CN101568531A - Mglur5受体拮抗剂的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－氯－4－[1－(4－氟－苯基)－2，5－二甲基－1H－咪唑－4－基乙炔基]－吡啶的单硫酸盐和半硫酸盐、其结晶形式和无定形形式和其在药物制剂中的用途。本发明化合物有效作用于mGluR5受体，用于治疗涉及该受体的疾病，例如急性和/或慢性神经性障碍(特别是焦虑症)，或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性－X或自闭症。

Description

MGLUR5受体拮抗剂的多晶型物
本发明涉及2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐和半硫酸盐、其结晶形式和无定形形式以及它们在药物制剂中的用途。
已经将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶描述在公开的PCT专利申请号WO 2004/108701中。
已描述了2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶有效作用于mGluR5受体，用于治疗涉及该受体的疾病，例如急性和/或慢性神经性障碍(特别是焦虑症)，或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X(Fragile-X)或自闭症。
在一方面，本发明涉及以下化合物的单硫酸盐和半硫酸盐：
Figure A20078004759600071
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
在另一方面，本发明涉及2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的两种不同的晶形A和B。
在另一方面，本发明涉及2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的无定形形式。
在另一方面，本发明涉及2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的晶形A。
通过物理和化学性质能区别上述的盐及其结晶形式和无定形形式，所述物理和化学性质可以用红外光谱、X-射线粉末衍射图谱、熔化行为或玻璃化转变温度表征。
本发明还提供包含上述盐、结晶形式或无定形形式和药学上可接受的载体的药物组合物。具体地讲，本发明还提供包含上述盐、结晶形式或无定形形式和一种或多种药学上可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。
根据本发明，上述盐、结晶形式或无定形形式可以用于制备在控制或预防基于mGluR5受体的疾病中使用的药物。上述疾病包括急性和/或慢性神经性障碍(特别是焦虑症)或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X或自闭症。
图1显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A的代表性批次的XRPD(X-射线粉末衍射，STOE衍射仪)图。
图2显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A的代表性批次的IR(红外光谱法，Nicolet光谱仪)图谱。
图3显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A的代表性批次的TGA(热重分析法，Mettler-Toledo系统)曲线。
图4显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式B的代表性批次的XRPD(X-射线粉末衍射，Scintag衍射仪)图。
图5显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式B的代表性批次的IR(红外光谱法，Mattson光谱仪)图谱。
图6显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式B的代表性批次的TGA(热重分析法，TA仪器(TAInstruments)系统)曲线。
图7显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A的代表性批次的XRPD(X-射线粉末衍射，Scintag衍射仪)图。
图8显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A的代表性批次的IR(红外光谱法，Mattson光谱仪)图谱。
图9显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A的代表性批次的TGA(热重分析法，TA仪器系统)曲线。
图10显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的无定形形式的代表性批次的XRPD(X-射线粉末衍射，STOE衍射仪)图。
图11显示2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的无定形形式的代表性批次的IR(红外光谱法，Nicolet光谱仪)图谱。
如文中所用，“无定形形式”或“无定形的”指缺少长程有序并因此不显示尖锐的X-射线峰(即布拉格(Bragg)衍射峰)的物质。无定形物质的XRPD图特征在于一个或多个无定形晕圈。
布拉格定律用以下方程式描述晶体物质的衍射：
2dsinθ＝nλ
其中d＝晶体中相邻平面对之间的垂直距离(d-间距)，θ＝布拉格角，λ＝波长且n＝整数。
当满足布拉格定律时，反射光束同相并积极地干涉，以致在X-射线衍射图中观察到布拉格衍射峰。在除了布拉格角之外的入射角度，反射光束不同相并发生破坏性干涉或抵消。无定形物质不满足布拉格定律，并且在X-射线衍射图中观察不到布拉格衍射峰。
“无定形晕圈”是在无定形物质的X-射线粉末衍射图中近似钟形的衍射最大值。无定形晕的FWHM的2θ大于两度。
