KR101148580B1 - Ｍｇｌｕｒ5 수용체 길항제의 다형체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 및 헤미-설페이트 염, 이들의 결정질 및 비정질 형태, 및 이들의 약학 제형에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체와 관련된 질병, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안증의 치료, 또는 만성 및 급성 통증, 간 손상에 대한 보호, 약물 또는 질병으로 유발된 기능상실, 요실금, 비만, 약체-X 또는 자폐증의 치료에 있어서 상기 수용체에 활성이다.

Description

ＭＧＬＵＲ5 수용체 길항제의 다형체{POLYMORPHS OF A MGLUR5 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 및 헤미-설페이트 염, 이들의 결정질 및 비정질 형태, 및 이들의 약학 제형에서의 용도에 관한 것이다.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘은 이미 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/108701 호에 기재되어 있다.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘은 mGluR5 수용체와 관련된 질병, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안증의 치료, 또는 만성 및 급성 통증, 간 손상에 대한 보호, 약물 또는 질병으로 유발된 기능상실, 요실금, 비만, 약체-X 증후군 또는 자폐증의 치료에 있어서 상기 수용체에 활성인 것으로 기재되어 왔다.
도 1은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 XRPD(X-선 분말 회절, STOE 회절계) 패턴을 도시하고 있다.
도 2는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 IR(적외선 분광법, 니콜렛(Nicolet) 분광계) 분광을 도시하고 있다.
도 3은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 TGA(열 중량 분석 방법, 메틀러-토레도(Mettler-Toledo) 시스템) 곡선을 도시하고 있다.
도 4는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 B의 XRPD(X-선 분말 회절, 신태그(Scintag) 회절계) 패턴을 도시하고 있다.
도 5는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 B의 IR(적외선 분광법, 맷슨(Mattson) 분광계) 분광을 도시하고 있다.
도 6은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 B의 TGA(열 중량 분석 방법, TA 인스트루먼츠(TA Instruments) 시스템) 곡선을 도시하고 있다.
도 7은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 XRPD(X-선 분말 회 절, 신태그 회절계) 패턴을 도시하고 있다.
도 8은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 IR(적외선 분광법, 맷슨 분광계) 분광을 도시하고 있다.
도 9는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 TGA(열 중량 분석 방법, TA 인스트루먼츠 시스템) 곡선을 도시하고 있다.
도 10은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 비정질 형태의 XRPD(X-선 분말 회절, STOE 회절계) 패턴을 도시하고 있다.
도 11은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 비정질 형태의 IR(적외선 분광법, 니콜렛분광계) 분광을 도시하고 있다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염 및 헤미-설페이트 염에 관한 것이다:
Figure 112009037226812-pct00001
다른 양태에서, 본 발명은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 두 개의 독특한 결정질 형태 A 및 B에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 비정질 형태에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 결정질 형태 A에 관한 것이다.
상기 염 및 이의 결정질 및 비정질 형태는 적외선 분광, X-선 분말 회절 패턴, 용융 거동 또는 유리 전이 온도를 특징으로 할 수 있는 물리적 특성 및 화학적 특성에 의해 구별될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 염, 결정질 또는 비정질 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 또한 상기 염, 결정질 또는 비정질 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라서, 상기 염, 결정질 또는 비정질 형태는 mGluR5 수용체를 기초로 한 질병의 제어 또는 예방에 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 질병은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안증, 또는 만성 및 급성 통증, 간 손상에 대한 보호, 약물 또는 질병으로 유발된 기능상실, 요실금, 비만, 약체-X 또는 자폐증을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비정질 형태" 또는 "비정질"은 장 범위 질서가 없고, 그 자체가 날카로운 X-선 피크, 즉 브래그(Bragg) 회절 피크를 나타내지 않는 물질을 의미한다. 비정질 물질의 XRPD 패턴은 하나 이상의 비정질 할로(amorphous halo)를 특징으로 한다.
브래그 법칙은 하기 수학식 1에 의해 결정질 물질의 회절을 기술한다:
2d sinθ = n λ
상기 식에서,
d는 결정에서 이웃한 한 쌍의 평면 간의 수직 거리(d-간격)이고,
θ는 브래그 각이고,
λ는 파장이고,
n은 정수이다.
