KR20210148110A - Jak2 저해제의 결정 형태 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 JAK2 저해제의 결정 형태, 이의 조성물 및 JAK2-매개성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

JAK2 저해제의 결정 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 2월 12일자로 출원된 프랑스 특허 FR1902018의 우선권을 주장하며, 이 기초출원의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

발명의 분야

본 발명은 단백질 카이네이스(protein kinase)의 저해제로서 유용한 화합물 및 이의 조성물을 제공한다.

새로운 치료제에 대한 검색은 질환과 관련된 효소 및 기타 생체 분자의 구조에 대한 더 나은 이해로 인해 최근 몇 년 동안 크게 도움이 되었다. 광범위한 연구의 대상이 된 효소의 중요한 클래스 중 하나는 단백질 카이네이스이다.

단백질 카이네이스는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리를 구성한다. 단백질 카이네이스는 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통 조상 유전자로부터 진화된 것으로 생각된다. 거의 모든 카이네이스는 유사한 250개 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 카이네이스는 인산화하는 기질(예를 들어, 단백질-타이로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 따라 패밀리로 분류될 수 있다.

일반적으로, 단백질 카이네이스는 뉴클레오사이드 트라이포스페이트에서 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수여체로 인산 전달을 수행함으로써 세포내 신호전달을 매개한다. 이러한 인산화 이벤트는 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절(modulate) 또는 조절(regulate)할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이러한 인산화 이벤트는 궁극적으로 다양한 세포외 및 기타 자극에 대한 반응으로 유발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들어, 삼투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H₂O₂), 사이토카인(예를 들어, 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(tumor necrosis factor α: TNF-α)) 및 성장 인자(예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor: GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.

많은 질환이 위에 기재된 바와 같은 단백질 카이네이스-매개성 이벤트에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련이 있다. 이러한 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사성 질환, 신경 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 질환 및 호르몬-관련 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 카이네이스 저해제를 찾을 필요성이 남아 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정 형태(crystalline form)를 제공한다:

일부 실시형태에서, 화합물 1은 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder)를 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증(myelofibrosis), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera) 및 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 1차 골수섬유증 또는 2차 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 2차 골수섬유증은 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 생물학적 샘플을 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.

다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 상기 환자 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태(crystalline anhydrous form), 결정 수화물 형태(crystalline hydrate form), 결정 용매화물 형태(crystalline solvate form) 또는 결정 이종용매화물 형태(crystalline heterosolvate form)) 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은 화합물 1의 형태 A의 FT-라만 스펙트럼(FT-Raman spectrum)을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴을 도시한다.
도 3A는 화합물 1의 형태 A의 열중량 분석(thermogravimetric analysis: TGA) 패턴을 도시한다. 도 3B는 화합물 1의 형태 A의 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry: DSC) 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 B의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6A는 화합물 1의 형태 B의 TGA 패턴을 도시한다. 도 6B는 화합물 1의 형태 B의 DSC 패턴을 도시한다.
도 7은 화합물 1의 형태 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 화합물 1의 형태 D의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 화합물 1의 형태 E의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 F의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 F의 TGA 패턴을 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 F의 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption: DVS) 등온선을 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 G의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 14는 화합물 1의 형태 G의 TGA 패턴을 도시한다.
도 15는 화합물 1의 형태 G의 DVS 등온선을 도시한다.
도 16은 화합물 1의 형태 H의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 17은 화합물 1의 형태 H의 TGA 패턴을 도시한다.
도 18은 화합물 1의 형태 H의 DVS 등온선을 도시한다.
도 19는 화합물 1의 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한다.

본 발명의 소정의 양태의 일반적인 설명

그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 2009년 5월 5일자로 발행된 미국 특허 제7,528,143호("'143 특허")는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수섬유증(예를 들어, 1차 골수섬유증 및 2차 골수섬유증, 예컨대 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증)을 포함하는 골수증식성 장애를 치료하는데 유용한 소정의 2,4-이치환된 피리미딘 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드를 포함한다:

N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드는 화합물 번호 LVII로 지정되며, 이의 합성은 '143 특허의 실시예 90에 상세히 기술되어 있다.

N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드는 야누스 카이네이스 2(Janus kinase 2: JAK2)의 저해를 보여주는 다양한 검정 및 치료적 모델에서 활성이다. 따라서, N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물은 JAK2의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 하나 이상의 결정 형태를 제공한다:

화합물 1의 결정 형태는 순수한(neat) 또는 비용매화된 형태, 수화된 형태 및/또는 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 순수한 또는 비용매화된 결정 형태이므로, 결정 구조에 임의의 물 또는 용매가 혼입되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 수화된 또는 용매화된 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 수화물/용매화물 형태(본 명세서에서 "이종용매화물"로도 지칭됨)이다.

따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정 무수 형태를 제공한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정 수화물 형태를 제공한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정 용매화물 형태를 제공한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플을 제공하되, 샘플에는 불순물이 실질적으로 없다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "불순물이 실질적으로 없는"은 샘플이 상당한 양의 외부 물질을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 90 중량%의 화합물 1의 결정 형태를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94 중량%의 화합물 1의 결정 형태를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 95 중량%의 화합물 1의 결정 형태를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 99 중량%의 화합물 1의 결정 형태를 포함한다.

일부 실시형태에 따르면, 샘플은 적어도 약 95, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 중량 퍼센트(wt%)의 화합물 1의 결정 형태를 포함하되, 백분율은 샘플의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 실시형태에 따르면, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 5.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 3.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.5 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.6 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.5 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 유기 불순물의 퍼센트는 HPLC에 의해 측정된다.

화합물 1은 적어도 9개의 별개의 결정 형태 또는 다형체로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정 수화물 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 수화물 형태는 1수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 1수화물 형태는 4.3, 9.6, 10.0, 12.4, 12.7 및 17.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 1수화물 형태는 형태 A이다.

