JP3699680B2 - 無水ミルタザピン結晶およびその製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、ならびにミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用な低吸湿性を有する無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、ならびに該無水ミルタザピン結晶の製造中間体として有用なミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法に関する。
背景技術
ミルタザピンの純度を高める方法としては、ミルタザピンを石油エーテルなどから再結晶させる方法が提案されている（米国特許第4,062,848号明細書）。
しかし、この方法に、純度が９５〜９９％程度の粗製ミルタザピンを用いた場合には不純物が油状で析出するため、ミルタザピンの結晶化が阻害され、しかも高純度を有するミルタザピンを結晶化させることが困難となるという欠点がある。
また、このミルタザピンの結晶は、吸湿性を有するため、乾燥条件下でないと取扱いおよび保存ができないという欠点がある。
従って、粗製のミルタザピンから高純度を有するミルタザピンを効率よく製造することができる製法の開発、および吸湿性が低いミルタザピン結晶の開発が待ち望まれている。
本発明の目的は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、粗製ミルタザピンから高純度ミルタザピンを効率よく製造しうる方法、および低吸湿性を有する無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、ならびに該無水ミルタザピン結晶の製造中間体として有用なミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法を提供することである。
発明の開示
本発明によれば、
（１）２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶、
（２）ミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることを特徴とする２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶の製造方法、ならびに
（３）式（Ｉ）：
（式中、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法
が提供される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の実施例１で得られたミルタザピン水和物の結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
第２図は、本発明の実施例７および比較例３で得られた無水ミルタザピン結晶の吸水量の経時変化を示す図である。
第３図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のＸ線回折図である。
第４図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶の分子構造図である。
第５図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のａ軸方向の結晶構造図である。
第６図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のｂ軸方向の結晶構造図である。
第７図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のｃ軸方向の結晶構造図である。
第８図は、本発明の実施例１０で得られた無水ミルタザピン結晶のＸ線回折図である。
第９図は、本発明の実施例９で得られた無水ミルタザピン結晶を粉砕させたときの粒子の顕微鏡写真である。
第１０図は、本発明の実施例９で得られた無水ミルタザピン結晶を粉砕させた後、乾燥させたときの粒子の顕微鏡写真である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、無水ミルタザピン結晶の「無水」とは、実質的にミルタザピン結晶が水分を含有していないことを意味する。より具体的には、無水ミルタザピン結晶の水分量は、０．５重量％以下、好ましくは０．３重量％以下であることが充分な低吸湿性を付与する観点から望ましい。
本発明の低吸湿性無水ミルタザピン結晶は、２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下であるので、結晶の取扱い及び製剤化が容易になり、保存安定性が向上する。
無水ミルタザピン結晶の原料化合物としては、ミルタザピン水和物の結晶を用いることができる。
ミルタザピン水和物の結晶としては、式（Ｉ）：
（式中、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるものが挙げられる。式中、ｎは２または３であることが好ましい。なかでも、ｎは２であること、即ち、ミルタザピン１／２水和物の結晶が、結晶性、取扱性および保存安定性の観点から好ましい。このミルタザピン１／２水和物の結晶は、Ｘ線回折において、回折角（２θ）が９．２８、１４．３６、２０．４６および２６．９２であるときに、特有の回折ピークを有するものである。
ミルタザピン水和物の結晶は、例えば、粗製ミルタザピンを出発物質として使用することにより、以下のようにして容易に調製することができる。なお、粗製ミルタザピンは、純度が９９％以下程度のものであり、例えば、米国特許第4,062,848号明細書に記載されている方法によって調製することができる。
より具体的には、本発明に用いられる粗製ミルタザピンとは、粗製ミルタザピン２ｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、１０ｍｍ石英セルにて波長６００ｎｍにおける吸光度および波長４００ｎｍにおける透過率を測定装置〔（株）島津製作所製、ＵＶ−２５００ＰＣ〕で測定したときに、波長６００ｎｍにおける吸光度が０．１以上であり、波長４００ｎｍにおける透過率が３０％以下であって、かつ色差計〔日本電色工業（株）製、色差計Ｚ−３００Ａ〕で測定したときの色差計でのｂ値が１０以上であるものをいう。
粗製ミルタザピンからミルタザピン水和物の結晶を製造するにあたって、まず、粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどの低級アルコール；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトンなどのケトン；酢酸メチルなどのエステル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒などの水溶性有機溶媒と、水との混合溶媒が挙げられる。水溶性有機溶媒のなかでは、メタノール、エタノールなどの低級アルコールが好ましい。なお、水溶性有機溶媒１００重量部に対する水の量は、収率の向上ならびに純度および色相の改善の観点から、５０〜２０００重量部、好ましくは８０〜１０００重量部であることが望ましい。
溶媒の量は、収率の向上ならびに純度および色相の改善の観点から、通常、ミルタザピン１００重量部に対して５０〜３０００重量部、好ましくは５０〜２０００重量部、より好ましくは１００〜１０００重量部であることが望ましい。
粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させる際の温度は、特に限定がないが、不純物を不溶物として析出させ、効率よく除去する観点から、通常、０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃、さらに好ましくは０〜１０℃であることが望ましい。