브래그 법칙을 만족하는 경우, 반사된 광선은 위상이 같고, 구조적으로 간섭하여 브래그 회절 피크가 X-선 회절 패턴에서 관찰된다. 브래그 각과 다른 입사 각에서, 반사된 광선은 위상이 다르고 파괴적 간섭 또는 상쇄를 일으킨다. 비정질 물질은 브래그 법칙을 만족하지 않으며, 어떠한 브래그 회절 피크도 X-선 회절 패턴에서 관찰되지 않는다.
"비정질 할로"는 비정질 물질의 X-선 분말 회절 패턴에서 거의 종-모양의 회절 최대치이다. 비정질 할로의 FWHM은 2-쎄타(θ)에서 2도보다 더 크다.
"FWHM"은 최대치의 절반에서의 전폭을 의미하며, 이는 그의 절반 높이에서 XRPD 패턴에 나타나는 피크의 폭이다.
"모노-설페이트 염의 비정질 형태"는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 비정질 형태의 약어로서 본원에서 사용된다.
"API"는 활성 약학 성분의 두문자어로서 본원에서 사용된다.
"모노-설페이트 염의 형태 A"는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 결정질 형태 A에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"헤미-설페이트 염의 형태 A"는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 결정질 형태 A에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"모노-설페이트 염의 형태 B"는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 결정질 형태 B에 대한 약어로서 본원에서 사용된다.
"유리 염기"는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸- 4-일에틴일]-피리딘의 유리 염기의 약어로서 본원에서 사용된다.
"IPA"는 2-프로판올의 두문자어로서 본원에서 사용된다.
"ACN"은 아세토나이트릴의 두문자어로서 본원에서 사용된다.
"IR"은 적외선의 두문자어로서 본원에서 사용되며, 따라서 "IR 분광"은 적외선 분광을 의미한다. IR 분광은 FTIR 분광계에 의해 투과율로 약 5 mg의 샘플의 누졸(Nujol) 현탁액의 필름 및 두 개의 염화나트륨 판 사이의 몇몇 누졸로서 기록된다. 분광계는 니콜렛(상표명) 20SXB 또는 등가물(분해능 2 cm-1, 32 이상의 코드 스캔(coadded scan), MCT 검출기)이다.
다르게는, IR 분광은 약 0.6 mg의 샘플 및 160 mg의 KBr과 함께 KBr 디스크로서 기록된다. 이 경우, 분광계는 맷슨 갈락시(Mattson Galaxy) 5000 FTIR 시스템(분해능 2 cm-1, 32 이상의 코드 스캔)이다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약학적으로 허용가능하며 실질적으로 비독성임을 의미한다.
따라서, "약학적으로 허용가능한"은 약학적으로 허용가능한 물질이 투여되는 대상에게 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"XRPD"는 X-선 분말 회절의 두문자어로서 본원에서 사용된다. X-선 회절 패턴은 STOE STADI P 회절계(Cu Kα 방사선, 1차 단색화 장치, 위치 민감성 검출기, 3 내지 42 2θ(도)의 각 범위, 약 60 분의 총 측정 시간)를 사용하여 투과 기하학으로 주변 조건에서 기록된다. 샘플은 물질의 추가 처리(예컨대, 분쇄 또는 체질)없이 준비되어 분석된다.
다르게는, X-선 회절 패턴은 밀봉된 구리 Kα1 방사선 공급원이 장착된 신태그 X1 분말 X-선 회절계 상에서 측정된다. 샘플은 2 내지 4 mm의 입사광 슬릿 폭 및 0.3 내지 0.2 mm의 회절광 슬릿 폭과 함께 분당 1°의 속도에서 2° 내지 36° 2θ(2 내지 36 2쎄타(도))로 스캐닝된다.