“FWHM”指半宽度，其是在XRPD图中出现的峰的一半高度处的宽度。
“单硫酸盐的无定形形式”文中用作2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的无定形形式的缩写。
“API”文中用作活性药物成分的首字母缩略词。
“单硫酸盐的形式A”文中用作2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的结晶形式A的缩写。
“半硫酸盐的形式A”文中用作2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的结晶形式A的缩写。
“单硫酸盐的形式B”文中用作2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的结晶形式B的缩写。
“游离碱”文中用作2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶游离碱的缩写。
“IPA”文中用作2-丙醇的首字母缩略词。
“ACN”文中用作乙腈的首字母缩略词。
“IR”文中用作红外的首字母缩略词，因此“IR光谱”指红外光谱。将IR光谱用FTIR光谱仪作为两个氯化钠片之间的大约5mg样品和少量的液体石蜡的液体石蜡混悬液的薄膜以透光率进行记录。光谱仪是NicoletTM 20SXB或等同物(分辨率2cm-1，32或更多coadded扫描，MCT检测器)。
或者，将IR光谱以含有大约0.6mg样品和160mg KBr的KBr片进行记录。在该种情况下，光谱仪是Mattson Galaxy 5000FTIR系统(分辨率2cm-1，32或更多coadded扫描)。
“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂等，指对于将特定化合物给药至其的个体来讲是药学上可接受的和基本无毒的。
因此“药学上可接受的”指对于将药学上可接受的物质给药至其的个体来讲是基本无毒的。
“XRPD”文中用作X-射线粉末衍射的首字母缩略词。将X-射线衍射图在环境条件下用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα辐射，主单色器，位置敏感检测器，角范围3-422θ(度)，大约60分钟的总测量时间)经透射(transmission)几何学进行记录。准备样品并进行分析而无需进一步物质处理(例如粉碎或过筛)。
或者，在装配密封的铜Kα1辐射源的Scintag X1粉末X-射线衍射仪上测量X-射线衍射图。将样品用2和4mm的入射光束狭缝宽度及0.3和0.2mm的衍射光束狭缝宽度以每分钟1°的速率从2°-36°2θ(2-362θ(度))进行扫描。
对于单晶结构分析来讲，将单晶安置在测角计的环里，并于环境条件下测定。或者，在测定期间将晶体在氮气流中冷却。在来自STOE(Darmstadt)的STOE成象板衍射系统(IPDS)上收集数据。在该种情况下，将波长的Mo-辐射用于数据收集。用STOE IPDS-软件处理数据。用标准晶体学软件解析和精修晶体结构。在该种情况下，使用来自BrukerAXS(Karlsruhe)的程序ShelXTL。
或者，在Bruker SMART APEXTM衍射仪(Mo Kα辐射，
Figure A20078004759600112
)上于环境条件下测量单晶X-射线衍射强度数据。用下列软件完成原始的面探测器数据帧积分：SMARTTM版本5.630，SAINTTM+版本6.45和SADABSTM版本2.10.布鲁克分析X-射线系统公司(Bruker AnalyticalX-ray Systems，Inc.)，Madison，Wisconsin，USA，2003。根据Sheldrick，G.M.SHELXTLTM版本6.14(布鲁克分析X-射线系统公司，Madison，Wisconsin，USA，2000)完成直接法结构解析、差异傅立叶(Fourier)计算和针对F2的全矩阵最小二乘法精化。
“TGA”文中用作热重分析的首字母缩略词。在Mettler-ToledoTM热重分析仪(TGA850/SDTA)上测量TGA曲线。按照内部标准操作步骤进行系统适应性测试和校准。
对于热重分析来讲，将大约5-10mg样品放在铝盘里，精确称量并用穿孔盖密封。测量之前，盖子被自动刺穿形成大约1.5mm的针孔。接着在大约50mL/min氮气流中用5K/min的加热速率将样品加热到最高280℃。
或者，用来自TA仪器公司(TA Instruments)的Hi-Res 2950 TGA进行热重分析。加热速率是10℃/min，并且整个过程保持用氮气清洗。
“治疗有效量”指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的个体的存活的量。
除了上文提到的根据本发明的盐、结晶形式或无定形形式之一外，本发明的药物组合物还可以包含一种药学上可接受的载体或多种药学上可接受的载体。合适的药学上可接受的载体包括药学上惰性的、无机和有机载体。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。对于软明胶胶囊来讲，合适的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊情况中通常不需要载体。对于溶液剂来讲，合适的载体包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
游离碱2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的制备已经描述在公开的PCT专利申请号WO 2004/108701中，将其内容引入文中作为参考。
如上文中已提到的，本发明涉及以下化合物的新颖的盐及所述盐的晶体和无定形形式。
Figure A20078004759600121
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
