CN102070635A - 一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，所述的方法为：在0～60℃温度下，如式II所示的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯溶于反应溶剂B中，加入碱性催化剂，保温反应，跟踪监测反应液至反应完毕，然后经过提取、萃取、纯化处理等操作得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品。本方法的有益效果在于：路线简短，所使用的辅料对环境基本上没有污染，可以得到高纯度的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，而且精制后的产物的摩尔收率可以达到50％以上，含量很容易达到99.0％以上，不需要过柱或柱层析等较复杂的手段，非常有利于工业化生产。

Description

一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，特别涉及一种由更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯制备更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯的方法。

(二)背景技术

缬更昔洛韦(valganciclovir，VGVC)是一种新的抗病毒药物，主要用于治疗HIV感染者(AIDS患者)因感染巨细胞病毒所致急性视网膜炎；2003年5月扩大了其适应症，用于预防和治疗器官移植者继发巨细胞病毒感染。本产品最初由罗氏公司研制开发，2001年3月获美国FDA许可，2001年5月首次在美国上市。该药是更昔洛韦(ganciclovir)的前体药物，是一种活性更昔洛韦缬氨酸酯，口服后可在肠道和肝脏细胞中被磷酸酯酶迅速水解成更昔洛韦，其抗病毒谱和作用机制类同于更昔洛韦，但是它的生物利用度却比更昔洛韦显著提高，其口服吸收的生物利用度为60％以上，是更昔洛韦的10倍，而毒性却大大降低。缬更昔洛韦的化学名称为：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R，S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯，又称为L-缬氨酸-2-(鸟嘌呤-9-基甲氧基)-3-羟基丙酯，结构式如式(VI)所示：

世界专利WO 2005/092891公开了合成缬更昔洛韦的方法，包含了单酯的制备过程以及单酯的提取提纯等过程：以更昔洛韦为原料，与氨基被保护的L-缬氨酸反应直接生成单酯粗品，再经过提纯除杂得到高纯度的单酯，然后再经过氢化脱保护基成盐，得到产品缬更昔洛韦盐。

此制备方法，可以得到含量在99％以上高纯度的单酯。该方法的缺点是：提取过程复杂，单酯、双酯和更昔洛韦需要用多种溶剂体系分别提取分离；且用到的三氟乙酸虽然是优良溶剂，但腐蚀性较大。

世界专利WO9727195公开了合成缬更昔洛韦的方法，包含了双酯制备单酯的过程：以更昔洛韦为原料，与氨基被保护的缬氨酸反应生成二酯，再选择性脱去一个酯基，氢化脱保护基成盐，得到产品缬更昔洛韦盐酸盐。其合成路线如下：

此合成方法路线简短，但是合成单酯的过程存在如下缺陷：用有机胺类物质作为催化剂刺激性较大，会对环境会造成不良影响；制得的更昔洛韦-L-单缬氨酸酯含量不高，只有60-70％左右；并且没有公开精制等后处理过程，必将影响整个反应的收率和最终产品的质量，不适用于工业化生产。

因此，作为合成缬更昔洛韦重要中间体的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，发明一种制备其高纯度和高收率且适用于工业化的方法是很必要的。

(三)发明内容

发明人经过分析和研究，发明了一种合成高纯度和高收率的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯的方法：以更片洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯为起始原料，在适当的条件下脱去一个CBZ-L-缬氨酸基团，并经处理，即可得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯。本发明采用的技术方案是：

一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，所述的更昔洛韦缬氨酸酯衍生物为如式V所示的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，所述的方法包括以下步骤：

a在0～60℃温度下，如式II所示的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯溶于反应溶剂B中，加入碱性催化剂，保温反应，跟踪监测反应液至反应完毕；所述反应溶剂B为下列一种或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃；这里混合的含义是所述的反应溶剂B可以是上述同一类有机溶剂中的多种组合，也可以是不同类的几种有机溶剂的混合；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾；

b反应液中加入与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系，进行提取，分离，取水相用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；