なお、粗製ミルタザピンを６０〜８０℃の温度で溶媒に溶解させた場合には、得られるミルタザピン水和物の純度を向上させる観点から、粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させて得られた粗製ミルタザピン溶液に、水を添加することが好ましい。水の量は、純度および色相の改善の観点から、溶媒１００重量部に対して１０〜１００重量部程度であることが好ましい。
また、色相を改善するために、粗製ミルタザピン溶液に脱色炭を適宜添加してもよい。脱色炭の使用量は、純度及び色相の改善の観点から、粗製ミルタザピン１００重量部に対して、０．５〜１０重量部程度であることが好ましい。
次に、色相を改善するために、この脱色炭を添加した粗製ミルタザピン溶液の液温を０〜７０℃、好ましくは０〜３０℃程度の温度で１０〜６０分間攪拌することが好ましい。
次に、脱色炭を濾別し、該脱色炭をメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸メチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの水溶性有機溶媒で洗浄し、結晶形を揃えるために、０〜１０℃程度の温度まで冷却することが好ましい。
次に、得られたミルタザピン溶液には、結晶析出の観点から、水を粗製ミルタザピン１００重量部に対して１００〜１０００重量部程度の量で滴下することが好ましい。その後、得られた溶液を０〜５℃程度の温度に冷却し、結晶形を揃えるために、ミルタザピン水和物の結晶の種晶をその溶液に添加してもよい。この種晶の量は、特に限定されないが、組成ミルタザピン１００重量部に対して０．０５〜１重量部程度であればよい。
なお、ミルタザピンを溶解し、晶析させる操作においては、窒素などの不活性ガス雰囲気下で行なうことが着色を防ぐ観点から好ましい。
なお、得られたミルタザピン水和物の結晶を濾取した後には、必要により、例えば、メタノール、エタノールなどの水溶性有機溶媒、水、または該水溶性有機溶媒と水との混合溶媒で洗浄し、次いで乾燥させてもよい。かくしてミルタザピン水和物の結晶が得られる。得られたミルタザピン水和物の結晶の平均粒子径は、通常、６０〜１５０μｍであるが、必要により、ハンマーミルなどの粉砕機で粉砕してもよい。
次に、前記ミルタザピン水和物の結晶から、無水ミルタザピン結晶を製造する方法について説明する。
低吸湿性の無水ミルタザピン結晶は、前記のようにして含水溶媒から結晶化させて得られたミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることによって容易に製造することができる。この無水ミルタザピン結晶は、Ｘ線回折において、回折角（２θ）が９．１４、９．３８、１４．１６、１８．４６、１８．５６および２０．５６であるときに、特有の回折ピークを有するものである。
なお、ミルタザピン水和物の結晶を乾燥する前には、その乾燥を効率よく行なうことができるようにするために、ミルタザピン水和物の結晶を粉砕することが好ましい。この粉砕は、生成したミルタザピン水和物の結晶を濾過した後に行なうが、ミルタザピン水和物の結晶の粉砕を効率よく行なうために、該ミルタザピン水和物の結晶を予備乾燥させることが好ましい。予備乾燥は、ミルタザピン水和物の結晶を４０〜８０℃の温度に１〜６時間程度加熱することによって行なうことができる。
粉砕は、例えば、ハンマーミル、カッターミル、アトマイザーなどの粉砕機を用いて行なうことができる。粉砕は、粉砕後のミルタザピン水和物の結晶の平均粒子径が１０〜７０μｍ、好ましくは２０〜６０μｍ程度となるように行なうことが望ましい。なお、この平均粒子径の測定は、（株）島津製作所製、ＳＡＬＤ１１００を用い、媒体として水、また分散剤としてトリトンＸ−１００（ローム・アンド・ハース社製、商品名）を用いて行なうことができる。
乾燥は、加熱下で行なうことが好ましい。この場合、加熱温度は、乾燥時間を短縮させる観点およびミルタザピン水和物の変質を回避する観点から、７０〜１１０℃、好ましくは８５〜１１０℃、より好ましくは９０〜１０５℃であることが望ましい。
乾燥を減圧下で行なうことにより、さらに乾燥時間を短縮させることができる。減圧度は、強力な真空ポンプを使用せずに、短時間で乾燥を行なう観点から、１．３３〜１３３００Ｐａ、好ましくは１０〜６６５０Ｐａ、より好ましくは１００〜１９９５Ｐａであることが望ましい。
ミルタザピン水和物の結晶の乾燥は、得られる無水ミルタザピン結晶の水分量が０．５重量％以下、好ましくは０．３重量％以下となるまで行なうことが、得られる無水ミルタザピン結晶に、優れた低吸湿性を付与する観点から望ましい。
かくして得られるミルタザピン結晶は、２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときであっても、吸湿量が０．６重量％以下であるという格別顕著に優れた性質を発現するものである。
以上説明したように、本発明の製造方法によれば、ミルタザピン水和物の結晶を出発物質として、低吸湿性の無水ミルタザピン結晶を容易に工業的規模で製造することができる。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
調製例〔粗製ミルタザピンの製造〕
３００ｍＬ容のフラスコに、濃硫酸１４４ｇを仕込んだ後、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール４０ｇを添加し、３０〜４０℃で８時間攪拌した。
得られた反応混合物を、水２５８．８ｇを仕込んだ１Ｌ容のフラスコ内に滴下し、次いで水２８．８ｇでフラスコ内を洗浄した。次に、この反応混合物のｐＨを２５％水酸化ナトリウム水溶液で約１．８とし、脱色炭１．９ｇで脱色し、濾過し、水３８ｇで洗浄した。
次に、この洗浄後の溶液にトルエン６０ｍＬを添加し、次いで約５０℃の２５％水酸化ナトリウム水溶液を添加してこの溶液のｐＨを８．３とした。その後、この溶液を７５〜８０℃で水層と有機層の二層に分液した。有機層に、５５〜６０℃でヘプタン４１ｇを滴下した後、０〜５℃に冷却した。同温度で、１時間攪拌し、濾過した。
得られた結晶を、トルエン４０ｇとヘプタン３１ｇの冷混合溶媒（約０〜５℃）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥したところ、黄色の粗製ミルタザピン３１．７ｇが得られた。その収率は８４．６％であり、高速液体クロマトグラフィーによる純度（以下、ＨＰＬＣ純度という）は９７．５％であった。
実施例１
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）７６ｇをエタノール１８６ｇに６０℃で溶解し、これに水２２８ｇと脱色炭７６０ｍｇを添加し、７０〜７５℃で３０分間保温した。この溶液を濾過し、脱色炭をエタノール６．２ｇで洗浄した後、得られた濾液および洗浄液を２０〜３０℃に冷却した。
次に、この溶液に、水７１４ｇを３０分間かけて滴下し、０〜５℃で１時間冷却し、結晶を濾過し、エタノール１５ｇと水８０ｇの冷混合溶媒（約０〜５℃）で洗浄した。その後、この結晶を７０℃で乾燥して、ミルタザピン水和物の結晶７７．０５ｇを得た。得られたミルタザピン水和物の物性は、以下のとおりであった。
（１）水分量：２．３重量％
（２）ＨＰＬＣ純度：９９．６％
（３）融点：１２１〜１２３℃
（４）赤外吸収スペクトル：第１図に示す。
実施例２
実施例１で得られたミルタザピン水和物７１ｇをtert-ブチルメチルエーテル３５６ｇに５０℃で溶解し、常圧で５５℃の温度で水とtert-ブチルメチルエーテルとを共沸脱水し、tert-ブチルメチルエーテル２５５．３ｇを留去した。
次に、この溶液を０〜５℃に冷却し、３０分間熟成し、濾過した。得られた結晶を冷tert-ブチルメチルエーテル（約０〜５℃）５２ｇで洗浄し、乾燥して白色のミルタザピン５２ｇを得た。このミルタザピンのＨＰＬＣ純度は、９９．９％であった。
実施例３
