MXPA02002257A - Bencilideno-tiazolidinadionas y analogos y su uso en el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Bencilideno-tiazolidinadionas y analogos y su uso en el tratamiento de la diabetes.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con ciertos heterociclos substituidos de la formula (1) que son utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo de los lipidos y los carbohidratos, como es la diabetes tipo 2, la diferenciacion de adipositos, proliferacion fuera de control, como es linfoma, la enfermedad de Hodgkin, leucemia, cancer de seno, cancer de prostata o cancer en general; e inflamacion, como es la osteoartritis, artritis reumatica, la enfermedad de Crohn o la enfermedad inflamatoria del intestino.

Description

- TIAZOLIDINADIONAS Y ANÁLOGOS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Antecedentes de la invención La diabetes tipo 2, también conocida como diabetes sacarina no dependiente de la insulina (NIDDM por sus siglas en inglés), afecta entre el 80 y 90% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados. Tan sólo en los Estados Unidos, aproximadamente 15 millones de personas y más de 100 millones en el mundo entero, están afectadas. Debido a que este padecimiento es una enfermedad de inicio tardío y 10 a menudo ocurre en personas con sobrepeso se puede esperar que el número de pacientes que sufra de esta enfermedad se incrementará aún más. Los pacientes que sufren de diabetes tipo 2 usualmente producen insulina todavía pero se vuelven más áfc resistentes a su propia insulina y a la terapia con insulina. Una nueva clase prometedora de drogas que resensibiliza los pacientes a su propia insulina 15 (sensibilizadores de insulina) se ha introducido recientemente, reduciendo así la glucosa en la sangre y los niveles de triglicéridos, y elimina así, o al menos reduce, el requerimiento de la insulina exógena. Troglitazone (Resulin™) y rosiglitazona (Avandia™) pertenecen a la clase tiazolidinadionas (TZD) de químicos, y son los ^ primeros representantes de esta clase de químicos aprobados para el tratamiento de la 20 diabetes tipo 2 en los Estados Unidos y otros países varios. Estos compuestos, sin embargo, tienen efectos secundarios que incluyen raras pero severas toxicidades en el hígado (es decir, troglitazone) y pueden incrementar el peso corporal en los humanos. Tales efectos secundarios son una preocupación importante para los pacientes que pueden requepr tratamiento durante una década o más. Se presentan nuevos derivados '-^ -- . -. Mh-rt. .. , . -,, -. * . . . .?m heterocíclicos que son útiles, por ejemplo, para modular el metabolismo (como, por ejemplo, metabolismo de lípidos y metabolismo de carbohidratos) o diferenciación de adipositos, y especialmente para tratar la diabetes tipo 2 y otras enfermedades.
Sumario de la invención La presente invención se relaciona a ciertos heterociclos substituidos que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo de lípidos y la diferenciación de adipositos, como es la diabetes tipo 2; proliferación descontrolada, • como es linfoma, la enfermedad de Hodgkins, leucemia, cáncer de pecho, o cánceres 10 en general; e inflamación, como es la osteoartritis, artritis reumática, enfermedad de Crohn o enfermedad inflamatoria de los intestinos.
Algunos ejemplares presentados de la invención se refieren a compuestos de la fórmula (I): en donde: n y m son de forma independiente 0 ó 1 ; Ri y R2 son 1) independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo 20 substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, alcoxi, a-_MM_> f «fooxi substituido, hidroxil, acil, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxcamida, dialquilocarboxamida substituida o haloalcoxi; o 2) Ri y R2 junto con la cadena aromática unida a ellos forman un residuo cicloalquilo, cicloalquilo 5 substituido, cicloalquenil o cicloalquenil substituido que puede comprender opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH o N - alquilo; R3 y R4 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo ^ substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, 10 halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, aplcarbamato, heteroaril, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, ß > tioalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida o dialquilocarboxamida substituida. 15 A es - CR6R7 - en donde Re y R7 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi; o Re y R7 juntos forman un residuo cicloalquilo que puede comprender opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH y N - alquilo; o Ar es la fórmula (II), (lll), (IV) o (V): - - -rtrti- ?*-* . * ,- (H) (IH) en donde R8, R9 y R10 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida o dialquilocarboxamida substituida; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo substituido; — representa un enlace presente o ausente; y W, X, Y y Z son de forma independiente o juntas residuos de - C(O) - , - C(S) - , -S - , - O - o - NH - que juntos forman un residuo 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - ic?dinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 - ímidazolidinadiona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros ejemplares de la invención proporcionan métodos para sintetizar los 5 compuestos de la invención.
En otro aspecto, esta invención se relaciona al uso de los compuestos introducidos en la presente para modular el metabolismo de lípidos, el metabolismo de ^ carbohidratos, metabolismo de lípidos y carbohidratos, o diferenciación de adipositos; 10 también son útiles para tratar enfermedades de proliferación celular descontrolada; y el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
^ Esta invención también se relaciona a un método para modular el metabolismo de lípidos, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de lípidos y carbohidratos o 15 diferenciación de adipositos que comprende la administración a un mamífero, de preferencia un humano, diagnosticado en necesidad de dicha modulación, como es para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular descontrolada que comprende la administración a un mamífero diagnosticado como portador de una lu enfermedad de proliferación celular descontrolada y un método para tratar una enfermedad inflamatoria que comprende la administración a un mamífero diagnosticado como portador de una enfermedad inflamatoria. ^t^ y ^ En otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto introducido en la presente en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de los dibujos La figura 1a muestra la actividad que induce la diferenciación de los compuestos de la presente invención en la ausencia de insulina, donde A) Contenido de lípidos (540 nm); B) Diferenciación 3T3 - L1 (P#5); C) DMSO; D) Compuesto 1 ; E) Compuesto 4; F) Compuesto 2; G) Rosiglitazona.
La figura 1 b muestra la actividad que induce diferenciación de los compuestos de la presente invención en la presencia de insulina, donde: A) Contenido de lípidos (540 nm); B) Diferenciación 3T3 - L1 (P#4); C) DMSO; D) Compuesto 13; E) Compuesto 2; F) Compuesto 1 ; G) Rosiglitazona.
La figura 2a muestra la actividad reductora de glucosa del compuesto 1 en el modelo de ratón db/db, donde: A) Niveles de glucosa en suero de ayuno en ratones db/db; B) Control; C) Compuesto 1 (0.3 mg/kg); D) Compuesto 1 (1 mg/kg); E) Días de tratamiento.
La figura 2b muestra la actividad reductora de triglicéridos del compuesto 1 en el modelo de ratón db/db, donde: A) Niveles de triglicéridos en suero de ayuno en ratones db/db; B) Control; C) MX6016 (0.3 mg/kg); D) MX6016 (1 mg/kg); E) Días de tratamiento. ?É_a_l__U__i - La figura 3a muestra la actividad reductora de glucosa del compuesto 1 en el modelo de ratón ob/ob, donde A) Niveles de glucosa en suero de ayuno en ratones ob/ob, B) Control; C) Compuesto 1 (5 mg/kg); D) Días de tratamiento. 5 La figura 3b muestra la actividad reductora de triglicéridos del compuesto 1 en el modelo de ratón ob/ob, donde A) Niveles de triglicéridos en suero de ayuno en ratones ob/ob, B) Control; C) Compuesto 1 (5 mg/kg); D) Días de tratamiento.
^ La figura 4a muestra la actividad reductora de glucosa del compuesto 32 en el 10 modelo de ratón db/db, donde: A) Glucosa en suero: ratones db/db tratados con el compuesto 32 o Rosiglitazona; B) Control; C) Compuesto 32 (0.3 mg/kg); D) Compuesto 32 (1 mg/kg); E) Compuesto 32 (3 mg/kg); F) Rosiglitazona (1 mg/kg); G) Días de tratamiento (administración oral una vez al día). 15 La figura 4b muestra la actividad reductora de triglicéridos del compuesto 32 en el modelo de ratón db/db, donde: A) Triglicéridos en suero: ratones db/db tratados con el compuesto 32 o Rosiglitazona; B) Control; C) Compuesto 32 (0.3 mg/kg); D) Compuesto 32 (1 mg/kg); E) Compuesto 32 (3 mg/kg); F) Rosiglitazona (1 mg/kg); G) Días de tratamiento (administración oral una vez al día).
La figura 5 muestra ejemplos de los métodos para sintetizar los compuestos introducidos en la presente en donde n es 0 y m es 1.
La figura 6 muestra ejemplos para sintetizar los compuestos ilustrados en la 5 presente en donde n y m son 1.
La figura 7 muestra ejemplos de los métodos para sintetizar los compuestos introducidos en la presente en donde n es 0 ó 1 y m es 0. 5 Descripción detallada La presente invención proporciona compuestos que son útiles, por ejemplo, para modular el metabolismo de lípidos o la diferenciación de adipositos, y especialmente para el tratamiento de la diabetes, como es la diabetes del tipo 2 y otras enfermedades. ^ Los compuestos introducidos en la presente se caracterizan por un pero molecular 10 relativamente bajo y se pueden utilizar para tratar enfermedades en modelos animales representativos como aquellos de la diabetes tipo 2. Además, los compuestos de la invención han demostrado biodisponibilidad oral como lo exhiben sus altos niveles sanguíneos después de la dosis oral, ya sea solos o en la presencia de un excipiente. La biodisponibilidad oral permite dosis orales para uso en enfermedades crónicas, con 15 la ventaja de la auto administración y menor costo en comparación a otros medios de administración. Los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar con efectividad para prevenir, aliviar y tratar de otras formas la diabetes del tipo 2 y/u otros estados de enfermedad en mamíferos, incluso humanos. ro Definiciones Por este medio se describen los términos siguientes para la descripción y las fórmulas descritas en la presente. ir _. -* '^&^a^^ . t? ¿k . _ . . „ , . , . . , ._ - _. , _ .
El término "alquilo" denota un radical que contiene de 1 hasta 12 carbonos, como es metil, etil, n - propil, iso - propil, n - butil, sec - butil, t - butil, amil, t - amil, n - pentil y similares. 5 El término "alquenil" denota un radical que contiene de 1 hasta 12 carbonos como es vinil, alil, 2 - butenil, 3 - butenil, 2 - pentenil, 3 - pentenil, 4 - pentenil, 2 - hexenil, 3 - hexenil, 4 - hexenil, 5 - hexenil, 2 - heptenil, 3 - heptenil, 4 - heptenil, 5 - heptenil, 6 - heptenil y similares. El término "alquenil" incluye dienes y trienes de cadenas rectas o ^ ramificadas. 10 El término "alquinil" denota un radical que contiene desde 1 hasta 12 carbonos, como es etinil, 1 - propinil, 2 - propinil, 1 - butinil, 2 - butinil, 3 - butinil, 1 - pentinil, 2 - fc pentinil, 3 - pentinil, 1 - hexinil, 2 - hexinil, 3 - hexinil, 4 - hexinil, 5 - hexinil, y similares. El término "alquinil" incluye dienes y trienes. 15 El término "alquilo substituido" denota un radical que contiene desde 1 hasta 12 carbonos de las definiciones anteriores que se substituyen con uno más grupos, pero de preferencia uno, dos o tres grupos, elegidos de hidroxil, cicloalquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, W alquilocarboxamída, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, alquilosulfonil, alquilosulfinil, tioalquilo, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi. Cuando están presentes más de un grupo entonces pueden ser el mismo o diferente.
El término "alquenil substituido" denota un radical que contiene de 1 hasta 12 carbonos de las definiciones anteriores que se substituyen con uno o más grupos, pero de preferencia uno, dos o tres grupos, elegidos de halógeno, hidroxil, cicloalquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, alquilosulfonil, alquilosulfinil, tioalquilo, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi. Cuando están presentes más de un grupo entonces pueden ser el mismo o diferente.
El término "alquinil substituido" denota un radical que contiene desde 1 hasta 8 carbonos de las definiciones anteriores que se substituye con uno o más grupos, pero de preferencia uno o dos grupos, elegidos de halógeno, hidroxil, cicloalquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, alquilosulfonil, alquilosulfinil, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi.
El término "cicloalquilo" denota un radical que contiene de 3 hasta 8 carbonos, como es ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciciohexil, cicloheptil, y similares. El término "cicloalquilo substituido" denota un cicloalquilo como se define antes que se substituye además con uno o más grupos elegidos de halógeno, alquilo, hidroxil, alcoxi, alcoxi substituido, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, amino, amino monosubstituido o amino disubstituido. Cuando el cicloalquilo se substituye con más de un grupo, pueden ser el mismo o diferentes.
El término "cicloalquenil" denota un radical que contiene de 3 a 8 carbonos, como es ciclopropenil, 1 - ciclobutenil, 2 - ciclobutenil, 1 - ciclopentenil, 2 - ciclopentenil, 3, ciclopentenil, 1 - ciciohexil, 2 - ciciohexil, 3 - ciciohexil y similares. El término 5 "cicloalquenil substituido" denota un cicloalquilo como los definidos anteriormente substituidos además con uno o más grupos elegidos entre halógeno, alquilo, hidroxil, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, ^ amino, amino monosubstituido o amino disubstituido. Cuando el cicloalquenil se 10 substituye con más de un grupo, pueden ser el mismo o diferentes.
El término "alcoxi" como se utiliza en la presente denota un radical alquilo, ^ definido anteriormente, acoplado directamente a un oxígeno como es metoxi, etoxi, n - propoxi, iso - propoxi, n - butoxi, t - butoxi, iso - butoxi y similares. 15 El término "alcoxi substituido" denota un radical alcoxi de la definición anterior que se substituye con uno o más grupos, pero de preferencia uno o dos grupos, elegidos entre hidroxil, cicloalquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida ™ substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, alquilosulfonil, alquilosulfinil, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi. Cuando hay más de un grupo presente entonces pueden ser el mismo o diferentes.
El término "amino monosubstituido" denota un amino substituido con un grupo i tegido entre alquilo, alquilo substituido o arilalquilo en donde los términos tienen las mismas definiciones encontradas en esta descripción. 5 El término "amino disubstituido" denota un amino substituido con dos radicales que pueden el mismo o diferentes elegidos entre aril, aril substituido, alquilo, alquilo substituido, arilalquilo en donde los términos tienen las mismas definiciones encontradas en la presente. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, ^ dietilamino y similares. 10 El término "haloalquilo" denota un radical alquilo, definido antes, substituido con uno o más halógenos, de preferencia flúor, como es trifluorometil, pentafluoroetil y á^ similares. 15 El término "haloalcoxi" denota un haloalquilo, como se define antes, que está directamente unido a un oxígeno para formar trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y similares.
El término "acil" denota un radical que contiene de 1 hasta 8 carbonos como es • formil, acetil, propionil, butanoil, iso - butanoil, pentanoil, hexanoil, heptanoil, benzoil y similares.
El término "aciloxi" denota un radical que contiene desde 1 hasta 8 carbonos de un grupo acil definido antes directamente unido a un oxígeno como es acetiloxi, 25 propioniloxi, butanoiloxi, iso - butanoiloxi, benzoiloxy y similares. ._:>. » i El término "aril" denota un radical de cadena aromática que contiene de 6 a 10 carbonos que incluyen fenil y naftil. El término "aril substituido" denota un radical aromático como se define anteriormente que se substituye con uno o más elegidos de 5 hidroxil, cicloalquilo, aril, aril substituido, heteroaril, cadena heterocíclica, cadena heterocíclica substituida, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida, alquilosulfonil, alquilosulfinil, ^P alquilotio, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi, en donde los términos se definen en la 10 presente.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "tioalquilo" denota un radical sulfuro que contiene de 1 a 8 carbonos, 15 lineales o ramificados. Los ejemplos incluyen metiisulfuro, etil sulfuro, isopropilsulfuro y similares.
El término "tiohaloalquilo" denota un radical tioalquilo substituido con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen trifluorometiltio, 1 ,1 - difluoroetiltio, 2,2,2 - ™ trifluoroetiltio y similares.