단결정 구조 분석을 위해, 단결정은 고니오미터 상의 루프에 올려지고 주변 조건에서 측정된다. 다르게는, 측정하는 동안 질소 스트림 중에서 결정이 냉각된다. 데이터는 STOE(독일 다름스타트 소재)로부터의 STOE 이미징 플레이트 회절 시스템(IPDS) 상에서 모아진다. 이 경우, 데이터 수집을 위해 0.71 Å 파장의 Mo-방사선이 사용된다. 데이터는 STOE IPDS-소프트웨어를 사용하여 처리된다. 결정 구조는 표준 결정학상 소프트웨어에 의해 해석되어 정밀화된다. 이 경우, 브루커(Bruker) AXS(독일 카를스루에 소재)로부터의 ShelXTL 프로그램이 사용된다.
다르게는, 단결정 X-선 회절 강도 데이터가 브루커 SMART APEX(상표명) 회절계(Mo Kα 방사선, λ = 0.71 Å)로 주변 조건에서 측정된다. 다음의 소프트웨어를 사용하여 로우(raw) 영역 검출기 데이터 프레임 통합이 수행된다: SMART(상표명) 버전 5.630, SAINT(상표명) + 버전 6.45 및 SADABS(상표명) 버전 2.10(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 브루커 어날리티컬 X-레이 시스템스, 인코포레이티드(Bruker Analytical X-ray Systems, Inc.), 2003). 직접적인 구조 해석 방법, 즉 차등 푸리에(Fourier) 계산 및 F2에 대한 전-행렬 최소 자승 정밀 방법이 쉘드릭(Sheldrick, G. M.), SHELXTL(상표명) 버전 6.14(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 브루커 어날리티컬 X-레이 시스템스, 인코포레이티드, 2000)에 따라 수행된다.
"TGA"는 열 중량 분석 방법의 두문자어로서 본원에서 사용된다. TGA 곡선은 메틀러-토레도(상표명) 열 중량 측정 분석기(TGA850/SDTA) 상에서 측정된다. 시스템 적합성 시험 및 교정이 내부 표준 작업 절차에 따라 수행된다.
열 중량 측정 분석을 위해, 약 5 내지 10 mg의 샘플이 알루미늄 팬에 놓여지고, 정확하게 칭량하여 천공 뚜껑으로 기밀하게 닫는다. 측정하기 전에 자동적으로 뚜껑에 구멍을 뚫어 약 1.5 mm의 핀 홀을 만든다. 그 후, 샘플은 5 K/분의 가열 속도를 사용하여 280℃까지 약 50 ml/분의 질소 유량하에 가열된다.
다르게는, 열 중량 측정 분석은 TA 인스트루먼츠로부터의 Hi-Res 2950 TGA를 사용하여 수행된다. 가열 속도는 실행 동안 유지된 질소 퍼지에 의해 10 ℃/분이다.
"치료 효과량"은 치료될 대상의 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 상기 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 기재된 본 발명에 따른 염, 결정질 또는 비정질 형태 중 하나 외에도, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보다 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 불활성인 무기 및 유기 담체를 포함한다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 일반적으로 필요하지 않다. 용액에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당, 글루코스 등을 포함한다.
유리 염기 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 제조 방법은 본원에서 참고로서 인용된 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/108701 호에 이미 기재되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 1의 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 신규한 염, 및 이들 염의 결정질 및 비정질 형태에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009037226812-pct00002
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘이 모노-설페이트 또는 헤미-설페이트로서 제조 방법에 따라 단리될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
모노-설페이트 염의 비정질 형태뿐만 아니라 형태 A 및 형태 B는 2-클로로- 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염으로부터 단리될 수 있다.
헤미-설페이트 염의 형태 A는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염에 대해 수득될 수 있다.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘을 2-프로판올 중 황산에 의해 염 형성시킨 후 이어서 자발적으로 침전시킴으로써 제조될 수 있다.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 A는 용매-부재 결정질 형태이다.
모노-설페이트 염의 형태 A는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘을 2-프로판올 중 황산에 의해 염 형성시킨 후 이어서 자발적으로 침전시키거나, 비제한적으로 ACN, ACN/물, 메탄올, 에탄올, IPA, 아세트산, 1-옥탄올, IPA/49% 황산(10:1, v/v)을 포함한 용매에서 모노-설페이트 염의 형태 A를 재결정시킴으로써 수득될 수 있다.
모노-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 및 29.9(± 0.2° 2쎄타).
모노-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 및 29.9(± 0.2° 2쎄타).