已发现，取决于制备方法，可以将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶作为单硫酸盐或作为半硫酸盐分离得到。
可以从2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐中分离出单硫酸盐的形式A和形式B以及无定形形式。
对于2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐来讲，可以得到半硫酸盐的形式A。
可以通过2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶与硫酸在2-丙醇中的盐形成及随后的自发沉淀来制备2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐。
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A是无溶剂的结晶形式。
可以通过2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶与硫酸在2-丙醇中形成盐并随后自发沉淀或者通过单硫酸盐的形式A在溶剂(包括但不限于ACN、ACN/水、甲醇、乙醇、IPA、乙酸、1-辛醇、IPA/49％硫酸(10∶1，v/v))中重结晶来得到单硫酸盐的形式A。
单硫酸盐的形式A可以通过至少3个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式A可以通过至少5个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式A可以通过至少7个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式A还可以通过下列X-射线衍射峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式A还可以用图1所示的X-射线粉末衍射图来表征。
单硫酸盐的形式A还可以通过红外光谱表征，该红外光谱具有在3068、2730、2618、2236、2213、1628、1587、1569、1518、1384、1374、1295、1236、1168、1157、1116、1064、1019、902、855、786和674cm-1(±3cm-1)处的尖锐谱带。
单硫酸盐的形式A还可以通过图2所示的红外光谱来表征。
单硫酸盐的形式A是无溶剂形式，因为如图3所示在分解前在TGA曲线中没有观察到明显的重量减轻。
如上文已经提到的，将所有这些特征显示在下文的图1-3中。
进行了单硫酸盐的形式A的单晶X-射线分析。表1以示例形式列出了一些晶体结构数据。如单晶分析所测定，发现单硫酸盐的晶形A是无水形式的单硫酸盐。用得到的单硫酸盐的形式A收集的实验XRPD图与用单晶结构分析的原子坐标计算的模拟图是很好一致的，说明单硫酸盐的形式A是纯晶体相。在单硫酸盐的形式A的结构中，如90.7°的二面角所示，氟-苯环几乎是与咪唑环垂直的。硫酸氢盐阴离子的羟基与相邻的硫酸氢盐阴离子的氧原子形成分子间氢键。该硫酸氢盐阴离子还作为质子化的咪唑氮原子的氢键受体。
表1：单硫酸盐的形式A的晶体结构数据
Figure A20078004759600141
单硫酸盐的形式B是一水合物结晶形式。
可以通过单硫酸盐的形式A在IPA/水(例如3∶1v/v(体积/体积))中的溶剂平衡来获得单硫酸盐的形式B。也可以通过在IPA/水(例如3∶1v/v)中的单硫酸盐的形式A的重结晶来制备单硫酸盐的形式B。还可以通过在例如硫酸水溶液中消化(digestion)单硫酸盐的形式A来获得单硫酸盐的形式B。
单硫酸盐的形式B可以通过至少3个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝8.9、10.2、14.3、14.7、15.4、17.1、18.8、19.5、20.9、22.5和23.8(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式B可以通过至少5个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝8.9、10.2、14.3、14.7、15.4、17.1、18.8、19.5、20.9、22.5和23.8(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式B可以通过至少7个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝8.9、10.2、14.3、14.7、15.4、17.1、18.8、19.5、20.9、22.5和23.8(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式B还可以通过下列X-射线衍射峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝8.9、10.2、14.3、14.7、15.4、17.1、18.8、19.5、20.9、22.5和23.8(±0.2°2θ)处。
单硫酸盐的形式B还可以用图4所示的X-射线粉末衍射图来表征。
单硫酸盐的形式B还可以通过红外光谱表征，该红外光谱具有在3122、3039、3003、2923、2853、2719、2608、2231、1622、1585、1565、1515、1439、1373、1346、1224、1158、1116、1082、1047、1015、987、901、787和673(±3cm-1)处的尖锐谱带。
单硫酸盐的形式B还可以通过图5中所示的红外光谱来表征。
单硫酸盐的形式B是一水合物，如图6所示，在TGA曲线中具有相应的重量减轻。
如上文提到的，将所有这些特征显示在下文的图4-6中。
进行了单硫酸盐的形式B的室温单晶X-射线分析。作为示例，表2列出了一些晶体结构数据。
