CN101573114A - 结晶形式glyt1 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及[4－(3－氟－5－三氟甲基－吡啶－2－基)－哌嗪－1－基]－[5－甲磺酰基－2－((S)－2，2，2－三氟－1－甲基－乙氧基)－苯基]－甲酮的四种不同的结晶形式和无定形形式以及它们在制备药物组合物中的用途。本发明化合物适合用于制备用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习中的神经变性功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程损伤的其它疾病例如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病。

Description

结晶形式GLYT1
本发明涉及[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的四种不同的结晶形式和无定形形式，以及它们在制备药物组合物中的用途。
在公开的PCT专利申请No.WO 2005/014563中已经描述了[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的四种不同的结晶形式和无定形形式适合用于制备药物制剂。
一方面，本发明涉及以下化合物的三种不同的结晶形式A、B和C：
Figure A20078004795100081
另一方面，本发明涉及[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式。
另一方面，本发明涉及[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式。
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A、B、C或无定形形式或羟苯甲酸甲酯共结晶形式。
另一方面，本发明涉及[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A、B、C或无定形形式或羟苯甲酸甲酯共结晶形式在制备用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习中的神经变性功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程损伤的其它疾病例如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病的药物中的用途。
可以通过物理或化学性质区分前述固体形式，其可以通过红外光谱、X射线粉末衍射图、熔融性状或玻璃化转变温度来表征。
图1：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式A的典型批次的XRPD(粉末X射线粉末衍射)图。
图2：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式A的典型批次的IR(红外光谱)光谱图。
图3：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式A的典型批次的DSC(示差扫描量热法)曲线。
图4：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式A的典型批次的TGA(热解重量分析)曲线。
图5：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式B的典型批次的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图6：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式B的典型批次的IR(红外)光谱图。
图7：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式B的典型批次的DSC(示差扫描量热法)曲线。
图8：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式B的典型批次的TGA(热解重量分析)曲线。
图9：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-24(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式C的典型批次的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图10：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式C的典型批次的IR(红外)光谱图。
图11：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式C的典型批次的DSC(示差扫描量热法)曲线。
图12：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式C的典型批次的TGA(热解重量分析)曲线。
图13：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式的典型批次的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图14：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式的典型批次的IR(红外)光谱图。
图15：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式的两个典型批次的DSC(示差扫描量热法)曲线。
图16：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式的典型批次的TGA(热解重量分析)曲线。
图17：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式的典型批次的DVS(动态湿气吸附)等温线。
图18：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式的典型批次的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图19：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式的典型批次的IR(红外)光谱图。
图20：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式的典型批次的DSC(示差扫描量热法)曲线。
图21：表示[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式的典型批次的TGA(热解重量分析)曲线。
本文所用的“无定形形式”或“无定形”表示缺乏长程有序并且因此没有显示尖锐的X射线峰，即Bragg衍射峰的物质。无定形物质的XRPD图的特征在于一个或多个无定形晕圈。
Bragg定律用以下等式描述了结晶物质的衍射：
2dsinθ＝nλ。
其中d＝晶体中相邻平面对之间的垂直距离(d-间距)，θ＝Bragg角，λ＝波长并且n＝整数。
当Bragg定律成立时，反射束同相并且积极地干扰以在X射线衍射图中观察到Bragg衍射峰。在非Bragg角的入射角中，反射束不同相并且发生了破坏性的干扰或删去。无定形物质不满足Bragg定律并且在X射线衍射图中观察不到Bragg衍射峰。
“无定形晕圈”是在无定形物质的X射线粉末衍射图中一个近似钟形的衍射最大值。无定形晕圈的FWHM的2θ大于2度。
“FWHM”表示半宽度，其是在XRPD图中在峰的一半高度处出现的峰宽。
“API”在本文中用作活性药物成分的简称。
“DSC”在本文中用作示差扫描量热法的简称。DSC曲线应用具有FRS05传感器的Mettler-ToledoTM示差扫描量热计DSC 820或DSC 821记录。系统适应性试验和校准根据内部标准操作方法进行。
为了测定结晶形式，将约2-6mg样品置于铝盘上，精确称重并且用穿孔的盖子密封。在测量前，盖子被自动穿孔产生约1.5mm针孔。然后将样品在约100mL/分钟的氮气流下用10K/分钟的加热速率加热。
为了测定无定形形式，将约2-6mg样品置于铝盘上，精确称重并且密封。然后将样品在约100mL/分钟的氮气流下用10K/分钟的加热速率加热。
“DVS”在本文中用作动态湿气吸附的简称。DVS等温线是在DVS-1(SMS表面测量系统)湿度平衡系统上采集的。吸附和解吸附等温线是在25℃下、在0％RH至90％RH的范围内分步测定的。将重量改变＜0.002mg/分钟的选作标准以转换到相对湿度的下一水平(如果重量标准没有达到，最大平衡时间是6小时)。将数据根据样品的初始含湿量校正；即将样品在0％相对湿度干燥后的重量作为零点。
“形式A”在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A的缩写。
“形式B”在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B的缩写。
“形式C”在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C的缩写。
“羟苯甲酸甲酯共结晶形式”在本文中用作[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式的缩写。
“IR”在本文中用作红外的简称，因此“IR光谱”表示红外光谱。将样品的IR光谱用FT-IR透射分光计记录为在两块氯化钠片之间的包含约5mg样品和少量石蜡的石蜡混悬液的薄膜。分光计是NicoletTM 20SXB或相当的(分辨率：2cm-1，32或更多coadded扫描，MCT检测器)。
“XRPD”在本文中用作X射线粉末衍射的简称。X射线衍射图是在环境条件下用STOE STADI P衍射仪以透射几何记录的(Cu Kα辐射，一级单色仪，位置敏感探测器，2θ角范围3至42(度)，总测定时间约为60分钟)。制备样品并且进行分析而无需进一步处理(例如研磨或筛分)物质。
可选择的是，X射线衍射图是用具有CuKα辐射(1.54
Figure A20078004795100131
)和位置敏感探测器的STOE STADIP衍射仪以透射几何记录的。样品(约50mg)是在薄聚合物(或铝)膜之间制备的并且进行分析而无需进一步处理(例如研磨或筛分)物质。
也在安装有密封的铜Kα1辐射源的Scintag X1粉末X射线衍射仪上测定X射线衍射图。将样品在2和4mm的入射束狭缝宽度和0.3和0.2mm的衍射束狭缝宽度下以每分钟2θ为1度的速率从2θ为2至36(度)扫描。
对于单晶结构分析，将单晶置于测角仪的环上并且在环境条件下测定。可选择的是，在测定过程中，将晶体在氮气流中冷却。数据是在来自STOE(Darmstadt)的STOE成像板衍射系统(IPDS)上采集的。在这种情况中，对于数据采集，应用0.71
Figure A20078004795100132
波长的Mo-辐射。将数据用STOE IPDS-软件处理。将晶体结构分离(solve)并且用标准的结晶学软件精修。在这种情况中，应用来自Bruker AXS(Karlsruhe)的ShelXTL程序。
可选择的是，将同步辐射用于数据采集。将单晶置于环上并且在氮气流中冷却至约100K。数据是在瑞士光源束线(Swiss Light Sourcebeamline)X10SA下应用具有同步辐射的MAR CCD225检测器采集的并且将数据用XDS程序处理。将晶体结构分离并且用标准的结晶学软件精修。在这种情况中，应用来自Bruker AXS(Karlsruhe)的ShelXTL程序。将晶体结构分离并且用ShelXTL(Bruker AXS，Karlsruhe)精修。
“TGA”在本文中用作热解重量分析的简称。TGA曲线是在Mettler-ToledoTM热解重量分析仪(TGA850或TGA851)上测定的。系统适应性试验和校准根据内部标准操作方法进行。
对于热解重量分析，将约5至10mg样品置于铝盘中，精确称重并且用穿孔的盖子密封。在测量前，盖子被自动穿孔产生约1.5mm针孔。然后将样品在约50mL/分钟的氮气流下用5K/分钟的加热速率加热。
“可药用的”例如可药用载体、赋形剂、佐剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂等，表示对于施用特别的化合物的个体是药理上可接受的并且是基本上无毒性的。
因此，“可药用的”表示对于施用可药用物质的个体基本无毒性。
“共结晶”是在分子或离子API和共结晶前体(former)(在环境条件下是固体)之间形成的，即共结晶是包含两种或多种固体(在环境条件下)的多组分结晶物质。
“治疗有效量”表示有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗个体的存活的量。
如上文已经提及的，本发明涉及以下化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的四种新的结晶形式和无定形形式：
Figure A20078004795100141
已经发现取决于制备方法，可以将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮分离为形式A、B、C或羟苯甲酸甲酯共结晶形式和无定形形式。
可以从下文描述的[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的几种不同的结晶方法将形式A、B和C分离。
可以通过下文描述的将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶液冻干或快速浓缩获得无定形形式。
可以通过下文描述的将形式A、B、C或无定形形式与羟苯甲酸甲酯消化(digestion)或重结晶获得羟苯甲酸甲酯共结晶形式。
在本发明的某些实施方案中，可以通过包含以下步骤的方法制备形式A：
-或者放入晶种后，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶；
-或者不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶并且在低于约40℃下自发结晶。
在某些实施方案中，可以通过放入晶种后将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在一定温度下在乙醇中重结晶，随后在冷却下结晶而获得。通常可以通过不放入晶种将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在乙醇中重结晶并且在低于40℃下自发结晶，随后在冷却下沉淀而获得形式A。但是，形式A的形成不限于乙醇、乙醇/水、甲醇、甲醇/水、甲苯、2-丙醇、二噁烷/水和二噁烷。
在下文实施例中进一步描述了这些制备并且特别是制备晶种的方法。
形式A是无溶剂形式，因为分解之前在TGA曲线中没有观察到明显的重量损失。
形式A可以通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3。
形式A可以通过至少五个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3。
形式A可以通过至少七个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3。
形式A也可以通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6和24.3。
术语“约”在上下文中表示在2θ度的测定中有±0.2(以2θ度表示)的不确定度。
形式A也可以通过在图1中基本显示的X射线衍射图表征。
形式A也可以通过红外光谱表征，其在3032、1645、1623、1600、1581、1501、1342、1331、1314、1291、1266、1245、1154、1130、1088、1054、1012、976、951、922、889、824、787、758、739、714和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带(sharp band)。
形式A也可以通过在图2中基本显示的红外光谱表征。
形式A也可以通过熔点起始温度(DSC)范围为约138℃至144℃表征。
这些特征以及其它特征如图1至4所示。
进行形式A的单晶结构分析。表1列出了某些晶体结构数据。从形式A收集的试验XRPD图与从晶体结构数据计算的理论图相应。在形式A的单晶结构中，哌嗪环成椅式构象，吡啶取代基在平伏位置。
表1：形式A晶体的晶体结构数据
  名称   形式A
  经验式   C21H20F7N3O4S
  分子量   543.46
  温度   88K
  空间群   P2(1)2(1)2
  晶胞尺寸   a＝45.050(9)Aα＝90度B＝8.3500(17)Aβ＝90度C＝12.380(3)Aγ＝90度
  晶胞体积   4657.0(16)A3
  晶胞中的分子   8
  计算的密度   1.550g/cm3
在本发明的一个实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70％上文描述的形式A的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少90％上文描述的形式A的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少96％上文描述的形式A的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少99％上文描述的形式A的结晶多晶型物；
在本发明的某些实施方案中，可以通过包含以下步骤的方法制备形式B：
-或者在[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的溶液中放入晶种；
-或者不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的溶液结晶；
-或者将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在一种或多种溶剂中重结晶并且放入形式B的晶种。
形式B可以通过在乙醇溶液中放入晶种并且随后冷却而获得。形式B有时可以无需在乙醇溶液中放入晶种并且随后冷却而获得。形式B也可以通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在数种溶剂中重结晶并且放入形式B的晶种而获得。
形式B是无溶剂形式，因为分解之前在TGA曲线中没有观察到明显的重量损失。
在下文的实施例中进一步描述了这些制备并且特别是制备晶种的方法。
形式B可以通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4。
形式B可以通过至少五个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4。
形式B可以通过至少七个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4。
形式B也可以通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5和26.4。
术语“约”在上下文中表示在2θ度的测定中有±0.2(以2θ度表示)的不确定度。
形式B也可以通过在图5中基本显示的X射线衍射图表征。
形式B也可以通过红外光谱表征，其在1644、1635、1621、1599、1567、1514、1488、1398、1343、1328、1291、1266、1183、1155、1090、1022、1003、973、958、938、920、897、822、783、753、740、683和638cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
形式B也可以通过在图6中基本显示的红外光谱表征。
形式B也可以通过熔点起始温度(DSC)范围为约151℃至154℃表征。
这些特征以及其它特征如图5至8所示。
进行形式B的单晶结构分析。表2列出了某些晶体结构数据。从形式B收集的试验XRPD图与从晶体结构数据计算的理论图相应。在形式B的单晶结构中，哌嗪环成椅式构象，吡啶取代基在轴向位置。
表2：形式B晶体的晶体结构数据
  名称   形式B
  经验式   C21H20F7N3O4S
  分子量   543.46
  温度   88K
  空间群   P2(1)
  晶胞尺寸   A＝16.420(3)Aα＝90度B＝6.1000(12)Aβ＝106.49(3)度C＝23.750(5)A
  γ＝90度
  晶胞体积   2281.0(8)A3
  晶胞中的分子   4
  计算的密度   1583g/cm3
在本发明的一个实施方案中，化合物[4-(3-氟-5三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2((S)2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70％上文描述的形式B的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少90％上文描述的形式B的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少96％上文描述的形式B的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少99％上文描述的形式B的结晶多晶型物。
在本发明的某些实施方案中，可以通过包含以下步骤的方法制备形式C：
-或者将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮结晶；
-或者通过放入形式C的晶种，将[4-(3-氟5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮结晶；
-或者通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基][5-甲磺酰基-2-((S)2，2，2三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在约150℃下回火并且随后冷却。
形式C可以通过在100℃下，从甲苯或甲苯/正庚烷溶液中结晶而获得。形式C也可以通过将[4-(3-氟5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在数种溶剂中结晶并且放入形式C的晶种而获得。另外，形式C可以通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在150℃下回火2小时并且随后快速冷却而获得。
在下文实施例中进一步描述了这些制备并且特别是制备晶种的方法。
形式C是无溶剂形式，因为分解之前在TGA曲线中没有观察到明显的重量损失。
形式C可以通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2。
形式C可以通过至少五个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2。
形式C可以通过至少七个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2。
形式C也可以通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0和25.2。
术语“约”在上下文中表示在2θ度的测定中有±0.2(以2θ度表示)的不确定度。
形式C也可以通过在图9中基本显示的X射线衍射图表征。
形式C也可以通过红外光谱表征，其在1641、1622、1601、1581、1566、1514、1398、1378、1341、1322、1309、1294、1281、1159、1087、1023、1009、966、934、917、901、822、784、757、681和640cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
形式C也可以通过在图10中基本显示的红外光谱表征。
形式C也可以通过熔点起始温度(DSC)范围为约152℃至156℃表征。
这些特征以及其它特征如图9至12所示。
在本发明的一个实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70％上文描述的形式C的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少90％上文描述的形式C的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少96％上文描述的形式C的结晶多晶型物；在某些实施方案中，其包含至少99％上文描述的形式C的结晶多晶型物。
在本发明的某些实施方案中，可以通过包含以下步骤的方法制备无定形形式：
-或者在约40℃、真空下，从[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶液快速蒸发；
-或者将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶液冻干。
无定形形式可以通过在约40℃、真空下快速蒸发从乙醇溶液中获得。无定形形式也可以通过将1.0g[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的50mL乙腈溶液冻干(冷凝器在-46℃并且真空在0-1mbar)而获得。
在下文的实施例中进一步描述了这些制备无定形形式的方法。
无定形形式可以通过在它的XRPD图中缺少尖锐的X射线衍射峰表征。
无定形形式也可以通过在图13中基本显示的X射线衍射图表征。
无定形形式也可以通过红外光谱表征，其在1642、1622、1599、1579、1509、1487、1399、1329、1293、1253、1159、1124、1090、1016、960、920、903、889、827、782、763、739和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
无定形形式也可以通过在图14中基本显示的红外光谱表征。
无定形形式也可以通过玻璃化转变温度(DSC，加热速率10K/分钟，密闭的盘)为约48℃至约65℃(玻璃化转变温度主要取决于溶剂/水含量)表征。
这些特征以及其它特征如图13至17所示。
在本发明的一个实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮包含至少70％上文描述的无定形形式；在某些实施方案中，其包含至少90％上文描述的无定形形式；在某些实施方案中，其包含至少96％上文描述的无定形形式；在某些实施方案中，其包含至少99％上文描述的无定形形式。
在本发明的某些实施方案中，可以通过包含以下步骤的方法制备羟苯甲酸甲酯共结晶形式：在溶剂体系中放入或不放入晶种，将形式A、B、C或无定形形式与羟苯甲酸甲酯重结晶。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式可以通过在溶剂例如乙醇和水中消化而制备。也可以通过在溶剂体系中放入或不放入晶种，将形式A、B、C或无定形形式与羟苯甲酸甲酯重结晶而制备，所述的溶剂体系包括但不限于乙醇。4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮与羟苯甲酸甲酯的比例范围可以是1∶1至1∶10。
在下文的实施例中进一步阐述了这些制备并且特别是制备晶种的方法。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式可以通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式可以通过至少五个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式可以通过至少七个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式也可以通过以下X射线衍射图表征，所述的X射线衍射图是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示为约：8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2和25.9。
术语“约”在上下文中表示在2θ度的测定中有±0.2(以2θ度表示)的不确定度。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式也可以通过在图18中基本显示的X射线衍射图表征。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式也可以通过红外光谱表征，其在3154、3081、1709、1614、1586、1378、1337、1313、1247、1189、1172、1124、1085、1019、959、928、916、908、894、857、783、772、729和702cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式也可以通过在图19中基本显示的红外光谱表征。
这些特征以及其它特征如图18至21所示。
进行羟苯甲酸甲酯共结晶的单晶结构分析。表3列出了某些晶体结构数据。从羟苯甲酸甲酯共结晶收集的试验XRPD图与从晶体结构数据计算的理论图相应。
表3：羟苯甲酸甲酯共结晶形式的晶体结构数据
  名称   羟苯甲酸甲酯共结晶形式
  经验式   C29H28F7N3O7S
  分子量   695.60
  温度   89K
  空间群   P1
  晶胞尺寸   a＝10.140(2)Aα＝83.65(3)度B＝11.690(2)Aβ＝79.88(3)度C＝13.870(3)Aγ＝72.75(3)度
  晶胞体积   1542.8(5)A3
  晶胞中的分子   2
  计算的密度   1.497g/cm3
在本发明的一个实施方案中，化合物包含至少70％上文描述的[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶；在某些实施方案中，其包含至少90％上文描述的羟苯甲酸甲酯共结晶；在某些实施方案中，其包含至少96％上文描述的羟苯甲酸甲酯共结晶；在某些实施方案中，其包含至少99％上文描述的羟苯甲酸甲酯共结晶。
如上文提及的，本发明一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的一种或多种结晶形式A、B、C或羟苯甲酸甲酯共结晶形式或无定形形式。
除了上文提及的本发明的结晶或无定形形式之一外，本发明的药物组合物还可以包含可药用载体。适合的可药用载体包括药学惰性、无机和有机载体。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬壳胶囊剂的载体。用于软壳胶囊剂的适合的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况中通常不需要载体。用于溶液剂的适合的载体包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
在药物组合物中可以将活性成分以低或高浓度配制，所述的药物组合物进一步包含本领域已知的常规可药用佐剂。
这些药物组合物可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软壳胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式。本发明也提供了制备此类组合物的方法，该方法包括使上文提及的修饰和形式与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦施用形式。
另外，药物组合物可以包含可药用防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂等。它们也可以包含其它有治疗价值的物质。
活性成分，即本发明的结晶或无定形形式施用的剂量可以在很宽的限制内变化并且当然必须在每个特别的情况中调节至个体需要。在口服施用的情况中，成人剂量可以从每天约0.01mg至约1000mg、优选从约1mg至约240mg并且更优选从约3mg至约120mg而变化。可以将日剂量作为单个剂量或以分开的剂量施用，并且另外当发现需要时也可以超过上限。
以下表中给出了典型的胶囊剂的实例，其可以根据本发明制备。
制剂
胶囊剂(湿法制粒)
表4：胶囊剂制剂组合物
制备方法
1.将项目1、2、3、4和5在适合的混合器中混合。
2.将来自步骤1的混合的粉末用制粒液体制粒。
3.将从步骤2中获得的混合物过筛，干燥并且筛分颗粒。
4.将项目6和7加入至来自步骤3的干燥的并且筛分的颗粒中并且混合。
5.将来自步骤4的混合物填充至适合的胶囊中。
实施例
本发明化合物的制备
实施例1
形式A的制备
通用方法
形式A可以通过在溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、甲苯或者溶剂混合物例如丙酮/水(例如1∶1，w/w)、水/甲醇(例如1∶1，w/w)、水/乙醇(例如0.4∶0.6，w/w)中消化而制备。其也可以通过在包含但不限于乙醇、水/乙醇(例如0.6∶0.4，w/w)的溶剂体系中放入或不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶而制备。
结晶方法
将30.0g[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于150g乙醇中并且加热至70℃。将溶液热过滤。将温度降低至40-42℃。在40-42℃下，加入300mg[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式A的晶种。将温度在40-42℃下保持1小时。随后将混悬液以0.3K/分钟冷却到0至-5℃。在0至-5℃下搅拌1小时后，将晶体过滤，用约20mL乙醇(0至-5℃)洗涤并且在50℃/0-20mbar下干燥14小时。产量：26.31g(87.7％)。
形式A的晶种的制备
形式A的晶种可以通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的浆液在包含但不限于乙醇、甲醇和乙醇/水(例如0.4∶0.6w/w)的水混合物的溶液体系中消化而制备。将浆液在室温下搅拌数天后，可以将形式A的晶体过滤并且在50℃/0-20mbar下干燥14小时。可能需要将该操作重复数次。
形式A的固态性质
图1至4中列出了形式A的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线。
实施例2
形式B的制备
通用方法
形式B可以通过在包含甲醇、乙醇、1，4-二噁烷以及它们的水混合物的不同溶剂体系中放入或不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶而制备。
结晶方法
将30.0g[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于150g乙醇中并且加热至60℃。[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的溶解发生在55-57℃。将溶液热过滤。将温度降低至40-42℃。在40-42℃下，将3.0g(10％-w)[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式B的晶种加入至澄清溶液中。随后，将悬浮液在5小时内冷却至5℃。将晶体过滤，用约10mL乙醇(0℃)洗涤并且在50℃/0-20mbar下干燥14小时。产量：29.17g(88.4％)。
形式B的晶种的制备
形式B的晶种可以通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的高度饱和溶液在包含但不限于乙醇、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷的溶剂体系中快速冷却而制备。
将3.0g[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于9g乙醇中并且加热至70℃。将溶液热过滤。将澄清溶液的温度快速降低到0至-5℃。将晶体过滤，用约20mL乙醇(0℃至-5℃)洗涤并且在50℃/0-20mbar下干燥14小时。可能需要将该操作重复数次。
形式B的固态性质
图5至8中列出了形式B的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线。
实施例3
形式C的制备
通用方法
形式C可以通过在溶剂例如正庚烷、甲苯、邻二甲苯或者溶剂混合物例如正庚烷/甲苯(例如1∶0.8，w/w)中消化而制备。其也可以通过在不同的溶剂体系中放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶而制备。
结晶方法
将45.0g[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在43.4g甲苯和54.7g正庚烷中消化并且加热至98-100℃。将悬浮液在98-100℃下搅拌48小时。将悬浮液热过滤。将获得的固体残留物在70℃/0-20mbar下干燥24小时。产量：23.0g(51.5％)。
形式C的固态性质
图9至12中列出了形式C的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线。
实施例4
无定形形式的制备
通用方法
无定形形式通过在约40℃、真空下快速蒸发从乙醇溶液中可获得。进一步通过冻干可获得[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式。
制备方法
在65℃下，将0.50g[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于50g乙醇中。在40℃下旋转(旋转蒸发仪)时应用最大真空。将溶剂完全蒸发后，将固体在约25℃/5-20mbar下进一步干燥18小时。分析表明无定形的[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
无定形形式的固态性质
图13至17中列出了无定形形式的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线以及湿气吸附/解吸附等温线。
实施例5
羟苯甲酸甲酯共结晶形式的制备
通用方法
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮与羟苯甲酸甲酯的共结晶可以通过在溶剂例如乙醇和水中消化而制备。其也可以通过在包含但不限于乙醇的溶剂体系中放入或不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的形式A、B、C或无定形形式与羟苯甲酸甲酯重结晶而制备。[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮与羟苯甲酸甲酯的比例范围可以是1∶1至1∶10。
制备方法
将100mg[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮和28mg羟苯甲酸甲酯(1份[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮+1份羟苯甲酸甲酯)溶于0.3mL乙醇中并且加热以溶解两种物质。不搅拌将澄清溶液冷却至室温。7周后，将晶体过滤，用乙醇/水(60/40w/w)洗涤并且在室温/0-20mbar下干燥14小时。
羟苯甲酸甲酯共结晶形式的固态性质
图18至21中列出了羟苯甲酸甲酯共结晶的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线。

Claims (33)

1.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A，其通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6和24.3(±0.2)。
2.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A，其通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6和24.3(±0.2)。
3.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A，其通过在图1中基本显示的X射线衍射图表征。
4.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A，其通过红外光谱表征，在3032、1645、1623、1600、1581、1501、1342、1331、1314、1291、1266、1245、1154、1130、1088、1054、1012、976、951、922、889、824、787、758、739、714和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
5.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A，其通过在图2中基本显示的红外光谱表征。
6.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B，其通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝11.4、15.4、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4(±0.2)。
7.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B，其通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝11.4、15.4、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5和26.4(±0.2)。
8.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B，其通过在图5中基本显示的X射线衍射图表征。
9.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B，其通过红外光谱表征，在1644、1635、1621、1599、1567、1514、1488、1398、1343、1328、1291、1266、1183、1155、1090、1022、1003、973、958、938、920、897、822、783、753、740、683和638cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
10.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B，其通过在图6中基本显示的红外光谱表征。
11.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C，其通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0和25.2(±0.2)。
12.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C，其通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0和25.2(±0.2)。
