喃基、二氮苯並料基、4_經取代之魏基、苯並[㈣嗯基、色滿基、笨並嗔吩基、$基、氫節基、萘基或以二氫苯並[^4]二气烷基’⑴ζ是聯苯基、4_(3-吡啶基）苯基、4_(2_噻嗯基）苯基、4_(ιη_ 哺嗤-1·基)苯基、4-(1Η，嗤-1-基)苯基、（心丙基)苯基、（4·乙基）苯基、（4_甲氧基苯基)、二氫苯並吱喃_5_基或二氫苯並吱喃-6-基；且Ζ是未經取代或經i至2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、氟、氣、甲基、乙基、丙基、丁基及異丙基之取代基取代；（m)及上述之組合0 最佳化合物之實例包括彼等選自2·{3-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃 -5-基>乙基]-3Η-苯並咪唑基氧基卜冷_D_吡喃葡糖苷、2-[3_(4-乙基-下基)-3Η-笨並三唑_4_基氧基吡喃葡糖苷及2_[3·(4•乙基_ 爷基)-3Η-笨並咪唑_4_基氧基吡喃葡糖苷。 200524951 較佳化合物之其他實例包括彼等選自2-[3-(4-乙基-苄基)-6-甲基-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-/5 - D-吡喃葡糖苷、2-{3-[2-(4-曱氧基苯基)-乙基]-3H-苯並咪唑-4-基氧基卜卢-D-吡喃葡糖苷、2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)·乙基]-3H-笨並三唑-4-基氧基卜冷-D_吡喃葡糖苷、 2-[3-(2-萘-2-基-乙基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-泠-D_吡喃葡糖苷及 2-[3-(4-乙基-午基)-1，3-二鼠-苯並味ϋ坐-2-嗣-4-基氧基]-点-D-n比σ南葡糖苷。本發明化合物之其他實例包括彼等選自2-[3-(2-萘-2-基-乙基)-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮-4-基氧基]D-吡喃葡糖苷及 2-[3-(2-(4-甲氧基苯基)·乙基)-1,3 -二鼠-苯並u米嗤-2-嗣-4-基氧基]_ 冷-D-吡喃葡糖苷。其他較佳化合物包括彼等選自2-[3-(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-3Η-苯並咪唑-4-基氧基]-yS-D_吡喃葡糖菩、2-{3-[2-(2,3-二氳-苯並咬喃-5-基)-乙基]-6-甲基_ 3H-苯並味σ坐·4-基氧基- D-〇tb喃葡糖苷、2-[3-(4-噻吩_3_基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-冷-D-吡喃葡糖苷、2-[3-(4-吡唑-1·基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-)S_D-吡喃葡糖苷、2·[3-(4-吡啶-3-基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-冷-D-吡喃葡糖苷、2-[3_(4-吡咯-1-基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-召· D-吡喃葡糖苷、2-[3-(4-咪唑-1-基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-冷-D-〇tb喃葡糖甘、2-(3-聯苯-4-基甲基-3H-苯並口米ϋ坐-4-基氧基)-点-D_ 吡喃葡糖苷、2-[3-(4-乙基-苄基)-6-甲氧基-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-召-D·吡喃葡糖苷、2-[3-(4-乙基-苄基)-6-三氟曱基-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-/5 - D-吡喃葡糖苷、2-{3-[2-(2,3·二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-6-甲基-3H-苯並三唑-4-基氧基}-点-D-吡喃葡糖苷、 2-{3-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5·基)-乙基]-3H-苯並三唑-4-基氧基}-/5- D-吡喃葡糖苷及2-[3-(4·乙基-苄基)_6_甲基-3H-苯並三唑-4_基氧基]-/3-D-。比喃葡糖苷。 20 200524951

R=噻吩-3-基#C# R=吡唑-l-基#D# R=吡啶-3-基#E# R=吡咯-l-基#F# R=咪唑-l-基#G# R=苯基 #H#

本發明更佳化合物包括彼等選自2-[3-(4-乙基-苄基)-3H-苯並哺β坐-4-基氧基]-□- 比喃為糖奋、2 -{3-[2-(2,3-二氮-苯並咬喃-5- 基)-乙基]-3H-苯並味唆-4-基氧基} - - D-11比喃葡糖知、2-[3-(4-乙基 -卞基)-3H-苯並二嗤-4-基氧基]-□- D-°比喃葡糖甘、2-[3-(4-乙基-卞基)-6-甲基-3H-苯並口米°坐-4-基乳基]-□· D-口比喃葡糖甘、2-{3-[2-(4_ 曱氧基苯基)·乙基]-3H·苯並二ϋ坐-4-基氧基}-□- D-0比喃葡糖甘、 21 200524951 2-[3-(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-□- D-吡喃葡糖甘、2 - {3- [2-(2,3-二氮-苯並咬喃-5-基)-乙基]-6-甲基- 3H-苯並ρ米σ坐 -4-基氧基卜□- D-吡喃葡糖苷、2-[3-(4-噻吩-3-基-苄基)-3Η-苯並咪唑-4-基氧基]-□- D-吡喃葡糖苷、2-[3-(4-吡咯-1-基-苄基)-3Η-苯並咪唑-4-基氧基]-□- D-吡喃葡糖苷、2-{3-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-6-甲基-3Η-苯並咪唑-4_基氧基卜□- D-吡喃葡糖苷、 2-{3-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-6-甲基-3Η-苯並三唑-4-基氧基}-□_ D·17比喃葡糖甘、2 -{3-[2-(2,3-二氮·苯並咬喃-5-基)-乙基]-3Η-苯並三唑-4-基氧基}-□- D-吡喃葡糖苷及2-[3-(4-乙基-苄基)-6-甲基-3Η-苯並二σ坐-4-基氧基]-□· D·1^喃勤糖甘。 C.合成方法本發明之一個方面是式(III)化合物，這些化合物可根據傳統合成有機方法或組合或基本合成方法製造，下列圖示及化學實例1-10 提供一般性指引。圖示1 22 200524951

本發明化合物其中η是1或2且111、112、\及Z是根據式(III) 之定義，可以根據圖示1之說明製備，製備式I化合物其中是Η 23 200524951 可以經由商業化供應的3-甲氧基-2-硝基苯甲酸之Curtius重組且隨後經由 Orjales et al· [J· Med· Chem· 1997, 40, 586]之揭示在迴流溫度用第三丁醇處理並用鈀催化之氫化作用將硝基還原，隨後在鹼例如三乙胺存在及在氣化溶劑中用經取代之醯基氣或在合適的溶劑例如DMF中用經取代之羧酸、EDC1及HOBt處理將所得的二胺中 · 間物醯基化，隨後用硼烷四氫呋喃複合物或氫化鋁鋰在溶劑例如四氫呋喃（THF)中在從20°C至迴流之溫度下還原所得的醯胺，得到式 2化合物其中η是1或2，式2化合物可在醋酸及氰基硼氫化鈉存在下用經取代之苯甲醛處理二胺中間物而直接形成，在酸例如氫氣酸或三氟醋酸存在下，去除第三丁酯基(BOC)保護基，得到式4化 · 合物其中R2是Η且？！是甲基。或者是，商業化供應的2-胺基-3-硝基酚可根據上述用經取代之醯基氯或羧酸醯基化，然後用TBDMSC1或MOMBr處理而得到式3化合物其中m是〇或1，隨後使用鈀催化的氫化情形將硝基還原，隨後經由棚烧還原醯胺而得到式4化合物其中r2是η且Pi是 TBDMS 或 MOM。製備式4化合物其中R2是上述定義除了 η之基，可根據上述用經取代之醢基氯或羧酸將商業化供應的5-經取代之2·胺基酚醯癱基化，隨後使用此項技藝中已知的方法用甲基或特戊醯基保護酚系羥基，製備不是容易從商業化供應獲得的起始經取代之酚，可從適當經取代之盼開始，保護經基，然後施行此項技藝中已知的標準技術（Ogawa，Μ· et al· ΕΡ 579204; Widdowson，et al. US 5780483)將在尺2位置之官能基内部改變或擴大而得到式5化合物其中r2是根據式（III)之定義。在溶劑例如四氣化碳或氣仿中，經由直接硝基化或使用漠或 N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)經由最初的溴化步驟且隨後确基化，可將式5化合物轉化成式6化合物，硝基化之合適試劑包括四氟硼酸石肖 24 200524951 銪其可添加至中間物在溶劑例如乙腈中在溫度是〇。(：至2〇<t的溶液或在氣化溶劑中在三氟醋酸酐存在的亞硝酸銨，鈀_催化的氫化在極性溶劑例如甲醇、乙醇或2-丙醇中，可以同時還原硝基並去除式6化合物之溴，根據上述使用硼烷四氫呋喃複合物之醯胺還原，可以提供式4之二胺化合物其中&包括在式（111)定義之基。式2化合物可以溶解在DMF並在驗例如碳酸钟存在下在13 〇 °C油浴中加熱1至2小時而直接得到式7化合物其中p1*甲基。或者是，使用已知方法用三光氣、脲或羰基二咪唑處理，可將式4 化合物轉化成式7化合物其中P1是TBDMS、MOM或特戊醢基。而且式4化合物可在催化量之對甲苯績酸存在下，在i2〇〇c與原甲酸二乙醋一起加熱3至4小時而得到式8化合物或在酸性情形及〇°C下用亞硝酸鈉處理而得到式9化合物。去除保護基P1而得到式10化合物可經由使用Greene與Wuts 揭示的已知方法（Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed·;