El término "carboalcoxi" se refiere a un éster alquilo de un ácido carboxílico, en donde alquilo tiene la misma definición citada antes. Los ejemplos incluyen carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi y similares. 25 El término "alquilocarboxamida" denota un grupo alquilo único unido a la amina de una amida, en donde alquilo tiene la misma definición citada anteriormente. Los ejemplos incluyen N - metilcaboxamida, N - etilcarboxamida, N - (iso - propil)carboxamida y similares. El término "alquilocarboxamida substituida" denota un 5 grupo "alquilo substituido" único, como se define anteriormente, unido a la amina de una amida.
El término "dialquilocarboxamida" denota dos grupos alquilo o arilalquilo que son ^P ¡guales o diferentes unidos a la amina de una amida, en donde alquilo tiene la misma 10 definición citada anteriormente. Los ejemplos de una dialquilocarboxamida incluyen N,N - dimetilcarboxamida, N - metil - N - etilcarboxamida y similares. El término "dialquilocarboxamida substituida" denota dos grupos alquilo unidos a la amina de una A amida, en donde uno o ambos grupos son un "alquilo substituido", como se define antes. Se entiende que estos grupos pueden ser el mismo o diferentes. Los ejemplos 15 incluyen N,N - dibencilcarboxamida, N - bencil - N - metilcarboxamida y similares.
El término "alquiloamida" denota un radical acil unido a una amina o monoalquiloamina, en donde el término acil tiene la misma definición citada arriba. Los ejemplos de "alquiloamida" incluyen acetamida, propionamido y similares.
El término "arilalquilo" define un alquileno, como es, por ejemplo, - CH2 -, que se substituye con un grupo aril que se puede sustituir o no substituir como se define antepormente. Los ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencil, fenetileno y similares. -».-<- -^* .« Un residuo de una especie química, como se utiliza en la descripción y las reivindicaciones concluyentes, se refiere a la mitad que es el producto resultante de las especies químicas en un esquema de reacción particular o la formulación subsecuente o el producto químico, sin importar si la mitad se obtiene realmente de la especie 5 química. Así, un residuo de glicol etileno en un poliéster se refiere a una o más unidades de repetición - OCH2CH2CO - en el poliéster, sin importar si se utiliza el glicol etileno para preparar el poliéster. De forma similar, un residuo de 2,4 - tiazolidinadiona en un compuesto químico se refiere a uno o más mitades de - 2,4 - tiozolidinadiona del ^P compuesto, sin importar si el residuo se obtuvo mediante la reacción de 2,4 - 10 tiazolidinadiona para obtener el compuesto.
Se debe notar que, como se utiliza en la descripción y las reivindicaciones ?L anexas, las formas singulares "un" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un 15 compuesto aromático" incluye mezclas de compuestos aromáticos.
Composiciones Algunos ejemplares de la invención presentados se relacionan con la fórmula (I): O) 20 ^^ . ¿ * . a _ en donde: n y m son de forma independiente 0 ó 1 ; R-i y R2 son 1) independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, alcoxi, 5 alcoxi substituido, hidroxil, acil, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxcamida, dialquilocarboxamida substituida o haloalcoxi; o Ri y R2 junto con la cadena aromática unida a ellos forman un residuo cicloalquilo, cicloalquilo ^P substituido, cicloalquenil o cicloalquenil substituido que puede comprender 10 opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH o N - alquilo; R3 y R4 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino 15 disubstituido, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, heteroaril, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida o dialquilocarboxamida substituida.
W A es - CR6R7 - en donde Rd y R7 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido o haloalcoxi; o R6 y R7 juntos forman un residuo cicloalquilo que puede comprender opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH y N - alquilo; 25 Ar es la fórmula (II), (lll), (IV) o (V): OD (DI) • en donde R8, Rg y Río son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, 5 halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida ^ o dialquilocarboxamida substituida; 10 R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo substituido; — representa un enlace presente o ausente; y W, X, Y y Z son de forma independiente o juntas residuos de - C(O) - , - C(S) - , - S - , - O - o - NH - ,m de preferencia que formen un residuo 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tlo Q - 4 - tiazolidinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 imidazolidinadiona. Estos residuos se pueden ilustrar mediante las fórmulas siguientes: 2,4 - tiazolidinadiona 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona isoxazolidinadiona • 2,4 - imidazolidinadiona 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona Cualquier compuesto introducido en la presente se puede formular 10 opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable.
A En algunos ejemplares, W, X, Y y Z son de forma independiente o junta - C(O) - , - C(S) -, - S - , - O - u - NH - para formar un residuo 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona. 15 En algunos ejemplares n es 0; R-i y R2 son de forma independiente o juntas alquilo, alquilo substituido o hidroxil; o Ri y R2 junto con la cadena aromática unida a las • - i í irf i r i i ttt.^a,Jfc^_,h,^^^^_^_Mlt^^____^^_,^^^^^^M, MMM|M^^^^^M^ M^i | mismas forman un cicloalquilo substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, NH o N - alquilo; En otro ejemplar R3 y R4 son juntos o de forma independiente halógeno, alquilo, 5 alquilo substituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido o haloalcoxi.
En un ejemplar R5 es hidrógeno, alquilo o alquilo substituido. En otro ejemplar, R5 ^ es hidrógeno. 10 En otro ejemplar Ar tiene la formula (VI), (Vil) o (VIII): en donde: 15 R8 es alquilo, alquilo substituido, alquenil, haloalquilo, hidroxi, aciloxi, halógeno, alcoxi, alcoxí substituido, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, 9 alquiloamida o haloalcoxi, y R9 y R10 son de forma independiente o juntos hidrógeno, halógeno, alquilo, 20 alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alcoxi, hidroxil, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida o haloalcoxi.
En algunos ejemplares — representa un enlace y el compuesto es un bencilideno que tiene la fórmula estructural: En algunos ejemplares, — representa un enlace ausente y el compuesto es un compuesto de bencil que tiene la fórmula estructural: En otro ejemplar de la invención R^ y R2 junto con la cadena aromática unida a ellos forman un cicloalquilo substituido.
En todavía otro ejemplar de la invención R3 es metil, etil, trifluorometil, metoxi o dimetilamino; y R es hidrógeno.
En otro ejemplar Ri y R2 junto con la cadena aromática unida a ellos forma un cicloalquilo substituido; R3 es metil, etil, trifluorometil, metoxi o dimetilamino; y R es hidrógeno, para formar un residuo policíclico. Los residuos policíclicos predilectos se pueden elegir de entre: 1) 3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil: - •-* - • * ) 3 - etil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil: ) 3 - trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil: ) 3 - metoxi - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil: ) 3 - dimetilamino - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil: En algunos ejemplares, Ri y R2 junto con la cadena aromática de la fórmula forman un residuo de cicloalquilo substituido que tiene el radical 5,5,8,8 - tetrametil 5,6,7,8 - tetrahidro: En otro ejemplar, R-Í y R2 junto con la cadena aromática de la fórmula I forman un cicloalquilo substituido que opcionalmente comprende 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, para dar un radical 1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil; o un radical 1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxa ; En todavía otro ejemplar de la invención en donde el grupo A está presente (es decir, n es 1), Ri y R2 junto con la cadena aromática forman un cicloalquilo o cicloalquilo substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno; R3 es halógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, «mino, amino monosubstituido o amino disubstituido; Rß y R7 juntos forman un cicloalquilo que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno, y W, X, Y y Z son juntos o de forma independiente - C(O) - , - C(S) - , - S - o - NH - para formar un residuo de 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 -imidazolidinadiona o 2,4 - imidazolidinadiona. Esta invención también se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos aquí introducidos en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos aquí presentados pueden existir en varias formas tautoméricas. Por ejemplo, los compuestos que contienen 2,4 - tiazolidinadiona aquí presentados pueden existir en la forma de tautómeros (Xa), (Xb) y (Xc).
(Xc) Aquellos con experiencia en la técnica comprenderán que los tautómeros también pueden existir con compuestos que contienen 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona, 2 - tioxo - 4, imidazolidinadiona e isoxazolidinadiona introducidos en la presente. Por conveniencia, todos los tautómeros se pueden incluir en la presente mediante una fórmula única, pero se comprende que todos los tautómeros están dentro del ámbito de la invención.
Cuando - está presente ambas configuraciones E y Z están dentro del ámbito de la invención. Por ejemplo, 2,4 - tiazolidinadiona y 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona de la fórmula (I) pueden tener las estructura siguientes, respectivamente: Los compuestos mencionados en la presente también pueden incluir sales de los compuestos, como son las sales con cationes. Los cationes con los cuales los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen los metales álcali, como es el sodio y el potasio; metales alcalinotérreos, como es el calcio; y metales trivalentes, como es el aluminio. La única restricción con respecto a la selección del catión es que no debe incrementar de forma inaceptable la toxicidad. Debido al tautomerismo antes descrito para los compuestos, las sales mono - di o tri son posibles dependiendo del metal álcali correspondiente. También, uno o más compuestos de los aquí descptos pueden incluir sales formadas mediante la reacción de un nitrógeno contenido dentro del compuesto, como es una amina, anilina, anilina substituida, piridil y similares, con un ácido, como es HCl, ácido carboxílico y similares. Por lo tanto, todas las formas salinas posibles en relación con los tautómeros y una sal formada a partir de la reacción entre un nitrógeno y un ácido están dentro del ámbito de la invención.
La presente invención proporciona, más no está limitada a, los compuestos 10 específicos establecidos en los Ejemplos así como también aquellos establecidos a continuación, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: en donde n es 0, y - está ausente o presente: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - • 2,4 - tiazolidinadiona; 15 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno) - 2,4 - tiazolidinadiona; 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona; 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - ™ piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - ( 1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 10 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, A 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - T difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, *.. ?..~ J á? iL,.&.. 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8, Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencílideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8,tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - - dihidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, w 3 - (1 ,4 - Diísopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quínoxalinil) - 4 - 10 metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4, dimetoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, f 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5, 6, 7, 8, tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3, 5, 5, 8, 8, Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - ™ 2,4,tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, ^mmH^¡ <^____^____?___ 3 - (3,5 - Di - t - butil - 4 - hidroxifenil) - 3 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 5 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - - piridilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, f 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - 10 hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, A 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 ^ - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, - á A 3,(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil] - difluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil]) - 4 - metoxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil]) - 4 - 10 trifluorometoxibenzil) - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - dimetilaminobencil - 2,4 - tiazolidinadiona, A 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencil)] - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 5 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 1 - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilmetileno] - 2,4 - tiazolidinadiona, 6 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilmetileno] - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil] - 2 - ^m tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, í í ¡ Ja * *** . -fr -. - : ___5 s * - > *>* * >Í- J.*- . 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - metoxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 5 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (I - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencil - 10 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, j^ 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - difluorobencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 -ÍP metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilmetileno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilmetileno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, _ 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencil - 2 - 10 tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, ^^ 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil, 5, 6, 7, 8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 -it fluorobencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5,difluorobencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, *-.M* 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - 10 dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - • metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 15 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 -t_P metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, . .. .-. _ __ jjm SMí 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - fluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 5 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - - metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, f 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - 10 piridilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, A 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxíbencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, t ^ ¿¿^^^^jgjj 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 5 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - .Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, f 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - 10 difluorobencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil] - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, A 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencil)] - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 15 5 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilmetileno] - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 6 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilmetileno] - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 -fl hidroxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencil - 2, tioxo - 4 - imidazolidinadiona, _ 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 5 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahídro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, f 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencil - 2 10 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, A 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - fluorobencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil] - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - WF metoxibencil)] - 2,4 - imidazolidinadiona, 5 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilmetileno] - 2,4 - imidazolidinadiona, 6 - [(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilmetileno] - 2,4 - imidazolidinadiona, - i l t . 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 5 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, f 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencil - 2,4 10 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, ^^ 3 - (I - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxifluorobencil - w 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - difluorobencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, *.- ^--«¿-Mtd-_»J.-, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - clorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 5 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, f 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - 10 trifluorometilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, ^ 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etoxi - 2 - fluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - isopropoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - aminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - W acetamidobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etoxi - 2,5 - dífluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Metoxi - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, ,„ .^^M ^ **** * * - .i 3 - (3 - Dimetilamino - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 5 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, f 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - 10 trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Dimetilamino - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil)4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, ____ 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - F clorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metilamino - 5 - bromobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - acetoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - (I - propen - 3 - il) - bencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxi - 5 - fluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxi - 2,5 - lorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,6 - difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 5 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5,6 - difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, y f 3 - (3 - Etil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - 10 trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona. ^r ->- .U .
Las estructuras para estos compuestos se muestran a continuación: aastoA*fas?A*" ^ -, =. i _ .»*> , .--iJi. _ -_.... ÍÍ - ¿-A <Stt . -ia i. -i .«. -i* ....¿..t.ci ....« .*. ¡ .ti- «n. .. . l?MMi-1 ' * -» > . . . ^j^a& ^a^aiafe^^s^a,. . . ¿. „ ,.* i 1 Í...-..J . i _ ¡ . i i; _t« l _ ?-t-rtu-?^t .
En algunos ejemplares de la Fórmula (I) en donde A está presente, (es decir, 0 cuando n es 1), Ri y R2 junto con la cadena aromática forman un cicloalquilo substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno; y R3 es alquilo o alquilo substituido. En otros ejemplares donde A es - CR6R7 - RQ y R son alquilo de forma independiente o juntas; o Rß y R? juntas forman un cicloalquilo substituido o sin sustituir que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno, o más preferentemente una cadena 1 ,3 - dioxolano. Todavía con respecto a cuando n es 1 , de - .?^.?í^ f^¡^-rr-.* preferencia W, X, Y y Z son de forma independiente o juntas - C(O) -, - C(S) -, - S - o - NH - para formar un 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona o 2,4 - imidazolidinadiona. 5 De preferencia cuando n=1 y — representa que el enlace está presente, el compuesto es: 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - dioxolanojbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, f 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - 10 propiljbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - díoxolano]bencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, ^ 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propil]bencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 15 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - dioxolanojbencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propiljbencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - dioxolano]bencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propil]bencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, Además, cuando n = 1 , y — representa que el enlace está ausente, el 25 compuesto es: -, .*'-: A.- k i 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - dioxolano]bencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propiljbencil - 2,4 - tiazolidinadiona, 5 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - dioxolano]bencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propiljbencil - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, f 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - 10 dioxolanojbencil - 2,4 - imidazolidinadiona, 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propil]bencil - 2,4 - imidazolidinadiona, j 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 1 ,3 - dioxolano]bencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 15 4 - [2 - (3,5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - propiljbencil - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, -.¿?^d meaA. . . iá» ¿ __:^-» „_s * £& &»* U^. ,,=, ,•..•- - Las estructuras para estos compuestos se muestran a continuación: .. £_; r. ,&?¿k- - -, a i i .- Hechura de las composiciones Se pueden emplear varios métodos sintéticos en la producción de los compuestos aquí introducidos. Se muestra un grupo representativo de los caminos sintéticos en las Figuras 5 para n = 0. Un método, por ejemplo, incluye incorporar un 5 ácido borónico de la fórmula (Dibujen una línea debajo de), Ru = H, con un bromuro aril con contenido de carbonil de la fórmula (XXI), R15 = Br, para dar biaril (XXIV) que se substituye con un grupo carbonil, de preferencia un grupo formil (es decir, R5 = H).