実施例１で得られたミルタザピン水和物５ｇを減圧下で５５℃で２時間予備乾燥させた。水分量は２．６重量％であった。
次に、この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、平均粒子径〔測定装置：（株）島津製作所製、ＳＡＬＤ１１００、媒体：水、分散剤：トリトンＸ−１００（ローム・アンド・ハース社製、商品名）にて測定、以下同じ〕が２０．９７μｍの粉末を得た。
この粉末を９０℃で１３３３Ｐａの減圧下で６時間乾燥したところ、水分量が０．４重量％となった。その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、４１．２μｍであった。
実施例４
実施例１で得られたミルタザピン水和物５ｇを減圧下で５５℃で２時間予備乾燥させた。水分量は２．８重量％であった。
次に、この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、平均粒子径が５２．８７μｍの粉末を得た。
この粉末を９０℃で１３３３Ｐａの減圧下で１０時間乾燥したところ、水分量が０．２５重量％となった。その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、１１０．４μｍであった。
実施例５
実施例１で得られたミルタザピン水和物５ｇを減圧下で５５℃で２時間予備乾燥させた。水分量は２．７重量％であった。
次に、この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、平均粒子径が４７．７μｍの粉末を得た。
この粉末を９０℃で１３３３Ｐａの減圧下で４時間乾燥したところ水分量が０．４重量％となり、さらに３時間乾燥したところ水分量が０．２７重量％となった。その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、１１０．４μｍであった。
比較例１
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）１０ｇをトルエン１３ｇに７５℃で加熱溶解させ、脱色炭５００ｍｇで脱色し、濾過した後、０〜５℃に冷却して晶析させた。その後、濾過して結晶を回収し、乾燥してミルタザピン８．１ｇを得た。色相は淡黄色で、メタノールに溶解しない不溶物が含まれていた。このミルタザピンのＨＰＬＣ純度は、９８．８％であった。
比較例２
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）１０ｇをtert-ブチルメチルエーテル１５ｇに５５℃で溶解し、脱色炭５００ｍｇで脱色し、濾過し、０〜５℃に冷却して晶析した。
得られた結晶を濾過し、乾燥してミルタザピン８．６ｇを得た。得られたミルタザピンの色相は淡黄色で、メタノールに溶解しない不溶物が含まれていた。このミルタザピンのＨＰＬＣ純度は、９８．２％であった。
製造例１
精製濃硫酸５０２７．９ｇを仕込んだ反応容器に、窒素雰囲気で、米国特許第4,062,848号明細書に記載の方法に準じて調製した１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−イル）−２−フェニル−４−メチルピペラジン１３９６．８ｇを攪拌下、０〜３０℃で分割して添加した。添加後、反応容器内の温度を３０〜４０℃で８時間保温した。
次に、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣという）で分析した結果、反応溶液中にはミルタザピンが９８．１％生成していた。
この反応溶液に、０〜５℃で水８６６０ｇを滴下し、さらに水１３９７ｇを添加した。その後、この反応溶液に、水酸化ナトリウム３１４３ｇを水９４２８ｇに溶解させた溶液を３０℃以下の温度で滴下し、ｐＨを１〜２に調整した。次に、その反応溶液に、２０〜３０℃で脱色炭６７ｇを添加して脱色し、濾過し、水１３３０ｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、トルエン２０９５ｇを添加して洗浄し、トルエン層を分液し、水層にトルエン２０９５ｇを添加し、次いで水２８１０ｇに水酸化ナトリウム９３６を溶解させた溶液を５０℃以下の温度で滴下し、ｐＨを８以上とした。その後、７５〜８０℃で分液し、有機層を分取した。
次に、この有機層に、５０〜６０℃でヘプタン２０９５ｍＬを滴下し、結晶を析出させ、０〜５℃に冷却した後、１時間熟成した。濾過後、トルエン１６００ｍＬとヘプタン１６００ｍＬを混合して０〜５℃に冷却した液で結晶を洗浄し、粗製ミルタザピン〔波長６００ｎｍにおける吸光度：２．４１５４、波長４００ｎｍにおける透過率：０．０１％、色差計のｂ値：２２．０〕１１１１．８ｇを得た。
得られた粗製ミルタザピンの収率は８５％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．０％であった。
実施例６
製造例１で得られた粗製ミルタザピン１２０ｇをメタノール３６０ｍＬに溶解させ、脱色炭１．２ｇを添加して脱色し、濾過した後、メタノール１２ｍＬで脱色炭を洗浄した。その後、２０〜３０℃で、攪拌下、イオン交換水１１１６ｍＬを滴下し、１時間熟成した。
次に、その溶液を０〜５℃で１時間冷却し、濾過した後、メタノール４３．２ｍＬとイオン交換水１２９．６ｍＬとを混合した液温が０〜５℃の液で結晶を洗浄した。この結晶を６０℃で乾燥してミルタザピン１／２水和物の結晶１２１．２５ｇを得た（収率９７．７％）。
実施例７
実施例６で得られたミルタザピン１／２水和物の結晶を１３３０〜１８６２Ｐａの減圧下で９０〜９５℃で乾燥した。得られた無水ミルタザピン結晶の水分量をカール・フィッシャー法で測定したところ、０．１重量％であった。また、その融点は１１４〜１１６℃であった。
比較例３
製造例１で得られた粗製ミルタザピンを米国特許第4,062,848号明細書に記載の方法に準じて再結晶させた。すなわち、製造例１で得られた粗製ミルタザピン２０ｇをtert-ブチルメチルエーテル１４０ｍＬに加熱溶解させ、脱色炭０．２ｇおよびセライト０．２ｇを添加して脱色濾過し、その溶液の量が４１．２ｇとなるまで濃縮し、これにtert-ブチルメチルエーテル５．４ｇを添加し、３℃まで冷却して結晶化した。その後、濾過し、５０℃で乾燥してミルタザピンの結晶１６．５ｇを得た。
次に、この結晶１０ｇを石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）２００ｍＬに加熱溶解し、０〜５℃に冷却してミルタザピンの結晶４ｇを得た。
得られたミルタザピンの結晶を１３３０〜１９９５Ｐａの減圧下、９０〜９５℃で乾燥し、その水分量をカール・フィッシャー法で測定したところ、０．１重量％であった。
次に、実施例７および比較例３で得られたミルタザピンの結晶をシャーレに入れ、相対湿度が７５％で室温が２５℃の恒温室内に入れ、その結晶の吸湿量の変化を調べた。その結果を第２図に示す。なお、吸湿量は、式：
〔吸湿量（重量％）〕＝〔吸湿後の結晶の重量（ｇ）−吸湿前の結晶の重量（ｇ）〕÷〔吸湿前の結晶の重量（ｇ）〕×１００
によって求められる。
第２図に示された結果から、実施例７で得られた無水ミルタザピン結晶は、比較例３で得られたミルタザピン結晶と対比して、５００時間経過後における吸湿量が非常に低く、低吸湿性に著しく優れていることがわかる。
実施例８
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９９．０％）１１９５．４６ｇをメタノール４７２８ｇに０〜５℃で溶解し、これに脱色炭１２ｇを添加し、５℃で１５分間攪拌した。この溶液を０〜５℃で濾過した後、イオン交換水４０６５ｇを濾液に流入し、種晶１００ｍｇを加えた。０〜１０℃でイオン交換水９７０７ｇを滴下し、結晶化させた。０〜５℃で１時間攪拌し、結晶を濾過し、メタノール３４０ｇとイオン交換水１２９１ｇの混合液（液温：０〜５℃）で結晶を洗浄した。減圧下（４〜５．３ｋＰａ）、５０〜６０℃で水分量が３．５重量％以下となるまで乾燥し、粉砕機（ハンマーミル）で粉砕し、平均粒子径が２０μｍのミルタザピン水和物の結晶を得た。
