BR112021013035A2 - Complexo molecular de binimetinibe, processo para preparar solvato de dmso de binimetinibe, complexo molecular, processo para preparar um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de mek, e, método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo. - Google Patents
Complexo molecular de binimetinibe, processo para preparar solvato de dmso de binimetinibe, complexo molecular, processo para preparar um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de mek, e, método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo. Download PDFInfo
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Abstract
complexo molecular de binimetinibe, processo para preparar solvato de dmso de binimetinibe, complexo molecular, processo para preparar um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico, e, composição farmacêutica. a presente invenção se refere a complexos moleculares de binimetinibe e métodos para a preparação dos complexos moleculares.
Description
1 / 38 COMPLEXO MOLECULAR DE BINIMETINIBE, PROCESSO PARA PREPARAR SOLVATO DE DMSO DE BINIMETINIBE, COMPLEXO MOLECULAR, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPLEXO MOLECULAR CRISTALINO DE BINIMETINIBE E ÁCIDO CÍTRICO, E,
[001] A presente invenção se refere a complexos moleculares de binimetinibe e métodos para a preparação dos complexos moleculares. A invenção também se refere aos complexos moleculares para uso na inibição da atividade de MEK, ou ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo.
[002] O binimetinibe tem o nome IUPAC de 5-[(4-bromo-2- fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidróxi-etóxi)-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 6-carboximida e tem a estrutura química mostrada abaixo:
[003] WO2016/131406 (para Crystal Pharmatech Co., Ltd) descreve as Formas A e b de binimetinibe. A Forma A é um polimorfo anidro cristalino do binimetinibe.
[004] O composto binimetinibe pode existir em inúmeras formas polimórficas e muitas dessas formas podem ser indesejáveis para a produção de composições farmaceuticamente aceitáveis. Isso pode ser feito por uma variedade de razões, incluindo falta de estabilidade, alta higroscopicidade, baixa solubilidade aquosa e dificuldade de manuseio. Definições
[005] O termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa um erro aceitável para um valor específico, conforme determinado por um versado na técnica, que depende, em parte, de como o valor é medido ou determinado.
2 / 38 Em certas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios-padrão. Em certas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou 0,5% de um dado valor ou faixa. Em certas modalidades e com referência aos picos dois-teta por difração de raios X pelo método do pó, os termos “cerca de” ou “aproximadamente” significam dentro de ± 0,2 ° 2θ.
[006] O termo “temperatura ambiente” significa uma ou mais temperaturas ambientes entre cerca de 15 °C e cerca de 30 °C, como cerca de 15 °C a cerca de 25 °C.
[007] O termo “antissolvente” refere-se a um primeiro solvente que é adicionado a um segundo solvente para reduzir a solubilidade de um composto naquele segundo solvente. A solubilidade pode ser reduzida o suficiente de modo que ocorra a precipitação do composto a partir da primeira e da segunda combinações de solventes.
[008] O termo “consistindo” é fechado e exclui elementos ou etapas metodológicas adicionais não mencionadas na invenção reivindicada.
[009] O termo “consistindo essencialmente em” é semi-fechado e ocupa um ponto intermediário entre “consistindo em” e “compreendendo”. “Consistindo essencialmente em” não exclui elementos ou etapas metodológicas adicionais não mencionadas que não afetem materialmente a(s) característica(s) essencial(s) da invenção reivindicada.
[0010] O termo “que compreende” é inclusivo ou não limitado e não exclui elementos ou etapas de método adicionais não mencionadas na invenção reivindicada. O termo é sinônimo de “incluindo, mas não se limitando a”. O termo “compreendendo” abrange três alternativas, a saber, (i) “compreendendo”, (ii) “consistindo” e (iii) “consistindo essencialmente em”.
[0011] O termo “cristalino” e termos relacionados usados na presente invenção, quando usados para descrever um composto, substância,
3 / 38 modificação, material, componente ou produto, exceto onde especificado em contrário, significa que o composto, a substância, a modificação, o material, o componente ou o produto é substancialmente cristalino, conforme determinado por difração de raios X. Consulte, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edição, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005); The United States Pharmacopeia, 23ª ed., 1843-1844 (1995).
[0012] O termo “complexo molecular” é usado para denotar um material cristalino composto de dois ou mais componentes diferentes que tem uma estrutura cristalina de fase única definida. Os componentes são mantidos juntos por ligação não covalente, como ligação de hidrogênio, ligação iônica, interações de van der Waals, interações π-π, etc. O termo “complexo molecular” inclui solvatos, sais, cocristais e híbridos de sal/cocristal. Em uma modalidade, o complexo molecular é um solvato. Em uma modalidade, o complexo molecular é um sal. Em outra modalidade, o complexo molecular é um cocristal. Em uma outra modalidade, o complexo molecular é um híbrido de sal/cocristal.
[0013] Sem se ater à teoria, acredita-se que quando o complexo molecular é um cocristal, o cocristal demonstra propriedades aprimoradas, como propriedades de cristalização e biodisponibilidade.
[0014] Os complexos moleculares podem ser distinguidos das misturas de binimetinibe e do formador de complexo molecular selecionado, como ácido cítrico, por meios analíticos padrão que são bem conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, difração de raios X pelo método do pó (XRPD), difração de raios X de cristal único, ou calorimetria de varredura diferencial (CVD). A razão molar entre os componentes do complexo molecular pode ser determinada com o uso, por exemplo, de HPLC ou 1H- RMN.
[0015] Os termos “polimorfo”, “forma polimórfica” ou termo
4 / 38 relacionado na presente invenção, referem-se a uma forma cristalina de uma ou mais moléculas de binimetinibe, ou complexo molecular de binimetinibe que pode existir em duas ou mais formas, como resultado de diferentes disposições ou conformações da(s) molécula(s) na retícula cristalina do polimorfo.
[0016] O termo “composição farmacêutica” destina-se a abranger uma quantidade farmaceuticamente eficaz de binimetinibe da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, o termo “composições farmacêuticas” inclui composições farmacêuticas como comprimidos, pílulas, pós, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios ou preparações para injeção.
[0017] O termo “excipiente” refere-se a uma substância carreadora orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Os excipientes podem ser substâncias naturais ou sintéticas formuladas juntamente com o ingrediente ativo de um medicamento, incluídas com o propósito de dar volume a formulações que contêm ingredientes ativos potentes (portanto, frequentemente chamados de “agentes avolumadores”, “enchimentos”, ou “diluentes”), ou para conferir uma melhoria terapêutica ao ingrediente ativo na forma de dosagem final, como facilitar a absorção ou solubilidade do fármaco. Os excipientes também podem ser úteis no processo de fabricação, para auxiliar no manuseio da substância ativa, como facilitando a fluidez do pó ou as propriedades antiaderentes, além de auxiliar na estabilidade in vitro como prevenção da desnaturação durante a vida útil esperada.
[0018] O termo “paciente” se refere a um animal, de preferência um paciente, com a máxima preferência um ser humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o paciente experimentou e/ou exibiu ao menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou evitado. Adicionalmente, um paciente pode não ter apresentado quaisquer sintomas do distúrbio, doença ou condição a ser tratada e/ou
5 / 38 prevenida, mas foi considerado por um médico, clínico ou outro profissional médico como estando em risco de desenvolver o dito distúrbio, doença ou condição.
[0019] O termo “solvato” se refere a uma combinação ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, binimetinibe, e uma ou mais moléculas de um solvente. A uma ou mais moléculas do solvente podem estar presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas para a uma ou mais moléculas do soluto.
[0020] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se à erradicação ou melhora de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas associados à doença ou ao distúrbio. Em certas modalidades, os termos se referem à minimização da disseminação ou piora da doença ou distúrbio resultante da administração de um ou mais agentes terapêuticos a um paciente com tal doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, os termos referem-se à administração de um complexo molecular aqui fornecido, com ou sem outros agentes ativos adicionais, após o início dos sintomas de uma doença.
[0021] O termo “de um dia para o outro” se refere ao período de tempo entre o final de um dia útil e o dia útil subsequente no qual um período de tempo de cerca de 12 a cerca de 18 horas se passou entre o final de uma etapa do procedimento e a instigação da etapa seguinte em um procedimento.
[0022] Certos aspectos das modalidades aqui descritas podem ser mais claramente compreendidos por referência aos desenhos, os quais se destinam a ilustrar, mas não a limitar, a invenção, e sendo que: A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) representativo para o solvato de DMSO de binimetinibe descrito no Exemplo 6.
6 / 38
[0023] A Figura 2 mostra uma vista do solvato de DMSO de binimetinibe a partir da estrutura de cristal único, mostrando o esquema de numeração de átomos. Elipsóides anisotrópicos de deslocamento atômico para os átomos não hidrogênio são mostrados no nível de probabilidade de 50%. Os átomos de hidrogênio são exibidos com um raio arbitrariamente pequeno.
