KR20090094166A - Ｇｌｙｔ1의 결정 형태 - Google Patents

Ｇｌｙｔ1의 결정 형태

Info

Publication number
KR20090094166A
KR20090094166A KR1020097015643A KR20097015643A KR20090094166A KR 20090094166 A KR20090094166 A KR 20090094166A KR 1020097015643 A KR1020097015643 A KR 1020097015643A KR 20097015643 A KR20097015643 A KR 20097015643A KR 20090094166 A KR20090094166 A KR 20090094166A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
trifluoro
fluoro
ethoxy
methanone
Prior art date
Application number
KR1020097015643A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101130146B1 (ko
Inventor
안드레 부벤도르프
안네트 데이넷-부체노빅
랄프 디오돈
올라프 그라스만
카이 린덴스트루트
엠마뉴엘 피나드
프란지스카 이 로러
우르스 슈비터
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38988312&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090094166(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20090094166A publication Critical patent/KR20090094166A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101130146B1 publication Critical patent/KR101130146B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 4종의 별개의 결정 형태 및 비정질 형태, 및 약학 조성물 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 정신병, 통증, 기억 및 학습에서의 신경퇴화성 부전, 정신분열, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료에 유용한 약제의 제조에 적합하다.

Description

ＧＬＹＴ1의 결정 형태{CRYSTALLINE FORMS GLYT1}
본 발명은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 4종의 별개의 결정 형태 및 비정질 형태, 및 약학 조성물 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 PCT 특허 출원 공개 WO 2005/014563에 이미 기재되어 있다.
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 상기 4종의 별개의 결정 형태 및 비정질 형태는 약학 제제의 제조에 적합하다.
도 1은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 A의 전형적 로트(lot)의 XRPD(분말 X-선 분말 회절) 패턴을 도시한다.
도 2는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 A의 전형적 로트의 IR(적외선 분광) 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 A의 전형적 로트의 DSC(시차 주사 열량 분석) 곡선을 도시한다.
도 4는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 A의 전형적 로트의 TGA(열 중량 분석) 곡선을 도시한다.
도 5는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 B의 전형적 로트의 전형적 로트의 XRPD(분말 X-선 분말 회절) 패턴을 도시한다.
도 6은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 B의 전형적 로트의 IR(적외선) 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 B의 전형적 로트의 DSC(시차 주사 열량 분석) 곡선을 도시한다.
도 8은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 B의 전형적 로트의 TGA(열 중량 분석) 곡선을 도시한다.
도 9는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 C의 전형적 로트의 전형적 로트의 XRPD(분말 X-선 분말 회절) 패턴을 도시한다.
도 10은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 C의 전형적 로트의 IR(적외선) 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 C의 전형적 로트의 DSC(시차 주사 열량 분석) 곡선을 도시한다.
도 12는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 C의 전형적 로트의 TGA(열 중량 분석) 곡선을 도시한다.
도 13은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태의 전형적 로트의 전형적 로트의 XRPD(분말 X-선 분말 회절) 패턴을 도시한다.
도 14는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태의 전형적 로트의 IR(적외선) 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태의 2개의 전형적 로트의 DSC(시차 주사 열량 분석) 곡선을 도시한다.
도 16은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태의 전형적 로트의 TGA(열 중량 분석) 곡선을 도시한다.
도 17은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태의 전형적 로트의 DVS(동적 증기 수착) 등온선(isotherm)을 도시한다.
도 18은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태의 전형적 로트의 XRPD(분말 X-선 분말 회절) 패턴을 도시한다.
도 19는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태의 전형적 로트의 IR(적외선) 스펙트럼을 도시한다.
도 20은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태의 전형적 로트의 DSC(시차 주사 열량 분석) 곡선을 도시한다.
도 21은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태의 전형적 로트의 TGA(열 중량 분석) 곡선을 도시한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화합물의 3종의 별개의 결정 형태 A, B 및 C에 관한 것이다:
.
다른 양태에서, 본 발명은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태, 또는 메틸파라벤 공결정 형태를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은, 정신병, 통증, 기억 및 학습에서의 신경퇴화성 부전, 정신분열, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 활성 성분으로서의 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 또는 메틸파라벤 공결정 형태의 용도에 관한 것이다.
전술된 고체 형태들은 적외선, X-선 분말 회절 패턴, 용융 거동 또는 유리 전이 온도에 의해 특성화될 수 있는 물리적 및 화학적 성질에 의해 구별될 수 있다.