일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 A는 도 1에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 A는 도 2에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 A는 도 3A에 도시된 TGA 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 3B에 도시된 DSC 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정 3수화물 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 3수화물 형태는 5.4, 6.2, 11.6, 13.9, 16.4 및 16.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 3수화물 형태는 형태 B이다.

일부 실시형태에서, 형태 B는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 B는 도 4에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 B는 도 5에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 B는 도 6A에 도시된 TGA 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 도 6B에 도시된 DSC 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정 무수 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 무수 형태는 4.3, 6.2, 8.6, 9.7, 13.6 및 17.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 무수 형태는 형태 C이다.

일부 실시형태에서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 비활성 분위기하에서 형태 A를 약 40℃ 내지 약 80℃로 가열하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정 무수 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다:

(a) 형태 A를 제공하는 단계; 및

(b) 비활성 분위기하에서 형태 A를 약 40℃ 내지 약 80℃로 가열하는 단계.

일부 실시형태에서, 형태 C는 도 7에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 12.8, 13.6, 14.9, 16.1 및 17.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 화합물 1의 결정 무수 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 무수 형태는 형태 D이다.

일부 실시형태에서, 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 비활성 분위기하에서 형태 B를 약 25℃ 내지 약 70℃로 가열하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정 무수 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 형태 D를 제조하는 방법을 제공한다:

(a) 형태 B를 제공하는 단계; 및

(b) 비활성 분위기하에서 형태 B를 약 25℃ 내지 약 70℃로 가열하는 단계.

일부 실시형태에서, 형태 D는 도 8에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정 용매화물 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 용매화물 형태는 1용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 1용매화물 형태는 모노아이소프로판올 용매화물이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 모노아이소프로판올 용매화물 형태는 7.2, 10.4, 10.8, 13.2 및 17.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 모노아이소프로판올 용매화물 형태는 형태 E이다.

일부 실시형태에서, 형태 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 E는 도 9에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 용매화물 형태는 4용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 4용매화물 형태는 테트라아이소프로판올 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 테트라아이소프로판올 용매화물 형태는 5.3, 6.4, 8.2, 10.5, 15.3 및 15.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 테트라아이소프로판올 용매화물 형태는 형태 F이다.

일부 실시형태에서, 형태 F는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 F는 도 10에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 F는 도 11에 도시된 TGA 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 F는 도 12에 도시된 DVS 등온선을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 용매화물 형태는 이종용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 이종용매화물 형태는 물-아이소프로판올 이종용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 물-아이소프로판올 이종용매화물 형태는 7.3, 7.6, 10.4, 10.8 및 17.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 물-아이소프로판올 이종용매화물 형태는 형태 G이다.

일부 실시형태에서, 형태 G는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 G는 도 13에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 G는 도 14에 도시된 TGA 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 G는 도 15에 도시된 DVS 등온선을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 용매화물 형태는 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물 형태는 4.3, 6.0, 6.9, 10.9, 11.5, 14.7 및 17.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물 형태는 형태 H이다.

일부 실시형태에서, 형태 H는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 H는 도 16에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 H는 도 17에 도시된 TGA 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 H는 도 18에 도시된 DVS 등온선을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 용매화물 형태는 에탄올 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 에탄올 용매화물 형태는 5.3, 10.6 및 15.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정 에탄올 용매화물 형태는 형태 I이다.

일부 실시형태에서, 형태 I는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:

일부 실시형태에서, 형태 I는 도 19에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

용도, 제형 및 투여

약제학적으로 허용 가능한 조성물

다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물에서 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 JAK2 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 저해하는데 효과적인 양이다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.

본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 본 명세서에 제공되는 장애(즉, JAK2-매개성 질환 또는 장애)를 치료하거나 또는 이의 중증도를 줄이는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식, 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다.

본 개시내용의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로, 복강내로, 수조내로(intracisternally) 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.

본 개시내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.

이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 별 특징 없는(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전과 같은 천연의 약제학적으로-허용 가능한 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tween, Span 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.

주사 가능한 제형은 예를 들어, 세균-고정 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균 작용제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 형편없는 수용성을 갖는 결정 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 흡수 속도는 이후의 용출 속도에 의존하며, 결과적으로 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 지연된 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 형성된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀션에 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 봉입함으로써 제조된다.

일부 실시형태에서, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.

본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)은 적어도 하나의 비활성의, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리바이닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및/또는 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 분야에서 잘 알려져 있는 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 방출 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.

화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)은 또한 위에 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어형 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 잘 알려져 있는 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에서와 같이, 비활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 정제용 윤활제, 및 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정 셀룰로스와 같은 다른 기타 정제용 보조제(tableting aid)를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 방출 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 이외에, 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 비활성 희석제뿐만 아니라 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

대안적으로, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용용되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

직장 또는 질의 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.

본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 쉽게 제조된다.

하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.

국소 적용을 위해, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라튬, 백색 페트롤라튬, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

안과 사용을 위해, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 등장성의, pH 조정된 멸균 식염수에 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성의, pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 사용을 위해, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 페트롤라튬과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.

화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 상정된다. 추가적으로, 본 개시내용은 체내로의 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 제어된 전달을 제공하는 부가된 장점을 갖는 경피 패치의 사용을 상정한다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공함으로써 또는 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 유리 염기 N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드에 대한 몰 당량인 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 양을 포함한다. 예를 들어, N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드(예를 들어, 화합물 1의 비용매화된 유리 염기 모(parent), MW = 524.26)의 100㎎의 제형은 117.30㎎의 형태 A(MW = 614.22)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제 및 윤활제로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 결합제는 마이크로결정 셀룰로스이다. 일부 이러한 실시형태에서, 마이크로결정 셀룰로스는 규화 마이크로결정 셀룰로스이다.

일부 실시형태에서, 결합제는 소듐 스테아릴 퓨마레이트이다.

