HU217958B - Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217958B
HU217958B HU605/90A HU560590A HU217958B HU 217958 B HU217958 B HU 217958B HU 605/90 A HU605/90 A HU 605/90A HU 560590 A HU560590 A HU 560590A HU 217958 B HU217958 B HU 217958B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
priority
Prior art date
Application number
HU605/90A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905605D0 (en
HUT62575A (en
Inventor
Robert John Ardecky
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Pancras Chor-Bun Wong
Original Assignee
E. I. Du Pont De Nemours And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E. I. Du Pont De Nemours And Co. filed Critical E. I. Du Pont De Nemours And Co.
Publication of HU905605D0 publication Critical patent/HU905605D0/hu
Publication of HUT62575A publication Critical patent/HUT62575A/hu
Publication of HU217958B publication Critical patent/HU217958B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Seal Device For Vehicle (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új, vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletűvegyületek, továbbá e vegyületek gyó- gyászatilag elfogadható sói éseljárás előállításukra, a képletben R1 jelentése para-helyzetbenkapcsolódó (303) általános képletű csoport; R6 jelentése 2–6szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése vinilcsoport; 3–7 szénatomoscikloalkiliden-metil-csoport; fenil-(2–6 szénatomos alkinil)-csoport,bifenilil-, fenoxi-fenil-, furil-, tienil-, adott esetben egymerkaptocsoporttal helyettesített fenil-tio-csoport vagy piridil-tio-csoport, R8 jelentése –(CH2)n–1CH2–OH vagy –CHO-csoport, R13 jelentéseorto-helyzetben kapcsolódó –CO2H képletű vagy 1H-tetrazol-5-il-csoport, n értéke 1–4; r értéke 1 vagy 2. ŕ

Description

A találmány tárgyát képezik az új (I) általános képletű szubsztituált imidazolszármazékok, valamint eljárás e vegyületek előállítására. A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatással rendelkeznek. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett egyéb, szinergetikus hatást nem mutató gyógyszereket, célszerűen diuretikumokat, továbbá nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat (NSAID-t) tartalmazhatnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az angiotenzin II (Ali) hormon hatását inhibitálják, és ezért eredményesen alkalmazhatók az angiotenzin által előidézett magas vérnyomás kezelésére. A renin enzim hatást fejt ki a vérplazmában lévő a2-globulinra, ami angiotenzinogén anyag, ily módon angiotenzin I keletkezik, amely az angiotenzinátalakító enzim hatására AIIvé alakul. Ez utóbbi vegyület erőteljes érszűkítő szer, és mint ilyen, különféle melegvérű emlősöknél, így patkánynál, kutyánál és embernél a magas vérnyomás előidézőjének tekinthető. A találmány szerinti vegyületek inhibitálják az Ali hatását a receptorokon és így megakadályozzák, hogy a hormon és a receptorok kölcsönhatásaként magas vérnyomás lépjen fel. A találmány szerinti vegyületeket olyan emlősöknek beadva, amelyek az Ali hormon hatása következtében magas vérnyomást mutatnak, az állatok vérnyomása csökkenthető.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók a pangásos szívelégtelenség kezelésére is. A találmány szerinti vegyületeket valamely diuretikummal, például furoszemiddel vagy hidroklórtiaziddal együtt adva lépésenként váltogatva (először a diuretikumot adva) vagy fizikailag a két vegyületet elegyítve, a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása felerősíthető. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket egy nem szteroid szerkezetű gyulladásgátló szerrel (NSAID) együtt adjuk, megakadályozhatjuk a veseelégtelenség kialakulását, amely gyakran a NSAID-gyógyszerek beadása nyomán lép fel.
A saralasinról kimutatták, hogy csökkenti az emlősállatok és az ember artériás magas vérnyomását az esetben, ha a magas vérnyomást Ali idézi elő; [Pals és munkatársai, Circulation Research, 29, 673 (1971); Streetn és Anderson, Handbook of Hypertension, 5. kötet, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers Β. V., 246. oldal, (1984)].
Azonban a saralasinnak agonista hatása is van, ezért maga is képes vémyomásfokozó hatást előidézni, ha az All nem tartja fenn a vérnyomást. A saralasin peptidszerkezetű vegyület, ezért farmakológiai hatása viszonylag rövid életű és csak a szemek parenterális beadása után jelentkezik; az orális beadás hatástalan. Ezen hátrányok miatt a saralasinnak Ali blokkolószerként való farmakológiai alkalmazhatósága erősen korlátozott, elsősorban gyógyászati standardként alkalmazzák.
