JP4748449B2 - フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、特定の構造式を有するフェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法に関する。特に、そのα型、γ型、ε型、η型、θ型結晶に関する。
後述の式（I）で示される化合物（以下、化合物（I）ともいう）またはその医薬的に許容される塩は、α４インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献１の記載に従って製造することができることが記載されているが、この公報には化合物（I）またはその医薬的に許容される塩の「結晶」に関しては一切開示されていない。
一般に、原薬の保存または製剤の加工若しくは保存時に、非晶質や非結晶性固体の原薬では、温度、湿度、空気等の環境条件に対し、安定性が悪く、高純度の医薬品の開発に当たっては問題となりうる。更に、非晶質や非結晶性固体の原薬は、吸湿分解性を有するため、製剤加工時に利用できる溶媒が無水物に限定され、製剤コストを上昇させる要因にもなりうる。さらに、工業スケールでの製造に耐えうるものでなければならない。
一般に、原薬の保存または製剤の加工若しくは保存時に、非晶質や非結晶性固体の原薬では、温度、湿度、空気等の環境条件に対し、安定性が悪く、高純度の医薬品の開発に当たっては問題となりうる。更に、非晶質や非結晶性固体の原薬は、吸湿分解性を有するため、製剤加工時に利用できる溶媒が無水物に限定され、製剤コストを上昇させる要因にもなりうる。さらに、工業スケールでの製造に耐えうるものでなければならない。
本発明は、化合物（I）として保存安定性または耐湿性に優れる結晶を提供することを目的とする。
本発明は、また、化合物（I）として工業スケールでの製造に耐えうる結晶を提供することを目的とする。
本発明は、また、化合物（I）として工業スケールでの製造に耐えうる結晶を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決しようと鋭意検討した結果、化合物（I）またはその医薬的に許容される塩の結晶形を探索する中で、意外にも、塩の形態をとらない化合物（I）そのものが安定性や結晶性に非常に優れることを見出すと共に、化合物（I）に関する複数の結晶形のうち、上記課題を解決する新規な結晶形５つを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の通りである。
（１）式（I）で示される化合物の結晶。
（I）
（１）式（I）で示される化合物の結晶。
（２）結晶がα型、γ型、ε型、η型、θ型である上記（１）記載の結晶。
（３）式（I）で示される化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムのいずれかの少なくとも１種を含む良溶媒、またはアセトニトリル−水の混合溶媒、若しくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒に溶解した後、０〜３０℃に冷却することで結晶化させることを特徴とするα型結晶を製造する方法。
（４）式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルスルホキシド−トルエン、ジメチルホルムアミド−ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド−トルエン、クロロホルム−エタノール、クロロホルム−トルエン、クロロホルム−ジエチルエーテル、ジクロロメタン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−シクロヘキサン、アセトン−水、アセトニトリル−水、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルのいずれかであることを特徴とするα型結晶を製造する方法。
（５）式（I）で示される化合物をアセトニトリル、アセトニトリル−水の混合溶媒、もしくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒のいずれかに懸濁させ、０〜４０℃で撹拌することで結晶化させることを特徴とするα型結晶を製造する方法。
（３）式（I）で示される化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムのいずれかの少なくとも１種を含む良溶媒、またはアセトニトリル−水の混合溶媒、若しくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒に溶解した後、０〜３０℃に冷却することで結晶化させることを特徴とするα型結晶を製造する方法。
（４）式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルスルホキシド−トルエン、ジメチルホルムアミド−ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド−トルエン、クロロホルム−エタノール、クロロホルム−トルエン、クロロホルム−ジエチルエーテル、ジクロロメタン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−シクロヘキサン、アセトン−水、アセトニトリル−水、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルのいずれかであることを特徴とするα型結晶を製造する方法。
（５）式（I）で示される化合物をアセトニトリル、アセトニトリル−水の混合溶媒、もしくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒のいずれかに懸濁させ、０〜４０℃で撹拌することで結晶化させることを特徴とするα型結晶を製造する方法。
（６）式（I）で示される化合物をジメチルホルムアミドに溶解した後、０〜３０℃に冷却することで結晶化させることを特徴とするγ型結晶を製造する方法。
（７）式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルホルムアミド−水であることを特徴とするγ型結晶を製造する方法。
（８）式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジクロロメタン−エタノール、ジメチルスルホキシド−ジエチルエーテルのいずれかであることを特徴とするε型結晶を製造する方法。
（９）式（I）で示される化合物または式（I）で示される化合物の塩酸塩を、塩化水素を含む炭素数１〜６のアルコール溶液に溶解させ、これを塩基で中和することで結晶化させることを特徴とするη型結晶を製造する方法。
（１０）式（I）で示される化合物を、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルの混合溶媒、アセトニトリル−水の混合溶媒のいずれかに懸濁させ、４０℃以上で撹拌することで結晶化させることを特徴とするθ型結晶を製造する方法。
（７）式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルホルムアミド−水であることを特徴とするγ型結晶を製造する方法。
（８）式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジクロロメタン−エタノール、ジメチルスルホキシド−ジエチルエーテルのいずれかであることを特徴とするε型結晶を製造する方法。
（９）式（I）で示される化合物または式（I）で示される化合物の塩酸塩を、塩化水素を含む炭素数１〜６のアルコール溶液に溶解させ、これを塩基で中和することで結晶化させることを特徴とするη型結晶を製造する方法。
（１０）式（I）で示される化合物を、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルの混合溶媒、アセトニトリル−水の混合溶媒のいずれかに懸濁させ、４０℃以上で撹拌することで結晶化させることを特徴とするθ型結晶を製造する方法。
本明細書中の定義または例示を下記に示す。
「式（I）で示される化合物」は、特許文献１の実施例１９６に記載されている。
「結晶」とは、粉末X線解析において特徴的な回析図を与える固体物質で、一般的に結晶や結晶性固体を意味する。なお、結晶と非晶質（アモルファス）との混合物も許容しうるが、その場合、実質的な割合で結晶を含んでいればよい。