粉砕前のミルタザピン水和物の結晶のＸ線回折を調べた。その結果を第３図に示す。また、Ｘ線回折の測定条件を以下に示す。
〔Ｘ線回折の測定条件〕
▲１▼測定装置：理学電機（株）製、Ａ７ＲＶ）
▲２▼照射Ｘ線：ＣｕＫα線
▲３▼加速電圧：３０ｋＶ
▲４▼加速電流：１５ｍＡ
Ｘ線回折の結果に基づいて、結晶パラメータを求めた。その結果は、以下のとおりである。
▲１▼結晶系：単斜晶系
▲２▼ブラベー格子：Primitive（単純）
▲３▼空間群：（Ｐ２1／α）
▲４▼Ｚ値：４
▲５▼格子パラメーター
ａ＝９．００６（１）Å
ｂ＝１７．３０９（２）Å
ｃ＝９．８０１（１）Å
β＝１０６．０７（１）°
Ｖ＝１４６８．１（４）Å3
以上の結果に基づいて最小二乗法による精密化を行ない、原子座標、等方性温度因子(Beq)および占有率(occ)、異方性温度因子、原子間（結合）距離、結合角度、ならびにねじれ角を求めた。
原子座標、等方性温度因子および占有率を表１に、異方性温度因子を表２に、原子間（結合）距離を表３に、結合角度を表４、ねじれ角を表５に示す。
以上の結果に基づいて、実施例８で得られたミルタザピン水和物の分子構造図を第４図に示す。
また、実施例８で得られたミルタザピン水和物のａ軸方向、ｂ軸方向およびｃ軸方向の結晶構造図をそれぞれ第５図、第６図および第７図に示す。
なお、各図中、水素原子は幾何学的に計算したものである。また、水分子の水素原子位置は、電子密度からは決定することができなかった。
以上の結果から、実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶の空間群はＰ２1αであり、対称中心を有し、ラセミ体で存在していることがわかる。
なお、水分子の酸素原子位置は、電子密度分布から推定した。電子密度分布を調べたところ、対称中心の近傍の２カ所に存在確率の高い位置があることがわかった。この距離は１．７５Åであり、酸素原子のファンデルワールス半径１．４Åとの比較から考えると、２個の酸素原子が１．７５Åの距離で存在しているものとは考えられがたい。したがって、水分子の酸素原子は、これら２カ所に１個ずつ同時に存在しているのではなく、無秩序（おそらく時間的）に２カ所のいずれかに存在しているものと推定される。
そこで、これら２カ所に酸素が存在していると仮定し、その占有率をパラメータとして変化させて精密化を行った。その結果、占有率は０．５付近で集束した。
このことから、１個の酸素原子がこれら２カ所に無秩序な状態で存在していると考えられる。最終的には、占有率を０．５に固定し、他のパラメータを精密化した。
また、水分子の占有率が０．５であることから、結晶中のミルタザピン分子と水分子のモル比は２：１となった。
また、結晶中では、ミルタザピン分子の窒素原子と水分子の酸素原子との間に水素結合が形成されていた（図中において、破線で示される結合）。その結合距離は、以下のとおりであった。なお、Ｏ（１）*は、Ｏ（１）を対称操作で移動させた原子である。
Ｎ（１）・・・・Ｏ（１）：２．７５２（７）Å
Ｎ（１）・・・・Ｏ（１）*：２．９６８（７）Å
実施例９
実施例８で得られたミルタザピン水和物を５０〜６０℃の雰囲気中で１７時間乾燥させたところ、その含水率が２．２％となった。さらに、８５〜９５℃の雰囲気中で２３時間乾燥させると、含水率が０．５８％の無水ミルタザピン結晶（平均粒子径：１１８μｍ）が得られた。
次に、この無水ミルタザピン結晶を粉砕し、平均粒子径５９μｍの結晶を得た。得られた結晶の顕微鏡写真（倍率×２００）を第９図に示す。
次に、得られた結晶を８５〜９５℃の雰囲気中で６時間乾燥させたところ、含水率が０．１４％となり、さらに９５〜１０５℃の雰囲気中で７時間乾燥させると、含水率が０．０５０％となった。その無水ミルタザピン結晶を平均粒子径は、１３０μｍであった。得られた乾燥後の結晶の顕微鏡写真（倍率×２００）を第１０図に示す。
以上の結果から、破砕した無水ミルタザピンの結晶は、乾燥させることにより、成長したことがわかる。
実施例１０
実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶を６００〜１３３３Ｐａの減圧下、８５〜１０５℃の温度で乾燥したところ、乾燥開始から６時間後の含水量が０．４６重量％、１０時間後の含水量が０．３重量％である無水ミルタザピン結晶９９９．５ｇを得た。得られた無水ミルタザピン結晶の物性は、以下のとおりである。
（１）水分量：０．３重量％
（２）ＨＰＬＣ純度：９９．８％
（３）粉末Ｘ線回折（理学電気（株）製、商品名：ミニフレックス、ＣｕＫα線、３０ｋＶ、１５ｍＶ）：結果を第８図に示す。
実施例１１
窒素雰囲気下、メタノール３３２ｋｇに粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度９８．８％）８４ｋｇを２〜４℃で、３５分間攪拌し、溶解させ、これに脱色炭１ｋｇを添加し、２〜４℃で３０分間攪拌した。０〜２℃で濾過した後、イオン交換水２８５ｋｇを３０分間で濾液に流入し、種晶８０ｇを加えた。５〜７℃でイオン交換水６８２ｋｇを滴下し、結晶化させた。１〜５℃で６５分間攪拌し、結晶を濾過し、メタノール２４ｋｇとイオン交換水９０．８ｋｇの混合液（液温０〜５℃）で結晶を洗浄した。その結果、湿結晶９３．３ｋｇが得られた。その乾燥重量は８０．５ｋｇであった。
メタノール２９７．１ｋｇに窒素雰囲気下で湿結晶８７ｋｇを加え、２．８℃で攪拌し、さらにメタノール２４ｋｇを加え、攪拌し、溶解させ、これに脱色炭１ｋｇを添加し、３．３℃で１５分間攪拌した。３．４℃で濾過した後、イオン交換水２５５ｋｇを４５分間で濾液に滴下し、種晶８０ｇを加えた。５〜７．８℃でイオン交換水６６６ｋｇを７５分間かけて滴下し、２．６〜５℃で４０分間攪拌した後、濾過した。得られた結晶をメタノール２１．６ｋｇとイオン交換水８１．２ｋｇの混合液（液温２．６℃）で洗浄し、湿結晶８３．９ｋｇを得た。２６６〜５３３Ｐａの減圧下、６０〜９５℃で１１時間乾燥し、ミルタザピン水和物７２．５ｋｇを得た。その収率は８９．５％であった。
次に、得られた結晶をアトマイザーで粉砕した。粉砕した結晶５４．３ｋｇをさらに１３３〜４００Ｐａの減圧下で９０〜９５℃で７時間乾燥し、無水ミルタザピン５２．５ｋｇを得た。その無水ミルタザピンの結晶の純度は９９．９９７％であった。得られた結晶の平均粒子径は、２５．５μｍであり、嵩密度は動が０．２７ｇ／ｍＬであり、静が０．５１ｇ／ｍＬであった。また、波長６００ｎｍにおける吸光度は０．００４８であり、波長４００ｎｍにおける透過率は９８．８４％であり、色差計のｂ値は２．４２であった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、吸湿性がほとんどない安定な無水ミルタザピン結晶を簡便な工業的方法により製造することができるという効果が奏される。
また、本発明の無水ミルタザピン結晶は、優れた低吸湿性を有するものであるので、例えば、抗鬱剤として好適に使用しうるものである。
本発明は、無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、ならびにミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用な低吸湿性を有する無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、ならびに該無水ミルタザピン結晶の製造中間体として有用なミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法に関する。
背景技術
ミルタザピンの純度を高める方法としては、ミルタザピンを石油エーテルなどから再結晶させる方法が提案されている（米国特許第4,062,848号明細書）。