본원에서 사용된 "비정질 형태" 또는 "비정질"은 긴 범위의 질서도(long range order)가 없고, 따라서 예리한 X-선 피크(즉, 브래그 회절 피크)를 보이지 않는 물질을 의미한다. 비정질 물질의 XRPD 패턴은 하나 이상의 비정질 할로(halo)를 특징으로 한다.
브래크 법칙은 하기와 같은 식을 갖는 결정질 물질의 회절을 기술한다:
2d sin 쎄타 = n 람다
상기 식에서, d는 결정에서의 인접 평면 쌍 사이의 수직 거리(d-간격)이고, 쎄타는 브래그 각이고, 람다는 파장이고, n은 정수이다.
브래그 법칙이 충족되는 경우, 반사 빔은 상에 있고, 브래그 회절 피크가 X-선 회절 패턴에서 관찰되도록 구조적으로 간섭된다. 브래그 각 외의 입사각에서, 반사 빔은 상 밖에 있고, 파괴적 간섭 또는 소거가 일어난다. 비정질 물질은 브래그 법칙을 만족시키지 않고, X-선 회절 패턴에서 브래그 회절 피크가 관찰되지 않는다.
"비정질 할로"는 비정질 물질의 X-선 분말 회절 패턴에서의 대략적 벨형(bell-shaped) 회절 최대값이다. 비정질 할로의 FWHM은 2쎄타에서 2°보다 크다.
"FWHM"은 1/2 최대값에서의 전체 폭(full width)을 의미하는 것으로서, 이는 1/2 높이에서의 XRPD 패턴에서 나타나는 피크의 폭이다.
"API"는 활성 약학적 성분의 두문자로서 본원에서 사용된다.
"DSC"는 시차 주사 열량 분석법의 두문자로서 본원에서 사용된다. DSC 곡선은 FRS05 센서가 구비된 메틀러-톨레도TM(Mettler-Toledo) 시차 주사 열량계 DSC820 또는 DSC821을 사용하여 기록된다. 시스템 적합성 시험 및 보정은 내부 표준 작동 절차에 따라 실시되었다.
결정 형태의 측정에서 약 2 내지 6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 놓고, 정확하게 칭량하고, 천공 리드(perforation lid)로써 밀봉 폐쇄하였다. 이후 그 샘플을 10 K/분의 가열 속도를 이용하여 약 100 mL/분의 질소 유동 하에 가열하였다.
"DVS"는 동적 증기 수착의 두문자로서 본원에서 사용된다. DVS 등온선은 DVS-1(SMS 표면 측정 시스템) 습기 밸런스 시스템에서 수집된다. 수착/탈착 등온선을 25℃에서 0% RH 내지 90% RH 범위에서 단계적으로 측정하였다. 0.002 mg/분 미만의 중량 변화가 다음 수준의 상대 습도로 스위칭하는 기준(중량 기준이 충족되지 않는 경우 6시간의 최대 평형 시간으로)으로 선택되었다. 그 데이터를 샘플의 내부 습기 함량에 대해서 보정하였다(즉, 0% 상대 습도에서 샘플을 건조시킨 후의 중량을 0 점으로 하였다).
"형태 A"는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"형태 B"는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"형태 C"는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"메틸파라벤 공결정 형태"는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"IR"은 적외선의 두문자로서 본원에서 사용되고, 따라서 "IR 스펙트럼"은 적외선 스펙트럼을 의미한다. 샘플의 IR 스펙트럼은 약 5 mg의 샘플 및 2개의 염화 나트륨 플레이트 사이의 수개의 누졸(Nujol)로 이루어진 누졸 현탁액의 필림으로서 FT-IR 분광계를 사용하여 투과율로 기록된다. 분광계는 니콜렛TM(Nocolet) 20SXB 또는 균등물이다(해상도: 2 cm-1, 32 이상의 코디드(coadded) 스캔, MCT 검출기).
"XRPD"는 X-선 분말 회절법의 두문자로서 사용된다. X-선 회절 패턴은 주변 조건에서 STOE STADI P 회절계로써 투과 형상(transmission geometry)으로 기록되었다(Cu Kα 조사, 1차 단색화기(primary monochromator), 위치 선택적 검출기, 3 내지 42의 2쎄타(°)의 각 범위, 약 60분의 총 측정 시간). 물질의 추가 가공(예: 연마 또는 채질) 없이 샘플을 제조하고 분석하였다.
다르게는, X-선 회절 패턴은 Cu Kα 조사(1.54 Å) 및 위치 민감성 검출기를 사용하는 STOE STADI P 회절계로써 투과 형상(transmission geometry)으로 기록되었다. 물질의 추가 가공(예: 연마 또는 채질) 없이 샘플(약 50 mg)을 중합체(알루미늄) 박막 사이에서 제조하고 분석하였다.
X-선 회절 패턴은 또한 밀봉된 구리 Kα 조사원이 구비된 신태그(Scintag) X1 분말 X-선 회절계에서 측정되었다. 샘플은 2 및 4 mm의 입사 빔 슬릿 폭 및 0.3 및 0.2 mm의 회절 빔 슬릿 폭으로 1분 당 1° 2쎄타의 속도로 2로부터 36 2쎄타(°)까지 스캔되었다.
단결정 구조 분석에서 단결정을 각도계 상의 루프(loop)에 놓고, 주변 조건에서 측정하였다. 다르게는, 결정을 측정 동안 질소 스트림에서 냉각시켰다. 데이터를 STOE(다름슈타트)의 STOE 이미징 플레이트 회절 시스템(IPDS)에서 수집하였다. 이 경우, 0.71 Å 파장의 Mo-조사가 데이터 수집을 위해 사용되었다. 데이터를 STOE IPDS-소프트웨어를 사용하여 처리하였다. 결정 구조를 표준 결정학 소프트웨어로써 해상 및 리파이닝(refining)하였다. 이 경우, 브루커(Bruker) AXS(카를스루에)의 프로그램 ShelXTL을 이용하였다.
다르게는, 데이터 수집을 위해 싱크로트론 조사를 사용하였다. 단결정을 루프에 놓고, 질소 스트림에서 약 100 K로 냉각시켰다. 신크로트론 조사를 사용하는 MAR CCD225 검출기를 이용하는 스위스 라이트 소스 빔라인(Swiss Light Source beamline) X10SA에서 데이터를 수집하고, 프로그램 XDS로써 데이터 처리를 하였다. 결정 구조를 표준 결정학 소프트웨어로써 해상 및 리파이닝하였다. 이 경우, 브루커 AXS(카를스루에)의 프로그램 ShelXTL을 이용하였다. 결정 구조를 ShelXTL(브루커 AXS, 카를스루에)로써 해상 및 리파이닝하였다.
"TGA"는 열 중량 분석법의 두문자로서 본원에서 사용된다. TGA 곡선은 메틀러-톨레도TM 열중량 분석기(TGA850 또는 TGA851) 상에서 측정되었다. 시스템 적합성 시험 및 보정은 내부 표준 작동 절차에 따라 실시되었다.
열중량 분석에서, 약 5 내지 10 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 놓고, 정확하게 칭량하고, 천공 리드로써 밀봉 폐쇄하였다. 측정 이전에, 상기 리드를 자동 천공하여 약 1.5 mm의 핀 홀(pin hole)이 생성되었다. 이후 그 샘플을 5 K/분의 가열 속도를 이용하여 약 50 mL/분의 질소 유동 하에 가열하였다.
"약학적으로 허용가능한"은 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 애쥬번트, 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제 등은 특정 화합물이 투여되는 피험자에게 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
그러므로 "약학적으로 허용가능한"은 약학적으로 허용가능한 물질이 투여된 피험자에게 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"공결정(cocrystal)"은 분자 또는 이온성 API와 주변 조건 하에 고체인 공결정 형성제(cocrystal former) 사이에 형성되며, 즉 공결정은 (주변 조건에서) 2 이상의 고체를 포함하는 다성분 결정질 물질이다.
"치료 효과량"은 질환 증후를 방지, 완화 또는 개선시키거나 치료되는 피험자의 생존을 연장시키기에 효과적인 양을 의미한다.
이미 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화합물의 4종의 신규 결정 형태 및 비정질 형태에 관한 것이다:
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 제조 방법에 좌우되어 결정 형태 A, B, C 또는 메틸파라벤 공결정 형태 및 비정질 형태로서 단리될 수 있음이 밝혀졌다.
형태 A, B 및 C는 이후 기재되는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 몇몇 상이한 결정화 방법으로부터 단리될 수 있다.
비정질 형태는 이후 기재되는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 동결 건조 또는 급속 농축에 의해 수득될 수 있다.
메틸파라벤 공결정 형태는 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 및 메틸파라벤의 침지 또는 재결정화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 결정 형태 A는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
시딩(seeding) 후에 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키는 단계; 또는
시딩 없이, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고, 약 40℃ 미만에서 자발적 결정화시키는 단계.
특정 실시양태에서, 형태 A는 시딩 후에 에탄올 중에서 특정 온도에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고 농축하고, 이어서 냉각 동안의 결정화시킴으로써 수득될 수 있다. 보통, 형태 A는, 시딩 없이, 에탄올 중에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고, 40℃ 미만에서 자발적 결정화시킨 후 냉각 동안의 후속적 결정화시킴으로써 수득될 수 있다. 그러나, 형태 A의 형성은 상기 에탄올뿐 아니라 에탄올/물, 메탄올, 메탄올/물, 톨루엔, 톨루엔, 2-프로판올, 다이옥산/물 및 다이옥산에 한정되지 않는다.
이들 제조 방법 및 특히 시딩 결정의 제조 방법은 이후 실시예에서 추가로 기재된다.
형태 A는, 분해 이전의 TGA 곡선에서 큰 중량 손실이 관찰되지 않으므로 무용매 형태이다.
형태 A는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 및 24.3.
형태 A는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 및 24.3.
형태 A는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 및 24.3.
형태 A는 또한 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 및 24.3.
본원에서 용어 "대략"은 2쎄타(°)의 측정에 있어서 ±0.2(2쎄타(°)로 표시됨)의 오차가 존재함을 의미한다.
형태 A는 또한 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 또한 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 및 636 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한(sharp) 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 또한 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 또한 약 138℃ 내지 144℃ 범위에서 개시 온도를 갖는 융점(DSC)을 특징으로 할 수 있다.
이들 특징 및 다른 특징들이 도 1 내지 4에 도시되어 있다.
형태 A의 단결정 구조 분석이 수행되었다. 표 1은 일부 결정 구조 데이터를 열거한다. 형태 A에서 수집된 실험 XRPD 패턴은 결정 구조 데이터로부터 계산된 이론적 패턴에 상응한다. 형태 A의 단결정 구조에서 피페라진 고리는 적도(equatorial) 위치에서 피리딘 치환기를 갖는 의자 배열을 보인다.
형태 A 결정에 대한 결정 구조 데이터
명칭 형태 A
실험식 C21H20F7N3O4S
화학식량 543.46
온도 88 K
스페이스 기 P2(1)2(1)2
단위 셀 치수 a = 45.050(9) A알파 = 90°B = 8.3500(17) A베타 = 90°C = 12.380(3) A감마 = 90°
셀 체적 4657.0(16) A3
단위 셀 중 분자 8
밀도 계산치 1.550 g/cm3
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 전술된 형태 A의 결정질 다형태체(crystalline polymorph)를 70% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 A의 결정질 다형태체를 90% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 A의 결정질 다형태체를 96% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 A의 결정질 다형태체를 99% 이상 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 형태 B는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 시딩하는 단계;
시딩 없이, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 결정화시키는 단계; 또는
하나 이상의 용매 중에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고, 형태 B로 시딩하는 단계.
특정 실시양태에서, 형태 B는 에탄올 용액을 시딩하고, 이어서 냉각시킴에 의해 수득될 수 있다. 형태 B는 또한 때때로 에탄올 용액의 시딩 및 후속 냉각 없이 수득될 수 있다. 형태 B는 또한 몇몇 용매 중에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고, 형태 B로 시딩하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
형태 B는, 분해 이전의 TGA 곡선에서 큰 중량 손실이 관찰되지 않으므로 무용매 형태이다.
이들 제조 방법 및 특히 시딩 결정의 제조 방법은 이후 실시예에서 추가로 기재된다.
형태 B는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 11.4, 15.4, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5 및 26.4.
형태 B는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 11.4, 15.4, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5 및 26.4.
형태 B는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 11.4, 15.4, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5 및 26.4.
형태 B는 또한 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 11.4, 15.4, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5 및 26.4.
용어 "대략"은 본원에서 2쎄타(°)의 측정에 있어서 ±0.2(2쎄타(°)로 표시됨)의 오차가 존재함을 의미한다.
형태 B는 또한 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 또한 1644, 1635, 1621, 1599, 1567, 1514, 1488, 1398, 1343, 1328, 1291, 1266, 1183, 1155, 1090, 1022, 1003, 973, 958, 938, 920, 897, 822, 783, 753, 740, 683 및 638 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 또한 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 또한 약 151℃ 내지 154℃ 범위에서 개시 온도를 갖는 융점(DSC)을 특징으로 할 수 있다.