Wiley Interscience)達成。式11化合物可得自式10化合物經由在適當的溶劑例如丙酮、乙腈或DMF中，在鹼性情形例如碳酸鉀、碳酸鋰或氫氧化鋰下，用2,3,4,6-四乙醢基-α-D-糖基u比喃醯演將紛基苷化，隨後在室溫下使用溫和驗性情形例如碳酸卸或甲醇鋼在醇系溶劑例如甲醇中將乙醯基去除保護。製備式12化合物可經由添加混合的咪唑基碳酸酯類至式n化合物與鹼例如NaH之混合物，製備混合的咪唑基可經由使等莫耳里之醇與Ik基二味嗤在0 C反應且較宜經由非位阻需求的試劑例如氣甲酸烷酯而立體選擇性醯基化葡萄糖之6-〇H *(Bert〇lini，etal·， JOC 1998, 63, 6031)。 D·其他抗糖尿病藥劑根據本發明在組成物、調製物、或治療之組合方法（給藥攝生 200524951 法）中可以作為第二、第三或後續抗糖尿病藥劑之抗糖尿病藥劑，，括仁不限於表2舉例之種類及化合物。機制或種^^^^" 一 —------ 藥劑/化合物 _____— 雙脈(種類） ''—--~__ 二曱雙胍 --~^_ Fortamet (二甲雙胍 XT) _____ ~ 二甲雙胍GR --— 二甲雙胍XL ___ ~-------- NN-414 —---- 降脂酚醯/二甲雙胍組合胰島素促分泌劑(機制），磺醯 glimeparide 脲(種類）優降糖(glyburide)/優降糖 —----- (glibenclamide)組合 ------ 優降糖(glyburide)/二甲雙脈組合 ------- 吡磺環己脲吡磺環己脲/二甲雙胍組合吡磺環己脲 ' —--- 氯丙酿胺（chlorpropamide) ------ 曱苯磺丁脲 ----— 甲磺吖庚脲胰島素促分泌劑(機制），美格瑞巴格尼（repaglinide) 利丁尼（meglitinides)(種類、淫格利尼（nateglinide) 米地格利尼（mitiglinide) 26 200524951 α-葡糖苷酶抑制劑（機制）阿卡波（acarbose) 米格利多（miglitol) 佛格利波(voglibose) 胰島素及胰島素同系物（種類）胰島素lispro 胰島素glargine 胰島素detemir 姨島素glulisine 胰島素aspart 人類膜島素(Humulin R) 人類胰島素(Novolin R) 人類胰島素(NovolinBR) 胰島素，鋅懸浮液(Humulin L) 胰島素 NHP (Humulin N) 胰島素，鋅懸浮液(Novolin L) 胰島素 NHP (Novolin N) 胰島素，鋅懸浮液(Humulin U) 人類胰島素，正常及NHP混合物 (Humulin 50/50) 人類胰島素，正常及NHP混合物 (Humulin 70/30) 人類胰島素，正常及NHP混合物 (Novolin 70/30) 吸入的胰島素（種類） Exubera AERx胰島素糖尿病管理系統空氣吸入的胰島素 27 200524951 口服的胰島素（種類） Oralin PP AR r (機制）羅西格利特宗（rosiglitazone) 羅西格利特宗/二甲雙胍組合比格利特宗（pioglitazone) 愛薩格利特宗（isaglitazone)(尼特格利特宗（netoglitazone)，MCC-555) 羅西格利特宗/磺醯脲瑞家格利特（ragaglitazar) 巴拉格利特宗 (balaglitazone)(NN-2344) R-483 瑞佛格利特宗（rivoglitazone)(CS-011) FK-614 SCD-DKY 地薩格利特（tesaglitazar) T131 CLX0921 LY-293111 (VML-295) MBX 102 AA10090 CDDO (TP-155C) DRF-2189 PHT-46 發格利特（farglitazar) GW-7845 L-764406 28 200524951

NC-2100 PN 2022 (PN 2034) PPARa/τ雙重刺激劑（機制） MK767/MK0767 (KRP 297) 目瑞格利特 (muraglitazar)(BMS-298585) 地薩格利特 LY-818 歐士格利特（oxeglitazar)(EML-4156) LY-929 BVT-142 DRF-2655 DRF-4832 DRF-4158 LY-465608 KT6-207 LSN-862 PPARa刺激劑（機制）降脂酚醯 Gemfibrozil 安妥明 Ciprofibrate Benzafibrate Κ·111 LYS18674 (LY674) KRP-101 NS-220 29 200524951 GW-9578 GW-7647 GW-9820 LF-200337 ST-1929 Wy-14643 PPAR6刺激劑（機制） GW501516 GW-1514 L-165041 GW 8547 PPARa/5雙重刺激劑（機制） GW-2433 PPARt/占雙重刺激劑（機制）無最後的PPARCEA PP AR a / r / 6調節劑（機制） CLX-0940 RXR刺激劑（機制）胰島素促分泌劑（機制）， GUM同系物（種類） Exanatide注身于 Exanatide LAR 注射 Exanatide 口月艮 Liraglutide GUM刺激劑(機制） Exenatide (AC2993) Liraglutide (NN2211) LY-307161 CJC-113 30 200524951 ZP10 GLP-1 BIM-51077 DPPIV抑制劑（機制） LAF-237 P32/98 P93/01 NVP-728 脂酶抑制劑（機制） Orlistat ATL962 Ro 28-1675 Ro 27-4375 LY-337604 L-796568 CP-331684 CP-331679 CP-114271 Rafabegron (TAK-677) YM-178 N5984 GW427353 IB AT抑制劑（機制） AZD-7806 SC-990 SC-017 GW-264 HM74a/HM74刺激劑（機制） Acipimox 31 200524951 A348441 A362947 CP394531 CP409069 CP472555 糖原磷酸酶a抑制劑（機制） NN4201 Ingliforib (CP368296) FXR拮抗劑（機制） GW-4064 LXR刺激劑（機制） GW-3965 T-0901317 Τ-0314407 FXR拮抗劑（機制） GLP-1同系物（種類） Albugon GSK-3/3抑制劑（機制） PTP-lb抑制劑（機制） ISIS-113715 ΚΡ102 澱粉不溶素受體刺激劑 Pramlintide (symlin/澱粉不溶素） NO清除劑（機制） NOX-700 11召-羥基類固醇去氫酶抑制 BVT-3498 劑肽YY激素 AC162325 高血糖素拮抗劑（機制） NN-2501 PEPCK抑制劑（機制） R1438 生長激素釋放抑制因子（機 SOM230 制） CPT-1抑制劑（機制） ST1326 200524951 MLN-4760

Metrileptin 羧基肽酶抑制(機制）勒帕莊驗同系^ (種類） E.組合本發明提供一種醫療組合，其包括用藥一種葡萄糖再吸收抑制劑例如SGLT抑制劑，及一或多種抗糖尿病藥劑，於治療糖尿病或X症候群或其相關的病症或併發症，SGLT抑制劑在νι〇〇μ之許多模式中顯現的效應證實此藥劑在人類中單獨用於治療niddm 之用途，因為葡萄糖再吸收抑制劑具有不同於其他抗糖尿病藥劑例如RXR調節劑之作用機制，揭示之組合具有相對於單獨使用藥劑，減少達到組合的醫療或藥劑效應所需的藥劑量之優點，因而減少一或夕種田】作用，其通常包括體重增加、水腫、心臟肥大、肝臟肥大、低血糖症或毒肝性或其任何組合。

,本發明提供一種在接受者中用於治療糖尿病或Χ症候群或其併發症之方法，該方法包括將結合有效量之葡萄糖再吸收抑制劑與結合有效量之抗糖尿病藥劑例如RXR調節劑結合用藥至該接受者，在本發明之個方面，抗糖尿病藥劑是在接受者中增加胰島素敏|±之RXR刺激劑或RXR括抗劑，例如，胰島素敏化劑可以在口服葡萄糖耐受測試中增加接受者之葡萄糖耐受度。 X症候群或其相關的病症或併發症較宜選自IDDM、niddm、 IGT 及 IFG 〇、本發明也提供一種醫藥組成物，其含一或多種葡萄糖再吸收抑制劑（單獨或結合一或多種其他抗糖尿病藥劑）及藥學上可接受的載劑，在本發明之一個方面，抗糖尿病藥劑是在接受者中增加胰島素敏性之RXR刺激劑或RXR拮抗劑。具體地說，該葡萄糖再吸收抑制劑是SGLT1及/或SGLT2抑制劑。在醫學上使用時，式（V)化合物之鹽或鹽類係指無毒的，，藥學上 33 200524951

可接受的鹽或鹽類，，，但是其他鹽類可用於製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類，代表性的有機或無機酸包括但不限於氲氣酸、氣填酸、氫破酸、過氣酸、硫酸、硝酸、碟酸、醋酸丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、糖酸或三I醋酸，代表性的鹼性/陽離子性鹽類包括但不限於乙二午胺、氣普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、約、鐘、鎮、卸、納或鋅，式(V)化合物或其藥學上可接受的鹽類，可包括其分子内鹽或其溶劑化物或水合物。 F·用藥、調製及劑量揭示的化合物、組成物及組合在葡萄糖及脂質代謝中治療疾病之利用，可以根據熟知於此項技藝之方法（見下列參考文獻），以及美國專利編號 5424406、5731292、5767094、5830873、6048842、 WO01/16122及WO01/16123揭示之全部方法決定，其併於本文供參考，本化合物可經由任何傳統的用藥途徑用藥至病人，包括但不限於靜脈内、口服、皮下、_内、皮内及不經腸道用藥，調製物較宜供口服用藥。

本發明也提供含-或多種葡萄糖再吸收抑制劑及一或多種獄調節„學上可接受的載劑之醫藥組成物。斤本產卩口之母曰給藥量可在每個成年人每天從丄至1〇⑻毫^ 大範圍内變化，對於口服用藥，組成物較宜以含0.01、0.05、0 〇·5、1·0、2.5、5.0、10 0、15 〇、25 〇、5〇〇、刚、15〇、、或5〇0毫克成份之片劑形式提供，根據症狀調整提供給被》藥里，本化合物可以在每天1至2次之攝生法用藥，可啸據病人的需求、被治療情形之嚴重度及使用的4 ’可錢用每日用藥或定期過後給藥，較宜這些組成4 34 200524951 在單70,’口藥形式，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、粒齊！經腸道溶液或懸較、計㈣氣溶㈣液體讀劑、t不自動注射裝置或栓劑也上台 ⑷、瓶劑、或經由吸入或吹入用筚'=、不經腸π内、舌下或直腸用藥，或者是，本化合物可以存在為合適供每週母月- 人用樂之形式，例如活性化合物之不溶性鹽，