13.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C，其通过在图9中基本显示的X射线衍射图表征。
14.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C，其通过红外光谱表征，在1641、1622、1601、1581、1566、1514、1398、1378、1341、1322、1309、1294、1281、1159、1087、1023、1009、966、934、917、901、822、784、757、681和640cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
15.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C，其通过在图10中基本显示的红外光谱表征。
16.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式，其通过在它的XRPD图中缺少尖锐的X射线峰表征和/或通过红外光谱表征，在1642、1622、1599、1579、1509、1487、1399、1329、1293、1253、1159、1124、1090、1016、960、920、903、889、827、782、763、739和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
17.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式，其通过玻璃化转变温度(DSC，加热速率10K/分钟，密闭的盘)为约48℃至约65℃表征。
18.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式，其通过至少三个选自以下X射线衍射峰的峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2和25.9(±0.2)。
19.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式，其通过以下X射线衍射峰表征，所述的X射线衍射峰是通过CuKα辐射获得的，以2θ度表示＝8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2和25.9(±0.2)。
20.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式，其通过在图18中基本显示的X射线衍射图表征。
21.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式，其通过红外光谱表征，在3154、3081、1709、1614、1586、1378、1337、1313、1247、1189、1172、1124、1085、1019、959、928、916、908、894、857、783、772、729和702cm-1(±3cm-1)处具有锐带。
22.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式，其通过在图19中基本显示的红外光谱表征。
23.化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，其中至少70％是权利要求1至22中任意一项描述的形式。
24.制备[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A的方法，该方法包括以下步骤：
-或者放入晶种后，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶；
-或者不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮重结晶并且在低于约40℃下自发结晶。
25.制备[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式B的方法，该方法包括以下步骤：
-或者在[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的溶液中放入晶种；
-或者不放入晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的溶液结晶；
-或者将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在一种或多种溶剂中重结晶并且放入形式B的晶种。
26.制备[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式C的方法，该方法包括以下步骤：
-或者将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮结晶；
-或者通过放入形式C的晶种，将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮结晶；
-或者通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在约150℃下回火并且冷却。
27.制备[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的无定形形式的方法，该方法包括以下步骤：
-或者在约40℃、真空下，从[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶液快速蒸发；
-或者将[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶液冻干。
28.制备[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的羟苯甲酸甲酯共结晶形式的方法，该方法包括以下步骤：
-或者在溶剂中消化；
-或者在溶剂体系中放入或不放入晶种，将形式A、B、C或无定形形式与羟苯甲酸甲酯重结晶。
29.通过权利要求24至28中任意一项的方法制备的化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
30.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A、B、C或无定形形式或羟苯甲酸甲酯共结晶形式。
31.权利要求1至23中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
32.[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的结晶形式A、B、C或无定形形式或羟苯甲酸甲酯共结晶形式在制备用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习中的神经变性功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程损伤的其它疾病例如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病的药物中的用途。
33.如上文所述的本发明。
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