Ismertek olyan nem peptidszerkezetű vérnyomáscsökkentő szerek, amelyek az úgynevezett angiotensinátalakító enzim (ACE) inhibitációja révén fejtik ki hatásukat; ez az enzim felelős az angiotenzin I-nek AH-vé való alakításáért. Ezeket az enziminhibitorokat ACEinhibitoroknak vagy átalakító enziminhibitomak (CEI) nevezik. Ilyen szerként alkalmazhatók a kereskedelmi forgalomban beszerezhető captopril és enalapril. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a magas vérnyomásban szenvedő páciensek 40%-a nem reagál a CEI hatású szerekkel történő kezelésre. Azonban, ha a CEI hatású szerrel együtt diuretikumot, így fürosemidet vagy hidroklór-tiazidot adnak, a magas vérnyomásban szenvedő páciensek nagy része kezelhetővé válik, vérnyomásuk normalizálódik. A diuretikummal történő kezelés a reninre nem reagáló vérnyomásos állapotot reninre reagálóvá változtatja. Noha a találmány szerinti imidazolok más mechanizmus szerint működnek, azaz inkább csak az Ali receptorok blokkolása révén és nem az angiotenzinátalakító enzim inhibitálása révén fejtik ki hatásukat, mindkét mechanizmusnál szerepet játszik a reninangiotensin kaszkád. A CEI hatású analapril-maleát és a diuretikus hatású hidroklór-tiazid kombinációja VasereticR néven (Merck & Co.) kerül forgalomba. Ismeretes, hogy diuretikumokat és CEI hatású anyagokat együttesen alkalmaznak magas vérnyomás kezelésére; e szereket egymást váltogatva vagy együttesen adják be [Keeton, T. K. és Campbell, W. B., Pharmacol. Rév., 31:81 (1981) és Weinberger, Μ. H., Medical Clinics N. America, 71:979 (1987)]. Diuretikumokat saralasinnal kombinálva fokozható a vérnyomáscsökkentő hatás.
A nem szteroid szerkezetű gyulladásgátló szerek (NSAID) veseelégtelenséget idéznek elő olyan pácienseknél, amelyeknél alacsony a veseperfusio és magas a plazma Ali szintje [Dunn M., J. Hospital Practice, 19, 99 (1984)]. A találmány szerinti All blokkoló hatású vegyületeket NSAID vegyületekkel együtt adva (váltakozva vagy együttesen) a veseelégtelenség fellépése elhárítható. A saralasinról kimutatták, hogy inhibitálja az indometacin és a meklofenamat renális érszűkítő hatását kutyáknál [Satoh és munkatársai, Circ. Rés. 36/37 (Suppl. I): 1-89, 1975; Blasingham és munkatársai, Am. J. Physiol. 239:F360, (1980)]. A CEI hatású Captoprilről kimutatták, hogy ez az indometacin renális érszűkítő hatását kutyákban megszünteti, ugyanakkor azonban nem hipotenzív vérzés léphet fel [Wong és munkatársai: J. Pharmacol. Ep. ther, 219, 104 (1980)].
Az (I) általános képletű vegyületek különböznek a 0 253 310 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületektől, ahol is az R7 és R8 szubsztituens az imidazolgyűrű 4- és az 5-helyzetében található. A fent említett szabadalmi bejelentésben R7 és R8 jelentését a következőképpen adják meg: R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport. R8 jelentése hidrogénatom, ciano-, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal lehetnek szubsztituálva; fenil-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, -(CH2)m-imidazol-l-il-, -(CH2)m-1,2,3triazolil-, amely adott esetben egy vagy két -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; továbbá
HU 217 958 Β
Ο
II
-(CH2)nORi>; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR'3;
Ri4 O
I II
-CH = CH(CH2)sCHOR'5; -CH=CH(CH2)sCR16;
o o
II II
-CR16; -CH=CH(CH2)SOCR;
o
-(CH2)S-CH-COR16; -(CH2)nCR16;
I ch3
Y Y
II II
-(CH2)nOCNHRO; _(CH2)nNR> iCORO;
O
II
-(CH2)nNRCNHRi°; -(CH2)nNRSO2R'°;
Y
-(CH2)nNRHCRw stb., ahol R’f, R11, R14, R15, Ri& és Y különböző szubsztituenseket jelent.
