CN107827886A - 一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺 - Google Patents
一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107827886A CN107827886A CN201711179893.0A CN201711179893A CN107827886A CN 107827886 A CN107827886 A CN 107827886A CN 201711179893 A CN201711179893 A CN 201711179893A CN 107827886 A CN107827886 A CN 107827886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- avm hereinafter
- hereinafter batan
- purity
- preparation technology
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,包括以下步骤:(1)将中间体a与异辛酸钠加入到溶剂A中进行反应10‑15h,经过处理得到阿维巴坦粗品;(2)将阿瑞匹坦粗品加入到溶剂B中,加热溶解后,混合物经过精制得到阿维巴坦纯品;所述溶剂B选自无水乙醇、丙酮、2‑丁酮中的至少一种;本发明采用2‑丁酮等作为纯化溶剂进行除杂,取得了较好技术效果,能显著降低阿维巴坦粗品中主要杂质原料中间体a以及工艺杂质的含量,HPLC检测阿维巴坦纯度达到99.7%以上,杂质限量均小于0.1%。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域,涉及一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺。
背景技术
阿维巴坦(Avibactam,,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比,具有长效和与酶可逆性共价结合,且不会诱导β-内酰胺酶产生。
β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键,开环形成共价结合物,得酶-抑制剂复合体,为酶抑制形式,且不发生水解,再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合,致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中,阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复,因而具有长效的抑酶作用。阿维巴坦的结构式如下:
最主要API合成方法为
根据文献报道的除杂方法包括通过乙酸乙酯、无水乙醇、丙酮重结晶除杂,通过重复上述纯化工艺发现中间体a残留量达到0.9%,即使通过多次纯化效果依然不明显,无法满足API杂质残留0.1%以下。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷,本发明的目的是提供一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺。该方法有效地控制未反应完全的原料中间体a和工艺副产物,通过该方法获得的阿维巴坦产品中的原料中间体和工艺副产物残留量均小于0.1%。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案。
一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,包括以下步骤:
(1)将中间体a与异辛酸钠加入到溶剂A中进行反应10-15h,经过处理得到阿维巴坦粗品,反应式如下:
(2)将阿瑞匹坦粗品加入到溶剂B中,加热溶解后,混合物经过精制得到阿维巴坦纯品;
其中,所述溶剂A选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、DMF中的至少一种;
所述溶剂B选自无水乙醇、丙酮、2-丁酮中的至少一种。
优选地,所述溶剂A为甲苯。
优选地,所述溶剂B为2-丁酮。
优选地,所述中间体a与异辛酸钠的摩尔比为1:1.5-2.5。
优选地,每1L溶剂B中,加入15-50g的阿维巴坦粗品,更优选20~40g。
优选地,所述步骤(1)中,反应温度为25~90℃,更优选50~75℃。
优选地,所述步骤(2)中,加热溶解的温度为50~60℃。
优选地,所述步骤(2)中,精制包括以下步骤:将混合物冷却至0-10℃析晶0.5-2h,抽滤,在0~80℃下减压干燥得白色结晶,更优选0~60℃。
本发明的有益效果
本发明通过采用控制阿维巴坦粗品的合成方法,采用2-丁酮等作为纯化溶剂进行除杂,取得了较好技术效果,能显著降低阿维巴坦粗品中主要杂质原料中间体a以及工艺杂质的含量,HPLC检测阿维巴坦纯度达到99.7%以上,杂质限量均小于0.1%。
具体实施方式
为了更好的解释本发明,现结合以下具体实施例做进一步说明,但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
(1)阿维巴坦粗品的合成
于三颈瓶中加入原料中间体a 120g,异辛酸钠82.7g,无水乙醇540ml,,在30℃下反应10h,抽滤得阿维巴坦粗品62g,纯度(HPLC)96.3%;
(2)粗品精制
将粗品(50g)加入2-丁酮1L中,加热至50~60℃使固体溶解,冷却至0~10℃析晶1h,抽滤,50℃下减压干燥得白色结晶的精制品43g,收率86%,纯度(HPLC)99.8%,最大单杂0.05%。
实施例2
将实施例1制备得到的粗品(30g)加入2-丁酮1L中,加热至50~60℃使固体溶解,冷却至0~10℃析晶1h,抽滤,50℃下减压干燥得白色结晶的精制品25g,收率83%,纯度(HPLC)99.7%,最大单杂0.04%。
实施例3
将实施例1制备得到的粗品(30g)加入丙酮1L中,加热至50℃使固体溶解,冷却至0~10℃析晶1h,抽滤,50℃下减压干燥得白色结晶的精制品23g,收率76%,纯度(HPLC)99.8%,最大单杂0.05%。
以上所述仅为本发明的具体实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明作的等效变换,或直接或间接运用在其它相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围之中。
Claims (8)
1.一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将中间体a与异辛酸钠加入到溶剂A中进行反应10-15h,经过处理得到阿维巴坦粗品,反应式如下:
(2)将阿瑞匹坦粗品加入到溶剂B中,加热溶解后,混合物经过精制得到阿维巴坦纯品;
其中,所述溶剂A选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、DMF中的至少一种;
所述溶剂B选自无水乙醇、丙酮、2-丁酮中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,所述溶剂A为甲苯。
3.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,所述溶剂B为2-丁酮。
4.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,所述中间体a与异辛酸钠的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,每1L溶剂B中,加入15-50g的阿维巴坦粗品。
6.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,所述步骤(1)中,反应温度为25~90℃。
7.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,步骤(2)中,加热溶解的温度为50~60℃。
8.根据权利要求1所述的高纯度阿维巴坦的精制制备工艺,其特征在于,步骤(2)中,精制包括以下步骤:将混合物冷却至0-10℃析晶0.5-2h,抽滤,在0~80℃下减压干燥得白色结晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711179893.0A CN107827886B (zh) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711179893.0A CN107827886B (zh) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107827886A true CN107827886A (zh) | 2018-03-23 |