이들 특징 및 다른 특징들이 도 5 내지 8에 도시되어 있다.
형태 B의 단결정 구조 분석이 수행되었다. 표 2는 일부 결정 구조 데이터를 열거한다. 형태 B에서 수집된 실험 XRPD 패턴은 결정 구조 데이터로부터 계산된 이론적 패턴에 상응한다. 형태 B의 단결정 구조에서 피페라진 고리는 축(axial) 위치에서 피리딘 치환기를 갖는 의자 배열을 보인다.
형태 B 결정에 대한 결정 구조 데이터
명칭 형태 B
실험식 C21H20F7N3O4S
화학식량 543.46
온도 88 K
스페이스 기 P2(1)
단위 셀 치수 A = 16.420(3) A알파 = 90°B = 6.1000(12) A베타 = 90°C = 23.750(5) A감마 = 90°
셀 체적 2281.0(8) A3
단위 셀 중 분자 4
밀도 계산치 1.583 g/cm3
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 전술된 형태 B의 결정질 다형태체를 70% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 B의 결정질 다형태체를 90% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 B의 결정질 다형태체를 96% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 B의 결정질 다형태체를 99% 이상 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 형태 C는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 결정화시키는 단계;
형태 C로 시딩함에 의해 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 결정화시키는 단계; 또는
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 약 150℃에서 템퍼링(tempering)하고 냉각시키는 단계.
형태 C는 100℃에서의 톨루엔 또는 톨루엔/n-헵탄 용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있다. 형태 C는 또한 몇몇 용매 중에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 결정화시키고, 형태 C로 시딩함에 의해 제조될 수 있다. 또한, 형태 C는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 150℃에서 템퍼링하고, 이어서 급속 냉각시킴에 의해 수득될 수 있다.
이들 제조 방법 및 특히 시딩 결정의 제조 방법은 이후 실시예에서 추가로 기재된다.
형태 C는, 분해 이전의 TGA 곡선에서 큰 중량 손실이 관찰되지 않으므로 무용매 형태이다.
형태 C는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 및 25.2.
형태 C는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 및 25.2.
형태 C는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 및 25.2.
형태 C는 또한 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 및 25.2.
용어 "대략"은 본원에서 2쎄타(°)의 측정에 있어서 ±0.2(2쎄타(°)로 표시됨)의 오차가 존재함을 의미한다.
형태 C는 또한 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 또한 1641, 1622, 1601, 1581, 1566, 1514, 1398, 1378, 1341, 1322, 1309, 1294, 1281, 1159, 1087, 1023, 1009, 966, 934, 917, 901, 822,, 784, 757, 681 및 640 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 또한 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 또한 약 152℃ 내지 156℃ 범위에서 개시 온도를 갖는 융점(DSC)를 특징으로 할 수 있다.
이들 특징 및 다른 특징들이 도 9 내지 12에 도시되어 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 전술된 형태 C의 결정질 다형태체를 70% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 C의 결정질 다형태체를 90% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 C의 결정질 다형태체를 96% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 형태 C의 결정질 다형태체를 99% 이상 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 비정질 형태는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
진공 하에 약 40℃에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액으로부터 고속 증발시키는 단계; 또는
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 동결건조시키는 단계.
특정 실시양태에서, 비정질 형태는 진공 하에 약 40℃에서 에탄올 용액으로부터 고속 증발시킴에 의해 수득될 수 있다. 또한 비정질 형태는 50 mL 아세토니트릴 중 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액 1g을 동결건조시킴에 의해 수득될 수 있다(-46℃ 및 0 - 1 mbar의 진공의 응축기).
비정질 형태의 제조 방법은 이후 실시예에서 추가로 기재된다.
비정질 형태는 또한 XRPD 패턴에서 침상 X-선 회절 피크가 존재하지 않는 특징을 가질 수 있다.
비정질 형태는 또한 도 13에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
비정질 형태는 또한 1642, 1622, 1599, 1579, 1509, 1487, 1399, 1329, 1293, 1253, 1159, 1124, 1090, 1016, 960, 920, 903, 889, 827, 782, 763, 739 및 636 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
비정질 형태는 또한 도 14에 실질적으로 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
비정질 형태는 또한 약 48℃ 내지 65℃의 유리 전이 온도(DSC, 10 K/분의 가열 속도, 폐쇄 팬)를 특징으로 할 수 있다(유리 전이 온도는 용매/물 함량에 상당히 의존한다).
이들 특징 및 다른 특징들이 도 13 내지 17에 도시되어 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 전술된 비정질 형태를 70% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 비정질 형태를 90% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 비정질 형태를 96% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 비정질 형태를 99% 이상 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 메틸파라벤 공결정 형태는 용매계 중에 시딩하거나 시딩 없이, 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 및 메틸파라벤을 재결정시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