Pals és munkatársai [Circulation Research 29, 673 (1971)] ismertetik, hogy ha az endogén érösszehúzó Ali hormon 1-helyzetébe egy szarkozincsoportot, a 8. helyzetébe egy alanint építenek be, akkor olyan oktapeptidet kapnak, amely blokkolja az ΑΙΙ-nek a patkányok vérnyomását növelő hatását. A kapott analóg vegyület ([Sar'Ala8]AII), amelyet kezdetben „P-l 13”nak, majd a továbbiakban Saralasinnak neveztek, igen hatásos Ali antagonista szemek mutatkozott, annak ellenére, hogy az úgynevezett pepiid Ali antagonistákhoz hasonlóan az analóg vegyület maga is mutat agonista hatást.
A találmány tárgyához tartozik az angiotenzin II antagonizáló hatású (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítása, amely vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Az (I) általános képletben
R> jelentése para-helyzetben kapcsolódó (303) általános képletű csoport;
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése vinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilidén-metil-csoport; fenil-(2-6 szénatomos alkinil)csoport, bifenilil-, fenoxi-fenil-, furil-, tienil-, adott esetben egy merkaptocsoporttal helyettesített feniltio-csoport vagy piridil-tio-csoport,
R8 jelentése -(CH2)n_|CH2-OH vagy CHO-csoport, R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H képletű vagy 1 H-tetrazol-5-il-csoport, n értéke 1-4; r értéke 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy
a) valamely (1) általános képletű imidazolszármazékot egy (2) általános képletű benzilszármazékkal reagáltatunk oldószerben egy bázis jelenlétében, 20 °C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, a képletekben r, R1, R6, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott, R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó karboxil vagy védett tetrazol-5-il-csoport, és X jelentése halogénatom, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metil-szulfoniloxi-csoport, vagy
b) R7 jelentésében adott esetben egy merkaptocsoporttal helyettesített fenil-tio-csoportot vagy piridiltio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (237) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése egy leszakadó csoport, R1, R6, R8 és r jelentése a tárgyi körben megadott, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott - egy merkaptocsoporttal adott esetben helyettesített tiofenollal vagy merkapto-piridinnel reagáltatunk; vagy
c) R7 jelentésében vinil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidén-metil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R7 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R1, R6, R8 és r jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott - metiltrifenil-foszfóniumsóval vagy m-bróm-(3-7 szénatomos alkil)-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott R8 helyén -CH2OH csoportot tartalmazó vegyületet R8 helyén -CHO csoportot tartalmazó vegyületté oxidáljuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportot leszakítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
Előnyösek azok az (I) általános képlet alá tartozó (II) általános képletű vegyületek, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
R1 para-helyzetben kapcsolódó (303) általános képletű csoport,
R6 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése -(CH2)n_,OH,
R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H vagy
H-tetrazol-5-il-csoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében
R6 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 2- és 3-füril-, piridil-tio- vagy p-bifenililcsoport,
R8 jelentése -(CH^^OH,
R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H, vagy
H-tetrazol-5-il-csoport, n értéke 1-3, r értéke 1 vagy 2.
A leírás további részében alkilcsoporton egyenesláncú alkilcsoportot értünk (vagyis butilcsoport jelentése n-butil-csoport), hacsak a leírásban másképp nem tüntetjük fel.
Gyógyászatilag megfelelő sók közé tartoznak a szervetlen és szerves sók, ezek felsorolását a Remington’s Pharmaceutical Sciences 17. kiadása, 1418. oldal (1985)
HU 217 958 B ismerteti. A szakember számára ismeretes, hogy megfelelők azok a sók, amelyek fizikai és kémiai stabilitást mutatnak és megfelelő gördülékenységgel, higroszkópossággal, illetőleg oldékonysággal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazható sói közül megemlítjük a kálium-, nátrium-, kalcium- és ammóniumsókat.