如单晶分析所测定，发现单硫酸盐的形式B是单硫酸盐的一水合物。用得到的单硫酸盐的形式B收集的实验XRPD图与用单晶结构分析的原子坐标计算的模拟图是很好一致的，说明单硫酸盐的形式B是纯晶体相。在2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的形式B的结构中，发现氟-苯环与咪唑环之间的二面角是大约77.3°。质子化的咪唑氮原子与硫酸氢盐阴离子形成分子间氢键。同时，硫酸氢盐阴离子还参与氯-吡啶氮原子与水分子的氢键网络。
表2：单硫酸盐的形式B的晶体结构数据和结构修正
Figure A20078004759600161
通过在真空条件下于约65℃快速蒸发，可以从甲醇溶液得到2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的无定形形式。
单硫酸盐的无定形形式可以通过在其XRPD图中无尖锐的X-射线衍射峰来表征；和/或通过在2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712和670cm-1(±3cm-1)处具有尖锐谱带的红外光谱来表征。
单硫酸盐的无定形形式还可以通过图11中所示的红外光谱来表征。
如上文提到的，将所有这些特征显示在下文的图10-11中。
可以通过单硫酸盐的形式A在水中的溶剂平衡来制备2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐。
可以通过单硫酸盐的形式A在水中的溶剂平衡来得到半硫酸盐的形式A。还可以通过单硫酸盐的形式A在溶剂系统中的重结晶或消化来制备半硫酸盐的形式A，所述溶剂系统包括但不限于水、水/甲醇(例如4∶1，v/v)、水/乙醇(例如4∶1，v/v)、水/2-丙醇(例如3∶1，v/v)。
半硫酸盐的形式A是下面的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶与硫酸(2∶1)的盐(2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶游离碱的半硫酸盐)的晶体半水合物形式：
Figure A20078004759600171
半硫酸盐的形式A可以通过至少3个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝7.4、8.9、11.0、11.8、12.8、15.8、17.3、18.1、19.8、25.0和26.2(±0.2°2θ)处。
半硫酸盐的形式A可以通过至少5个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝7.4、8.9、11.0、11.8、12.8、15.8、17.3、18.1、19.8、25.0和26.2(±0.2°2θ)处。
半硫酸盐的形式A可以通过至少7个选自下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝7.4、8.9、11.0、11.8、12.8、15.8、17.3、18.1、19.8、25.0和26.2(±0.2°2θ)处。
半硫酸盐的形式A可以通过下列X-射线衍射峰的峰来表征，所述X-射线衍射峰是用CuKα辐射得到的并在2θ(2θ(度))＝7.4、8.9、11.0、11.8、12.8、15.8、17.3、18.1、19.8、25.0和26.2(±0.2°2θ)处。
半硫酸盐的形式A还可以通过图7中所示的X-射线粉末衍射图来表征。
半硫酸盐的形式A还可以通过红外光谱表征，该红外光谱具有在3364、3075、3004、2922、2851、2717、2208、1658、1632、1585、1567、1514、1413、1372、1159、1122、1038、986、902、846、821、788、721、712和668(±3cm-1)处的尖锐谱带。
半硫酸盐的形式A还可以通过图8中所示的红外光谱来表征。
半硫酸盐的形式A是半水合物，如图9所示在TGA曲线中具有相应的重量减轻。
如上文已提到的，将所有这些特征显示在下文的图7-9中。
进行半硫酸盐的形式A的低温和室温单晶X-射线分析。作为示例，表3列出了一些晶体结构数据。
如单晶分析所测定，发现半硫酸盐的形式A是半硫酸盐的半水合物。在半硫酸盐的形式A的结构中，在不对称单位中有两个API分子。收集的实验XRPD图与用单晶结构分析的原子坐标计算的模拟图是一致的，说明是纯晶体相。正如通过氟-苯环与咪唑环之间的二面角的不同(大约70°与大约61°)所表明，上述两个API分子的构象是略微不同的；然而，在这两个分子中，如非常小的二面角(大约5°与大约6°)所示，氯-吡啶环与咪唑环共几乎是平面的。质子化的咪唑氮原子与硫酸氢盐阴离子和水分子形成分子间氢键。同时，水分子还涉及与两个硫酸氢盐阴离子的氢键结合。
表3：半硫酸盐的形式A的晶体结构数据和结构修正
可以以低或高浓度将所述盐配制在组合物中，所述组合物还包含本领域公知的通常的药学上可接受的辅剂。
本发明还提供包含一种或多种下列物类(species)和药学上可接受载体的药物组合物：
-2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐或半硫酸盐；
-2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A或形式B；
-2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A；
-2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的无定形形式。
此外，药物组合物可以包含更多种药学上可接受的载体和/或一种或多种辅剂。
上述药物组合物可以是片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。本发明还提供制备上述组合物的方法，该方法包括将上述的变型和形式与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑制剂的给药形式。
另外，药物组合物可以包含药学上可接受的防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。上述药物组合物还可以包含其它治疗上有价值的物质。
