CN101311167B - 1-苯基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其用途 - Google Patents

1-苯基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，它们作为药物，特别是作为治疗糖脂相关疾病方面药物的用途。

Description

1-苯基咪唑烷-2，4-二酮类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的1-苯基咪唑烷-2，4-二酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。
背景技术
糖尿病及其慢性并发症对人类健康的危害是十分严重的，随着生物环境的改善在全世界的发病率有逐年增高的趋势，降血糖是最重要的治疗手段，由于需要长期服药，对疗效和副作用具有很高的要求，因此，新型降糖药一直是人们开发的重点。PPAR-gamma激动剂是较新的一类胰岛素增敏剂，属于噻唑烷二酮结构，由于第一上市药物曲格列硐是肝毒性撤市，而后两个药的成功，而倍受人们关注。最近，蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂被发现具有良好的降糖作用。PTP-1B是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族中最具代表性的成员，因其消长与机体对胰岛素的敏感性密切关联，目前已成为治疗糖尿病和肥胖症新药的重要研究方向。我们采用计算机辅助设计时发现了一类新的结构，具有与PPAR-gamma受体和PTP-1B都具有较好的结构匹配，经合成后，实验证实具有较好的降血糖活性。
发明内容
本发明的一个目的是为了1-苯基咪唑烷-2，4-二酮类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在降糖方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的通式I化合物具有下述结构式：
Figure S07157464620070626D000011
其中，
X为0，NH。
R1为：-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-OCOR4、-CH2-NHCOR4、-CO-R4。其中，R3为：氢原子，-C1-6烷基；R4为：-C1-6烷基，苯基，卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、C1-5酰基取代的苯基，苄基。
R2为：氢原子、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、苄基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为0，NH。
R1为：-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-OCOR4、-CH2-NHCOR4、-CO-R4。其中R3为：氢原子，-C1-4烷基；R4为：-C1-4烷基，苯基，氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、C1-4酰基取代的苯基，苄基。
R2为：氢原子、-C1-4烷基、-C4-6环烷基、苯基、苄基。
更优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为0，NH。
R1为：-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-OCOR4、-CH2-NHCOR4、-CO-R4。其中，R3为：氢原子，-C1-3烷基；R4为：-C1-3烷基，苯基，氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、C1-3酰基取代的苯基，苄基。
R2为：氢原子、-C1-3烷基、环己烷基、苯基、苄基。
再优选的本发明通式I化合物如下：
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-丙氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-苯氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-苄氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-异丁氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-环己氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-丙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-苯氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-苄氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-异丁氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-环己氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间甲基苯甲酸酯
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基异丁酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯乙酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基邻氯苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对硝基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲氧基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间氟苯甲酸酯
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-丙酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-环己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
以对氨基苯甲酸和尿素为起始原料，在酸性条件下(如：盐酸和醋酸)，于50-100℃，搅拌反应制备得对脲苯甲酸。当X为0时，对脲苯甲酸在酸性条件下(如硫酸、盐酸)与VII(如：醇、酚或芳香醇)通过酯化或DCC催化制备得VI；当X为NH时，在无水的条件下，对氨甲酰氨基苯甲酸与VII(如：脂肪胺或芳香氨)，以DCC的为催化剂制得VI。VI与氯乙酸乙酯在碱性条件下(如金属钠、氢钠)在有机溶煤中(如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶剂)经环合反应制备得V。
V在碱性的条件下与III经酰化反应制得Ia，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。
V在碱性的条件下与甲醛发生羟甲基化反应，制备得If。
If与III在碱性条件下，经酯化反应制得具有式Ib的化合物，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。
If与II在碱性条件下，经醚化反应制得具有式Ic的化合物，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。
If在溴化剂(如三溴化磷)等作用下生成IV，IV再与乌洛托品反应，经过酸水解，生成Ig。
Ig与III在碱性条件下，经酰化反应制得具有式Id的化合物，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。
Ig与II在碱性条件下，经胺化反应制得具有式I。的化合物，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。
Figure S07157464620070626D000051
其中，各取代基团的定义同上文所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于：与氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等碱性化合物所形成的药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等；与适宜有机碱，如甲胺、三乙胺、葡甲胺、碱性氨基酸等生成的药学上可接受的盐；以及与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如，甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物，根据不同衍生物可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂
可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定：
材料；四氧嘧啶：白色粉末，Sigma公司产品，注射时以生理盐水新鲜配制成15mg/ml。0.1ml/20g体重，相当于75mg/kg。血糖试剂盒：中生北控生物公司产品。
动物：健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20～24g。
方法：动物禁食16小时后尾静脉注射75mg/kg四氧嘧啶。48小时后禁食6小时用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖含量。选择血糖值高于300mg/dl的小鼠，再按照测得的血糖含量平均分为7组，分别为模型、阳性(达美康80mg/kg)和各给药组。给药3天，于末次给药后1和24小时禁食取血，测定血糖含量。
结果表明：本通式I化合物具有明显的降血糖活性。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等更进一步确证其结构。
实施例1
对脲苯甲酸的制备
Figure S07157464620070626D000071
在100ml单口圆底烧瓶中，加入5g对氨基苯甲酸和8.76g尿素，加入25ml水使固体混悬。加装磁力搅拌和回流冷凝管，开始时搅拌困难，固体量较多，加入0.4ml浓盐酸和0.5ml冰醋酸，之后搅拌较易。升温，大约升至70℃左右时固体全部溶解，得浅棕色澄清溶液。继续升温至100℃使回流。可见回流约十分钟后开始出现白色混浊，自出现白色混浊后继续回流45min-60min，当白色固体较多并且上方有泡沫状物质出现时，立即停止加热，并冷却至室温。
冷却后，瓶内固体全部凝结成一团固块。加入20ml水将固块彻底打散，并搅拌均匀。冷却后过滤，并用水洗三遍以上。固体干燥，既得产品。熔点：>250℃，熔融同时分解。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：12.5(s，1H，—COOH)，8.8(s，1H，—NHCO)，7.8(d，2H，Ar-H)，7.5(d，2H，Ar-H)，6.0(s，2H，—NH2)。
实施例2
对脲苯甲酸乙酯的制备
Figure S07157464620070626D000072
在100ml单口圆底瓶中加入25g对脲苯甲酸，倒入200ml乙醇，加装磁力搅拌和回流冷凝器。由于原料并不溶解于乙醇，因此瓶内为白色固体混悬液。强力搅拌下逐滴缓慢滴加浓硫酸，加毕升温使回流。随着回流进行，可见瓶内白色固体逐渐减少，溶液逐渐变清。当溶液全部澄清后再回流一个小时，即可停止反应。
待瓶内液体冷却至室温，减压蒸去乙醇。在剩余的粘稠液体中加入100ml水，可见出现大量白色混浊。用2mol/L NaOH中和至pH＝2-3，出现大量白色固体。冷却后过滤，固体干燥后即为产品(VI-1)。该产品较为松散，不粘底，易于干燥。熔点：173-175℃(100℃上有少量升华现象)。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.9(s，1H，-NHCO)，7.8(d，2H，Ar-H)，7.5(d，2H，Ar-H)，6.0(s，2H，—NH2)，4.2(tetra，2H，-CH2-)，1.3(t，3H，-CH3)。
实施例3-7
参照实施例2的操作，区别在于用不同结构的醇类化合物与实施例1的产物经酯化反应，得到下述式VI的化合物
 