모노-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 및 29.9(± 0.2° 2쎄타).
또한, 모노-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다: 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 및 29.9(± 0.2° 2쎄타).
또한, 모노-설페이트 염의 형태 A는 도 1에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또한, 모노-설페이트 염의 형태 A는 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 및 674 cm-1(± 3 cm-1)에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
또한, 모노-설페이트 염의 형태 A는 도 2에 나타난 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
모노-설페이트 염의 형태 A는 용매-부재 형태이며, 이는 도 3에 나타난 바와 같이 분해 전에 TGA 곡선에서 어떠한 상당한 중량 손실도 관찰되지 않았기 때문이다.
상술한 바와 같이, 이러한 모든 특징은 하기 도 1 내지 3에 나타나 있다.
모노-설페이트 염의 형태 A의 단결정 X-선 분석을 수행하였다. 표 1은 예로서 몇몇 결정 구조 데이터를 나열하고 있다. 모노-설페이트 염의 결정 형태 A는 단결정 분석에 의해 결정되는 바와 같이 모노-설페이트 염의 무수 형태인 것으로 밝혀졌다. 수득된 모노-설페이트 염의 형태 A와 함께 수집된 실험적 XRPD 패턴은 단결정 구조 분석으로부터 원자 배위에 의해 계산된 시뮬레이션 패턴과 매우 일치하며, 이는 모노-설페이트 염의 형태 A가 순수한 결정질 상임을 가리킨다. 모노-설페이트 염의 형태 A의 구조에서, 플루오로-벤젠 고리는 90.7°2면각 각도로 나타나는 바와 같이 이미다졸 고리에 거의 수직이다. 바이설페이트 음이온의 하이드록실기는 이웃하는 바이설페이트 음이온의 산소 원자와 분자간 수소 결합을 형성한다. 이러한 바이설페이트 음이온은 양성자화된 이미다졸 질소 원자로부터의 수소 결합 수용체로서 또한 작용한다.
모노-설페이트 염의 형태 A의 결정 구조 데이터
명칭 모노-설페이트 염의 형태 A
온도 293(2) K
결정 시스템, 스페이스 기 삼사정계, P-1
단위 셀 치수 a = 9.996(2) Å α = 98.60(3)°
b = 9.996(2) Å β = 98.97(3)°
c = 11.287(2) Å γ = 112.49(3)°
셀 부피 1001.9(3)Å3
단위 셀 중 분자 2
밀도(계산치) 1.398 g/cm3
모노-설페이트 염의 형태 B는 일수화물 결정질 형태이다.
모노-설페이트 염의 형태 B는 IPA/물(예컨대, 3:1 v/v) 중 모노-설페이트 염의 형태 A의 용매 평형화에 의해 수득될 수 있다. 모노-설페이트 염의 형태 B는 또한 IPA/물(예컨대, 3:1 v/v) 중 모노-설페이트 염의 형태 A의 재결정화에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 모노-설페이트 염의 형태 B는, 예컨대 수성 황산 중 모노-설페이트 염의 형태 A를 침지하여 수득될 수 있다.
모노-설페이트 염의 형태 B는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 및 23.8(± 0.2° 2쎄타).
모노-설페이트 염의 형태 B는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 및 23.8(± 0.2° 2쎄타).
모노-설페이트 염의 형태 B는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 및 23.8(± 0.2° 2쎄타).
또한, 모노-설페이트 염의 형태 B는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다: 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 및 23.8(± 0.2° 2쎄타).
또한, 모노-설페이트 염의 형태 B는 도 4에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또한, 모노-설페이트 염의 형태 B는 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224, 1158, 1116, 1082, 1047, 1015, 987, 901, 787 및 673(± 3 cm-1)에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
또한, 모노-설페이트 염의 형태 B는 도 5에 나타난 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
또한, 모노-설페이트 염의 형태 B는 도 6에 나타난 TGA 곡선에서 상응하는 중량 손실을 갖는 일수화물이다.
상술한 바와 같이, 이러한 모든 특징은 하기 도 4 내지 6에 나타나 있다.
모노-설페이트 염의 형태 B의 실온 단결정 X-선 분석을 수행하였다. 예로서 표 2는 몇몇 결정 구조 데이터를 나열하고 있다.