在本发明的一个实施方案中，2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐包含至少70％、优选至少90％、更优选至少95％并最优选至少99％的如上所述的形式A或B的晶体多晶型物。
在本发明的一个实施方案中，2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐包含至少70％、优选至少90％、更优选至少95％并最优选至少99％的如上所述的无定形形式。
在本发明的一个实施方案中，2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐包含至少70％、优选至少90％、更优选至少95％并最优选至少99％的如上所述的形式A的晶体多晶型物。
根据本发明，上文所述的根据本发明的盐、结晶形式或无定形形式可以用于制备可治疗或预防其中mGluR5受体起作用的疾病的药物。上述疾病包括急性和/或慢性神经性障碍(特别是焦虑症)或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X或自闭症。
本发明化合物的盐、结晶形式和无定形形式可以用于治疗下列疾病的方法中，所述疾病选自急性和/或慢性神经性障碍(特别是焦虑症)或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X或自闭症，该方法包括将有效量的选自上文所述的根据本发明的盐、结晶形式或无定形形式的一种物类给药至个体。
根据本发明的盐、结晶形式或无定形形式的给药剂量可以在宽的范围内变化，并且在每一个特定病历中，当然将必须按照个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成年人来讲，剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg、优选约0.05mg至约20mg、并仍然更优选约0.5mg至约5mg。日剂量可以作为单剂量给药或者以分剂量给药，另外，还可以超过上限，当发现其被指出时。
在另一个实施方案中，根据本发明的盐、结晶形式或无定形形式的给药剂量范围是约0.001mg至约5mg、优选约0.001mg至约3mg、约0.001mg至约2mg或约0.001mg至约1mg。
实施例1
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A的制备
一般描述
一旦在适当的溶剂系统(例如2-丙醇/水)中形成盐(播种或不播种单硫酸盐的形式A)，或者通过单硫酸盐的形式A在溶剂(包括但不限于乙腈、乙腈/水、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸、1-辛醇、2-丙醇/49％硫酸(10∶1，v/v))中的重结晶，可以形成2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A。
制备步骤
将61.0g的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶溶解于610mL的2-丙醇中。将溶液过滤，并用31mL的2-丙醇冲洗过滤器。将30mL水和18.91g硫酸(97％)的混合物滴加到上述合并的溶液中。将溶液冷却至0-5℃。根据需要，在58℃完成播种。过滤固体残留物，用2-丙醇(0-5℃)洗涤，并在50℃/＜1mbar条件下干燥18h。产率：69.1g(87.1％)。
一旦250mg 2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的10ml 2-丙醇热溶液冷却结晶，可以制备形式A的晶种。冷却至0℃后，可以过滤固体残留物，并在50℃真空干燥。
单硫酸盐的形式A的固态性质
在图1-3中列出了单硫酸盐的形式A的代表性批次的XRPD-图、IR-谱和TGA-曲线。
实施例2
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式B的制备
一般描述
可以通过单硫酸盐的形式A在溶剂系统(例如2-丙醇/水或1N硫酸)中的溶剂平衡或者通过2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐在溶剂系统(例如2-丙醇/水)中的播种冷却结晶来生产2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式B。
制备步骤
将300mg 2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A在60℃溶解于3ml 2-丙醇和1ml水中以生产澄清的溶液。向澄清的溶液播种单硫酸盐的形式B，并在室温密封。3天后形成单晶。
可以通过2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A在2-丙醇和水(3∶1，v/v)中于室温形成饱和浆体来制备晶种。将所述浆体在室温搅拌大约3周。通过玻璃过滤器过滤固体，得到湿的饼状物形式的单硫酸盐的结晶形式B。
单硫酸盐的形式B的固态性质
在图4-6中列出了单硫酸盐的形式B的代表性批次的XRPD-图、IR-谱和TGA-曲线。
实施例3
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A的制备
一般描述
可以通过单硫酸盐的形式A在溶剂(例如水)中的溶剂平衡来生产2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A。还可以通过单硫酸盐的形式A在溶剂系统(包括但不限于水、水/甲醇(例如4∶1，v/v)、水/乙醇(例如4∶1，v/v)、水/2-丙醇(例如3∶1，v/v))中的重结晶或消化来制备2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶半硫酸盐的形式A。
制备步骤
将41g 2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的形式A与128g水混合。将该浆体在室温搅拌2-16h。在单硫酸盐的形式A全部转化成半硫酸盐后，经过滤收集晶体，并用水淋洗。将湿的饼状物在40℃于真空干燥箱中干燥48h。产率是～93％。