实施例 醇类化合物 VI 代号
3 丙醇 对脲苯甲酸丙酯 VI-2
4 苯酚 对脲苯甲酸苯酯 VI-3
5 苯甲醇 对脲苯甲酸苄酯 VI-4
6 异丁醇 对脲苯甲酸异丁酯 VI-5
7 环己醇 对脲苯甲酸环己酯 VI-6
实施例8
N-丙基-对脲苯甲酰胺的制备
Figure S07157464620070626D000081
在100ml单口圆底瓶中加入5g对脲苯甲酸，加入g的丙胺，g的DCC，40mlDMF，加装磁力搅拌器。室温搅拌下，逐渐析出白色固体，反应3个小时，即可停止反应。
加入水100ml，乙酸乙酯50ml提取3次。合并有机层，水洗2次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，(VI-7)。
熔点：163-170℃
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NHCO)，8.9(s，1H，-NHCO)，7.8(d，2H，Ar-H)，7.5(d，2H，Ar-H)，6.0(s，2H，—NH2)，3.2(t，2H，-CH2-)，1.5(m，2H，-CH2)，0.9(m，3H，-CH3)。
实施例9-12
参照实施例8的操作，区别在于用不同结构的胺类化合物与实施例1的产物经酰化反应，得到下述式VI的化合物
 
