CN112724160A - 一种己酮可可碱杂质的制备方法 - Google Patents

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张丽华
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

公开了一种己酮可可碱杂质的制备方法，该方法包括将己酮可可碱加至反应溶剂中，搅拌使其溶解，加入碱，控温反应，反应结束，浓缩反应液，残余物加入溶剂萃取，萃取相经水洗、干燥、浓缩，得到己酮可可碱杂质。该方法具有操作简单，产品纯度高的优点。

Description

一种己酮可可碱杂质的制备方法
技术领域
本申请属于化学制药领域，涉及一种化学药物己酮可可碱相关杂质的制备方法。
背景技术
注射用己酮可可碱(Pentoxifylline Injection)作为改善微循环的首选治疗药物，广泛用于治疗心血管疾病、败血症、眼部循环不良、糖尿病、抗肝纤维化等等。从药理作用上看，己酮可可碱可以依赖性的降低血液的黏度，提高红细胞变性，改善白细胞的血流变特性的作用，并能够抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活，增加血流，影响微循环，并提高组织的供氧量。
己酮可可碱于1984年8月30日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，上市剂型为400mg缓释片，目前国内有较多制剂生产厂家，剂型涉及注射液、缓释片、肠溶胶囊等。相对于制剂企业众多，原料药己酮可可碱的生产企业较少，基于国家药监局原料药备案登记平台的信息，目前国内仅有少量厂家进行了原料药的备案登记。
根据已公开的文献信息，己酮可可碱的合成路线较少，常见的制备方法是以3-甲基黄嘌呤为原料，经过甲基化制备得到中间体可可碱，可可碱与6-溴-2-己酮反应，制备得到己酮可可碱：
Figure BSA0000236754170000011
上述合成路线中，3-甲基黄嘌呤具有两个甲基化位点，可能导致不同的甲基化产物，除了生成可可碱外，还可能生成茶碱、咖啡因等副产物。
Figure BSA0000236754170000012
进一步的，溴代反应过程也可能出现多种副产物。通常而言，原料药的质量关系到产品的安全性问题，而原料药质量控制的核心不仅包含晶型、粒度等物质基础的控制，还包括广泛来源于起始物料、中间体、副产物、溶剂等衍生物或残留物的杂质，为了保障原料药的质量可控，使用杂质对照品进行相应的分析方法学开发研究是重要且必要的工作流程之一。对于己酮可可碱的原料药质量研究，由于品种上市较早，包括中国药典、欧洲药典和美国药典在内的多国药典都有收载，其中欧洲药典(EP9.0)收载了己酮可可碱的多种杂质。具体如下：
Figure BSA0000236754170000021
在这些已公开杂质中，杂质J属于一种缩合杂质，该杂质具有α、β-不饱和羰基的结构，根据相关专利US4289776A、JP1980049380A、JP1981099483A的己酮可可碱的制备工艺描述，合成过程为可可碱与6-溴-2-己酮在强碱的醇溶液中(如aq.NaOH/MeOH)中反应制备得到己酮可可碱，根据化学反应原理，该碱性条件对于具有活泼α氢的羰基化合物而言，易于发生羟醛缩合反应，生成α、β-不饱和羰基化合物，反应机理如下：
Figure BSA0000236754170000022
鉴于现有生产工艺中，杂质J的产生通常难以避免。为了有效控制己酮可可碱产品中杂质J含量，质量研究需要用到杂质J对照品，制备一定数量和纯度的杂质J是必要的。目前通过市售途径获得杂质J不但价格昂贵，供货周期也非常长，通过文献调研，也未能发现杂质J的制备方法，考虑到该类杂质的需求和供应情况，开发杂质J制备方法具有现实意义。
发明内容
本申请的目的在于提供一种己酮可可碱杂质J的制备方法，该杂质具有如下化学结构和名称：
Figure BSA0000236754170000031
(E)-1，1′-(5-methyl-7-oxoundec-5-ene-1，11-diyl)bis(3，7-dimethyl-3，7-dihydro-1H-purine-2，6-dione)
(E)-1，1′-(5-甲基-7-氧代十一烷酸-5-烯基-1，11-二基)双(3，7-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮)
该制备方法的实现具体包括如下步骤：
(1)将一定量的己酮可可碱加至反应溶剂中，搅拌使其溶解；
(2)加入一定量的碱，加毕，控温进行反应；
(3)停止反应，反应液浓缩，残余物加入萃取溶剂；
(4)萃取的有机相经水洗、干燥、浓缩，得到目标产品。
步骤(1)中所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃。
步骤(2)中所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠。
步骤(2)中所述碱的摩尔用量与己酮可可碱的摩尔用量之比为0.3～1.5∶1.0。优选范围为0.5～1.0∶1.0。
步骤(2)中反应控温范围为30℃～60℃，优选45℃～55℃。
步骤(3)中所述萃取溶剂选择三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚。
上述步骤如所得产品纯度不足以进行结构确认或定量检测使用，可以使用乙醇进行结晶纯化，亦或是使用柱层析技术获得进一步纯度的样品。
附图说明
图1：己酮可可碱杂质J的化学分子结构图；
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明，其不应被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明及典型代表。
实施实例1