しかし、この方法に、純度が９５〜９９％程度の粗製ミルタザピンを用いた場合には不純物が油状で析出するため、ミルタザピンの結晶化が阻害され、しかも高純度を有するミルタザピンを結晶化させることが困難となるという欠点がある。
また、このミルタザピンの結晶は、吸湿性を有するため、乾燥条件下でないと取扱いおよび保存ができないという欠点がある。
従って、粗製のミルタザピンから高純度を有するミルタザピンを効率よく製造することができる製法の開発、および吸湿性が低いミルタザピン結晶の開発が待ち望まれている。
本発明の目的は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、粗製ミルタザピンから高純度ミルタザピンを効率よく製造しうる方法、および低吸湿性を有する無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、ならびに該無水ミルタザピン結晶の製造中間体として有用なミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法を提供することである。
発明の開示
本発明によれば、
（１）２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶、
（２）ミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることを特徴とする２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶の製造方法、ならびに
（３）式（Ｉ）：
で表されるミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法
が提供される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の実施例１で得られたミルタザピン水和物の結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
第２図は、本発明の実施例７および比較例３で得られた無水ミルタザピン結晶の吸水量の経時変化を示す図である。
第３図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のＸ線回折図である。
第４図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶の分子構造図である。
第５図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のａ軸方向の結晶構造図である。
第６図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のｂ軸方向の結晶構造図である。
第７図は、本発明の実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶のｃ軸方向の結晶構造図である。
第８図は、本発明の実施例１０で得られた無水ミルタザピン結晶のＸ線回折図である。
第９図は、本発明の実施例９で得られた無水ミルタザピン結晶を粉砕させたときの粒子の顕微鏡写真である。
第１０図は、本発明の実施例９で得られた無水ミルタザピン結晶を粉砕させた後、乾燥させたときの粒子の顕微鏡写真である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、無水ミルタザピン結晶の「無水」とは、実質的にミルタザピン結晶が水分を含有していないことを意味する。より具体的には、無水ミルタザピン結晶の水分量は、０．５重量％以下、好ましくは０．３重量％以下であることが充分な低吸湿性を付与する観点から望ましい。
本発明の低吸湿性無水ミルタザピン結晶は、２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下であるので、結晶の取扱い及び製剤化が容易になり、保存安定性が向上する。
無水ミルタザピン結晶の原料化合物としては、ミルタザピン水和物の結晶を用いることができる。
ミルタザピン水和物の結晶としては、式（Ｉ）：
で表されるものが挙げられる。式中、ｎは２または３であることが好ましい。なかでも、ｎは２であること、即ち、ミルタザピン１／２水和物の結晶が、結晶性、取扱性および保存安定性の観点から好ましい。このミルタザピン１／２水和物の結晶は、Ｘ線回折において、回折角（２θ）が９．２８、１４．３６、２０．４６および２６．９２であるときに、特有の回折ピークを有するものである。
ミルタザピン水和物の結晶は、例えば、粗製ミルタザピンを出発物質として使用することにより、以下のようにして容易に調製することができる。なお、粗製ミルタザピンは、純度が９９％以下程度のものであり、例えば、米国特許第4,062,848号明細書に記載されている方法によって調製することができる。
より具体的には、本発明に用いられる粗製ミルタザピンとは、粗製ミルタザピン２ｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、１０ｍｍ石英セルにて波長６００ｎｍにおける吸光度および波長４００ｎｍにおける透過率を測定装置〔（株）島津製作所製、ＵＶ−２５００ＰＣ〕で測定したときに、波長６００ｎｍにおける吸光度が０．１以上であり、波長４００ｎｍにおける透過率が３０％以下であって、かつ色差計〔日本電色工業（株）製、色差計Ｚ−３００Ａ〕で測定したときの色差計でのｂ値が１０以上であるものをいう。
粗製ミルタザピンからミルタザピン水和物の結晶を製造するにあたって、まず、粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどの低級アルコール；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトンなどのケトン；酢酸メチルなどのエステル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒などの水溶性有機溶媒と、水との混合溶媒が挙げられる。水溶性有機溶媒のなかでは、メタノール、エタノールなどの低級アルコールが好ましい。なお、水溶性有機溶媒１００重量部に対する水の量は、収率の向上ならびに純度および色相の改善の観点から、５０〜２０００重量部、好ましくは８０〜１０００重量部であることが望ましい。
溶媒の量は、収率の向上ならびに純度および色相の改善の観点から、通常、ミルタザピン１００重量部に対して５０〜３０００重量部、好ましくは５０〜２０００重量部、より好ましくは１００〜１０００重量部であることが望ましい。
粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させる際の温度は、特に限定がないが、不純物を不溶物として析出させ、効率よく除去する観点から、通常、０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃、さらに好ましくは０〜１０℃であることが望ましい。
なお、粗製ミルタザピンを６０〜８０℃の温度で溶媒に溶解させた場合には、得られるミルタザピン水和物の純度を向上させる観点から、粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させて得られた粗製ミルタザピン溶液に、水を添加することが好ましい。水の量は、純度および色相の改善の観点から、溶媒１００重量部に対して１０〜１００重量部程度であることが好ましい。
また、色相を改善するために、粗製ミルタザピン溶液に脱色炭を適宜添加してもよい。脱色炭の使用量は、純度及び色相の改善の観点から、粗製ミルタザピン１００重量部に対して、０．５〜１０重量部程度であることが好ましい。
次に、色相を改善するために、この脱色炭を添加した粗製ミルタザピン溶液の液温を０〜７０℃、好ましくは０〜３０℃程度の温度で１０〜６０分間攪拌することが好ましい。