모노-설페이트 염의 형태 B는 단결정 분석에 의해 결정되는 바와 같이 모노-설페이트 염의 일수화물인 것으로 밝혀졌다. 수득된 모노-설페이트 염의 형태 B와 함께 수집된 실험적 XRPD 패턴은 단결정 구조 분석으로부터 원자 배위에 의해 계산된 시뮬레이션 패턴과 매우 일치하며, 이는 모노-설페이트 염의 형태 B가 순수한 결정질 상임을 가리킨다. 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 형태 B의 구조에서, 플루오로-벤젠 고리와 이미다졸 고리 간의 2면각 각도는 약 77.3°인 것으로 밝혀졌다. 양성자화된 이미다졸 질소 원자는 바이설페이트 음이온과 분자간 수소 결합을 형성한다. 동시에, 바이설페이트 음이온은 또한 클로로-피리딘 질소 원자 및 물 분자와 함께 수소 결합 네트워크에 포함된다.
모노-설페이트 염의 형태 B에 대한 결정 구조 데이터 및 구조 정밀 분석
명칭 모노-설페이트 염의 형태 B
온도 294(2) K
결정 시스템, 스페이스 기 삼사정계, P-1
단위 셀 치수 a = 8.9686(5) Å α = 107.0630(10)°
b = 10.6790(6) Å β = 100.1590(10)°
c = 10.9563(6) Å γ = 96.6930(10)°
셀 부피 971.51(9)Å3
단위 셀 중 분자 2
밀도(계산치) 1.510 g/cm3
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 비정질 형태는 진공 하에 약 65℃에서 빠른 증발시에 메탄올 용액으로부터 수득될 수 있다.
모노-설페이트 염의 비정질 형태는 그의 XRPD 패턴에서 날카로운 X-선 회절 피크의 결여; 및/또는 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1343, 1293, 1226, 1157, 1130, 1084, 1040, 986, 903, 848, 788, 712 및 670 cm-1(± 3 cm-1)에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
또한, 모노-설페이트 염의 비정질 형태는 도 11에 나타난 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
상술한 바와 같이, 이러한 모든 특징은 하기 도 10 내지 11에 나타나 있다.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염은 물 중 모노-설페이트 염의 형태 A의 용매 평형화에 의해 제조될 수 있다.
헤미-설페이트 염의 형태 A는 물 중 모노-설페이트 염의 형태 A의 용매 평형화에 의해 수득될 수 있다. 또한, 헤미-설페이트 염의 형태 A는 비제한적으로 물, 물/메탄올(예컨대, 4:1, v/v), 물/에탄올(예컨대, 4:1, v/v), 물/2-프로판올(예컨대, 3:1, v/v)을 포함한 용매 시스템에서 모노-설페이트 염의 형태 A의 재결정화 또는 침지에 의해 제조될 수 있다.
헤미-설페이트 염의 형태 A는 다음과 같은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘과 황산(2:1)과의 염의 결정질 헤미-수화물 형태이다(2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘 유리 염기의 헤미 설페이트 염):
Figure 112009037226812-pct00003
헤미-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 및 26.2(± 0.2° 2쎄타).
헤미-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 5개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 및 26.2(± 0.2° 2쎄타).
헤미-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크로부터 선택된 7개 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다: 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 및 26.2(± 0.2° 2쎄타).
또한, 헤미-설페이트 염의 형태 A는 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 다음과 같은 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다: 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 및 26.2(± 0.2° 2쎄타).
또한, 헤미-설페이트 염의 형태 A는 도 7에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또한, 헤미-설페이트 염의 형태 A는 3364, 3075, 3004, 2922, 2851, 2717, 2208, 1658, 1632, 1585, 1567, 1514, 1413, 1372, 1159, 1122, 1038, 986, 902, 846, 821, 788, 721, 712 및 668(± 3 cm-1)에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
또한, 헤미-설페이트 염의 형태 A는 도 8에 나타난 적외선 분광을 특징으로 할 수 있다.
또한, 헤미-설페이트 염의 형태 A는 도 9에 나타난 TGA 곡선에서 상응하는 중량 손실을 갖는 반수화물이다.