[0024] A Figura 3 mostra um termograma de TGA representativo e um termograma de CVD de solvato de DMSO de binimetinibe.
[0025] A Figura 4 mostra um espectro de 1H-RMN representativo do solvato de DMSO de binimetinibe.
[0026] A Figura 5 mostra um padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) representativo para o complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe descrito no Exemplo 11.
[0027] A Figura 6 mostra um termograma de TGA representativo e um termograma de CVD do complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe.
[0028] A Figura 7 mostra um espectro de 1H-RMN representativo do complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe.
[0029] A Figura 8 mostra uma sobreposição de XRPD representativa de ácido cítrico de binimetinibe antes do armazenamento (inferior), ácido cítrico de binimetinibe após o armazenamento a 40 °C/75% UR (umidade relativa) durante 10 dias (meio) e ácido cítrico de binimetinibe após o armazenamento a 25 °C/97% UR após 10 dias (topo).
[0030] A Figura 9 mostra uma sobreposição de FT-IR representativa de (a) complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe, (b) base livre de binimetinibe e (c) anidrato de ácido cítrico.
[0031] A Figura 10 mostra uma sobreposição de Raman representativa de (a) complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe, (b) base livre de binimetinibe e (c) anidrato de ácido cítrico.
[0032] As Figuras 11A a 11 C ilustram como as forças centrífugas são
7 / 38 aplicadas às partículas no Speedmixer™. A Figura 11 a é uma vista de cima mostrando a placa de base e o cesto. A placa de base gira em sentido horário.
[0033] A Figura 11B é uma vista lateral da placa de base e do cesto.
[0034] A Figura 11C é uma vista de cima ao longo da linha A na Figura 11B. O cesto gira em uma sentido anti-horário.
[0035] A Figura 12 é uma fotografia representativa que representa uma extrusora termofusível Rondol Microlab de 10 mm.
[0036] A Figura 13 é uma fotografia representativa que representa o design da rosca da extrusora termofusível com elementos de transporte e mistura.
[0037] A Figura 14 é uma fotografia representativa representando a configuração de adição de solvente à extrusora termofusível.
[0038] A presente invenção busca superar as desvantagens associadas à técnica anterior. A invenção fornece um complexo molecular de binimetinibe, que é solvato de dimetilsulfóxido de binimetinibe (DMSO). Em certas modalidades, o complexo molecular é purificável. Em certas modalidades e dependendo do tempo, da temperatura e da umidade, o complexo molecular é estável. Em certas modalidades, o complexo molecular é fácil de isolar e manusear. Em certas modalidades, o processo para preparar o complexo molecular é escalonável.
[0039] Também é um objetivo da presente invenção fornecer um complexo molecular de binimetinibe que seja um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico. Em certas modalidades, o complexo molecular cristalino é purificável. Em certas modalidades, o complexo molecular cristalino é estável. Em certas modalidades, o complexo molecular cristalino é fácil de isolar e manusear. Em certas modalidades, o processo para preparar o complexo molecular cristalino é escalonável.
[0040] As formas cristalinas aqui descritas podem ser caracterizadas
8 / 38 com o uso de inúmeros métodos conhecidos pelo versado na técnica, incluindo difração de raios X de cristal único, difração de raios X pelo método do pó (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (CVD), análise termo gravimétrica (TGA), espectroscopia por infravermelho, espectroscopia de Raman, espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN) (incluindo RMN em solução e em estado sólido). A pureza das formas cristalinas aqui fornecidas pode ser determinada por métodos analíticos padrão, como cromatografia de camada fina (CCF), cromatografia gasosa, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e espectrometria de massa (MS). Solvato de DMSO de binimetinibe
[0041] Em um aspecto, a presente invenção fornece um complexo molecular de binimetinibe que é solvato de DMSO de binimetinibe cristalino. O solvato consiste em uma molécula de binimetinibe para uma molécula de DMSO.
[0042] O solvato pode ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende um ou mais picos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 picos) selecionados do grupo que consiste em cerca de 5,8, 7,9, 8,9, 12,5, 13,4, 14,5, 15,1, 17,1, 17,6, 17,9, 18,8, 19,7, 20,1, 20,3, 21,0, 21,8, 22,2, 22,7, 22,8, 23,3, 23,5, 24,2, 24,5, 25,2, 25,8, 26,1, 26,8, 27,0, 27,7, 27,8, 28,4, 28,7, 29,0, 29,2, 29,8, 30,1, 30,3, e 30,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. Em uma modalidade, o solvato pode ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende picos a cerca de 5,8, 8,9, 14,5, 17,6, 18,8, 20,1, 23,5, e 25,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. Em uma modalidade, o solvato pode ter o padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente conforme mostrado na Figura 1. A unidade assimétrica do solvato parece conter uma molécula completamente ordenada de binimetinibe e uma molécula completamente ordenada de DMSO (consulte a Figura 2).
[0043] O solvato pode ter um termograma de CVD que compreende um evento endotérmico com uma temperatura inicial de cerca de 129,4 °C; e
9 / 38 um outro evento endotérmico com uma temperatura inicial de cerca de 219,2 °C. O solvato pode ter um termograma de CVD que compreende um evento endotérmico com um pico a cerca de 133,9 °C; e um outro evento endotérmico com um pico a cerca de 221,3 °C. Em uma modalidade, o solvato pode ter um termograma de CVD substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
[0044] O solvato pode ter um termograma de TGA que compreende uma primeira perda de massa de cerca de 15,1% quando aquecido de cerca de 100 °C a cerca de 175 °C; e uma segunda perda de massa de cerca de 11,5% quando aquecido de cerca de 175 °C a cerca de 280 °C. Em uma modalidade, o solvato pode ter um gráfico de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3.
[0045] O solvato de DMSO de binimetinibe pode ser preparado por um processo que compreende as etapas de: (a) colocar binimetinibe em contato com DMSO; e (b) formar uma solução de binimetinibe em DMSO.
[0046] A quantidade de DMSO não é particularmente limitadora desde que haja DMSO suficiente para dissolver substancialmente o binimetinibe para formar uma solução. Se uma suspensão permanecer no contato do binimetinibe com o DMSO, uma segunda quantidade ou quantidades adicionais de DMSO podem ser adicionadas até que uma solução seja formada. A razão entre binimetinibe e solvente DMSO pode estar na faixa de cerca de 1 g de binimetinibe: cerca de 0,5 mL a cerca de 25 mL de DMSO, por exemplo, cerca de 1 g de binimetinibe: cerca de 1,5 mL a cerca de 20 mL de DMSO.
[0047] O binimetinibe pode ser colocado em contato com o DMSO à temperatura ambiente ou menos. Alternativamente, o binimetinibe pode ser colocado em contato com o DMSO a uma temperatura maior que a temperatura ambiente, isto é, maior que 30 °C e abaixo do ponto de ebulição
10 / 38 da mistura de reação. O ponto de ebulição da mistura de reação pode variar dependendo da pressão sob a qual a etapa de contato é executada. O DMSO tem um ponto de ebulição de 189 °C à pressão atmosférica (isto é, 1,0135 x 105 Pa). Em uma modalidade, a etapa de contato pode ser executada em uma ou mais temperaturas na faixa de ≥ cerca de 30 °C a cerca de < 189 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≥ 40 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≥ 50 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≥ 60 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≤ 150 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≤ 125 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≤ 115 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≤ 110 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≤ 105 °C. Em algumas modalidades, a etapa de contato é executada a uma ou mais temperaturas ≤ 100 °C. Em uma modalidade, a etapa de contato é executada em uma ou mais temperaturas na faixa de ≥ 70 °C a ≤ 100 °C.
[0048] A dissolução do binimetinibe pode ser encorajada através do uso de um auxiliar como agitação, agitação e/ou sonicação.
[0049] O processo pode compreender adicionalmente a etapa de recuperar solvato de DMSO de binimetinibe como um sólido cristalino. A recuperação do solvato de DMSO cristalino pode compreender: (c) tratar a solução obtida na etapa (b) com um antissolvente selecionado do grupo que consiste em água, um álcool e uma mistura dos mesmos; e (d) recuperar o solvato de DMSO de binimetinibe como um sólido cristalino.
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[0050] Qualquer antissolvente adequado que seja miscível com DMSO pode ser usado. O antissolvente pode ser selecionado do grupo que consiste em água, metanol, etanol, propanol (n- ou i-), butanol (n-, i- ou t-), um isômero de pentanol, ciclopentanol, um isômero de hexanol, ciclo-hexanol ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o antissolvente é água. Em uma outra modalidade, o antissolvente é isopropanol.
[0051] Antissolvente suficiente é adicionado até que ocorra a precipitação do de solvato de DMSO de binimetinibe.
[0052] Após a adição do antissolvente, a mistura de reação pode ser agitada ou mexida à temperatura ambiente durante um período de tempo até que uma pasta fluida ou suspensão seja formada, por exemplo, de um dia para o outro.