实施例 胺类化合物 VI 代号
8 甲胺 N-甲基-对脲苯甲酰胺 VI-8
9 苯胺 N-苯基-对脲苯甲酰胺 VI-9
10 苄胺 N-苄基-对脲苯甲酰胺 VI-10
11 异丁胺 N-异丁基-对脲苯甲酰胺 VI-11
12 环己胺 N-环己基-对脲苯甲酰胺 VI-12
实施例13
1-(4-乙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮的制备
Figure S07157464620070626D000091
在250ml三颈瓶中加入5g对脲苯甲酸乙酯和2.15g氢化钠，加装磁力搅拌和干燥管(无水MgSO4)。加入50mlDMF后迅速搅拌，有气体放出，呈黄色浑浊溶液。搅拌反应半小时。用恒压滴液漏斗缓慢滴加3.6g氯乙酸乙酯，可见有大量气泡产生。滴毕常温搅拌三小时，气泡逐渐消失，瓶内呈棕色混悬液。加热至70℃反应1小时，瓶内逐渐变为暗棕色。反应毕。处理阶段：待液体冷却后，过滤。将滤饼刮下溶解于100ml水中，搅拌溶解，用HCl酸化至pH＝5-6，形成大量淡黄色沉淀，过滤用水洗涤三遍，固体干燥即得产品(V-1)。粗产品可用乙醇：丙酮＝6：1的混合溶剂重结晶。熔点：240～241℃
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.3(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，4.4(s，2H，-CH2CO)，4.3(t，2H，-CH2O-)，1.3(m，3H，-CH3)。
核磁共振13C-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：170.05，165.22，154.93，142.29，130.29，130.17，124.05，117.23，60.48，50.83，14.17。
实施例14-23
参照实施例13的操作，区别在于用不同结构的式VI化合物与氯乙酸乙酯经环合反应，得到下述式的化合物。
 
实施例 VI V 代号
14 对脲苯甲酸丙酯 1-(4-丙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-2
15 对脲苯甲酸苯酯 1-(4-苯氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-3
16 对脲苯甲酸苄酯 1-(4-苄氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-4
17 对脲苯甲酸异丁酯 1-(4-异丁氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-5
18 对脲苯甲酸环己酯 1-(4-环己氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-6
19 N-甲基-对脲苯甲酰胺 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-7
20 N-苯基-对脲苯甲酰胺 1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-8
21 N-苄基-对脲苯甲酰胺 1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-9
22 N-异丁基-对脲苯甲酰胺 1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-10
23 N-环己基-对脲苯甲酰胺 1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 V-11
上述各化合物的1H-NMR的测定结果如下：
1-(4-丙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.4(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.8(d，2H，Ar-H)，4.5(s，2H，-CH2CO)，4.3(t，2H，-CH2O-)，1.3～1.2(m，2H，-CH2-)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-苯氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.1(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，7.3～7.1(m，5H，Ar-H)，4.6(s，2H，-CH2CO)。
1-(4-苄氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.5(s，1H，-NH)，7.8(d，2H，Ar-H)，7.6(d，2H，Ar-H)，7.4～7.2(m，5H，Ar-H)，5.2(s，2H，-CH2O)，4.5(s，2H，-CH2CO)，4.4(t，2H，-CH2O-)。
1-(4-异丁氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：10.9(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，4.5(s，2H，-CH2CO)，4.1(m，1H，-CHO-)，1.4(d，3H，-CH3)，0.9(d，3H，-CH3)。
1-(4-环己氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.2(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.8(d，2H，Ar-H)，4.4(s，2H，-CH2CO)，3.9(m，1H，-CHO-)，1.7～1.4(m，10H，-CH2)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.2(s，1H，-NH)，9.2(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.8(d，2H，Ar-H)，4.5(s，2H，-CH2CO)，2.8(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.0(s，1H，-NH)，9.3(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，7.6～7.1(m，5H，Ar-H)，4.3(s，2H，-CH2CO)。
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.2(s，1H，-NH)，9.1(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.8(d，2H，Ar-H)，7.6～7.1(m，5H，Ar-H)，4.6(s，2H，-CH2N)，4.3(s，2H，-CH2CO)。
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：10.9(s，1H，-NH)，9.4(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，4.5(s，2H，-CH2CO)，3.7(m，1H，-CH)，1.5～1.4(m，4H，-CH2CH2-)，1.3(d，3H，-CH3)，0.9(d，3H，-CH3)。
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：11.2(s，1H，-NH)，δ：8.9(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，4.4(s，2H，-CH2CO)，3.6(m，1H，-CHN-)，1.7～1.4(m，10H，-CH2)。
实施例24
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮的制备(I-1)
Figure S07157464620070626D000121
在50ml单口圆底瓶中，加入1-(4-乙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮和吡啶，常温搅拌溶解，为淡黄色溶液。逐滴滴加苯甲酰氯，并未发现明显的变化，继续室温搅拌三小时。升温至70℃，搅拌反应四小时，停止反应。
冷却至室温，加入约30ml水，即有黄色浑浊出现。加HCI中和，可看到沉淀增多。冷却后过滤，用水洗三遍，干燥得白色固体0.42g(I-1)，产率59％。熔点：180～183℃。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.1(t，2H，Ar1-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.7(t，1H，Ar1-H)，7.6(t，2H，Ar1-H)，4.7(s，2H，-NCH2-CO)，4.3(m，2H，-OCH2-)，1.3(t，3H，-CH3)
实施例25-34
参照实施例24的操作，区别在于用不同结构的V化合物与苯甲酰氯经酰化反应，得到下述式I的化合物。
 