半硫酸盐的形式A的固态性质
在图7-9中列出了半硫酸盐的形式A的代表性批次的XRPD-图、IR-谱和TGA-曲线。
实施例4
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐的无定形形式的制备
无定形形式的形成
通过在合适的溶剂(优选甲醇)中的溶液的快速蒸发能容易地得到无定形的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶单硫酸盐。
快速蒸发
将0.53g 2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶在大约65℃溶解于10mL甲醇中。在真空条件下将溶剂完全蒸发后，将固体(泡沫状物)再在大约50℃/5-20毫巴干燥18h。分析显示为无定形的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
无定形形式的固态性质
在图10-11中列出了无定形形式的XRPD-图和IR-谱。
制剂
                          胶囊制剂(湿法制粒)
项目  成分                mg/胶囊
                          0.05mg    0.5mg     2.0mg     20.0mg
1.    单硫酸盐的形式A     0.065     0.650     2.602     26.02
2.    乳糖一水合物        108.934   109.349   107.398   83.98
3.    部分预胶化的玉米    60.00     60.00     60.00     60.00
      淀粉(型号1500)
4.    交联羧甲纤维素钠    8.00      8.00      8.00      8.00
5.    聚维酮30            15.00     15.00     15.00     15.00
6.    月桂基硫酸钠        1.00      ---       ---       ---
7.    滑石粉              6.00      6.00      6.00      6.00
8.    硬脂酸镁            1.00      1.00      1.00      1.00
      总计                200.00    200.00    200.00    200.00
制备步骤
1.在合适的混合器中，将项目1、2、3、4、5和6混合30分钟。
2.加入项目7和8，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。

Claims (32)

1.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐。
2.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐。
3.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过至少3个选自下列用CuKα辐射得到的X-射线衍射峰的峰表征，所述X-射线衍射峰在2θ(2θ(度))＝9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°2θ)处。
4.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过下列用CuKα辐射得到的X-射线衍射峰表征，所述X-射线衍射峰在2θ(2θ(度))＝9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°2θ)处。
5.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过图1中所示的X-射线粉末衍射图表征。
6.根据权利要求1或3-5中的任何一项所述的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过在3068、2730、2618、2236、2213、1628、1587、1569、1518、1384、1374、1295、1236、1168、1157、1116、1064、1019、902、855、786和674cm-1(±3cm-1)处具有尖锐谱带的红外光谱表征。
7.根据权利要求1或3-6中的任何一项所述的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过图2中所示的红外光谱表征。
8.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过至少3个选自下列用CuKα辐射得到的X-射线衍射峰的峰表征，所述X-射线衍射峰在2θ(2θ(度))＝8.9、10.2、14.3、14.7、15.4、17.1、18.8、19.5、20.9、22.5和23.8(±0.2°θ)处。
9.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过下列用CuKα辐射得到的X-射线衍射峰表征，所述X-射线衍射峰在2θ(2θ(度))＝8.9、10.2、14.3、14.7、15.4、17.1、18.8、19.5、20.9、22.5和23.8(±0.2°2θ)处。
10.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过图4中所示的X-射线粉末衍射图表征。
11.根据权利要求1或8-10中的任何一项所述的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过在3122、3039、3003、2923、2853、2719、2608、2231、1622、1585、1565、1515、1439、1373、1346、1224、1158、1116、1082、1047、1015、987、901、787和673(±3cm-1)处具有尖锐谱带的红外光谱表征。