Como una alternativa, el ácido borónico (Dibujen una línea debajo de) se puede acoplar lf* con bromuro de aril (XXV), R-?5 = Br, para dar biaril (XXVI) que se formilata 10 subsecuentemente utilizando técnicas conocidas en la técnica, como es la reacción de Vilsmeir o Vilsmeir - Haak, la reacción Gatterman, la reacción Duff, la reacción Reimer - Tiemann o una reacción similar. Las reacciones de acoplamiento como aquella descrita para la formación de biaril (XXIV) y (XXVI) también se pueden llevar a cabo utilizando esteres borónicos, como es cuando R? junto con el boron de un éster borato pinacol 15 (formación de esteres pinacol: Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508 - 7510, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 3447 - 3450; acoplamiento de esteres pinacol: Firooznia, F., et al., Tetrahedron Letters, 1999, 40, 213 - 216, Manickam, G. et al., Síntesis, 2000, 442 - 446; estas cuatro citas se incorporan a la presente a manera de referencia). Además, R15 también puede ser I, Cl o triflato (derivado de un fenol). *^_n Biaril (XXVI) también se puede acilatar, por ejemplo, mediante la reacción de acilatación Friedel - Crafts o similares. De preferencia, biaril (XXVI) se formilata. Como una alternativa, en una forma de dos pasos, biaril (XXVI) se formilata llevando a cabo primero un paso de halogenación para dar biaril (XXVII), como es una brominación, 25 seguida por una reacción de intercambio de halógeno - metal utilizando un litio alquilo y reacción con DMF o equivalente conocido en la técnica para dar biaril (XXIV) donde R5 es H. El grupo carbonil de biaril (XXIV) se puede condensar subsecuentemente con un heterociclo que posea una mitad metileno activa, como es 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, isoxazolidinadíona, 2,4 - imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 - 5 imídazolidinadiona para dar bencilideno (XXVII). El grupo carbonil de biaril (XXIV) también se puede reducir, como es con borohidruro de sodio, a alcohol benzil (XXIX, R2o - OH) y se convierte a bromuro de benzil (XXIX, R2o = Br) con HBr o algún otro método conocido en la técnica, como es PPh3/CBr4. Se le permite al Bromuro de benzil . (XXIX, R2o = Br) reaccionar con los aniones de 2,4 - tiazolidinadiona para dar biaril 10 ((XXX, donde W = - C(O) - , X = - NH - , Y = - C(O) - y Z = - S - ]. De manera similar, los aniones de otros heterociclos aquí introducidos se pueden utilizar. Como una alternativa, biaril [(XXX), en donde W = - C(O) - , X = - NH - , Y = - C(O) - y Z = - S - ] se ^ puede preparar mediante una reducción de bencilideno [(XXVIII), en donde W = - C(O) - , X = - NH - , Y = - C(O) - y Z = - S - ] utilizando métodos conocidos en la técnica, como 15 es la hidrogenación en la presencia de Pd/C, Mg/MeOH y similares.
De una manera alternativa, el acoplamiento puede tomar lugar entre aril (XXII), como es cuando R15 = Br, y ácido borónico (XXIII, RH = H) para dar el biaril antes mencionado (XXIV). También se puede acoplar aril (XXII) con ácido borónico (XXXI) para dar biaril (XXVI). Empleando la misma estrategia descrita antes el biaril (XXVI) se puede formilatar o acilatar para alcanzar biaril (XXIV).
En algunos ejemplares de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (XV): 25 1 _* ? : I - a (XV) en donde: \ y R2 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, alcoxi, alcoxi substituido, hidroxil, acil amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, dialquilocarboxamida substituida o haloalcoxi; o Ri y R2 junto con la cadena aromática forman un cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenil o cicloalquenil substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH y N - alquilo; 10 R3 y R son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, heteroaril, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, o dialquilocarboxamida substituida; Ar tiene la fórmula (II), (lll), (IV) o (V): 20 ? i tí ?. /- »-M¿_>..t» , £»_A..«g. . .. _ , , , . ... * ^ , *,. -. . , *¡%-- jt-.- *? Í?*i?Á (p) (ni) donde R8, Rg y Río son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, o dialquilocarboxamida substituida; R ^ es hidrógeno, alquilo o alquilo substituido; Rs es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo substituido; — representa un enlace presente o ausente; y W, X, Y y Z son de forma independiente o juntos residuos de - C(O) - , - C(S) - , S - , - 0 - o - NH - que forman residuos de 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 tiazolídinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona, o 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona; que comprende los pasos de: 1) acoplar un primer residuo aril con un segundo residuo aril para dar un carbonil biaril que contiene compuesto; en donde el primer residuo de aril comprende un residuo substituido o sin sustituir que tiene la estructura: y en donde el segundo residuo de aril tiene un grupo carbonil y comprende un 10 residuo substituido o sin sustituir que tiene la estructura: y en donde el carbonil biaril que contiene compuesto comprende un residuo substituido o sin sustituir que tiene la estructura: 2) condensar el carbonil biaril que contiene compuesto con un compuesto metileno activo de la estructura: En otros ejemplares de la invención se proporciona un proceso que además comprende el paso de reducir el bencilideno de la fórmula (XV) para formar el 5 compuesto de benzil de la fórmula (XVI): Se conoce un número de métodos apropiados para reducir los compuestos de 10 bencilideno a compuestos de benzil (que incluyen hidrogenación, reacción con reactivos hidruro metálicos o disolver reducciones metálicas) por aquellos con experiencia en la técnica, y aquellos métodos se pueden aplicar en los métodos de la presente invención.
Las varias transformaciones de grupos orgánicos utilizadas en la presente se ^^ pueden llevar a cabo mediante un número de procedimientos distintos a los antes descritos. Las referencias de otros procedimientos sintéticos que se pueden utilizar para los pasos sintéticos que conducen a los compuestos aquí presentados se pueden encontrar en, por ejemplo, March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th, Edition, Weiley - Interscience (1992); o Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, A guide to functional group preparations, VCH Publishers, Inc. (1989), ambos incorporados a la presente a manera de referencia.
Un ejemplar de la invención se relaciona a los procesos para hacer compuestos 5 de la fórmula I, en donde n es 0, que comprende el acoplamiento de dos cadenas aromáticas para dar un baril en donde una de las cadenas aril contiene una mitad carbonil, de preferencia un aldehido. El producto biaril resultante se puede condensar subsecuentemente con un compuesto metileno activo, como es 2,4 - tiazolidinadiona, 2 fl - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 - 10 imidazolidinadiona para dar un compuesto bencilideno de la fórmula (I) en donde - es un enlace. En un paso opcional, el compuesto bencilideno se puede reducir para dar un compuesto de benzil de la fórmula (I) en donde - está ausente.
El acoplamiento de dos cadenas aril se puede llevar a cabo utilizando un ácido 15 aril borónico o esteres con un haluro aril (como es yodo, bromo o cloro), triflato o tetrafluoroborato de deazonio; como se describe respectivamente en Suzuki, Puré & appied Chem., 66:213 - 222 (1994), Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 95:2457 - 2483 (1995), Watanabe, Miyaura y Suzuki, Synlett. 207 - 210 (1992), Littke y Fu, Angew. Chem Int. Ed., 37:3387 - 3388 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513 - 3516 F (1997), Firroznia, et al., Tetrahedron Letters 40:213 - 216 (1999) y Darses, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 133:1095 - 1102 (1996); todos incorporados a la presente a manera de referencia. Conforme a esta reacción de acoplamiento, los precursores tales como (Dibujen una línea debajo de) y (XXI) se pueden emplear: (XX) (XXI) En donde R14 es alquilo o hidrógeno y R15 es un haluro (tal como yodo, bromo, o cloro), triflato o tetrafluoroborato de diazonio. De manera alternativa, se entiende que los grupos acopladores pueden revertirse, tal como el uso de (XXII) y (XXIII), para • En donde R-? y R15 tienen el mismo significado como el que se describe arriba. La preparación de los precursores anteriormente mencionados pueden hacerse por métodos fácilmente disponibles para aquellas personas experimentadas en el área. Por 10 ejemplo, el éster borónico puede prepararse a partir de un haluro de arilo mediante conversión al aril litio correspondiente, seguido por tratamiento con un borato de trialquilo. Preferentemente, el éster borónico se hidroliza al ácido borónico.
La reacción de acoplamiento también puede conducirse entre un haluro de 15 arilzinc y un haluro de arilo o triflato. De manera alterna, la reacción de acoplamiento también puede ejecutarse usando un derivado trialquiltin de arilo y un haluro de arilo o triflato. Estos métodos de acoplamiento son revisados por Stanforth, Tetrahedron 54:263 - 303 (1998) y se incorporan aquí por referencia. En general, la utilización de un procedimiento acoplador especifico se elige con respecto a los precursores disponibles, quimio - selectividad, regio - selectividad y consideraciones esféricas.
La condensación de derivados que contienen carbonilo biarilo (por ejemplo: 5 Figura 5, compuesto (XXIV)) con un compuesto metileno activo compatible, tal como, 2,4 - tiazolidinadiona, puede lograrse mediante el uso de métodos conocidos en el área.
Por ejemplo, el producto carbonilo biarilo de la reacción de acoplamiento puede condensarse con un compuesto metileno activo para dar un compuesto bencilideno de < la Fórmula (I) (es decir, - es un enlace) como se describe por Tietze y Beifuss, 10 Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press), 2:341 - 394, (1991), incorporado aquí por referencia. Todas las personas experimentadas en el área entienden que pueden formarse intermediarios que tienen grupo hidroxilo unidos a ellos durante la condensación de un carbonilo biarilo que contiene compuestos metileno derivados y activos, como se muestra a continuación: Los grupos hidroxilo de tales intermediarios con frecuencia se eliminan (como ßfk agua) durante la reacción de condensación, para formar el compuesto bencilideno deseado. Sin embargo, las condiciones de la reacción pueden modificarse para el aislamiento o uso posterior de intermediarios que contienen hidroxilos, y tales 20 modalidades están dentro del alcance de la invención. Aunque la reacción mostrada arriba representa la formación del intermediario de condensación para la reacción entre el compuesto (XXIV) y un compuesto metileno activo, se entiende que un intermediario ... . similar está dentro del alcance de la invención para los compuestos (XLV) y (XLII). Los catalizadores efectivos para la condensación pueden elegirse a partir de amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, ya sea como la base libre o la sal amina con un ácido orgánico, tal como el ácido acético. Los ejemplos de catalizadores incluyen 5 pirrolidina, piperidina, piridina, dietilamina y las sales de acetato de los mismos. Los catalizadores inorgánicos también pueden usarse para la condensación.
Los catalizadores inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, tetracloruro de ^ titanio y una base terciaria, tal como piridina, y óxido de magnesio u óxido de zinc en un 10 sistema de disolventes inertes. Este tipo de condensación puede ser muy dependiente del disolvente y se entiende que la experimentación de rutina puede ser necesaria para identificar el disolvente óptimo con un catalizador en particular, los disolventes preferidos incluyen etanol, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno; o mezclas de los mismos. 15 El compuesto metileno activo de la presente invención puede ser 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona ó 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona. El bencilideno resultante (por ejemplo: Figura 5, compuesto (XXXIII)) puede reducirse, si se desea, a un compuesto de la Fórmula (I) en donde - F está ausente (por eje.; Figura 5, compuesto (XXX)).
Además, se pueden emplear diversos métodos en la producción de los compuestos revelados aquí en donde n= 1 , los ejemplos representativos se muestran en la Figura 6. Se pueden preparar estructuras del compuesto (XL) por métodos 25 conocidos en el área. El ácido, R3o = H o el éster, R30= arilo, alquilo o alquilo sustituido, pueden reducirse al alcohol bencílico correspondiente (XLI) seguido por oxidación a un aldehido (XLII). De manera alterna, el éster (XL), R30 = alquilo o alquilo sustituido, puede reducirse directamente al aldehido mediante reducciones selectivas, por ejemplo, DIBAL. El aldehido (XLII) puede hacerse reaccionar con un reactivo de metal, tal como el reactivo de Grignard, para dar el alcohol bencílico (XLIV) que subsiguientemente puede convertirse a la cetona (XLV) mediante una oxidación, tal como una oxidación Swern, Oxidación Corey con NCS u otro procedimiento adecuado descrito por Hudlick, M, Oxidations in Organic Chemistry, Monografía ACS 186 (1990), incorporada aquí por referencia, De manera similar como se describe arriba, el compuesto (XLII) o el compuesto (XLV) pueden condensarse con un metileno activo de un heterociclo para dar el compuesto (XLVI). El análogo reducido (XLVII) puede prepararse de manera similar al proceso descrito arriba usando un haluro de bencilo proveniente de ya sea un alcohol bencílico (XLI) o de la reducción del compuesto (XLVI).
Además, se pueden usar diversos métodos en la producción del compuesto revelado aquí en donde n es 0 ó 1 y m es 0, los ejemplos representativos se muestran en la Figura 7. Utilizando, por ejemplo, el compuesto (XLII) ó (XXIV) el carbonilo puede convertirse a cianohidrina usando métodos conocidos en el área. Tales métodos incluyen, el uso de cianohidrina acetona, TMS - CN/Znl2 (seguido por hidrólisis del éter TMS) y similares. El alcohol resultante de la cianohidrina puede convertirse al haluro (en donde V = Cl ó Br) con el uso de cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o similares, en presencia ausencia de un disolvente. La conversión a los compuestos de la Fórmula en donde m es igual a 0 puede prepararse por la reacción de (XLIIb) ó (XXIV b) con tiourea seguida por hidrólisis.
Uso de las composiciones Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son compuestos potentes en una serie de ensayos biológicos, ambos in vitro e ¡n vivo, que se correlacionan a, o son representativos de, enfermedades humanas.
Por ejemplo, los compuestos inducen la diferenciación de los preadipositos en adipositos. Esta actividad (Harris y Kletzien, Mol. Pharmacol., 45:439 - 445 (1994); Willson y col., J. Med. Chem. 39:665 - 668 (1996)) ha sido observada en ciertos compuestos que tienen actividad contra la diabetes en humanos (Teboul y col., J. Biol.. Chem. 270:28183 - 28187 (1995)). Los ejemplos para la actividad de diferenciación de adipositos de los compuestos de la presente invención se muestran en las Figuras 1a y 1b (rosiglitazona, Avandia™, un sensibilizador a la insulina aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, se muestra como comparación). La Figura 1a muestra la actividad de diferenciación de la presente invención sin la presencia de insulina, mientras que la Figura 1b muestra la actividad de diferenciación en la presencia de insulina. En ausencia y presencia de la insulina, los compuestos revelados aumentan los niveles de lípidos. La capacidad de los compuestos para inducir la diferenciación de las células de la línea de los adipositos también puede correlacionarse con la capacidad de los compuestos para tratar o prevenir otras enfermedades incluyendo enfermedades proliferativas tales como cáncer de senos o de próstata y otros tipos de cáncer.
La capacidad de los compuestos para funcionar como moléculas antidiabéticas puede demostrarse en modelos animales para la diabetes tipo 2. En ratones db/db jóvenes, se demuestra que el compuesto 1 previene aumentos en los niveles de S?s.?3JÉK. í.tk rí. ¿i A i &*&!*& i ..***J. . ^5_ . *. . -, .- * . , fe i ?í I gfucoßa y triglicéridos cuando se administra oralmente (Figuras 2a, b). En otro modelo animal de la diabetes tipo 2, el ratón ob/ob, se demuestra que el compuesto 1 reduce los niveles de glucosa y triglicéridos (Figuras 3a, b). Aun en otro modelo animal de diabetes tipo 2, ratones diabéticos db/db* se demuestra que el compuesto 32 es igual o 5 más potente que rosiglitazona para reducir los niveles de glucosa y triglicéridos (Figura 4a y 4b).
Los compuestos revelados aquí son útiles,. Por ejemplo, para modular el fl metabolismo (tal como, por ejemplo, el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de 10 los carbohidratos) o la diferenciación de adipositos, y sobre todo para tratar la diabetes tipo 2. La modulación del metabolismo de los lípidos, por ejemplo, incluiría un aumento en el contenido de lípidos intracelularmente o extracelularmente. La modulación del metabolismo de los lípidos también podría incluir una disminución del contenido de los • lípidos intracelularmente o extracelularmente. La modulación del metabolismo puede 15 ocurrir directamente por ejemplo, a través de la unión del compuesto de la Fórmula I con su receptor nuclear similar, que afecta directamente un aumento o disminución en el contenido de lípidos mediante regulación ascendente o regulación descendente de un gene involucrado en el metabolismo de los lípidos. La modulación del metabolismo también puede ocurrir indirectamente, por ejemplo, a través de la unión del compuesto ^R> de la fórmula I con su receptor afín, que regula ascendente o regula descendente la diferenciación celular o crecimiento de las células que producen lípidos, de esta manera provocando indirectamente que el metabolismo de los lípidos se module. La modulación, por ejemplo, podría ser un aumento en el metabolismo de los lípidos, tal que el metabolismo de los lípidos es mayor que el de un control. La modulación, 25 también incluye, por ejemplo, un aumento en el metabolismo de los lípidos, tal que el metabolismo de los lípidos se acerque al del control. De manera similar, la modulación del metabolismo de los lípidos podría ser una disminución en el metabolismo de los lípidos, tal que el metabolismo de los lípidos sea menor que o disminuya hacia un control. El metabolismo de los carbohidratos también puede regularse 5 ascendentemente ya sea para acercarse al nivel del metabolismo de los carbohidratos en un control o para desviarse del nivel del metabolismo de los carbohidratos en un control. Los cambios en el metabolismo de los carbohidratos también pueden resultar directa o indirectamente en cambios en el metabolismo de los lípidos y, similarmente, ft en cambios en el metabolismo de los lípidos pueden conducir a cambios en el 10 metabolismo de los carbohidratos. Un ejemplo es la diabetes tipo 2 en donde un aumento en los ácidos grasos libres de los pacientes conduce a una captación celular disminuida y metabolismo de la glucosa.