[0053] A recuperação do solvato de DMSO pode compreender evaporar o solvente de DMSO sob temperatura ambiente.
[0054] Alternativamente, a mistura de reação da etapa (b) pode ser opcionalmente filtrada (por exemplo, em filtro de polimento), aquecida até cerca de 70 °C durante cerca de 5 minutos, resfriada até a temperatura ambiente ao longo de um período de tempo (por exemplo, menor que 1 hora), antes de ser tratada com antissolvente à temperatura ambiente ou menor (por exemplo, com certas misturas de DMSO e antissolvente).
[0055] Alternativamente, a mistura de reação da etapa (c) pode ser agitada durante um período de tempo (por exemplo, cerca de 80 minutos) e, então, resfriada até cerca de 5 °C a cerca de 1 °C /minuto. A mistura de reação pode ser agitada a cerca de 5 °C durante cerca de 36 horas.
[0056] De qualquer forma na qual solvato de DMSO cristalino seja recuperado, o solvato separado pode ser lavado com álcool e seco. A secagem pode ser realizada com o uso de métodos conhecidos, por exemplo, a temperaturas na faixa de cerca de 10 °C a cerca de 60 °C, como cerca de 20 °C a cerca de 40 °C, por exemplo, temperatura ambiente sob vácuo (por
12 / 38 exemplo, cerca de 1 mbar a cerca de 30 mbar) durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. É preferencial que as condições de secagem sejam mantidas abaixo do ponto no qual o solvato de DMSO dessolvate e, portanto, quando o solvato é sabidamente dessolvatado dentro das faixas de temperatura ou pressão dadas acima, as condições de secagem devem ser mantidas abaixo da temperatura de dessolvatação ou vácuo.
[0057] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende solvato de DMSO de binimetinibe, conforme descrito na presente invenção, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0058] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para inibir a atividade de MEK em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de solvato de DMSO de binimetinibe, conforme descrito na presente invenção, ao paciente.
[0059] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de solvato de DMSO de binimetinibe ao paciente.
[0060] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao solvato de DMSO de binimetinibe, conforme descrito aqui, para uso na inibição da atividade de MEK.
[0061] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao solvato de DMSO de binimetinibe, conforme descrito aqui, para uso no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo. Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[0062] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico.
[0063] O complexo molecular pode ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende um ou mais picos (por exemplo, 1, 2,
13 / 38 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 picos) selecionados do grupo que consiste em cerca de 6,5, 7,3, 7,8, 11,4, 12,3, 12,9, 13,6, 14,2, 14,5, 14,8, 15,1, 16,2, 17,1, 17,9, 18,2, 18,6, 19,0, 19,5, 20,1, 21,0, 21,3, 21,8, 22,3, 22,7, 23,7, 24,2, 24,5, 24,9, 25,2, 25,9, 26,4, 27,0, 27,2, 27,6, 27,8, 28,3, 29,2, 29,5, 29,8, 30,3, e 30,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. Em uma modalidade, o complexo molecular pode ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende picos a cerca de 7,3, 11,4, 12,3, 13,6, 14,2, 14,5, 17,9, 18,2, 20,1, 21,8 e 24,9 graus dois teta ± 0,2 grau dois teta. Em uma modalidade, o complexo molecular pode ter o padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente conforme mostrado na Figura 5. Sem o desejo de se ater à teoria, a razão entre binimetinibe e ácido cítrico parece ser de cerca de 1 molécula de binimetinibe: cerca de 0,5 a cerca de 2 moléculas de ácido cítrico, como cerca de 1 molécula de binimetinibe: cerca de 1 molécula de ácido cítrico.
[0064] O complexo molecular pode ter um termograma de CVD que compreende um evento endotérmico com uma temperatura inicial de cerca de 156,9 °C. O complexo molecular pode ter um termograma de CVD que compreende um evento endotérmico com um pico a cerca de 160,3 °C. Em uma modalidade, o complexo molecular pode ter um termograma de CVD substancialmente conforme mostrado na Figura 6.
[0065] O complexo molecular pode ter um termograma de TGA que compreende uma perda de massa de cerca de 25% quando aquecido de cerca de 100 °C a cerca de 250 °C. Em uma modalidade, o complexo molecular pode ter um gráfico de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura
6.
[0066] O complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe pode ser preparado por um processo que compreende reagir binimetinibe e ácido cítrico com o uso de moagem por esferas de baixa energia ou trituração de baixa energia.
14 / 38
[0067] Quando a moagem por esferas de baixa energia é utilizada, o processo de moagem pode ser controlado por vários parâmetros incluindo a velocidade na qual a moagem ocorre, a duração do tempo de moagem e/ou o nível no qual o recipiente de moagem é preenchido.
[0068] A velocidade na qual a moagem ocorre pode ser de cerca de 200 rpm a cerca de 5000 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 75 rpm a cerca de 750 rpm. Em outra modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 80 rpm a cerca de 600 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser cerca de 500 rpm.
[0069] A trituração de baixa energia pode envolver agitar os materiais dentro de um recipiente de trituração. Nesse caso, a trituração ocorre através do impacto e do atrito dos materiais no interior do recipiente. O processo pode ser controlado por vários parâmetros incluindo a frequência na qual a trituração ocorre, a duração do tempo de trituração e/ou o nível até o qual o recipiente é preenchido.
[0070] A frequência na qual a trituração ocorre pode ser de cerca de 1 Hz a cerca de 100 Hz. Em uma modalidade, a frequência pode ser de cerca de 10 Hz a cerca de 70 Hz. Em uma outra modalidade, a frequência pode ser de cerca de 20 Hz a cerca de 50 Hz. Em uma modalidade, a frequência pode ser de cerca de 30 Hz.
[0071] Meios de moagem ou trituração podem ser usados para auxiliar a reação. Nesse caso, a incorporação de meios duros e não- contaminantes pode, adicionalmente, auxiliar na decomposição de partículas nas quais ocorreu aglomeração, por exemplo, como resultado do processo de fabricação ou durante o trânsito. Tal decomposição dos aglomerados acentua ainda mais a reação do binimetinibe com o ácido cítrico. O uso de meios de moagem/trituração é bem conhecido no campo do processamento de pó e materiais como zircônia estabilizada e outras cerâmicas são adequadas desde que sejam suficientemente rígidos ou rolamentos de esfera, por exemplo
15 / 38 rolamentos de esfera de aço inoxidável.
[0072] Alternativamente, a trituração de baixa energia pode compreender trituração manual com um pilão e almofariz.
[0073] Independentemente de ser usada a moagem ou a trituração, um aprimoramento no processo pode ser feito pelo controle da razão de partícula, do tamanho dos meios de moagem/trituração e de outros parâmetros que são familiares ao versado na técnica.
[0074] A duração do tempo de moagem ou trituração pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 2 dias, por exemplo, cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas, como cerca de 20 minutos a 3 horas. A duração do tempo de moagem ou trituração pode ser por período de tempo contínuo ou agregado. “Contínuo” e “agregado” são definidos abaixo.
[0075] O processo pode ser executado em um ambiente molhado. Por exemplo, um solvente alcoólico, como metanol e/ou etanol, pode ser adicionado à mistura de binimetinibe e ácido cítrico. O solvente alcoólico (por exemplo, metanol e/ou etanol) pode agir para minimizar a soldagem de partículas. A adição do solvente alcoólico (por exemplo, metanol e/ou etanol) pode ser particularmente útil se o binimetinibe e/ou o ácido cítrico sendo reagidos tiverem se aglomerado antes do uso, caso em que o solvente alcoólico (por exemplo, metanol e/ou etanol) pode auxiliar na decomposição dos aglomerados.
[0076] A quantidade de solvente adicionada não é particularmente limitadora desde que solvente suficiente seja adicionado para molhar (isto é, “umedecer”) a mistura, mas não tão grande que a mistura se torne líquida demais. A razão p/v entre o total de sólidos (binimetinibe e ácido cítrico) e o total de solvente adicionado pode estar na faixa de cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,1 a cerca de 2 ml de total de solvente adicionado, como cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml de total de solvente, por exemplo, cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,75 ml a
16 / 38 cerca de 1,25 ml de total de solvente. Em uma modalidade, a razão p/v entre o total de sólidos (binimetinibe e ácido cítrico) e o total de solvente pode ser de cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 1 ml de total de solvente. O solvente pode ser adicionado em uma porção ou em mais de uma porção (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 porções).
[0077] O binimetinibe pode estar presente como a base livre, anidrato ou como um solvato, como solvato de DMSO de binimetinibe.
[0078] O ácido cítrico pode estar presente como o ácido livre, anidrato ou hidrato, por exemplo, o mono-hidrato.
[0079] O ácido cítrico pode estar presente em equivalentes molares estequiométricos ou em excesso ao binimetinibe. Em uma modalidade, o ácido cítrico está presente em quantidades estequiométricas.