最后，所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；

式II或式V中，-CBZ为苄氧羰基，如式IV所示。

较为优选的，所述的步骤b按照以下步骤进行：

b1调整反应液温度为0～25℃，加入体积比为1∶0.75～1.5的与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系作为萃取剂，充分搅拌后静置分层，得有机相A和水相A，分离有机相A和水相A；所述的酸性介质A的浓度为2.5～3.5mol/L，通常所述的混合体系与反应液的体积比为1.5～3∶1。

b2取水相A用与水不互溶的极性有机溶剂Y萃取，取水层用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

更为优选的，所述的步骤b1中得到的有机相A按步骤c进行如下操作：

c取有机相A用提取溶剂提取，得水相即提取液B，所述提取溶剂为反应溶剂B与酸性介质B的混合体系，所述反应溶剂B与酸性介质B的体积比为1∶0.75～1.5，所述的酸性介质B的浓度为2.5～3.5mol/L，所述酸性介质B为盐酸、硫酸或三氯乙酸。

所述步骤c得到的提取液B并入步骤b1得到的水相A后，再进行步骤b2操作，优选按步骤d操作如下：

d提取液B与水相A合并后，用与水不互溶的极性有机溶剂Z萃取，得有机相C和水相C，取水相C用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

所述的步骤d得到的有机相C还可以进一步按步骤e进行如下操作：

e用碱的水溶液调节有机相C的pH值为6～8，优选为7，静置分层，得有机相D和水相D，取有机相D水洗，得有机相E和水相E，取有机相E，干燥后蒸干，得到未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1。

步骤e得到所述的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1优选按f步骤操作：

f取步骤e得到的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1按照步骤a、b1、c、d、e重复操作2～6次，合并每次得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；

最后，得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品。

所述的与水不互溶的极性有机溶剂X为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷，优选为二氯甲烷。

所述与水不互溶的极性有机溶剂Y为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷，优选为二氯甲烷。

所述与水不互溶的极性有机溶剂Z为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷，优选为二氯甲烷。

所述的步骤a中，反应完毕是指反应液中更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯反应至初始更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量的45～55％，优选反应至45～50％，最优选反应至48～50％。理论上，本发明最优选反应液中更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯反应至初始更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量的50％，本发明实施例中，是通过TLC跟踪监测反应液，以反应液中更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯斑点与更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯斑点大小进行比较来判断反应进度，所以通常这个数值通常在45～55％，本领域技术人员根据经验，都可以判断反应进度。

所述TLC跟踪监测反应液的操作是：取反应液，以体积比为8.5∶1.5的二氯甲烷和甲醇的混合溶液为展开剂展开，当反应液中更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯斑点接近且不大于更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯斑点时，即反应完毕。此处，当单缬氨酸的斑点接近且不大于双缬氨酸酯的斑点时，表示双缬氨酸酯反应了大约50％，中止反应。因为在反应的进行过程中伴随着更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯分解为更昔洛韦的副反应，当反应超过50％时，随着反应的进行更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯的收率逐渐降低。实验证明，该反应进行约50％时，更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯的收率最高。

所述的步骤a中，反应温度为0～60℃，优选为20～55℃，最优选40～50℃。

所述碱性催化剂优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

所述的步骤a中，碱催化剂与更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量比为0.2～2∶1，优选为0.2～1.0∶1。

所述的步骤a中，反应溶剂B的质量用量为更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的质量的2～10倍。

所述的酸性介质A为盐酸、硫酸或三氯乙酸，优选为盐酸，所述盐酸的浓度优选为2.5～3.5mol/L。

所述与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的体积比为1∶0.75～1.5，优选为1∶1。

所述与水不互溶的极性有机溶剂X与反应溶剂B体积比为1∶0.5～1.5。

所述反应溶剂B优选为下列一种或任意几种按任意比例的混合：丙酮、甲醇、四氢呋喃或乙酸乙酯，最优选为甲醇和丙酮按体积比为1∶1混合的混合溶剂，酸性介质B优选为盐酸，浓度为2.5～3.5mol/L。

所述的步骤d中，优选水相C在0～10℃温度下，用碱调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。更优选为水相C在0～10℃温度下，用碱调节pH值为5～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