「α型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、６．２、１０．２、１０．７、１０．８、１４．０、１４．４、１６．０、１６．２、２１．７に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。特に、このうち、１０．７、１０．８、１４．０、１６．２、２１．７に示される回折角（２θ）にピークを示すことが特徴である。
「γ型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、７．２、８．１、１０．３、１０．９、１４．５、１５．１、１６．４、１７．３、１８．３、１９．４、２３．３に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。
「ε型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、５．４、６．９、８．３、１０．８、１１．１、１２．８、１６．１、１７．７、２１．６、２３．４、２４．５、２５．１に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。
「η型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、９．７、１２．２、１２．８、１４．９、１５．６、１６．９、１８．５、２０．４に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。
「θ型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、５．７、１０．３、１１．５、１３．９、１６．５、１８．５、２０．０、２１．０に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。特に、このうち、１１．５、１３．９、１８．５、２０．０、２１．０に示される回折角（２θ）にピークを示すことが特徴である。
「式（I）で示される化合物」は、特許文献１の実施例１９６に記載されている。
「結晶」とは、粉末X線解析において特徴的な回析図を与える固体物質で、一般的に結晶や結晶性固体を意味する。なお、結晶と非晶質（アモルファス）との混合物も許容しうるが、その場合、実質的な割合で結晶を含んでいればよい。
「α型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、６．２、１０．２、１０．７、１０．８、１４．０、１４．４、１６．０、１６．２、２１．７に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。特に、このうち、１０．７、１０．８、１４．０、１６．２、２１．７に示される回折角（２θ）にピークを示すことが特徴である。
「γ型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、７．２、８．１、１０．３、１０．９、１４．５、１５．１、１６．４、１７．３、１８．３、１９．４、２３．３に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。
「ε型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、５．４、６．９、８．３、１０．８、１１．１、１２．８、１６．１、１７．７、２１．６、２３．４、２４．５、２５．１に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。
「η型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、９．７、１２．２、１２．８、１４．９、１５．６、１６．９、１８．５、２０．４に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。
「θ型結晶」とは、粉末X線回折パターンにおいて、５．７、１０．３、１１．５、１３．９、１６．５、１８．５、２０．０、２１．０に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする結晶を意味する。特に、このうち、１１．５、１３．９、１８．５、２０．０、２１．０に示される回折角（２θ）にピークを示すことが特徴である。
本発明の製造方法において、原料として用いる化合物（１）として、非晶質（アモルファス）や非結晶性固体を用いることのみならず、非晶質（アモルファス）や非結晶性固体を用いて一旦結晶を調製し、ついで、得られた結晶を用いて本発明の別の製造により別の結晶を製造してもよい。
使用する晶析工程としては、例えば、冷却法による晶析、貧溶媒法による晶析、懸濁法による晶析、中和法による晶析、濃縮法による晶析が挙げられるが、晶析溶媒に目的化合物を溶解または懸濁して結晶化する工程であれば実施可能である。なお、晶析にあたり、種晶（シード）を加えるのが好ましい。また、冷却晶析に貧溶媒晶析を組み合わせてもよい。
晶析溶媒としては、通常、使用可能な晶析溶媒として知られているものであればよく、１種でも複数の混合溶媒でもよい。
複数の混合溶媒としては、目的化合物を良く溶解する溶媒（良溶媒）及びこの良溶媒に可溶であるがこの目的化合物を溶解し難い溶媒（貧溶媒）とを適当量混合した混合溶媒を使用することができる。また、良溶媒として複数の溶媒、または貧溶媒として複数の溶媒を使用することができる。この場合相互に均一に混ざり合う方が好ましい。
使用する晶析工程としては、例えば、冷却法による晶析、貧溶媒法による晶析、懸濁法による晶析、中和法による晶析、濃縮法による晶析が挙げられるが、晶析溶媒に目的化合物を溶解または懸濁して結晶化する工程であれば実施可能である。なお、晶析にあたり、種晶（シード）を加えるのが好ましい。また、冷却晶析に貧溶媒晶析を組み合わせてもよい。
晶析溶媒としては、通常、使用可能な晶析溶媒として知られているものであればよく、１種でも複数の混合溶媒でもよい。
複数の混合溶媒としては、目的化合物を良く溶解する溶媒（良溶媒）及びこの良溶媒に可溶であるがこの目的化合物を溶解し難い溶媒（貧溶媒）とを適当量混合した混合溶媒を使用することができる。また、良溶媒として複数の溶媒、または貧溶媒として複数の溶媒を使用することができる。この場合相互に均一に混ざり合う方が好ましい。
「良溶媒」としては、目的化合物（式（I）で示される化合物）を良く溶解する溶媒であれば使用することができるが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
「貧溶媒」としては、上記良溶媒に可溶であるが目的化合物（式（I）で示される化合物）を溶解し難い溶媒であれば使用することができるが、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、オクタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル等）、酢酸エステル類（酢酸エチル等）、炭化水素類（トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等）が挙げられる。
「貧溶媒」としては、上記良溶媒に可溶であるが目的化合物（式（I）で示される化合物）を溶解し難い溶媒であれば使用することができるが、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、オクタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル等）、酢酸エステル類（酢酸エチル等）、炭化水素類（トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等）が挙げられる。
「冷却法による晶析」の場合、上記良溶媒、上記良溶媒同士の混合溶媒、または上記良溶媒と上記貧溶媒との混合溶媒に一旦溶解させることが重要であり、その後、冷却して目的化合物の結晶を析出させる。一旦溶解させるには、加熱するのが好ましく、加熱温度としては、３０℃から溶媒の沸点付近までの範囲が挙げられる。
例えば、α型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムのいずれかの少なくとも１種を含む良溶媒、またはアセトニトリル−水の混合溶媒、若しくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒に溶解した後、０〜３０℃、好ましくは４〜２５℃に冷却することで結晶化させる場合が好ましい。
上記において、アセトニトリル−水の混合溶媒におけるアセトニトリルの容積比は、５０〜１００ ｖ/ｖ％未満の範囲内が好ましく、８０〜９９ｖ/ｖ％がより好ましい。
また、γ型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物をジメチルホルムアミドに溶解した後、０〜３０℃、好ましくは４〜２５℃に冷却することで結晶化させる場合が好ましい。