^鹽’可以_而提供用於肌肉内注射之儲積製劑，對於製備靜 ▲成物例如丨，將主要的活性成份或成份群與醫藥載劑例的片劑製造成份例如玉米澱粉、乳糖、蔑糖、山梨糖醇、滑石硬脂酸、硬脂_、魏二㉟或膠f，及其他醫藥稀釋劑例如水混合，形，含-或多種葡萄糖再吸收抑制劑及—或多種抗糖尿病藥劑口或其藥學上可接㈣鹽的均勻混合物之㈣糊製組錢，當提到這些預調製組成物是均勻時，係指活性成份或成份群是均勻分散在组成物使得組成物可以容易地再分成同等有效給藥形式例如片劑、丸齊丨及膠囊別，然後將此預調製組成物再分成含從U約$⑽毫克本發明活性成份或成料之上卿料元給藥似，本龍組成物之片劑或丸劑可以包衣或混合而提供具有延長作用的優點之給藥形^例如片劑或域可以含内部給藥及外部給藥成份後者之形式是前者之包封，兩種成份可經由食用層分隔其係作為阻止在胃中消化且使内層完整通過進人十二指腸或延遲釋放多種物質可作為此食用層或塗膜使用，此物質包括多種多元酸及蟲膠、錄蠛醇及乙酸纖維素。其中本發明新穎組成物可以摻混供口服或經由注射用藥之液體形式包括用食用油類例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油以及醜劑及類似的醫藥制之水溶液、合適的調味㈣彳、水性或油性懸浮液、及調味⑽，用於水Μ浮液之^分散絲浮劑包括合成及天然膠質例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸醋、葡聚糖、叛甲基纖維素納、甲基纖維素、聚乙稀基或明膠，液體形式之適當 35 200524951 調味的懸浮或分散劑也包括合成及天然膠質例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等，對於不經腸道用藥，適宜是無菌的懸浮液及溶液，當需要靜脈内用藥時，是使用通常含合適的防腐劑之等滲性製劑0 本發明之一或多種葡萄糖再吸收抑制劑本身或結合一或多種其他抗糖尿病藥劑之組成物，適宜在單一每曰劑量用藥，或將總每曰給藥量分成每日二、三或四次劑量用藥，而且，根據本發明之一或多種葡萄糖再吸收抑制劑及/或一或多種其他抗糖尿病藥劑可以在鼻内形式經由局部使用合適的鼻内媒劑或經由從事此藝者熟知

的透皮貼布用藥，在透皮輸送系統之形式用藥時，整個給藥攝生法之給藥當然是連續而不是間斷。例如在片劑或膠嚢劑用於口服用藥時，活性藥劑成份可以與仁服、無毒的藥學上可接受之惰性載劑例如乙醇、甘油、水等混 1 而且，當想要或需要時，混合物中也可摻混合適的黏著劑、潤滑劑分解劑及染劑，合適的黏著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或万-乳糖、玉米甜化劑、天然及合成的膠質例如阿老伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂'苯甲酸鈉 ★

鈉、氯化鈉等，分解劑包括但不限於、甲基纖維素、瓊脂胗、醋岛黃原膠等。、胃' ϋ 當本發明是針對組合用藥時，化合物可以同時、依序醫藥組成物下一起用藥，當化合物是分別用藥時，各化合=每早一給藥次數，可以不需要相同，例如當一種化合物有較大的、、母天1 性時，其用藥頻率將因此較低。舌性持轉從事此藝者可以很容易地決定最適化的用藥劑量且；用的特定化合物、製劑之強度、用藥模式、及疾病情形之化，此外，與被治療的特定病人相關之因子，包括病人年齡而麵飲食及用藥時間，將導致需要調整劑量。體重 36 200524951 小單大新賴 =合物也^在脂質體輪送系統之形式用藥，例如 W /、早至泡囊及多室泡囊，腊質體可以從多種脂質形成例㈣脂酿膽驗、神經勒㈣脂、麟脂酿乙私胺、碗月曰醯膽驗、牛心脂素、鱗脂酿絲胺酸、鱗脂酿甘油鱗脂酸、破脂醯肌醇、二醯基三甲錢丙燒、二酸基二甲錄丙烧及硬脂胺天然及甘：Γ三醋及其組合，其可含膽固醇或不含膽固醇。中的化1物在二他揭不之化學式’报明顯地部份在本發明組成物中的化合物在其結構中可有一或多個不範圍内包括化合物之立體化學駐 ]I、，’本發明在/、 ❿ =!:以得自施行此項技藝中已知的原理，非對掌異分離方法分離，例如逐步結晶法及層析技術，且對 ^ 3選擇性結晶光學活性酸或驗之非對掌異構性鹽類 ίί化ί2層析法將其彼此分離’純的立體異構物也可從適當的 ^純起始物質或經由使敎體專-性反應合成。明組成物中的部份化合物可有不同的個別異構物，例如 ==本發明化合物之方法得到立體異構物=時 =些蕈-立體ΐΐ:統技術例如製備性層析法分離，化合物可以製備成部份可能的立體異構物混合物之外消旋形式，非 Λ * χ得自合成或解離，化合物可關如經由標準技術二仆：：伤對掌異構物’例如經由鹽形成而形成非對掌異構性曰，可以經由共價連結至對掌性輔劑，隨後經由層析分離及〜4離並去除對掌性侧而_，或者是，可以使用對掌性層=法將化合物解離。除非另外說明，本發明之範圍包括全部這些二物：立體異構物本身，以及順及反異構物之混合物、非對掌異矛勿之此σ物及對掌異構物（光學異構物）之外消旋性混合物。、组用单Si M j. 、。_糖再吸收抑制劑及一或多種抗糖尿病藥劑用於 37 200524951 治療糖尿病、c症候群或其相關的病症或併發症之醫療效應，可經由此項技藝中已知的方法證明，帛SGLT抑制劑及其他抗糖尿病藥劑例如RXR調節劑組合治療之下列實例是用於㈣而不是限制本發明。【實施方式】 G.合成化學實例本發明之一個方面是提供上述在概要部份、說明及附錄之申請專利範圍中揭示之式㈣化合物，這些揭示的化合物可根據傳統的合成有機化學方法或根據矩陣或組合化學方法製造，下列圖示及實例1-9提供如何製造揭示的化合物之一般性指引及詳細實例。 iHNMR光譜是在Brucker AC_30〇 (3〇〇 MHz)光譜儀上使用四甲基矽烷(TMS)作為内標測量。實例1 2-[3-(2-萘-2-基-乙基)·ι，3-二氫·苯並咪唑-2-酮冬基氧基吼喃葡糖苷

Α·(2-胺基_3_甲氧基_苯基>胺基甲酸第三丁酯:將亞硫醯氣(2 3 毫升，32毫莫耳）添加至商業化供應的3-甲氧基-2-硝基苯甲酸 (4·2克，21.3毫莫耳)在甲苯(20毫升)之懸浮液，將混合物在迴流攪拌30分鐘，冷卻至室溫(RT)並濃縮至乾，將醯基氣溶解在丙酮汨？1^級，20毫升）並經由添加漏斗逐滴添加至疊氮化納 (2·2克，33.8毫莫耳)在水(30毫升）之冷卻(〇°〇攪拌溶液，將所得的懸浮液在Ot攪拌1〇分鐘後在RT攪拌50分鐘，加入水〇5〇 200524951 ，升)並經由過濾、收集白色固體產物，將固體產物用第三丁醇(25 宅升)稀釋並在油浴中加熱至迴流，在迴流下録2〇分鐘後，在減壓下將過剩的第三丁醇去除並將殘留物經由層析法在石夕膠上純化_Ac:己烧；5:100)，得到黃色固體之所要產物(4 59克， 8〇%)，然、後將此產物(2.48克，9.2毫莫耳）溶解在乙醇(4〇毫升）· 並在4〇psi之氏經由10%Pd/c(25〇毫克）氫化3小時經由過濾、將觸媒去除並在真空將過渡液濃縮，得到固體之標題化合物 (2·2 克，1〇〇〇/0)。 Β· [3_甲氧基·2_(2-萘_2_基-乙醯基胺基>苯基]_胺基甲酸第三丁酯 lb·將Α部伤製備之ia (〇·4ΐ3克，ι·74毫莫耳）、2_萘基醋酸(0.32 克，1.74毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物（〇53克，3 5毫莫耳）及1-(3-二甲胺基丙基)_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽⑴·83克，4·3毫莫耳）在無水DMF (4毫升）之混合物在RT攪拌過夜，倒入Η2〇 (40毫升）並用EtOAc(2x60毫升）萃取，將合併的Et〇Ac萃取液用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後得到粗油，管枉層析法後得到白色固體之標題化合物（0·5克，7〇%)。 C· [3-甲氧基-2-(2-萘-2-基-乙基胺基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯ic 及3-甲氧基-(2-萘-2-基-乙基)-苯_1，2_二胺Id :在B部份製備之籲 lb (0.423克，1·〇4毫莫耳)於無水四氫呋喃（3〇毫升)之冷卻(0。〇溶液中緩慢加入硼烷四氫呋喃複合物（丨]^溶液，2毫升），將反應混合物在迴流攪拌2小時，冷卻至〇°c並緩慢加入iNNaOH溶液(3毫升），加入水(5毫升)並將混合物在RT攪拌過夜，將混合物用水(50毫升）稀釋並將水性混合物用醋酸乙酯（2x60毫升）萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，濃縮並層析（矽膠，EtOAc/己烷；1:4比例）而得到無色油之標題化合物[3-甲氧基-2-(2-萘-2-基-乙基胺基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯 lc(〇.26克，64%)，及白色固體之3-甲氧基-(2-萘-2-基-乙基)-苯 39 200524951 -1，2-二胺1€!(80毫克，20%)。 D· 7-甲氧基-1-(2•萘-2-基-乙基卜1，3·二氫苯並咪唑-2_酮le:將在C 部份製備之lc(0.48克，D毫莫耳)及K2CO3(0.24克，1·5毫莫耳)於DMF(10毫并）之混合物在15CTC之油浴中加熱ι·5小時，冷卻至RT，倒入Η2〇(30毫升），在RT攪拌20分鐘並過濾後得到粗固體產物，將固艘用Et2〇清洗並乾燥後得到灰色固體之標題化合物（〇·28克，72%) ° Ε· 7-羥基-1-(2-萘-2-基-匕基)el，3-二氫·苯並咪唑-2-酮If:將在d部份製備之le(0.28克，0.88毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升）之混合物冷卻至-78t：並缓慢加入三溴化硼（在CH2C12之1M溶液，4.4 毫升），將反應混合物在-78°C攪拌30分鐘後緩慢溫熱至RT並在 RT攪拌24小時，逐滴加入1MHC1溶液(5毫升）及冰h2O(50 毫升），在減壓下將二氯甲烷去除並將水性混合物用EtOAc (2x60 毫升）萃取，將合併的EtOAc萃取液用鹽水清洗，經由MgS〇4 乾燥並濃縮後得到黃色固體之標題化合物（〇·267克，100%)。 F· 2-[3_(2-萘-2-基-乙基)-1，3_二氳-苯並π米嗤冬酮冰基氧基]_沒吡喃葡糖苷1:在Ε部份製備之lf(0.26克，0.87毫莫耳)於DMF (5毫升）之溶液中加入碳酸鉀(0.30克，2·2毫莫耳），隨後加入 2,3,4,6-四-0-乙醯基-α-D-吡喃葡糖溴（〇·54克，1·3毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌24小時，然後將固體過濾並用醋酸乙酯清洗，將醋酸乙酯溶液用水及鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空濃縮，將殘留物層析(矽膠，EtOAc/己烷；3:2)而得到固體之純產物（24%•以回收的起始物質為基準），將固體用甲醇(3毫升）稀釋並加入甲醇鈉（在MeOH之1M溶液，0.2毫升），將所得的溶液在RT攪拌1小時，用水(20毫升)稀釋並蒸發將Me〇H去除，將水性混合物用EtOAc(2x30毫升）萃取，將合併的EtOAc萃取液用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由 200524951 層析法在矽膠上純化，用在氣仿中的5%曱醇流洗，得到白色固體之標題化合物（0.023 克，57%)，^NMRpOOMi^CDsOD)^ 7.82- 7.78 (m，3H)，7.72 (s，1H)，7·47-7·42 (m，3H)，7·04 (m，2H)， 6.82- 6.79 (dd，J=6.25 Hz，J=2.31 Hz，1H)，5.18 (d，J=7.73 Hz，1H)， 4.47-4.41 (m，2H)，3.92 (d，J=10.9 Hz，1H)，3.74-3.63 (m，2H)， 3.54-3.46 (m，3H)，3.28-3.23 (m，2H)，MS: m/z (MH+) 467。實例2 2-[3-(2-萘-2_基-乙基)-3H-苯並咪唑_4-基氧基]吡喃葡糖苷