[0080] Alternativamente, o complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe pode ser preparado por um processo que compreende a etapa de aplicar forças centrífugas assimétricas duplas a uma mistura de binimetinibe e ácido cítrico para formar o complexo molecular.
[0081] O complexo molecular do ácido cítrico de binimetinibe é formado com o uso de forças centrífugas assimétricas duplas. Por “forças centrífugas assimétricas duplas” queremos dizer que duas forças centrífugas, em um ângulo uma em relação à outra, são simultaneamente aplicadas às partículas. Para criar um ambiente de misturação eficiente, as forças centrífugas giram, de preferência, em direções opostas. A SpeedmixerTM de Hauschild (http://www.speedmixer.co.uk/index.php) utiliza este método de rotação dupla pelo qual o motor da SpeedmixerTM gira a placa de base da unidade misturadora em sentido horário (consulte a Figura 11A) e o cesto é girado em sentido anti-horário (consulte as Figuras 11B e 11C).
[0082] O processo pode ser controlado por vários parâmetros, incluindo a velocidade de rotação na qual o processo ocorre, a duração do tempo de processamento, o nível até o qual o recipiente de mistura é
17 / 38 preenchido, o uso de meios de moagem e/ou o controle da temperatura dos componentes dentro do pote de moagem.
[0083] As forças centrífugas assimétricas duplas podem ser aplicadas por um período de tempo contínuo. Por “contínuo” queremos dizer um período de tempo sem interrupção. O período de tempo pode ser de cerca de 1 segundo a cerca de 10 minutos, como cerca de 5 segundos a cerca de 5 minutos, por exemplo, cerca de 10 segundos a cerca de 200 segundos, por exemplo, 2 minutos.
[0084] Alternativamente, as forças centrífugas assimétricas duplas podem ser aplicadas por um período de tempo agregado. Por “agregado” queremos dizer a soma ou o total de mais de um período de tempo (por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais vezes). A vantagem de se aplicar as forças centrífugas de maneira gradual reside em que o aquecimento excessivo das partículas pode ser evitado. As forças centrífugas assimétricas duplas podem ser aplicadas por um período agregado de cerca de 1 segundo a cerca de 20 minutos, por exemplo, cerca de 30 segundos a cerca de 15 minutos e como cerca de 10 segundos a cerca de 10 minutos, por exemplo, 6 minutos. Em uma modalidade, as forças centrífugas assimétricas duplas são aplicadas de maneira gradual com períodos de resfriamento entre elas. Em outra modalidade, as forças centrífugas assimétricas duplas podem ser aplicadas de maneira gradual em uma ou mais velocidades diferentes.
[0085] A velocidade das forças centrífugas assimétricas duplas pode ser de cerca de 200 rpm a cerca de 4000 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 300 rpm a cerca de 3750 rpm, por exemplo, cerca de 500 rpm a cerca de 3500 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser cerca de 3500 rpm. Em outra modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 2300 rpm.
[0086] O nível até o qual o recipiente de mistura é preenchido é determinado por vários fatores que serão evidentes para o versado na técnica.
18 / 38 Esses fatores incluem a densidade aparente do binimetinibe e do ácido cítrico, o volume do recipiente de mistura e as restrições de peso impostas ao próprio misturador.
[0087] Os meios de moagem descritos acima podem ser usados para auxiliar a reação. Em certas modalidades, as forças centrífugas assimétricas duplas podem ser aplicadas de maneira gradual na qual os meios de moagem podem ser usados por alguns, mas não todos, os períodos de tempo.
[0088] O processo pode ser executado em um ambiente molhado. Por exemplo, um solvente alcoólico, como metanol e/ou etanol, pode ser adicionado à mistura de binimetinibe e ácido cítrico. O solvente alcoólico (por exemplo, metanol e/ou etanol) pode agir para minimizar a soldagem de partículas. A adição do solvente alcoólico (por exemplo, metanol e/ou etanol) pode ser particularmente útil se o binimetinibe e/ou o ácido cítrico sendo reagidos tiverem se aglomerado antes do uso, caso em que o solvente alcoólico (por exemplo, metanol e/ou etanol) pode auxiliar na decomposição dos aglomerados.
[0089] A quantidade de solvente adicionada não é particularmente limitadora desde que solvente suficiente seja adicionado para molhar (isto é, “umedecer”) a mistura, mas não tão grande que a mistura se torne líquida demais. A razão p/v entre o total de sólidos (binimetinibe e ácido cítrico) e o total de solvente adicionado pode estar na faixa de cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,1 a cerca de 2 ml de total de solvente adicionado, como cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml de total de solvente, por exemplo, cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,75 ml a cerca de 1,25 ml de total de solvente. Em uma modalidade, a razão p/v entre o total de sólidos (binimetinibe e ácido cítrico) e o total de solvente pode ser de cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 1 ml de total de solvente. O solvente pode ser adicionado em uma porção ou em mais de uma porção (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 porções).
19 / 38
[0090] Quando as forças centrífugas assimétricas duplas são aplicadas por um período de tempo agregado, o ambiente úmido ou seco pode ser mudado para cada período de tempo. Por exemplo, o processo pode compreender um primeiro período de tempo no qual o ambiente está seco (isto é, o binimetinibe e o ácido cítrico são reagidos opcionalmente com meios de moagem na ausência de solvente), e um segundo período de tempo no qual o ambiente está úmido após a adição de solvente.
[0091] O binimetinibe pode estar presente como a base livre, anidrato ou como um solvato, como solvato de DMSO de binimetinibe.
[0092] O ácido cítrico pode estar presente como o ácido livre, anidrato ou hidrato, por exemplo, o mono-hidrato.
[0093] O ácido cítrico pode estar presente em equivalentes molares estequiométricos ou em excesso ao binimetinibe. Em uma modalidade, o ácido cítrico está presente em quantidades estequiométricas.
[0094] Alternativamente, o complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe pode ser preparado por um processo que compreende as etapas de: (a) fornecer uma mistura de binimetinibe e ácido cítrico; e (b) alimentar a mistura através de uma extrusora para formar um complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe.
[0095] A mistura é uma blenda de binimetinibe e ácido cítrico. A mistura pode ser preparada pela mistura de binimetinibe e cítrico por quaisquer meios adequados, por exemplo, com o uso de um misturador tubular, por um período de tempo adequado, por exemplo, cerca de 30 minutos. É desejável, mas não essencial, preparar uma blenda homogênea de binimetinibe e ácido cítrico.
[0096] O binimetinibe pode estar presente como a base livre, anidrato ou como um solvato, como solvato de DMSO de binimetinibe.
[0097] O ácido cítrico pode estar presente como o ácido livre,
20 / 38 anidrato ou hidrato, por exemplo, o mono-hidrato.
[0098] O ácido cítrico pode estar presente em equivalentes molares estequiométricos ou em excesso ao binimetinibe. Em uma modalidade, o ácido cítrico está presente em quantidades estequiométricas.
[0099] O complexo molecular não se forma na preparação da mistura. O binimetinibe e o ácido cítrico cocristalizam para formar o complexo molecular ao alimentar a mistura através da extrusora.
[00100] Uma extrusora tipicamente inclui uma rosca giratória ou roscas dentro de um cilindro estacionário com uma matriz localizada em uma extremidade do cilindro. Ao longo de todo o comprimento da rosca, a co- cristalização da mistura é fornecida pela rotação da(s) rosca(s) dentro do cilindro. A extrusora pode ser dividida em ao menos três seções: uma seção de alimentação; uma seção de aquecimento e uma seção de medição. Na seção de alimentação, a mistura é alimentada na extrusora. A mistura pode ser diretamente adicionada à seção de alimentação com ou sem a necessidade de um solvente. Na seção de aquecimento, a mistura é aquecida até uma temperatura tal que o binimetinibe e o ácido cítrico co-cristalizem para formar o complexo molecular conforme a mistura atravessa a seção. Um solvente pode ser opcionalmente adicionado na seção de aquecimento. Após a seção de aquecimento, há uma seção de medição opcional na qual o complexo molecular pode ser extrudado através de uma matriz em um formato específico, por exemplo, grânulos. A extrusora pode ser uma extrusora de rosca única, uma extrusora de rosca dupla, uma extrusora de rosca múltipla ou uma extrusora de rosca intercalada. Em uma modalidade, a extrusora é uma extrusora de rosca dupla, por exemplo, uma extrusora de rosca dupla co- rotativa.
[00101] A mistura pode ser alimentada na seção de alimentação em qualquer velocidade adequada. Por exemplo, a velocidade da seção de alimentação pode ser de cerca de 1 rpm a cerca de 100 rpm. Em uma
21 / 38 modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 5 rpm a cerca de 80 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser cerca de 10 rpm. Em outra modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 20 rpm.