상술한 바와 같이, 이러한 모든 특징은 하기 도 7 내지 9에 나타나 있다.
헤미-설페이트 염의 형태 A의 저온 및 실온 단결정 X-선 분석을 수행하였다. 표 3은 예로서 몇몇 결정 구조 데이터를 나열하고 있다.
헤미-설페이트 염의 형태 A는 단결정 구조 분석에 의해 결정되는 바와 같이 헤미-설페이트의 반수화물인 것으로 밝혀졌다. 헤미-설페이트 염의 형태 A의 구조에는, 비대칭 단위내에 두 개의 API 분자가 존재한다. 수집된 실험적 XRPD 패턴은 단결정 구조 분석으로부터 원자 배위에 의해 계산된 시뮬레이션 패턴과 일치하며, 이는 순수한 결정질 상임을 가리킨다. 이러한 두 개의 API 분자의 배좌는 플루오로-벤젠 고리와 이미다졸 고리 간의 2면각 각도 차(약 70° 대 약 61°)로 나타나는 바와 같이 약간 상이하다. 그러나, 두 분자에서, 클로로-피리딘 고리는 매우 작은 2면각 각도(약 5° 대 약 6°)로 입증되는 바와 같이 이미다졸 고리에 거의 동일-평면이다. 양성자화된 이미다졸 질소 원자는 설페이트 음이온 및 물 분자와 분자간 수소 결합을 형성한다. 동시에, 물 분자는 또한 두 개의 설페이트 음이온과 함께 수소 결합에 포함된다.
헤미-설페이트 염의 형태 A에 대한 결정 구조 데이터 및 구조 정밀 분석
명칭 헤미-설페이트 염의 형태 A
온도 294(2) K
결정 시스템, 스페이스 기 단사정계, C2/c
단위 셀 치수 a = 18.3260(13) Å α = 90°
b = 17.0770(12) Å β = 109.002(1)°
c = 25.1530(18) Å γ = 90°
셀 부피 7442.8(9)Å3
단위 셀 중 분자 8
밀도(계산치) 1.370 Mg/m3
염은 당해 분야에 공지된 통상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 추가로 포함하는 조성물에서 낮은 농도 또는 높은 농도로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 종류 중 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다:
- 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노- 또는 헤미-설페이트 염;
- 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 A 또는 B;
- 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 형태 A;
- 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 비정질 형태.
추가로, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다.
이들 약학 조성물은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 또한, 본 발명은 전술한 변형물 및 형태를 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염은 상기 기재한 형태 A 또는 B의 결정질 다형체를 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염은 상기 기재한 비정질 형태를 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염은 상기 기재한 형태 A의 결정질 다형체를 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상 포함한다.
본 발명에 따라서, 상기 언급한 본 발명에 따른 염, 결정질 또는 비정질 형태는 mGluR5 수용체가 역할을 담당하는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안증, 또는 만성 및 급성 통증, 간 손상에 대한 보호, 약물 또는 질병으로 유발된 기능상실, 요실금, 비만, 약체-X 또는 자폐증을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염 및 결정질 및 비정질 형태는 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안증, 또는 만성 및 급성 통증, 간 손상에 대한 보호, 약물 또는 질병으로 유발된 기능상실, 요실금, 비만, 약체-X 또는 자폐증으로 이루어진 군 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 상기 언급된 본 발명에 따른 염, 결정질 또는 비정질 형태로 이루어진 군 중에서 선택된 하나의 종류의 효과량을 개개인에게 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 염, 결정질 또는 비정질 형태가 투여되는 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 맞는 개별 필요요건에 맞추어진다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 20 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 mg으로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있으며, 또한 상한은 지시가 있을 경우 초과될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 염, 결정질 또는 비정질 형태가 투여되는 투여량은 약 0.001 내지 약 5 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mg, 약 0.001 내지 약 2 mg 또는 약 0.001 내지 약 1 mg에 이른다.