CN107827886B CN107827886B (zh) | 2020-06-23 |
Family
ID=61652376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711179893.0A Active CN107827886B (zh) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107827886B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108409736A (zh) * | 2018-05-16 | 2018-08-17 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法 |
CN113105455A (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-13 | 天津科伦药物研究有限公司 | 晶型b阿维巴坦钠的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011042560A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Novexel Sa | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound |
CN105143226A (zh) * | 2013-03-08 | 2015-12-09 | 沃克哈特有限公司 | 制备(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的钠盐的方法 |
-
2017
- 2017-11-23 CN CN201711179893.0A patent/CN107827886B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011042560A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Novexel Sa | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound |
CN105143226A (zh) * | 2013-03-08 | 2015-12-09 | 沃克哈特有限公司 | 制备(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的钠盐的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
雷时海等: "阿维巴坦合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108409736A (zh) * | 2018-05-16 | 2018-08-17 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法 |
CN113105455A (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-13 | 天津科伦药物研究有限公司 | 晶型b阿维巴坦钠的制备方法 |
CN113105455B (zh) * | 2020-01-10 | 2024-05-17 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 晶型b阿维巴坦钠的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107827886B (zh) | 2020-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106866553B (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
CN107778223B (zh) | 一种马来酸贝曲西班的制备方法 | |
CN112645982B (zh) | 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法 | |
CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
WO2010140168A1 (en) | Improved process for preparing temozolomide | |
CN111423431A (zh) | 一种氯虫苯甲酰胺及其中间体的制备方法 | |
CN109867673B (zh) | 一种合成帕布昔利布的方法 | |
CN107827886A (zh) | 一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺 | |
CN110790721B (zh) | 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法 | |
WO2021098847A1 (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的纯化方法 | |
CN111943937A (zh) | 三苯基坎地沙坦的合成方法 | |
CN112441942A (zh) | 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法 | |
CN112961198B (zh) | 一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法 | |
KR101327866B1 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
CN109776505B (zh) | 一种阿伐那非的制备方法 | |
WO2014035107A1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
CN107709313B (zh) | 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法 | |
CN105001200A (zh) | 一种抗血管新生化合物及其中间体的制备方法 | |
CN105732706A (zh) | 有机碱法制备高纯草铵膦的方法 | |
CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
CN113004281A (zh) | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 | |
CN102863370A (zh) | 一种抗癫痫药左乙拉西坦的新合成方法 | |
CN110396084B (zh) | 一种制备高纯度三苯甲基奥美沙坦酯的方法 | |
CN111253405B (zh) | 一种比阿培南中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210428 Address after: 537100 southwest corner of the intersection of Chuangye Avenue and Yongfu Road, Ganhua Industrial Park, qintang District, Guigang City, Guangxi Zhuang Autonomous Region Patentee after: Guangxi yiantai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 528400 Guangdong province Zhongshan Torch Development Zone Zhongjing Road No. 6 Patentee before: ENANTIOTECH Corp.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |