TWI388552B - 〔4-（3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-〔5-甲烷磺醯基-2-（（s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基〕-甲酮之結晶型 - Google Patents

〔4-（3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-〔5-甲烷磺醯基-2-（（s)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基〕-甲酮之結晶型 Download PDF

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Description

[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型
本發明係關於[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之四種不同結晶型及非晶型，以及其製備醫藥組合物之用途。
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮已描述於已公開之PCT專利申請案第WO 2005/014563號中。
4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之四種不同結晶型及非晶型適用於製備醫藥調配物。
在第一態樣中，本發明係關於以下化合物之三種不同結晶型A、B及C：
在另一態樣中，本發明係關於[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之非晶型。
在另一態樣中，本發明係關於[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡 啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之對羥基苯甲酸甲酯共結晶型。
在另一態樣中，本發明係關於包含[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型A、B、C或非晶型或對羥基苯甲酸甲酯共結晶型作為活性成分的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型A、B、C或非晶型或對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之用途，其係用於製備適用於治療以下病症之藥物：精神病、疼痛、神經退化性記憶及學習障礙、精神分裂症、癡呆症及認知過程受損之其他疾病，諸如注意力缺乏症或阿茲海默氏病。
上述固體形式可藉由可用紅外光譜、X射線粉末繞射圖案、熔融狀態或玻璃態化溫度表徵的物理及化學性質鑑別。
如本文中所使用，"非晶型"或"非晶形"表示因缺乏長程有序而不展現X射線陡峰(亦即布拉格繞射峰(Bragg diffraction peak))之物質。非晶形物質之XRPD圖案的特徵為一或多個非晶光暈(halo)。
布拉格定律以如下方程描述結晶物質之繞射： 2d sinθ=nλ
其中d=晶體中相鄰晶面對之間的垂直距離(d-間距)，θ= 布拉格角，λ=波長且n=整數。
當滿足布拉格定律時，反射束同相且發生建設性干擾以便觀測到X射線繞射圖案中之布拉格繞射峰。在布拉格角以外之入射角下，反射束異相且發生相消干擾或抵消。非晶形物質不滿足布拉格定律且在X射線繞射圖案中觀測不到布拉格繞射峰。
"非晶光暈"為非晶形物質之X射線粉末繞射圖案中近似鐘形之繞射峰。非晶光暈之FWHM的2θ大於2度。
"FWHM"意謂半峰全寬，其為XRPD圖案中出現之峰在其一半高度處之寬度。
"API"在本文中用作活性醫藥成分之縮寫。
"DSC"在本文中用作差示掃描熱量測定之縮寫。DSC曲線係使用配有FRS05感應器之Mettler-ToledoTM 差示掃描熱卡計DSC820或DSC821記錄。系統適合性測試及校準係根據內部標準操作程序執行。
量測結晶型時，將約2-6mg樣本置於鋁盤中，準確稱重且用穿孔蓋密封。量測之前，蓋被自動刺穿，形成約1.5mm針孔。接著將樣本在約100mL/min之氮氣流量下使用10K/min之加熱速率加熱。
量測非晶型時，將約2-6mg樣本置於鋁盤中，準確稱重且密封。接著將樣本在約100mL/min之氮氣流量下使用10K/min之加熱速率加熱。
"DVS"在本文中用作動態水蒸汽吸收之縮寫。用DVS-1(SMS表面量測系統)水分平衡系統收集DVS等溫線。在25 ℃下，在0% RH至90% RH之範圍內逐步量測吸收/解吸等溫線。選擇<0.002mg/min之重量變化率作為轉換為相對濕度之下一範圍的標準(若不滿足重量標準，則最大平衡時間為六小時)。修正樣本初始水分含量之數據；亦即，將樣本在0%相對濕度下乾燥之後的重量作為零點。
"晶型A"在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型A之縮寫。
"晶型B"在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型B之縮寫。
"晶型C"在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型C之縮寫。
"對羥基苯甲酸甲酯共結晶型"在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之縮寫。
"IR"在本文中用作紅外線之縮寫，因此"IR光譜"意謂紅外線光譜。樣本之IR光譜係用FT-IR透射光譜儀，以介於兩塊氯化鈉板之間的醫用石蠟懸浮液(Nujol suspension)之膜記錄，該醫用石蠟懸浮液係由約5mg樣本及少量醫用石蠟組成，該光譜儀為NicoletTM 20SXB或類似儀器(解析度：2cm-1 ，累加掃描32或32以上，MCT偵測器)。
"XRPD"在本文中用作X射線粉末繞射之縮寫。在周圍環境條件下，用STOE STADI P繞射計(CuKα輻射，一級單色儀，位敏偵測器，角範圍3至42度2θ(度)，總量測時間約60分鐘)記錄透光幾何體之X射線繞射圖案。製備樣本且未進一步處理(例如研磨或篩分)該物質即進行分析。
或者，用具有CuKα輻射(1.54 Å)及位敏偵測器的STOE STADIP繞射計記錄透射幾何體之X射線繞射圖案。在聚合物(或鋁)薄膜之間製備樣本(約50mg)且未進一步處理(例如研磨或篩分)該物質即進行分析。
亦用配備有密封銅Kα 1輻射源之Scintag X1粉末X-射線繞射儀量測X射線繞射圖案。用2mm及4mm之入射光束狹縫寬度以及0.3mm及0.2mm之繞射光束狹縫寬度，以每分鐘1度2θ之速率，在2至36度2θ(度)內掃描樣本。
進行單晶體結構分析時，將單晶體安裝於測角計之環路中且在周圍環境條件下量測。或者，在量測期間，將晶體於氮氣流中冷卻。用來自STOE (Darmstadt)之STOE成像板繞射系統(IPDS)收集數據。在此情況下，利用0.71 Å波長之Mo-輻射收集數據。用STOE IPDS-軟體處理數據。用標準結晶學軟體得出晶體結構並精算。在此情況下，使用Bruker AXS (Karlsruhe)之程式ShelXTL。
或者，利用同步加速器輻射收集數據。將單晶體安裝於環路中且於氮氣流中冷卻至約100 K。在使用MAR CCD225偵測器、具有同步加速器輻射的Swiss Light Source beamline X10SA上收集數據，且用XDS程式處理數 據。用標準結晶學軟體得出晶體結構並精算。在此情況下，使用Bruker AXS (Karlsruhe)之程式ShelXTL。用ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe)得出晶體結構並精算。
"TGA"在本文中用作熱解重量分析之縮寫。用Mettler-ToledoTM 熱解重量分析儀(TGA850或TGA851)量測TGA曲線。系統適合性測試及校準係根據內部標準操作程序執行。
熱解重量分析時，將約5至10mg樣本置於鋁盤中，準確稱重且用穿孔蓋密封。量測之前，蓋被自動刺穿，形成約1.5mm針孔。接著將樣本在約50mL/min之氮氣流量下使用5K/min之加熱速率加熱。
"醫藥學上可接受"意謂藥理學上可接受且對投與特定化合物之受檢者大體上無毒，其係諸如醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑等。
因此"醫藥學上可接受"意謂對投與醫藥學上可接受之物質之受檢者大體上無毒。
"共晶體"係在分子或離子API與在周圍條件下為固體的共晶體成形體之間形成，亦即共晶體為包含兩種或兩種以上固體之多組分結晶物質(在周圍條件下)。
"治療有效量"意謂有效預防、減輕或改善疾病症狀或延長所治療之受檢者之存活期的量。
如上文中已提及，本發明係關於以下化合物之四種新穎 結晶型及非晶型：
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
業已發現，視製備方法而定，[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮可作為晶型A、B、C或對羥基苯甲酸甲酯共結晶型及非晶型加以分離。
晶型A、B及C可經由如下文中所述之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之若干不同結晶方法加以分離。
非晶型可藉由如下文中所述之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶液之凍乾或快速濃縮來獲得。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型可藉由如下文中所述之晶型A、B、C或非晶型及對羥基苯甲酸甲酯之煮解或再結晶來獲得。
在本發明之某一實施例中，晶型A可藉由包含以下步驟之方法製備：-使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷 磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在接晶種後再結晶；-或在不接晶種之情況下使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮再結晶及在低於約40℃下自發結晶。
在某一實施例中，晶型A可藉由如下步驟獲得：接晶種後使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在某溫度下於乙醇中再結晶且濃縮，隨後在冷卻期間結晶。晶型A一般可藉由如下步驟獲得：在不接晶種下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮於乙醇中再結晶且在40℃以下自發結晶，隨後在冷卻期間沈澱。然而，晶型A之形成不限於乙醇、乙醇/水、甲醇、甲醇/水、甲苯、2-丙醇、二噁烷/水及二噁烷。
該等製備方法及尤其晶種之製備方法係進一步描述於下文實例中。
由於在TGA曲線中觀測到分解之前無明顯重量損失，因此晶型A為無溶劑晶型。
晶型A之特徵在於至少三個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3。
晶型A之特徵在於至少五個選自經由CuKα輻射所得到之 以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3。
晶型A之特徵在於至少七個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰中之波峰：約為13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3。
晶型A之特徵亦在於經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示之以下X射線繞射峰：約為13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6及24.3。
術語"約"在本文中意謂在2θ度數之量測中存在±0.2(以2θ度數表示)之不精確性。
晶型A之特徵亦在於如圖1中大體所示之X射線繞射圖案。
晶型A之特徵亦在於在以下波數下具有陡峰帶的紅外光譜：3032、1645、1623、1600、1581、1501、1342、1331、1314、1291、1266、1245、1154、1130、1088、1054、1012、976、951、922、889、824、787、758、739、714及636cm-1 (±3cm-1 )。
晶型A之特徵亦在於如圖2中大體所示之紅外光譜。
晶型A之特徵亦在於起始溫度(DSC)在約138℃至144℃範圍內的熔點。
該等及其他特徵係展示於圖1至圖4中。
對晶型A進行單晶體結構分析。表1列出某些晶體結構數據。針對晶型A收集的實驗性XRPD圖案與由晶體結構數據所計算之理論圖案相符。在晶型A之單晶體結構中，哌嗪環展現椅式構形，吡啶取代基位於赤道位置中。
在本發明之一實施例中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70%之如上所述之晶型A之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少90%之如上所述之晶型A之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少96%之如上所述之晶型A之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少99%之如上所述之晶型A之結晶多晶型物。
在本發明之某一實施例中，晶型B可藉由包含以下步驟之方法製備：-將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之溶液接晶種；-或在不接晶種下使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之溶液結晶；-或使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在一或多種溶劑中再結晶且用晶型B接晶種。
晶型B可藉由將乙醇溶液接晶種且隨後冷卻來獲得。晶型B有時可不經由將乙醇溶液接晶種且隨後冷卻來獲得。晶型B亦可藉由如下步驟製備：使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在若干溶劑中再結晶且用晶型B接晶種。
由於在TGA曲線中觀測到分解之前無明顯重量損失，因此晶型B為無溶劑晶型。
該等製備方法及尤其晶種之製備方法係進一步描述於下文實例中。
晶型B之特徵在於至少三個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、 22.0、22.5、26.4。
晶型B之特徵在於至少五個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4。
晶型B之特徵在於至少七個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4。
晶型B之特徵亦在於經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰：約為11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5及26.4。
術語"約"在本文中意謂2θ度數之量測中存在±0.2(以2θ度數表示)之不精確性。
晶型B之特徵亦在於如圖5中大體所示之X射線繞射圖案。
晶型B之特徵亦在於在以下波數下具有陡峰帶之紅外光譜：1644、1635、1621、1599、1567、1514、1488、1398、1343、1328、1291、1266、1183、1155、1090、1022、1003、973、958、938、920、897、822、783、753、740、683及638cm-1 (±3cm-1 )。
晶型B之特徵亦在於如圖6中大體所示之紅外光譜。
晶型B之特徵亦在於起始溫度(DSC)在約151℃至154℃範圍內的熔點。
該等及其他特徵係展示於圖5至圖8中。
對晶型B進行單晶體結構分析。表2列舉某些晶體結構數據。針對晶型B收集之實驗性XRPD圖案與由晶體結構數據所計算之理論圖案相符。在晶型B之單晶體結構中，哌嗪環展現椅式構形，吡啶取代基位於軸向位置中。
在本發明之一實施例中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70%之如上所述之晶型B之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少90%之如上所述之晶型B之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少96%之如上所述之晶型B之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少99%之如上所述之晶型B之結晶多晶 型物。
在本發明之某一實施例中，晶型C可藉由包含以下步驟之方法製備：-使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮結晶；-或藉由用晶型C接晶種來使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮結晶；-或將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在約150℃下回火且隨後冷卻。
晶型C可藉由在100℃下自甲苯或甲苯/正庚烷溶液結晶來獲得。晶型C亦可藉由如下步驟製備：使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在若干溶劑中結晶且用晶型C接晶種。此外，晶型C可藉由如下步驟獲得：使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在150℃下回火2小時且隨後快速冷卻。
該等製備方法及尤其晶種之製備方法係進一步描述於下文實例中。
由於在TGA曲線中觀測到分解之前無明顯重量損失，因此晶型C為無溶劑晶型。
晶型C之特徵在於至少三個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2。
晶型C之特徵在於至少五個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2。
晶型C之特徵在於至少七個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2。
晶型C之特徵在於以下經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的X射線繞射峰：約為14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0及25.2。
術語"約"在本文中意謂在2θ度數之量測中存在±0.2(以2θ度數表示)之不精確性。
晶型C之特徵亦在於如圖9中大體所示之X射線繞射圖案。
晶型C之特徵亦在於在以下波數下具有陡峰帶之紅外光譜：1641、1622、1601、1581、1566、1514、1398、1378、1341、1322、1309、1294、1281、1159、1087、1023、1009、966、934、917、901、822、784、757、681及640cm-1 (±3cm-1 )。
晶型C之特徵亦在於如圖10中大體所示之紅外光譜。
晶型C之特徵亦在於起始溫度(DSC)在約152℃至156℃範圍內之熔點。
該等及其他特徵係展示於圖9至圖12中。
在本發明之一實施例中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70%之如上所述之晶型C之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少90%之如上所述之晶型C之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少96%之如上所述之晶型C之結晶多晶型物；在某一實施例中，其包含至少99%之如上所述之晶型C之結晶多晶型物。
在本發明之某一實施例中，非晶型可藉由包含以下步驟之方法製備：-將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之溶液在約40℃下、在真空下快速蒸發；-或將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之溶液凍乾。
非晶型可經由在約40℃下、在真空下快速蒸發自乙醇溶液獲得。非晶型亦可藉由將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮於50mL乙腈中之溶液凍乾(在-46℃之冷凝器中且在0-1毫巴之真空下凍乾)來獲得。
該等製備非晶型之方法係進一步描述於下文實例中。
非晶型之特徵在於缺少X射線繞射陡峰之XRPD圖案。
非晶型之特徵亦在於如圖13中大體所示之X射線繞射圖案。
非晶型之特徵亦在於在以下波數下具有陡峰帶之紅外光譜：1642、1622、1599、1579、1509、1487、1399、1329、1293、1253、1159、1124、1090、1016、960、920、903、889、827、782、763、739及636cm-1 (±3cm-1 )。
非晶型之特徵亦在於圖14中大體所示之紅外光譜。
非晶型之特徵亦在於約48℃至約65℃之玻璃態化溫度(DSC，加熱速率10K/min，密封盤)(玻璃態化溫度主要取決於溶劑/水含量)。
該等及其他特徵係展示於圖13至17中。
在本發明之一實施例中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70%之如上所述之非晶型；在某一實施例中，其包含至少90%之如上所述之非晶型；在某一實施例中，其包含至少96%之如上所述之非晶型；在某一實施例中，其包含至少99%之如上所述之非晶型。
在本發明之某一實施例中，對羥基苯甲酸甲酯共結晶型可藉由包含以下步驟之方法製備：在接晶種或不接晶種下，使晶型A、B、C或非晶型與對羥基苯甲酸甲酯在溶劑系統中再結晶。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型可藉由於溶劑(例如乙醇及水)中煮解來製備。其亦可藉由如下步驟製備：在接晶種 或不接晶種下，使晶型A、B、C或非晶型及對羥基苯甲酸甲酯在溶劑系統(包含但不限於乙醇)中再結晶。[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮與對羥基苯甲酸甲酯之比率可在1:1至1:10之範圍內。
該等製備方法及尤其晶種之製備方法係進一步說明於下文實例中。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵在於至少三個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵在於至少五個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵在於至少七個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：約為8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵亦在於經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射圖案：約為8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2及25.9。
術語"約"在本文中意謂在2θ度數之量測中存在±0.2(以2θ 度數表示)之不精確性。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵亦在於如圖18中大體所示之X射線繞射圖案。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵亦在於在以下波數下具有陡峰帶之紅外光譜：3154、3081、1709、1614、1586、1378、1337、1313、1247、1189、1172、1124、1085、1019、959、928、916、908、894、857、783、772、729及702cm-1 (±3cm-1 )。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之特徵亦在於如圖19中大體所示之紅外光譜。
該等及其他特徵係展示於圖18至圖21中。
對對羥基苯甲酸甲酯共晶體進行單晶體結構分析。表3列舉某些晶體結構數據。針對對羥基苯甲酸甲酯共晶體收集之實驗性XRPD圖案與由晶體結構數據所計算之理論圖案相符。
在本發明之一實施例中，該化合物包含至少70%之如上所述之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之對羥基苯甲酸甲酯共晶體；在某一實施例中，其包含至少90%之如上所述之對羥基苯甲酸甲酯共晶體；在某一實施例中，其包含至少96%之如上所述之對羥基苯甲酸甲酯共晶體；在某一實施例中，其包含至少99%之如上所述之對羥基苯甲酸甲酯共晶體。
如上文中所提及，在一態樣中，本發明係關於包含結晶型A、B、C或對羥基苯甲酸甲酯共結晶型或非晶型中之一或多者作為活性成分的醫藥組合物。
除上文中所述之本發明之結晶型或非晶型中之一者外，本發明之醫藥組合物亦可含有醫藥學上可接受之載劑。適合的醫藥學上可接受之載劑包括醫藥學上惰性之無機及有機載劑。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及其類似物作為例如用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬殼膠囊之該等載劑。適用於軟殼膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。適用於溶液之載劑包括例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。
活性成分可依低濃度或高濃度調配成進一步包含此項技術中已知之常用醫藥學上可接受之佐劑的組合物。
該等醫藥組合物可為錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬殼及軟殼膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。本發明亦提供該等組合物之製備方法，該方法包括進行上述修飾法，並連同一或多種治療上惰性之載劑一起形成蓋倫製劑投藥劑型。
此外，醫藥組合物可含有醫藥學上可接受之防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
活性成分(亦即本發明之結晶型或非晶型)所投與之劑量可在寬範圍內變化，且在各特定情況下當然須依個別要求調整。在經口投藥之情況下，用於成人之劑量可在每日約0.01mg至約1000mg內變化，較佳在每日約1mg至約240mg內變化，且甚至更佳在每日約3mg至約120mg內變化。每日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且此外，當覺得需要時亦可超過上限劑量。
下文表中給出可根據本發明製備之典型膠囊調配物之一實例。
調配物 膠囊調配物(濕法造粒)
製備程序 1.將第1項、第2項、第3項、第4項及第5項於適當混合器中混合。
2.用造粒液體對獲自步驟1之混合粉末造粒。
3.篩檢獲自步驟2之混合物，將其乾燥且篩分顆粒。
4.將第6項及第7項添加至獲自步驟3之經乾燥且經篩分的顆粒中且混合。
5.將獲自步驟4之混合物填入適當膠囊中。
實例 製備本發明之化合物 實例1
製備晶型A 概述 晶型A可藉由於溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸異丙酯、第三丁基甲基醚、甲苯)中或溶劑混合物(丙酮/水(例如1:1 w/w)、水/甲醇(例如1:1 w/w)、水/乙醇(例如0.4:0.6 w/w))中煮解來製備。其亦可藉由如下操作製備：在接晶種或不接晶種下，在包含但不限於乙醇、水/乙醇(例如0.6:0.4 w/w)之溶劑系統中使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮再結晶。
結晶程序 將30.0g之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶於150g乙醇中且加熱至70℃。將溶液熱過濾。使溫度降低至40-42℃。在40-42℃下，添加300mg[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之晶型A晶種。使溫度在40-42℃下保持1小時。隨後以0.3K/min將懸浮液冷卻至0至-5℃。在0至-5℃下攪拌1小時之後，將晶體過濾，用約20mL乙醇(0至-5℃)洗滌且在50℃/0-20毫巴下乾燥14小時。產量：26.31g(87.7%)。
製備晶型A之晶種 晶型A晶種可藉由如下操作製備：將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之漿液於溶劑系統(包含但不限於乙醇、甲醇，及乙醇/水之水混合物(例如0.4:0.6 w/w))中煮解。在室溫下將漿液攪拌數天後，可將晶型A晶體過濾且在50℃/0-20毫巴下乾燥14小時。可能需要將此程序重複數次。
晶型A之固態性質 晶型A之XRPD圖案、IR光譜、DSC曲線及TG曲線係列示於圖1至圖4中。
實例2
製備晶型B 概述 晶型B可藉由如下操作製備：在接晶種或不接晶種下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在不同溶劑系統(包含甲醇、乙醇、1,4-二噁烷，及該等物質之水混合物)中再結晶。
結晶程序 將30.0g之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶於150g乙醇中且加熱至60℃。[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在55-57℃之間發生溶解。將溶液熱過濾。使溫度降低至40-42℃。在40-42℃下，將3.0g(10%-w)[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之晶型B晶種添加至該澄清溶液中。隨後將懸浮液在5小時內冷 卻至5℃。將晶體過濾，用約10mL(0℃)乙醇洗滌且在50℃/0-20毫巴下乾燥14小時。產量：29.17g(88.4%)。
製備晶型B之晶種 晶型B晶種可藉由如下操作製備：將[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮於溶劑系統(包含但不限於乙醇、四氫呋喃、甲苯或1,4-二噁烷)中之高度飽和溶液快速冷卻。
將3.0g之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶於9g乙醇中且加熱至70℃。將溶液熱過濾。使澄清溶液之溫度快速降至0至-5℃。將晶體過濾，用約20mL(0至-5℃)乙醇洗滌且在50℃/0-20毫巴下乾燥14小時。可能需要將此程序重複數次。
晶型B之固態性質 晶型B之XRPD圖案、IR光譜、DSC曲線及TG曲線係列示於圖5至圖8中。
實例3
製備晶型C 概述 晶型C可藉由於諸如正庚烷、甲苯、鄰二甲苯之溶劑中或諸如正庚烷/甲苯(例如1:0.8 w/w)之溶劑混合物中煮解來製備。其亦可藉由如下操作製備：在接晶種下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2- 　(S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在不同溶劑系統中再結晶。
結晶程序 將45.0g之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮於43.4g甲苯及54.7g正庚烷中煮解且加熱至98-100℃。將懸浮液在98-100℃下攪拌48小時。將懸浮液熱過濾。將所得固體殘餘物在70℃/0-20毫巴下乾燥24小時。產量：23.0g(51.5%)。
晶型C之固態性質 晶型C之XRPD圖案、IR光譜、DSC曲線及TG曲線係列示於圖9至圖12中。
實例4
製備非晶型 概述 在約40℃下，在真空下經由快速蒸發自乙醇溶液中可獲得非晶型。此外，[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之非晶型可藉由凍乾法獲得。
製備程序 在65℃下將0.50g之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶於50g乙醇中。在40℃下旋轉(旋轉蒸發器)的同時，施加最大真空度。溶劑完全蒸發之後，將固體在 約25℃/5-20毫巴下進一步乾燥18小時。分析揭露[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮為非晶形。
非晶型之固態性質 非晶型之XRPD圖案、IR光譜、DSC曲線及TG曲線及水分吸收/解吸等溫線係列示於圖13至17中。
實例5
製備對羥基苯甲酸甲酯共結晶型 概述 [4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮與對羥基苯甲酸甲酯之共晶體可藉由於例如乙醇及水之溶劑中煮解來製備。其亦可藉由如下操作製備：在接晶種或不接晶種下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之晶型A、B、C或非晶型與對羥基苯甲酸甲酯在包含但不限於乙醇之溶劑系統中再結晶。[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮與對羥基苯甲酸甲酯之比率可在1:1至1:10之範圍內。
製備程序 將100mg之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮與28mg對羥基苯甲酸甲酯(1份[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡 啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮＋1份對羥基苯甲酸甲酯)溶於0.3mL乙醇中且加熱以溶解此兩種物質。在不攪拌下，將澄清溶液冷卻至室溫。7週後，將晶體過濾，用乙醇/水(60/40 w/w)洗滌且在室溫/0-20毫巴下乾燥14小時。
對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之固態性質 對羥基苯甲酸甲酯共晶體之XRPD圖案、IR光譜、DSC曲線及TG曲線係列示於圖18至圖21中。
圖1展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型A之XRPD(粉末X射線粉末繞射)圖案。
圖2展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型A之IR(紅外線光譜學)光譜。
圖3展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型A之DSC(差示掃描熱量測定)曲線。
圖4展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型A之TGA(熱解重量分析)曲線。
圖5展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型B之XRPD(粉末X射線繞射)圖案。
圖6展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型B之IR(紅外線)光譜。
圖7展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型B之DSC(差示掃描熱量測定)曲線。
圖8展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型B之TGA(熱解重量分析)曲線。
圖9展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型C之XRPD(粉末X射線繞射)圖案。
圖10展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型C之IR(紅外線)光譜。
圖11展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型C之DSC(差示掃描熱量測定)曲線。
圖12展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型晶型C之TGA(熱解重量分析)曲線。
圖13展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型非晶型之XRPD(粉末X射線繞射)圖案。
圖14展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型非晶型之IR(紅外線)光譜。
圖15展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之兩批典型非晶型之DSC(差示掃描熱量測定)曲線。
圖16展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型非晶型之TGA(熱解重量分析)曲線。
圖17展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型非晶型之DVS(動態水蒸汽吸收)等溫線。
圖18展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之XRPD(粉末X射線繞射)圖案。
圖19展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之IR(紅外線)光譜。
圖20展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之DSC(差示掃描熱量測定)曲線。
圖21展示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之一批典型對羥基苯甲酸甲酯共結晶型之TGA(熱解重量分析)曲線。
(無元件符號說明)

Claims (8)

  1. 一種[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型A，其特徵在於至少五個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6及24.3(±0.2)及/或在以下波數下具有陡峰帶之紅外光譜：3032、1645、1623、1600、1581、1501、1342、1331、1314、1291、1266、1245、1154、1130、1088、1054、1012、976、951、922、889、824、787、758、739、714及636 cm-1 (±3 cm-1 )。
  2. 如請求項1之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型，其特徵在於經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6及24.3(±0.2)。
  3. 一種[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型B，其特徵在於至少五個選自經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰之波峰：11.4、15.4、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4(±0.2)及/或在以下波數下具有陡峰帶之紅外光譜：1644、1635、1621、1599、1567、1514、 1488、1398、1343、1328、1291、1266、1183、1155、1090、1022、1003、973、958、938、920、897、822、783、753、740、683及638 cm-1 (±3 cm-1 )。
  4. 如請求項3之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型，其特徵在於經由CuKα輻射所得到之以2θ度數表示的以下X射線繞射峰：11.4、15.4、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5及26.4(±0.2)。
  5. 一種製備如請求項1或2之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型A的方法，該方法包含以下步驟：在接結晶晶種後，使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在冷卻期間於乙醇中再結晶；或在不接晶種下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮於選自由乙醇/水之水混合物、乙醇、及甲醇所組成之群之溶劑中煮解，在冷卻期間再結晶及在約40℃以下自發結晶。
  6. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其係用作治療活性物質。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶- 2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮之結晶型之用途，其係用於製備適用於治療以下病症之藥物：精神病、疼痛、神經退化性記憶及學習障礙、精神分裂症、癡呆症及認知過程受損的其他疾病。
  8. 如請求項7之用途，其中該認知過程受損的其他疾病係注意力缺乏症或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
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