[00102] Em certas modalidades, o solvente é adicionado à mistura conforme a mistura é alimentada na seção de alimentação. Alternativa ou adicionalmente, um solvente pode ser adicionado uma ou mais vezes (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes) em uma ou mais zonas (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 zonas) da seção de aquecimento conforme a mistura atravessa a seção de aquecimento. Isto pode ser vantajoso na prevenção da secagem da mistura à medida que o material se move através da seção de aquecimento. O solvente pode ser um solvente alcoólico, como metanol e/ou etanol. Em uma modalidade, o solvente alcoólico é metanol.
[00103] A quantidade de solvente adicionada não é particularmente limitadora desde que solvente suficiente seja adicionado para molhar (isto é, “umedecer”) a mistura, mas não tão grande que a mistura se torne líquida demais. Quando a extrusora é uma extrusora de rosca dupla, a razão p/v entre o total de sólidos (binimetinibe e ácido cítrico) e o total de solvente adicionado pode estar na faixa de cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,1 a cerca de 2 ml de total de solvente adicionado, como cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml de total de solvente, por exemplo, cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 0,75 ml a cerca de 1,25 ml de total de solvente. Em uma modalidade, a razão p/v entre o total de sólidos (binimetinibe e ácido cítrico) e o total de solvente é de cerca de 1 g de total de sólidos: cerca de 1 ml de total de solvente.
[00104] A seção de aquecimento pode ser aquecida a uma única temperatura ao longo de seu comprimento ou pode ser dividida em mais de uma (por exemplo, 2, 3, 4 ou 5) zonas, cada uma das quais pode ser aquecida independentemente das outras zonas. A temperatura da seção de aquecimento ou de cada zona não é particularmente limitadora desde que na saída da seção
22 / 38 de aquecimento o binimetinibe e o ácido cítrico tenham cocristalizado para formar o complexo molecular e nenhum dentre binimetinibe, ácido cítrico e/ou complexo molecular tenha degradado substancialmente ou decomposto substancialmente.
[00105] Quando a extrusora é uma extrusora de rosca dupla, a seção de aquecimento pode ser dividida em mais de uma zona, conforme descrito acima, e cada zona pode ser independentemente aquecida a uma temperatura na faixa de cerca de ≥ temperatura ambiente (por exemplo, cerca de ≥ 25 °C) a cerca de ≤ 115 °C.
[00106] Quando a extrusora compreende roscas, a rosca (ou as roscas) e a seção de aquecimento podem coincidir, isto é, a rosca (ou as roscas) podem também ser a seção de aquecimento.
[00107] A velocidade na qual a rosca (ou as roscas) giram pode ser qualquer velocidade adequada. Por exemplo, a velocidade da rosca (ou roscas) pode ser de cerca de 1 rpm a cerca de 500 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 5 rpm a cerca de 400 rpm, como cerca de 10 rpm a cerca de 100 rpm. Em uma modalidade, a velocidade pode ser cerca de 25 rpm. Em outra modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 50 rpm. Em outra modalidade, a velocidade pode ser de cerca de 75 rpm.
[00108] O complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe é recuperado como um sólido cristalino independentemente do processo pelo qual ele é preparado. O complexo molecular cristalino pode ser recuperado diretamente por filtração, decantação, centrifugação ou coleta do produto cristalino. Se for desejado, uma proporção do solvente (se estiver presente) pode ser evaporada antes da recuperação do sólido cristalino.
[00109] De qualquer modo o complexo molecular cristalino é recuperado, o complexo molecular separado pode ser seco. A secagem pode ser realizada com o uso de métodos conhecidos, por exemplo, a temperaturas na faixa de cerca de 10 °C a cerca de 60 °C, como cerca de 20 °C a cerca de
23 / 38 40 °C, por exemplo, temperatura ambiente sob vácuo (por exemplo, cerca de 1 mbar a cerca de 30 mbar) durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Alternativamente, o complexo molecular cristalino pode ser deixado secar sob temperatura ambiente naturalmente, isto é, sem a aplicação ativa de vácuo. É preferencial que as condições de secagem sejam mantidas abaixo do ponto no qual o complexo molecular se degrada e assim quando o complexo molecular é conhecido por se degradar dentro das faixas de temperatura ou pressão dadas acima, as condições de secagem devem ser mantidas abaixo da temperatura de degradação ou vácuo.
[00110] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe conforme descrito na presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00111] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para inibir a atividade de MEK em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe, conforme descrito na presente invenção, ao paciente.
[00112] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe ao paciente.
[00113] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe conforme descrito aqui para uso na inibição da atividade de MEK.
[00114] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe, conforme descrito aqui, para uso no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo.
[00115] As modalidades e/ou os recursos opcionais da invenção foram descritos acima. Qualquer aspecto da invenção pode ser combinado com
24 / 38 qualquer outro aspecto da invenção, a menos que o contexto exija o contrário. Qualquer uma das modalidades ou recursos opcionais de qualquer aspecto podem ser combinados, isoladamente ou em combinação, com qualquer aspecto da invenção a menos que o contexto exija o contrário.
[00116] A invenção será agora descrita adicionalmente por referência aos exemplos a seguir, que se destinam a ilustrar, mas não a limitar, o escopo da invenção. Exemplos Geral Método de XRPD
[00117] Difratogramas de XRPD foram coletados em um difratômetro Bruker D8 com o uso de radiação Cu Kα (40 kV, 40 mA) e um goniômetro θ- 2θ equipado com um monocromador Ge. O feixe incidente passa através de uma fenda de divergência de 2,0 mm seguida de uma fenda antidispersão de 0,2 mm e um gume cortante. O feixe difratado passa através de uma fenda receptora de 8,0 mm com fendas Soller de 2,5° seguidas pelo Detector de Lynxeye. O software usado para coleta e análise de dados foi o Diffrac Plus XRD Commander e o Diffrac Plus EVA, respectivamente.
[00118] As amostras foram executadas sob condições ambientes como corpos de prova de placa plana usando pó conforme recebido. A amostra foi preparada em uma pastilha de silício polida, de fundo zero (510), pressionando-se gentilmente a superfície plana ou empacotada em uma cavidade de corte. A amostra foi girada em seu próprio plano.
[00119] Os detalhes do método de coleta padrão são: • Faixa angular: 2 a 42 ° 2θ • Tamanho da etapa: 0,05 ° 2θ • Tempo de coleta: 0,5 s/etapa (tempo total de coleta: 6,40 min) Método de CVD
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[00120] Os dados de CVD foram coletados em um TA Instruments Q2000 ou Discovery TGA equipado com um autoamostrador de 50 posições. Tipicamente, 0,5 a 3 mg de cada amostra, em uma panela de alumínio com orifício de pino, foram aquecidos a 10 °C/min de 25 °C a 300 °C (para solvato de DMSO de binimetinibe) ou 10 °C/min de 25 °C a 235 °C (para complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe). Uma purga de nitrogênio seco a 50 ml/min foi mantida sobre a amostra.
[00121] O software de controle do instrumento foi TRIOS e os dados foram analisados usando TRIOS ou análise Universal. Método TGA
[00122] Os dados de TGA foram coletados em um equipamento TA Instruments Q500 ou Discovery TGA equipado com um autoamostrador de 16 posições. Tipicamente, de 5 a 10 mg de cada amostra foram carregados em uma panela de CVD de alumínio pré-tarada e aquecida a 10 °C/min a partir da temperatura ambiente até 350 °C. Uma purga de nitrogênio a 60 ml/min foi mantida sobre a amostra.
[00123] O software de controle do instrumento foi Advantage para série Q e Thermal Advantage e os dados foram analisados com o uso de TRIOS ou análise Universal. RMN em estado de solução
[00124] Espectros de 1H RMN foram coletados em um instrumento Bruker de 400 MHz equipado com um autoamostrador e controlado por um console DRX400. As amostras foram preparadas em solvente de MeOH-d4 (solvato de DMSO de binimetinibe) ou solvente de DMSO-d6 (complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe), exceto onde especificado em contrário. Experimentos automatizados foram capturados com o uso da configuração de ICON-RMN dentro do software Topspin, com o uso de experimentos carregados com Bruker padrão (1H). A análise off-line foi realizada com o uso do processador ACD Spectrus.
26 / 38 Método FT-IR
[00125] Os dados foram coletados em um equipamento Perkin-Elmer Spectrum One equipado com um acessório de amostragem de refletância total universal (ATR) de 4000 a 650 cm-1 durante 16 varreduras. Os dados foram coletados com o uso de software Spectrum e processados com o uso do processador ACD Spectrus. Método raman
[00126] Os dados foram coletados em um Qontor Renishaw inVia. O controle do instrumento e o processamento de subtração de fundo foram concluídos com o uso de WiRE. A apresentação dos dados foi concluída com o uso do processador ACD Spectrus.