例えば、α型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムのいずれかの少なくとも１種を含む良溶媒、またはアセトニトリル−水の混合溶媒、若しくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒に溶解した後、０〜３０℃、好ましくは４〜２５℃に冷却することで結晶化させる場合が好ましい。
上記において、アセトニトリル−水の混合溶媒におけるアセトニトリルの容積比は、５０〜１００ ｖ/ｖ％未満の範囲内が好ましく、８０〜９９ｖ/ｖ％がより好ましい。
また、γ型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物をジメチルホルムアミドに溶解した後、０〜３０℃、好ましくは４〜２５℃に冷却することで結晶化させる場合が好ましい。
「貧溶媒法による晶析」の場合、上記良溶媒と上記貧溶媒の選択やその使用量が重要であり、良溶媒に貧溶媒を加えることで目的化合物の結晶を析出させる。使用する溶媒の選択やその使用量は、溶解性についての実験等で最適条件を選択することができる。
例えば、α型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルスルホキシド−トルエン、ジメチルホルムアミド−ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド−トルエン、クロロホルム−エタノール、クロロホルム−トルエン、クロロホルム−ジエチルエーテル、ジクロロメタン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−シクロヘキサン、アセトン−水、アセトニトリル−水、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルのいずれかであるのが好ましい。これらの組み合わせにおいては、例えば、良溶媒／貧溶媒を１／２０〜５／１（容量比）で用いるのが好ましい。
なお、良溶媒の組み合わせ次第ではあるが、上記良溶媒に、別の良溶媒を加えることで目的化合物の結晶を析出させることも上記に含まれる。
例えば、α型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルスルホキシド−トルエン、ジメチルホルムアミド−ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド−トルエン、クロロホルム−エタノール、クロロホルム−トルエン、クロロホルム−ジエチルエーテル、ジクロロメタン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−シクロヘキサン、アセトン−水、アセトニトリル−水、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルのいずれかであるのが好ましい。これらの組み合わせにおいては、例えば、良溶媒／貧溶媒を１／２０〜５／１（容量比）で用いるのが好ましい。
なお、良溶媒の組み合わせ次第ではあるが、上記良溶媒に、別の良溶媒を加えることで目的化合物の結晶を析出させることも上記に含まれる。
例えば、α型結晶を析出させる場合、式（I）に示される化合物を加熱下（例えば３０〜８０℃で）ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶解液にアセトニトリル（ジメチルホルムアミドに対して１〜２０倍容量、より好ましくは２〜８倍容量）を、例えば０〜８０℃で滴下し、晶析させる場合が挙げられる。
γ型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルホルムアミド−水であるのが好ましい。この場合、例えば、ジメチルホルムアミド／水を５０／１〜１０００／１（容量比）で用いるのが好ましい。
また、ε型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジクロロメタン−エタノール、ジメチルスルホキシド−ジエチルエーテルのいずれかであるのが好ましい。これらの組み合わせにおいては、例えば、良溶媒／貧溶媒を１／５〜１／２（容量比）で用いるのが好ましい。
γ型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルホルムアミド−水であるのが好ましい。この場合、例えば、ジメチルホルムアミド／水を５０／１〜１０００／１（容量比）で用いるのが好ましい。
また、ε型結晶を析出させる場合、式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジクロロメタン−エタノール、ジメチルスルホキシド−ジエチルエーテルのいずれかであるのが好ましい。これらの組み合わせにおいては、例えば、良溶媒／貧溶媒を１／５〜１／２（容量比）で用いるのが好ましい。
「懸濁法による晶析」の例としては、式（I）で示される化合物をアセトニトリル、アセトニトリル−水の混合溶媒、もしくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒のいずれかに懸濁、撹拌することにより結晶化させる場合が挙げられる。混合溶媒を用いる場合には、アセトニトリル−水、またはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドを５０／５０〜９５／５（容量比）で用いるのが好ましい。
α型結晶を得る場合、例えば、アセトニトリル−水（９０／１０：容量比）を懸濁溶媒として用いる場合では、式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶形を示す）を溶媒に懸濁させ、０〜３０℃で撹拌し、結晶を０〜３０℃（例えば室温下）で濾別することにより単離させるのが好ましい。この際、０〜３０℃で目的とするα型結晶をシードしても良い。
また、α型結晶を得る場合、例えばアセトニトリル−ジメチルホルムアミド（８０／２０：容量比）において、０〜４０℃（例えば室温下）で式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶形を示す）を懸濁して０〜４０℃で撹拌し、結晶を０〜４０℃（例えば室温下）で濾別により単離させるのが好ましい。この際、０〜４０℃で目的とするα型結晶をシードしても良い。
α型結晶を得る場合、例えば、アセトニトリル−水（９０／１０：容量比）を懸濁溶媒として用いる場合では、式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶形を示す）を溶媒に懸濁させ、０〜３０℃で撹拌し、結晶を０〜３０℃（例えば室温下）で濾別することにより単離させるのが好ましい。この際、０〜３０℃で目的とするα型結晶をシードしても良い。
また、α型結晶を得る場合、例えばアセトニトリル−ジメチルホルムアミド（８０／２０：容量比）において、０〜４０℃（例えば室温下）で式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶形を示す）を懸濁して０〜４０℃で撹拌し、結晶を０〜４０℃（例えば室温下）で濾別により単離させるのが好ましい。この際、０〜４０℃で目的とするα型結晶をシードしても良い。
一方、θ型結晶を得る場合、例えば、アセトニトリル−水（９０／１０：容量比）を懸濁溶媒として用いる場合では、式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶形を示す）を溶媒に懸濁させて、４０℃以上（例えば６０℃）で撹拌し、析出した結晶を４０℃以上（例えば６０℃）で濾別により単離させるのが好ましい。この場合、最高温度は当該溶媒又は混合溶媒の沸点以下とするのが好ましい。この際、４０〜６０℃で目的とするθ型結晶をシードしても良い。
また、θ型結晶を得る場合、例えば、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド（８０／２０：容量比）において、式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶を示す）を懸濁して５０℃以上（例えば６０℃）で撹拌し、析出した結晶を５０℃以上（例えば６０℃）で濾別により単離させるのが好ましい。この場合、最高温度は当該溶媒又は混合溶媒の沸点以下とするのが好ましい。この際、５０〜６０℃で目的とするθ型結晶をシードしても良い。
なお、α型結晶とθ型結晶についての各溶媒系に対する飽和溶解度曲線の交点は、アセトニトリル−水（９０／１０：容量比）においては３０〜４０℃付近にあり、またアセトニトリル−ジメチルホルムアミド（８０／２０：容量比）においては４０〜５０℃付近にあり、これらの温度近辺ではα型結晶とθ型結晶の混合物が得られる。
