CN113105455B - 晶型b阿维巴坦钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法，包括：S100，向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，然后搅拌并加热溶解得到阿维巴坦钠溶液；S200，向所述阿维巴坦钠溶液中加入醇类不良溶剂，降温至第一温度后进行搅拌养晶，然后继续降温至第二温度进行析晶。
Description
技术领域
本发明涉及阿维巴坦钠生产技术领域，特别是涉及一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法。
背景技术
阿维巴坦钠(Avibactam Sodium)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016年6月29日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。
阿维巴坦钠具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。阿维巴坦钠在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：
阿维巴坦钠Avibactam Sodium
分子式:C7H10N3O6SNa
分子量:287.23
关于阿维巴坦钠的晶型，CN 102834395 B公开无水形式B和形式D，以及一水合物的形式A和二水合物形式E。此外，还有第五种的晶型C。水合物还易于脱水，例如当置于干燥条件和/或升高的温度下时，水合物易于失去它们的水。例如，CN 102834395 B提到在长期保存和高温下E型趋向于失去水且趋向于水解(第11页，12行)。在该申请中还说明：阿维巴坦钠二水合物形式E在大约70％以上的相对湿度下特别稳定(第10页，29行)，相对湿度在0～70％之间，并且在气流不存在时，A型为稳定形式(第11页，13～14行)，表明所述水合形式仅在水分存在下或不存在气流的苛刻条件下是稳定的。此外，发现在大约60℃以上的温度下，形式E脱水成一水合物形式，并且一旦进一步温度应激，脱水成无水形式。该专利明确指出在晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”(均比阿维巴坦钠的无定形形式更稳定)中，B型是最优选的形式。由于具体药物处理步骤例如研磨和干燥通常会产生热量，并由此可引起热不稳定形式的固体形式转变。因此，对于药物目的，阿维巴坦钠及其药学上可接受的盐的无水形式比水合物优选，其中B型是最优选的晶型。原研参比制剂注射用头孢他啶阿维巴坦钠进行粉末X-射线衍射检测，XRD分析其中阿维巴坦钠成分为无水“B”晶型(如图1所示)，进一步说明制备B晶型可确保与原研晶型一致。
关于B晶型的制备，目前文献报道主要通过反应结晶的形式(通过异辛酸钠转盐反应同时结晶)。但反应结晶尤其是扩大到工业水平，仍然存在挑战。CN 102834395 B(实施例1和2，第[0185]段)公开了B晶型的反应结晶制备的优选条件为：较窄的水的范围(优选低于2％)，较窄的温度范围(优选30～35℃)，添加持续时间，以及晶种存在(B型或A型)下；同时该申请提及在没有晶种的情况下难以制备无水形式B。因此，多种条件均制约着B晶型制备规模的稳定放大。因此，无水形式B的可靠工业化制备似乎非常具有挑战性。
目前文献未有通过常规结晶方式制备B晶型阿维巴坦钠的报道。如何采用阿维巴坦钠原料药制备药学上优选晶型B的阿维巴坦钠产品，成为医药合成领域研究的难点。
发明内容
基于此，有必要针对晶型B阿维巴坦钠难以工业化稳定生产的问题，提供一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法。
一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法，包括：
S100，向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，然后搅拌并加热溶解得到阿维巴坦钠溶液；
S200，向所述阿维巴坦钠溶液中加入醇类不良溶剂，降温至第一温度后进行搅拌养晶，然后继续降温至第二温度进行析晶。
在一些实施方式中，所述醇类不良溶剂选自乙醇、异丙醇及正丙醇中的一种或多种，优选为乙醇。
在一些实施方式中，所述第一温度为20℃～40℃，优选为25℃～35℃。
在一些实施方式中，所述第二温度为-5℃～25℃，优选为10℃～20℃。
在一些实施方式中，所述养晶的时间为1h～20h，优选为14h～16h。
在一些实施方式中，所述析晶的时间为1h～5h，优选为1h～2h。
在一些实施方式中，所述加热溶解的温度为30℃～65℃，优选为55℃～65℃。
在一些实施方式中，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与所述甲醇的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～50)，优选为1:(5～40)，更优选为1:(15～35)。
在一些实施方式中，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:(0.5～20)，优选为1:(0.5～15)，更优选为1:(0.6～1.5)。
在一些实施方式中，步骤S200中，所述阿维巴坦钠与加入的所述不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:(10～100)，优选为1:(15～60)，更优选为1:(25～60)。
在一些实施方式中，步骤S100中的所述向阿维巴坦钠中加入甲醇和水的方式包括依次加入甲醇和水、依次加入水和甲醇、或者加入甲醇和水的混合溶剂。