[00127] Método: fonte de excitação, λex = laser de 785 nm; faixa de deslocamento de Raman: 150 a 1900 cm-1; Tempo de exposição: 30 s; Acumulações: 3 Difração de raios X de cristal único (SCXRD)
[00128] Os dados foram coletados em um difratômetro CCD de Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu em Zero, Atlas equipado com um dispositivo de resfriamento Oxford Cryosystems Cobra. Os dados foram coletados com o uso de radiação Kα de Cu conforme declarado nas tabelas experimentais. As estruturas foram resolvidas e refinadas usando a suíte Bruker AXS SHELXTL ou o software cristalográfico OLEX2. Detalhes completos podem ser encontrados na CIF. Exceto onde especificado em contrário, átomos de hidrogênio fixados ao carbono foram colocados geometricamente e deixados refinar com um parâmetro de deslocamento isotrópico ascendente. Átomos de hidrogênio fixados a um heteroátomo estavam localizados em uma síntese Fourier de diferença e foram deixados refinar livremente com um parâmetro de deslocamento isotrópico. Um difratograma de referência para a estrutura cristalina foi gerado com o uso de mercúrio.
27 / 38 Determinação de pureza química por HPLC
[00129] A análise de pureza foi realizada em um sistema Agilent HP1100/Infinity II série 1260 equipado com um detector de matriz de diodo e com o uso do software ChemStation ou OpenLAB. Os detalhes do método completo são fornecidos abaixo: Tabela 1 Método de HPLC para determinações de pureza química Parâmetro Valor Tipo de método Fase reversa com eluição de gradiente Preparação da amostra 0,5 mg/mL em acetonitrila:água 1:1 Coluna Supelco Ascentis Express C18, 100 x 4,6 mm, 2,7 µm Temperatura da coluna (°C) 25 Injeção (µl) 5 Comprimento de onda, largura de 255, 90 banda (nm) Vazão (mL/min) 2 Fase A TFA a 0,1% em água Fase B TFA a 0,085% em acetonitrila Tempo % de Fase A % de Fase B (minutos) 0 95 5 Cronograma de tempo 6 5 95 6,2 95 5 8 95 5 Abreviações DMSO sulfóxido de dimetila eq. equivalente HME extrusão termofusível IPA isopropanol MeOH metanol min minuto Exemplo 1 - Solvato de DMSO de binimetinibe
[00130] Alíquotas crescentes de DMSO foram adicionadas ao binimetinibe (15 mg, 97,5% puro) à temperatura ambiente até a dissolução ser observada (total de 300 µl). Entre as adições, a amostra foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 30 segundos. O solvente foi evaporado em condições ambientes. Exemplo 2 - Solvato de DMSO de binimetinibe
[00131] Binimetinibe (cerca de 50 mg, 97,5% puro) foi suspenso em DMSO (volume total de 20; 1 mL no total) e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos para produzir uma solução transparente. Alíquotas crescentes do antissolvente selecionado (IPA ou água) foram adicionadas
28 / 38 (total de 60 volumes; 3 ml no total) e as amostras foram agitadas à temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro, alíquotas das suspensões foram filtradas e secas sob sucção por alguns minutos antes da análise de XRPD. As amostras em batelada foram filtradas e secas sob vácuo por cerca de 1 hora. Exemplo 3- Solvato de DMSO de binimetinibe
[00132] Binimetinibe (cerca de 2 g, 97,5% puro) foi tratado com DMSO (15 volumes; 30 mL no total) e agitado a 70 °C durante 15 minutos. A solução foi filtrada por polimento e agitada a 70 °C durante 5 minutos, então resfriada até 25 °C a 1 °C /min. A solução transparente foi tratada com IPA (60 volumes; 120 ml no total) e agitada a 25. Após 4 horas, uma suspensão foi obtida. Uma alíquota foi filtrada e seca sob sucção durante alguns minutos antes da caracterização.
[00133] A amostra em batelada foi filtrada e seca sob sucção durante 20 minutos e seca em forno a vácuo a 25 °C durante 4 horas. Exemplo 4- Solvato de DMSO de binimetinibe
[00134] Binimetinibe (cerca de 8 g, 97,5% puro) foi suspenso em DMSO (1 volume; 8 mL) e agitado a 100 °C durante 70 minutos. Como a amostra permaneceu em suspensão, DMSO adicional (0,5 vol; 4 ml) foi adicionado. Após 25 minutos, uma solução transparente foi obtida.
[00135] A solução foi resfriada até 25 °C a 1 °C/min. IPA (9 vol; 72 ml) foi adicionado durante 25 minutos à suspensão resultante. A amostra foi agitada a 25 °C durante 80 minutos e resfriada até 5 °C a 1 °C/min e mantida a 5 °C durante cerca de 36 horas. A amostra foi filtrada e lavada duas vezes com 1 volume de IPA (16 ml no total). A amostra foi seca sob sucção durante <1 minuto e seca sob vácuo durante 1 hora à temperatura ambiente. Rendimento: 80% Exemplo 5- Caracterização de solvato de DMSO de binimetinibe
[00136] A estrutura cristalina do solvato de DMSO de binimetinibe foi
29 / 38 determinada a 100 K e um resumo dos dados estruturais pode ser encontrado nas Tabelas 1 e 2. O solvato de DMSO de binimetinibe cristaliza no sistema ortorrômbico, grupo de espaço P212121 com a R1 final [I>2σ(I)] = 3,06. A estrutura foi identificada como representado na Figura 1 e verificou-se que a unidade assimétrica contém uma molécula completamente ordenada de Binimetinibe e uma molécula completamente ordenada de DMSO, como mostrado na Figura 2. Tabela 1 Dados do cristal para solvato de DMSO de binimetinibe Solventes de cristalização DMSO Método de cristalização Evaporação lenta Fórmula empírica C19H21BrF2N4O4S Peso da fórmula 519,37 Temperatura 100(2) K Comprimento de onda 1,54184 Å Tamanho do cristal 0,450 × 0,080 × 0,020 mm Hábito do cristal Lath incolor Sistema de cristal Ortorrômbico Grupo espacial P212121 a = 4,6450(2) Å α = 90 ° Dimensões da célula unitária b = 20,5765(7) Å β = 90° c = 22,4492(5) Å γ = 90 ° Volume 2145,65(13) Å3 Z 4 Densidade (calculada) 1,608 Mg/m3 Coeficiente de absorção 3,989 mm-1 F(000) 1056
Tabela 2 Coleta de dados e refinamento da estrutura para solvato de DMSO de binimetinibe Difratômetro SuperNova, Dual, Cu em zero, Atlas Fonte de radiação Fonte de raios X SuperNova (Cu), CuKα Método de coleta de dados Varreduras ômega Faixa teta para coleta de dados 3,938 a 70,530 ° Faixas de índice -5 ≤ h ≤ 5, -25 ≤ k ≤ 25, -27 ≤ l ≤ 24 Reflexões coletadas 41791 Reflexões independentes 4091 [R(int) = 0,0763] Cobertura de reflexões independentes 100,0% Variação nas reflexões verificadas n/a Correção da absorção Semiempírico a partir de equivalentes Transmissão máxima e mínima 1,00000 e 0,49384 Técnica de solução estrutural Métodos diretos Programa da solução estrutural SHELXTL (Sheldrick, 2013) Técnica de refinamento Quadrados mínimos de matriz completa em F2 Programa de refinamento SHELXL-2013 (Sheldrick, 2013) Função minimizada Σw(Fo2-Fc2)2 Dados / restrições / parâmetros 4091 / 0 / 295 Qualidade de ajuste em F2 1,022 Δ/σmax 0,001 Dados de índices R finais 3900; I>2σ(I) R1 = 0,0306, wR2 = 0,0764 todos os dados R1 = 0,0328, wR2 = 0,0784
30 / 38 Esquema de ponderação w=1 / [σ2 (Fo2)+(0,0438P)2+1,2905P] onde P=(Fo2- 2Fc2)2/3 Parâmetro de estrutura absoluta -0,041/11 Coeficiente de extinção n/a Maior pico difuso e orifício 0,332 e -0,281 eÅ-3
[00137] A Tabela 3 fornece uma listagem de picos de XRPD para o solvato de DMSO de binimetinibe. Tabela 3 Ângulo (2-teta°) Intensidade (%) Ângulo (2-teta°) Intensidade (%) 5,8 55,9 23,3 20,5 7,9 13,4 23,5 28,5 8,9 53,5 24,2 13,3 12,5 8,2 24,5 5,2 13,4 13,1 25,2 13,0 14,5 45,9 25,8 43,9 15,1 7,0 26,1 25,3 17,1 11,8 26,8 10,7 17,6 100,0 27,0 9,8 17,9 5,9 27,7 9,8 18,8 59,3 27,8 14,1 19,7 11,2 28,4 10,6 20,1 37,6 28,7 11,6 20,3 21,2 29,0 14,0 21,0 26,1 29,2 8,6 21,8 22,9 29,8 3,8 22,2 10,1 30,1 6,5 22,7 14,6 30,3 6,0 22,8 17,2 30,7 4,8
[00138] O solvato de DMSO de binimetinibe foi também caracterizado da seguinte forma: • Análise de TGA e CVD (vide Figura 3); e • Espectroscopia 1H-RMN (consulte a Figura 4). Exemplo 6-Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[00139] Binimetinibe (cerca de 30 mg) e 1,0 eq. (cerca de 13 mg) de ácido cítrico foram dispensadas em um frasco de HPLC e duas esferas de trituração de aço inoxidável (3 mm de diâmetro) foram adicionadas. Solvente foi adicionado (MeOH,10 µl) e a amostra foi submetida à trituração em um moinho planetário Fritsch (500 rpm, duração de 2 horas). O sólido obtido foi analisado por XRPD e foi identificado como complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe. Exemplo 7 – Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
31 / 38
[00140] Binimetinibe (500 mg) e 1,0 eq. de ácido cítrico (cerca de 218 mg) foram dispensados em uma jarra de trituração (25 ml) com uma esfera de trituração de zircônia (20 mm de diâmetro) adicionada. Metanol foi adicionado (90 µl) e a amostra foi submetida à trituração em um moinho Retsch (30 Hz, 30 minutos). O sólido obtido foi analisado por XRPD e foi identificado como complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe. Exemplo 8-Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[00141] Solvato de DMSO de Binimetinibe (60 mg,) e 2,0 eq. de ácido cítrico (cerca de 44 mg) foram dispensadas em um frasco de HPLC e duas esferas de trituração de aço inoxidável (3 mm de diâmetro) foram adicionadas. MeOH foi adicionado (30 µl) e a amostra foi submetida à trituração em um moinho planetário Fritsch (500 rpm, 20 minutos). O sólido obtido após a trituração foi analisado por XRPD e foi identificado como complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe. Exemplo 9 – Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[00142] Binimetinibe (699 mg) e 1,0 eq. de ácido cítrico (305 mg) foram adicionados a um recipiente plástico (PP10) e misturados a 3500 rpm durante 2 minutos em um misturador DAC150-FV2-K da Speedmixer™. À mistura, dez rolamentos de esfera (3 mm de diâmetro) foram adicionados com MeOH (235 µl) e misturados a 2300 rpm durante 2 minutos. Os rolamentos de esfera foram removidos e a amostra foi remisturada durante 1 minuto a 3500 rpm produzindo uma mistura de aglomerados. Os rolamentos de esfera foram adicionados novamente e moídos a 3500 rpm durante 1 minuto para produzir pó e aglomerados de pó. O sólido obtido foi analisado por XRPD e foi identificado como complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe. Exemplo 10-Caracterização do complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[00143] A Tabela 4 fornece uma listagem de picos de XRPD para o complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe.
