CN113149988B - 更昔洛韦的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种更昔洛韦的制备方法及应用。本发明是通过将N‑(6‑羰基‑6,9‑二氢‑1H‑嘌呤‑2‑基)乙酰胺和2‑羟基‑1,3‑二乙酸丙二酯同时与氯甲酰氯进行缩合，所得中间体再进行水解，即得更昔洛韦。本发明所提供的更昔洛韦的制备方法能够有效地提高原料利用率，降低生产过程中原料的使用成本，同时缩短工艺流程，减少副反应的发生和溶剂的使用量。本发明适用于更昔洛韦的制备，所制备的更昔洛韦用于制备注射用更昔洛韦。

Description

更昔洛韦的制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗消炎药物的制备工艺及应用,具体地说是一种更昔洛韦的制备工艺及应用。
背景技术
更昔洛韦是核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并渗入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应症为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应症，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝，带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。
更昔洛韦缩合物(又名：三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛韦。在已公开的文献中，真正用于工业化生产的路线不多，主要存在以下问题：
1、有的文献所采用的路线虽然比较简短，但没有有效的方法将中间体分离出来，成分比较复杂，收率偏低，成本偏高；
2、有的文献采用柱层析的方法分离杂质，效率低，不适合工业化生产。
国际申请WO2003033498A2公开了更昔洛韦重要中间体N9三乙酰更昔洛韦的制备工艺，以双乙酰鸟嘌呤与1,3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷(简称：三乙酯)在热的DMF中用对甲基苯磺酸催化反应得到2-乙酰基-9-[2-乙酰氧甲基-1-(乙酰氧基)乙氧甲基]鸟嘌呤，而后水解得到更昔洛韦；
国际申请WO2004048380A1公开了N7、N9三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法；
国际申请WO2004039808A2公开了N9三乙酰更昔洛韦的纯化方法，溶剂包括低级烷醇、酮类(丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮)、氯代烷(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、水，或它们的混合溶剂。上述方法分离及纯化N9三乙酰更昔洛韦的方法比较复杂，所用的溶试剂比较多，不利于工业化生产，其分离效果和效率也不是很理想，且在分离过程中会产生一个单乙酰烷基鸟嘌呤杂质。
因此，综上所述现阶段三乙酰更昔洛韦生产工艺主要还存在反应难以完成，残存的原料较多，生产效率低，不适合大规模工业化生产；而且在去溶剂过程中三乙酰更昔洛韦会转化为异构体，而异构体分离受降温速率、杂质含量、操作条件、甩滤量及甩滤时间的控制，其含量的增加造成三乙酰更昔洛韦产品收率和质量降低。所以，提高反应的转化率，减少原料残存和减少溶剂使用量、降低成本是工业化生产中的难点。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种更昔洛韦的制备方法，以达到提高反应转化率，降低生产成本，减少原料残存，减少溶剂使用量，适合大规模工业生产的目的；
本发明还提供更昔洛韦的制备方法的一种应用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种更昔洛韦的制备方法，所述制备方法为取氯甲酰氯加入至有机溶剂中，同时加入N-(6-羰基-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)乙酰胺和2-羟基-1,3-二乙酸丙二酯，再加入缩合剂和缚酸剂进行缩合反应，即得三乙酰更昔洛韦；
取三乙酰更昔洛韦加入至酸中，进行水解反应，反应结束后，即得更昔洛韦，其反应式为：
Figure BDA0003035262440000031
作为本发明的限定，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)；所述缩合剂为HATU、EDCI和HOBT中的至少一种；所述缚酸剂为三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；
作为本发明的另一种限定，所述缩合反应的反应温度为50～110℃、反应时间为2～10h；
作为本发明的第三种限定，所述酸为三氟乙酸或盐酸；
作为本发明的第四种限定，所述水解反应的反应温度为-5～10℃、反应时间为1～3h；
本发明还提供更昔洛韦的制备方法的一种应用，所述制备方法用于制备更昔洛韦；所述更昔洛韦用于制备注射用更昔洛韦。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的更昔洛韦的制备方法将反应底物同时加入酰氯溶液中进行反应，避免了单一底物制成酰氯后的不稳定性，从而提高了原料的利用率，降低了生产成本；
(2)本发明所提供的更昔洛韦的制备方法同时进一步缩短工艺流程，避免了多步反应中的副反应的发生和产生新的杂质；
(3)本发明所提供的更昔洛韦的制备方法减少了工艺流程，减少了溶剂的使用量；
(4)本发明所提供的更昔洛韦的制备方法利用酸性水解，相比于常用的碱性水解，更容易纯化，避免了在水解过程中，产物结晶析出时包裹杂质，影响产品质量。
综上所述，本发明所提供的更昔洛韦的制备方法能够有效地提高原料利用率，降低生产过程中原料的使用成本，同时缩短工艺流程，减少副反应的发生和溶剂的使用量。
本发明适用于更昔洛韦的制备，所制备的更昔洛韦用于制备注射用更昔洛韦。
附图说明
下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
图1为本发明实施例1所得更昔洛韦A1的HPLC。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种更昔洛韦A1的制备方法
本实施例提供了一种更昔洛韦A1的制备方法，具体的制备方法为称取19.6g氯甲酰氯加入至100ml DMF中溶解搅拌，分别称取38.6g N-(6-羰基-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)乙酰胺和35.2g 2-羟基-1,3-二乙酸丙二酯，同时加入至持续搅拌的氯甲酰氯的DMF溶液中溶解，再分别称取42mlTEA和76g HATU，升温至110℃并持续搅拌2h，TLC监测反应进程，原料点消失即为反应终点，缓慢降温至室温，加入200ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水，搅拌0.5h后，静置分液，浓缩有机相至乙酸乙酯完全蒸出，即得三乙酰更昔洛韦粗品；