실시예 1
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 A의 제조
일반적인 방법
적절한 용매 시스템, 예컨대 2-프로판올/물 중 모노-설페이트 염의 형태 A를 시딩(seeding)하거나 시딩하지 않으면서 염을 형성하거나, 비제한적으로 아세토나이트릴, 아세토나이트릴/물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산, 1-옥탄올, 2-프로판올/49% 황산(10:1, v/v)을 포함한 용매 중 모노-설페이트 염의 형태 A를 재결정시킴으로써 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 A를 형성시킬 수 있다.
제조 과정
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘 61.0 g을 2-프로판올 610 ml 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고 여과물을 2-프로판올 31 ml로 세정하였다. 합한 용액에, 물 30 ml와 황산(97%) 18.91 g의 혼합물을 적가하였다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 필요한 경우 58℃에서 시딩하였다. 고체 잔여물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고(0 내지 5℃), 18시간 동안 50℃/<1 mbar에서 건조시켰다. 수율: 69.1 g(87.1 %).
2-프로판올 10 ml 중 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염 250 mg의 뜨거운 용액을 냉각 결정화하여 형태 A 시딩 결정을 제조할 수 있다. 0℃로 냉각시킨 후, 고체 잔여물을 여과하고 진공하에 50℃에서 건조시킬 수 있다.
모노-설페이트 염의 형태 A의 고체 상태 특성
모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 XRPD-패턴, IR-분광 및 TGA-곡선은 도 1 내지 3에 나타나 있다.
실시예 2
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 B의 제조
일반적인 방법
적절한 용매 시스템, 예컨대 2-프로판올/물 또는 1N 황산 중 모노-설페이트 염의 형태 A를 용매 평형화시키거나, 용매 시스템, 예컨대 2-프로판올/물 중 시딩 된 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염을 냉각 결정화하여 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 B를 제조할 수 있다.
제조 과정
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 A 300 mg을 60℃에서 2-프로판올 3 ml 및 물 1 ml에 용해시켜 투명한 용액을 제조하였다. 이 투명한 용액에 모노-설페이트 염의 형태 B를 시딩하고 실온에서 밀봉하였다. 3일 후에 단결정이 형성되었다.
실온에서 2-프로판올 및 물(3:1 v/v) 중 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 형태 A의 포화 슬러리를 형성시킴으로써 시딩 결정을 제조할 수 있다. 슬러리를 약 3주 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 유리 필터를 통해 여과하여 습윤 케이크로서 모노-설페이트 염의 결정질 형태 B를 수득하였다.
모노-설페이트 염의 형태 B의 고체 상태 특성
모노-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 B의 XRPD-패턴, IR-분광 및 TGA-곡선은 도 4 내지 6에 나타나 있다.
실시예 3
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 형태 A의 제조
일반적인 방법
용매, 예컨대 물 중 모노-설페이트 염의 형태 A를 용매 평형화시켜 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 헤미-설페이트 염의 형태 A를 제조할 수 있다. 또한, 비제한적으로 물, 물/메탄올(예컨대, 4:1, v/v), 물/에탄올(예컨대, 4:1, v/v), 물/2-프로판올(예컨대, 3:1, v/v)을 포함한 용매 시스템에서 모노-설페이트 염의 형태 A를 재결정 또는 침지시켜 헤미-설페이트 염의 형태 A를 제조할 수 있다.
제조 과정
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트의 형태 A 41 g을 물 128 g과 혼합하였다. 슬러리를 2 내지 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 모노-설페이트 염의 형태 A가 헤미-설페이트 염으로 전환된 후, 여과에 의해 결정을 모으고 물로 세정하였다. 습윤 케이크를 48시간 동안 진공 오븐 중 40℃에서 건조시켰다. 수율은 약 93%였다.
헤미-설페이트 염의 형태 A의 고체 상태 특성
헤미-설페이트 염의 전형적으로 많은 형태 A의 XRPD-패턴, IR-분광 및 TGA-곡선은 도 7 내지 9에 나타나 있다.
실시예 4
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 비정질 형태의 제조
비정질 형태의 형성
적절한 용매, 바람직하게는 메탄올 중 용액의 빠른 증발시에 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 비정질 모노-설페이트 염을 쉽게 얻을 수 있다.
빠른 증발
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘 0.53 g을 약 65℃에서 메탄올 10 ml에 용해시켰다. 진공 하에 용매를 완전히 증발시킨 후, 고체(포말)를 추가로 18시간 동안 약 50℃/5 내지 20 mbar에서 건조시켰다. 분석 결과 비정질 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘이 나타났다.