Α·7-曱氧基-1-(2-審-2-基-乙基)_1 Η·苯並嗦。坐2a :在實例1之C部份製備之Id (0.66克，2·26毫莫耳）及原甲酸三乙酯（0.45毫升， 2.71毫莫耳）中加入催化量之對-甲苯磺酸，將混合物在120°C之油浴中加熱5小時後冷卻至RT,將殘留物經由層析法純化(矽膠，在己烷中的10% EtOAc)，得到標題化合物（0.513克，75%)。 Β·2-[3-(2-萘-2-基-乙基)-3Η·苯並咪唑-4-基氧基]-冷-D-吡喃葡糖苷 2 :將先前步驟製備之化合物2a根據E至F部份揭示之相同方法去甲基化後葡基化，得到標題化合物，hNMR (400MHz， CD3OD) δ 7.79-7.68 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s? 1H), 7.42-7.39 (m，2H)，7.13-7.15 (m，4H)，5.24 (d，J=7.91 Hz，1H)，4.93 (m，1H)， 4·74 (m，1H)，3.96-3.92 (dd，J=11.9 Hz，J=1.8 Hz，1H)，3.77-3.65 (m，2H)，3.57-3.33 (m，5H)，MS: m/z (MH+) 451。實例3 2-[3-(4-乙基-苄基)-l，3-二氫-苯並咪唑-2·酮-4-基氧基]-石-D-吡喃 200524951 葡糖苷

A. [2-(4-乙基-苯曱酿基胺基)-3 -甲氧基-笨基]-胺基曱酸第二丁酉旨 3a :苄基三乙胺（1.3毫升，9.45毫莫耳）於二氯甲烷(40毫升）之溶液中逐滴加入4-乙基苯甲醯氯（1.06毫升，6.3毫莫耳），將所得的混合物在RT攪拌6.25小時，倒入水(50毫收)並將液層分離，將有機層經由MgS04乾燥，過濾並濃縮後在定量下得到標題化合物之粗混合物。 B. [2-(4·乙基-午基胺基)-3-甲氧基-苯基]-胺基甲酸第二丁 S旨（3 b)及 N2-(4-乙基-苄基)-3-甲氧基-苯-1，2-二胺3c :將先前步驟製備之化合物3a使用實例1之C部份揭示之相同方法用硼烧四氫呋喃複合物處理，在定量下得到標題化合物。 C. 2-[3-(4-乙基-苄基)-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮-4-基氧基]-/S-D-吡喃葡糖苷（3):相同於實例1之D-E部份揭示之方法，用先前步驟製備之3b取代lc，製備標題化合物，1HNMR (300MHz，CD3OD) (5 7·24 (d，J=7.90 Hz，2H)，7·12 (d，J=8.14 Hz，2H)，7.02-6.93 (m， 2H)，6.80 (d，J=7.69 Hz，1H)，5.44 (d，J=15.51 Hz，1H)，5.27 (d， J=15.61 Hz，1H)，5.00 (d，J=7.33 Hz，1H)，3.90-3.86 (dd，J=1.93 Hz， J=12.05 Hz，1H)，3.69-3.66 (dd，J=5.53 Hz，J=12.00 Hz，1H)， 3.51-3.36 (m，4H)，2.59 (q，2H)，1.19 (t，3H)，MS: m/z (MH+) 431。實例4 2-[3-(4-乙基-苄基)-3H-苯並咪唑-2-酮_4_基氧基]-/3-D-吡喃葡糖苷 200524951

2-[3-(4-乙基-卞基)-3H-苯並ρ米嗤-2 -嗣-4-基氧基]--D-^比喃動糖苷4 :在實例3之B部份製備之化合物3c根據實例2之揭示用 3c取代Id處理，得到標題化合物，iHNMRpOOMHz，CD3OD)5 8·09 (s，1H)，7.34 (d，J=8.00 Hz，1H)，7.20-7.13 (m，5H)，7·09 (d，J=7.95 Hz，1H)，5.86 (d，J=15.29 Hz，1H)，5·61 (d，J=15.27 Hz，1H)，5.09 (d， J=7.28 Hz，1H)，3.89 (d，J=11·91 Hz，1H)，3.71-3.67 (dd，J=5.48 Hz， J=11.86 Hz，1H)，3.55-3.36 (m，4H)，2.59 (q，J=7.7 Hz，2H)，1·18 (t， J=7.4 Hz，3H)，MS: m/z (MH+) 415。實例5 2-{3_[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-3H-苯並咪唑-4-基氧基}-召-D-口比喃

葡糖苷

A. N-(2-經基-6-石肖基-苯基)-2·(4-甲氧基-苯基)-乙酿胺5a ·在商業化供應的2-胺基-3-硝基酚(5克，32.4毫莫耳）及三乙胺（9毫升，64·9 毫莫耳)於二氣甲烷(20毫升)之混合物中緩慢加入對-甲氧基苯基乙醯氣(5毫升，32.4毫莫耳），將所得的混合物在RT攪拌過夜，倒入冰水(30毫升）並加入0.5MHC1溶液(20毫升），再度加入30 43 200524951 毫升二氣甲烷並將液層分離，將二氣甲烷層用水、鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，將溶液過濾並在減壓下將溶劑去除後得到深色固體之標題化合物（9·45克，96%)。 Β·Ν-[2-(第三丁基·二甲基-石夕烷氧基)_6_硝基-苯基]_2-(4-甲氧基·苯基)-乙醯胺5b:在Α部份製備之5a(3.1克，1〇·3毫莫耳)及第三丁基二甲基石夕烧基氣（1.86克，12·3毫莫耳)於無水DMF (10毫升）之冷卻（0。〇溶液中緩慢加入咪唑（1.7克，25.7毫莫耳），持續在〇°C攪拌30分鐘後在RT攪拌3小時，將所得的混合物倒入冰水 (80毫升）並用Et2〇(2x80毫升）萃取，將合併的乙醚萃取液經由 MgS〇4乾燥並濃縮後，在定量下得到油之標題化合物。 C· N-[2_胺基各（第三丁基_二甲基石夕烷氧基)_苯基]-2_(4_甲氧基_苯基)_乙醯胺5c :將B部份製備之5b (1.4克，3.36毫莫耳)於乙醇之溶液在40psi之氫氣壓下用10%Pd/c氫化4小時，將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液在真空濃縮，經由從玢2〇再結晶，分離灰色固體之標題化合物（〇·693克，53%)。 D.3-(第二丁基-二甲基_矽烷氧基)_Ν2_[2_(4_曱氧基苯基)_乙基]_苯 -1，2-二胺5d及3-胺基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)·乙基胺基；]_酚5e : 在c部份製備之5c(0.693克，18毫莫耳)於無水四氫呋喃（2() 毫升）之冷卻（〇 c)溶液中緩慢加入硼烷四氫呋喃複合物（1M溶液，2·7毫升），將反應混合物在迴流下攪拌2小時，冷卻至yc 並緩慢加入INNaOH溶液（ι·5冑升），加入水(5毫升）並將混合物在RT攪拌過夜，將混合物用水(25毫升)稀釋並將水性混合物用醋酸乙醋(2x30毫升）萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗， =由MgS〇4乾燥，濃縮並層析(矽膠，Et〇Ac/己烷；1:4比例）後件到白色固體之標題化合物5d(〇.47克，6〇%)及標題化合物知 (〇·7 克，35%)。 Ε· 7-(第三丁基·二f基_魏氧基Μ_[2·(4_甲氧基·苯基 > 乙基]_ιη_ 200524951