A találmány tárgyához tartozó gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett megfelelő segédanyagot és vivőanyagot tartalmaznak. A magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előnyösen egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, az (1) általános képletű vegyületek mellett a készítményben szerepelhet valamely diuretikum vagy nem szteroid gyulladásgátló szer. A találmány tárgyához tartozik a veseelégtelenség kezelése is. E kezelés során valamely (1) általános képletű vegyületet önmagában vagy egy nem szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) kombinálva adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak diagnosztikai célra is a vese angiotenzin rendszerének ellenőrzésére.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy a fent említett képletekben a szubsztituensek jelentése egymástól független.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban részletezzük. A leírt műveleteket végezhetjük egy megfelelő oldószerben, az oldószert a reagensektől függően választjuk meg; a reakcióút megválasztásánál figyelemmel kell lenni a kiindulási vegyületeken lévő funkciós csoportokra és a molekula egyéb részeire. A szakember szükség esetén védőcsoporttal látja el a vegyületet, a védőcsoportot a reakció végén el kell távolítani; kívánt esetben valamely reakcióképes benzilvegyület segítségével az imidazolgyűrű nitrogénatomján egy kötést létesíthetünk. Nem minden (I) általános képletű vegyület állítható elő azonos eljárással. Némely esetben, a kiindulási vegyületen lévő szubsztituens nem kompatibilis egy adott reakcióúttal és ezért más előállítási módot kell választani. A szakember ilyen esetben más, ismert megoldást választ.
A (3) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (1) általános képletű imidazolt alkilezünk, erre a célra megfelelő védőcsoportokkal ellátott benzil-halogenidet, -tozilátot vagy -mezilátot [(2) általános képletű vegyület] használunk, a műveletet valamely bázis jelenlétében végezzük az a) reakciónál leírtak szerint (1. reakció vázlat). Az imidazolid fémsót célszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű imidazolszármazékot proton akceptorral, így például MH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben M jelentése lítium, nátrium vagy kálium, a műveletet valamely oldószerben, így például dimetil-formamidban végezzük, de eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióhoz MÓR általános képletű fémalkoxidot használunk, a képletben R jelentése metil-, etil-, terc-butilvagy hasonló csoport. A műveletet alkoholos közegben, így etanolban vagy terc-butanolban vagy dipoláros aprotonos oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük. A kapott imidazol sót közömbös aprotonos oldószerben, így például dimetil-formamidban feloldjuk, majd (2) általános képletű megfelelő alkilezőszerrel kezeljük. Másik megoldásként az (1) általános képletű imidazolt valamely (2) általános képletű benzil-halogeniddel reagáltatjuk, ez utóbbi képletben X jelentése bróm- vagy klóratom; a reakciót bázis, így például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük. A reakciót közömbös oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, mintegy 1-10 óra alatt futtatjuk le.
Mivel R7 és R8 jelentése eltérő, az alkilezés eredményeként két térizomert (3b és 3c) kapunk, az izomerekben R7 és R8 ellentétes helyzetben van. Abban az esetben, ha R8 jelentése -CHO-csoport, az alkilezés során a benzilcsoport elsősorban a szomszédos nitrogénhez kapcsolódik. Az izomereknek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságaik vannak és általában ismert szétválasztási módszerekkel, így például kromatográfiával és/vagy kristályosítással elkülöníthetők.
A vizsgálati tapasztalataink azt mutatják, hogy az izomerpárból az a vegyület, amely gyorsabban eluálódik, nagyobb biológiai hatást mutat, mint a lassabban eluálódó izomer.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése adott esetben egy merkaptocsoporttal helyettesített fenil-tio-csoport vagy piridil-tio-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (237) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése távozócsoport, R1, R6, R8 és r jelentése a fent megadott, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott - egy merkaptocsoporttal adott esetben helyettesített tiofenollal vagy merkapto-piridinnel reagáltatunk.
Az R7 jelentésében vinil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidén-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R7 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R1, R6, R8 és r jelentése a megadottal azonos, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott metil-trifenil-foszfóniumsóval vagy m-bróm-(3-7 szénatomos alkil)-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk; majd a kapott, R8 helyén -CH2-OH csoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben R8 helyén -CHO-csoportot tartalmazó vegyületté oxidáljuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk, ezután kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik. A példákban, hacsak másként nem tüntetjük fel, a hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. A %-os értékek tömeg%-ra vonatkoznak.
1. példa
A) rész: 2-n-Propil-4,5-dimetoxi-karbonil-imidazol [(350) képletű vegyület] előállítása
17,14 g (86,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-propil-imidazol-4,5-dikarbonsavat [amelyet Fargher R. G. és
HU 217 958 Β
Pyman F. L. J. Chem. Soc. 775, 217 (1919) szerint állítottak elő; olvadáspont: 257 °C, bomlás], 400 ml metanolt és 38,1 mmol (534 mmol, 6 ekvivalens) acetilkloridot óvatosan elegyítünk (az acetil-kloridnak a metanolhoz való adása nagymértékben exoterm), majd az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ez után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 100 ml vizet és 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a 7 pH beállításához. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; így 12,0 g fehér színű szilárd terméket kapunk.
A kapott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 11,41 g fehér színű, szilárd terméket kapunk. Hozam: 58%, olvadáspont: 162,0-164,5 °C. H-NMR (CDClj): δ = 3,95 (s, 6H), 2,78 (t, 2H), 1,83 (t t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,97 (t, 3H, J=7 Hz);
IR (neat) 1735 cm1.
Elemanalízis a C10H14N2O4-(H2O)0^5 képletre számítva: számított: C%=52,06, H%=6,28, N%=12,14;
talált: C%=52,06, H%=6,17, N%= 12,49.
B) rész: 4-Metil-2'-(N-trifenil-metil-(lH-tetrazol5-il))-bifenil [(351) képletű vegyület] előállítása
10,00 g (51,7 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-bifenil2-nitrilt (a 0 253 310 számú, 1988. január 20-án közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint előállítva), 14,0 ml (51,7 mmol, 1 ekvivalens) tri-n-butil-ón-kloridot, 3,4 g, (51,7 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-azidot és 50 ml xilolt elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk; ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 6,10 ml, (0,061 mmol, 1,2 ekvivalens) 10 n nátrium-hidroxidot és 14,99 g, 53,8 mmol tritil-kloridot adunk az elegyhez, majd 24 óra hosszat kevertetjük; ez után 39 ml vizet és 100 ml heptánt adagolunk hozzá. A kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 55 ml vízzel kétszer, 55 ml heptán és toluol 3:2 arányú elegyével egyszer mossuk, ezután egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. így 19,97 g világossárga színű, porszerű terméket kapunk. Olvadáspont: 148,0-155,0 °C (bomlik).
A kapott szilárd anyagot 75 ml etil-acetáttal szuszpendáljuk, majd leszűijük. így 15,0 g világossárga színű port kapunk, olvadáspont: 164,0-165,0 °C (bomlás). Ή-NMR (CDClj): δ = 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,53-7,18 (m, 13H); 7,02-6,84 (m, 9H); 2,25 (s, 377).
C) rész: 4-Bróm-metil-2'-(N-trifenil-metil-(lHtetrazol-5-il))-bifenil előállítása, reprezentatív eljárás [(352) képletű vegyület]
52,07 g (109 mmol, 1 ekvivalens) 4-metil-2’-(Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))-bifenilt, 19,4 g (109 mmol, 1 ekvivalens) n-bróm-szukcinimidet, 1,0 g benzoil-peroxidot és 300 ml szén-tetrakloridot elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2,5 óra hosszat forraljuk. Ez után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a szukcinimidet leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük; így első kitermelésként 36,0 g anyagot kapunk;
Olvadáspont: 129,5-133,0 °C (bomlik).
H-NMR (CDC13): δ=4,37 (CH2Br).
A kapott anyag alkalmas a további átdolgozáshoz.
D) rész: 4,5-Dimetoxi-karbonil-2-n-propil-l-[(2’(N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-4-il))-bifenil-4-il)metilj-imidazol [(353) képletű vegyület] előállítása 1,06 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk 10,00 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-dimetoxikarbonil-2-n-propil-imidazolnak dimetil-formamiddal készült oldatához; az adagolást szobahőmérsékleten végezzük. Habképződés és gázfejlődés lép fel. Az elegy hőmérsékletét 15 perc időtartamra 60 °C-ra emeljük, ily módon az összes nátrium-hidrid feloldódik. Ez után a gázképződés megszűnik, az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 24,64 g (944,2 mmol, 1 ekvivalens) 4-bróm-metil-2’-(N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá. 24 óra eltelte után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyét —> 100% etilacetátot használunk eluálószerként, a kromatografálást szilikagélen végezzük. így 15,78 g (51%) fehér színű, üvegszerű terméket kapunk; a kapott anyag alkalmas a további átalakításhoz. A terméket etanolból átkristályosítva analitikai minőségű mintát kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 124,0-125,5 °C. H-NMR (CDC13): δ=7,91 (d d-je, 1H, J=3,9 Hz); 7,59-7,20 (m, 12H); 7,09 (d, 2H, J=9 Hz); 6,94 (m, 6H); 6,76 (d, 2H, J=9 Hz); 5,30 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J=7 Hz); 1,67 (t t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,85 (t, 3H, J=7 Hz).
