CN102863370A

CN102863370A - 一种抗癫痫药左乙拉西坦的新合成方法

Info

Publication number: CN102863370A
Application number: CN 201210387420
Authority: CN
Inventors: 吴范宏; 杨燕; 周军全; 俞晓东
Original assignee: SHANGHAI HUALI BIOPHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI HUALI BIOPHARMACEUTICAL CO Ltd; Shanghai Ecust Biomedicine Co Ltd
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2013-01-09

Abstract

本发明属于手性药物的合成工艺领域，公开了一种抗癫痫药物左乙拉西坦的新合成方法。以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，在甲磺酰氯等催化下和氨气作用下一步反应制备左乙拉西坦。该方法操作简单，副产物少，收率高，适合工厂工业化大规模生产。

Description

一种抗癫痫药左乙拉西坦的新合成方法

技术领域

本发明属于手性药物的合成工艺领域，公开了一种抗癫痫药物左乙拉西坦的的新合成方法。以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，在催化剂甲磺酰氯等作用下和氨气一步反应制备左乙拉西坦。该方法不需要原来文献中报道的三乙胺、吡啶和氢氧化钠等缚酸剂，具有操作简单，副产物少，收率高等优点，适合工业化大规模生产。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)化学名：(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，英文名：(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanamide，分子式C₈H₁₄N₂O₂，分子量：170.21，化学结构式为：

左乙拉西坦是比利时UCB公司(UCB pharma，S.A.，Belg.)开发的第二代乙酰胆碱激动剂。左乙拉西坦作为新一代癫痫药，其具有更好的抗癫痫疗效并且耐受性好、药物相互作用少、不良反应发生率较低、药物口服生物利用度接近100％、治疗安全指数高等优点。适用于成年或儿童癫痫病人部分性或继发全身性癫痫发作的辅助治疗。

左乙拉西坦是至今为止文献报道的唯一具有预防癫痫发生的癫痫药物，在临床上应用越来越广泛，其合成工艺的研发也日益受到重视。文献中有很多关于左乙拉西坦的合成方法。

左乙拉西坦主要有两大类合成路线。

第一条路线以(S)-2-氨基丁酰胺为重要中间体经环化合成左乙拉西坦。US4837223A首次报道了以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料和4-氯丁酰氯环合制备左乙拉西坦。其中CN102020584A、CN101928229A报道了该路线中重要中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。EP1863761A1以(S)-2-氨基丁醇为原料通过环化、氧化、酯化最后氨化制备左乙拉西坦；EP1477478以2-丁烯酸为原料合成左乙拉西坦。

第二条是先成环路线：以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯等为原料，通过取代、水解、拆分最后酰胺化得到左乙拉西坦。其中US4837223A报道了将外消旋的(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸用手性拆分剂在甲苯中拆分，得到游离(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸，最后在活化剂氯甲酸乙酯的作用下酰胺化得到左乙拉西坦。此外，WO2006053441、CN101333180A等报道了外消旋的(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的通过拆分得到中间体(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸，总收率在70％左右。

第二条合成路线中最重要的最后一步：(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸与氨气反应，酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。在反应过程中要尽量避免产物消旋、提高最终收率及纯化达到药典质量标准。因此，有一系列文献报道了相关合成方法。

如WO2006127300A1以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，(Boc)₂O为活化剂反应得到左乙拉两坦。但该反应有操作过程复杂，收率低且最终精制后的产物含量不高等缺点，没有工业应用价值。

WO2008077035A2、GB1309692、US7939676报道了以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，SOCl₂为活化剂，与干燥的氨气、氨水或甲醇氨反应合成左乙拉西坦，但产物消旋很严重。

US2011065932A1公布了以SOCl₂、POCl₃、PCl₅、光气等为活化剂与氨气作用合成左乙拉西坦，而POCl₃、光气同样会引起产物严重消旋，且有收率低、副产物较多，粗产品纯度不高，后处理不易提纯等缺点。

专利CAN2488325报道了以外消旋的(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的动态动力学拆分，拆分得到的(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸通过RSO₂X为活化剂，三乙胺、吡啶等有机胺为缚酸剂，通入氨气制备左乙拉西坦。其最终收率可达到80％，但该专利没有报道最终产物化学纯度及光学纯度的分析数据。

因此开发一条新的从(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸合成左乙拉西坦的工艺还是非常重要的。

发明内容

本发明的目的是研制一种高收率、低成本、适宜大规模工业化的(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化方法，制取高纯度的左乙拉西坦。