메틸파라벤 공결정 형태는 용매 예컨대 에탄올 및 중에 침지(digestion)시킴에 의해 제조될 수 있다. 또한 비제한적으로 에탄올을 포함하는 용매계 중에 시딩하거나 시딩 없이, 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 및 메틸-파라벤을 재결정화시킴에 의해 제조될 수 있다. [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 대 메틸파라벤의 비는 1:1 내지 1:10의 범위일 수 있다.
이들 제조 방법 및 특히 시딩 결정의 제조 방법은 이후 실시예에서 추가로 설명된다.
메틸파라벤 공결정 형태는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 및 25.9.
메틸파라벤 공결정 형태는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 및 25.9.
메틸파라벤 공결정 형태는 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 및 25.9.
메틸파라벤 공결정 형태는 또한 CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)로 표시되는 하기 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다:
대략 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 및 25.9.
용어 "대략"은 본원에서 2쎄타(°)의 측정에 있어서 ±0.2(2쎄타(°)로 표시됨)의 오차가 존재함을 의미한다.
메틸파라벤 공결정 형태는 또한 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
메틸파라벤 공결정 형태는 또한 3154, 3081, 1709, 1614, 1586, 1378, 1337, 1313, 1247, 1189, 1172, 1124, 1085, 1019, 959, 928, 916, 908, 894, 857, 783, 772, 729 및 702 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
메틸파라벤 공결정 형태는 또한 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이들 특징 및 다른 특징들이 도 18 내지 21에 도시되어 있다.
메틸파라벤 공결정의 단결정 구조 분석이 수행되었다. 표 3은 일부 결정 구조 데이터를 열거한다. 메틸파라벤 공결정에서 수집된 실험 XRPD 패턴은 결정 구조 데이터로부터 계산된 이론적 패턴에 상응한다.
메틸파라벤 공결정 형태에 대한 결정 구조 데이터
명칭 메틸파라벤 공결정 형태
실험식 C29H28F7N3O7S
화학식량 695.60
온도 89 K
스페이스 기 P1
단위 셀 치수 a = 10.140(2) A알파 = 83.65(3)°B = 11.690(2) A베타 = 79.88(3)°C = 13.870(3) A감마 = 72.75(3)°
셀 체적 1542.8(5) A3
단위 셀 중 분자 2
밀도 계산치 1.497 g/cm3
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 전술된 메틸파라벤 공결정 형태를 70% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 메틸파라벤 공결정 형태를 90% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 메틸파라벤 공결정 형태를 96% 이상 포함하고; 특정 실시양태에서는, 전술된 메틸파라벤 공결정 형태를 99% 이상 포함한다.
전술된 바와 같이, 소정의 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 결정 형태 A, B, C 또는 메틸파라벤 공결정 형태 또는 비정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
전술된 본 발명에 따른 결정질 또는 비정질 형태 중 하나 외에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 불활성인 무기 및 유기 담체를 포함한다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액에 대한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 슈크로스, 전환당, 글루코스 등이다.
활성 성분은 당업계에 공지된 통상의 약학적으로 허용가능한 애주번트를 추가로 포함하는 조성물에 저농도 또는 고농도로 배합될 수 있다.
이들 약학 조성물은 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 쉘 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 또한 본 발명은, 상기 변형체 및 형태들을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 전환시키는 것을 포함하는 이들 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
활성 성분, 즉 투여되는 본 발명에 따른 결정질 또는 비정질 형태의 투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건들에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1일 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 240mg, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 120mg으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 상기 상한치는 발견되는 징후에 따라 초과될 수 있다.
하기 표는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적 캡슐 제형의 예를 기재한다.
제형
캡슐 제형(습식 과립화)
캡슐 제형 조성물
항목 성분 mg/캡슐
1.0 mg 3.0 mg 10.0 mg 25.0 mg 40.0 mg
1 형태 A의 활성 성분 1.00 3.00 10.00 25.00 40.00
2 락토스 모노하이드레이트 114.00 112.00 105.00 90.00 75.00
3 옥수수 전분 60.00 60.00 60.00 60.00 60.00
4 나트륨 전분 글라이콜레이트 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
5 포비돈 30 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
6 활석 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
7 마그네슘 스테아레이트 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
합계 200.00 200.00 200.00 200.00 200.00
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3, 4 및 5를 적합한 혼합기 내에서 혼합한다.
2. 단계 1의 혼합 분말을 과립화 액을 사용하여 과립화한다.
3. 단계 2로부터 수득된 혼합물을 스크리닝하고, 그 과립을 건조 및 채질한다.
4. 단계 3으로부터의 건조 및 채질된 과립에 항목 6 및 7을 첨가하고 혼합한다.
5. 단계 4의 혼합물을 적합한 캡슐 내에 채운다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
실시예 1
형태 A의 제조
서설
형태 A는 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아이소프로필아세테이트, t-부틸 메틸 에터, 톨루엔 또는 용매 혼합물 예컨대 아세톤/물(예: 1:1, w/w), 물/메탄올(예: 1:1, w/w), 물/에탄올(예: 0.4:0.6, w/w)에 침지시킴에 의해 제조될 수 있다. 또한 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을, 에탄올, 물/에탄올(예: 0.6:0.4, w/w)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 용매계에서 시딩과 함께 또는 시딩 없이 재결정화시킴에 의해 제조될 수 있다.
결정화 절차
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 30.0 g을 150 g 에탄올에 용해시키고, 70℃까지 가열하였다. 그 용액을 고온 여과시켰다. 온도를 40 내지 42℃로 감소시켰다. 40 내지 42℃에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 A 시딩 결정 300 mg을 첨가하였다. 온도를 1시간 동안 40 내지 42℃에서 유지하였다. 이어서 그 현탁액을 0 내지 -5℃로 0.3 K/분으로 냉각시켰다. 0 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반 후, 결정을 여과하고, 약 20 mL 에탄올(0 내지 -5℃)로 세척하고, 50℃/0 내지 20 mbar에서 14시간 동안 건조시켰다. 수율: 26.31 g(87.7%).
형태 A의 시딩 결정의 제조
형태 A 시딩 결정은, 에탄올, 메탄올 및 에탄올/물의 수 혼합물(예: 0.4:0.6, w/w)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 용매계에 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 침지시킴에 의해 제조될 수 있다. 슬러리를 실온에서 수일 동안 교반한 후, 형태 A를 여과할 수 있고, 50℃/0 내지 20 mbar에서 14시간 동안 건조시켰다. 이 절차를 수 회 반복시키는 것이 필요할 수 있다.
형태 A의 고체 상태 성질
형태 A의 XRPD-패턴, IR-스펙트럼, DSC 곡선 및 TG 곡선이 도 1 내지 4에 도시된다.
실시예 2
형태 B의 제조
서설
형태 B는 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을, 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산 및 이들의 수 혼합물을 포함하는 여러 가지 용매계에서 시딩과 함께 또는 시딩 없이 재결정화시킴에 의해 제조될 수 있다.
결정화 절차
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 30.0 g을 150 g 에탄올에 용해시키고, 60℃까지 가열하였다. 55 내지 57℃에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용해가 일어났다. 그 용액을 고온 여과시켰다. 온도를 40 내지 42℃로 감소시켰다. 40 내지 42℃에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 형태 B 시딩 결정 3.0 g(10%-w)을 그 투명 용액에 첨가하였다. 이어서 그 현탁액을 5시간 내에 5℃로 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 약 10 mL 에탄올(0℃)로 세척하고, 50℃/0 내지 20 mbar에서 14시간 동안 건조시켰다. 수율: 29.17 g(88.4%).
형태 B의 시딩 결정의 제조
형태 B 시딩 결정은, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 1,4-다이옥산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 용매계에 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 고도로 포화된 용액을 급속 냉각시킴에 의해 제조될 수 있다.
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 3.0 g을 9 g 에탄올에 용해시키고, 70℃까지 가열하였다. 그 용액을 고온 여과시켰다. 그 투명 용액의 온도를 급속하게 0 내지 -5℃로 감소시켰다. 결정을 여과하고, 약 20 mL 에탄올(0 내지 -5℃)로 세척하고, 50℃/0 내지 20 mbar에서 14시간 동안 건조시켰다. 이 절차를 수 회 반복시키는 것이 필요할 수 있다.
형태 B의 고체 상태 성질
형태 B의 XRPD-패턴, IR-스펙트럼, DSC 곡선 및 TG 곡선이 도 5 내지 8에 도시된다.
실시예 3
형태 C의 제조
서설
형태 C는 용매 예컨대 n-헵탄, 톨루엔, o-자일렌 또는 용매 혼합물 예컨대 n-헵탄/톨루엔(예: 1:0.8, w/w)에 침지시킴에 의해 제조될 수 있다. 또한 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 여러 가지 용매계에서 시딩과 함께 재결정화시킴에 의해 제조될 수 있다.
결정화 절차
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 45.0 g을 43.4 g 톨루엔 및 54.7 g n-헵탄에 용해시키고, 98 내지 100℃까지 가열하였다. 그 현탁액을 98 내지 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그 현탁액을 고온 여과시켰다. 수득된 고체 잔류물을 70℃/0 내지 20 mbar에서 24시간 동안 건조시켰다. 수율: 23.0 g(51.5%).
형태 C의 고체 상태 성질
형태 C의 XRPD-패턴, IR-스펙트럼, DSC 곡선 및 TG 곡선이 도 9 내지 12에 도시된다.
실시예 4
비정질 형태의 제조
서설
비정질 형태는 진공 하에 약 40℃에서 고속 증발 시에 에탄올 용액으로부터 수득가능하다. 또한 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태는 동결 건조에 의해 수득가능하다.
제조 절차
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 0.50 g을 65℃에서 50 g의 에탄올에 용해시켰다. 40℃에서 회전시키면서(회전 증발기), 최대 진공을 가하였다. 용매의 완전 증발 후에, 고형분을 약 25℃/5 내지 20 mbar에서 18시간 동안 추가 건조시켰다. 분석에 의해 비정질 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온임이 밝혀졌다.
비정질 형태의 고체 상태 성질
비정질 형태의 XRPD-패턴, IR-스펙트럼, DSC 곡선, TG 곡선 및 습기 수착/탈착 등온선이 도 13 내지 17에 도시된다.
실시예 5
메틸파라벤 공결정 형태의 제조
서설
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 및 메틸파라벤의 공결정은 용매 예컨대 에탄올 및 물에 침지시킴에 의해 제조될 수 있다. 또한 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태를, 에탄올을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 용매계에서 시딩과 함께 또는 시딩 없이 재결정시킴에 의해 제조될 수 있다. [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 대 메틸파라벤의 비는 1:1 내지 1:10의 범위일 수 있다.
제조 절차
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 100 mg 및 28 mg의 메틸파라벤([4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 1부 + 메틸파라벤 1부)을 0.3 mL 에탄올에 용해시키고, 가열하여 두 물질 모두를 용해시켰다. 그 투명 용액을 교반 없이 실온으로 냉각시켰다. 7주 후 결정을 여과하고, 에탄올/물(60/40 w/w)로 세척하고, 실온/0 내지 20 mbar에서 14시간 동안 건조시켰다.
메틸파라벤 공결정 형태의 고체 상태 성질
메틸파라벤 공결정의 XRPD-패턴, IR-스펙트럼, DSC 곡선 및 TG 곡선이 도 18 내지 21에 도시된다.