IR (neat) 1718 cnr'.
Elemanalízis a C43H38N6O4 képletre számítva: számított: C%=73,49, H%=5,45, N%= 11,96;
talált: C%=73,23, H%=5,48, N%= 12,22.
E) rész: 4,5-Di-hidroxi-metil-2-n-propil-l-[(2’-(Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il)-metilj-imidazol [(354) képletű vegyület] előállítása 9,88 g (14,1 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-dimetoxi-karbonil-2-n-propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil)-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il))-metil]-imidazolt oldunk fel minimális mennyiségű tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz 1,0 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-alumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk (15,48 ml, 15,48 mmol, 1,1 ekvivalens). Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd Steinhardt-féle módszenei a reakciót leállítjuk (Fieser and Fieser V. 1., 584. oldal). Eszerint a reakcióelegyhez először 0,66 ml vizet adagolunk óvatosan, majd ezután 0,66 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot és ezt követően 1,97 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 72 óra hosszat kevertetjük; igen finom szuszpenziót kapunk, amit Celite™-en lassan leszűrünk. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 8,83 g sárga üvegszínű terméket kapunk, amit nem lehet átkristályosítani. A kapott közbenső termék alkalmas a további átalakításhoz. H-NMR (DMSO-d6): δ = 7,86 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.68-7,28 (m, 12H); 7,05 (d, 2H, J=9 Hz); 6,87 (d, 6H, J=9 Hz; 5,16 (s, 2H); 4,94 (t, 1H, J=7 Hz); 4,66 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,37 (d, 2H, J=7 Hz); 4,32 (d, 2H,
HU 217 958 Β
J = 7 Hz); 2,34 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,52 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J=7 Hz).
IR (neat) 3300 széles; 3061; 1027; 1006; 909; 732; 699 cm-1.
Elemanalízis a C41H38N6O2-H2O képletre számítva: számított: C%=74,07, H%=6,06, N%= 12,64;
talált: C%=74,06, H%=5,95, N%=11,86.
F) rész: 5-Hidroxi-metil-2-n-propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil-(1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il)-metil] imidazol-4-karbaldehid és 2-n-propil-l-[(2'-(Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))-bifeml-4-il)-metil/-imidazol-4,5-dikarbaldehid előállítása
8,56 g, (13,2 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-dihidroximetil-2-n-propil-1 -[(2’-(N-trifenil-metil)-( 1 H-tetrazol5-il))-bifenil-4-il)-metil]-imidazolt minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldunk fel; az oldatot lassan 11,14 g (128,1 mmol, 9,7 ekvivalens) mangán-dioxidnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adjuk szobahőmérsékleten. 24 óra eltelte után a szuszpenziót Celite™ szűrőn leszűrjük, a szűrőpogácsát tetrahidrofuránnal átmossuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát —> 100% etil-acetátot alkalmazunk. így dialdehid-származékot kapunk, ami elsőként eluálódik; 1,25 g, 15% barnás színű, üveges terméket kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6): 0=10,27 (s, 1H); 10,17 (s, 1H); 7,81 (d, 1H, J=7 Hz); 7,68 (m, 2H); 7,50-7,23 (m, 10H); 7,09 (d, 2H, J=9 Hz); 6,96 (d, 2H, J=9 Hz); 6,86 (m, 6H); 5,59 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J=7 Hz); 1,58 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J=7 Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz).
IR (neat) 1697; 1672 cm-'.
Elemanalízis a C41H34N6O? összegképlet alapján: számított: C%=76,62, H%=5,33, N%=13,07;
talált: C%=76,46, H%=5,54, N%= 12,94.