实施例 V I 代号
25 1-(4-丙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-丙氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-2
26 1-(4-苯氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-苯氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-3
27 1-(4-苄氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-苄氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-4
28 1-(4-异丁氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-异丁氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-5
29 1-(4-环己氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-环己氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-6
30 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-7
31 1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-8
32 1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-9
33 1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-10
34 1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮 I-11
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
1-(4-丙氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.1(t，2H，Ar1-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.7(t，1H，Ar1-H)，7.6(t，2H，Ar1-H)，4.7(s，2H，-NCH2-CO)，4.3(t，2H，-OCH2-)，1.3(m，2H，-CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-苯氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.2(t，2H，Ar1-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8～7.2(m，10H，Ar1-H)，4.6(s，2H，-NCH2-CO)。
1-(4-苄氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.1(t，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7～7.1(m，10H，Ar1-H)，5.1(s，2H，-CH2)4.3(s，2H，-NCH2-CO)。
1-(4-异丁氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.1(t，2H，Ar1-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7(t，1H，Ar1-H)，7.6(t，2H，Ar1-H)，4.5(s，2H，-NCH2-CO)，4.1(m，1H，-OCH-)，1.7(m，2H，-CH2)，1.4(d，3H，-CH3)，1.3(m，2H，-CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-环己氧羰基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(t，2H，Ar1-H)，7.9(m，4H，Ar2-H)，7.7(t，1H，Ar1-H)，7.5(t，2H，Ar1-H)，4.3(s，2H，-NCH2-CO)，3.9(m，1H，-OCH-)，1.7～1.3(m，10H，-CH2)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.4(s，1H，-NH)，8.1(t，2H，Ar1-H)，7.9(m，4H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar1-H)，7.5(t，2H，Ar1-H)，4.2(s，2H，-NCH2-CO)，2.7(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.2(t，2H，Ar1-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8～7.2(m，10H，Ar1-H)，4.6(s，2H，-NCH2-CO)。
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，8.1(t，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7～7.1(m，10H，Ar1-H)，5.0(s，2H，-CH2)4.4(s，2H，-NCH2-CO)。
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.2(t，2H，Ar1-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar1-H)，7.5(t，2H，Ar1-H)，4.3(s，2H，-NCH2-CO)，3.9(m，1H，-OCH-)，1.7(m，2H，-CH2)，1.4(d，3H，-CH3)，1.2(m，2H，-CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NH)，8.1(t，2H，Ar1-H)，8.0(m，4H，Ar2-H)，7.7(t，1H，Ar1-H)，7.6(t，2H，Ar1-H)，4.4(s，2H，-NCH2-CO)，3.9(m，1H，-OCH-)，1.8～1.3(m，10H，-CH2)。
实施例35
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮的制备
Figure S07157464620070626D000141
在50ml单口圆底瓶中，加入1-(4-乙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮、福尔马林和乙醇，在70℃搅拌，可见原料逐渐溶解澄清并呈淡黄色。五小时后，停止反应。
处理阶段：冷却后溶液中即析出白色固体，加入15ml水，置冰箱冷藏室中继续冷却半小时，过滤，固体用水洗三遍，干燥即得产品(I-12)。熔点：熔点：163～164℃。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(m，2H，Ar-H)，7.8(m，2H，Ar-H)，6.5(t，1H，-OH)，4.8(d，2H，N-CH2-O)，4.5(s，2H，N-CH2-CO)，4.3(m，2H，-COOCH2-)，1.2(t，3H，-CH3)。
核磁共振13C-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：168.39，165.16，153.69，141.97，130.23，124.49，117.50，61.11，60.53，49.64，14.15。
实施例36-45
参照实施例35的操作，区别在于用不同结构的V化合物与甲醛经羟甲基化反应，得到下述式I的化合物。
 