本发明采用RSO₂X为催化剂，不需要使用三乙胺或吡啶等碱性缚酸剂，选择最优的物料投放比例，一步反应制备高纯度左乙拉西坦。

本发明中(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸(以下简称LV40)，活化剂RSO₂X，二者的投料当量比为1∶0.8～1∶3之间，最优在1∶1～1∶1.2。

本发明发现(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的转化率与RSO₂X的用量成正比。大大过量的RSO₂X对反应并无益处，且RSO₂X的用量越大，经HPLC显示发现一种杂质的含量也增大，可能是过量的RSO₂X和氨气反应产生RSO₂NH₂等副产物所致。

本发明还发现RSO₂X用量越大，反应产生的副产物盐也增多，粗产品的光学纯度大大下降，不利于最终产品的纯化，还导致重结晶收率下降。

本发明中使用的活化剂RSO₂X，取代基R代表的是C1～C7的烷基及芳烷基基团。取代基R优选是甲基、乙基或对甲苯基。取代基X为卤元素，如F、Cl、Br、I等，优选为Cl。

本发明所选用的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃等有机溶剂，最优溶剂为二氯甲烷。

本发明中反应溶剂的用量为原料LV40的3～8倍(v/w)。

本发明中滴加活化剂RSO₂X时的反应温度控制在-25～25℃，优选在0～10℃。

本发明中需要持续通入干燥的氨气，通氨气时反应温度控制在-5～5℃，通入氨气的时间为4～8h。

本发明反应结束后，将反应液过滤，用适量反应溶剂洗涤滤饼2～3次，合并滤液，滤液在35℃下减压旋蒸，渐渐有白色固体析出，得到左乙拉西坦粗品。

本发明中左乙拉西坦粗品的精制：将粗品在50～70℃下溶解在有机溶剂中(溶剂用量比例：左乙拉西坦粗品/g∶有机溶剂/mL＝1∶2～1∶12)，有机溶剂可以为异丙醇、无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯。溶解澄清后趁热抽滤出少量不溶物，滤液缓慢冷却至0～10℃析晶。4～6h后抽滤出固体，用少量溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥至恒重，得到左乙拉西坦纯品。

本发明中使用的初始原料LV40化学纯度为99.80％，光学纯度为97.50％；RSO₂X、氨气的化学纯度均在99.0％以上。

本发明制得的高纯度左乙拉西坦，化学纯度99.80％以上，光学纯度99.50％以上，已知杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(LV40)的含量小于0.10％，未知杂质小于0.05％，符合EP7版药典要求。

本发明提供的高纯度左乙拉西坦的制备方法，具有反应操作简便易行，条件温和，成本低，收率高等优点，且反应副产物少，易于除去，不需要使用三乙胺或吡啶等碱性缚酸剂，适合工厂工业化大规模生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例为理解发明而非限制权利范围。

实施案例一：

在250mL四口圆底烧瓶中加入LV40(24g，0.14mol)及二氯甲烷(100mL)，搅拌降温至0～5℃。保温在-5～0℃，缓慢滴加溶解在50ml二氯甲烷中的对甲苯磺酰氯26.7g(0.14mol)，10±2min滴毕，搅拌反应25～30min，降温至-5～0℃，开始通入氨气。每隔1小时用HPLC检测一次，持续通入氨气5小时后，HPLC显示原料的含量小于1.0％，停止通入氨气。

将反应液过滤，用二氯甲烷(15ml×3)洗涤滤饼，合并滤液，得到浅黄色澄清液。在35～38℃减压旋蒸溶剂二氯甲烷，得到左乙拉西坦粗品。

向粗品中加入260ml乙酸乙酯，加热到60～65℃溶解。完全溶解澄清后趁热抽滤，滤液缓慢冷却析晶。静置3h后抽滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到左乙拉西坦纯品21.2g(反应总收率：88.0％，化学纯度：99.86％，光学纯度：99.58％)。

实施案例二：

在250mL四口圆底烧瓶中加入LV40(34.0g，0.2mol)及二氯甲烷(120mL)，搅拌降温至0～5℃。控温在0～5℃缓慢滴加甲磺酰氯24.0g(0.21mol)，10±2min滴毕，搅拌反应约30±5min，降温到0～5℃，开始通入氨气。每隔1小时用HPLC检测一次，持续通氨气6小时后，HPLC显示原料含量小于1.0％，停止通氨气。