32 / 38 Tabela 4 Ângulo (2-teta°) Intensidade (%) Ângulo (2-teta°) Intensidade (%) 6,5 9,5 21,8 29,4 7,3 52,9 22,3 27,3 7,8 6,5 22,7 66,7 11,4 23,9 23,7 9,2 12,3 30,2 24,2 24,7 12,9 6,4 24,5 29,4 13,6 23,5 24,9 39,7 14,2 42,0 25,2 65,5 14,5 35,8 25,9 13,6 14,8 20,7 26,4 19,9 15,1 14,7 27,0 20,6 16,2 7,7 27,2 21,2 17,1 9,7 27,6 18,7 17,9 56,4 27,8 19,8 18,2 100,0 28,3 10,6 18,6 21,0 29,2 27,9 19,0 18,1 29,5 18,9 19,5 6,9 29,8 23,5 20,1 36,7 30,3 17,8 21,0 19,7 30,9 12,2 21,3 25,4
[00144] O complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe também foi caracterizado da seguinte forma: • Análise de TGA e CVD (vide Figura 6); e • Espectroscopia 1H-RMN (consulte a Figura 7).
[00145] • Estudos de estabilidade em três condições de armazenamento. A Figura 8 mostra uma sobreposição de XRPD de ácido cítrico de binimetinibe antes do armazenamento (inferior), após o armazenamento a 40°C /75% de UR durante 10 dias (meio) e após o armazenamento a 25 °C /97% de UR após 10 dias (topo). O complexo molecular permanece estável sob duas condições de temperatura e umidade diferentes durante pelo menos 10 dias.
[00146] • Análise de FT-IR (consulte a Figura 9). A Figura 9 mostra uma sobreposição de FT-IR de (a) complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe, (b) base livre de binimetinibe e (c) anidrato de ácido cítrico.
[00147] • Análise de Raman (consulte a Figura 10). A Figura 10 mostra uma sobreposição de Raman de (a) complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe, (b) base livre de binimetinibe, e (c) anidrato de ácido cítrico.
33 / 38
[00148] • O ácido cítrico de Binimetinibe foi analisado por 1H, 13 Ce 15 N MAS RMN em estado sólido, DFT e análise computacional de aprendizado de máquina. Os dados obtidos (não mostrados):
[00149] ○ indica que nenhum nitrogênio na parte de metilimidazol do binimetinibe molecular é protonado em binimetinibe:ácido cítrico. A amostra de binimetinibe: ácido cítrico, portanto, é consistente com ser um cocristal, em vez de um sal.
[00150] ○ Um próton de ácido carboxílico ligado a hidrogênio com um comprimento de ligação O-H longo (estimado em torno de 1,1 Å) foi observado na amostra de binimetinibe: ácido cítrico.
[00151] ○ duas moléculas de binimetinibe cristalograficamente inequivalentes estão presentes na célula unitária de binimetinibe: ácido cítrico. Exemplos de pilão e almofariz
[00152] Para assegurar a mistura homogênea, trituração manual foi usada para uma mistura de binimetinibe e ácido cítrico, umedecida com metanol ou etanol. Exemplo 11 – Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[00153] Binimetinibe (4,0 g) e ácido cítrico (1,74 g) foram adicionados a um pilão de mármore grande e misturados com trituração manualmente usando um pilão, na presença de metanol (2 ml), durante 10 minutos. Os componentes foram, então, umedecidos com metanol adicional até 5,7 ml no total, e triturados manualmente durante 10 minutos. Após esse tempo, a pasta úmida foi deixada para secar ao ar durante 10 minutos, e então novamente triturada durante 10 minutos. Esse processo foi repetido mais uma vez, até que um sólido seco fosse obtido, que aderiu ao pilão. O sólido foi removido por raspagem para dentro de um béquer e seco sob vácuo a 50 °C de um dia para o outro. O sólido resultante foi analisado por XRPD, 1H RMN e técnicas térmicas para confirmar a formação do complexo molecular.
34 / 38 Exemplo 12 – Complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe
[00154] Binimetinibe (1,00 g) e mono-hidrato de ácido cítrico (0,48 g) foram adicionados a um pilão grande e misturados com trituração manualmente na presença de etanol (1 vol, 1,5 ml) durante 10 minutos. Após esse tempo, a pasta úmida foi deixada para secar ao ar durante 10 minutos, e então novamente triturada durante 10 minutos. Esse processo foi repetido mais uma vez, até que um sólido seco fosse obtido, que aderiu ao pilão. O sólido foi removido por raspagem para dentro de um frasco de 20 ml e brevemente seco ao ar. O sólido resultante foi analisado por XRPD para confirmar a formação do complexo molecular. Exemplos de extrusão por termofusão (HME)
[00155] Uma extrusora de termofusão Rondol Microlab de 10 mm (neste caso, uma extrusora de rosca dupla) (consulte a Figura 12) foi usada para todos os experimentos. Os componentes da extrusora a serem anotados são o alimentador, o filtro do alimentador que fornece o material de partida misturado à extrusora e o cilindro que abriga as roscas duplas cogiratórias. O cilindro extrusor tem quatro zonas de temperatura controláveis (excluindo a zona da matriz). Para esses experimentos, a matriz não foi usada.
[00156] A temperatura do cilindro da extrusora variou entre 25 °C e 115 °C. Blendas estequiométricas (molares) dos componentes de partida foram preparadas e misturadas com o uso de um misturador Tubular durante 30 minutos antes de serem carregadas na extrusora. A velocidade do alimentador pode variar entre 10 rpm e 80 rpm e a velocidade da rosca pode ser aumentada para um máximo de 400 rpm. A configuração de rosca é mostrada na Figura 13. O design da rosca foi ajustado com segmentos alternados de 10 mm para transporte e mistura. A zona 1 é uma zona puramente de transporte com capacidade de mistura mínima. A zona 2 é um elemento misturador de alta intensidade. Esse elemento de transporte e mistura são repetidos para a zona 3 e a zona 4, respectivamente. Cada
35 / 38 experimento processou entre 3 g e 10 g de material.