일부 실시형태에서, 조성물은 다음을 포함한다:

소정의 실시형태에서, 조성물은 다음을 포함한다:

화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도

본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 카이네이스 활성의 저해에 유용하다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 저해되고, 본 명세서에 기재된 방법이 유용한 카이네이스의 예는 JAK2 또는 이의 돌연변이체를 포함한다.

JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 저해제로서 이용되는 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 인산화 활성 및/또는 후속 기능적 결과, 또는 활성화된 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 저해를 결정하는 검정을 포함한다.

일 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 카이네이스 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 포함하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본 명세서에 상세히 설명된다.

본 명세서에 기재된 결정 형태는 예를 들어, 골수증식성 장애, 증식성 당뇨 망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 및 고형 종양과 기타 유형의 암을 포함하는 기타 혈관신생-관련 장애(angiogenic-associated disorder), 안질환, 염증, 건선 및 바이러스 감염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 치료될 수 있는 암의 종류는 소화관/위장관암(alimentary/gastrointestinal tract cancer), 결장암, 간암, 피부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 림프종, 백혈병(급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함), 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암 또는 뇌암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

치료될 수 있는 질환 및 장애의 일부 예는 또한 안구 혈관신생(ocular neovasculariaztion), 소아 혈관종(infantile haemangioma); 장기 저산소증(organ hypoxia), 혈관 과다형성(vascular hyperplasia), 장기 이식 거부반응(organ transplant rejection), 루프스(lupus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes) 및 당뇨병으로 인한 합병증, 염증성 질환, 급성 췌장염(acute 팬creatitis), 만성 췌장염(chronic pancreatitis), 천식(asthma), 알레르기(allergy), 성인 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 심혈관 질환, 간 질환, 기타 혈액 장애, 천식, 비염(rhinitis), 아토피(atopic), 피부염(dermatitits), 자가면역 갑상선 장애(autoimmune thryroid disorder), 궤양성 대장염(ulerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 전이성 흑색종(metastatic melanoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 사이토카인과 관련된 병태, 및 사구체 신염(glomerulonephritis), 경피증(scleroderma), 만성 갑상선염(chronic thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 자가면역 위염(autoimmune gastritis), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropenia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 아토피(atopy)(예를 들어, 알레르기 천식(allergic asthma), 아토피 피부염(atopic dermatitis) 또는 알레르기 비염(allergic rhinitis)), 만성 활동성 간염(chronic active hepatitis)을 포함하는 기타 자가면역 질환, 중증근무력증(myasthenia graivs), 다발성 경화증(다중 sclerosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 이식편대숙주병(graft vs host disease), 운동 뉴런 질환(motor neuron disease), 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral scelerosis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 뇌허혈(cerebral ischemia), 또는 외상성 손상(traumatic injury), 뇌졸중(strike), 글루타메이트 신경독성(gluatamate neurtoxicity) 또는 저산소증(hypoxia)으로 인한 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)을 포함하는 신경퇴행성 질환; 뇌졸중, 심근 허혈(myocardial ischemica), 신장 허혈(renal ischemia), 심장마비(heart attacks), 심장 비대(cardiac hypertrophy), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화증(arteriosclerosis), 장기 저산소증에서의 허혈/재관류 손상 및 혈소판 응집(platelet aggregation)을 포함한다.

치료될 수 있는 일부 추가적인 질환 및 장애의 예는 또한 세포 매개성 과민증(cell mediated hypersensitivity)(알레르기 접촉 피부염(allergic contact dermatitis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis)), 류마티스성 질환(rheumatic disease)(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE), 소아 관절염(juvenile arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경피증, 다발성 근염(polymyositis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis)), 바이러스성 질환(엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLVI, 바이셀라-조스터 바이러스(Vaicella-Zoster Virus), 인유두종 바이러스(Human Papilloma Virus)), 음식 알레르기, 피부 염증 및 고형 종양에 의해 유도되는 면역 억제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)은 골수증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 1차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 및 본태성 혈소판증가증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 1차 골수섬유증 및 2차 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 2차 골수섬유증이다. 일부 이러한 실시형태에서, 2차 골수섬유증은 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증이다.

일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 이전에 JAK2 저해제로 치료받은 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 이전에 룩소리티닙(ruxolitinib)(JAKAFI®)으로 치료받은 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1(예를 들어, 결정 무수 형태, 결정 수화물 형태, 결정 용매화물 형태 또는 결정 이종용매화물 형태)을 룩소리티닙에 반응하지 않는 골수증식성 장애를 앓고 있거나 또는 이로 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙에 불응성(refractory) 또는 저항성(resistant)인 골수증식성 장애를 앓고 있거나 또는 이로 진단받은 적이 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙 요법 동안 또는 그 이후에 재발하였다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙에 불내성(intolerant)이다. 일부 실시형태에서, 룩소리티닙에 대한 환자 불내성은 혈액학적 독성(예를 들어, 빈혈(anemia), 혈소판 감소증 등) 또는 비-혈액학적 독성에 의해 입증된다.

일부 실시형태에서, 환자는 하이드록시우레아에 부적절한 반응을 보이거나 또는 이에 대한 불내성을 갖는다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙으로 치료하는 동안 다음 중 하나 이상을 나타내거나 또는 경험하거나, 또는 이를 나타내거나 경험한 적이 있다: 룩소리티닙 치료 동안 임의의 시간에서 반응의 결여, 질환 진행 또는 반응의 상실. 일부 실시형태에서, 질환 진행은 룩소리티닙 치료 동안 비장 크기의 증가에 의해 입증된다.

일부 실시형태에서, 이전에 룩소리티닙으로 치료받은 환자는 골수증식성 장애와 관련되거나 이를 나타내는 체세포 돌연변이 또는 클론 마커를 갖는다. 일부 실시형태에서, 체세포 돌연변이는 JAK2 돌연변이, CALR 돌연변이 또는 MPL 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, JAK2 돌연변이는 V617F이다. 일부 실시형태에서, CALR 돌연변이는 엑손 9의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, MPL 돌연변이는 W515K 및 W515L로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 재발성 또는 불응성 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 골수증식성 장애는 룩소리티닙에 대해 재발성 또는 불응성이다.