次に、脱色炭を濾別し、該脱色炭をメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸メチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの水溶性有機溶媒で洗浄し、結晶形を揃えるために、０〜１０℃程度の温度まで冷却することが好ましい。
次に、得られたミルタザピン溶液には、結晶析出の観点から、水を粗製ミルタザピン１００重量部に対して１００〜１０００重量部程度の量で滴下することが好ましい。その後、得られた溶液を０〜５℃程度の温度に冷却し、結晶形を揃えるために、ミルタザピン水和物の結晶の種晶をその溶液に添加してもよい。この種晶の量は、特に限定されないが、組成ミルタザピン１００重量部に対して０．０５〜１重量部程度であればよい。
なお、ミルタザピンを溶解し、晶析させる操作においては、窒素などの不活性ガス雰囲気下で行なうことが着色を防ぐ観点から好ましい。
なお、得られたミルタザピン水和物の結晶を濾取した後には、必要により、例えば、メタノール、エタノールなどの水溶性有機溶媒、水、または該水溶性有機溶媒と水との混合溶媒で洗浄し、次いで乾燥させてもよい。かくしてミルタザピン水和物の結晶が得られる。得られたミルタザピン水和物の結晶の平均粒子径は、通常、６０〜１５０μｍであるが、必要により、ハンマーミルなどの粉砕機で粉砕してもよい。
次に、前記ミルタザピン水和物の結晶から、無水ミルタザピン結晶を製造する方法について説明する。
低吸湿性の無水ミルタザピン結晶は、前記のようにして含水溶媒から結晶化させて得られたミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることによって容易に製造することができる。この無水ミルタザピン結晶は、Ｘ線回折において、回折角（２θ）が９．１４、９．３８、１４．１６、１８．４６、１８．５６および２０．５６であるときに、特有の回折ピークを有するものである。
なお、ミルタザピン水和物の結晶を乾燥する前には、その乾燥を効率よく行なうことができるようにするために、ミルタザピン水和物の結晶を粉砕することが好ましい。この粉砕は、生成したミルタザピン水和物の結晶を濾過した後に行なうが、ミルタザピン水和物の結晶の粉砕を効率よく行なうために、該ミルタザピン水和物の結晶を予備乾燥させることが好ましい。予備乾燥は、ミルタザピン水和物の結晶を４０〜８０℃の温度に１〜６時間程度加熱することによって行なうことができる。
粉砕は、例えば、ハンマーミル、カッターミル、アトマイザーなどの粉砕機を用いて行なうことができる。粉砕は、粉砕後のミルタザピン水和物の結晶の平均粒子径が１０〜７０μｍ、好ましくは２０〜６０μｍ程度となるように行なうことが望ましい。なお、この平均粒子径の測定は、（株）島津製作所製、ＳＡＬＤ１１００を用い、媒体として水、また分散剤としてトリトンＸ−１００（ローム・アンド・ハース社製、商品名）を用いて行なうことができる。
乾燥は、加熱下で行なうことが好ましい。この場合、加熱温度は、乾燥時間を短縮させる観点およびミルタザピン水和物の変質を回避する観点から、７０〜１１０℃、好ましくは８５〜１１０℃、より好ましくは９０〜１０５℃であることが望ましい。
乾燥を減圧下で行なうことにより、さらに乾燥時間を短縮させることができる。減圧度は、強力な真空ポンプを使用せずに、短時間で乾燥を行なう観点から、１．３３〜１３３００Ｐａ、好ましくは１０〜６６５０Ｐａ、より好ましくは１００〜１９９５Ｐａであることが望ましい。
ミルタザピン水和物の結晶の乾燥は、得られる無水ミルタザピン結晶の水分量が０．５重量％以下、好ましくは０．３重量％以下となるまで行なうことが、得られる無水ミルタザピン結晶に、優れた低吸湿性を付与する観点から望ましい。
かくして得られるミルタザピン結晶は、２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときであっても、吸湿量が０．６重量％以下であるという格別顕著に優れた性質を発現するものである。
以上説明したように、本発明の製造方法によれば、ミルタザピン水和物の結晶を出発物質として、低吸湿性の無水ミルタザピン結晶を容易に工業的規模で製造することができる。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
調製例〔粗製ミルタザピンの製造〕
３００ｍＬ容のフラスコに、濃硫酸１４４ｇを仕込んだ後、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール４０ｇを添加し、３０〜４０℃で８時間攪拌した。
得られた反応混合物を、水２５８．８ｇを仕込んだ１Ｌ容のフラスコ内に滴下し、次いで水２８．８ｇでフラスコ内を洗浄した。次に、この反応混合物のｐＨを２５％水酸化ナトリウム水溶液で約１．８とし、脱色炭１．９ｇで脱色し、濾過し、水３８ｇで洗浄した。
次に、この洗浄後の溶液にトルエン６０ｍＬを添加し、次いで約５０℃の２５％水酸化ナトリウム水溶液を添加してこの溶液のｐＨを８．３とした。その後、この溶液を７５〜８０℃で水層と有機層の二層に分液した。有機層に、５５〜６０℃でヘプタン４１ｇを滴下した後、０〜５℃に冷却した。同温度で、１時間攪拌し、濾過した。
得られた結晶を、トルエン４０ｇとヘプタン３１ｇの冷混合溶媒（約０〜５℃）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥したところ、黄色の粗製ミルタザピン３１．７ｇが得られた。その収率は８４．６％であり、高速液体クロマトグラフィーによる純度（以下、ＨＰＬＣ純度という）は９７．５％であった。
実施例１
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）７６ｇをエタノール１８６ｇに６０℃で溶解し、これに水２２８ｇと脱色炭７６０ｍｇを添加し、７０〜７５℃で３０分間保温した。この溶液を濾過し、脱色炭をエタノール６．２ｇで洗浄した後、得られた濾液および洗浄液を２０〜３０℃に冷却した。
次に、この溶液に、水７１４ｇを３０分間かけて滴下し、０〜５℃で１時間冷却し、結晶を濾過し、エタノール１５ｇと水８０ｇの冷混合溶媒（約０〜５℃）で洗浄した。その後、この結晶を７０℃で乾燥して、ミルタザピン水和物の結晶７７．０５ｇを得た。得られたミルタザピン水和物の物性は、以下のとおりであった。
（１）水分量：２．３重量％
（２）ＨＰＬＣ純度：９９．６％
（３）融点：１２１〜１２３℃
（４）赤外吸収スペクトル：第１図に示す。
実施例２
実施例１で得られたミルタザピン水和物７１ｇをtert-ブチルメチルエーテル３５６ｇに５０℃で溶解し、常圧で５５℃の温度で水とtert-ブチルメチルエーテルとを共沸脱水し、tert-ブチルメチルエーテル２５５．３ｇを留去した。
次に、この溶液を０〜５℃に冷却し、３０分間熟成し、濾過した。得られた結晶を冷tert-ブチルメチルエーテル（約０〜５℃）５２ｇで洗浄し、乾燥して白色のミルタザピン５２ｇを得た。このミルタザピンのＨＰＬＣ純度は、９９．９％であった。
実施例３
実施例１で得られたミルタザピン水和物５ｇを減圧下で５５℃で２時間予備乾燥させた。水分量は２．６重量％であった。
次に、この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、平均粒子径〔測定装置：（株）島津製作所製、ＳＡＬＤ１１００、媒体：水、分散剤：トリトンＸ−１００（ローム・アンド・ハース社製、商品名）にて測定、以下同じ〕が２０．９７μｍの粉末を得た。
この粉末を９０℃で１３３３Ｐａの減圧下で６時間乾燥したところ、水分量が０．４重量％となった。その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、４１．２μｍであった。
実施例４
実施例１で得られたミルタザピン水和物５ｇを減圧下で５５℃で２時間予備乾燥させた。水分量は２．８重量％であった。
次に、この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、平均粒子径が５２．８７μｍの粉末を得た。