비정질 형태의 고체 상태 특성
비정질 형태의 XRPD-패턴 및 IR-분광은 도 10 내지 11에 나타나 있다.
제형
캡슐 제형(습식 과립화)
항목 성분 mg/캡슐
0.05 mg 0.5 mg 2.0 mg 20.0 mg
1 모노설페이트 염의 형태 A 0.065 0.650 2.602 26.02
2 락토스 일수화물 108.934 109.349 107.398 86.98
3 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 옥수수(유형 1500) 60.00 60.00 60.00 60.00
4 크로스카멜로스 소듐 8.00 8.00 8.00 8.00
5 포비돈 30 15.00 15.00 15.00 15.00
6 소듐 라우릴 설페이트 1.00 --- --- ---
7 탈크 6.00 6.00 6.00 6.00
8 마그네슘 스테아레이트 1.00 1.00 1.00 1.00
총 200.00 200.00 200.00 200.00
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 7 및 9을 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐로 충전시킨다.

Claims (32)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 및 29.9(± 0.2° 2쎄타)의 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 하고, 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 및 674 cm-1(± 3 cm-1)에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 분광을 특징으로 하는, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 결정질 형태.
  4. 제 3 항에 있어서,
    2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 및 29.9(± 0.2° 2쎄타)의 X-선 회절 피크를 특징으로 하는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 결정질 형태.
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  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 및 23.8(± 0.2° 2쎄타)의 X-선 회절 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 특징으로 하고, 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224, 1158, 1116, 1082, 1047, 1015, 987, 901, 787 및 673(± 3 cm-1)에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 분광을 특징으로 하는, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 결정질 형태.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2θ(2쎄타 (도))에서 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 및 23.8(± 0.2° 2쎄타)의 X-선 회절 피크를 특징으로 하는 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염의 결정질 형태.
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  20. 70% 이상이 제 3 항, 제 4 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태인, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘의 모노-설페이트 염.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 3 항, 제 4 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 또는 만성 신경계 장애, 불안증, 만성 또는 급성 통증, 요실금, 비만, 약체-X 증후군 또는 자폐증을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  24. (a) 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘을 2-프로판올 중 황산에 의해 염 형성시킨 후 이어서 자발적으로 침전시키는 단계, 또는
    (b) 단계 (a)의 생성물을 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산, 1-옥탄올 또는 2-프로판올/49% 황산(10:1, v/v)에서 재결정시키는 단계
    를 포함하는, 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법.
  25. (a) 2-프로판올/물(3:1 v/v) 중 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 결정질 형태를 용매 평형화시키는 단계,
    (b) 2-프로판올/물(3:1 v/v) 중 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 결정질 형태를 재결정시키는 단계, 또는
    (c) 수성 황산에서 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 결정질 형태를 침지시키는 단계
    를 포함하는, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007336369B2 (en) 2006-12-21 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs of a mGluR5 receptor antagonist
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
CN103561740A (zh) 2011-03-18 2014-02-05 诺瓦提斯公司 用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
MX2022015407A (es) * 2020-06-05 2023-05-16 Noema Pharma Ag Metodos de tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
JP2023540849A (ja) * 2020-07-30 2023-09-27 ノエマ ファーマ アクツィエンゲゼルシャフト 三叉神経痛の治療方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108701A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
WO2005118568A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
EP0079312A3 (de) 1981-11-11 1984-04-25 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische Acetylenverbindungen
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
JP2550442B2 (ja) 1989-06-30 1996-11-06 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 置換イミダゾール
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
CN1154489C (zh) 1997-08-14 2004-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚
EP1214303A1 (en) 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2416442C (en) 2000-07-24 2010-06-08 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003053922A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US7091222B2 (en) 2003-07-03 2006-08-15 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
US7452909B2 (en) 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
AU2007336369B2 (en) 2006-12-21 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs of a mGluR5 receptor antagonist

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108701A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
WO2005118568A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists

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Publication number Publication date
TW200833679A (en) 2008-08-16
JP2010513378A (ja) 2010-04-30
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