また、θ型結晶を得る場合、例えば、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド（８０／２０：容量比）において、式（I）で示される化合物のアモルファスまたは結晶（この場合の結晶は各種結晶を示す）を懸濁して５０℃以上（例えば６０℃）で撹拌し、析出した結晶を５０℃以上（例えば６０℃）で濾別により単離させるのが好ましい。この場合、最高温度は当該溶媒又は混合溶媒の沸点以下とするのが好ましい。この際、５０〜６０℃で目的とするθ型結晶をシードしても良い。
なお、α型結晶とθ型結晶についての各溶媒系に対する飽和溶解度曲線の交点は、アセトニトリル−水（９０／１０：容量比）においては３０〜４０℃付近にあり、またアセトニトリル−ジメチルホルムアミド（８０／２０：容量比）においては４０〜５０℃付近にあり、これらの温度近辺ではα型結晶とθ型結晶の混合物が得られる。
「中和法による晶析」の例としては、式（I）で示される化合物または式（I）で示される化合物の塩酸塩を、塩化水素を含む低級アルコール溶液に溶解させ、これを塩基で中和することで結晶化させる場合が挙げられる。
塩基としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）等が挙げられる。
炭素数１〜６のアルコール溶液としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等が挙げられるが、中でも、メタノール、エタノールが好ましい。
塩基としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）等が挙げられる。
炭素数１〜６のアルコール溶液としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等が挙げられるが、中でも、メタノール、エタノールが好ましい。
本発明の結晶は、原薬若しくは製剤の「保存安定性」または「耐湿性」に優れる結晶であり、「工業スケールでの製造に耐えうる」結晶である点で有用である。
特に、α型結晶は室温下で熱力学的に最も安定であるため室温下で容易に単離ができ、かつ吸湿性が低く、θ型結晶は高温下（５０℃以上）で熱力学的に最も安定であり高温下（５０℃以上）で容易に単離ができ、η型結晶も熱力学的に安定であり、γ型結晶およびε型結晶は吸湿性が低い点で有用である。
これらのα型、γ型、ε型、η型、θ型結晶のいずれの結晶形も工業的スケールでの製造が可能であり、中でもα型、θ型結晶が工業的スケールでの製造に関し好ましい。
特に、α型結晶は室温下で熱力学的に最も安定であるため室温下で容易に単離ができ、かつ吸湿性が低く、θ型結晶は高温下（５０℃以上）で熱力学的に最も安定であり高温下（５０℃以上）で容易に単離ができ、η型結晶も熱力学的に安定であり、γ型結晶およびε型結晶は吸湿性が低い点で有用である。
これらのα型、γ型、ε型、η型、θ型結晶のいずれの結晶形も工業的スケールでの製造が可能であり、中でもα型、θ型結晶が工業的スケールでの製造に関し好ましい。
本発明をさらに具体的に説明する。下記に本発明の結晶の製造例について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
α型結晶の製造：実施例１〜２３
γ型結晶の製造：実施例２４及び２５
ε型結晶の製造：実施例２６及び２７
η型結晶の製造：実施例２８
θ型結晶の製造：実施例２９〜３１
実施例
α型結晶の製造：実施例１〜２３
γ型結晶の製造：実施例２４及び２５
ε型結晶の製造：実施例２６及び２７
η型結晶の製造：実施例２８
θ型結晶の製造：実施例２９〜３１
（実施例１）冷却法（α型結晶）
特許文献１記載の製造方法により製造される式（I）で示される化合物（非晶質、特記しない限り以下同じ）４００ｍｇをアセトニトリル１２ｍｌに加え、７０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下（約２０から３０℃、以下同じ）に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶２４０ｍｇを得た。
（実施例２）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４５５ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに加え、４０℃で加熱溶解させた。この溶解液を４℃に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶３３９ｍｇを得た。
（実施例３）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３９５ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加え、７０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を微量得た。
特許文献１記載の製造方法により製造される式（I）で示される化合物（非晶質、特記しない限り以下同じ）４００ｍｇをアセトニトリル１２ｍｌに加え、７０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下（約２０から３０℃、以下同じ）に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶２４０ｍｇを得た。
（実施例２）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４５５ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに加え、４０℃で加熱溶解させた。この溶解液を４℃に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶３３９ｍｇを得た。
（実施例３）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３９５ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加え、７０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を微量得た。
（実施例４）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３６６ｍｇをアセトン４６ｍｌに加え、５０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を微量得た。
（実施例５）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物２５３９ｇ（主としてα型結晶からなる）をアセトニトリル−水（容積比９：１）６５．９Lに加え、これを６８℃で加熱溶解させた。この溶解液を５０℃に冷却し（途中５５℃でシード）、５０℃で２時間の熟成を行った。その後、この晶析液を４℃まで冷却して一晩撹拌した。結晶を濾別して６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を２２１８ｇ得た（収率８８．５％）。
式（I）で示される化合物３６６ｍｇをアセトン４６ｍｌに加え、５０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を微量得た。
（実施例５）冷却法（α型結晶）
式（I）で示される化合物２５３９ｇ（主としてα型結晶からなる）をアセトニトリル−水（容積比９：１）６５．９Lに加え、これを６８℃で加熱溶解させた。この溶解液を５０℃に冷却し（途中５５℃でシード）、５０℃で２時間の熟成を行った。その後、この晶析液を４℃まで冷却して一晩撹拌した。結晶を濾別して６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を２２１８ｇ得た（収率８８．５％）。
（実施例６）冷却法と貧溶媒法の組合せ（α型結晶）
式（I）で示される化合物（主としてα型結晶からなる）１０．０６ｇをアセトニトリル−水（容積比９：１）２００ｍLに加えて、７５℃で加熱溶解させた。溶解液を６０℃に冷却してα型結晶の種晶を加え、５時間かけて１０℃に冷却し、引き続き結晶を含む懸濁液を１０℃以下で一晩撹拌した。この懸濁液に水１２１．４ｍLを１時間かけて滴下し、さらに１０℃以下で熟成を行った。結晶を濾別し、予め１０℃に冷却したアセトニトリルを用いて結晶を洗浄して、これを５０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を９．３８ｇ得た（収率９３．８％）。