일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 중간 위험 골수섬유증 및 고위험 골수섬유증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 중간 위험 골수섬유증은 1차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 중간 위험 1(중간-1 위험으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 중간 위험 2(중간-2 위험으로도 지칭됨)이다.

일부 실시형태에서, 고위험 골수섬유증은 1차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 패키징 물질 및 패키징 물질 내에 함유된 약제학적 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공한다. 일부 실시형태에서, 패키징 물질은 약제학적 조성물이 위에서 확인된 하나 이상의 장애의 치료에 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함한다.

실시예 1. 용해도 평가

후속 결정-형태 스크리닝 실험을 위한 용매 시스템 및 상응하는 투여 전략의 선택을 용이하게 하기 위해 다양한 용매의 어레이에서 용해도를 평가하였다. 용해점 또는 최대 부피가 1.8㎖에 도달할 때까지, 고정된 양의 API(10.0㎎)에 소량의 분취량의 용매를 투여함으로써 실온 및 가능하다면 40℃에서 형태 A의 용해도를 12개의 용매에서 시각적으로 추정하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 형태 A는 DMSO, MeOH 및 물에서 높은 용해도(100 ㎎/㎖ 초과)를 나타내지만, 평가된 다른 모든 용매에서 낮은 용해도(5 ㎎/㎖ 이하)를 나타낸다.

실시예 2. 결정 형태 스크리닝

FT-라만 분광법. 라만 스펙트럼은 1064㎚ Nd:YVO₄ 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N₂ 냉각 Ge 검출기가 장착된 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광계(써모 일텍트론(Thermo Electron)) 및 MicroStage로 수집하였다. 모든 스펙트럼은 Happ-Genzel 아포다이제이션 기능 및 유리 커버를 통한 2-레벨 제로-필링(2-level zero-filling)을 사용하여 4 ㎝^-1 해상도, 64 스캔에서 획득하였다.

분말 X-선 회절(PXRD). PXRD 회절도는 Ni-필터링된 Cu Ka(45 ㎸/40㎃) 방사선 및 0.02°2θ의 단계 크기 및 X'celerator™ RTMS(실시간 다중-스트립) 검출기를 사용하여 PANalytical X'Pert Pro 회절계에서 획득하였다. 부수적인 빔 측 구성: 고정된 발산 슬릿(발산 슬릿)(0.25°), 0.04 라드 솔라 슬릿(rad Soller slit), 항-산란 슬릿(anti-scatter slit)(0.25°) 및 10㎜ 빔 마스크. 회절 빔 측 구성: 고정된 발산 슬릿(0.25°) 및 0.04 라드 솔라 슬릿.

시차 주사 열량측정(DSC). DSC는 오토샘플러 및 40 ㎖/분 N₂ 퍼지하에서 냉장되는 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계로 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, DSC 써모그램은 Al 팬에서 15℃/분에 크림핑된 Al 팬에서 얻었다.

열중량 분석(TGA). 달리 언급되지 않는 한, TGA 써모그램은 Pt 또는 Al 팬에서 15℃/분에 40 ㎖/분 N₂ 퍼지하에서 TA Instruments Q500 열중량 분석기로 얻었다.

IR 오프-가스 검출을 사용한 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis with IR Off-Gas Detection: TGA-IR). 달리 언급되지 않는 한, TGA-IR은 가스 흐름 셀 및 DTGS 검출기가 있는 외부 TGA-IR 모듈이 장착된 Nicolet 6700 FT-IR 분광계(써모 일렉트론)에 인터페이스된 TA Instruments Q5000 열중량 분석기로 수행하였다. TGA는 Pt 또는 Al 팬에서 60 ㎖/분 N₂ 흐름 및 15℃/분의 가열 속도로 수행하였다. IR 스펙트럼은 각 시점에서 4 ㎝^-1 해상도 및 32개의 스캔으로 수집하였다.

조절된 시차 주사 열량측정(Modulated Differential Scanning Calorimetry: mDSC). mDSC는 40㎖/분 N₂ 퍼지하에서 자동 샘플러 및 냉동 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q200 시차 주사 열량계로 수행하였다. 60초마다 +/- 0.32℃ 변조 및 5.00분 동안 등온을 유지한 후 200℃까지 2.00℃/분 램프를 사용하여 mDSC 써모그램을 얻었다. 샘플은 크림핑된 Al 팬에서 제조하였다.

동결건조(Lyophilization): 동결건조는 Virtis Lyo-Centre Benchtop 3.5DBTZL(일련 번호: 41712)에서 수행하였다. 장치는 10 mtorr 미만의 압력과 -100℃ 미만의 응축기 온도로 작동되었다.

이온 크로마토그래피(IC). 이온 크로마토그래피는 Dionex ICS-3000. 칼럼: Dionex IonPac AS12A 4×200㎜; 검출: 억제된 전도도, 22㎃에서 억제된 전류를 갖는 ASRS 300; 1.5 ㎖/분의 용리액(2.7mM Na₂CO₃/0.3mM NaHCO₃)에서 수행하였다.

용매 선택. 결정 형태 스크리닝에는 48개의 용매 시스템을 포함하였다. 용매는 극성, 유전 상수, 쌍극자 모멘트 및 수소 결합 공여체/수여체 속성의 다양한 세트를 제공하기 위해 순수한 이원 혼합물로 사용하였다. 다양한 수분 활성도(water activity)를 갖는 수분-함유 용매도 또한 포함하였다.