12.根据权利要求1或8-11中的任何一项所述的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的结晶形式，其通过图5中所示的红外光谱表征。
13.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐的结晶形式，其通过至少3个选自下列用CuKα辐射得到的X-射线衍射峰的峰表征，所述X-射线衍射峰在2θ(2θ(度))＝7.4、8.9、11.0、11.8、12.8、15.8、17.3、18.1、19.8、25.0和26.2(±0.2°2θ)处。
14.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐的结晶形式，其通过下列用CuKα辐射得到的X-射线衍射峰表征，所述X-射线衍射峰在2θ(2θ(度))＝7.4、8.9、11.0、11.8、12.8、15.8、17.3、18.1、19.8、25.0和26.2(±0.2°2θ)处。
15.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐的结晶形式，其通过图7中所示的X-射线粉末衍射图表征。
16.根据权利要求2或13-15中的任何一项所述的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐的结晶形式，其通过在3364、3075、2717、2577、2234、2208、1568、1632、1585、1567、1514、1468、1413、1372、1222、1159、1084、1038、986、902、846、788、712、668和620(±3cm-1)处具有尖锐谱带的红外光谱表征。
17.根据权利要求1或13-16中的任何一项所述的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的半硫酸盐的结晶形式，其通过图8中所示的红外光谱表征。
18.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的无定形形式，其通过在其XRPD图中无尖锐的X-射线峰和/或在2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1226、1157、1130、1115、1084、1040、986、903、848、788、712和670cm-1(±3cm-1)处具有尖锐谱带的红外光谱表征。
19.2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶的单硫酸盐的无定形形式，其通过在图11中所示的红外光谱表征。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中至少70％是根据权利要求1-12中的任何一项所述的晶体多晶型物。
21.根据权利要求2所述的化合物，其中至少70％是根据权利要求13-17中的任何一项所述的晶体多晶型物。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中至少70％是根据权利要求18或19所述的无定形物。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的盐或者根据权利要求3-17中任何一项所述的结晶形式或者根据权利要求18或19所述的无定形形式和一种或多种药学上可接受的载体。
24.权利要求3-7中的任何一项的化合物的制备方法，其包括下列步骤：
(a)2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶与硫酸在2-丙醇中形成盐，随后自发沉淀，或者
(b)步骤(a)的产物在ACN、ACN/水、甲醇、乙醇、IPA、乙酸、1-辛醇或IPA/49％硫酸(10∶1，v/v)中重结晶。
25.权利要求8-12中的任何一项的化合物的制备方法，其包括：
(a)权利要求3-7中的任何一项的化合物在IPA/水(3∶1v/v)中的溶剂平衡，或者
(b)在IPA/水(例如3∶1v/v)中重结晶权利要求3-7中的任何一项的化合物，或者
(c)在硫酸水溶液中消化权利要求3-7中的任何一项的化合物。
26.权利要求13-17中的任何一项的化合物的制备方法，其包括：
(a)权利要求3-7中的任何一项的化合物在水中的溶剂平衡，或者
(b)在水、水/甲醇(例如4∶1，v/v)、水/乙醇(例如4∶1，v/v)或者水/2-丙醇(例如3∶1，v/v)中重结晶或消化权利要求3-7中的任何一项的化合物。
27.权利要求18或19中的任何一项的化合物的制备方法，其包括将权利要求1所述的化合物溶解于甲醇中，并在约65℃在真空条件下快速蒸发溶剂。
28.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
29.根据权利要求1或2所述的盐或者根据权利要求3-17中作何一项所述的结晶形式或者根据权利要求18或19所述的无定形形式用于预防和/或治疗选自急性和/或慢性神经性障碍特别是焦虑症的病症或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X或自闭症的用途。
30.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自急性和/或慢性神经性障碍特别是焦虑症的病症或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X或自闭症。
31.用于治疗和/或预防选自急性和/或慢性神经性障碍特别是焦虑症的病症或用于治疗慢性和急性疼痛、保护以防肝损伤、药物或疾病诱导的衰竭、尿失禁、肥胖症、脆性-X或自闭症的方法。
32.如上文所述的本发明。
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