本发明所述的步骤b、步骤b2、步骤d和步骤e中，调节pH值所用的碱的水溶液，所述的碱为常用的无机碱、碳原子数不多于6个的低级有机胺或其他有机碱类的物质，本领域技术人员应当公知，通常为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、甲胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、吡啶、或氨水。

所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品的纯化处理方法为下列方法(A)或方法(B)：

(A)更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品，在40～90℃(优选60～70℃)下溶于有机溶剂C，搅拌下加入20～100℃(优选40～50℃)的水中搅拌后过滤，滤饼用20～100℃的水(优选40～50℃)洗涤后烘干，然后用有机溶剂D结晶，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；所述有机溶剂C为下列之一或任意几种按任意比例的混合：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有机溶剂D为下列之一或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃。

(B)：更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品用有机溶剂E结晶后，在40℃～90℃(优选60℃～70℃)下溶于有机溶剂F，搅拌下加入20～100℃(优选40～50℃)的水中，搅拌后过滤，滤饼用20～100℃(优选40～50℃)的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；所述有机溶剂F为下列之一或任意几种按任意比例的混合：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有机溶剂E为下列之一或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃。这里混合的含义是所述的有机溶剂E可以是上述同一类有机溶剂中的多种组合，也可以是不同类的几种有机溶剂的混合。

所述纯化处理方法(A)或(B)中，结晶操作为本领域人员熟知的纯化方法，按照常规结晶操作方法进行即可。

所述的有机溶剂C优选为二甲基甲酰胺或二甲基甲亚砜。

所述的有机溶剂D优选为甲醇。

所述的有机溶剂E优选为甲醇。

所述的有机溶剂F优选为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

本发明所述的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯可按照专利WO9727195中介绍的方法制备，也可按如下方法制备，本发明实施例中所使用的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯即是按照以下方法制备的。

如式I所示的更昔洛韦、如式III所示的CBZ-L-缬氨酸(苄氧羰基保护的-L-缬氨酸)和4-二甲氨基吡啶在反应溶剂A中搅拌均匀，室温下滴加溶于反应溶剂A的二环己基碳二亚胺，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测反应，反应完全后，反应液M过滤，得滤饼和滤液，滤饼用二甲基甲酰胺淋洗后，淋洗液和滤液合并，100℃以下进行减压蒸馏除去溶剂，剩余物冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，依次用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，取有机相干燥后蒸干得到如式II所示的更昔洛韦-L-双缬氨酸酯；所述的反应溶剂A为二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；如式I所示的更昔洛韦、如式III所示的CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺的物质的量比为1∶(2.8～3.2)∶(0.2～0.8)∶(2.8～3.3)；

式III中，CBZ为苄氧羰基，如式IV所示。

按本方法制得的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯不需要提纯即可用于合成更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯。

另外本发明所指的各种有机溶剂后以不同字母标示，是用以区分不同反应步骤所用的有机溶剂。

本发明与现有技术相比，其有益效果在于：本方法路线简短，所使用的辅料对环境基本上没有污染，可以得到高纯度的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，粗品产物(更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯)的含量可以达到95％以上，经过精制提纯处理，含量很容易达到99.0％以上，而且精制后的产物的摩尔收率可以达到50％以上，不需要过柱或柱层析等较复杂的手段，非常有利于工业化生产。

(三)具体实施方式

以下以具体实施例米说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

往反应锅中投入更昔洛韦10g，CBZ-L-缬氨酸30g，DMAP1.92g，DMF100ml，搅拌0.5小时。在室温下往上面溶液体系中滴加用20ml DMF溶解的DCC 25g，2小时内滴加完毕，然后于室温下搅拌反应，用TLC监控反应进行的情况，以体积比为8.5∶1.5的二氯甲烷和甲醇的混合溶液为展开剂展开，以基本上看不到更昔洛韦斑点为反应终点。反应结束后，过滤，20ml DMF淋洗滤饼。合并洗液、滤液，于不高于100℃下真空浓缩至基本无液滴，冷却至室温，加入120mlCH₂Cl₂搅拌溶清，用120ml 5wt％的碳酸氢钠水溶液充分洗涤，有机相再用120ml×2水洗(即水洗2次，每次水的体积为120ml)。分离的有机相先用无水硫酸镁干燥，然后蒸干即得更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯30g。此产物不需要提纯可以进行下一步反应，即合成更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯。