この粉末を９０℃で１３３３Ｐａの減圧下で１０時間乾燥したところ、水分量が０．２５重量％となった。その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、１１０．４μｍであった。
実施例５
実施例１で得られたミルタザピン水和物５ｇを減圧下で５５℃で２時間予備乾燥させた。水分量は２．７重量％であった。
次に、この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、平均粒子径が４７．７μｍの粉末を得た。
この粉末を９０℃で１３３３Ｐａの減圧下で４時間乾燥したところ水分量が０．４重量％となり、さらに３時間乾燥したところ水分量が０．２７重量％となった。その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、１１０．４μｍであった。
比較例１
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）１０ｇをトルエン１３ｇに７５℃で加熱溶解させ、脱色炭５００ｍｇで脱色し、濾過した後、０〜５℃に冷却して晶析させた。その後、濾過して結晶を回収し、乾燥してミルタザピン８．１ｇを得た。色相は淡黄色で、メタノールに溶解しない不溶物が含まれていた。このミルタザピンのＨＰＬＣ純度は、９８．８％であった。
比較例２
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）１０ｇをtert-ブチルメチルエーテル１５ｇに５５℃で溶解し、脱色炭５００ｍｇで脱色し、濾過し、０〜５℃に冷却して晶析した。
得られた結晶を濾過し、乾燥してミルタザピン８．６ｇを得た。得られたミルタザピンの色相は淡黄色で、メタノールに溶解しない不溶物が含まれていた。このミルタザピンのＨＰＬＣ純度は、９８．２％であった。
製造例１
精製濃硫酸５０２７．９ｇを仕込んだ反応容器に、窒素雰囲気で、米国特許第4,062,848号明細書に記載の方法に準じて調製した１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−イル）−２−フェニル−４−メチルピペラジン１３９６．８ｇを攪拌下、０〜３０℃で分割して添加した。添加後、反応容器内の温度を３０〜４０℃で８時間保温した。
次に、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣという）で分析した結果、反応溶液中にはミルタザピンが９８．１％生成していた。
この反応溶液に、０〜５℃で水８６６０ｇを滴下し、さらに水１３９７ｇを添加した。その後、この反応溶液に、水酸化ナトリウム３１４３ｇを水９４２８ｇに溶解させた溶液を３０℃以下の温度で滴下し、ｐＨを１〜２に調整した。次に、その反応溶液に、２０〜３０℃で脱色炭６７ｇを添加して脱色し、濾過し、水１３３０ｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、トルエン２０９５ｇを添加して洗浄し、トルエン層を分液し、水層にトルエン２０９５ｇを添加し、次いで水２８１０ｇに水酸化ナトリウム９３６を溶解させた溶液を５０℃以下の温度で滴下し、ｐＨを８以上とした。その後、７５〜８０℃で分液し、有機層を分取した。
次に、この有機層に、５０〜６０℃でヘプタン２０９５ｍＬを滴下し、結晶を析出させ、０〜５℃に冷却した後、１時間熟成した。濾過後、トルエン１６００ｍＬとヘプタン１６００ｍＬを混合して０〜５℃に冷却した液で結晶を洗浄し、粗製ミルタザピン〔波長６００ｎｍにおける吸光度：２．４１５４、波長４００ｎｍにおける透過率：０．０１％、色差計のｂ値：２２．０〕１１１１．８ｇを得た。
得られた粗製ミルタザピンの収率は８５％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．０％であった。
実施例６
製造例１で得られた粗製ミルタザピン１２０ｇをメタノール３６０ｍＬに溶解させ、脱色炭１．２ｇを添加して脱色し、濾過した後、メタノール１２ｍＬで脱色炭を洗浄した。その後、２０〜３０℃で、攪拌下、イオン交換水１１１６ｍＬを滴下し、１時間熟成した。
次に、その溶液を０〜５℃で１時間冷却し、濾過した後、メタノール４３．２ｍＬとイオン交換水１２９．６ｍＬとを混合した液温が０〜５℃の液で結晶を洗浄した。この結晶を６０℃で乾燥してミルタザピン１／２水和物の結晶１２１．２５ｇを得た（収率９７．７％）。
実施例７
実施例６で得られたミルタザピン１／２水和物の結晶を１３３０〜１８６２Ｐａの減圧下で９０〜９５℃で乾燥した。得られた無水ミルタザピン結晶の水分量をカール・フィッシャー法で測定したところ、０．１重量％であった。また、その融点は１１４〜１１６℃であった。
比較例３
製造例１で得られた粗製ミルタザピンを米国特許第4,062,848号明細書に記載の方法に準じて再結晶させた。すなわち、製造例１で得られた粗製ミルタザピン２０ｇをtert-ブチルメチルエーテル１４０ｍＬに加熱溶解させ、脱色炭０．２ｇおよびセライト０．２ｇを添加して脱色濾過し、その溶液の量が４１．２ｇとなるまで濃縮し、これにtert-ブチルメチルエーテル５．４ｇを添加し、３℃まで冷却して結晶化した。その後、濾過し、５０℃で乾燥してミルタザピンの結晶１６．５ｇを得た。
次に、この結晶１０ｇを石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）２００ｍＬに加熱溶解し、０〜５℃に冷却してミルタザピンの結晶４ｇを得た。
得られたミルタザピンの結晶を１３３０〜１９９５Ｐａの減圧下、９０〜９５℃で乾燥し、その水分量をカール・フィッシャー法で測定したところ、０．１重量％であった。
次に、実施例７および比較例３で得られたミルタザピンの結晶をシャーレに入れ、相対湿度が７５％で室温が２５℃の恒温室内に入れ、その結晶の吸湿量の変化を調べた。その結果を第２図に示す。なお、吸湿量は、式：
〔吸湿量（重量％）〕＝〔吸湿後の結晶の重量（ｇ）−吸湿前の結晶の重量（ｇ）〕÷〔吸湿前の結晶の重量（ｇ）〕×１００
によって求められる。
第２図に示された結果から、実施例７で得られた無水ミルタザピン結晶は、比較例３で得られたミルタザピン結晶と対比して、５００時間経過後における吸湿量が非常に低く、低吸湿性に著しく優れていることがわかる。
実施例８
粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度：９９．０％）１１９５．４６ｇをメタノール４７２８ｇに０〜５℃で溶解し、これに脱色炭１２ｇを添加し、５℃で１５分間攪拌した。この溶液を０〜５℃で濾過した後、イオン交換水４０６５ｇを濾液に流入し、種晶１００ｍｇを加えた。０〜１０℃でイオン交換水９７０７ｇを滴下し、結晶化させた。０〜５℃で１時間攪拌し、結晶を濾過し、メタノール３４０ｇとイオン交換水１２９１ｇの混合液（液温：０〜５℃）で結晶を洗浄した。減圧下（４〜５．３ｋＰａ）、５０〜６０℃で水分量が３．５重量％以下となるまで乾燥し、粉砕機（ハンマーミル）で粉砕し、平均粒子径が２０μｍのミルタザピン水和物の結晶を得た。
粉砕前のミルタザピン水和物の結晶のＸ線回折を調べた。その結果を第３図に示す。また、Ｘ線回折の測定条件を以下に示す。
〔Ｘ線回折の測定条件〕
▲１▼測定装置：理学電機（株）製、Ａ７ＲＶ）
▲２▼照射Ｘ線：ＣｕＫα線
▲３▼加速電圧：３０ｋＶ
▲４▼加速電流：１５ｍＡ
Ｘ線回折の結果に基づいて、結晶パラメータを求めた。その結果は、以下のとおりである。
▲１▼結晶系：単斜晶系
▲２▼ブラベー格子：Primitive（単純）
▲３▼空間群：（Ｐ２1／α）
▲４▼Ｚ値：４
▲５▼格子パラメーター
ａ＝９．００６（１）Å
ｂ＝１７．３０９（２）Å
ｃ＝９．８０１（１）Å
β＝１０６．０７（１）°
Ｖ＝１４６８．１（４）Å3
以上の結果に基づいて最小二乗法による精密化を行ない、原子座標、等方性温度因子(Beq)および占有率(occ)、異方性温度因子、原子間（結合）距離、結合角度、ならびにねじれ角を求めた。