（実施例７）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物５００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、トルエン１６ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た（析出前の溶液の温度：室温、以下実施例８〜１７においても同じ）。
式（I）で示される化合物（主としてα型結晶からなる）１０．０６ｇをアセトニトリル−水（容積比９：１）２００ｍLに加えて、７５℃で加熱溶解させた。溶解液を６０℃に冷却してα型結晶の種晶を加え、５時間かけて１０℃に冷却し、引き続き結晶を含む懸濁液を１０℃以下で一晩撹拌した。この懸濁液に水１２１．４ｍLを１時間かけて滴下し、さらに１０℃以下で熟成を行った。結晶を濾別し、予め１０℃に冷却したアセトニトリルを用いて結晶を洗浄して、これを５０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を９．３８ｇ得た（収率９３．８％）。
（実施例７）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物５００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、トルエン１６ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た（析出前の溶液の温度：室温、以下実施例８〜１７においても同じ）。
（実施例８）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４００ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例９）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４００ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、トルエン８ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１０）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをクロロホルム１．７ｍｌに溶解した。この溶解液に、エタノール３．４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１１）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをクロロホルム１．７ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル２ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
式（I）で示される化合物４００ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例９）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４００ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、トルエン８ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１０）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをクロロホルム１．７ｍｌに溶解した。この溶解液に、エタノール３．４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１１）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをクロロホルム１．７ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル２ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１２）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをクロロホルム１．７ｍｌに溶解した。この溶解液に、トルエン３．４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１３）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル４．５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１４）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解した。この溶解液に、水１５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１５）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解した。この溶解液に、シクロヘキサン２５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
式（I）で示される化合物３００ｍｇをクロロホルム１．７ｍｌに溶解した。この溶解液に、トルエン３．４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１３）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル４．５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１４）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解した。この溶解液に、水１５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１５）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解した。この溶解液に、シクロヘキサン２５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１６）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物１７０ｍｇをアセトン２２ｍｌに溶解した。この溶解液に、水３０ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１７）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解した。この溶解液に、水５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１８）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物２０００ｇ（主としてα型結晶からなる）にジメチルホルムアミド４．８５Lを加え、これを７１℃で加熱溶解させた。この溶解液にアセトニトリル１９．４Lを温度６６〜７５℃で滴下した。これを４０℃に冷却し、途中の５４℃でα型結晶をシード、４０℃で２時間の熟成を行った後、この晶析液を次に５℃まで４時間かけて冷却して一晩撹拌した。結晶を濾別して６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を１７３１ｇ得た（収率８３．０％）。
（実施例１９）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物５４．８ｇを含む湿結晶（主として水を３１０．５ｇ含む非晶質）をアセトニトリル６３３ｍLに加えて溶解させて２５℃で５．５時間撹拌した。析出した結晶を濾別により単離し、６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を４７．４ｇ得た（回収率８６％）。
式（I）で示される化合物１７０ｍｇをアセトン２２ｍｌに溶解した。この溶解液に、水３０ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１７）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３００ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解した。この溶解液に、水５ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例１８）貧溶媒法（α型結晶）