在一些实施方式中，步骤S200还包括将所述析晶后的产物进行抽滤、洗涤和干燥的步骤，所述洗涤用的洗涤剂为所述醇类不良溶剂。
在一些实施方式中，步骤S100加入的所述阿维巴坦钠与所述洗涤剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～3)，优选为1:2。
在一些实施方式中，步骤S100中使用的所述阿维巴坦钠为D型、A型、E型、C型及无定型中的任意一种或多种，或者为D型、A型、E型、C型及无定型中的任意一种或多种与B型的混合物。
本申请所述的“B”晶型阿维巴坦钠指的是CN102834395B公开的无水形式B；具体地，所述“B”晶型阿维巴坦钠的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ、约17.5+/-0.5度2θ和约22.3+/-0.5度2θ具有至少5个特征峰。
本申请中所述“良溶剂”和“不良溶剂”是相对所要溶解的溶质而言的，“良溶剂”是指：对溶质具有较强溶解能力，与溶质的相互作用参数χ小于0.5的溶剂；相反，“不良溶剂”是指：对溶质具有较弱溶解能力，与溶质的相互作用参数χ大于0.5的溶剂。对于不同的溶质，所述“良溶剂”或“不良溶剂”是不同的。在一种溶质使用的“良溶剂”可能会是另一种溶质的“不良溶剂”；在一种溶质使用的“不良溶剂”可能会是另一种溶质的“良溶剂”。例如，在本申请中对于阿维巴坦钠使用的“不良溶剂”乙醇，对于溶质联苯则为“良溶剂”。
本发明通过结晶的方式稳定制备晶型B阿维巴坦钠，通过向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，并加热溶解，使各种晶型(包含无定型)的阿维巴坦钠转化为均一的阿维巴坦钠溶液，然后加入醇类不良溶剂进行两步降温，先降温进行养晶，从而使各种晶型的阿维巴坦钠向B型转变，然后继续降温析晶。实验研究表明，通过本发明方法制备晶型B阿维巴坦钠的收率高，纯度高，稳定性好，并且该方法操作方法简单，制备过程无需晶种，克服传统该品种反应结晶制备方法的需晶种，无菌生产无菌晶种获取难度很大，条件苛刻，不易稳定放大等因素，易于大规模工业化生产，尤其是有利于该品种无菌放大生产，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为原研参比制剂注射用头孢他啶阿维巴坦钠(批号Q309)的XRD图；
图2为实施例1阿维巴坦钠的XRD图；
图3为实施例2阿维巴坦钠的XRD图；
图4为实施例3阿维巴坦钠的XRD图；
图5为实施例4阿维巴坦钠的XRD图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例提供一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法，包括：
S100，向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，然后搅拌并加热溶解得到阿维巴坦钠溶液；
S200，向所述阿维巴坦钠溶液中加入醇类不良溶剂，降温至第一温度后进行搅拌养晶，然后继续降温至第二温度进行析晶。
本发明通过结晶的方式稳定制备晶型B阿维巴坦钠，通过向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，并加热溶解，使各种晶型(包含无定型)的阿维巴坦钠转化为均一的阿维巴坦钠溶液，然后加入醇类不良溶剂进行两步降温，先降温进行养晶，从而使各种晶型的阿维巴坦钠向B型转变，然后继续降温析晶。实验研究表明，通过本发明方法制备晶型B阿维巴坦钠的收率高，纯度高，稳定性好，并且该方法操作方法简单，制备过程无需晶种，克服传统该品种反应结晶制备方法的需晶种，无菌生产无菌晶种获取难度很大，条件苛刻，不易稳定放大等因素，易于大规模工业化生产，尤其是有利于该品种无菌放大生产，具有广阔的市场前景。
步骤S100中，加入的所述阿维巴坦钠可以为阿维巴坦钠的任何物理形态，例如D型、A型、E型、C型及无定型中的任意一种或多种，或者为D型、A型、E型、C型及无定型中的任意一种或多种与B型的混合物。也就是，本实施例可将任意物理形态的阿维巴坦钠原料制备得到晶型B阿维巴坦钠。
该阿维巴坦钠原料可通过商业购买或公知方法制备得到，例如通过专利CN102834395 B记载的方法。
在一实施例中，步骤S100中所述向阿维巴坦钠中加入甲醇和水的方式包括依次加入甲醇和水、依次加入水和甲醇、或者加入甲醇和水的混合溶剂。
在一实施例中，所述醇类不良溶剂选自乙醇、异丙醇及正丙醇中的一种或多种，优选为乙醇。
在一实施例中，阿维巴坦钠与溶剂混合进行加热溶解的温度可为30℃～65℃，优选为55℃～65℃，还可为55℃～60℃或60℃～65℃。在一些具体实施例中，溶解温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或65℃。
在一实施例中，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与所述甲醇的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～50)，优选为1:(5～40)，更优选为1:(15～35)。在一些具体实施例中，所述阿维巴坦钠与所述甲醇的质量体积比，以克/毫升计，为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。本实施例及以下的实施例所述的质量体积比为阿维巴坦钠的质量与后者的体积的比值，例如在本实施例中为阿维巴坦钠的质量与甲醇的体积的比值。该甲醇的体积指的是无水甲醇的体积。