实施例 V I 代号
36 1-(4-丙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-丙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-13
37 1-(4-苯氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-苯氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-14
38 1-(4-苄氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-苄氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-15
39 1-(4-异丁氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-异丁氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-16
40 1-(4-环己氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-环己氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-17
41 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-18
42 1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-19
43 1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-20
44 1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-21
45 1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-22
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
1-(4-丙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar-H)，7.8(m，2H，Ar-H)，6.6(t，1H，-OH)，4.5(d，2H，N-CH2-O)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)，4.0(m，2H，-COOCH2-)，1.3(t，2H，-CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-苯氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(m，2H，Ar-H)，7.7(m，2H，Ar-H)，7.6～7.1(m，5H，Ar-H)，6.7(t，1H，-OH)，4.6(d，2H，N-CH2-O)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)。
1-(4-苄氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.1(m，2H，Ar-H)，7.8(m，2H，Ar-H)，7.7～7.1(m，5H，Ar-H)，6.3(t，1H，-OH)，4.7(s，2H，-CH2-)，4.5(s，2H，N-CH2-O)，4.4(s，2H，N-CH2-CO)。
1-(4-异丁氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar-H)，7.7(m，2H，Ar-H)，6.6(t，1H，-OH)，4.6(s，2H，N-CH2-O)，4.4(s，2H，N-CH2-CO)，3.8(m，H，-COOCH-)，1.5(d，3H，-CH3)，1.3(m，4H，-CH2CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-环己氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.1(m，2H，Ar-H)，7.9(m，2H，Ar-H)，6.3(t，1H，-OH)，4.7(s，2H，N-CH2-O)，4.4(s，2H，N-CH2-CO)，4.0(m，H，-COOCH-)，1.7～1.3(m，10H，-CH2)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NH)，8.1(m，2H，Ar-H)，7.9(m，2H，Ar-H)，6.5(t，1H，-OH)，4.5(d，2H，N-CH2-O)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)，2.3(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar-H)，7.9(m，2H，Ar-H)，6.3(t，1H，-OH)，5.0(s，2H，-CH2)，4.6(d，2H，N-CH2-O)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)。
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，8.1(m，2H，Ar-H)，7.8(m，2H，Ar-H)，6.4(t，1H，-OH)，4.7(d，2H，N-CH2-O)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)，3.6(m，1H，-CH)，1.5(d，3H，-CH3)，1.4～1.2(m，4H，-CH2CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar-H)，7.7(m，2H，Ar-H)，6.2(t，1H，-OH)，4.6(d，2H，N-CH2-O)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)，3.9(m，1H，-CH)，1.8～1.2(m，10H，-CH2)。
实施例46
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯的制备
Figure S07157464620070626D000161
在100ml单口圆底瓶中，加入1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮0.5g，吡啶0.14g和氯仿20ml，常温搅拌，原料并未全部溶解。逐滴滴加苯甲酰氯0.4g，加入后并没有明显变化。约40min后溶液逐渐变为澄清，继续室温反应1小时即可停止反应。
反应液分别依次用50ml水、50ml 5％HCl溶液、50ml5％NaOH溶液、50ml水洗涤四次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸干即得白色固体产物。产物用无水乙醇重结晶后可得无色细小针状结晶(I-23)。熔点：熔点：146～149℃。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar2-H)，7.5(m，2H，Ar2-H)，5.7(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(tetra，2H，-COOCH2-)，1.3(t，3H，-CH3)。
实施例47-59
参照实施例46的操作，区别在于用不同结构的酰氯物化合物与不同结构的I化合物经酯化反应，得到下述式I的化合物。
 
实施例 酰氯物 I 代号
47 间甲基苯甲酰氯 1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间甲基苯甲酸酯 I-24
48 丙酰氯 1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基甲基丙酸酯 I-25
49 乙酰氯 1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯 I-26
50 异丁酰氯 1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基异丁酸酯 I-27
51 丙酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯 I-28
52 苯甲酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯 I-29
53 苯乙酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯乙酸酯 I-30
54 乙酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯 I-31
55 邻氯苯甲酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基邻氯苯甲酸酯 I-32
56 对硝基苯甲酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对硝基苯甲酸酯 I-33
57 对甲基苯甲酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲基苯甲酸酯 I-34
 
58 对甲氧基苯甲酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲氧基苯甲酸酯 I-35
59 间氟苯甲酰氯 1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间氟苯甲酸酯 I-36
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间甲基苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.3(m，2H，Ar2-H)，5.8(s，2H，-N-CH2-O-)，4.4(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(tetra，2H，-COOCH2-)，2.7(s，3H，-CH3)，1.2(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(d，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，5.9(s，2H，-N-CH2-O-)，4.4(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(tetra，2H，-COOCH2-)，2.2(tetra，2H，-CH2)，1.2(t，3H，-CH3)，1.1(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(d，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.7(s，2H，-N-CH2-O-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H，-COOCH2-)，2.1(s，3H，-CH3)，1.1(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基异丁酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(d，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，6.0(s，2H，-N-CH2-O-)，4.4(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H，-COOCH2-)，2.7(m，H，-CH)，1.6(m，2H，-CH2)，1.3～1.2(m，5H，)，0.9(t，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，6.0(s，2H，-N-CH2-O-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)，2.2(t，2H，-CH2)，1.2(t，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar2-H)，7.5(m，2H，Ar2-H)，5.8(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，2.6(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯乙酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.0(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar1-H)，7.3～7.1(m，5H，Ar2-H)，6.0(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.4(s，2H，-CH2)，2.7(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，7.9(d，2H，Ar1-H)，77(d，2H，Ar2-H)，5.9(s，2H，-N-CH2-O-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)，2.2(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基邻氯苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.0(m，3H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.5～7.2(m，3H，Ar2-H)，6.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对硝基苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，8.3(d，2H，Ar1-H)，8.1(d，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，6.2(s，2H，-N-CH2-O-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，2.8(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲基苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NH)，8.0(d，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.3(d，2H，Ar1-H)，5.9(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)，2.3(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲氧基苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.0(d，2H，Ar1-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，7.0(d，2H，Ar1-H)，5.8(s，2H，-N-CH2-O-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，3.7(s，3H，-CH3)，2.7(s，3H，-CH3)。
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间氟苯甲酸酯，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，8.0(d，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.6～7.2(m，4H，Ar2-H)，6.0(s，2H，-N-CH2-O-)，4.7(s，2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)。
实施例60
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙氧甲基咪唑烷-2，4-二酮的制备
Figure S07157464620070626D000191
将实施例35的产物1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮1克溶于30ml DMF中，加入碳酸钾1克，室温搅拌下加入1克的溴乙烷，升温至80℃搅拌反应3小时，加入水30ml，乙酸乙酯30ml提取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得油状物1.7克，柱层析，即得白色固体产物(I-37)。熔点：101～110℃。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H，-COOCH2-)，3.3(m，2H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3)，1.0(t，3H，-CH3)。
实施例61
参照实施例60的操作，区别在于用不同结构的化合物与与不同结构的化合物经酯化反应，得到下述式I的化合物
 