原子座標、等方性温度因子および占有率を表１に、異方性温度因子を表２に、原子間（結合）距離を表３に、結合角度を表４、ねじれ角を表５に示す。
また、実施例８で得られたミルタザピン水和物のａ軸方向、ｂ軸方向およびｃ軸方向の結晶構造図をそれぞれ第５図、第６図および第７図に示す。
なお、各図中、水素原子は幾何学的に計算したものである。また、水分子の水素原子位置は、電子密度からは決定することができなかった。
以上の結果から、実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶の空間群はＰ２1αであり、対称中心を有し、ラセミ体で存在していることがわかる。
なお、水分子の酸素原子位置は、電子密度分布から推定した。電子密度分布を調べたところ、対称中心の近傍の２カ所に存在確率の高い位置があることがわかった。この距離は１．７５Åであり、酸素原子のファンデルワールス半径１．４Åとの比較から考えると、２個の酸素原子が１．７５Åの距離で存在しているものとは考えられがたい。したがって、水分子の酸素原子は、これら２カ所に１個ずつ同時に存在しているのではなく、無秩序（おそらく時間的）に２カ所のいずれかに存在しているものと推定される。
そこで、これら２カ所に酸素が存在していると仮定し、その占有率をパラメータとして変化させて精密化を行った。その結果、占有率は０．５付近で集束した。
このことから、１個の酸素原子がこれら２カ所に無秩序な状態で存在していると考えられる。最終的には、占有率を０．５に固定し、他のパラメータを精密化した。
また、水分子の占有率が０．５であることから、結晶中のミルタザピン分子と水分子のモル比は２：１となった。
また、結晶中では、ミルタザピン分子の窒素原子と水分子の酸素原子との間に水素結合が形成されていた（図中において、破線で示される結合）。その結合距離は、以下のとおりであった。なお、Ｏ（１）*は、Ｏ（１）を対称操作で移動させた原子である。
Ｎ（１）・・・・Ｏ（１）：２．７５２（７）Å
Ｎ（１）・・・・Ｏ（１）*：２．９６８（７）Å
実施例９
実施例８で得られたミルタザピン水和物を５０〜６０℃の雰囲気中で１７時間乾燥させたところ、その含水率が２．２％となった。さらに、８５〜９５℃の雰囲気中で２３時間乾燥させると、含水率が０．５８％の無水ミルタザピン結晶（平均粒子径：１１８μｍ）が得られた。
次に、この無水ミルタザピン結晶を粉砕し、平均粒子径５９μｍの結晶を得た。得られた結晶の顕微鏡写真（倍率×２００）を第９図に示す。
次に、得られた結晶を８５〜９５℃の雰囲気中で６時間乾燥させたところ、含水率が０．１４％となり、さらに９５〜１０５℃の雰囲気中で７時間乾燥させると、含水率が０．０５０％となった。その無水ミルタザピン結晶を平均粒子径は、１３０μｍであった。得られた乾燥後の結晶の顕微鏡写真（倍率×２００）を第１０図に示す。
以上の結果から、破砕した無水ミルタザピンの結晶は、乾燥させることにより、成長したことがわかる。
実施例１０
実施例８で得られたミルタザピン水和物の結晶を６００〜１３３３Ｐａの減圧下、８５〜１０５℃の温度で乾燥したところ、乾燥開始から６時間後の含水量が０．４６重量％、１０時間後の含水量が０．３重量％である無水ミルタザピン結晶９９９．５ｇを得た。得られた無水ミルタザピン結晶の物性は、以下のとおりである。
（１）水分量：０．３重量％
（２）ＨＰＬＣ純度：９９．８％
（３）粉末Ｘ線回折（理学電気（株）製、商品名：ミニフレックス、ＣｕＫα線、３０ｋＶ、１５ｍＶ）：結果を第８図に示す。
実施例１１
窒素雰囲気下、メタノール３３２ｋｇに粗製ミルタザピン（ＨＰＬＣ純度９８．８％）８４ｋｇを２〜４℃で、３５分間攪拌し、溶解させ、これに脱色炭１ｋｇを添加し、２〜４℃で３０分間攪拌した。０〜２℃で濾過した後、イオン交換水２８５ｋｇを３０分間で濾液に流入し、種晶８０ｇを加えた。５〜７℃でイオン交換水６８２ｋｇを滴下し、結晶化させた。１〜５℃で６５分間攪拌し、結晶を濾過し、メタノール２４ｋｇとイオン交換水９０．８ｋｇの混合液（液温０〜５℃）で結晶を洗浄した。その結果、湿結晶９３．３ｋｇが得られた。その乾燥重量は８０．５ｋｇであった。
メタノール２９７．１ｋｇに窒素雰囲気下で湿結晶８７ｋｇを加え、２．８℃で攪拌し、さらにメタノール２４ｋｇを加え、攪拌し、溶解させ、これに脱色炭１ｋｇを添加し、３．３℃で１５分間攪拌した。３．４℃で濾過した後、イオン交換水２５５ｋｇを４５分間で濾液に滴下し、種晶８０ｇを加えた。５〜７．８℃でイオン交換水６６６ｋｇを７５分間かけて滴下し、２．６〜５℃で４０分間攪拌した後、濾過した。得られた結晶をメタノール２１．６ｋｇとイオン交換水８１．２ｋｇの混合液（液温２．６℃）で洗浄し、湿結晶８３．９ｋｇを得た。２６６〜５３３Ｐａの減圧下、６０〜９５℃で１１時間乾燥し、ミルタザピン水和物７２．５ｋｇを得た。その収率は８９．５％であった。
次に、得られた結晶をアトマイザーで粉砕した。粉砕した結晶５４．３ｋｇをさらに１３３〜４００Ｐａの減圧下で９０〜９５℃で７時間乾燥し、無水ミルタザピン５２．５ｋｇを得た。その無水ミルタザピンの結晶の純度は９９．９９７％であった。得られた結晶の平均粒子径は、２５．５μｍであり、嵩密度は動が０．２７ｇ／ｍＬであり、静が０．５１ｇ／ｍＬであった。また、波長６００ｎｍにおける吸光度は０．００４８であり、波長４００ｎｍにおける透過率は９８．８４％であり、色差計のｂ値は２．４２であった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、吸湿性がほとんどない安定な無水ミルタザピン結晶を簡便な工業的方法により製造することができるという効果が奏される。
また、本発明の無水ミルタザピン結晶は、優れた低吸湿性を有するものであるので、例えば、抗鬱剤として好適に使用しうるものである。
Claims (11)
- ２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶。
- 含水量が０．５重量％以下である請求項１記載の無水ミルタザピン結晶。
- ミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることを特徴とする２５℃および相対湿度７５％の空気中で大気圧下、５００時間保存したときの吸湿量が０．６重量％以下である無水ミルタザピン結晶の製造方法。
- ミルタザピン水和物を粉砕した後に、乾燥する請求項３記載の無水ミルタザピン結晶の製造方法。
- ミルタザピン水和物の結晶が、式（Ｉ）：
（式中、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるものである請求項３記載の無水ミルタザピン結晶の製造方法。 - ミルタザピン水和物の結晶を減圧下で加熱して乾燥させる請求項３または４記載の無水ミルタザピン結晶の製造方法。
- 式（Ｉ）：
（式中、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるミルタザピン水和物の結晶。 - 水溶性有機溶媒および水を用いて粗製ミルタザピンを結晶化させることを特徴とするミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
- 水溶性有機溶媒と水との混合溶媒から粗製ミルタザピンを結晶化させる請求項８記載のミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
- 粗製ミルタザピンを水溶性有機溶媒に溶解させた後、水を添加する請求項８記載のミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
- 粗製ミルタザピンを水溶性有機溶媒に溶解させた溶液の温度を０〜３０℃に調整して水を添加する請求項１０記載のミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
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