所得粗品无需进一步纯化，向三乙酰更昔洛韦粗品中加入100ml无水乙醇搅拌混合均匀，逐滴加入三氟乙酸，调节pH至4后，进行过滤，滤饼用80ml无水乙醇淋洗三次后，加入100ml纯化水，滴加浓度为40％的NaOH溶液至固体完全溶解，按照体积比为1:3:4:7的丙酮：环己烷：甲苯：乙醇的混合溶剂300ml，充分搅拌3h，在-15℃静置析晶，离心过滤，滤饼30℃烘干12h，即得23.46g更昔洛韦(总收率:46％；纯度:99.6％；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):10.59(s,1H),7.78(s,2H),6.47(s,2H),5.43(s,2H),5.45(s,2H),3.54-3.32(m,5H),2.34(s,6H).13C-NMR:(100MHz,DMSO-d6):157.2,154.1,151.6,138.0,116.8,80.4,71.8,61.2.)其反应式为：
Figure BDA0003035262440000051
取少量所制备的更昔洛韦进行高效液相色谱检测(根据《中华药典》通则，0512)测得更昔洛韦的HPLC，如图1所示。
上述实施例中所用三氟乙酸也可以用盐酸替换。
实施例2～6更昔洛韦A2～A6的制备方法
实施例2～6提供的更昔洛韦A2～A6的制备方法与实施例1基本相同，区别仅在部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。
表1：更昔洛韦A2～A6的制备工艺参数表
Figure BDA0003035262440000052
Figure BDA0003035262440000061
其余参数均与实施例1相同。
实施例1～6所得产物更昔洛韦A1～A6的表征数据与文献(J.C.Martin,C.A.Dvorak,D.F.Smee,T.R.Matthews,J.P.H.Verheyden,J.Med.Chem.，1983,26,759-761)报道一致。
对比例一种更昔洛韦D制备方法
本对比例采用申请号为201811007324.2的中国专利申请中提供的一种利用碳氢键活化合成更昔洛韦的方法，制备更昔洛韦D。
1)称取0.965g N2-乙酰基鸟嘌呤1溶解于15ml无水DMF中，加入1.38g碳酸钾和0.852g碘甲烷，于室温下搅拌反应8h，然后加入30ml乙酸乙酯，充分搅拌，转移至分液漏斗中，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到浅黄色糖浆状的N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤(2)，该步反应收率为78％，其反应式为：
Figure BDA0003035262440000071
2)称取1.035gN9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤(2)溶解于20ml无水甲苯中，加入0.113g醋酸钯，加入2.436g双(叔丁基羰基氧)碘苯和1.056g2-羟基-1,3二乙酸丙二酯(3)，温度升温至120℃搅拌反应24h，然后反应温度降至室温，加入20ml乙酸乙酯，充分搅拌，转移至分液漏斗中，用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析纯化，分别得到浅黄色糖浆状的三乙酰基保护的更昔洛韦(4)，该步反应收率为68％，其反应式为：
Figure BDA0003035262440000072
3)称取1.905g乙酰基保护的更昔洛韦(4)与1.12g氢氧化钾在20ml甲醇中于室温下搅拌反应12h，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粘稠物质用水重结晶，得到白色粉末，即为更昔洛韦(5)，该步反应收率为78％，总收率为39％，纯度为98.1％，其反应式为：
Figure BDA0003035262440000081
实验例所制备更昔洛韦的稳定性试验
随机选取上述实施例中制备的更昔洛韦A1、A2、A6进行长期稳定性试验，将三份样品在温度为25℃±2℃、相对湿度为60±10％的条件下放置24个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍下降、有关物质稍增加，但均符合拟定的限度范围内，其他各项监测指标无明显变化，说明本品在长期试验的条件下质量基本稳定，具体稳定性试验数据见表2。
表2：更昔洛韦的稳定性实验数据表
Figure BDA0003035262440000082
Figure BDA0003035262440000091
根据《药剂学》中有关药品有效期的规定，本品的有效期可暂定为24个月。由于长期稳定性考察只有24个月，没有取得足够的数据以确定其合理的有效期，需继续考察，取样进行检测，按95％可信限度进行统计分析，方可得出合理的有效期，该项工作仍继续进行。
应用例注射用更昔洛韦的制备工艺
按照实施例1中所述的合成方法批量合成更昔洛韦3kg，称取其中2.5kg的更昔洛韦，再称取225g氯化钠，加入至80～85％处方量冷至室温的注射用水，搅拌是完全溶解，氢氧化钠调节药液pH为10.5～11.0，补加注射用水至25L，搅拌均匀。然后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量约2.5ml/支的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冻干结束后，真空亚塞，外轧铝盖，目检、包装，即得注射用更昔洛韦。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述制备方法为取氯甲酰氯加入至有机溶剂中，同时加入N-(6-羰基-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)乙酰胺和2-羟基-1,3-二乙酸丙二酯，再加入缩合剂和缚酸剂进行缩合反应，即得三乙酰更昔洛韦；
取三乙酰更昔洛韦加入至酸中，进行水解反应，反应结束后，即得更昔洛韦，其反应式为：
Figure FDA0004112844340000011
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氮甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述缩合剂为HATU、EDCI和HOBT中的至少一种；所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
所述缩合反应的反应温度为50～110℃、反应时间为2～10h；
所述酸为三氟乙酸或盐酸；
所述水解反应的反应温度为-5～10℃、反应时间为1～3h。
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