式（I）で示される化合物２０００ｇ（主としてα型結晶からなる）にジメチルホルムアミド４．８５Lを加え、これを７１℃で加熱溶解させた。この溶解液にアセトニトリル１９．４Lを温度６６〜７５℃で滴下した。これを４０℃に冷却し、途中の５４℃でα型結晶をシード、４０℃で２時間の熟成を行った後、この晶析液を次に５℃まで４時間かけて冷却して一晩撹拌した。結晶を濾別して６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を１７３１ｇ得た（収率８３．０％）。
（実施例１９）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物５４．８ｇを含む湿結晶（主として水を３１０．５ｇ含む非晶質）をアセトニトリル６３３ｍLに加えて溶解させて２５℃で５．５時間撹拌した。析出した結晶を濾別により単離し、６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を４７．４ｇ得た（回収率８６％）。
（実施例２０）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物３２．１７ｇをアセトニトリル３３０ｍLに加えて溶解させて室温で６時間撹拌した。析出した結晶を濾別により単離し、６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を２６．６７ｇ得た（回収率８３％）。
（実施例２１）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４５．０ｇをジメチルホルムアミド１１２ｍLに加えて７０℃で溶解させた。これに液温度を６５℃以上に保つようにしてアセトニトリル４４５ｍLを滴下した。滴下後、この溶解液を１０℃に冷却し、自然起晶を経て得られた結晶を濾別して５０℃で減圧乾燥を行い、α型結晶及びθ型結晶の混合物３６．８ｇ（粉末X線強度比からα型／θ型＝約１）を得た（回収率８２％）。（急激に冷却して自然起晶させ、更に短時間で濾別した場合に、α型とθ型の混合物が得られる。）
こうして得られたα型結晶とθ型結晶の混合物１３．４２ｇをジメチルホルムアミド３０ｍLとアセトニトリル１２０ｍLを含む溶液に加えて懸濁させて４０℃で５時間撹拌した。引き続き、４０℃から１０℃に３時間かけて冷却し、１０℃以下で９時間の熟成を行った。得られた結晶を濾別し、結晶をアセトニトリル４０ｍLで洗浄して減圧乾燥を行い、１１．６３ｇの標題の結晶を得た（回収率８７％）。
式（I）で示される化合物３２．１７ｇをアセトニトリル３３０ｍLに加えて溶解させて室温で６時間撹拌した。析出した結晶を濾別により単離し、６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を２６．６７ｇ得た（回収率８３％）。
（実施例２１）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物４５．０ｇをジメチルホルムアミド１１２ｍLに加えて７０℃で溶解させた。これに液温度を６５℃以上に保つようにしてアセトニトリル４４５ｍLを滴下した。滴下後、この溶解液を１０℃に冷却し、自然起晶を経て得られた結晶を濾別して５０℃で減圧乾燥を行い、α型結晶及びθ型結晶の混合物３６．８ｇ（粉末X線強度比からα型／θ型＝約１）を得た（回収率８２％）。（急激に冷却して自然起晶させ、更に短時間で濾別した場合に、α型とθ型の混合物が得られる。）
こうして得られたα型結晶とθ型結晶の混合物１３．４２ｇをジメチルホルムアミド３０ｍLとアセトニトリル１２０ｍLを含む溶液に加えて懸濁させて４０℃で５時間撹拌した。引き続き、４０℃から１０℃に３時間かけて冷却し、１０℃以下で９時間の熟成を行った。得られた結晶を濾別し、結晶をアセトニトリル４０ｍLで洗浄して減圧乾燥を行い、１１．６３ｇの標題の結晶を得た（回収率８７％）。
（実施例２２）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物（α型結晶１．８１ｇとθ型結晶０．９９ｇ）をアセトニトリル−水（容量比９：１）６０ｍLに加えて、３０℃で４日間撹拌した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを１回実施した（結晶として０．７９ｇの引き抜きを実施）。結晶を濾別して減圧乾燥後、標題の結晶を１．１７ｇ得た。
（実施例２３）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物（θ型結晶）６．０９ｇをアセトニトリル−水（容量比９：１）１２０ｍLに加えて、１０℃で２４時間撹拌した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを５回実施した（結晶として計３．３１ｇの引き抜きを実施）。結晶を濾別して減圧乾燥後、標題の結晶を１．３６ｇ得た。
（実施例２４）冷却法（γ型結晶）
式（I）で示される化合物５３０ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、７０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶１００ｍｇを得た。
（実施例２５）貧溶媒法（γ型結晶）
実施例２０で得られたジメチルホルムアミド濾液に、極僅かの量の水を加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た（析出前の溶液の温度：室温、以下、実施例２６〜２７でも同じ）。
式（I）で示される化合物（α型結晶１．８１ｇとθ型結晶０．９９ｇ）をアセトニトリル−水（容量比９：１）６０ｍLに加えて、３０℃で４日間撹拌した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを１回実施した（結晶として０．７９ｇの引き抜きを実施）。結晶を濾別して減圧乾燥後、標題の結晶を１．１７ｇ得た。
（実施例２３）懸濁法（α型結晶）
式（I）で示される化合物（θ型結晶）６．０９ｇをアセトニトリル−水（容量比９：１）１２０ｍLに加えて、１０℃で２４時間撹拌した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを５回実施した（結晶として計３．３１ｇの引き抜きを実施）。結晶を濾別して減圧乾燥後、標題の結晶を１．３６ｇ得た。
（実施例２４）冷却法（γ型結晶）
式（I）で示される化合物５３０ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、７０℃で加熱溶解させた。この溶解液を室温下に冷却し、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶１００ｍｇを得た。
（実施例２５）貧溶媒法（γ型結晶）
実施例２０で得られたジメチルホルムアミド濾液に、極僅かの量の水を加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た（析出前の溶液の温度：室温、以下、実施例２６〜２７でも同じ）。
（実施例２６）貧溶媒法（ε型結晶）
式（I）で示される化合物４５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解した。この溶解液に、エタノール９ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例２７）貧溶媒法（ε型結晶）
式（I）で示される化合物５００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例２８）中和法（η型結晶）
式（I）で示される化合物１．０２ｇを塩化水素−メタノール溶液５．０ｍｌに室温下で溶解させた。これに１M水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、析出した固体を濾別して水で結晶を洗浄し、減圧乾燥を行い、標題の結晶を得た。
式（I）で示される化合物４５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解した。この溶解液に、エタノール９ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例２７）貧溶媒法（ε型結晶）
式（I）で示される化合物５００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解した。この溶解液に、ジエチルエーテル４ｍｌを加え、析出した結晶を濾別、風乾し、標題の結晶を得た。