F La realización de un ensayo de diferenciación de adipositos, como se describe 15 en los ejemplos 33 y 34, es una manera de analizar si un compuesto aumenta indirectamente el contenido de lípidos. En una modalidad revelada, los compuestos de la fórmula I, cuando la concentración de los compuestos de la Fórmula I es menor o igual a 10 ' 6M, conducirán a la diferenciación de los preadipositos a adipositos, de los cuales los últimos tendrán un aumento en el contenido de lípidos.
Se entiende que una variedad de moléculas de lípidos puede ser modulado. Los compuestos revelados aquí pueden modular un solo tipo de molécula de lípido, tal como un triglicérido, o los compuestos revelados aquí pueden modular múltiples tipos de moléculas de lípidos. Los compuestos revelados aquí también pueden modular una 25 sola molécula de carbohidrato o una variedad de moléculas de carbohidratos. Los J.?Á- M gj_ás *j_ *. yfe. , ? -X? .,-- *' isomptiestos revelados aquí pueden modular los trastornos del metabolismo, tales como Tl abetes tipo 2. El metabolismo puede ser modulado por los compuestos revelados aquí, por ejemplo, disminuyendo los niveles séricos de glucosa y/o disminuyendo los niveles séricos de triglicéridos, relativo a un control que tiene niveles de glucosa y/o 5 triglicéridos indicativos de un mamífero que tiene diabetes tipo 2. Se reconoce que cualquier disminución en los niveles séricos de glucosa y/o triglicéridos puede beneficiar al mamífero que tiene diabetes tipo 2. p Estos compuestos pueden ser caracterizados por sus bajos pesos moleculares y 10 estabilidad fisiológica, y por lo tanto, representan una clase que puede ser implementada para prevenir, aliviar, y/o de otra manera, tratar trastornos del metabolismo de los lípidos y carbohidratos, tales como la obesidad, dislipidemia, A diabetes tipo 2 y otras enfermedades relacionadas con la diabetes tipo 2. Se entiende que el tratamiento o la prevención de la diabetes tipo 2 puede involucrar la modulación 15 del metabolismo de los lípidos o carbohidratos, tal como la modulación de los niveles séricos de glucosa o triglicéridos.
Una modalidad preferida de la invención se relaciona con el uso de los compuestos revelados aquí. Los compuestos revelados aquí se pueden usar ya sea fh sing— e o pi— e, y _. aposiciones ,— as de ,os pnis.os pa, . tratamiento de enfermedades de mamíferos, sobre todo las relacionadas con los humanos. Los compuestos revelados aquí y las composiciones de los mismos pueden administrarse por diversos métodos, incluyendo, por ejemplo, oralmente, enteralmente, parenteralmente, tópicamente, nasalmente, vaginalmente, oftálmicamente, sub - 25 igualmente o por inhalación para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo de los lípidos, metabolismo de los carbohidratos, metabolismo de lípidos y carbohidratos tales como el síndrome del ovario policístico, el síndrome X, diabetes tipo 2, incluyendo trastornos relacionados con la diabetes tipo 2 tales como, retinopatía diabética, neuropatía, enfermedad macrovascular o diferenciación de adipositos. Las 5 vías de administración y dosis conocidas en el área pueden encontrarse en Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Hansch, C. Pergamon Press, 1990; incorporadas aquí por referencia. Las composiciones también pueden usarse como reguladores en enfermedades de proliferación incontrolada. La composición puede ser fr útil en el tratamiento de enfermedad del riñon policístico y cánceres tales como, 10 carcinomas, linfomas, leucemias, y sarcomas. Una lista representativa pero no limítrofe de cánceres es el linfoma, la enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñon, cánceres de ? pulmón tales como el cáncer pulmonar de las células pequeñas y cáncer pulmonar de las células no pequeñas, mieloma, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de ovario, 15 cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de colon, carcinoma cervical, cáncer de senos, y cáncer epitelial. Los compuestos revelados aquí pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, fibrosis pulmonar, y Enfermedad Intestinal Inflamatoria.
Aunque los compuestos descritos aquí pueden administrarse como sustancias químicas puras, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. De esta manera otra modalidad es el uso de una composición farmacéutica que contenga uno o más compuestos y/o sales de los mismos aceptables 25 farmacéuticamente, junto con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los excipientes deben ser 'aceptables' en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la composición y no excesivamente perjudiciales para el receptor de los mismos. 5 Las composiciones farmacéuticas incluyen a aquellas adecuadas para la administración oral, enteral, parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), tópica, nasal, vaginal, oftálmica, sublingual o por inhalación. Las composiciones pueden, en donde sea apropiado, presentarse convenientemente en f formas de dosificación unitarias discretas y pueden prepararse por cualquiera de los 10 métodos bien conocidos en el área de farmacia. Tales métodos incluyen el paso de lograr la asociación del compuesto activo con excipientes líquidos, matrices sólidas, excipientes semi - sólidos, excipientes sólidos finamente divididos o combinación de los mismos, y después, si es necesario, dar forma al producto al sistema de liberación ^ deseado. 15 Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas farmacéuticas unitarias discretas tales como cápsulas de gelatina dura o suave, cápsulas o tabletas cada una con una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o granulos; como una solución, una suspensión o " . como una emulsión. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes, o agentes humectantes. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en el área, por ejemplo, con recubrimientos entéricos. 25 Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones líquidas pueden tener aditivos 5 convencionales tales como agentes suspensores, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o uno o más conservadores.
Los compuestos también pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolos o infusión continua) y 10 pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas previamente envasadas, envases pequeños de bolos o en envases con dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden tener agentes formulatorios tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o 15 dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución, para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de usarse.
K& Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como el ingrediente activo de un parche transdérmico. Los sistemas de liberación transdérmica se revelan, por ejemplo en Fisher y col. (Patente de EUA (No. 4,788,603, incorporada aquí por referencia) o Bawas y col.(Patente de EUA No. 4,931 ,279, 4,668,504 y 4,713,224; todas incorporadas aquí 5 por referencia). Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base *».**' acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes compatibles. Las pueden formularse con base acuosa u oleosa y en general también tendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes engrosantes, o agentes colorantes. El ingrediente activo también puede liberarse mediante iontofóresis, por ejemplo, como se revela en las Patentes de EUA Nos. 4,140,122, 4383,529, ó 4,051 ,842; incorporadas aquí por referencia.
Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen formas farmacéuticas unitarias tales como pastillas que contienen el ingrediente activo en una base de sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; geles mucoadherentes, y lavados bucales que contienen el ingrediente activo en un portador líquido compatible.
Cuando se desea, las composiciones descritas anteriormente pueden adaptarse para dar la liberación prolongada del ingrediente activo empleado, por ejemplo, por combinación de los mismos con ciertas matrices de polímeros hidrofilicos, por ejemplo, que contienen geles naturales, geles de polímeros sintéticos o mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden contener otros adyuvantes tales como agentes saborizantes, colorantes, antimicrobianos, o conservadores. t-t i.^ _¿¡3¿ !_. ,'ÍK r. .* -* i .. ; -¡ .-..-t l i i. i Será apreciado posteriormente que la cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerido para usarse en el tratamiento variará no sólo con la sal particular elegida sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición tratada y la edad y condición del paciente serán finalmente a discreción del 5 médico o clínico que atienda.
En general, una persona experimentada en el área entiende como extrapolar los datos in vivo obtenidos en un organismo modelo, tal como el ratón ob/ob o db/db, a otro mamífero, tal como el humano. Estas extrapolaciones no se basan simplemente en los 10 pesos de los dos organismos, sino que en su lugar incorporan diferencias en el metabolismo, diferencias en la liberación farmacológica, y vías de administración. Con base en estos tres tipos de consideraciones, una dosis compatible estará, típicamente F en modalidades alternativas, en el intervalo de 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de 1 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal al día, de 3 a aproximadamente 50 15 mg por kilogramo de peso del receptor al día, o en el intervalo de 6 a 90 mg/kg/día, de preferencia en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día.
El compuesto se administra convenientemente en una forma farmacéutica unitaria; por ejemplo, en modalidades alternativas, que contenga 0.5 a 1000 mg, 5 a '^ ""* 750 mg, más convenientemente, ó 10 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria.
Una persona experimentada en el área reconocerá que las dosis y las formas farmacéuticas fuera de estos intervalos típicos pueden probarse y, en donde sea 25 apropiado, usarse en los métodos de esta invención.
En modalidades separadas, el ingrediente activo puede administrarse para alcanzar concentraciones plasmáticas pico del compuesto activo de aproximadamente 0.5 a 75 µM, aproximadamente 1 a 50 µM, o aproximadamente 2 a 30 µM. Esto puede 5 lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución 0.05 a 5% del ingrediente activo opcionalmente en solución salina, o administrado oralmente como un bolo que contiene aproximadamente 0.5 - 500 mg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseados pueden mantenerse mediante infusión continua para fr proporcionar cerca de 0.01 - 5.0 mg/kg/hr o mediante infusiones intermitentes que 10 contengan aproximadamente 0.4 - 15 mg/kg de los ingredientes activos.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis individual o j^ como dosis divididas administradas a niveles adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis misma puede dividirse adicionalmente, por 15 ejemplo, en un número de administraciones discretas espaciadas ampliamente; tales como inhalaciones múltiples de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Aunque la invención ha sido descrita en conexión con modalidades especificas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta aplicación está diseñada para cubrir cualquier variación, uso, o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo tales desviaciones de la presente revelación como vienen dentro de la práctica conocida o habitual dentro del área a la cual pertenece la invención y como puede aplicarse a las características esenciales antes establecidas, y como sigue en el alcance de las anexas.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención y no tienen la intención 5 de ser inclusivos de ninguna manera: Ejemplos Ejemplo 1 : 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - m metoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona, también referida aquí como Compuesto I. 10 A una solución de tolueno (200 mL) que contiene piperidina (0.6 mL) y ácido acético (0.6 mL) se agregó 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftilen - 2 - il)benzaldehído (20.3 g, 60.2 mmol) y 2,4 - tiazolidinadiona (7.0 g, • 60.2 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 6 horas con remoción continua del agua usando un separador de agua Dean - Stark. La mezcla de reacción se enfrió a 15 temperatura ambiente, y el compuesto cristalino resultante se filtró y se lavó con agua (150 mL). El sólido amarillo se extrajo en una mezcla de etanol (50 mL)y agua (300 mL), se filtró, se lavó posteriormente con agua (500 mL) y se secó para dar 21.0 g de 5 - [4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)bencilideno]tiazolidin - 2,4 - diona (80%). El filtrado de tolueno se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió tB a cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, 2% metanol en diclorometano) para dar 2.5 g más de producto (9.7%); rendimiento total 89.7%. 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d 1.22 (s, 6 H); 1.27 (s, 6H); 1.65 (s, 4 H); 2.01 (s, 3 H); 3.80 (s, 3 H); 7.03 (s, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.60 (dd, ? = 8.7 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 7.78 (s, 1 H); 12.5 (br, 1 H). 25 *H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.27 (s, 6 H); 1.32 (s, 6 H); 1.70 (s, 4 H); 2.10 (s, 3 H); 3.83 (s, 3 H); 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H); 7.33 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7.48 (dd, J-, = 8.6 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H); 7.83 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz; DMSO - d6): d 19.2; 31.6; 33.5; 33.6; 34.7; 55.6; 111.9; 120.9; 125.5; 127.3; 127.7, 131.0; 131.2; 5 131.6; 132.9; 134.6; 141.5; 143.4; 158.1 ; 167.9; 168.1.
El intermediario 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico. 10 El ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico, se preparó de una manera análoga como lo reportó Dawson y col. (J. Med. Chem. 1995, 38, 3368 - 3383). • b. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) - 4 - metoxi - 15 benzaldehído. Una mezcla de 3 - bromo - 4 - metoxibenzaldehído (19.0 g, 88.4 mmol), ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico (23.8 g, 97.2 mmol) y carbonato de potasio (48.8 g, 353.6 mmol) en 1 ,2 - dimetoxietano (500 mL) y agua (40 mL) se desgasificó con argón durante 60 minutos Se agregó tetrakis(tr¡fen¡lfosfin)paladio(0) (5.0 g, 4.3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó sucesivamente con agua (100 mL) y solución salina saturada (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ - - r hexano, 1 :9) para dar 26.8 g de 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) - 4 - metoxi - benzaldehído (90%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.26 (s, 6 H); 1.32 (s, 6 H); 1.70 (s, 4 H); 2.08 (s, 3 H); 3.89 (s, 3H); 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H); 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.88 (dd, J = 2.0 Hz, J2 = 8.5 Hz 1 H), 9.91 (s, 1 5 H).
Ejemplo 2: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, también referido aquí como f Compuesto 2. 10 A una mezcla de 2 - tioxo - 4 - tiazolidin (199 mg, 1.49 mmol), piperidina (0.05 mL, 0.49 mmol) y ácido acético (0.05 mL, 0.89 mmol) en tolueno seco (20 mL) se agregó 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) - 4 - metoxi - • benzaldehído (500 mg, 1.49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 75 mL). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (50 mL), NH CI saturada acuosa (50 mL) Solución acuosa saturada de NaCI (100 mL), se secó sobre MgSO y se filtró. La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40S, eluyendo con acetato de etilo 15% / hexano 85%. El compuesto del título ^ se aisló como un sólido amarillo brillante (394 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d 1.27 y 1.23 (12 H), 1.65 (s, 4 H), 2.02 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J . = 6.2 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 13.75 (s, 1 H). láa l»* *i ±. ?,* Ejemplo 3: 5 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridiliden - 2,4 - tiazolidinadiona. Se prepara de manera similar al Ejemplo 1 con rendimiento del 63% usando 2 -metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)piridina - 5 -carboxaldehído. 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d 1.22 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H), 1.64 (s, 4 H) 2.03 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 12.65 (s, 1 H). El intermediario 2 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 -tetrahidronaftalen - 2 - il)piridina - 5 - carboxaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 5 - bromo - 2 - metoxi - piridina A una suspensión de 2 - metoxipiridina (10.00 g, 0.09 mol) y acetato de sodio (8.27 g, 0.10 mmol) en 30 mL de ácido acético glacial se agregó una solución de bromo en 20 mL de ácido acético glacial mientras se mantuvo la temperatura de la reacción por debajo de 50°C. después de 3 horas, 100 mL de H2O se agregaron y la solución resultante se neutralizó con NaOH 2.5 M fría. La suspensión se extrajo en éter ( 2 x 200 mL), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purificó sobre gel de sílice (eluyente hexano a hexano: acetato de etilo 97:3) y se destiló (34 - 36.5°C/0.05 mm Hg) para dar 8.84 g (51.3%) de 5 - bromo - 2 - metoxi - piridina como un líquido incoloro claro. b. 2 - metoxi - piridina - 5 - carboxaldehído. A una solución de 5 - bromo - 2 - metoxi - piridina (8.50 g, 45.2 mmol) en 100 mL de éter seco bajo argón a -64°C se agregó n - BuLi 1.6 M en hexanos La mezcla resultante se agitó a -64°C durante 40 minutos y se dejó calentar a -35°C. A la -*££*__ & , _- i .4 . suspensión resultante se agregaron 7.0 mL de DMF seca durante 10 minutos. Después de 15 minutos, la mezcla se dejó calentar a 0°C y se agregaron 75 mL de NH4CI al 5%.