苯並咪唾5f :在D部份製備之5d (〇·38克，L〇2毫莫耳）及原甲酸三乙酯（0.23毫升，h23毫莫耳）之混合物中加入催化量之對甲苯磺酸，將混合物在12〇°c之油浴中加熱5小時後冷卻至RT 將殘留物經由層析法純化(石夕膠，Et〇Ac/己烷；1:4)後得到標題化合物（0.33 克，84%)。 F· 3-[4-(4-甲氧基-苯基>乙基]〇Η•苯並咪唑醇5g :在E部份製備之Sf (0·3〇克，0·78毫莫耳)於無水四氫呋喃（1〇毫升）之冷;(〇。〇溶液中加人四丁基I化銨(2毫升，ΐ·96毫莫耳），將所得的混合物溫熱至RT，授拌1>5小時並加入水(15毫升），經由過渡收

集固體沈麟並在減壓下乾燥，得到褐色㈣之標題化合物 (0.206 克，99%) 〇 g.2-{3_[2_(4_m基苯基)·乙基Ηη笨並料_4_基氧基μ柄唾葡糖苷5 :根據實例！之F部份之揭示，經由用2,3,4,6_四_〇_ 乙醯基-α-D-吼喃葡糖漠處理&而製備標題化合物，ι匪r (400MHz,CD3OD) 5 7.59(S? lm 7 ^ τ 〇 1 、，丄《)，7·31 (d，J=8.1 Ηζ，1Η)，7.20 (t， J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (d? J=7.8 Hz im ^ 〇cτ 〇 z，iH)，6.95 (d，J=8.4 Hz，2H)，ό·78 (d，J=8.5 Hz，2H)，5.21 (d，J=7 8 …iu、n , /•SHZ，1Η)，4·62·4·58 (m，1H)， 3.95-3.91 (m5 1H), 3.76-3.72 (m 4m . .

、u，分1)，3.65-3.45 (m，5H)，3.27-3.12 (m，2H)，MS: m/z (MH+) 431 〇 2-[3-(2·(4_甲氧基苯基)-乙基)·3Η_笨並料_4基比喃

葡糖苷 45 200524951 A· 7-(第三丁基-二曱基-石夕烷氧基)-142-(4-甲氧基_苯基)-乙基]-i，3_ 二氫-苯益咪唑-2·酮6a :將三光氣(0.40克，1.35毫莫耳）添加至實例5之〇部份製備之5d (0·50克，丨·35毫莫耳)於無水THF (20 毫升)之冷卻(〇 C )溶液中，在0 C持續搜拌30分鐘後在rt擾拌 2小時，缓慢加入飽和的NaHC〇3溶液(60毫升）並將混合物用 EtOAc (2x60毫升）萃取，將合併的EtOAc萃取液用鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，將混合物過滤並將過濾、液在減壓下濃縮，得到固體之標題化合物（0.53克，98%)。 Β· 2-[3_(2-(4-甲氧基苯基)-乙基)-3H-苯並咪唑_4_基氧基] -D-吼喃葡糖苷6 :相同於實例5之F部份揭示之方法用6a取代5f且隨後根據實例1之F部份之揭示，經由用2,3,4,6-四-0-乙醯基-a 吡喃葡糖溴處理而製備標題化合物，iHNmr (400MHz， CD30D) δ 7.17 (d, J=8.38 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84-6.78 (m，3H)，5.14 (d，J=7.7 Hz，1H)，4·37·4·26 (m，2H)，3.90 (d，J=12.1 Hz，1H)，3.76 (s5 3H)，3·73-3·69 (m，1H)，3.62-3.43 (m，4H)， 3.14-2.96 (m，2H)，MS: m/z (MH+) 447。實例7 2-{3-[2-(2,3-二氫·苯並呋喃-5-基)-乙基]-3H-苯並咪唑-4_基氧基卜 /5 -D_吡喃葡糖苷

Α·2_[2_(2,3-二氫-苯並呋喃_5_基)-乙基胺基]_3_硕基酚7a ··將2_胺 46 200524951 基-3-靖基齡（1.0克，6.6毫莫耳）、（2,3-二氫-苯並吱喃_5_基)_醋酸（1.07克，6.5毫莫耳；叫叫心!；編chem刪，29， 2326)、1·羥基苯並三唑水合物（3 〇克，i9 5毫莫耳)及1(3二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3 73克，195毫莫耳)於無水DMF(10亳升)之混合物在RT攪拌過夜，倒入h2〇(8〇毫升）並用EtOAc(2x80毫升）萃取，將合併的Et〇Ac萃取液用鹽水清洗，經由MgSCU乾燥，過濾並濃縮後得到粗油，管柱層析法後得到白色固體之標題化合物（0.3克，15%)。 Β· 2_{3-[2-(2,3-二氫-苯並吱喃-5-基)-乙基]-3H-苯並咪嗤-4-基氧基卜召-D-吡喃葡糖苷7 :相同於實例5之F至G部份揭示之方法，用先前步驟製備之7a取代5a而製備標題化合物，iHNMR (300MHz，丙酮-d6) 5 7.71 (s，1H)，7·32-7·29 (m，1H)，7·09-7·04 (m， 3H)，6.87 (d，J=7.98 Hz，1H)，6·58 (d，J=8.14 Hz，1H)，5.24 (d， J=7.5 Hz，1H)，4·79-4·75 (m，2H)，4.59-4.45 (m，5H)，3.89 (d， J=11.95 Hz，1H)，3·77-3·54 (m，5H)，3.16-3.08 (m，4H)，MS: m/z (MH+) 443。實例8 2-[3-(4·乙基-苄基)-6-甲基·3Η_苯並咪唑_4_基氧基]-/5 _D-吡喃葡糖

A· 4-乙基-N_(2-經基-4-甲基本基)-午酿胺8a ·在商業化供應的2-胺基-5-甲基酚(6克，48·7毫莫耳)及三乙胺(7毫升，97.4毫莫耳) 於二氯甲烷(80毫井）之溶液中逐滴加入4-乙基苯曱酿氣(7.2毫 47 200524951 升，48.7毫莫耳），將所得的混合物在RT攪拌2小時，倒入水（1〇〇笔升）並將液層分離，將二氯甲烷層用稀釋的HC1溶液清洗後用 H2〇清洗並經由MgS〇4乾燥，將混合物過濾並濃縮至乾後得到半固體，從己燒再結晶後在定量下得到固體之標題化合物。 Β·4-乙基-N-(2-曱氧基冰甲基-苯基 > 午醯胺8b ••將甲基埃（1·2毫· 19·2毫莫耳）逐滴添加至在Α部份製備之8a(4.0克，15.7 笔莫耳）及碳酸鉀(5克，36.2毫莫耳)於DMF (20毫升）之混合物，將所得的混合物在rT攪拌6小時後加入水(6〇毫升），將水性混合物用EkO (2x60毫升）萃取，將合併的Et〇Ac萃取液經由 MgS〇4乾燥，在真空濃縮及層析(矽膠，在己烷中的3%Et〇Ac) # 後知到標題化合物（3·58克，85%)。 C-N-(5-/臭-2-甲氧基-4-甲基·苯基>4-乙基-苄醯胺8c :在Β部份製備之8b(3.58克，13.3毫莫耳)及碘(3粒結晶）於四氣化碳（1〇〇毫 =)之溶液中緩慢加入溴（0·75毫升，14·6毫莫耳），再度加入1〇〇毫升四氣化碳並將所得的懸浮液在RT攪拌6小時，將混合物倒入10%亞硫酸鈉溶液(400毫升），加入二氣甲烷(2〇〇毫升）並將液，分離，將有機層用飽和的NaHC〇3(lx)清洗，經由MgS〇4乾燥，過;慮並在真空濃縮，用己烧沈殺並經由過濾分離，得到白色固體產物之標題化合物（3.丨克，67〇/〇)。 •N (3-^-6-甲氧基-4-甲基-2-硝基-苯基)_4·乙基-苄醯胺8d :將四氟硼酸硝鏘(0.434克，3.3毫莫耳）一次整份添加至在c部份製備之如（1.13克，3.2毫莫耳)於乙腈之冷卻((rC)溶液，將所得的混合物在0°C攪拌11分鐘後在RT攪拌15分鐘，加入h2〇(3〇毫升）’經由過渡收集固體沈澱物並在減壓下乾燥，得到灰色固體之標題化合物（0.93克，73%)。 E· N-(2_胺基-6_甲氧基甲基-苯基)_4_乙基-苄醯胺8e :將在D部份製備之8d(L2克，3·1毫莫耳)及k2CO3(0.5克，3·6毫莫耳） 48 200524951 於乙醇之溶液在40psi之氫氣壓下用10%Pd/c氫化6小時將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液在真空濃縮，將殘留物用Et〇Ac (30毫升）稀釋，用H2〇(1x30毫升）清洗並經由MgS〇4乾燥，將混合物過濾並濃縮後得到固體之標題化合物（〇·728克，M%)。 F.N2-(4-乙基-苄基)-3-甲氧基-5-甲基-苯_1，2_二胺8f :在Ε部份製-備之8e(0.69克，2·4毫莫耳)於無水四氫呋喃（25毫升）之冷卻(〇 _ °c)溶液中緩慢加入硼烷四氫呋喃複合物（1Μ溶液，4·8毫升），將反應混合物在RT攪拌6小時，冷卻至〇°c並緩慢加入1N Na〇H 溶液（1·5毫升），加入水(5毫升）並將混合物在攪拌過夜將混合物用水(25毫升）稀釋並將水性混合物用醋酸乙酯（2χ3〇毫升）· 萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，濃縮及層析（梦膠，EtOAc/己烧，1:4比例）後得到白色固體之把題化合物（0.31克，46%)。 G· 1-(4-乙基-辛基)-7_甲氧基-5-甲基-1H-苯並咪唾8g ··在F部份製備之8f (0.275克，1.0毫莫耳）及原甲酸三乙醋（〇·2〇毫升！ 2 毫莫耳）之混合物中加入催化量之對-甲苯續酸，將混合物在12〇 °C之油浴中加熱3小時後冷卻至RT，將殘留物經由層析法純化 (矽膠，EtOAc/己烷；1:4)後得到標題化合物（〇·253克，88%)。 Η·2-|>(4_乙基-午基)-6-甲基-3Η-苯並咪唑-4-基氧基]比喃葡 _ 糖菩8 :根據實例1之E至F部份之揭示，用8g取代1 e而製備標題化合物，^NMR (400MHz，CD30D) (5 8.03 (s，1H)，7.21-7.14 (m5 5H)，6·95 (s，1H)，5·81 (d，J=15.4 Hz，1H)，5.58 (d，>15·2 Hz， 1H)，5.07 (d，J=7.37 Hz, 1H)，3.88-3.92 (dd，J=12.1 Hz，J=2.2 Hz， 1H)，3.66-3.71 (dd，J=12.0 Hz，J=5.8 Hz，1H)，3.52-3.37 (m，4H)， 2.63-2.58 (q，J=7.45 Hz，2H)，2·43 (s，3H)，1.19 (t，J=7.62 Hz，3H) MS: m/z (MH+) 429。實例9 49 200524951 2-{3-[2-(4-曱氧基-笨基)_乙基]_3H-苯並三嗅_4·基氧基卜点七吡喃葡糖奋