결정화 모드. 결정 형태 스크리닝 연구는 비정질 입력 물질을 사용하여 다음과 같은 결정화 모드를 사용하였다:

(1) 3일 동안 45℃ 내지 5℃의 온도를 순환하면서 현탁액을 교반(TC, n=48)

(2) 정화된(clarified) 용액을 45℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 4일 동안 유지(RC, n=48)

(3) 7일 내지 10일 동안 실온에서 용액으로부터 용매의 느린 증발(EV, n=48; 형태 A 입력).

스크리닝 생성물의 분석. FT-라만 분광법을 샘플의 분석 및 그룹화를 위한 기본 방법으로 선택하였다. 그룹의 대표적인 샘플을 PXRD로 분석하여 고유성을 확인하였다. 가능한/실용적인 경우, 고유한 형태의 대표적인 샘플을 편광 현미경(polarized-light microscopy), DSC 및/또는 TGA-IR로 더 특성화하였다.

스크리닝 결과. 형태 A는 스크리닝 실험의 주요 결과로 관찰되었다. 수화된 형태인 형태 B는 15개의 상이한 슬러리 및 증발 실험에서 관찰되었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 결정 형태 스크리닝은 하기와 같은 형태를 생성하였다:

형태 A의 특성화. 형태 A는 백색 분말이며, 라만(도 1) 및 PXRD 분석(도 2)에 의해 결정인 것으로 결정되었다. DSC는 25℃ 내지 150℃에서 광범위하고 얕은 흡열을 보여주고, 이어서 216.4℃에서 분해와 함께 발생하는 흡열을 보여준다(도 3B). TGA-IR 분석은 광범위한 DSC 흡열에 해당하는 25℃ 내지 150℃에서의 2.9%의 물의 방출(1 당량, 1수화물)을 보여주었다(도 3A).

형태 B의 특성화. 형태 B는 스크리닝 동안 관찰되는 수화물 형태이다. 라만(도 4) 및 PXRD(도 5) 분석은 형태 B가 결정임을 나타낸다. DSC는 TGA-IR에 의한 물의 9.4%의 중량 손실(3.4 당량)(도 6A)과 관련된 25℃ 내지 110℃에서의 광범위한 흡열(도 6B)을 보여준다. DSC 분석은 또한 147.7℃에서 작고, 낮은 에너지의 흡열을 보여준다. 형태 B는 IC에 의해 다이-HCl염인 것으로 확인되었다.

실시예 3. 형태 A 및 B의 상대적 안정성 연구

다양한 수분 활성 수준에서 안정한 수화물을 결정하기 위해, 1수화물 형태 A 및 수화물 형태 B에 대해 25℃에서 상대적 안정성 연구를 수행하였다.

특정 용매 시스템에서 과량의 형태 A를 교반하여 형태 A의 포화된 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 정화 여과를 수행하고, 약 10㎎의 형태 A와 약 10㎎의 형태 B를 함유하는 2㎖의 바이알에 여과액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 7일 동안 교반하고, 단리하고, 45분 동안 진공하에서 건조시키고, FT-라만에 의해 분석하였다.

숙성(ripening) 연구 후에 형태 A를 얻었다. 연구의 요약된 결과는 표 3에 나타나 있으며, 이는 형태 A가 25℃에서 전체 수분 활성 범위에 걸쳐 안정한 수화물임을 나타낸다.

실시예 4. 추가적인 결정 형태 스크리닝

기기 장치

고해상도 X-선 분말 회절(고해상도 XRPD). 고해상도 다이어그램은 X'Celerator 검출기와 결합된 Bragg-Brentano(수직 θ-2θ 구성) 파라포커싱 기하학(parafocusing geometry)을 사용하여 Panalytical X'Pert Pro MPD 분말 회절계의 주변 조건에서 기록하였다. 45㎸ 및 40㎃ 수준에서 작동하는 밀봉된 구리 양극 X-선 튜브를 사용하였다. 입사 빔 모노크로메이터(incident beam monochromator)(요한슨 유형(Johansson type): 대칭적으로 절단된 곡선 게르마늄(111) 결정)는 순수한 Cu K α 1 방사선(λ=1.54060 Å)을 생성한다. 생성물의 얇은 층이 Si(510) 결정학적 배향에 따라 절단된 단일-결정 실리콘 웨이퍼에 증착되어, 체계적인 소광(extinction)에 의해 임의의 브래그 반사(Bragg reflection)를 방해한다. 더 많은 결정영역(crystallite)을 회절 위치로 가져와 입자 통계가 측정에 미치는 영향을 감소시키기 위해, 샘플 스피너(spinner)를 사용하였다. 스피너 회전 속도는 초당 1회전으로 설정하였다. 각도 범위는 2θ에서 2°내지 50°까지 확장되며, 2θ에서 0.017°의 단계 크기(step size)를 갖는다. 단계당 500초 내지 5000초의 가변 계수 시간을 사용하였다.

X-선 분말 회절(XRPD). XRPD 분석은 Bragg-Brentano(수직 θ-2θ 구성) 파라포커싱 기하학을 사용하여 Siemens-Bruker D5000 Matic 분말 회절계에서 수행하였다. 샘플 공급기를 사용하면 작업을 자동화할 수 있다. 생성물을 충분히 사용할 수 있는 경우, 오목한 스테인리스 스틸 샘플 홀더에 분말을 상부에 로딩하였다. 그렇지 않으면, 생성물의 얇은 층이 Si(510) 결정학적 배향에 따라 절단된 단일-결정 실리콘 웨이퍼에 증착되어, 체계적인 소광에 의해 임의의 브래그 반사를 방해한다. 40㎸ 및 30㎃ 수준에서 작동하는 밀봉된 구리 양극 X-선 튜브를 사용하였다. 다음의 두 라인이 전형적으로 방출된다: CoKα1(λ=1.7890 Å) 및 CoKα2(λ= 1.7929 Å). 검출기와 표본 사이에 배치된 철 β-필터는 CoKβ(λ=1.6208 Å) 방사선을 완전히 제거하지 않으며, 이는 여전히 검출기에서 회절된 빔의 약 1%에 기여한다(제조업체의 데이터). 1차 빔은 평행 판 콜리메이터(0.2㎜ 솔라 슬릿)를 통과한 다음 발산 슬릿(0.2㎜)을 통과한다. Braun 50M 다중관 선형 검출기가 설정을 완료한다. 각도 2θ에서 8°너비의 검출 창이 있다. 다이어그램은 다음 조건에서 기록되어야 한다: 각도 2θ에서 2° 내지 50.0°스캔, 2θ에서 1도당 20초의 계수 시간(counting time), 및 압력, 온도 및 상대 습도의 주변 조건.