La mezcla resultante se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo 5 vacío para dar 2 - metoxi - piridina - 5 - carboxaldehído como un sólido tostado (recristalizado de hexano), 3.76 g (60.6%); Punto de fusión 48.5 - 50°C. o 2 - metoxi - 3 - bromo - piridina - 5 - carboxialdehído jf A una suspensión de 2 - metoxipiridina - 5 - carboxialdehído (3.50 g, 25.5 mmol) 10 y acetato de sodio (2.30 g, 28.1 mmol) en 15 mL de ácido acético glacial se agregó una solución de bromo (1.45 mL, 28.1 mmol) en 20 mL de ácido acético glacial y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 18 horas bajo argón. La mezcla se enfrió, se ^ diluyó con agua (50 mL) y se neutralizó con NaOH 2.0M. La mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 200 mL), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se 15 filtraron y evaporaron. El material crudo se purificó sobre gel de sílice [gradiente.
Hexano_ acetato de etilo (99:1) a hexano : acetato de etilo (92:8)] para dar 2 - metoxi - 3 - bromo - piridina - 5 - carboxialdehído como un sólido blanco, 0.97 g, (17.6%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 4.11 (s, 3 H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.92 (s, 1 H). d. 2 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)piridina - 5 - carboxaldehído. Una mezcla de 2 - metoxi - 3 - bromo - piridina - 5 - carboxialdehído (319 mg, 1.48 mmol), ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico 25 Í545 mg, 2.22 mmol), carbonato de potasio (817 mg, 5.91 mmol) y agua (2 mL) en 1 ,2 - dimefoxietano anhidro (30 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos antes de la de tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (342 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se lavaron 5 sucesivamente con agua (100 mL), una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mL), una solución acuosa saturada de NaCI (100 mL), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron.
La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 12M, eluyendo con acetato de f etilo 5%/hexano 95%. El compuesto del titulo se aisló con un rendimiento cuantitativo. 10 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.24 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.70 (s, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 4.09 (S, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.01 (s, 1 H).
Ejemplo 4: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 15 4 - metoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona, también referida aquí como Compuesto 4. Se prepara de manera similar al Ejemplo 1 con un rendimiento del 57% usando 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibenzaldehído. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.25 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.69 (s, 4 H), 2.06 (s, 3 W H), 3.83 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.47 (t, J = 8.5 Hz, 1 H); 8.08 (s, 1 H). El intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibenzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 2 - Fluoro - 3 - hidroxi - 4 - metoxibenzaldehído.
A una solución caliente (80°C) de hexametilentetraamina (2.8 g, 20 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 50 minutos 2 - fluoro - 6 - metoxifenol (1.42 g, 10 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL). La mezcla se calentó durante 1 hora adicional, se concentró y se agregó agua (50 ml). La solución se agitó durante 10 minutos y se agregó carbonato de potasio sólido hasta que la solución fuera neutra. El sólido que se formó se recolectó para dar 1.1 g de 2 - fluoro - 3 - hidroxi - 4 - metoxibenzaldehído (65%). 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d 3.90 (s, 3 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 1 H); 9.66 (br, 1 H); 10.02 (s, 1 H). 10 b. 2 - Fluoro - 4 - metoxi - 3 - trifluorometanosulfonil benzaldehído A una solución de 2 - fluoro - 3 - hidroxi - 4 - metoxibenzaldehído (1.1 g, 6.47 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó piridina (0.6 mL, 7.76 mmol) y la solución se f enfrió a 0°C. se agregó anhídrido triflico (1.3 mL, 7.76 mmol) lentamente y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la 15 noche a temperatura ambiente. La solución se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 1 :4) para dar 1.21 g de 2 - fluoro - 4 - metoxi - 3 - trifluorometanosulfonil benzaldehído (62%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 4.03 (s, 3 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 ^P9 H), 7.89 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H). c. 2 - Fluoro - 4 - metoxi - 3 - trifluorometanosulfonil benzaldehído. Una mezcla de 2 - Fluoro - 4 - metoxi - 3 - trifluorometanosulfonil benzaldehído (1.21 g, 4.01 mmol), ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) ?, -_.,-á^á..i.J borónico (1.08 g, 4.41 mmol) y carbonato de potasio (2.22 g, 16.04 mmol) en 1 ,2 - dimetoxietano (30 mL) y agua (2 mL) se desgasificó con argón durante 30 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.23 g, 0.2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó 5 con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, eluyente: acetato de etilo/hexano, 0.5:8.5) para dar 0.87 g de 4 - metoxi - 2 - fluoro - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - f tetrahidronaftalen - 2 - il)benzaldehído (62%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.26 (s, 6H), 10 1.32 (s, 6H), 1.69 (s, 4 H), 2.07 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.90 (t, J = 8.8 Hz, 1 H); 10.25 (s, 1 H).
Ejemplo 5: 6 - (3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi # - 2 - piridiliden - 2,4 - tiazolidinadiona. 15 Se prepara de manera similar al ejemplo 1 en un rendimiento del 21 % usando 6 - (3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - naftalen - 2 - il) - 5 - metoxi - piridina - 2 - carboxaldehído. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.72 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.18 (s, 1 H); 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H); 7.50 (d, J = 8.5 ^f Hz, 1 H); 7.77 (s, 1 H). El intermediario 6 - (3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetra h id ronaft - 2 - ¡I) - 5 - metoxi - piridina - 2 - carboxaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 2 - Bromo - 3 - hidroxi - 6 - metil - piridina. . -. -&> & & .. Í- -Á]. .... t..fa-i ,. ._ s-íü,-., . . , - &i.
A una solución de 5 - hidroxi - 2 - metilpiridina (8.80 g, 80.6 mmol) en 125 mL de piridina se agregó una solución de bromo (14.18 g, 88.7 mmol) en 50 mL de piridina gota a gota. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 40°C al terminar la adición. Después de 1 hora se quita la piridina bajo vacío y el sólido resultante se 5 suspendió en agua (200 mL) y se agitó toda la noche. El sólido se recolectó y se secó para dar el producto deseado como un sólido color café (8.05 g, 53.1% rendimiento. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 2.21 (s, 3 H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.36 (brs, 1 H). 10 b. 2 - Bromo - 3 - metoxi - 6 - metíl - piridina Una mezcla agitada de 2 - bromo - 3 - hidroxi - 6 - metil - piridina (7.89 g, 42.0 mmol), carbonato de potasio (11.60 g, 83.9 mmol) y yodometano (8.93 g, 62.9 mmol, ? 3.92 mL) en acetona (100 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 95:5 a 9:1) para dar el 15 producto deseado como un sólido blanco (7.49 g, 88.3%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 2.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3 H), 7.04 (s, 2 H). c. 5 - metoxi - 6 - bromo - piridina - 2 - carboxaldehído. Una mezcla agitada de 2 - bromo - 3 - metoxi - 6 - metil - piridina (2.00 g, 9.9 ™ mmol), sulfato de Cu(ll) pentahidratado (2.47 g, 9.9 mmol), y peroxidisulfato de potasio (8.03 g, 29.7 mmol) en 80 mL de acetonitrilo/H2O (1 :1) se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla verde oscuro se enfrió a temperatura ambiente y se agregó CH2CI2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron. El producto crudo resultante se secó sobre gel de sílice [Biotage, hexano : acetato de etilo (4:1)] Para dar un sólido blanco (0.51 g, 24% rendimiento). d. 6 - (3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaft - 2 - il) - 5 - metoxi - piridina 5 - 2 - carboxaldehído. Una mezcla de 6 - bromo - 5 - metoxipiridina - 2 - carboxaldehído (512 mg, 2.37 mmol), ácido - (3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaft - 2 - il) - borónico (700 mg, 2.84 mmol) y carbonato de potasio (1.31 g, 9.5 mmol) en 1 ,2 - dimetoxietano (22 W mL) y agua (2 mL) se desgasificaron con argón. Se agregó Tetrakis(trifenilfosfin) 10 paladio (0) (550 mg, 0.48 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre • gel de sílice (Biotage hexano: EtOAc 9:1) para dar 603 mg (75% rendimiento) de 6 - 15 (3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaft - 2 - il) - 5 - metoxi - piridina - 2 - carboxaldehído. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.29 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.70 (s, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.20 (s, 1 H); 7.27(s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 8.5 Hz 1 H), 10.04 (s, 1 H). > Ejemplo 6: 3 - (1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quínoxalinil) - 4 - metoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. 3 - (1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como la descrita en el Ejemplo 1 usando 3 - (1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - 25 quinoxalinil) - 4 - metoxibenzaldehído.
El intermediario 3 - (1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibenzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina. A una solución de 6 - metilquinoxalina (2 g, 13.87 mmol) y cloruro de níquel(ll) 5 hexahidratado (6.6 g, 27.74 mmol) en metanol anhidro (70 mL) se agregó en porciones, borohidruro de sodio (10.5 g, 277.43 mmol) mientras se mantuvo la temperatura entre 0°C y 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente por 4 horas. La remoción del disolvente bajo presión reducida fue seguida por ^ la acidificación del residuo con HCl 2N (600 mL). La mezcla se agitó a temperatura 10 ambiente por 16 horas y se filtró. El filtrado verde se hizo básico (pH 10 - 11) usando NH4OH (150 mL) y se extrajo con éter díetílico (3 x 200 mL). Los extractos etéreos se lavaron sucesivamente con agua (2 x 300 mL), una solución acuosa saturada de NaCI (150 mL), se secó sobre MgS04 y se filtró. La remoción del disolvente bajo presión # reducida dio 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina como un sólido (880 mg, 43%). 15 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 2.17 (s, 3 H), 3.39 - 3.40 (m, 4 H), 6.41 - 6.33 (m, 3 H). b. 1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina. Una mezcla de 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina (851 mg, 5.75 mmol), ^Ry carbonato de potasio (3.18 g, 23 mmol) y 2 - yodopropano (4.6 mL, 46 mmol) en dimetilformamida seca (10 mL) se calentó a reflujo por 19 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de la adición de agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mL), una solución acuosa saturada de NaCI (100 mL), 25 se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un aceite color anaranjado oscuro que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40S, eluyendo con acetato de etilo 5% / hexano 95%, para dar 1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina como un sólido (870 mg, 66%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.19 - 1.16 (m, 12 H), 2.24 (s, 3 H), 3.16 - 3 14 (m, 2 H), 3.23 - 3.21 (m, 2 H), 4.02 (quinteto, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.08 (quinteto, J = 6 5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) o 7 - Bromo - 1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina. Una mezcla de 1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina (516 mg, 2.22 mmol) y tribromuro de tetrabutilamonio (1.18 g, 2.45 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHC?3 (150 mL), agua (150 mL), una solución acuosa saturada de NaCI (150 mL), se secó sobre MgSO y se filtró. La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un aceite color anaranjado oscuro que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40S, eluyendo con acetato de etilo 5% / hexano 95%, para dar 7 - bromo - 1 ,4 - diisopropil - 6 - metíl - 1 ,2,3,4 - tetrahidroquinoxalina como un sólido blanco (480 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.16 - 1.15 (m, 12 H), 2.25 (s, 3 H), 3.16 (s, 4 H), ""3.95 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.00 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H). d. 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibenzaldehído.
Una mezcla de 7 - bromo - 1 ,4 - diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - '^ rafófifroquinoxalina (469 mg, 1.51 mmol), ácido 2 - metoxi - 5 - formilfenilborónico (407 mg, 2.26 mmol), carbonato de potasio (834 mg, 6.03 mmol) y agua (2.5 mL) en 1 ,2 - dimetoxietano anhidro (30 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos antes de la 5 adición de tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (349 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 mL), una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mL), f una solución acuosa saturada de NaCI (100 mL), se secaron sobre MgS04 y se filtraron. 10 La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40S, eluyendo con acetato de etilo 10% / hexano 90%. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo A brillante (315 mg, 57%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 15 2.01 (s, 3 H), 3.19 - 3.17 (m, 2 H), 3.27 - 3.25 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.99 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.11 (quinteto, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.03 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.72 (d,J = 1.9 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
Ejemplo 7: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - ?ßP9 6 - hidroxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibenzaldehído. 25 El intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibenzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 3 - Bromo - 6 - hidroxi - 4 - metoxi - benzaldehído. Una mezcla de 2 - hidroxi - 4 - metoxi - benzaldehído (3.04 g, 20 mmol) y 5 tribromuro de tetrabutilamonio (6.40 g, 20 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHC?3 (150 mL), agua (150 mL), una solución acuosa saturada de NaCI (150 mL), se secó sobre MgSO4 y se filtró. La remoción del disolvente f^ bajo presión reducida dio un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna, 10 usando un cartucho Biotage 40M, eluyendo con acetato de etilo 5% / hexano 95%, para dar 3 - bromo - 6 - hidroxi - 4 - metoxi - benzaldehído como un sólido blanco (3.50 g, 76%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 3.94 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H). 15 b. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hídroxibenzaldehído. Una mezcla de 3 - bromo - 6 - hidroxi - 4 - metoxi - benzaldehído (2 g, 8.66 mmol), ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico (3.18 ^_R? g, 12.99 mmol), carbonato de potasio (4.79 g, 34.63 mmol) y agua (4 mL) en 1 ,2 - dimetoxietano anhidro (140 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos antes de la adición de tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (2.0 g, 1.73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se lavaron 25 sucesivamente con agua (100 mL), una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mL), una solución acuosa saturada de NaCI (100 mL), se secaron sobre MgS04 y se filtraron.
La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40M, eluyendo con acetato de etilo 5%/hexano 95%, para dar 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibenzaldehído como un sólido blanco (2.2 g, 73%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.28 (s, 6 H); 1.33 (s, 6 H); 1.70 (s, 4 H); 2.08 (s, 3 H); 3.84 (s, 3 H); 6.51 (s, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H). 7.31 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H). 10 Ejemplo 8: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - ^k dimetoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como se describe en el Ejemplo 1 usando 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - 15 naftil) - 4,6 dimetoxibenzaldehído.
El intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 dimetoxibenzaldehído se preparó de la siguiente manera: A una solución de - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - ^Bw metoxi - 6 - hidroxibenzaldehído (1.04 g, 2.95 mmol) en acetona (20 mL) se agregó dimetilsulfato (0.37 mL, 3.84 mmol) y carbonato de potasio (490 mg, 3.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 mL), y una solución acuosa saturada de NaCI (100 mL), se secaron sobre -±.iú ,A*?í ,-&- >£ a._^_.4 _ " *4 MgS04 y se filtraron. La remoción del disolvente bajo presión reducida dio 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibenzaldehído (1.05 g, 97%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.26 (s, 6 H); 1.31 (s, 6 H); 1.69 (s, 4 H); 2.06 (s, 3 H); 3.87 (s, 3 H); 3.99 (s, 3 H), 6.50 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.13 (s, 1 H). 7.67 (s, 1 H), 5 10.35 (s, 1 H).
Ejemplo 9: 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil)2,4 - dimetoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. f 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil)2,4 - dimetoxibenciliden - 10 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como se describe en el Ejemplo 1 usando 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil)2,4 - dimetoxi - benzaldehído. 4fc> El intermediario 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil)2,4 - dimetoxi - benzaldehído se preparó de la siguiente manera: 15 a. 6 - (2,6 - dimetoxifenil) - 1 ,1 ,4,4 - tetrametil - 1 ,2,3,4 - tetrahidronaftaleno. Una mezcla de ácido 2,6 - dimetoxi - fenilborónico (1.0 g, 5.48 mmol), 6 - bromo - 1 ,1 ,4,4, - tetrametil 1 ,2,3,4 - tetrahidronaftaleno (0.73 g, 2.74 mmol) carbonato de potasio (1.50 g, 10.96 mmol) en 1 ,2 - dimetoxietano (20 mL) y agua (1.0 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) ^ (0.60 g, 0.54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ hexano, 1 :9) para dar 0.92 g de 6 - (2,6 - dimetoxifenil) - 25 1 ,1 ,4,4 - tetrametil - 1 ,2,3,4 - tetrahidronaftaleno. b. 6 - (5 - Bromo - 2,6 - dimetoxifenil) - 1 ,1 ,4,4 - tetrametil - 1 ,2,3,4 - tetrahidronaftaleno. A una solución de 6 - (2,6 - dimetoxifenil) - 1 ,1 ,4,4 - tetrametil - 1 ,2,3,4 - 5 tetrahidronaftaleno (340 mg, 1.05 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó tribromuro de pirídinio (335 mg, 1.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio w? anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: 10 acetato de etilo / hexano, 0.5: 9.5) para dar 0.24 g (57%) de 6 - (5 - Bromo - 2,6 - dimetoxifenil) - 1 ,1 ,4,4 - tetrametil - 1 ,2,3,4 - tetrahidronaftaleno. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.28 (s, 6 H); 1.31 (s, 6 H); 1.70 (s, 4 H); 3.35 (s, 3 H); 3.73 (s, 3 H); 7.14 (dd, A J = 1.5 Hz, J2= 8.5 Hz, 1 H); 7.15 (dd, J = 2.0 Hz, J2= 8.5 Hz, 1 H); 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (d,J = 1.5 Hz, 1 H); 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (br, 1 H). 15 o 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxi - benzaldehído. A una solución de 6 - (5 - Bromo - 2,6 - dimetoxifenil) - 1 ,1 ,4,4 - tetrametil - 1,2,3,4 - tetrahidronaftaleno (0.24 g, 0.55 mmol) en THF anhidro (6 mL) se agregó a f» 78°C bajo argón n - BuLi (1.6M en hexano, 0.7 mL, 1.1 mmol). La solución se agitó por 5 minutos a -78°C y se agregó N,N - dimetilformamida (0.13 mL, 1.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C después se extinguió con cloruro de amonio acuoso y se llevó a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, y se secó sobre 25 sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía y gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano, 1 :9) para dar 0.14 g {72% * 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxi - benzaldehído. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.29 (s, 6 H); 1.32 (s, 6 H); 1.72 (s, 4 H); 3.37 (s, 3 H); 3.83 (s, 3 H); 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.14 (dd, J. = 2.0 Hz, J2= 8.5 Hz, 1 H); 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (s, 1 H); 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 10.29 (s, 1 H).
Ejemplo 10: 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenciliden - 2,4. tiazolidinadiona. 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenciliden - 2,4.tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como se describe en el Ejemplo 1 usando 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenzaldehído.
El intermediario 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - bromoquinolina. A una solución fría de 7 - metil - quinolina (5.00 g, 35 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (1.40 g, 6 mmol) en metanol (130 mL) se agregó borohidruro de sodio (5,50 g, 140 mmol) de porción en porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó ácido clorhídrico (2N, 200 mL) al residuo negro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del precipitado negro. La solución acida se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 5.28 g de 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - quinolina (100%), que se uso sin purificación adicional. Una mezcla de 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - quinolina (1.20 g, 8.2 mmol), carbonato de potasio (2.3 g, 16.4 mmol) y yoduro de isopropilo (3.3 mL, 32.8 mmol) en N,N - dimetilformamida (10 mL) se calentó a 60°C con agitación durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se lavó sucesivamente con agua y solución 5 salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 1.28 g (82%) de 1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - quinolina. A una solución de 1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - quinolina (1.04 g, 5.5 mmol) en diclorometano se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (2.65 g, 5.5 mmol) y la solución jf se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se lavó sucesivamente 10 con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano, 1 :9) para dar 1.00 g de 6 - bromo - 1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahídro - quinolina (67%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.10 (s, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.82 (m, 2 H); 2.20 (s, 3 15 H); 2.64 (m, 2 H); 3.08 (m, 2 H); 3.5 (m, 1 H); 6.94 (s, 1 H); 6.54 (s, 1 H); 7.08 (s, 1 H). b. 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenzaldehído. Una mezcla de 6 - bromo - 1 - isopropíl - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - quinolina ^K (0.85 g, 3.16 mmol), ácido 2 - metoxi - 5 - formil borónico (1.13 g, 6.31 mmol) y carbonato de potasio (1.70 g, 12.64 mmol) en 1 ,2 - dimetoxietano (30 mL) y agua (1.5 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.80 g, 0.63 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 35 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 25 acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó ¡Li .i.¿,- •_ t sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ hexano, 1 :9) para dar 0.81 g de 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenzaldehído (79%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.18 (s, 3 H); 1.20 (s, 3 H); 5 1.94 (m, 2 H); 2.06 (s, 3 H); 2.72 (m, 2 H); 3.18 (m, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 4.16 (m , 1 H); 6.57 (s, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 7.02 (d, 1 H); 7.69 (d, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.84 (m, 1 H); 9.89 (S, 1 H). f Ejemplo 11 : 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - 10 dimetoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1 usando 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibenzaldehído preparado a partir de 3 - bromo - 4,5 - 15 dimetoxibenzaldehído.
El intermediario 3 - bromo - 4,5 - dimetoxibenzaldehído se preparó de la siguiente manera: A una solución de 5 - bromovanillina (2.00 g, 8.65 mmol) en acetona (50 mL) se ?l- » agregó carbonato de potasio (1.4 g, 10.38 mmol) y dimetilsulfato (1 mL, 10.38 mmol) La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 1.88 g de 3 - bromo - 4,5 - dimetoxibenzaldehído (89%). 25 Ejemplo 12: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4^-trfétoxibenciliden) - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibenciliden) - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona se preparó de una manera similar a la 5 descrita en el Ejemplo 2 con un rendimiento del 57% usando el intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - 4 - metoxibenzaldehído descrito en el ejemplo 4. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.25 (2s, 6H), 1.32 (2s, 6H), 1.69 (s, 4 H), 2.05 (s, 3 H); 3.84 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); f 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.89 (s, 1 H). 10 Ejemplo 13: 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxíbencil] - 2,4 - tiazolidinadiona, también referido aquí como Compuesto 13. A. A una solución de alcohol 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) bencílico (195 mg, 0.57 mmol) en ácido acético (glacial, 3 mL) 15 se agregó HBr (48%, 1 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas.
La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 200 mg de bromuro de 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) bencilo. A una solución agitada de 2,4 - m tiazolidinadiona (133 mg, 1.14 mmol) en THF anhidro (6 mL) se agregó, a - 78°C bajo argón, n - BuLi (1.6 M en hexano, 1.5 mL, 2.4 mmol) gota a gota. La mezcla se mantuvo a -78°C por 15 minutos y después se calentó a 0°C por 30 minutos para completar la formación del dianion. Al re - enfriar a -78°C, se agregó bromuro de 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) bencilo en THF (3 mL). 25 Después de 30 minutos la solución color anaranjada se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la solución se trató con HCl 2N, se diluyó con acetato 4^ tilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 2:8) para dar 61 mg de 5 - [4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benciljtiazolidin - 2,4 - diona (24% por 3 pasos a partir de benzaldehído). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.26 (s, 6 H); 1.27 (s, 6 H); 1.69 (s, 4 H); 2.08 (s, 3 H); 3.12 (dd, J .= 14.0 Hz, J2= 9.5 Hz, 1 H); 3.50 (dd, J, = 14.0 Hz, J2= 4.0 Hz, 1 H); 3.76 (s, 3 H); 4.54 (dd, J, = 9.5 Hz, J2= 4.0 Hz, 1 H); 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.03 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.14 (s, 1 H); 7.17 (dd, J . = 8.0 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (br, 1 H).
El intermediario alcohol 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 -tetrahidronaftalen - 2 - il) bencílico se prepara de la siguiente manera: a. 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído. Una mezcla de ácido 2 - metoxi - 5 - formilfenilborónico (2.3 g, 12.80 mmol), 6 -bromo - 1 ,1 ,4,4,7 - pentametil - 1 ,2,3,4 - tetrahidronaftaleno (3.0 g, 10.66 mmol) y carbonato de potasio (5.89 g, 42.64 mmol) en 1 ,2 - dimetoxietano (100 mL) y agua (5 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (2.4 g, 2.13 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 8 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 0% a 25% acetato de etilo en hexano) para dar 3.43 g (95%) de 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - . . ,s,~k 4-Jt 2 - il) benzaldehído. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.26 (s, 6 H); 1.32 (s, 6 H); 1.70 (s, 4 H); 2.08 (s, 3 H); 3.89 (s, 3 H); 7.06 (d, J = 8 5 Hz, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H); 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.88 (dd, J. = 8.5 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 9.91 (s, 1 H). b. Alcohol 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) bencílico. A una solución de 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído (200 mg, 0.59 mmol) en metanol (5 mL) se agregó a 0°C en pequeñas porciones borohidruro de sodio (70 mg, 1.77 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a 0°C después se extinguió la reacción con HCl 2N. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 195 mg (98%) de alcohol 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) bencílico. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 1.27 (s, 6 H); 1.31 (s, 6 H); 1.69 (s, 4 H); 2 10 (s, 3 H); 3.78 (s, 3 H); 4 65 (s, 2 H); 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.10 (s, 1 H); 7.14 (s, 1 H); 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J¡ = 8.5 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H).
Ejemplo 14: 5 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi í - 3 - píridiliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 5 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - pindiliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como se describe en el Ejemplo 2 usando el intermediario 2 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)piridina - 5 - carboxaldehído descrio en el Ejemplo 3.
Ejemplo 15: 6 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi 5 - 2 - piridiliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 6 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridiliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. Puede prepararse de manera similar a ia descrita en el ejemplo 2 usando el intermediario 6 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 # - tetrahidronaftalen - 2 - il) - 5 - metoxi - piridina - 2 - carboxaldehído descrito en el 10 Ejemplo 5.
Ejemplo 16: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - 15 hidroxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como la que se describe en el Ejemplo 2 usando el intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 7.
^P ^ Ejemplo 17: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4, - metoxi - 6 - hidroxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como la que se describe en el Ejemplo 2 usando el intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibenzaldehído descrito en el mp o 8.
Ejemplo 18: 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) 5 - 4 - metoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como se describe en el Ejemplo 2 usando el intermediario 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil # - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - metoxibenzaldehído descrita en el Ejemplo 6. 10 Ejemplo 19: 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidínadiona. 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibenciliden - ^f ^ 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de manera similar como la descrita en 15 el Ejemplo 2 usando el intermediario 3 - (5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftilen - 2 - il) - 2,4 - dimetoxi - benzaldehído descrito en el Ejemplo 9.
Ejemplo 20: 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxíbenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. f^ 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como la que se describe en el Ejemplo 2 usando el intermediario 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 11. 25 l_ü 1 i _ , -.l JLL Ejemplo 21 : 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dímetoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera 5 similar como la que se describe en el Ejemplo 2 usando el intermediario 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibenzaldehído que puede prepararse a partir de 3 - bromo - 4,5 - dimetoxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 13. 10 Ejemplo 22: 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencil)] - 2,4 - tiazolidinadiona. 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - ^^ metoxibencil)] - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como la que se describe en el Ejemplo 13 usando el intermediario 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 15 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibenzaldehído o alternativamente reduciendo el doble enlace del Ejemplo 4 {es decir, 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibenciliden) - 2,4 - tiazolidinadiona} por métodos conocidos en el área.
F Ejemplo 23: 5 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilmetilen] - 2,4 - tiazolidinadiona. 5 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilmetilen] - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como la que se describe en el Ejemplo 13 usando el intermediario 2 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - 25 pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)pirid¡na - 5 - carboxaldehído o . *Lzá* t ,1 _4__ alternativamente reduciendo el doble enlace del Ejemplo 3 (es decir, 5 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridiliden - 2,4 - tiazolidinadiona) por métodos conocidos en el área. 5 Ejemplo 24: 6 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilmetilen] - 2,4 - tiazolidinadiona. 6 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridilmetilen] - 2,4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como la fj¡- que se describe en el Ejemplo 13 usando el intermediario 6 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 10 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridina - 2 - carboxaldehído o alternativamente reduciendo el doble enlace del Ejemplo 5 (es decir, 6 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - piridiliden - 2,4 - tiazolidinadiona) por métodos conocidos en el área. 15 Ejemplo 25: 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil] - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona. 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencil] - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona puede prepararse de una manera similar como la que se describe en el Ejemplo 13 usando el intermediario - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 1 o alternativamente reduciendo el doble enlace del Ejemplo 2 (es decir, 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona) por métodos conocidos en el área. . __ _ «__ ,& Ejemplo 26: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibenciliden - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona. Una mezcla de 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona (117 mg, 1.0 mmol), piperidina (0.07 mL, 0.7 mmol) y 3 - [(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil - 4 - 5 metoxibenzaldehído (336 mg, 1.0 mmol) en etanol (15 mL) se calentó a reflujo por 5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de NH4CI (60 mL), solución acuosa saturada de NaCI (60 mL), se secó sobre fn MgS04 y se filtró. La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un sólido 10 amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40S, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :9). El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo brillante (310 mg, 81 %). ^ 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d [1.22 (s) y 1.27 (s), 12H]; 1.65 (s, 4 H); 2.01 (s, 3 H); 3.78 (s, 3 H); 6.50 (s, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 15 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J1=8.7 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 12.19 (s, 1 H), 12.27 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz; DMSO - d6): d 19.4; 31.7; 33.5; 33.6; 34.7; 55.5; 111.4; 112.3; 124.7; 125.9; 127.2, 127.7, 131.0, 131.8, 132.4, 133.2, 135.0, 141.3, 143.1 , 157.5, 165.9, 178.6.
El intermediario 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - naftalen - 2 - il)benzaldehído se preparó como se describe en el Ejemplo 1. u •8- í .-¡?.íA A. .. ta-?j-á .- _ .
Ejemplo 27: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 con un rendimiento del 74% usando 4 - hidroxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - naftalen - 2 - il) benzaldehído. H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d 1.22 (s, 6H), 1.27 (2, 6 H); 1.64 (s, 4H), 2.07 (s, 3 H); 7.03 (s, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1 =8.7 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 12.46 (s, 1 H).
^ El intermediario 4 - hidroxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído se preparó de la siguiente manera: A una solución de 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - naftalen - 2 - il) benzaldehído (0.30 g, 0.89 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a - 78°C bajo argón se agregó tribromuro de boro (0.17 mL, 1.78 mmol). La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La solución se vertió cuidadosamente en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, eluyente: acetato de etilo/hexano, 1 :9) para dar 0.24 g de "producto (84%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3) 1.26 (s, 6 H), 1.32 (s, 6 H), 1.71 (s, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 5.46 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 7.83 (dd, J-,=6.8 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H), 9.89 (s, 1 H).
Ejemplo 28: 3 - (3,5 - Di - 1 - butil - 4 - hidroxifenil) - 3 - metoxibenciliden - 2,4 - fezolidinadiona. Preparada de manera similar al Ejemplo 1 con un rendimiento del 50% usando 3 - (3,5 - di - 1 - butil - 4 - hidroxifenil) - 3 - metoxibenzaldehído. 5 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): 1.41 (s, 18 H), 3.84 (s, 3 H), 7.07 (s, 1 H); 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.28 (s, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H). El intermediario 3 - (3,5 - di - 1 - butil - 4 - hidroxifenil) - 3 - metoxibenzaldehído se preparó de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 b usando 4 - , bromo - 2,6 - di - t - butilfenol (0.50 g, 1.75 mmol), ácido 2 - metoxi - 5 - formilfenil 10 borónico (0.315 g, 1.75 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0.20 g, 0.175 mmol), K2CO3 (0.95 g, 7.0 mmol), dimetoxietano (15 mL) y H2O (1 mL); 367 mg, rendimiento 61 %. 1H NMR (500 MHz; CDCI3) 1.48 (s, 18 H), 3.93 (s, 3 H), 5.30 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H), 9.94 (s, 1 H). 15 Ejemplo 29: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibenciliden - 2,4 - imidazolidinadiona. Una mezcla de 2,4 - imidazolidinadiona (101 mg, 1.0 mmol), pirrolidina (0.04 mL, 0.5 mmol) y 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - ¡I) - 4 - metoxi - w" *Benzaldehído (336 mg, 1.0 mmol) en etanol (15 mL) se calentó bajo reflujo por 24 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de NH4CI (60 mL), solución saturada NH CI (70 mL), solución acuosa saturada de NaCI (60 mL), se secó sobre MgSO4 y se filtró. La remoción del disolvente bajo presión reducida dio un 25 sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna, usando un cartucho Biotage 40S, eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:7). El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo (270 mg, 65%). 1H NMR (500 MHz; DMSO - d6): d 1.22 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H), 1.65 (s, 4 H); 2.00 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.15 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 5 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.6 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 11.13 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz; DMSO - d6): d 19.4, 31.7, 33.5, 33.6, 34.7, 55.4, 108.8, 111.3, 125.3, 126.2, 127.1 , 127.7, 130.4, 130.9, 131.8, 133.1 , 135.2, 141.2, 143.0, 155.7, 156.7, 165.6. fp El intermediario 4 - metoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 10 naftalen - 2 - il)benzaldehído se preparó como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 30: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - F dimetilaminobenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. A una solución de tolueno (30 mL) que contiene piperidina (0.2 mL) y ácido 15 acético (0.2 mL) se agregó 2,4 - tiazolidinadiona (2.34 g, 20 mmol) y 4 - dimetilamino - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)benzaldehído (7.0 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas con remoción continua del agua usando un separador Dean - Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, un sólido amarillo formado que se recolectó y se lavó con etanol, se secó al vacío para dar 5.7 g de 5 - [4 - dimetilamino - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)benciliden]t¡azolidin - 2,4 - diona. Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron. La trituración a partir de etanol dio 1.4 g más de producto (78%). H NMR (300 MHz; d - DMSO): 1.21 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.27 (s, 6 H); 1.65 (s, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.13 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H); 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J-, = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H).
El intermediario 4 - dimetilamino - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - 5 tetrahidronaftalen - 2 - il)benzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 3 - Bromo - 4 - (Dimetilamino) - benzaldehído. A una solución de 4 - (Dimetilamino) - benzaldehído (10.0 g, 67.03 mmol) en diclorometano (250 mL) se agregó tribromuro de piridinio (21.4 g, 67.03 mmol). La ÉFk mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se lavó 10 sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (15% EtOAc en hexano) dio 14.06 g de 3 - bromo - 4 - (Dimetilamino) - benzaldehído (92%). b. 4 - Dimetilamino - 3 - (3,5,58,7 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - 15 il)benzaldehído. A una solución de 3 - bromo - 4 - (Dimetilamino) - benzaldehído (5 g, 21.92 mmol), se agregó ácido (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico (6.5 g, 26.30 mmol) en una mezcla de tolueno (50 mL), etanol (10 mL) y agua (7.5 mL) se agregó carbonato de potasio (6.0 g, 43.83 mmol). La solución se f -desgasificó con argón por 30 minutos. tetrak¡s(trifenilfosfin)palad¡o(0) (0.50 g, 0.438 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (8% acetato de etilo 25 en hexano) para dar 7.08 g de 4 - dimetilamino - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - . ksMiÁ ?¡- Á £ . j,Jt ¡,& - 4_a_^ ^_ tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído (92%). 1H NMR (300 MHz; d - DMSO): 1.22 (s, 3 H); 1.28 (s, 3 H); 1.29 (s, 3 H); 1.31 (s, 3 H); 1.69 (s, 4 H); 2.07 (s, 3 H); 2.64 (s, 6 H); 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.75 (dd, Ji = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H); 9.80 (s, 1 H). 5 Ejemplo 31 : 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - clorobenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona. A una solución de tolueno (30 mL) que contiene piperidina (0.26 mL, 2.64 mmol) Fk y ácido acético (0.26 mL) se agregó 2,4 - tiazolidinadiona (1.03 g, 8.81 mmol) y 4 - cloro 0 - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - ¡l)benzaldehído (3.0 g, 8.81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas con remoción continua del agua usando un separador Dean - Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, se formó un sólido amarillo que se recolectó y se lavó con etanol, se secó al vacío para dar 2.7 g de 5 - [4 - cloro - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - 5 tetrahidronaftalen - 2 - il)benciliden]tiazolidin - 2,4 - diona (70% rendimiento). 1H NMR (300 MHz; DMSO - d6): 1.19 (s, 3 H); 1.20 (s, 3 H); 1.25 (s, 3 H); 1.26 (s, 3 H); 1.63 (s, 4 H); 2.01 (s, 3 H); 7.07 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 7.59 (dd, Ji = 2.1 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1 H); 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.83 (s, 1 H); 12.68 (s, 1 H). El intermediario 4 - cloro - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il)benzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 3 - bromo - 4 - clorobenzoato de etilo. A una solución de ácido 3 - bromo - 4 - clorobenzoíco (3.00 g, 12.74 mmol) y carbonato de cesio (6.23 g, 19.11 mmol) en acetonitrilo (70 mL) se agregó yodoetano (5.1 mL, 63.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, 5% EtOAc en hexano) dio 3.5 g de 3 - bromo - 4 - clorobenzoato de etilo 5 (97%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.40 (t, 3 H); 4.37 (q, 2 H); 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.91 (dd, _! = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H); 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H). b. alcohol 3 - bromo - 4 - cloro - bencílico. f; A una solución de 3 - bromo - 4 - clorobenzoato de etilo (3.25 g, 12.34 mmol) en 10 tolueno (70 mL) se agregó, a -78°C bajo argón, hidruro de diisobutilaluminio (1.5M en tolueno, 24 mL, 37.01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora entonces el metanol (9 mL) y agua (18 mL) se agregó. La solución se calentó a ^ temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó ß sucesivamente con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, 15 se filtró y se evaporó para dar 2.73 g de alcohol 3 - bromo - 4 - cloro - bencílico. c. 3 - Bromo - 4 - cloro - benzaldehído. A una solución de alcohol 3 - bromo - 4 - clorobencílico (2.73 g, 12.34 mmol) en diclorometano (75 mL) se agregó, a temperatura ambiente, clorocromato de piridinio -{2.66 g, 12.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora después de filtra sobre celita. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexano) para dar 2.52 g de 3 - bromo - 4 - cloro - benzaldehído (93% rendimiento. 1H NMR (300 MHz; CDCI3) 1H NMR (300 MHz; CDCI3) 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.78 (dd, 25 J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H); 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). d. 4 - cloro - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído. A una solución de 3 - bromo - 4 - clorobenzaldehído (2.5 g, 11.39 mmol), ácido - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico (3.1 g, 12.53 mmol) en una mezcla de tolueno (25 mL), etanol (5 mL) y agua ( 4 mL) se agregó carbonato de potasio (3.15 g, 22.78 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 60 minutos.
Se agregó tetrakis(tr¡fenilfosf¡n)paladio(0) (0.26 g, 0.23 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Biotage: eluyente: acetato de etilo/ hexano, 5:95) para dar 3.0 g de 4 - cloro - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 -tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído (77%). 1H NMR (300 MHz; DMSO) 1.18 (s, 3 H); 1.20 (s, 3 H); 1.24 (s, 3 H); 1.26 (s, 3H); 1.36 (s, 4 H); 1.98 (s, 3 H); 7.04 (s, 1 H); 7.23 (s, 1 H); 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.80 (dd, Ji = 1.8 Hz, 1 H); 7.88 (dd, Ji = 7.8 Hz, J2= 1.8 Hz, 1H); 9.99 (s, 1 H).
Ejemplo 32: 3 - ); - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 -trifluorometoxibenciliden - 2,4 - tiazolidinadiona, también referido aquí como Compuesto 32: A una solución de tolueno (50 mL) que contiene piperidina (0.84 mL, 8.53 mmol) y ácido acético (0.84 mL) se agregó 2,4 - tiazolidinadiona (3.3 g, 28.43 mmol) y 4 - lil??. Á.A- ?Á Á --X..: tmumA a *.... ,...* »*. - trifluorometoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - (11.1 g, 28.43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con remoción continua del agua usando un separador Dean - Stark. Después de 12 horas a reflujo 25 mL de tolueno se retiraron por destilación y la solución se enfrió a 5 temperatura ambiente. El sólido amarillo formado y se extrajo con etanol (40 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente por 15 minutos, el sólido amarillo pálido se recolectó y se lavó con un mínimo de etanol, se secó al vacío para dar 6.6 g de 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibenciliden - 2,4 Jfc - tiazolidinadiona. Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron. La 10 cristalización posterior a partir de etanol dio 2.0 g adicionales para dar un total de 8.6 g (61 %) de producto. 1H NMR (300 MHz; DMSO - d6): 1.21 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H), 1.65 (s, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 7.08 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.62 (m, 2H); 7.70 (dd, JÍ = 8.0 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H). 15 El intermediario 4 - trifluorometoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahídronaftalen - 2 - il) benzaldehído se preparó de la siguiente manera: a. 3 - Bromo - 4 - tpfluormetoxibenzaldehído. A una solución de 4 - tpfluorometoxibenzaldehído (215 g, 1 13 mol) en una mezcla de TFA (300 mL) CH2CI2 (300 mL) y H2SO4 (150 mL) se agregó a temperatura «ambiente N - bromosuccinimida (402 g, 2.26 mol) en porciones iguales durante 7 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y después de trató con NaHCO3 saturada (1.5 L) por 2 horas Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó posteriormente con agua y solución salina saturada, se secó sobre 5 MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con hexano y se filtró. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se destiló para dar 3 - bromo - 4 f-metoxibenzaldehído (190.2 g, 81 °C, 1 0 mm/Hg, 62%). b. 4 - trifluorometoxi - 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - 5 il) benzaldehído. A una solución de 3 - bromo - 4 - trifluorometoxibenzaldehído (10.0 g, 37.2 mmol), ácido - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) borónico (11 g, 44.68 mmol, 1.2 eq.) en una mezcla de tolueno (100 mL), etanol (20 mL) y agua (15 t mL) se agregó carbonato de potasio (10.28 g, 74.4 mmol, 2 eq.). La solución se 10 desgasificó con argón por 40 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfin)palad¡o(0) (0.86 g, 0.74 mmol, 0.02 eq.) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón por 22 horas.
La solución de enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó ^^ sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. 15 El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (sílice: malla 70 - 230, 60A, 400 g, eluyente: acetato de etilo/hexano, 5:95) para dar 4 - trifluorometoxi - 3(3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidronaftalen - 2 - il) benzaldehído (11.1 g, 76%). 1H NMR (300 MHz; DMSO - d6): 1.25 (s, 6 H), 1.32 (s, 6 H), 1.70 (s, 4 H), 2.08 (s, 3 H), f ^.06 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.48 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.88 (dd, J1=2.0 Hz, J2= 8.5 Hz 1 H), 9.91 (s, 1 H).
Ejemplo 33: Ensayo de diferenciación de 3T3 - L1 in vitro sin insulina. Se uso el siguiente protocolo para determinar la actividad de diferenciación de la 25 presente invención. La diferenciación de las células 3T3 - L1 se evaluó en 96 pozos.
Dos días después de la confluencia, las células fueron tratadas ya sea con un compuesto a prueba, tal como el Compuesto 1 , o con un control, tal como rosiglitazona. Los fármacos fueron reemplazados cada 2 - 3 días por un total de 7 días. Control de adipositos totalmente diferenciados: Dexametasona/ Insulina (2.5 µM; 5 10 µg/ml, respectivamente). Concentraciones de trabajo: 10 " 10 a 10 " 5M. Línea celular usada: Preadiposito de ratón 3T3 - L1 , de los pasajes # 3 - 9 (3,000 células / pozo en 96 pozos). Medio de cultivo: Medio de crecimiento (GM): Medio Eagle F DME de Dulbecco modificado que contiene 4500 mg/L glucosa; 4 mM L - glutamina; 10 10 U/ml Pen - G; 10 mcg/ml Estreptomicina y 10% Suero bovino (CS). Medio de diferenciación (DM): Medio Eagle DME de Dulbecco modificado que contiene 4500 mg/L glucosa; 4 mM L - glutamina; 10 U/ml Pen - G; 10 mcg/ml de estreptomicina y 10% A. de suero fetal bovino (FCS). Procedimiento de lisis: Al terminar el tratamiento usando un compuesto de 15 prueba las células se lavaron una vez con PBS y se usaron in situ con 50 µL Hecameg al 10%. Los lisados se analizaron posteriormente en lo que se refiere a su contenido de lípidos usando el reactivo Triglicérido - GPO Trinder de Sigma.
Ejemplo 34: Ensayo de diferenciación de 3T3 - L1 con insulina. ^^xJ Se usó el siguiente protocolo para determinar la actividad de diferenciación de la presente invención. La diferenciación de las células 3T3 - L1 se evaluó en 96 pozos. Dos días después de la confluencia (día 0), las células fueron tratadas ya sea con un compuesto a prueba, tal como el Compuesto 1 , o con un control, tal como rosiglitazona, en presencia de insulina (1.0 µg/ml). En el día 2 no se agregó insulina adicional en el A* * < ...t, ...-. _ .l AiS.,.:.. medio de diferenciación. Los fármacos se reemplazaron cada 2 - 3 días por un total de 7 días. Control de adipositos totalmente diferenciados: dexametasona/ Insulina (2.5 µM; 10 µg/ml, respectivamente). 5 Concentraciones de trabajo: 10 ' 10 a 10 " 5M. Línea celular usada: Preadiposito de ratón 3T3 - L1 , de los pasajes # 3 - 9 (3,000 células / pozo en 96 pozos). Medio de cultivo: Medio de crecimiento (GM): Medio Eagle DME de Dulbecco modificado que contiene 4500 mg/L glucosa; 4 mM L - glutamina; 10 f^ U/ml Pen - G; 10 mcg/ml Estreptomicina y 10% Suero bovino (CS). 10 Medio de diferenciación (DM): Medio Eagle DME de Dulbecco modificado que contiene 4500 mg/L glucosa; 4 mM L - glutamina; 10 U/ml Pen - G; 10 mcg/ml de estreptomicina y 10% de suero fetal bovino (FCS). Procedimiento de lisis: Al terminar el tratamiento usando un compuesto de Wr prueba las células se lavaron una vez con PBS y se usaron in situ con 50 µL Hecameg 15 al 10%. Los lisados se analizaron posteriormente en lo que se refiere a su contenido de lípidos usando el reactivo Triglicérido - GPO Trinder de Sigma.
Ejemplo 35: La administración oral del Compuesto 1 en el Tratamiento de Intervención Temprana de la Diabetes tipo 2 en ratones mutantes db/db Métodos Animales y alojamiento Ratones mutantes db/db hembras de cinco semanas de edad (C57BL/KsJ - db +/+ m; Jackson Labs) se hospedaron en un ciclo de luz artificial y oscuridad de 12 - 12 ~»A.¿ ? ... horas, y se mantuvieron en una dieta estándar alta en grasas (con contenido de al menos 11 % de grasa cruda) suministrada ad libitum (Tekiad S - 2335). Se le permitió a los animales dos días para aclimatarse en este entorno experimental antes de la iniciación del estudio.
Grupos de dosificación y tratamiento Antes de la iniciación del tratamiento, se retiró sangre de la vena de la cola (100 - 200 µl de sangre) a los animales y se midieron los niveles de glucosa y triglicéridos por < duplicado (Trinder Kits; Sigma, San Luis, Missouri). Con base en estas mediciones 10 iniciales, los animales (todavía no hiperglicémicos) se dividieron en grupos con aproximadamente los mismos niveles de glucosa en el suero. Una vez divididos, los animales se hospedaron seis por jaula y se les brindó dieta para roedores alta en grasas ad libitum. 15 Experimento I: (Compuesto 1) Grupos de tratamiento (n= 6/grupo): 1) db/db de control (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 1 (0.3 mg/kg; dos veces al día) 3) Compuesto 1 (1 mg/kg; dos veces al día) Experimento II: (Compuesto 32) Grupos de tratamiento (n= 6/grupo): 1) db/db de control (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 32 (0.3 mg/kg; dos veces al día) 5 3) Compuesto 32 (1 mg/kg; dos veces al día) to..ft- ttA. - ?üíM *, ^. 2) Compuesto 32 (3 mg/kg; dos veces al día) 3) Rosiglitazona (1 mg/kg; dos veces al día) La droga se prepara mezclando el compuesto 1 ó 32 en aceite de ajonjolí y se 5 administra a los animales en un volumen de 5 ml/kh/dosis. La droga se administra mediante toma oral diaria al inicio (Compuesto 1 y 32) y el final del ciclo de oscuridad artificial (Compuesto 1 ; intervalo de 12 horas). k Medición del suero 10 Para monitorear el efecto del Compuesto 1 ó 32, se les sacó sangre a los animales después de un ayuno de tres horas al final del ciclo de oscuridad en los días 12 del periodo de tratamiento. Se midieron los niveles de glucosa y triglicéridos en el ^^ suero del ayuno por duplicado. La sangre se mantuvo a temperatura ambiente para permitir la coagulación, después de lo cual se separó el suero y se ensayó por los 15 niveles de glucosa y triglicéridos. Como se ilustra en las figuras 2A, 2B, 4A y 4B, los compuestos 1 y 32 previnieron el inicio de la diabetes en ambos grupos de tratamiento con dosis tan bajas como 0.3 mg/kg cuando se administraron una vez (Compuesto 32) o dos veces (Compuesto 1) al día. Ambos niveles de glucosa y triglicéridos en el suero permanecieron bien dentro del rango normal en comparación a los animales de control, fr ^ue mostraron la típica hiperglicemia e hipertrigliceridemia con el inicio de la diabetes tipo 2.