Claims (33)

  1. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 및 24.3(±0.2)인 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A.
  2. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 및 24.3(±0.2)인 하기 X-선 회절 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A.
  3. 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A.
  4. 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 및 636 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한(sharp) 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A.
  5. 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A.
  6. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 11.4, 15.4, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5, 26.4(±0.2)인 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B.
  7. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 11.4, 15.4, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5, 26.4(±0.2)인 X-선 회절 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B.
  8. 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B.
  9. 1644, 1635, 1621, 1599, 1567, 1514, 1488, 1398, 1343, 1328, 1291, 1266, 1183, 1155, 1090, 1022, 1003, 973, 958, 938, 920, 897, 822, 783, 753, 740, 683 및 638 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B.
  10. 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B.
  11. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 및 25.2(±0.2)인 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C.
  12. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 및 25.2(±0.2)인 X-선 회절 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C.
  13. 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C.
  14. 1641, 1622, 1601, 1581, 1566, 1514, 1398, 1378, 1341, 1322, 1309, 1294, 1281, 1159, 1087, 1023, 1009, 966, 934, 917, 901, 822,, 784, 757, 681 및 640 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C.
  15. 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C.
  16. XRPD 패턴에서 예리한 X-선 피크가 존재하지 않고/않거나 1642, 1622, 1599, 1579, 1509, 1487, 1399, 1329, 1293, 1253, 1159, 1124, 1090, 1016, 960, 920, 903, 889, 827, 782, 763, 739 및 636 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태.
  17. 약 48℃ 내지 약 65℃의 유리 전이 온도(DSC, 10 K/분의 가열 속도, 폐쇄 팬)를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태.
  18. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 및 25.9(±0.2)인 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태.
  19. CuKα 조사에 의해 수득되고 2쎄타(°)가 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 및 25.9(±0.2)인 X-선 회절 피크를 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태.
  20. 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태.
  21. 3154, 3081, 1709, 1614, 1586, 1378, 1337, 1313, 1247, 1189, 1172, 1124, 1085, 1019, 959, 928, 916, 908, 894, 857, 783, 772, 729 및 702 cm-1(± 3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태.
  22. 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태.
  23. 70% 이상이 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 형태인 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 화합물.
  24. 시딩(seeding) 후에 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키는 단계; 또는
    시딩 없이, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고, 약 40℃ 미만에서 자발적 결정화시키는 단계
    를 포함하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A의 제조 방법.
  25. [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 시딩하는 단계;
    시딩 없이, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 결정화시키는 단계; 또는
    하나 이상의 용매 중에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 재결정화시키고, 형태 B로 시딩하는 단계
    를 포함하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 B의 제조 방법.
  26. [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 결정화시키는 단계;
    형태 C로 시딩함에 의해 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 결정화시키는 단계; 또는
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 약 150℃에서 템퍼링(tempering)하고 냉각시키는 단계
    를 포함하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 C의 제조 방법.
  27. 진공 하에 약 40℃에서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액으로부터 고속 증발시키는 단계; 또는
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 용액을 동결건조시키는 단계
    를 포함하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 비정질 형태의 제조 방법.
  28. 용매 중에 침지(digestion)시키는 단계; 또는
    용매계 중에 시딩하거나 시딩 없이, 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 및 메틸-파라벤을 재결정화시키는 단계
    를 포함하는, [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 메틸파라벤 공결정 형태의 제조 방법.
  29. 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 생성된 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 화합물.
  30. 활성 성분으로서 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 또는 메틸파라벤 공결정 형태를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 정신병, 통증, 기억 및 학습에서의 신경퇴화성 부전, 정신분열, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 결정 형태 A, B, C 또는 비정질 형태 또는 메틸파라벤 공결정 형태의 용도.
  33. 본원에 기재된 발명.
KR1020097015643A 2006-12-28 2007-12-18 Ｇｌｙｔ1의 결정 형태 KR101130146B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06127269.6 2006-12-28
EP06127269 2006-12-28
PCT/EP2007/064104 WO2008080821A1 (en) 2006-12-28 2007-12-18 Crystalline forms glyt1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090094166A true KR20090094166A (ko) 2009-09-03
KR101130146B1 KR101130146B1 (ko) 2012-03-28