온도 및 상대 습도 X-선 분말 회절. Bragg-Brentano 파라포커싱(θ-θ) 기하학 및 Anton-Paar TTK450 온도 챔버가 장착된 Siemens-Bruker D5000 회절계로 테스트를 수행하였다. 소정의 테스트의 경우, 건조 질소 또는 RH 스트림을 사용하였다. 분말을 오목한 스테인리스 스틸 샘플 홀더에 넣었다. 40㎸ 및 30㎃ 수준에서 작동하는 밀봉된 코발트 양극 X-선 튜브를 사용하였다. 다음의 두 라인이 전형적으로 방출된다: CoKα1(λ=1.7890 Å) 및 CoKα2(λ=1.7929 Å). 검출기와 표본 사이에 배치된 철 β-필터는 CoKβ(λ= l.6208 Å) 방사선을 완전히 제거하지 않으며, 이는 여전히 검출기에서 회절된 빔의 약 1%에 기여한다(제조업체의 데이터). 빔은 평행성(parallelism)을 개선하기 위해 솔라 슬릿을 사용하여 조준하였다. 가변 발산 슬릿은 샘플의 조명 영역을 일정하게 유지한다. 1㎜의 콜리메이터는 튜브와 샘플 사이의 확산을 제한한다. Braun 50-M 다중관 선형 검출기가 설정을 완료한다. 각도 2θ에서 8°너비의 검출 창이 있다. 온도는 0.05℃/초의 속도로 상승시켰다. 다이어그램은 일반적으로 다음 조건에서 기록된다: 각도 2θ에서 1.5도 내지 50.0도 스캔, 2θ에서 1도당 10초 내지 15초의 계수 시간. 요구되는 온도에 도달하면 등온선 모드에서 데이터를 수집하였다.

동시 열중량 분석 결합 FTIR 분광계(TGA-FTIR). Tensor 27 Bruker FTIR 분광계와 결합된 TG209C Netzsch Instrument를 사용하여 분석을 수행하였다. 이 시스템은 생성된(evolved) 화합물(물 및 용매)의 열중량 분석(TGA) 및 FTIR 화학적 확인을 동시에 수행할 수 있게 한다. 생성된 가스는 생성된 생성물의 응축을 방지하기 위해 476K로 가열되는 이송 라인을 통해 FTIR 분광계로 운반하였다. 5㎎ 내지 10㎎의 샘플 질량을 알루미늄 도가니에 넣었다. 10 ㎖/분의 건조 질소 스트림하에서 TGA-FTIR 분석을 수행하였다. 일반적으로, 샘플은 5 K/분의 속도로 298K에서 520K 내지 570K로 가열하였다. FTIR 스펙트럼 기록에는 4000 ㎝-1 내지 700 ㎝-1의 스펙트럼 영역, 4 ㎝-1의 해상도 및 20 스캔/스펙트럼을 사용하였다. FTIR에 의해 분석될 각 용매에 대해 용매 유형과 관련된 특정 파수(wave number) 범위가 선택되어야 한다.

열중량 분석. 분석은 T.A. instruments TGAQ500 또는 TGAQ5000 분석기에서 수행하였다. 질량 교정은 10㎎ 및 100㎎의 인증된 질량으로 수행하였으며, 기기는 알루멜 및 니켈 표준(각각 154℃ 및 354℃의 퀴리 포인트(Curie point))으로 온도 교정하였다. 샘플을 60 ㎖/분의 일정한 질소 스트림에 노출시켰으며, 온도 범위는 5℃/분의 속도로 20℃ 내지 250℃이다. 생성물의 양은 2㎎ 내지 5㎎이다. 분말은 백금 팬에 자체적으로 배치된 개방형 샘플 팬에 넣었다.

시차 주사 열량측정(DSC). 분석은 질소 스트림 하에 T.A. Instruments Q1000(또는 Q200) 분석기로 수행하였다. 열량계는 인듐과 납으로 온도 교정하였다(각각 156.6℃ 및 327.5℃의 개시 온도). 에너지 교정은 인증된 인듐 교정기로 수행하였다(28.45 J/g의 용융 엔탈피). 온도 프로그램을 얻고 평형화하기 위해 기계적 압축기를 사용하였다: 55 ㎖/분의 일정한 질소 스트림하에서 5℃/분의 속도로 0℃에서 270℃(각각 50 ㎖/분). 분석된 생성물의 양은 1㎎ 및 5㎎이며, 이를 크림핑된 또는 알루미늄 샘플 팬에 넣었다.