（実施例２８）中和法（η型結晶）
式（I）で示される化合物１．０２ｇを塩化水素−メタノール溶液５．０ｍｌに室温下で溶解させた。これに１M水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、析出した固体を濾別して水で結晶を洗浄し、減圧乾燥を行い、標題の結晶を得た。
（実施例２９）懸濁法（θ型結晶）
式（I）で示される化合物４５．０ｇをジメチルホルムアミド１１２ｍLに加えて７０℃で溶解させた。これに液温度を６５℃以上に保つようにしてアセトニトリル４４５ｍLを滴下した。滴下後、この溶解液を１０℃に冷却し、自然起晶を経て得られた結晶を濾別して５０℃で減圧乾燥を行い、α型結晶及びθ型結晶の混合物３６．８ｇ（粉末X線強度比からα型／θ型＝約１）を得た（回収率８２％）。（急激に冷却して自然起晶させ、更に短時間で濾別した場合に、α型とθ型の混合物が得られる。）
次に、ここで得られた式（I）に示される化合物のα型結晶及びθ型結晶の混合物２．０１ｇをアセトニトリル−ジメチルホルムアミド（容積比４：１）１１ｍLに加えて６０℃で３時間撹拌した。この懸濁液の結晶を６０℃で濾別し、６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を１．４２ｇ（７１％）を得た。
（実施例３０）懸濁法（θ型結晶）
式（I）で示される化合物（主としてα型結晶からなる固体）２０．０４ｇをアセトニトリル−水（容量比９：１）２２０ｍLに加えて６１℃で加熱撹拌した。これにθ型結晶１ｇを加えて、引き続き６０℃で２４時間加熱した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを３回実施した（結晶として計８．７１ｇの引き抜きを実施）。結晶を６０℃で濾別して、減圧乾燥後に標題の結晶を５．０６ｇ得た。
（実施例３１）懸濁法（θ型結晶）
式（I）で示される化合物（α型結晶２．０１ｇとθ型結晶１．７２ｇ）をアセトニトリル−水（容量比１：１）１００ｇに加えて４０℃で９５時間撹拌した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを２回実施した（結晶として計１．８４ｇの引き抜きを実施）。結晶を４０℃で濾別して、減圧乾燥後に標題の結晶を１．４６ｇ得た。
式（I）で示される化合物４５．０ｇをジメチルホルムアミド１１２ｍLに加えて７０℃で溶解させた。これに液温度を６５℃以上に保つようにしてアセトニトリル４４５ｍLを滴下した。滴下後、この溶解液を１０℃に冷却し、自然起晶を経て得られた結晶を濾別して５０℃で減圧乾燥を行い、α型結晶及びθ型結晶の混合物３６．８ｇ（粉末X線強度比からα型／θ型＝約１）を得た（回収率８２％）。（急激に冷却して自然起晶させ、更に短時間で濾別した場合に、α型とθ型の混合物が得られる。）
次に、ここで得られた式（I）に示される化合物のα型結晶及びθ型結晶の混合物２．０１ｇをアセトニトリル−ジメチルホルムアミド（容積比４：１）１１ｍLに加えて６０℃で３時間撹拌した。この懸濁液の結晶を６０℃で濾別し、６０℃で減圧乾燥を行い、標題の結晶を１．４２ｇ（７１％）を得た。
（実施例３０）懸濁法（θ型結晶）
式（I）で示される化合物（主としてα型結晶からなる固体）２０．０４ｇをアセトニトリル−水（容量比９：１）２２０ｍLに加えて６１℃で加熱撹拌した。これにθ型結晶１ｇを加えて、引き続き６０℃で２４時間加熱した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを３回実施した（結晶として計８．７１ｇの引き抜きを実施）。結晶を６０℃で濾別して、減圧乾燥後に標題の結晶を５．０６ｇ得た。
（実施例３１）懸濁法（θ型結晶）
式（I）で示される化合物（α型結晶２．０１ｇとθ型結晶１．７２ｇ）をアセトニトリル−水（容量比１：１）１００ｇに加えて４０℃で９５時間撹拌した。この際に結晶形確認のために懸濁液の一部引き抜きを２回実施した（結晶として計１．８４ｇの引き抜きを実施）。結晶を４０℃で濾別して、減圧乾燥後に標題の結晶を１．４６ｇ得た。
（分析例１）
粉末X線回折パターン測定
(1)測定方法および条件
Target ：Ｃｕ 全自動モノクロメータ
Voltage：４０kV
Current：４０mV
Slit ：発散 1/2 °
：散乱 1/2 °
：受光 ０．１５mm
Scan Speed：2°/ min
２θrange：3〜30°
粉末X線回折パターン測定
(1)測定方法および条件
Target ：Ｃｕ 全自動モノクロメータ
Voltage：４０kV
Current：４０mV
Slit ：発散 1/2 °
：散乱 1/2 °
：受光 ０．１５mm
Scan Speed：2°/ min
２θrange：3〜30°
(2)測定結果
上記α型結晶、γ型結晶、ε型結晶、η型結晶、θ型結晶の粉末X線回折パターンをそれぞれ図１〜図５に示す。
また、それぞれの主なピークの回折角（２θ）および強度を表１〜表５に示す。
表１
上記α型結晶、γ型結晶、ε型結晶、η型結晶、θ型結晶の粉末X線回折パターンをそれぞれ図１〜図５に示す。
また、それぞれの主なピークの回折角（２θ）および強度を表１〜表５に示す。
表１
表２
表３
表４
表５
比較例として、WO02-16329（特許文献１）の実施例１９６に記載された化合物を挙げて説明する。
（比較例１）
特許文献１の実施例１９６に記載された化合物は、特許文献１の実施例１９６に従って合成したもので、塩酸塩として取得したものを使用した。
図６に記載する通り、粉末X線回折の結果より、非晶質（アモルファス）であることがわかる。
（比較例１）
特許文献１の実施例１９６に記載された化合物は、特許文献１の実施例１９６に従って合成したもので、塩酸塩として取得したものを使用した。
図６に記載する通り、粉末X線回折の結果より、非晶質（アモルファス）であることがわかる。
（分析例２）
赤外吸収スペクトル測定
（１）測定方法および条件
日本薬局方に基づく一般試験法で、赤外吸収スペクトルを錠剤法（臭化カリウム）に従って、ＦＴ−ＩＲにより測定した。
（２）測定結果
上記α型結晶の赤外吸収スペクトルを図７に示す。
赤外吸収スペクトル測定
（１）測定方法および条件
日本薬局方に基づく一般試験法で、赤外吸収スペクトルを錠剤法（臭化カリウム）に従って、ＦＴ−ＩＲにより測定した。
（２）測定結果
上記α型結晶の赤外吸収スペクトルを図７に示す。
（試験例）
本発明の効果について試験例で説明する。
試験例１および試験例２により、熱力学的に安定である結晶形を確認し、試験例３により、吸湿性が低い結晶形を確認した。
本発明の効果について試験例で説明する。
試験例１および試験例２により、熱力学的に安定である結晶形を確認し、試験例３により、吸湿性が低い結晶形を確認した。
（試験例１）
示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry：DSC）
（１）測定方法、条件
上記で得られた各結晶形（α型、γ型、ε型、η型）の試料１〜７mgを秤取し、アルミパン内に密封して、下記の条件で示差走査熱量測定を行った。
Reference：空のアルミパン
Scan Speed：10 ℃/min
Sampling time：0.2 sec
Range：50〜350 ℃
（２）測定結果
図８に、上記α型、γ型、ε型、η型結晶のＤＳＣパターンを示す。
DSCにより、α型、γ型、ε型、η型のいずれの結晶形も、２６５℃付近に吸熱ピークがあることを観測した。また、目視による融点測定でも、α型、γ型、ε型、η型のいずれの結晶形も２５７〜２６４℃に融点を認めた。
示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry：DSC）
（１）測定方法、条件
上記で得られた各結晶形（α型、γ型、ε型、η型）の試料１〜７mgを秤取し、アルミパン内に密封して、下記の条件で示差走査熱量測定を行った。
Reference：空のアルミパン
Scan Speed：10 ℃/min
Sampling time：0.2 sec
Range：50〜350 ℃
（２）測定結果
図８に、上記α型、γ型、ε型、η型結晶のＤＳＣパターンを示す。
DSCにより、α型、γ型、ε型、η型のいずれの結晶形も、２６５℃付近に吸熱ピークがあることを観測した。また、目視による融点測定でも、α型、γ型、ε型、η型のいずれの結晶形も２５７〜２６４℃に融点を認めた。
（試験例２）
α型、γ型、ε型、η型の粉末X線回折パターンの温度変化測定
（１）測定方法、条件
上記粉末X線回折パターン測定時における場合と同じ条件にて測定を行った。
なお、温度を変化させるため、温度コントロールユニットを用いて、所望の温度に設定した。