将上步未经提纯的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯按照以下步骤进行反应：

a用50ml丙酮和50ml甲醇的混合溶剂于40～45℃溶解，然后加入2g固体氢氧化钠，保温40～45℃反应，以TLC监控反应的进行，以体积比为8.5∶1.5的二氯甲烷和甲醇的混合溶液为展开剂展开，当更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯斑点和更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯斑点大小比较接近时(更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯斑点不得大于更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯斑点)即中止反应；

b1反应液降温至室温，加入二氯甲烷100ml，滴加3M(mol/L)盐酸100ml，充分搅拌分层，得有机相A和水相A，分离有机相A和水相A；

c有机相A用10ml丙酮、10ml甲醇和20ml 3M盐酸的混合溶液提取三次，合并水相得提取液B；

d提取液B和前面分层水相A合并，用60ml的二氯甲烷分三次萃取(每次20ml)，得有机相C和水相C，水相C用饱和的碳酸钠溶液于5℃温度下调PH，当调PH＝6.5后，搅拌5分钟，过滤，取滤饼水洗，烘干，即得单酯粗品①。

e将上述有机相C二氯甲烷层用5wt％碳酸氢钠水溶液调PH值为7.0，静置分层，得有机相D和水相D，除去水相D，有机相D再水洗两次，除去水层，所得有机相E先用无水硫酸镁干燥，然后再蒸干除去二氯甲烷，得未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1。

f步骤e得到的X1按照步骤a、b1、c、d、e重复操作5次，分别得到单酯粗品②～⑥，合并单酯粗品①～⑥，即得该批次的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品A。该粗品产量为12.5g，质量收率为125％(以投入的更昔洛韦计)，粗品含量为95.8％。

g提纯处理：将上述粗品A用5倍量的DMF(w/w，质量比)于65℃溶解，然后将所得溶液缓慢倾入单酯粗品A60倍量的45℃热水中(w/w，质量比)，边倾入边搅拌，倾入完毕后搅拌5分钟，过滤，45℃左右热水洗涤，滤饼烘干，得粗品B11.3g。

然后将粗品B用20倍量甲醇(w/w，质量比)于回流状态下溶清，加入0.9g活性炭脱色30分钟，趁热过滤，自然冷却至5℃以下析晶。过滤，冷甲醇洗涤，烘干，即得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品10g，纯品含量为99.2％(HPLC检测含量)，更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯以投入的更昔洛韦计，摩尔收率为52.5％，质量收率为100.0％。

实施例2

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的溶剂改为丙酮100ml，步骤g中5倍量的DMF改为8倍量的乙腈，水的温度改为30℃，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.8g，质量收率为118％，含量96.1％，经纯化得纯品9.6g，含量为99.3％，摩尔收率为50.2％，质量收率96.0％。

实施例3

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的固体氢氧化钠改为3.3g，步骤d中水相C用饱和碳酸钠溶液于0℃调PH值至7，步骤g中20倍量的甲醇改为20倍量丙酮，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.9g，质量收率为129％，含量95.8％，经纯化得纯品10.3g，含量99.25％，摩尔收率53.8％，质量收率103.0％。

实施例4

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤d中水相C用饱和碳酸钠溶液于10℃调PH值至2，步骤g中水的温度改为95℃，20倍量的甲醇改为18倍量的乙酸乙酯，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.4g，质量收率为124％，含量95.8％，经纯化得纯品9.8g，含量99.2％，摩尔收率51.5％，质量收率98.0％。

实施例5

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤d中水相C用饱和碳酸钠溶于5℃调PH值至6，步骤g中5倍量的DMF改为8倍量的甲醇，水的温度改为50℃，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.3g，质量收率为123％，含量96.5％，经纯化得纯品10.1g，含量99.2％，摩尔收率53.0％，质量收率101.0％。