在一实施例中，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:(0.5～20)，优选为1:(0.5～15)，更优选为1:(0.6～1.5)，还可以为1:0.6、1:0.8、1:1.0、1:1.2或1:1.4。
在一实施例中，养晶的温度，即所述第一温度为20℃～40℃，优选为25℃～35℃。在一些具体实施例中，第一温度为20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
在一实施例中，养晶的时间为1h～20h，优选为14h～16h。在一些具体实施例中，养晶的时间为1h、5h、10h、12h、14h、16h、18h或20h。
在一实施例中，析晶的温度，即所述第二温度为-5℃～25℃，优选为10℃～20℃。在一些具体实施例中，第二温度为-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃。第二温度小于第一温度。
在一实施例中，析晶的时间为1h～5h，优选为1h～2h。在一些具体实施例中，析晶的时间为1h、2h、3h、4h或5h。
在一实施例中，步骤S200中，所述阿维巴坦钠与加入的所述醇类不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:(10～100)，优选为1:(15～60)，更优选为1:(25～60)。在一些具体实施例中，阿维巴坦钠与加入的所述醇类不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90或1:100。
在一实施例中，步骤S200还包括将所述析晶后的产物进行抽滤、洗涤和干燥的步骤，所述洗涤用的洗涤剂为醇类不良溶剂，步骤S100加入的所述阿维巴坦钠与所述洗涤剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～3)，优选为1:2。在一实施例中，干燥采用适用于本申请的本领域已知的任何干燥方法，包括但不限于真空干燥、鼓风干燥。
本发明实施例还提供一种所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法制备得到的阿维巴坦钠组合物，所述阿维巴坦钠组合物中包括质量分数大于99.8％的B晶型的阿维巴坦钠。
以下实施例中阿维巴坦钠原料的制备方法参照文献CN 102834395 B记载的方法制备。
原研参比制剂对照：
对原研(Allergan美国上市)参比制剂注射用头孢他啶阿维巴坦钠(批号Q309)进行粉末X-射线衍射检测，XRD分析其中阿维巴坦钠成分为无水“B”晶型，XRD图如图1所示。进一步说明，B型是药学上最优选晶型。下述实施例制备的晶型与专利CN 102834395B报道的B晶型一致。
粉末X-射线衍射(XRD)条件：
用装配透射几何学的θ/θ偶联测角仪、连有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射(波长0.15419nm)和固态Rigaku Smartlab(9kw)衍射仪，完成粉末X-射线衍射。在环境条件下，用40kV管电压和150mA管电流，应用0.02°2θ步长，以15°/min，在3°～40°2θ的角范围，记录衍射图。在室温下测量衍射图。2θ值的典型精确度是±0.2°2θ范围。因此，例如在17.2°2θ出现的本发明阿维巴坦晶形的衍射峰在标准条件下、大多数X-射线衍射仪上可在17.0～17.4°2θ出现。
实施例1：
步骤(1)：向10g D晶型阿维巴坦钠中依次加入50mL甲醇、6mL水，搅拌升温至55～60℃溶解；
步骤(2)：在200rpm搅拌速度下滴加600mL乙醇(，滴加完成后降温至30～35℃，继续在200rpm搅拌速度下养晶16h，然后降温至-5～5℃搅拌2h，抽滤，20mL乙醇洗涤，真空干燥14小时得到8.5g阿维巴坦钠(收率85％)。
所得阿维巴坦钠样品经XRD分析为无水“B”晶型阿维巴坦钠，XRD图如图2所示。
实施例2：
步骤(1)：向10g A晶型阿维巴坦钠中加入70mL甲醇和5.7mL水的混合溶剂，搅拌升温至60～65℃溶解；
步骤(2)：在250rpm搅拌速度下滴加530mL异丙醇(，滴加完成后降温至25～30℃，继续在250rpm搅拌速度下养晶16h，然后降温至15～20℃搅拌1h，抽滤，20mL乙醇洗涤，真空干燥16小时得到8.0g阿维巴坦钠(收率80％)。
所得阿维巴坦钠样品经XRD分析为无水“B”晶型阿维巴坦钠，XRD图如图3所示。
实施例3：
步骤(1)：通过将阿维巴坦钠水溶液(每克溶于5毫升水)冻干制备获得无定形阿维巴坦钠。向10g所获得的无定型阿维巴坦钠中加入330mL甲醇、6.5mL水，搅拌升温至55～65℃溶解；
步骤(2)：在300rpm搅拌速度下滴加270mL正丙醇，滴加完成后降温至30～35℃，在相同搅拌速度下养晶14h，然后降温至20～25℃并搅拌2h，抽滤，20mL乙醇洗涤，真空干燥10小时得到7.8g阿维巴坦钠(收率78％)。
所得阿维巴坦钠样品经XRD分析为无水“B”晶型阿维巴坦钠，XRD图如图4所示。
实施例4：
步骤(1)：向10g阿维巴坦钠(晶型为B,D混晶)中依次加入11mL水和150mL甲醇，搅拌升温至60～65℃溶解；
步骤(2)：在250rpm搅拌速度下滴加440mL乙醇，滴加完成后降温至30～35℃，在相同搅拌速度下养晶16h，然后降温至10～15℃并搅拌1h，抽滤，20mL乙醇洗涤，真空干燥12小时得到9.0g阿维巴坦钠(收率90％)。
所得阿维巴坦钠样品经XRD分析为无水“B”晶型阿维巴坦钠，XRD图如图5所示。
本实施例中使用的阿维巴坦钠(晶型为B,D混晶)为参考CN 102834395 B及Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805中制备优势B型的反应结晶工艺操作进行制备。