Α· 3-[2-(4-甲氧基本基)-乙基]_3Η-苯並三β坐-4-醇(9a):在實例5之 D部份製備之5e(0.49克，L9毫莫耳）於3ΝΗα溶液(2〇毫升）鲁之冷卻（oc)混合物中快速加入亞硝酸鈉(0152克，2〇毫莫耳），將所得的混合物在〇°C攪拌1.5小時，用3NNaOH溶液中和至 pH6並用H2〇(40毫升）稀釋，將水性混合物用Et〇Ac(2x6()毫升）萃取，將合併的EtOAc萃取液經由MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物經由層析法純化（矽膠，10% EtOAc/己烷)後得到標題化合物（0.25克，49%)。 Β· 2-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)·乙基]-3H-苯並三。坐-4-基氧基}-泠-D-吡喃葡糖苷（9):相同於實例1之ρ部份之揭示，經由用2,3,4,6-四籲 -Ο-乙醯基_a -D·吡喃葡糖溴處理9a而製備標題化合物，^NMR (400MHz,CD3OD)5 7.59 (d5 J-8.12 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.1 Hz, 1H)，7.27 (d，J=7.67 Hz，1H)，7·08 (d，J=8.51 Hz，2H)，6.79 (d， J=8.5 Hz, 2H)，5.24 (d，J=7.95 Hz，1H)，5.17 (m，1H)，5·06 (m，1H)， 3·93 (d，J=12.02 Hz，1H)，3·74 (s，3H)，3.73-3.64 (m，2H)， 3·57·3·46 (m，3H)，3.28-3.26 (m，2H)，MS: m/z (MH+) 432。實例10 2-[3-(4-乙基-苄基)-3H_苯並三唑冰基氧基]^ -D-吡喃葡糠苷 50 200524951

Α· 1-(4_乙基·午基)-7_甲氧基心沁苯並三唑10a ••在實例3之b部份製備之3c (1.3克，5.1毫莫耳)於3NHC1溶液(40毫升)之冷卻(〇 °C)混合物中快速加入亞硝酸鈉（〇·39克，5·6毫莫耳），將所得的混合物在0°C攪拌2小時，用3NNaOH溶液中和至ρΗ6並用 Η2〇 (1〇〇毫升）稀釋，將水性混合物用m〇Ac (3x60毫升）萃取，將合併的EtOAc萃取液經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物經由層析法純化(矽膠，1 〇% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(0·69 克，51%)。 Β· 3_(4-乙基-午基)-3Η-苯並三唑_4醇10b:將Α部份製備i〇a(〇 69 克，2·58毫莫耳)於二氯甲烧(2〇毫升)之混合物冷卻至-78<^並緩陵加入二溴化爛（在CHzCl2之1Μ溶液；10毫升），將反應混合物在-78°C攪拌30分鐘後緩慢溫熱至rt並在RT攪拌24小時，逐滴加入1MHC1溶液(20毫升)及冰H2〇(20毫升），在減壓下將二氣甲烷去除並將水性混合物用Et〇Ac(3x30毫升）萃取，將合併的EtOAc萃取液用鹽水清洗，經由MgSCU乾燥並濃縮，得到育色固體之標題化合物（〇·5克，77%)。 c·孓[3-(4·乙基-午基)_3Η-苯並三唑冬基氧基]_Π吼喃葡糖苷 :在Β部份製備之1〇1) (〇·4克，158毫莫耳)於Me〇H (1〇毫升）之溶液中加入氫氧化鋰(0·42克，1/74毫莫耳）並將溶液在RT 攪拌，經5分鐘後，將溶液蒸發至乾，將殘留物用〇1^^(12毫升）稀釋後加入2,3,4,6-四-〇-乙醯基_a 吡喃葡糖溴（3·25克， 51 200524951 7.91¾莫耳），將反應混合物在RT授拌過夜後，加入碳酸鉀(2.2 克，1.58宅莫耳)及MeOH (5毫升）並在RT授拌過夜，將所得的溶液倒入水(50毫升）並用EtOAc(3x50毫升）萃取產物，加入乙醚並將有機萃取液用水(4x50毫升）及鹽水清洗，將合併的萃取液經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物經由層析法純化(矽膠，二氯甲烷：甲醇，97:3)，得到白色固體之標題化合物 (0.1 克，15%)，'HNMRGOOMHzJDsODWTAO^JWJSHz， 1H)，7·29 (m，4H)，7·14 (d，J=8.09 Hz，2H)，6·17 (d，J=15.04 Hz， 1H)，6.01 (d，J=15.06 Hz，1H)，5·16 (d，J=7.70 Hz，1H)，3·90 (dd， J=1.95 Hz，J=12.13 Hz，1H)，3.68 (m，2H)，3.51 (m，3H)，2.59 (q， J=7.64, 1=15.19, 2H), 1.17 (t, J=7.59, 3H), MS: m/z (MH+) 416 〇 H.生物實例實例1 材料及方法複製人類SGLT1及人類SGLT2cDNAs並建立哺乳動物表現載體：從人類小腸複製人類SGLT1 cDNA(GenbankM24847)，從人腎臟複製人類SGLT2cDNA(GenbankM95594)，兩種全cDNAs 再複製至pcDNA並接著查驗構造之完整性。產生穩定表現人類SGLT1或人類SGLT2之CHO-K1細胞： CHO-K1 細胞之轉染是使用 DMRIE-C 試劑(Life Technologies， Gaithersburg，MD)進行，然後在400微克/毫升之抗生素G418 (Gibco-BRL，Grand Island，NY)存在下選擇轉染物，使用下文說明之功能測試法鑑定個別的複製物。用於鈉依賴性葡萄糖運載之細胞基準測試法：穩定表現人類 SGLT1或SGLT2之細胞系隨後用於Na+-依賴性葡萄糖攝取之功能分析，簡要地說，在每槽65,000個細胞之密度下在96-槽培養皿中放入細胞並使其生長48小時，隨後將細胞用Assay Buffer (50毫莫 200524951 耳濃度HEPESpH7.4、20毫莫耳濃度Tris、5毫莫耳濃度KCl、1 毫莫耳濃度MgCl2、1毫莫耳濃度CaCl2& 137毫莫耳濃度NaCl) 清洗一次並在有或無NaCl存在下用化合物處理15分鐘，然後根據先前敘述（Peng，H. and Lever J.E. Post-transcriprionsll regulation of Na+/glucose cotransporter (SGLT1) gene expression in LLC-PK1 cells· JBiolChem 1995;270:20536-20542)，使用特定用於鈉依賴性葡萄糖運載體之非代謝性葡萄糖同系物之14C-a -甲基吡喃葡糖苷 (AMG，Sigma, St· Louis，MO)標示細胞，經2小時後，將標示後的細胞用冰冷的PBS清洗3次，抽吸後，使用Microscint 20 (Packard， Meriden，CT)溶解細胞並經由測量放射活性而定量鈉依賴性 C-AMG 攝取，在 TopCount (Packard, Meriden，CT)計數培養jidl，結果表示為從代表性實驗之抑制％或1(：5()值，功能測試法之變異性通常是在20%内。實例2 功效之活體内測試法從 Charles River 得到雄性 ZuekerDiabeticFatty(ZDF)大鼠（7-8 週），在溫度控制的房間内將動物保持在12_小時亮/暗週期，無限制供應動物食物（標準老鼠食物Purina5〇〇8)及水，開始實驗前將動物禁食12小時，進行實驗之早上，經由口服管飼法將動物用藥媒劑⑺.5%甲基纖維素）或化合物（1毫升/公斤），經1小時後，使動物接受口服葡萄糖刺激(4毫升/公斤之5〇%溶液)並立即放入代謝籠内’無限制供應動物水並每4小時收集尿液，使用TrinderReagent (Sigma)定量尿中葡萄糖。射列3 對企漿葡萄糖、血漿胰島素、也衆甘油三醋、血浆自由態脂肪酸、肝重量及體重之效應為了檢視SGLT抑制劑結合RXR刺激劑之效應，將雌性db/db 53 200524951 · 小鼠（6_7週/Jackson Labs, ME)每天用媒劑（0.5%甲基纖維素）、rXr 刺激劑(〇·1_1〇 mpk (毫克/公斤）)、SGLT抑制劑（1〇〇 mpk)或Rxr刺激劑加上SGLT抑制劑處理經11天，在10毫升/公斤體重之體積下，經由口服管飼法使小鼠(n=8隻動物/組)接受測試化合物或媒劑，在用藥前1天、第4、8及11天記錄體重，最後給藥經18小時後，將小鼠秤重並用C〇2/〇2(70:30)麻醉，然後經由後眼眶靜脈穿孔抽血至2毫升肝素化在冰上的聚丙烯試管，然後將血漿樣本測試葡萄糖、胰島素、甘油三酯、及自由態脂肪酸，將肝切片，秤重並冷;東。 SGLT抑制劑及RXR刺激劑具有獨特的作用機制，根據測量的血漿葡萄糖、血漿騰島素、血漿自由態脂肪酸或血漿甘油三醋或其組合降低，當RXR刺激劑結合SGLT抑制劑使用時，可以在較低的濃度觀察到改進的血糖控制，因此，RXR刺激劑對上述參數之效應在劑量-回應曲線左移變得很明顯，此外，當與SGLT抑制劑一起提供時，用RXR刺激劑處理後的體重增加較不明顯，因為 SGLT抑制劑促進葡萄糖之尿液排泄且從身體失去熱量是經由體重降低或體重增加證明，而且，因為SGLT抑制劑促進溫和的利尿，用RXR刺激劑處理後經常觀察到的水腫(及水腫性體重增加）較不明顯或沒有，減少達到功效所需的RXR刺激劑之量導致改進副作用情形，減少的副作用可包括例如脂肪肝、肝重量增加、體重增加、心臟重量增加、水腫、心臟肥大、肝臟肥大、低血糖症或毒肝性或其任何組合。實例4 對血聚葡萄糖、HbAlc、血球比容、血聚騰島素、血漿甘油三醋、血漿自由態脂肪酸、總膽固醇、HDL、血漿藥劑量、肝重量、心臟重量、脂肪含量及體重之效應為了檢視SGLT抑制劑結合RXR刺激劑之效應，將雄性ZDF 大鼠（6週/GMI)每天用媒劑（0.5%甲基纖維素）、RXR刺激劑（0. i 54 200524951

mpk-l〇mpk)、SGLT 抑制劑（3-100mpk)或 RXR 刺激劑加上 SGLT 抑制劑處理經28天，在2毫升/公斤體重之體積下，經由d服管飼法使小鼠(n=8隻動物/組)接受測試化合物或媒劑，在用藥前i天及研究期間每週兩次記錄體重，最後給藥前一天，將動物禁食過夜，最後給藥經1小時後，將大鼠秤重並用C〇2/〇2 (70:30)麻醉，然後經由後眼眶靜脈穿孔抽血至2毫升肝素化在冰上的聚丙烯試管，然後使大鼠接受葡萄糖刺激（口服2克/公斤）並放入代謝籠内用於尿液收集（4小時），然後將動物殺死並將附睪的脂肪墊、肝臟及心臟切片、秤重並冷凍用於組織學檢視，然後將血漿樣本測試葡萄糖 HbAlc、騰島素、血球比容、血漿藥劑量、總膽固酵、jjdl、自由鲁態脂肪酸及甘油三酯，測量尿液體積及尿中葡萄糖、蛋白質、體積滲莫耳濃度、電解質（Na、K、Cl)、BUN及肌酸肝。、 SGLT抑制劑及RXR刺激劑具有獨特的作用機制，根據測量的血漿葡萄糖、HbAlc、血漿胰島素、或血漿甘油三酯或其組合降低當RXR刺激劑結合SGLT抑制劑使用時，可以在較低的濃度觀察到改進的血糖控制，因此，RXR刺激劑對上述參數之效應在又劑量：回應曲線左移變得很明顯，此外，當與SGLT抑制劑一起提供用RXR刺激劑處理後的體重增加較不明顯，目為sglt抑制仞進葡萄糖之尿液排泄且從身體失去熱量是經由體重降低或體重掩鲁加證明，而且’因為SGLT抑制劑促進溫和的利尿，用卿二劑處理後經常觀察_水腫(及水腫性體重增加)較㈣顯或教此可經由減少RXR刺激劑誘發增加心臟重量而證明，減’ 效所需的·刺激劑之量導致改進副作用情形減少的副^ 包括例如脂肪肝、肝重量增加、體重增加、心臟重量增加、心臟肥大、肝臟肥大、低血糖症或毒肝性或其任何組合。、如 55 200524951 (HgbAlC)量，具體地說，與單獨用藥一或多種1〇^1調節劑比較，口服用藥SGLT抑制劑結合一或多種以义尺調節劑可以降低體重或體重增加以及肝臟重量或肝臟重量增加。據此，對於治療糖尿病，特別是第^型糖尿病，或χ症候群，可以使用式(III)化合物結合一或多種抗糖尿病藥劑例如增加胰島素敏性之RXR調節劑，包括用藥範圍是每天一或兩次約25至1〇⑼ 毫克的重複口服劑量之式(III)化合物及在結合有效劑量的重複劑量之抗糖尿病藥劑，從事此藝者根據標準給藥指引，可以輕易地決定本文揭示的抗糖尿病藥劑之結合有效劑量具體地說此種組合用藥可以在受治療者中有效地達到降低體重、體重增加、肝臟重量或肝臟重量增加。此外，一種包括(a)用藥至受治療者結合有效量之葡萄糖再吸收抑制劑，及(b)用藥至受治療者結合有效量之抗糖尿病藥劑例如 RXR調節劑之方法，可以在對其有需要之受治療者中用於降低體重、體重增加或肝臟重量，其中組合用藥可以在任何順序進行且組合的結合有效量可提供所要的醫療效應。而且，一種包括(a)用藥至受治療者結合有效量之葡萄糖再吸收抑制劑，及(b)用藥至受治療者結合有效量之抗糖尿病藥劑之方法，可用於控制患有糖尿病、x症候群、或其相關的病症或併發症的受修治療者之體重、體重增加、肝臟重量或肝臟重量增加，其中組合用藥可以在任何順序進行且組合的結合有效量可提供所要的醫療效應。 ’、從事此藝者可以很容易地決定用藥之最適化劑量，且將根據使用的特定化合物、用藥模式、製劑之強度及疾病情形之進展而變化，此外’與被治療的特定病人相關之因子，包括病人性別、體重、飲食、用藥時間及同時存在的疾病，將導致需要調整給藥量。雖然上述說明揭示本發明之原理，提供實例用於說明之目的， 56 200524951 當然實施本發明包括全部常見的改變、調整及/或修改，且包含在下列申請專利範圍或其同等物之範圍内。表3 實例編號 CHOK-SGLT1 CHOK-SGLT2 ic5〇(微莫耳濃度） ic5〇(微莫耳濃度） 7 0·70 0.038 4 L12 0.016 8 1.12 0.061 5 61%抑制@10微莫耳濃度 0.365 2 55%抑制@10微莫耳濃度 0.334 9 40%抑制@10微莫耳濃度 0.39 3 1%抑制@10微莫耳濃度 1.02 1 0 31%抑制@10微莫耳濃度 6 0 18%抑制@10微莫耳濃度 10 0.59 0.008 ❿ 57