将反应液过滤，用二氯甲烷(15ml×3)洗涤滤饼，合并滤液，滤液为略带黄色澄清液，35～38℃减压旋蒸溶剂二氯甲烷，渐渐有白色固体析出，得到左乙拉西坦粗品。向粗品中加入320ml乙酸乙酯，加热到60～65℃溶解。完全溶解澄清后趁热抽滤，滤液缓慢冷却析晶。静置5h后抽滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到左乙拉西坦纯品31.0g(反应总收率：91.1％，化学纯度：99.82％，光学纯度：99.61％)。

实施案例三：

在250mL四口圆底烧瓶中加入LV40(34g，0.2mol)及甲苯(240mL)，搅拌降温至0～5℃。保温在-5～0℃，缓慢滴加甲磺酰氯24.0g(0.21mol)，10±2min滴毕，搅拌反应25～30min，降温至-5～0℃，开始通入氨气。每隔1小时用HPLC检测一次，持续通入氨气6小时后，HPLC显示原料的含量小于1.0％，停止通入氨气。

将反应液过滤，用甲苯(15ml×3)洗涤滤饼，合并滤液，得到浅黄色澄清液。在65-70℃减压旋蒸溶剂甲苯，得到左乙拉西坦粗品，加入320ml乙酸乙酯，加热到60～63℃溶解。完全溶解澄清后趁热抽滤，滤液缓慢冷却析晶。静置3h后抽滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到左乙拉西坦纯品30.4g(反应总收率：89.4％，化学纯度：99.91％，光学纯度：99.52％)。

实施案例四：

在250mL四口圆底烧瓶中加入LV40(34g，0.2mol)及二氯甲烷(120mL)，搅拌降温至10℃左右。保温在10～15℃，缓慢滴加溶解在50ml二氯甲烷中的对甲苯磺酰氯26.7g(0.14mol)，10±2min滴毕，搅拌反应25～30min，降温至10℃左右，开始通入氨气。每隔1小时用HPLC检测一次，持续通入氨气5小时后，HPLC显示原料的含量小于1.0％，停止通入氨气。

将反应液过滤，用二氯甲烷(15ml×3)洗涤滤饼，合并滤液，得到浅黄色澄清液。在35～38℃减压旋蒸溶剂二氯甲烷，得到左乙拉西坦粗品。加入180ml丙酮，加热到58～62℃溶解。完全溶解澄清后趁热抽滤，滤液缓慢冷却析晶。静置3h后抽滤，用10ml丙酮洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到左乙拉西坦纯品31.3g(反应总收率：92.1％，化学纯度：99.81％，光学纯度：99.70％)。

比较例一：重复专利CAN2488325中实施案例一

在250mL四口圆底烧瓶中加入LV40(35g，0.2mol)及二氯甲烷(225mL)，搅拌降温至0～5℃。保温在-5～0℃，缓慢滴加三乙胺40.0g(0.4mol)，滴毕后滴加甲磺酰氯29.8g(0.26mol)，滴毕后搅拌反应25～30min，降温至-5～0℃，开始通入氨气。通氨气2h后结束反应。

将反应液过滤，用二氯甲烷(15ml×3)洗涤滤饼，合并滤液，得到棕红色液体。在35～38℃减压旋蒸溶剂二氯甲烷，得到棕红色粘稠固体，抽滤得到黄色的左乙拉西坦粗品，加入160ml甲基异丁酮，加热到58～60℃溶解，完全溶解澄清后趁热抽滤，滤液缓慢冷却至0～10℃析晶。静置3h后抽滤，用10ml甲基异丁酮洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到左乙拉西坦纯品11.9g(反应总收率：34.1％，化学纯度：98.84％，光学纯度：58.4％)。

Claims

1.一种抗癫痫药左乙拉西坦的新合成方法，包括以下步骤：

(A)溶解在溶剂中的(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸，通过催化剂的作用，制得反应活性中间体。

(B)反应活性中间体与氨气发生氨化反应，重结晶制得高纯度的左乙拉西坦。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃等有机溶剂，最优溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)反应溶剂的用量为原料(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的3～8倍(v/w)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)中的催化剂为RSO₂X。取代基R代表的是C1～C7的烷基及芳烷基基团。取代基R优选为甲基、乙基或对甲苯基。取代基X为卤元素，如F、Cl、Br、I等，优选为Cl。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)中(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸与活化剂的当量比约为1∶0.8～1∶3，优选在1∶1～1∶1.2。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)的反应温度控制在-25～25℃，优选在0～10℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(B)持续通入干燥的氨气，时间为4～8h，反应温度控制在-25～50℃，优选在-5～10℃。