表1为专利CN 102834395B、原研注射用头孢他啶阿维巴坦钠(批号Q309)、本申请实施例1～4的晶型特征峰数据：
表1实施例样品的晶型特征峰数据
由表1可知，本申请实施例1-4的晶型特征峰2θ与原研批号Q309中阿维巴坦钠和专利CN 102834395B报道的B晶型特征数据一致，均为B晶型。
本发明通过结晶的方式，将其他晶型或晶型不纯的阿维巴坦钠，稳定制备晶型B阿维巴坦钠，收率高，操作方法简单，无需晶种，克服反应结晶制备方法的需晶种，条件苛刻，不易稳定放大等因素，易于大规模工业化生产，具有广阔的市场前景。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (17)
1.一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法，包括：
S100，向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，然后搅拌并加热溶解得到阿维巴坦钠溶液；
S200，向所述阿维巴坦钠溶液中加入醇类不良溶剂，降温至第一温度后进行搅拌养晶，然后继续降温至第二温度进行析晶；
其中，所述第一温度为20℃~40℃，步骤S100中使用的所述阿维巴坦钠为D型、A型、E型、C型及无定型中的任意一种或多种，或者为D型、A型、E型、C型及无定型中的任意一种或多种与B型的混合物；
所述醇类不良溶剂选自乙醇、异丙醇及正丙醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述第一温度为25℃~35℃。
3.根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述第二温度为-5℃~25℃。
4.根据权利要求3所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述第二温度为10℃~20℃。
5. 根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述养晶的时间为1 h ~20h；所述析晶的时间为1 h ~5h。
6. 根据权利要求5所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述养晶的时间为14 h ~16h；所述析晶的时间为1 h ~2h。
7.根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为30℃~65℃。
8.根据权利要求7所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为55℃~65℃。
9.根据权利要求7所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为55℃～60℃。
10. 根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与所述甲醇的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1~50)；且所述阿维巴坦钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1: (0.5~20)。
11. 根据权利要求10所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与所述甲醇的质量体积比，以克/毫升计，为1:(5~40)；且所述阿维巴坦钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1: (0.5~15)。
12. 根据权利要求11所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S100中，所述阿维巴坦钠与所述甲醇的质量体积比，以克/毫升计，为1:(15~35)；且所述阿维巴坦钠与水的质量体积比，以克/毫升计，为1: (0.6~1.5)。
13. 根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S200中，所述阿维巴坦钠与加入的所述醇类不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1: (10~100)。
14. 根据权利要求13所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S200中，所述阿维巴坦钠与加入的所述醇类不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1: (15~60)。
15. 根据权利要求14所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S200中，所述阿维巴坦钠与加入的所述醇类不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1: (25~60)。
16.根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S100中，所述向阿维巴坦钠中加入甲醇和水的方式包括依次加入甲醇和水、依次加入水和甲醇、或者加入甲醇和水的混合溶剂。
17.根据权利要求1或2所述的晶型B阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，步骤S200还包括将所述析晶后的产物进行抽滤、洗涤和干燥的步骤，所述洗涤用的洗涤剂为所述醇类不良溶剂。
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