Ejemplo 36: Administración oral del Compuesto 1 en el Tratamiento de intervención tardía de la diabetes tipo 2 en ratones mutantes ob/ob. 25 ¿Métodos Animales y alojamiento Ratones mutantes ob/ob hembras de cinco semanas de edad (C57BL/6J - ob; Jackson Labs) se hospedaron en un ciclo de luz artificial y oscuridad de 12 - 12 horas, y 5 se mantuvieron en una dieta estándar suministrada ad libitum. Se le permitió a los animales dos días para aclimatarse en este entorno experimental antes de la iniciación del estudio.
Grupos de dosificación y tratamiento 10 Antes de la iniciación del tratamiento, se retiró sangre de la vena de la cola (100 - 200 µl de sangre) a los animales y se midieron los niveles de glucosa y triglicéridos por duplicado (Trinder Kits; Sigma, San Luis, Missouri). Con base en estas mediciones « "iWfiates los animales hiperglicémicos se dividieron en grupos con aproximadamente los mismos niveles de glucosa en el suero. Una vez divididos, los animales se hospedaron - f§ seis por jaula y se les brindó dieta para roedores ad libitum.
Grupos de tratamiento (n= 6/grupo): 1) ob/ob de control (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 1 (5 mg/kg; dos veces al día) Medición del suero Para monitorear el efecto del Compuesto 1 , se sacó sangre a los animales después de un ayuno de tres horas al final del ciclo de oscuridad los días 7 y 14 del periodo de tratamiento. Se midieron los niveles de triglicéridos y glucosa en el suero del 25 ayuno por duplicado. La sangre se mantuvo a temperatura ambiente para permitir la coagulación, después de lo cual se separó el suero y se ensayo por niveles glucosa y Como se ilustra en las figuras 3A y 3B, el Compuesto 1 produjo una disminución significativa en los niveles de glucosa en el suero después de 1 y 2 semanas de tratamiento (p<0.05; Menor diferencia significativa de ANOVA y Fisher; 5 Figura 3A). De forma similar, el tratamiento con el compuesto 1 durante dos semanas redujo significativamente los niveles de triglicéridos en comparación con los animales de control (p<0.05, Figura 3B). fl Será aparente para aquellos con experiencia en la técnica que varias 10 modificaciones y variaciones se pueden hacer en la presente invención sin salir del espíritu y ámbito de la invención. Otros ejemplares de la invención serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la consideración de la descripción y la práctica de la invención aquí descrita. Se pretende que la descripción y los ejemplos se consideren como ejemplares únicamente, el espíritu y ámbito reales de 15 la invención se indican por medio de las reivindicaciones siguientes.
F

Claims (43)

REIVINDICACIONES LAS REIVINDICACIONES SON:
1. Un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: m son de forma independiente 0 ó 1 ; R-i y R2 son 1 ) independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, alcoxi, ^ iateoxi substituido, hidroxil, acil, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, 10 carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxcamida, dialquilocarboxamida substituida o haloalcoxi; o 2) R-i y R2 junto con la cadena aromática unida a ellos forman un residuo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenil o cicloalquenil substituido que puede comprender opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH o N - alquilo; 15 R3 y R4 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, heteroaril, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, * * ---.-í*Íi _. tioalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida o dialquilocarboxamida substituida. Ar es la fórmula (II), (lll), (IV) o (V): (II) (DI) en donde R8, Rg y Río son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino ^ 'o0 disubstituido, alquiloamida, alquilosulfonamida, ariisulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida o dialquilocarboxamida substituida; -l-t. Rs es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo substituido; — representa un enlace presente o ausente; y W, X, Y y Z son de forma independiente o juntas residuos de - C(O) - , - C(S) - , - S - , - O - o - NH - que juntos forman un residuo 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - 5 tiazolidinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
• 2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde m es 1. 10
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R-i y R2 son 1 ) de forma independiente o juntas alquilo, alquilo substituido o hidroxil; o 2) R-i y R2 junto con la # cadena aromática unida a las mismas forman un cicloalquilo substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, NH o N - alquilo; y R3 y R4 son juntos 15 o de forma independiente halógeno, alquilo, alquilo substituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en donde W, X, Y y Z forman un residuo de 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - ^ -imidazolidinadiona o 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona.
5. Un compuesto de la reivindicación 4 en donde Ar es la fórmula (VI, (Vil) o (VIII): l-J Aial ft- -& -- &.-a_- --._i É; ,_ _.^ _«_. 5 en donde: fk Re es alquilo, alquilo substituido, alquenil, haloalquilo, hidroxi, aciloxi, halógeno, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida o haloalcoxi. 9 y R10 son de forma independiente o juntos hidrógeno, halógeno, alquilo, A alquilo substituido, haloalquilo, alquenil, alquenil substituido, alcoxi, hidroxil, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida o haloalcoxi.
6. Un compuesto de la reivindicación 5 en donde — representa que el enlace está presente y el compuesto tiene la fórmula (XV): 15 (XV)
7. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde Ri y R2 junto con la cadena aromática unida a los mismos forman un cicloalquilo substituido; R3 es metil, etil, trifluorometil, metoxi o dimetilamino; y R4 es hidrógeno. 5
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 y R2 junto con la cadena aromática unida a los mismos forman un cicloalquilo substituido; R3 es metil, etil, trifluorometil, metoxi o dimetilamino; y R es hidrógeno, para formar un residuo elegido de: 10 3,5,5,8,8, - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil; 3 - etil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil; 3 - trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil; 3 - metoxi - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil; 3 - dimetilamino - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil. í 15
9. El compuesto de la reivindicación 1 presente como: 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona; 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno) - 2,4 - tiazolidinadiona; f 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona; 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - - piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 3 - metoxibencilideno - 25 2 - 4 - tiazolidinadiona, o 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona 5
10. El compuesto de la reivindicación 1 presente como: 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona f 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - - 10 dimetoxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - ( 1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - # metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6, 7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - - dimetoxibencilideno - 2, 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - - H^robencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo.
11. El compuesto de la reivindicación presente como: 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 -?t metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona 10 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - - piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - -_»_ piridilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 -15 hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil.5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8,tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - - dihidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, ^ 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4,dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 5 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, _. *',sae . ; - L liíU 3 - (1 - isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8,Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4,tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - - fluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, o 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - - difluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - tiazolidinadiona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 presente como: 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - - piridilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - - hidroxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - - imidazolidinadiona, metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 5 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - 10 metoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - dimetoxibencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, A 3,(3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - F 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, o 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - fluorobencilideno - 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - ^ 2 - 4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 5 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 6 - metoxi - 3 - piridilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 1 « « < - .». ífi **** -uM .**fiEÍ ?ti — *.3¡_. > .. j_ _.-_A 6 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 5 - metoxi - 2 - - ^ridilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 6 - - hidroxibencilideno - 2,4 - imidazolldinadiona, 5 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dimetoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,6 - dihidroxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, ÉFt 3 - (1 ,4 - Diisopropil - 6 - metil - 1 ,2,3,4 - tetrahidro - 7 - quinoxalinil) - 4 - 10 metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2,4 - dimetoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (5,5,8,8 - Tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxibencilideno - -ffr ' 2,4 - imidazolidinadiona, 15 3 - (1 - Isopropil - 7 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - quinolinil) - 4 - metoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4,5 - - dímetoxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxibencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5 - fluorobencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, * 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,5 - difluorobencilideno - 2,4 - imidazolidinadiona, o una sal farmacéuticamente aceptable 5 del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 presente como 3 - (3,5,5,8,8 ?entametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibencilideno - 2,4 tiazolidinadiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 presente como 3 - (3,5,5,8,8 pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 tiazolidinadiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 presente como: 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - clorobencilideno 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metilbencilideno 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 -trifluorometilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etoxibencilideno -2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etoxi - 2 -fluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 -isopropoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, ?.? __t „._ _ __!.. t . ?____ __.__?_t-_ -J-_Í_l_a_^-Arf'*< a- . ._-. ^.t^i. tt». **. . - y . , ... .. „.„, «. AA-uLJi 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro,2 - naftil) - 4 - metilamino - 5 bromobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, o 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahídro,2 - naftil) - 4 - aminobencilideno 2,4 - tiazolidinadiona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
16. Un compuesto de la reivindicación 1 presente como: 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 acetamidobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - etoxi - 2,5 - 10 difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Metoxi - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, _^ 3 - (3 - Dimetilamino - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 metoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 metilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 mjk .etilbencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 • trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Dimetilamino - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil)4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, *_é__ & - ¿ -i-,. 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - - 2,4 - tiazolidinadiona, ,5,8,8 - PentamétÜ - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - oxibencilideno,2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 2 - fluoro - 4 - - hidroxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - (1 - propen - 3 - il) - bencilideno - 2,4 - tiazolldinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxi - 5 - 10 fluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - hidroxi - 2,5 - difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, _^ 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 2,6 - ^ difluorobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, 15 3 - (3,5,5,8,8 - Pentametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - metoxi - 5,6 - - tiazolidinadiona, 3 - (3 - Trifluorometil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, o 3 - (3 - Etil - 5,5,8,8 - tetrametil - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - # Jh?orometox¡bencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de la reivindicación 5 en donde — representa que el enlace está ausente y el compuesto tiene la fórmula (XVI): .____
18. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde R-i y R2 junto con la cadena aromática unida a ellos forman un cicloalquilo o cicloalquilo substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno; y R3 es alquilo o alquilo substituido.
19. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1 para administración en mamíferos para modular el metabolismo de f* los lípidos, metabolismo de los carbohidratos, metabolismo de lípidos y carbohidratos o la diferenciación de adipositos.
20. Una composición farmacéutica de la reivindicación 19 en donde la administración trata la diabetes tipo 2, el síndrome de ovarios policísticos o el síndrome 15 X.
21. Una composición farmacéutica de la reivindicación 20 en donde la administración trata la diabetes tipo 2.
22. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de administración en mamíferos para el tratamiento de la celular fuera de control. 5
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, en donde la enfermedad es cáncer.
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, en donde el cáncer es carcinoma, linfoma, leucemia o sarcoma. 10
25. Una composición farmacéutica de la reivindicación 23, en donde el cáncer es la enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide, enfermedad de riñon policístico, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, mieloma, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de los ovarios, cáncer 15 pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de colon, carcinoma cervical, cáncer de seno, cáncer epitelial y leucemia.
26. Una composición farmacéutica de la reivindicación 23, en donde el cáncer es cáncer de pecho.
Wr 27. Una composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde el cáncer es cáncer de próstata.
28. Una composición farmacéutica de la reivindicación 23, en donde el cáncer 25 es cáncer de colon. Í -?.?.» ? -M ..___.. i . « ?- ^,* * ,4.^
29. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la reivindicación 1 para la administración en mamíferos para el de una enfermedad inflamatoria.
30. Una composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde la enfermedad inflamatoria es osteoartritis, artritis reumática, enfermedad de Crohn, fibrosis pulmonar o Enfermedad inflamatoria del intestino. F 10
31. Una composición farmacéutica de la reivindicación 29 en donde la enfermedad es osteoartritis.
32. Un método para modular el metabolismo de lípidos, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de lípidos y carbohidratos, o la diferenciación de adipositos 15 que comprende la administración de la composición farmacéutica de la reivindicación 19 a un mamífero diagnosticado en necesidad de dicha modulación.
33. El método de la reivindicación 32 en donde el mamífero es humano.
^,- «^ 34. Un método para tratar diabetes del tipo 2 que comprende la administración de la composición de la reivindicación 19 a un mamífero diagnosticado con diabetes tipo 2.
***; 35. El método de la reivindicación 34 en donde el mamífero es humano.
36. Un método para tratar enfermedades de proliferación celular fuera de control que comprende la administración de la composición de la reivindicación 34 a un mamífero diagnosticado con enfermedades de proliferación celular fuera de control. 5
37. El método de la reivindicación 36 en donde el mamífero es humano.
38. Un método para tratar enfermedades inflamatorias que comprende la administración de la composición de la reivindicación 29 a un mamífero diagnosticado ÉFí con enfermedades inflamatorias. 10
39. El método de la reivindicación 38 en donde el mamífero es humano.
40. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde: Ri y R2 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, alcoxi, alcoxi substituido, hidroxil, acil amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, carboxi, j-.i _- ? ¡i - i . t.A t. */&! .* - j .^^-^i-r - ' i rt TI_tfam n- _. _. . carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, díalquilocarboxamida substituida o haloalcoxi; o Ri y R2 junto con la cadena aromática forman un cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenil o cicloalquenil substituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, NH y N - alquilo; 5 R3 y R4 son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, ÉFf alquilosulfonamida, ariisulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, 10 arilcarbamato, heteroaril, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, dialquilocarboxamida, o dialquilocarboxamida substituida; Ar tiene la fórmula (II), (lll), (IV) o (V): **sr:*iaSK ..UJ (H) OH) Wr donde R8, Rg y Río son de forma independiente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, aciloxi, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, alquiloamida, alquilosulfonamida, ariisulfonamida, alquilourea, arilurea, alquilocarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi substituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilocarboxamida, alquilocarboxamida substituida, • dialquilocarboxamida, o dialquilocarboxamida substituida; Rn es hidrógeno, alquilo o alquilo substituido; Rs es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo substituido; — representa un enlace presente o ausente; y W, X, Y y Z son de forma independiente o juntos residuos de - C(O) - , - C(S) - , - S - . - O - o - NH - que forman residuos de 2,4 - tiazolidinadiona, 2 - tioxo - 4 - 5 tiazolidinadiona, isoxazolidinadiona, 2,4 - imidazolidinadiona, o 2 - tioxo - 4 - imidazolidinadiona; que comprende los pasos de: 1 ) acoplar un primer residuo aril con un segundo residuo aril para dar un • carbonil biaril que contiene compuesto; en donde el primer residuo de aril comprende 10 un residuo substituido o sin sustituir que tiene la estructura: y en donde el segundo residuo de aril tiene un grupo carbonil y comprende un residuo substituido o sin substituir que tiene la estructura: o 15 y en donde el carbonil biaril que contiene compuesto comprende un residuo substituido o sin substituir que tiene la estructura: y 20 2) condensar el carbonil biaril que contiene compuesto con un compuesto metileno activo de la estructura: iMt??iiaÉi?i?.*!..*. ._SJ__J. _. .. -.. . - . . _.^ . _._._^_-.J, ^ .J. „ ** ? . . - _, ...,- k X I v W— X \ \ para dar el compuesto bencilideno de la fórmula (XV).
41. Un proceso de la reivindicación 40 que además comprende el paso de reducir el bencilideno para formar el compuesto benzil de la fórmula (XVI):
42. Un compuesto que tiene la fórmula 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 -tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - trifluorometoxibencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. Un compuesto que tiene la fórmula 3 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 -tetrahidro - 2 - naftil) - 4 - dimetilaminobencilideno - 2,4 - tiazolidinadiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
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