实施例 卤代物 I 代号
61 溴苄 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-38
62 2-溴丁烷 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-39
63 溴代环己烷 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-40
64 溴苄 1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-41
65 2-溴丁烷 1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-42
66 溴代环己烷 1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-43
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.3～7.0(m，5H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-O-)，4.7(s，2H，-CH2)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.2(tetra，2H，-COOCH2-)，1.3(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(m，2H，-CH2)，3.1(m，1H，-CH)，1.5(t，2H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3)，1.2(d，3H，-CH3)，1.0(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(m，2H，-COOCH2-)，3.6(m，1H，-CH)，1.7～1.3(m，10H，-CH2)，1.2(t，3H，-CH3)。
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，7.9(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，7.4～7.0(m，5H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，2.3(s，3H，-CH3)。
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.1(m，1H，-CH)，2.6(s，3H，-CH3)，1.5(m，2H，-CH2)，1.2(d，3H，-CH3)，1.0(t，3H，-CH3)。
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.6(m，1H，-CH)，2.7(s，3H，-CH3)，1.7～1.3(m，10H，-CH2)。
实施例67
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮的制备
将实施例35的产物1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮1克溶于30ml CH2Cl2中，滴加PBr3(8.13g，30mmol)，室温反应30min左右，加入10ml水分解未反应的PBr3，分出CH2Cl2相，水洗几遍直到水洗液的pH值接近中性，NaSO4干燥，过滤，蒸干，得溴化物1.2克。
将上步溴化物0.8g溶于5ml CHCl3，冷却至15℃以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品)粉末(0.5g，)，温度控制在28℃以下，加毕，加热至35～36℃，保温反应1h，在溶液中加入浓盐酸2mL，冷至6～12℃，搅拌3～5min，待CHCl3溶液澄清分层，分出CHCl3，立即加入甲醇50ml，搅拌，加热，0.5h后升温到32～35℃，保温反应5h。检测是否还有未反应的甲醛存在，若甲醛基本反应完全，停止反应，减压蒸出副产物甲缩醛及过量甲醇。向上步制得的溶液中滴加NaOH溶液，调pH12左右，CH2Cl2萃取，NaSO4干燥，蒸干得产物0.4g(I-44)。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，4.5(s，2H，CH2)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.2(m，2H，-CH2)，2.3(m，2H，-NH2)，1.3(t，3H，-CH3)。
实施例68
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮的制备
将实施例的产物1-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1克溶于30ml CH2Cl2中，加入碳酸钾1克，室温搅拌下加入1克的乙酰氯，搅拌反应3小时，加入水30ml，CH2Cl230ml提取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得油状物1.5克，柱层析，即得白色固体产物(I-45)。熔点：121～125℃。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，7.9(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，4.7(s，2H，CH2)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.2(m，2H，-CH2)，2.3(s，3H，-CH3)，1.3(t，3H，-CH3)。
实施例69-71
参照实施例68的操作，区别在于用不同结构的酰氯物化合物与I-44经酰化反应，得到下述式I的化合物
 
实施例 酰氯物 I 代号
69 丙酰氯 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-丙酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-46
70 苯甲酰 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-47
71 异丁酰氯 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-48
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-丙酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，7.9(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，4.9(s，2H，CH2)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(m，2H，-CH2)，2.6(t，3H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3)，1.1(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.2(s，1H，-NH)，7.9(m，4H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.4～7.1(m，3H，Ar2-H)，4.7(s，2H，CH2)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.2(m，2H，-CH2)，2.3(s，3H，-CH3)，1.3(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁酰胺甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.5(s，1H，-NH)，7.9(m，2H，Ar1-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，CH2)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(m，2H，-CH2)，2.6(m，1H，-CH)，1.6(m，2H，-CH2)，1.2(d，3H，-CH3)，0.9(t，3H，-CH3)。
实施例72
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙基氨甲基咪唑烷-2，4-二酮的制备
Figure S07157464620070626D000231
将实施例的产物1-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1克溶于30ml DMF中，加入碳酸钾1克，室温搅拌下加入1克的溴乙烷，升温至80℃搅拌反应3小时，加入水30ml，乙酸乙酯30ml提取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得油状物1.6克，柱层析，即得白色固体产物(I-49)。
核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(d，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，4.7(d，2H，-N-CH2-O-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H，-CH2)，3.1(m，1H，-NH)，2.6(t，2H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3)，0.9(t，3H，-CH3)。
实施例73-78
参照实施例72的操作，区别在于用不同结构的卤代化合物与以下不同结构的I化合物经N-烷基化反应，得到下述式I的化合物。
 