室温条件下，于100mL三口瓶中加入甲醇50mL，开启搅拌，加入己酮可可碱5.6g，降温至0-5℃，加入甲醇钠0.6g，加毕，继续保持0-5℃搅拌0.5h，缓慢升至室温，继续搅拌0.5h，继续升温至45℃，搅拌反应2h，停止反应，降至室温，减压浓缩，除去甲醇，残余物加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相分液，加入30mL水洗涤，分液，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到固体，所得固体经柱层析纯化(200-300目柱层析硅胶，EA/PE＝1∶5～10，v/v)，得到白色固体3.5g，收率64.8％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ8.06(s，2H)，5.88(s，1H)，3.68(s，6H)，3.88(s，6H)，3.68(m，4H)，3.40(s，6H)，2.90(m，2H)，2.10(m，2H)，1.98(s，3H)，1.50(m，4H)，1.32(m，4H)；HRMS：m/z＝539.2652[M+1]+。
实施实例2
室温条件下，于100mL三口瓶中加入乙醇60mL，开启搅拌，加入己酮可可碱10.0g，降温至0-5℃，加入乙醇钠1.5g，加毕，继续保持0-5℃搅拌0.5h，升至室温，继续搅拌0.5h，继续升温至45℃，搅拌反应2h，停止反应，降至室温，减压浓缩，除去乙醇，残余物加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，分液，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体6.8g，收率70.1％。
实施实例3
室温条件下，于250mL三口瓶中加入异丙醇150mL，开启搅拌，加入己酮可可碱15.0g，降温至0-5℃，加入乙醇钠2.2g，加毕，升温至60℃，搅拌反应2h，停止反应，降至室温，减压浓缩，残余物加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，分液，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，所得固体加入乙醇80mL重结晶一次，于50℃真空干燥，得到白色固体11.2g，收率77.2％。
实施实例4
室温条件下，于100mL三口瓶中加入乙醇50mL，开启搅拌，加入己酮可可碱5.0g，降温至-5～0℃，加入乙醇钠1.0g，加毕，升温至55℃，搅拌反应2h，停止反应，降至室温，反应液加入1ml水淬灭，残余物减压浓缩，浓缩残余物加入50mL二氯甲烷萃取，25mL水洗涤一次，25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相分液，加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，所得固体加入乙醇50mL重结晶一次，于50℃真空干燥，得到米黄色固体，所得固体经乙酸乙酯-正己烷体系(1∶10～1∶5)进行柱层析纯化，最终得类白色固体5.1g，收率52.7％。
实施实例5
室温条件下，于100mL三口瓶中加入四氢呋喃50mL，开启搅拌，加入己酮可可碱5.0g，降温至-5～0℃，加入叔丁醇钠1.38g，加毕，升温至55℃，搅拌反应2h，停止反应，降至室温，反应液加入1ml水淬灭，残余物减压浓缩，浓缩残余物加入50mL乙酸乙酯萃取，25mL水洗涤一次，25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相分液，加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，所得固体加入乙醇50mL重结晶一次，于50℃真空干燥，得到棕黄色固体，所得固体经乙酸乙酯-正己烷体系(1∶10～1∶5)进行柱层析纯化，最终得类白色固体4.1g，收率42.4％。
实施实例6
室温条件下，于250mL三口瓶中加入甲醇150mL，开启搅拌，加入己酮可可碱15.0g，降温至-5～0℃，加入氢氧化钠2.2g，加毕，升温60℃，搅拌反应2h，停止反应，降至室温，反应液加入10ml水淬灭反应，残余物减压浓缩，浓缩物加入150mL二氯甲烷萃取，萃取液分别使用50mL水洗涤一次，50mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，分液，加入15.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，所得固体加入乙醇100mL重结晶一次，于50℃真空干燥，得到淡黄色固体18.3g，收率63.1％。

Claims (7)

1.一种己酮可可碱杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将己酮可可碱加至反应溶剂中，搅拌使其溶解；(2)加入碱，控温反应；(3)反应液浓缩，残余物加入萃取溶剂；(4)萃取相经水洗、干燥、浓缩，得到己酮可可碱杂质。
2.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，所述的杂质具体结构如下：
Figure FSA0000236754160000011
3.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法，步骤(1)中所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃。
4.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法，步骤(2)中所述碱选择氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠。
5.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法，步骤(2)中所述加入的碱与己酮可可碱的摩尔配比为0.3～1.5∶1.0，优选范围为0.5～1.0∶1.0。
6.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法，步骤(2)中反应控制温度范围为反应控温范围为30℃～60℃，优选45℃～55℃。
7.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法，步骤(3)中所述萃取溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚。
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