实施例6

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的溶剂改为50ml甲醇和50ml四氢呋喃的混合溶剂，步骤d中水相C用饱和碳酸钠溶液于0℃调PH值至4.5，步骤g中5倍量的DMF改为5倍量的DMSO，20倍量的甲醇改为25倍量的二氯乙烷，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.8g，质量收率为118％，含量95.2％，经纯化得纯品9.3g，含量99.0％，摩尔收率48.8％，质量收率93.0％。

实施例7

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的溶剂改为50ml甲醇和50ml二氯甲烷的混合溶剂，步骤g中水的温度改为40℃，20倍量的甲醇改为18倍量的四氢呋喃，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.0g，质量收率为120％，含量95.23％，经纯化得纯品9.42g，含量99.15％，摩尔收率49.4％，质量收率，94.2％。

实施例8

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的溶剂改为50ml丙酮和50ml乙酸乙酯的混合溶剂，步骤g中水的温度改为90℃，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.3g，质量收率为113％，含量95.1％，经纯化得纯品9.21g，含量99.3％，摩尔收率48.3％，质量收率92.1％。

实施例9

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的反应温度改为0℃，碱性催化剂使用碳酸钠，用量为0.83g，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.0g，质量收率为110％，含量95.2％，经纯化得纯品8.87g，含量99.4％，摩尔收率46.6％，质量收率88.7％。

实施例10

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的反应温度改为60℃，碱性催化剂使用碳酸氢钠，用量为4.0g，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品10.7g，质量收率为107％，含量95.26％，经纯化得纯品8.50g，含量99.2％，摩尔收率44.6％，质量收率85.0％。

实施例11

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中的碱性催化剂使用乙酸钠，用量为4.5g，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.9g，质量收率为119％，含量95.4％，经纯化得纯品9.50g，含量99.5％，摩尔收率49.4％，质量收率95.0％。

实施例12

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中丙酮50ml和甲醇50ml的混合溶剂改为丙酮50ml和乙酸乙酯50ml的混合溶剂，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.0g，质量收率为110％，含量95.48％，经纯化得纯品9.02g，含量为99.15％，摩尔收率为47.4％，质量收率90.2％。

实施例13

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤a中丙酮和甲醇的用量分别75ml，步骤g提纯处理：将上述的粗品A用20倍量丙酮(w/w，质量比)结晶后，在40℃下溶于5倍量的DMSO(w/w，质量比)，搅拌下加入20℃的水中，搅拌后过滤，滤饼用20℃的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品10.6g，质量收率为106％，含量95.3％，经纯化得纯品8.68g，含量为99.23％，摩尔收率为45.6％，质量收率86.8％。

实施例14

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤b1中3M(mol/L)盐酸的滴加体积为75ml，步骤g提纯处理：将上述的粗品A用18倍量乙酸乙酯(w/w，质量比)结晶后，在50℃下溶于8倍量的甲醇(w/w，质量比)，搅拌下加入50℃的水中，搅拌后过滤，滤饼用50℃的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品11.2g，质量收率为112％，含量95.6％，经纯化得纯品9.40g，含量为99.32％，摩尔收率为49.4％，质量收率94.0％。

实施例15

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤b1中3M(mol/L)盐酸的滴加体积为150ml，步骤g提纯处理：将上述的粗品A用20倍量甲醇(w/w，质量比)结晶后，在60℃下溶于8倍量的乙腈(w/w，质量比)，搅拌下加入95℃的水中，搅拌后过滤，滤饼用95℃的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品10.8g，质量收率为108％，含量95.45％，经纯化得纯品9.24g，含量为99.35％，摩尔收率为48.5％，质量收率92.4％。

实施例16

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤b1中100ml的3M(mol/L)盐酸换成100ml 3.0M的硫酸，步骤g提纯处理：将上述的粗品A用25倍量二氯乙烷(w/w，质量比)结晶后，在45℃下溶于10倍量的乙醇(w/w，质量比)，搅拌下加入45℃的水中，搅拌后过滤，滤饼用45℃的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.1g，质量收率为121％，含量95.4％，经纯化得纯品9.63g，含量为99.16％，摩尔收率为50.6％，质量收率96.3％。