|实施例| 卤代物 I 代号
73 溴苄 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-50
74 2-溴丁烷 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-51
75 溴代环己烷 1-(4-乙氧羰基苯基)-3-环己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-52
76 溴苄 1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-53
77 2-溴丁烷 1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-54
78 溴代环己烷 1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮 I-55
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：7.9(d，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.3～7.0(m，5H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-O-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H，-CH2)，3.8(s，2H，-CH2)，3.3(m，1H，-NH)，1.3(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-异丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(m，2H，-CH2)，3.3(m，1H，-NH)，3.1(m，1H，-CH)，1.5(t，2H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3)，1.2(d，3H，-CH3)，1.0(t，3H，-CH3)。
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-环己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：8.0(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(m，2H，-COOCH2-)，3.6(m，1H，-CH)，3.1(s，1H，-NH)，1.7～1.3(m，10H，-CH2)，1.2(t，3H，-CH3)。
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，7.9(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，7.4～7.0(m，5H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-O-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，3.6(s，2H，-CH2)，3.1(s，1H，-NH)，2.3(s，3H，-CH3)。
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.1(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar1-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.3(s，1H，-NH)，3.1(m，1H，-CH)，2.6(s，3H，-CH3)，1.5(m，2H，-CH2)，1.2(d，3H，-CH3)，1.0(t，3H，-CH3)。
1-((4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS)：δ：9.3(s，1H，-NH)，8.0(m，2H，Ar1-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.6(m，1H，-CH)，3.3(s，1H，-NH)，2.7(s，3H，-CH3)，1.7～1.3(m，10H，-CH2)。
实施例79
化合物I-49成草酸盐：取上述I-49产物1.0g，溶于30ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔草酸，保温反应45分钟。降至室温，静置12小时。减压浓缩至析出白色固体，停止浓缩，冷却，过滤，干燥，即得其草酸盐，m.p.147-150℃。
实施例80
化合物I-50成盐酸盐：取上述I-50产物1g，溶于约80ml无水甲醇中，冰浴冷却至10℃，搅拌下滴加浓盐酸，调至PH1-2。减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇，加热至回流，保温反应10min，趁热过滤，滤液室温静置，析出白色固体，过滤，干燥，即得化合物I-50的盐酸盐，m.p.>220℃。
实施例81
片剂制备方法如下：
处方                         用量/片
I2                           100mg
微晶纤维素                   20mg
淀粉                         40mg
乳糖                         100mg
聚维酮                       8mg
羧甲基淀粉钠                 10mg
硬脂酸镁                     qs
微粉硅胶                     qs
总计                         约280mg
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和微粉硅胶与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ9mm浅冲压片。
实施例82
胶囊的制备如下：
处方                          用量/囊
I2                            100mg
微晶纤维素                    20mg
乳糖                           60mg
羧甲基淀粉钠                   6mg
羟丙甲纤维素                   5mg
微粉硅胶                       5mg
硬脂酸镁                       qs
滑石粉                         qs
总计                           200mg
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例83
口服溶液剂的制备(每瓶量)
I2                              200mg
甘露醇                          100mg
柠檬酸                          20mg
橙味香精                        10mg
阿斯巴甜                        10mg
尼泊金                          qs
蒸馏水                          100ml
工艺：取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。
实施例84：
颗粒剂，每袋含：
I2                               100mg
乳糖                             730mg
甘露醇                           150mg
糖精钠                           5mg
香精                             5mg
2％羟丙甲纤维素(水)              qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。
实施例85
注射液的制备
I2                           50mg
磷酸二氢钠                   10mg
柠檬酸                       20mg
氯化钠                       90mg
注射用水                     50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
通式I化合物药后1h对四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血糖含量的影响
Figure S07157464620070626D000271
注：**与模型组相比p<0.01
通式I化合物药后24h对四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血糖含量的影响
Figure S07157464620070626D000281
注：**与模型组相比p<0.01
结果表明，通式I化合物具有明显的降血糖活性。

Claims (8)

1.具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FSB00000351801900011
其中，
X为NH；
R1为：-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-OCOR4、-CH2-NHCOR4、-CO-R4；其中，R3为：氢原子，-C1-6烷基；R4为：-C1-6烷基，苯基，卤素、C1-5烷氧基、硝基、C1-5酰基取代的苯基，苄基；
R2为：氢原子、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、苄基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为NH；
R1为：-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-OCOR4、-CH2-NHCOR4、-CO-R4；其中R3为：氢原子，-C1-4烷基；R4为：-C1-4烷基，苯基，氟、氯、溴、C1-4烷氧基、硝基、C1-4酰基取代的苯基，苄基；
R2为：氢原子、-C1-4烷基、-C4-6环烷基、苯基、苄基。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为NH；
R1为：-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-OCOR4、-CH2-NHCOR4、-CO-R4；其中，R3为：氢原子，-C1-3烷基；R4为：C1-3烷基，苯基，氟、氯、溴、C1-3烷氧基、硝基、C1-3酰基取代的苯基，苄基；
R2为：氢原子、-C1-3烷基、环己烷基、苯基、苄基。
4.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为其中胺基的有机酸盐或无机酸盐。
5.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自，
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-苯基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-苯甲酰基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-苄基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-异丁基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-环己基甲酰胺基苯基)-3-羟甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯乙酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基邻氯苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对硝基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基对甲氧基苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基间氟苯甲酸酯
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-苄胺甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-异丁胺甲基咪唑烷-2，4-二酮
1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-3-环己胺甲基咪唑烷-2，4-二酮。
6.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖脂相关疾病方面药物的应用。
7.一种药物组合物，含有药学有效量的权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物或其药学上可接受的盐包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。
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