（２）測定結果
図９に、上記α型、γ型、ε型、η型結晶の粉末X線回折パターンの温度変化を示す。
温度変化させることにより、α型、γ型、ε型、η型のいずれの結晶形も高温側で新たな結晶形のパターンとなった（本明細書におけるθ型結晶に相当）。いずれの結晶形も試験例１で２６５℃付近に融点が認められたのは、このθ型の融点と考えられた。
α型からθ型への転移温度は２３０℃以上２５０℃以下の温度に見られ、γ型からθ型への転移温度は１６０℃以上２００℃以下に見られ、ε型からθ型への転移温度は１５０℃以上２００℃以下に見られ、η型からθ型への転移温度は２１０℃以上２３０℃以下に見られた。
上記結果から、α型、γ型、ε型、η型、θ型結晶のＴ−Ｇカーブ（Ｔ：温度 ℃、Ｇ：ギブスのフリーエネルギーの相対値）を描いた（図１０を参照）。
図１０より、室温における熱力学的に安定な結晶形はα型で、α型＞η型＞γ型＞ε型＞θ型の順と考えられる。なお、高温域で結晶転移が起こった場合には、θ型が生成し、安定に存在するものと考えられる。
α型、γ型、ε型、η型の粉末X線回折パターンの温度変化測定
（１）測定方法、条件
上記粉末X線回折パターン測定時における場合と同じ条件にて測定を行った。
なお、温度を変化させるため、温度コントロールユニットを用いて、所望の温度に設定した。
（２）測定結果
図９に、上記α型、γ型、ε型、η型結晶の粉末X線回折パターンの温度変化を示す。
温度変化させることにより、α型、γ型、ε型、η型のいずれの結晶形も高温側で新たな結晶形のパターンとなった（本明細書におけるθ型結晶に相当）。いずれの結晶形も試験例１で２６５℃付近に融点が認められたのは、このθ型の融点と考えられた。
α型からθ型への転移温度は２３０℃以上２５０℃以下の温度に見られ、γ型からθ型への転移温度は１６０℃以上２００℃以下に見られ、ε型からθ型への転移温度は１５０℃以上２００℃以下に見られ、η型からθ型への転移温度は２１０℃以上２３０℃以下に見られた。
上記結果から、α型、γ型、ε型、η型、θ型結晶のＴ−Ｇカーブ（Ｔ：温度 ℃、Ｇ：ギブスのフリーエネルギーの相対値）を描いた（図１０を参照）。
図１０より、室温における熱力学的に安定な結晶形はα型で、α型＞η型＞γ型＞ε型＞θ型の順と考えられる。なお、高温域で結晶転移が起こった場合には、θ型が生成し、安定に存在するものと考えられる。
（試験例３）
結晶の水分吸着量の測定方法（水蒸気吸着等温線の作成）
（１）結晶の水分吸着量の測定方法および条件
上記で得られたα型、γ型、ε型結晶各１００ｍｇを秤取し、５０℃で一晩真空乾燥した後、２５℃の恒温下に、全自動水蒸気吸着測定装置（ＢＥＬＳＯＲＰ−１８：日本ベル社）で結晶の水分吸着量を測定した（Mitsuiki et al., J. Agric. Food Chem., Vol. 46, No.9, Page 3528-34, 1998年）。
（２）測定結果
図１１に、α型、γ型、ε型結晶の水蒸気吸着等温線を示す（横軸に相対湿度〔％〕/１００；縦軸に水分吸着量〔％〕を表す）。
α型、γ型、ε型結晶のいずれも、相対湿度１００％下においてでも水分吸着量が２％以下で、水分吸着量が少なく、中でもε型、γ型結晶が特に少ないことがわかる。
参考までに、図１２に、η型結晶の水蒸気吸着等温線を示す（横軸に相対湿度〔％〕/１００；縦軸に水分吸着量〔％〕を表す）。
結晶の水分吸着量の測定方法（水蒸気吸着等温線の作成）
（１）結晶の水分吸着量の測定方法および条件
上記で得られたα型、γ型、ε型結晶各１００ｍｇを秤取し、５０℃で一晩真空乾燥した後、２５℃の恒温下に、全自動水蒸気吸着測定装置（ＢＥＬＳＯＲＰ−１８：日本ベル社）で結晶の水分吸着量を測定した（Mitsuiki et al., J. Agric. Food Chem., Vol. 46, No.9, Page 3528-34, 1998年）。
（２）測定結果
図１１に、α型、γ型、ε型結晶の水蒸気吸着等温線を示す（横軸に相対湿度〔％〕/１００；縦軸に水分吸着量〔％〕を表す）。
α型、γ型、ε型結晶のいずれも、相対湿度１００％下においてでも水分吸着量が２％以下で、水分吸着量が少なく、中でもε型、γ型結晶が特に少ないことがわかる。
参考までに、図１２に、η型結晶の水蒸気吸着等温線を示す（横軸に相対湿度〔％〕/１００；縦軸に水分吸着量〔％〕を表す）。
本発明により、化合物（I）の原薬若しくは製剤の保存安定性または耐湿性に優れる結晶、または工業スケールでの製造に耐えうる結晶が提供される。本発明の結晶形を有する化合物はα４インテグリン阻害作用を有し、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として有用である。
Claims (7)
- 式（I）で示される化合物のα型結晶。
（I） - 粉末X線回折パターンにおいて、１０．７、１０．８、１４．０、１６．２、２１．７に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする請求項１記載の結晶。
- 粉末X線回折パターンにおいて、６．２、１０．２、１０．７、１０．８、１４．０、１４．４、１６．０、１６．２、２１．７に示される回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする請求項２記載の結晶。
- 式（I）で示される化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムのいずれかの少なくとも１種を含む良溶媒、またはアセトニトリル−水の混合溶媒、若しくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒に溶解した後、０〜３０℃に冷却することで結晶化させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のα型結晶を製造する方法。
- 式（I）で示される化合物を良溶媒に溶解した後、貧溶媒を加えることで結晶化させるにあたり、上記良溶媒と上記貧溶媒との組み合わせが、ジメチルスルホキシド−トルエン、ジメチルホルムアミド−ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド−トルエン、クロロホルム−エタノール、クロロホルム−トルエン、クロロホルム−ジエチルエーテル、ジクロロメタン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−シクロヘキサン、アセトン−水、アセトニトリル−水、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルのいずれかであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のα型結晶を製造する方法。
- 式（I）で示される化合物をアセトニトリル、アセトニトリル−水の混合溶媒、もしくはアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合溶媒のいずれかに懸濁させ、０〜４０℃で撹拌することで結晶化させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のα型結晶を製造する方法。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002426A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Astrazeneca Ab | A substantially crystalline form of melagatran |
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|---|---|---|---|---|
| JP2707012B2 (ja) * | 1991-12-06 | 1998-01-28 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| AU6119798A (en) * | 1997-03-05 | 1998-09-22 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystalline form of a bis 1,2,4-triazole compound |
| US6191148B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Omerazole process and compositions thereof |
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