[00157] Para os experimentos de HME envolvendo a adição de solvente, um pistão de seringa mecânico foi usado para controlar com precisão a taxa de adição de solvente. A adição de solvente foi realizada na zona 1. Isso é mostrado na Figura 14. Estudos de HME Experimentos de temperatura de HME Procedimento
[00158] Binimetinibe (3,00 g) e ácido cítrico monoidratado (1,42 g) foram fisicamente misturados para fornecer uma amostra homogênea por misturação no misturador tubular durante 30 minutos. As misturas foram passadas através da extrusora de termofusão (HME) em múltiplas temperaturas. Resultados e discussão
[00159] Vários experimentos de HME foram realizados com o uso de uma mistura física de ácido cítrico monoidratado / binimetinibe (1:1) sem o uso de solvente. Nestes estudos, o impacto da temperatura sobre a aparência física e a consistência do material, bem como se a cristalização do complexo molecular poderia ser alcançada com o uso de um procedimento isento de solvente foi investigada. Além disso, a análise por HPLC foi realizada para estudar o efeito da temperatura sobre a integridade química (pureza).
[00160] Nestes estudos, a capacidade de processamento (ou taxa de alimentação) foi mantida consistente a 20 rpm. Entretanto, descobriu-se que a velocidade da rosca teve um impacto distinto da consistência do material que passa através do instrumento. Em menor velocidade da rosca, descobriu-se que o material passa através do instrumento sem nenhuma alteração na cor ou aparência física. Entretanto, a uma velocidade mais alta da rosca, o maior esforço mecânico pareceu causar algum grau de descoloração no material.
[00161] Com relação à influência da temperatura sobre o material,
36 / 38 descobriu-se que o material passa através do instrumento quando o cilindro foi mantido a 25 °C. Entretanto, a análise por XRPD não revelou a ocorrência de nenhuma conversão para o complexo molecular desejado. A extrusão a 115 °C também foi realizada já que nesta temperatura foi esperado que o ácido cítrico monoidratado desidratasse, fornecendo algum solvente aquoso que pudesse facilitar a cristalização.
[00162] Entretanto, observou-se que o material que saiu para a extrusora era fundido e de cor cinza. A análise por XRPD desse material foi consistente com o complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe. O HPLC mostrou que ocorreu degradação significativa (leitura de pureza de 89,1%).
[00163] Esses resultados são resumidos na Tabela 5 abaixo: Tabela 5 Experimentos de temperatura de HME na ausência de solvente Temperatura Exemplo Zona Zona Zona Zona Velocidade Velocidade Observações XRPD HPLC 1 2 3 4 do da rosca alimentador 13 20 rpm 25 rpm Material de N/A 25 °C partida 14 A amostra 1 Complexo 95,7% Amostra foi extraída do molecular de 1 material na ácido cítrico zona 1/zona 2. de Zona 1/Zona binimetinibe 2: o material era rosa 14 A amostra 2 Complexo 94,7% Amostra foi extraída do molecular de 2 material na ácido cítrico 115 °C 20 rpm 50 rpm zona 3. Zona de 3: o material binimetinibe era rosa escuro 14 A amostra 3 Complexo 89,1% Amostra foi extraída do molecular de 3 material na ácido cítrico zona 4. binimetinibe# Zona 4: o material wera fundido e cinza * comparativo # fracamente cristalino N/A não aplicável Extrusão a úmido com metanol
[00164] Binimetinibe (3,00 g) e ácido cítrico monoidratado (1,42 g)
37 / 38 foram fisicamente misturados para fornecer uma amostra homogênea por misturação no misturador tubular durante 30 minutos. As misturas foram passadas através de uma extrusora com adição de MeOH adicionado por gotejamento à zona 1. Resultados e discussão
[00165] O binimetinibe e o ácido cítrico foram adicionados ao alimentador da extrusora em uma razão de 1:1. Uma série de experimentos de triagem foram conduzidos, nos quais a velocidade do alimentador foi ajustada para 10 a 20 rpm e a velocidade da rosca foi mantida em 50 rpm. Os parâmetros de triagem focaram na relação entre a temperatura da extrusora e a taxa de adição de solvente. O solvente escolhido para estes experimentos foi MeOH.
[00166] Dois experimentos foram realizados em baixa temperatura (25 °C) em duas diferentes taxas de adição de solvente. A extrusão com uma taxa alta de adição de MeOH (10 µl/s) resultou na saída do material do cilindro com umidade demais. A diminuição da taxa de MeOH para 2,5 µl/segundo garantiu que a mistura física permanecesse em uma boa consistência sólida. O material extrudado da adição de 2,5 µl/s de MeOH (25 °C) foi caracterizado por XRPD e HPLC. O XRPD foi consistente com o complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe.
[00167] Dois experimentos de triagem adicionais foram realizados nos quais a taxa de adição de MeOH foi aumentada para 5 µl/segundo e a temperatura foi aumentada para 50 °C e 60 °C, respectivamente. A caracterização dos materiais extrudados confirmou a geração do complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe. Além disso, observou-se menos aglomeração no sítio de adição de MeOH.
[00168] Esses resultados são resumidos na Tabela 6 abaixo: Tabela 6 Experimentos de temperatura de HME na presença de metanol Temperatura
38 / 38 Exemplo Zona Zona Zona Zona Velocidade Velocidade Observações XRPD HPL 1 2 3 4 do da rosca C alimentador MeOH adicionado a 10 µl/segundo. 17 25 °C Material saindo da N/A N/A extrusora com 20 rpm 50 rpm umidade demais Complexo MeOH adicionado molecular de 18 25 °C 96,3% a 2,5 µl/segundo. ácido cítrico de binimetinibe MeOH adicionado Complexo a 5 µl/segundo. molecular de 19 50 °C 60 °C 98,4% ácido cítrico de binimetinibe Complexo MeOH adicionado molecular de 20 60 °C 10 rpm 50 rpm 98,3% a 5 µl/segundo. ácido cítrico de binimetinibe * comparativo N/A não aplicável
Claims (19)
1. Complexo molecular de binimetinibe, caracterizado pelo fato de que ser solvato cristalino de DMSO de binimetinibe.
2. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende um ou mais picos selecionados do grupo que consiste em cerca de 5,8, 7,9, 8,9, 12,5, 13,4, 14,5, 15,1, 17,1, 17,6, 17,9, 18,8, 19,7, 20,1, 20,3, 21,0, 21,8, 22,2, 22,7, 22,8, 23,3, 23,5, 24,2, 24,5, 25,2, 25,8, 26,1, 26,8, 27,0, 27,7, 27,8, 28,4, 28,7, 29,0, 29,2, 29,8, 30,1, 30,3, e 30,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.
3. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende picos a cerca de 5,8, 8,9, 14,5, 17,6, 18,8, 20,1, 23,5, e 25,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.
4. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ter um termograma de CVD compreendendo um evento endotérmico com um pico a cerca de 133,9 °C e um outro evento endotérmico com um pico a cerca de 221,3 °C.
5. Processo para preparar solvato de DMSO de binimetinibe, sendo o processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) colocar binimetinibe em contato com DMSO; e (b) formar uma solução de binimetinibe em DMSO.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de recuperar solvato de DMSO de binimetinibe como um sólido cristalino.
7. Complexo molecular, caracterizado pelo fato de que ser um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico.
8. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende um ou mais picos selecionados do grupo que consiste em cerca de 6,5, 7,3, 7,8, 11,4, 12,3, 12,9, 13,6, 14,2, 14,5, 14,8, 15,1, 16,2, 17,1, 17,9, 18,2, 18,6, 19,0, 19,5, 20,1, 21,0, 21,3, 21,8, 22,3, 22,7, 23,7, 24,2, 24,5, 24,9, 25,2, 25,9, 26,4, 27,0, 27,2, 27,6, 27,8, 28,3, 29,2, 29,5, 29,8, 30,3 e 30,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.
9. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que ter um padrão de difração de raios X pelo método do pó que compreende picos a cerca de 7,3, 11,4, 12,3, 13,6, 14,2, 14,5, 17,9, 18,2, 20,1, 21,8 e 24,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.
10. Complexo molecular, de acordo a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que ter um termograma de CVD compreendendo um evento endotérmico com um pico a cerca de 160,3 °C.
11. Processo para preparar um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico, caracterizado pelo fato de que compreende o uso de moagem por esferas de baixa energia ou trituração de baixa energia para formar o complexo molecular cristalino.
12. Processo para preparar um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar forças centrífugas assimétricas duplas a uma mistura de binimetinibe e ácido cítrico para formar o complexo molecular cristalino.
13. Processo para preparar um complexo molecular cristalino de binimetinibe e ácido cítrico, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) fornecer uma mistura de binimetinibe e ácido cítrico; e (b) alimentar a mistura através de uma extrusora para formar um complexo molecular de ácido cítrico de binimetinibe.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o complexo molecular como definido na reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o complexo molecular como definido na reivindicação 7 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser para uso na inibição da atividade de MEK.
17. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que ser para uso na inibição da atividade de MEK.
18. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser para uso no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo.
19. Complexo molecular de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que ser para uso no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo.
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