수분 수착/탈착 등온선. 모든 실험은 DVS-1 자동화 중량 측정 증기 수착 분석기(서페이스 메저먼트 시스템 리미티드(Surface Measurement Systems Ltd.), 영국 런던 소재)에서 수행하였다. DVS는 ±0.1㎍의 질량 분해능으로 초-미세저울을 기록하는 Cahn D200을 사용하여 중량 측정 방식으로 증기의 흡수 및 손실을 측정한다. 제어된 상대 습도는 상이한 비율의 건조 및 수분 포화된 캐리어 가스 스트림을 혼합하여 생성하였다(질량 유량계로 모니터링됨). 전체 시스템을 온도-제어 인큐베이터에 봉입하여 온도를 ±0.1℃로 일정하게 유지하였다. 약 10㎎의 샘플 크기를 사용하였다. 임의의 수증기에 노출시키기 전에, 샘플을 0% 상대 습도(RH)에서 건조시켜 존재하는 임의의 표면 수분을 제거하고 건조한 기준 질량을 확립하였다. 다음으로, 샘플을 0%에서 95% RH(또는 90% RH)로 5% RH씩 올려 증가하는 상대 습도에 노출시켰다. 각 단계에서, 상대 습도가 증가하거나 또는 감소하기 전에 샘플 질량이 평형에 도달하도록 하였다(dm/dt 비(m = 질량; t = 시간)가 30분 동안 3.3 10-4 ㎎/s의 값을 초과하지 않을 때 평형이 확립되었음을 고려함). 평형 상태에 도달하지 않으면, 600분 후에 상대 습도의 변화가 자동으로 발생한다. 2개의 연속 주기를 기록하였다. 완전한 수분 수착 및 탈착 프로파일로부터 DVS Advanced Analysis Suite v3.6을 사용하여 등온선을 계산하였다. 모든 실험은 25.0℃에서 수행하였다.

용매, 과포화도, 온도 및 수분 활성을 변화시키면서 다형체 스크리닝을 수행하였다. 일반적으로, 사용된 조건은 다음과 같다:

실온에서 천천히 증발, 대기압 또는 진공하에 고온에서 증발, 환류 온도에서 용해 후 실온에서 천천히 냉각시켜 결정화

비-용매 첨가에 의한 침전, 공비 증류(azeotropic distillation)에 의한 용매 이동

실온에서 무수 용매 또는 수성 용매에 순수한 형태 또는 형태의 혼합물의 슬러리화.

XRPD 결과를 사용하여 결정화 연구에 의해 확인된 다형체는 표 4에 제공된다:

실시예 5. 형태 A 및 형태 B의 가변 온도 T-XRPD 분석

실시예 4에서 확인된 결정 형태를 다음과 같이 특성화하였다.

가열하에서 형태 A의 구조적 거동을 질소 분위기 하에 T-XRPD에 의해 현장에서(in situ) 연구하였다. 실온에서 온도를 230℃까지 10℃씩 올렸다. 열로 인한 XRPD 다이어그램의 구조적 변형이 관찰되었다(도 7). 40℃ 내지 80℃에서, 형태 A의 탈수 형태에 해당하는 형태 C의 출현이 기록되었다. 그런 다음, 80℃ 내지 90℃에서 구조적 변형이 관찰되었다. 90℃에서, 새로운 XRPD 패턴이 나타나며, 이는 또 다른 무수 결정상에 해당한다. 160℃ 내지 170℃에서, 주요한 구조적 변형이 관찰되었다.

가열하에서 형태 B의 구조적 거동을 질소 분위기하에 T-XRPD에 의해 현장에서 연구하였다. 실온에서 온도를 160℃까지 10℃씩 올렸다. 물 분자의 열-유도성 손실과 결정 격자의 팽창으로 인한 XRPD 다이어그램의 변형이 실온에서 70℃까지 관찰되어, 형태 D가 생성되었다(도 8). 90℃ 내지 120℃에서, 어떠한 구조적 변형도 관찰되지 않았다. 마지막으로 130℃에서, XRPD 다이어그램은 평평하고 비정질 물질과 유사하다.

실시예 6. 결정 형태의 특성화

실시예 4에서 확인된 결정 형태를 다음과 같이 특성화하였다.

형태 F. 테트라아이소프로판올 용매화물의 XRPD는 도 10에 도시되어 있다.

테트라아이소프로판올 용매화물의 DVS는 25℃에서 "0% P/P₀" 전처리 후 25℃에서 수행하였다(도 12). 샘플을 증가하는 아이소프로판올의 분압에 노출시키면, 0% 내지 45% P/P_0(IPA)(45% P/P_0(IPA)에서 2.1%)에서 매우 경미하고 연속적인 아이소프로판올 흡착이 측정되었다. 50% 내지 55% P/P_0(IPA)에서, 중요한 아이소프로판올 흡수가 25%에 이르는 것으로 관찰되었다. 60% P/P_0(IPA) 내지 90% P/P_0(IPA)에서, 연속 아이소프로판올 흡수는 3%에 이르는 것으로 관찰되었다. 90% P/P_0(IPA) 내지 40% P/P_0(IPA)에서, 매우 미미하고 연속적인 아이소프로판올 손실이 3%에 이르는 것으로 관찰되었다. 그 후, 35% P/P_0(IPA) 내지 0% P/P_0(IPA) 사이에서, 매우 중요한 아이소프로판올 손실은 30%에 이르는 것으로 관찰되었다. DVS 후 테트라아이소프로판올 용매화물 샘플의 XRPD는 모노아이소프로판올 용매화물 형태 E로 XRPD에 의해 특징지어지는 새로운 형태를 나타낸다(도 9).

형태 F의 TGA-IR은 도 11에 나타나 있다. 3몰의 아이소프로판올에 해당하는 22%의 제1 중량 손실은 실온에서 약 90℃까지 기록되었다. 1몰의 아이소프로판올에 해당하는 7%의 제2 중량 손실은 90℃에서 약 160℃까지 기록되었다. 210℃ 이상에서는, 열 분해가 관찰되었다.

형태 G. 물:아이소프로판올 이종용매화물의 XRPD 패턴은 도 13에 나타나 있다.

물:아이소프로판올 이종용매화물의 TGA-IR 곡선은 도 14에 나타나 있다. 물 수착에 해당하는 3%의 제1 중량 손실은 실온에서 약 100℃까지 기록되었다. 0.5몰의 아이소프로판올에 해당하는 5%의 제2 중량 손실은 100℃에서 약 160℃까지 기록되었다. 210℃ 이상에서는, 열 분해가 관찰되었다.