Claims

200524951 十、申請專利範圍： 1. 一種式(III)之化合物：

其中： X 是 CH、N 或 C= 1^是11或不存在； R2 是 H、F、Cl、OCH3、OCH2CH3、Cw 烷基、CF3、SCH3、經取代或未經取代之苯基及nr3r4; R3及R4是η、Ck烷基、或與和其連接之氮原子一起形成視需要含1-2個獨立選自0、S及N的其他雜原子之5-6員雜環； Q是-(CH2)n-其中η是1或2; Ρ是H、Cw醯基、或(Cw烷氧基）羰基；且 Ζ是經取代或未經取代且選自C3-7環烷基、苯基、含1或2個獨立選自Ο、S及N的雜原子之5-或6-員雜芳基、聯芳基及9-或10-員稠合的二環或稠合的雜二環基，其中該稠合的雜二環基含1至4個獨立選自Ο、S及N的雜原子；或其藥學上可接受的鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是Η或不存在。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是Η、甲基或乙基。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是-(CH2)n-且ίΐ是1。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ是獨立地經1至3個獨立地選自Cm烷氧基、苯氧基、Cw烷基、C3_6環烷基、齒基、 58 200524951 經基、氰基、胺基、Ci·4烷硫基、Cm烧基續醯基、Cw燒基亞續醯基、C!-4胺基烷基、單-及二(Cm烷基)胺基、苯基、Cw烷基胺基磺醯基(S〇2NHR)、胺基_(烷基磺醯基)(-NHS〇2R-)、Cw二燒基胺基亞磺醯基(SONHRR)、Cw烷基醯胺基(NHCOR)、C!.4烷基臊基 (CONHR)、含1至3個獨立選自N、SA Ο的雜原子之5_6員雜環之取代基取代，且其中在Z上的取代基可再獨立地經1至3個獨立地選自Cm烷氧基、Cw烷基、齒基、羥基、氰基、胺基、單或二 Cl·4烧基胺基及Ci-4烧硫基之取代基取代。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中z是4經取代之苯基 3广二經取代之苯基、二苯甲基、經取代或未經取代之嗔吩基聯芳基、苯並㈣基、二氫苯並料基、4·峰代之錢基苯並[b] 嗔嗯基、色滿基、苯並替基、節基、料基、萘基或2,3二氮苯並[1，4]二嘮烷基。 7. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中z是未經取代或經ι至 2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、氟、氣甲基乙基、丙基、丁基及異丙基之取代基取代〇 8. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中z是聯苯基、4(3錢基)苯基、4_(2_嗔嗯基)苯基、4·(1Η_味唾小基)笨基、4_(ih咐峻卜基)苯基、（4_丙基)苯基、（4.乙基)苯基、（4_甲氧基苯基)、二氮苯並吹喃-5-基或二氮苯並咬鳴-6-基。 9. 根據申請專利_第丨項之化合物，其中&是不存在，mch 且R2是Η、甲基、乙基或甲氧基。 10·根據中請專利範圍第i項之化合物，其中Q^(CH2)n，或2，且汉2是η、甲基或乙基。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中Ri是不存在。 12. 根據申請專利範圍第i項之化合物其中是不存在；q是 -(CHi ; n是i或2且R2是η、甲基或乙基；且z是4經取代之 59 200524951 苯基、3,4-二經取代之苯基、二苯甲基、經取代或未經取代之噻吩基、聯芳基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、4_經取代之吡啶基、苯並[b]噻嗯基、色滿基、苯並噻吩基、茚基、氳茚基、萘基或2,3-二氫苯並[1,4]二哼烷基。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z是聯苯基、4-(3-吡啶基）苯基、4-(2-噻嗯基）苯基、4-(1Η-咪唑-1-基）苯基、4-(1Η-吡唑 -1-基）苯基、（4-丙基）苯基、（4-乙基）苯基、（4-甲氧基苯基）、二氳苯並呋喃-5-基或二氫苯並呋喃-6-基；且Z是未經取代或經1至2 個獨立地選自甲氧基、乙氧基、氟、氣、甲基、乙基、丙基、丁基及異丙基之取代基取代。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2-{3-[2-(2,3-二氫 -苯並ϋ夫喃-5-基)-乙基]-3H-苯並味°坐-4-基氧基}-点比味葡糖菩、 2-[3-(4-乙基-苄基)-3H-苯並三唑_4-基氧基]-口-D-吡喃葡糖苷及 2-[3-(4-乙基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-口-D-吡喃葡糖苷。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2-[3-(4-乙基-苄基)-6-甲基-3H-苯並咪唑-4-基氧基]j-D-吡喃葡糖苷、2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-3H-苯並u米11 坐-4-基氧基}-点-D-0比喃葡糖菩、 2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-3H-苯並三唑-4-基氧基吡喃葡糖菩、2-[3-(2-茶-2-基-乙基)-3H-苯並味峻-4-基氧基]-比喃葡糖菩及2-[3-(4-乙基·卞基)-1，3-二風-苯並ϋ米°坐-2-嗣-4-基氧基]-石吡喃葡糖苷。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2-[3-(2-萘-2-基-乙基)-1,3-二氮-苯並味σ坐-2-嗣-4-基氧基]--D-11比喃葡糖菩及 2-[3-(2-(4-甲氧基苯基)-乙基)-1，3-二虱-苯並ϋ米嗤-2-嗣-4-基氧基]_ yS-D-吡喃葡糖苷。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2-[3-(5-乙基-噻吩 -2-基甲基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基]-yS - D-吡喃葡糖苷、 200524951 2-{3-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-6-甲基-3H-苯並咪唑-4-基氧基吡喃葡糖苷、2-[3-(4-噻吩-3-基-苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基l·泠呲喃葡糖苷、2-[3-(4•吡唑小基-苄基)-3H-苯並咪唑 -4-基氧基]-石-D-吡喃葡糖苷、2_[3-(‘吡啶-3-基_苄基>3H_苯並咪嗤-4-基氧基]j-D-吡喃葡糖苷、2-[3_(4_吡咯小基_苄基)-3H_苯並咪唑-4-基氧基]-/5 吡喃葡糖苷、2-[3-(4-咪唑-1-基_苄基)-3H-苯並咪唑-4-基氧基;μβ _D_吡喃葡糖菩、2_(3_聯苯基甲基_3Η-苯並咪唑-4-基氧基)-点-D_吡喃葡糖苷、2-[3_(4_乙基-苄基)_6_甲氧基 -3H-苯並咪唑-4-基氧基]_々吡喃葡糖苷、2 各乙基苄基)_6_ 二，甲基-3H-苯並咪峻冰基氧基]+D-吼喃葡糖苷、2_{3识2,3_ 二氳-苯並吱喃士基 > 乙基]‘6甲基-3H苯並三嗤冰基氧基卜師· 吼味葡糖苷、2_{3_[2·(2,3_二氫苯並吱喃_5_基)_乙基]_311_苯並三嗤基氧基}-師-吼味葡糖苷及2⑽·乙基午基甲基I苯並二嗤·4_基氧基]_冷_£)_〇比味葡糖苷。巾ί專纖圍第1項之化合物，其係選自2例4_乙基今基)_3H-苯 ^ ^ 2.{3.[2.(2,3^6 二4 4 ^备二斗基氧基}_跡吼味葡糖苷、2-[3-(冬乙基巧基>3H苯並氧細-葡糖/、2 氧基·苯基)_祕邪苯並三唾+基基㈣·㈣練基基)·姆麟料基氧並咪冬4-基氧基}雜^喃[葡(=一^=味-5-基){基]冬甲基-3H-苯 4基氧基K>D-吡喃葡糖苷2 ^ 嗔苄基)_3H•苯並咪唑基]·麵綱、苯並愉基氧並呋喃-5-基)-乙基】-3H-苯並：唾4其备(，一虱本 -爷基陳料心嶋卿似基 200524951 =二，藥組成物，其含根據申請專利範圍第h 5、6、1U 12、14、15、、3 18項之化合物及藥學上可接受之載劑。 2=·根據專利範圍第㊇項之醫藥組成物，其含根據申請專利範園第μ 項之化σ物及藥學上可接受之載劑。 =·二種，哺乳動物巾治療糖尿狀綠，該方法包括將有效治療量根據申第19項之鶴組成物⑽至對此治療有需要之舰動物。清專利範圍第21項之方法，其中該糖尿病是第π型糖尿病。二哺乳動物中用於降低血糖之方法，該方法包括將有效治療量根據申請專利_第19項之錢組成物關至對此治療有需要之哺乳動物。 ϋ·Γ種在哺鶴物巾治毅損__耐受之方法，财純括將有效治 2根射請專利範圍第19項之醫藥組成物用藥至對此治療有需要之哺乳動物。齡治療或抑做損_萄糖耐受之綠，財法包括將範㈣19項之醫藥組成物㈣至對此治療有需要 ^種在哺乳動物中用於降低體重指數、體重、或體脂肪百分比之方法，將有效治療量根據申請專利範園第19項之醫藥組成物用藥至對此治療有需要之哺乳動物。 27. 根射請專利範圍第26項之方法，其中該降低體重指數是一種用於治療肥胖或過重情形之方法。 28. -種在細胞中用於抑仙葡萄糖運載體之方法其係經由將該細胞暴露至根據申請專利範圍第i項之化合物或其代謝物。 29. -種在受治療者中躲治療糖尿病或又症候群或其相關的病症或併發症之方法，其包括 ⑷將結合有效量的式(m)之葡萄糖再吸收抑制劑用藥至該受治療者；及 (b)將結合有效量的第二種抗糖尿病藥劑用藥至該受治療者，該共同用藥可在任何順序進行且組合的結合有效量可提供所 62 200524951 要的醫療效應。 30·根據申請專利範圍第29項之方法，其中第二種抗糖尿病藥劑是 RXR刺激劑。 31·根據申請專利範圍第29項之方法，其中糖尿病或X症候群、或其相關的病症或併發症是選自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、視網膜病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬化症、多囊性卵巢症候群、高血壓、缺血、中風、心臟病、應激性腸疾、發炎及白内障。 32·根據申請專利範圍第29項之方法，其中糖尿病或X症候群、或其相關的病症或併發症是IDDM。 33·根據申請專利範圍第29項之方法其中糖尿病或X症候群、或其相關的病症或併發症是NIDDM。 34·根據申請專利範圍第四項之方法，其中糖尿病或χ症候群、或其相關的病症或併發症是IGT或IFG。 35·根據申請專利範圍第的項之方法還包括將結合有效量的第三種抗糖尿病藥劑用藥至該受治療者。 36·根據中請專利範圍第35項之方法，其中第三種抗糖尿病藥劑是選自 (aa)騰島素， (bb)胰島素類似物， (ce)胰島素分泌調節劑，及 (dd)胰島素促分泌劑。 37.根據中請專圍第29項之方法其中葡萄糖再吸收抑制劑是 SGLT抑制劑。 38·根據中請專觀圍第29項之方法，其中葡萄糖再吸收抑制劑是 SGLT1抑制劑。 39.根據中請專利範圍第29項之方法其中葡萄糖再吸收抑制劑是 63 200524951 SGLT2 制劑。 1=1!1利範圍第29項之方法，其巾㈣糖再载抑制劑是其光學異構物、對掌異構物、非財異構物、外錢物或㈣旋混合物、I前㈣形錢其 ==利範固第29項之方法，其中SGLT抑制=有效量疋從約10至1〇〇〇毫克。 42.根射請專圍第29項之方法其中肌效量是足以降低膳食後血糖移動之量。 ’之…有療者中⑽抑制發生糖尿病或X症候群、或其相關的病症或併發症之方法，該方法包括 ⑻將結合有效量的式(m)之葡萄糖再吸收抑制劑用藥至該受治療者；及 ⑻將結合有效量的第二種抗糖尿病藥劑用藥至該受治療者，該共同用藥可在任何順序進行且組合的結合有效量可提供所要的醫療效應。 44.根據申請專利_第43項之方法其中該發生是從糖尿病前狀態至NIDDM。 45·-種醫藥組成物，其含式㈣之葡萄糖再吸收抑制劑、第二種抗糖尿病藥劑及藥學上可接受的載劑。 46. 根據中請專利範圍第43、44或45項之醫藥組成物其中葡萄糖再吸收抑制劑是SGLT抑制劑。 47. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物其中葡萄糖再吸收抑制劑是SGLT1抑制劑。 48·根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中葡萄糖再吸收抑制劑是SGLT2抑制劑。 49·一種用於調製醫藥組成物之方法，其包括將葡萄糖再吸收抑制劑、第二種抗糖尿病藥劑及藥學上可接受的載劑調製在一起。 64 200524951 50·* —種用於製造醫樂組成物之方法，其包括混合一或多種葡萄糖再吸收抑制劑結合第二種抗糖尿病藥劑用於製備藥劑供治療選自 IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、視網膜病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬化症、多囊性卵巢症候群、高血壓、缺血中風心臟病、應激性腸疾、發炎及白内障之情形。 51·—種在受治療者中用於抑制糖尿病前情形發展成糖尿病情形之方法，其包括 (a) 將結合有效量的式（III)之葡萄糖再吸收抑制劑用藥至該受治療者；及 (b) 將結合有效量的第二種抗糖尿病藥劑用藥至該受治療者，該共同用藥可在任何順序進行且組合的結合有效量可提供所要的醫療效應。 52·根據申請專利範圍第51項之方法，其中該情形是沿丁或ifg。 53·根據申請專利範圍第51項之方法，其中該抑制糖尿病前情形之發展是預防糖尿病前情形發展成糖尿病情形。 54.根據申請專職圍第51項之方法，其中㈣糖再吸收抑制劑是式(III)之化合物，視需要含-或多個_或二醇保護基，或其光學異構物、對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物或外消旋混合物、 S旨、前驅藥形式或藥學上可接受的鹽。 65 200524951

(二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

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