Family

ID=38988312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097015643A KR101130146B1 (ko) 2006-12-28 2007-12-18 Ｇｌｙｔ1의 결정 형태

Country Status (33)

Country Link
US (5) US20080214561A1 (ko)
EP (1) EP2114405B1 (ko)
JP (1) JP4799666B2 (ko)
KR (1) KR101130146B1 (ko)
CN (1) CN101573114A (ko)
AR (1) AR064545A1 (ko)
AU (1) AU2007341356B2 (ko)
BR (1) BRPI0720829B8 (ko)
CA (1) CA2673667A1 (ko)
CL (1) CL2007003830A1 (ko)
CO (1) CO6190613A2 (ko)
CR (1) CR10846A (ko)
CY (1) CY1116350T1 (ko)
DK (1) DK2114405T3 (ko)
EC (1) ECSP099471A (ko)
ES (1) ES2535040T3 (ko)
HR (1) HRP20150573T1 (ko)
HU (1) HUE025032T2 (ko)
MA (1) MA31029B1 (ko)
MX (1) MX2009006859A (ko)
MY (1) MY188367A (ko)
NO (1) NO342150B1 (ko)
NZ (1) NZ577502A (ko)
PE (1) PE20081556A1 (ko)
PL (1) PL2114405T3 (ko)
PT (1) PT2114405E (ko)
RS (1) RS53910B1 (ko)
RU (1) RU2463295C2 (ko)
SI (1) SI2114405T1 (ko)
TW (1) TWI388552B (ko)
UA (1) UA100232C2 (ko)
WO (1) WO2008080821A1 (ko)
ZA (1) ZA200904423B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY188367A (en) 2006-12-28 2021-12-06 Hoffmann La Roche Crystalline forms glyt1
EP2400848A4 (en) 2009-02-26 2012-07-25 Thar Pharmaceuticals Inc CRYSTALLIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
KR101196354B1 (ko) * 2010-09-03 2012-11-01 서유헌 퇴행성 신경계 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2013265472A1 (en) * 2012-05-25 2014-12-04 Basf Se Crystalline form B of 1,5-dimethyl-6-thioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione
US8927412B1 (en) * 2013-08-01 2015-01-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Multi-chip package and method of formation
MX354615B (es) * 2013-10-02 2018-03-08 Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N Uso del propilparabeno comoagente neuroprotector en el daño neuronal inducido por status epilepticus.
CA3166938A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
CN115315299B (zh) * 2020-07-13 2024-06-04 日本碍子株式会社 精制方法
AU2022273051A1 (en) * 2021-05-14 2023-12-07 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
AU2022283357A1 (en) * 2021-05-27 2023-12-07 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with a solid form of bitopertin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154370A0 (en) 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR100774622B1 (ko) * 2003-08-11 2007-11-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｏｒ-치환된 페닐 그룹을 갖는 피페라진 및 ｇｌｙｔ1억제제로서 그의 용도
MY188367A (en) 2006-12-28 2021-12-06 Hoffmann La Roche Crystalline forms glyt1

Also Published As

Publication number Publication date
US20130197225A1 (en) 2013-08-01
JP2010514725A (ja) 2010-05-06
AR064545A1 (es) 2009-04-08
PL2114405T3 (pl) 2015-08-31
US20100311971A1 (en) 2010-12-09
PE20081556A1 (es) 2008-11-28
RU2009124113A (ru) 2011-02-10
BRPI0720829A2 (pt) 2014-02-25
TWI388552B (zh) 2013-03-11
NO342150B1 (no) 2018-04-03
PT2114405E (pt) 2015-06-02
AU2007341356A1 (en) 2008-07-10
TW200833677A (en) 2008-08-16
RU2463295C2 (ru) 2012-10-10
US20120309969A1 (en) 2012-12-06
CY1116350T1 (el) 2017-03-15
CA2673667A1 (en) 2008-07-10
MY188367A (en) 2021-12-06
US20110295007A1 (en) 2011-12-01
US20080214561A1 (en) 2008-09-04
BRPI0720829B8 (pt) 2021-05-25
MA31029B1 (fr) 2009-12-01
CO6190613A2 (es) 2010-08-19
NZ577502A (en) 2012-02-24
EP2114405B1 (en) 2015-03-11
MX2009006859A (es) 2009-07-03
US8039473B2 (en) 2011-10-18
HRP20150573T1 (en) 2015-07-03
JP4799666B2 (ja) 2011-10-26
BRPI0720829B1 (pt) 2020-04-07
CL2007003830A1 (es) 2008-07-11
SI2114405T1 (sl) 2015-06-30
ZA200904423B (en) 2010-05-26
CR10846A (es) 2009-08-12
AU2007341356B2 (en) 2013-08-29
EP2114405A1 (en) 2009-11-11
UA100232C2 (uk) 2012-12-10
KR101130146B1 (ko) 2012-03-28
ECSP099471A (es) 2009-07-31
HUE025032T2 (en) 2016-02-29
ES2535040T3 (es) 2015-05-04
NO20092358L (no) 2009-06-22
RS53910B1 (en) 2015-08-31
DK2114405T3 (en) 2015-04-07
WO2008080821A1 (en) 2008-07-10
CN101573114A (zh) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101130146B1 (ko) Ｇｌｙｔ1의 결정 형태
EP2548879B1 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
KR101148580B1 (ko) Ｍｇｌｕｒ5 수용체 길항제의 다형체
US20160115165A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150227

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151230

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171228

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181227

Year of fee payment: 8