实施例17

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤b1中100ml的3M(mol/L)盐酸换成100ml 3M的三氯乙酸，其他反应条件和操作同实施例1，制得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.1g，质量收率为121％，含量95.88％，经纯化得纯品9.70g，含量为99.38％，摩尔收率为50.9％，质量收率97.0％。

实施例18

其他操作同实施例1，所不同的是，步骤g提纯处理：将上述的粗品A用20倍量甲醇(w/w，质量比)结晶后，在65℃下溶于5倍量的DMF(w/w，质量比)，搅拌下加入45℃的水中，搅拌后过滤，滤饼用45℃的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品12.5g，质量收率为125％，含量96.0％，经纯化得纯品10.2g，成品含量为99.3％(HPLC检测含量)，更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯以投入的更昔洛韦计，摩尔收率为53.5％，质量收率为102.0％。

Claims (17)

1.一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，所述的更昔洛韦缬氨酸酯衍生物为如式V所示的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

a在0～60℃温度下，如式II所示的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯溶于反应溶剂B中，加入碱性催化剂，保温反应，跟踪监测反应液至反应完毕；所述反应溶剂B为下列一种或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾；

b反应液中加入与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系，进行提取，分离，取水相用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；

最后，所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；

式II或式V中，-CBZ为苄氧羰基，如式IV所示。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤b按照以下步骤进行：

b1调整反应液温度为0～25℃，加入体积比为1∶0.75～1.5的与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系作为萃取剂，充分搅拌后静置分层，得有机相A和水相A，分离有机相A和水相A，所述的酸性介质A的浓度为2.5～3.5mol/L；

b2取水相A用与水不互溶的极性有机溶剂Y萃取，取水层用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性介质A为盐酸、硫酸或三氯乙酸。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤b1中得到的有机相A按步骤c进行如下操作：

c取有机相A用提取溶剂提取，取水相即得提取液B，所述提取溶剂为反应溶剂B与酸性介质B按体积比1∶0.75～1.5的混合体系，所述酸性介质B为盐酸、硫酸或三氯乙酸，所述的酸性介质B的浓度为2.5～3.5mol/L，所得到的提取液B并入步骤b1得到的水相A后进行步骤b2操作。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤b2按步骤d操作如下：

d提取液B与水相A合并后，用与水不互溶的极性有机溶剂Z萃取，得有机相C和水相C，取水相C用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤d得到的有机相C按步骤e进行如下操作：

e用碱的水溶液调节有机相C的pH值为6～8，静置分层，得有机相D和水相D，取有机相D水洗，得有机相E和水相E，取有机相E，干燥后蒸干，得到未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤e得到所述的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1按f步骤操作：

f取步骤e得到的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1按照步骤a、b1、c、d、e重复操作2～6次，合并每次得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；

最后，得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品。

8.如权利要求1、2或5所述的方法，其特征在于与水不互溶的极性有机溶剂X、与水不互溶的极性有机溶剂Y或与水不互溶的极性有机溶剂Z各自独立为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷。

9.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，反应完毕是指反应液中更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯反应至初始更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量的45～55％。

10.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品的纯化处理方法为：更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品，在40～90℃下溶于有机溶剂C，搅拌下加入20～100℃的水中搅拌后过滤，滤饼用20～100℃的水洗涤后烘干，然后用有机溶剂D结晶，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；所述有机溶剂C为下列之一或任意几种按任意比例的混合：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有机溶剂D为下列之一或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃。

11.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品的纯化处理方法为：更昔洛韦-CBZ-L

-单缬氨酸酯粗品用有机溶剂E结晶后，在40℃～90℃下溶于有机溶剂F，搅拌下加入20～100℃的水中，搅拌后过滤，滤饼用20～100℃的水洗涤后烘干，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；所述有机溶剂F为下列之一或任意几种按任意比例的混合：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有机溶剂E为下列之一或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃。

12.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，碱性催化剂与更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量比为0.2～2∶1。

13.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，反应溶剂B为下列一种或任意几种按任意比例的混合：丙酮、甲醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。

14.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，所述碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

15.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤d中，水相C在0～10℃温度下，用碱调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

16.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂C为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述的有机溶剂D为甲醇。

17.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂E为甲醇，所述的有机溶剂F为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。