물:아이소프로판올 이종용매화물의 DVS는 25℃에서 "0% RH" 전처리 후 25℃에서 수행하였다(부분 탈수이며, 25℃에서 전처리로 관찰됨)(도 15). 0% RH에서 25℃에서 하루 노출 후, 샘플의 부분 탈수 및 탈용매화가 7.7%의 물과 IPA의 손실과 함께 관찰되었다. 샘플을 증가하는 상대 습도에 노출시키면, 중요하고 연속적인 물 흡착이 5% 내지 65% RH(7.4% at 65% RH)에서 측정되었다. 70% 내지 90% RH에서, 경미하고 연속적인 물 흡수가 0.7%에 이르는 것으로 관찰되었다. 90% RH 내지 10% RH에서, 연속적인 물 흡수는 2.5%에 이르는 것으로 관찰되었다. 10% RH에서, 중요한 물 손실은 7.1%에 이르는 것으로 측정되었다. 0% RH에서, 제1 주기와 제2 주기 사이의 차이는 결정상의 구조적 변형에 해당할 수 있는 것으로 기록되었다(0.6%에 이름).

형태 H. 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물의 XRPD 패턴은 도 16에 나타나 있다.

헥사플루오로아이소프로판올 용매화물의 TGA 곡선은 도 17에 나타나 있다. 14.8%의 제1 중량 손실은 60℃에서 약 100℃까지 기록되었다(0.5몰의 헥사플루오로아이소프로판올에 해당할 가능성이 있는, TGA-IR 또는 TGA-MS 측정은 수행되지 않음). 8.5%의 제2 중량 손실이 100℃에서 약 160℃까지 기록되었다. 180℃ 이상에서, 열 분해가 관찰되었다.

DVS 곡선은 25℃에서 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물에 대해 수행하였다(도 18). 질소하에서 6시간 후, 5%의 중량 손실이 기록되었다(부분적 탈용매화가 25℃에서 전처리와 함께 관찰됨). 제1 수착 주기 동안, 중요한 중량 손실이 0% 내지 75% RH에서 기록되었다(약 30%). 이러한 중량 손실은 수증기에 의해 유도된 용매 교환으로 탈용매화를 나타내는 구조적 변형에 해당한다. 형태 H는 형태 B로 변환되는 것으로 확인되었다.

형태 I. 에탄올 용매화물의 XRPD 패턴은 도 19에 나타나 있다. 형태 I는 주변 조건하에서 백화 용매화물(efflorescent solvate)이다.

Claims (42)

1. 하기 화합물 1의 결정 형태:
   

   
2. 제1항에 있어서, 상기 형태는 수화물인, 결정 형태.
3. 제2항에 있어서, 상기 형태는 1수화물인, 결정 형태.
4. 제2항에 있어서, 상기 1수화물은 4.3, 9.6, 10.0, 12.4, 12.7 및 17.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
5. 제2항에 있어서, 상기 1수화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
   

   

   .
6. 제2항에 있어서, 상기 형태는 3수화물인, 결정 형태.
7. 제6항에 있어서, 상기 3수화물은 5.4, 6.2, 11.6, 13.9, 16.4 및 16.7±0.2도 2θ로부터 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
8. 제6항에 있어서, 상기 3수화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
   

   

   .
9. 제1항에 있어서, 상기 형태는 무수인, 결정 형태.
10. 제9항에 있어서, 상기 무수 형태는 4.3, 6.2, 8.6, 9.7, 13.6 및 17.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
11. 제9항에 있어서, 상기 무수 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
12. 제9항에 있어서, 상기 무수 형태는 12.8, 13.6, 14.9, 16.1 및 17.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
13. 제9항에 있어서, 상기 무수 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
14. 제1항에 있어서, 상기 형태는 용매화물인, 결정 형태.
15. 제14항에 있어서, 상기 형태는 모노아이소프로판올 용매화물인, 결정 형태.
16. 제15항에 있어서, 상기 모노아이소프로판올 용매화물은 7.2, 10.4, 10.8, 13.2 및 17.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
17. 제15항에 있어서, 상기 모노아이소프로판올 용매화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
18. 제14항에 있어서, 상기 형태는 테트라아이소프로판올 용매화물인, 결정 형태.
19. 제18항에 있어서, 상기 테트라아이소프로판올 용매화물은 5.3, 6.4, 8.2, 10.5, 15.3 및 15.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
20. 제18항에 있어서, 상기 테트라아이소프로판올 용매화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
21. 제1항에 있어서, 상기 형태는 이종용매화물인, 결정 형태.
22. 제21항에 있어서, 상기 형태는 물-아이소프로판올 이종용매화물인, 결정 형태.
23. 제22항에 있어서, 상기 물-아이소프로판올 이종용매화물은 7.3, 7.6, 10.4, 10.8 및 17.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
24. 제22항에 있어서, 상기 물-아이소프로판올 이종용매화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
25. 제14항에 있어서, 상기 형태는 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물인, 결정 형태.
26. 제25항에 있어서, 상기 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물은 4.3, 6.0, 6.9, 10.9, 11.5, 14.7 및 17.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
27. 제25항에 있어서, 상기 헥사플루오로아이소프로판올 용매화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
28. 제14항에 있어서, 상기 형태는 에탄올 용매화물인, 결정 형태.
29. 제28항에 있어서, 상기 에탄올 용매화물은 5.3, 10.6 및 15.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태.
30. 제28항에 있어서, 상기 에탄올 용매화물은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정 형태:
    

    

    .
31. 샘플로서, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태를 포함하되, 상기 샘플에는 불순물이 실질적으로 없는, 샘플.
32. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 90 중량%의 화합물 1을 포함하는, 샘플.
33. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 95 중량%의 화합물 1을 포함하는, 샘플.
34. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 99 중량%의 화합물 1을 포함하는, 샘플.
35. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 5.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
36. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 3.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
37. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.5 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
38. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
39. 제31항에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.5 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
40. 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스(JAK2 kinase) 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
41. 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
42. JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.

Images