További eluálással 4-hidroxi-metil-imidazol-5-karboaldehidet kapunk világossárga színű tennék formájában. Olvadáspont: 164,5 -166,0 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,86 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, J=9 Hz); 7,63 (t, 1H, J=9 Hz); 7,53 (t, 1H, J=7 Hz); 7,50-7,25 (m, 10 H); 7,07 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,97-6,80 (m, 8H); 5,47 (t, 1H, J=7 Hz); 5,29 (s, 2H);
4,63 (d, 2H, J=7 Hz); 2,37 (t, 2H, J=7 Hz); 1,49 (q t-je, J=7,7 Hz); 0,73 (t, 3H, J=7 Hz).
IR (Nujol) 1688 cm1.
Elemanalízis a C41H36N6O2 (H2O)0 , összegképlet alapján:
számított: C%=76,16, H%=5,64, N%= 12,84;
talált: C%=76,02, H%=5,36, N%= 12,84.
G) rész: 5-Hidroxi-metil-2-n-propil-I-[(2'-(N-trifenil-metil-(1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il)-metil]-4vinil-imidazol [(355) képletéi vegyület] előállítása 1,70 ml (4,3 mmol, 2,1 ekvivalens) n-BuLi-t (tetrahidrofuránnal készített 2,5 mólos oldat) csepegtetünk 1,53 g (4,3 mmol, 2,1 ekvivalens) metil-trifenil-foszfónium-bromidnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához nitrogéngáz bevezetése közben 0 °C hőmérsékleten.
A szuszpenzió sötétsárga színű oldattá alakul át. Ezt követően 1,31 g (2,0 mmol, 1,0 ekvivalens) 5-hídroximetil-2-n-propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil)-lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-4-karbaldehixnek minimális mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. így világossárga színű teljes oldatot kapunk, amit egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot ez után etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfía segítségével szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláshoz 1:1 arányú hexán/etilacetát elegyet használunk. így 620 mg (48%) fehér színű, üvegszerű terméket kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ = 7,79 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,62 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,55 (t, 1H, J=7 Hz); 7,45 (d, 1H, J= 7 Hz); 7,41-7,18 (m, 9H); 7,06 (d, 2H, J=9 Hz); 6,95-6,80 (m, 8H); 6,80-6,55 (m, 1H); 5,73 (d d-je, 1H, J= 17,3 Hz); 5,17 (s, 2H); 5,10 (t, 1H, J = 7 Hz); 5,05 (d d-je, 1H, J=12,3 Hz); 4,28 (d, 2H, J=7 Hz); 2,37 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,50 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,78 (t, 3H,J=7Hz).
IR (neat) 1029; 1006; 909; 733; 698 cm-'.
Elemanalízis a C42H38N6OH2O összegképlet alapján: számított: C% = 76,34, H%=6,10, N%= 12,72;
talált: C%=76,49, H%=5,88, N%= 12,52.
H) rész: 2-n-Propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil-(lHtetrazol-5-il))-bifeml-4-il)-metil]-4-viml-imidazol5-karbaldehid [(356) képletű vegyület] előállítása 470 mg (0,73 mmol, 1 ekvivalens) 5-hidroxi-metil2-n-propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-4-vinil-imidazolt, 341 mg, 0,80 mól 1,1 ekvivalens Dess-Martin-perjodinánt [J. Org. Chem. 48, 4155 (1983)] és 10 ml metilén-kloridot elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán át nitrogénáram bevezetése közben kevertetjük. Ez után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfía segítségével szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 3:2 hexán és etil-acetát elegyet használunk. így 310 mg (66%) fehér színű, üvegszerű terméket kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,91 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, J==7 Hz); 7,61 (t, 1H, J=7 Hz); 7,54 (t, 1H, J=7 Hz); 7,48-7,22 (m, 10H); 7,20 (d, 1H, J=9 Hz); 7,06 (d, 2H, J=9 Hz); 7,00-6,75 (m, 8H); 6,15 (d d-je, 1H, J== 17,3 Hz); 5,52 (s, 2H); 5,47 (d d-je, 1H, J= 12,3 Hz); 2,49 (t, 2H, J=7 Hz); 1,57 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,79 (t, 3H, J=7 Hz).
IR (neat) 1658 cm1.
Elemanalízis a C42H36N6O (H2O)0 5 összegképlet alapján:
számított: C%=77,64, H%=5,74, N%= 12,93;
talált: C%=77,53, H%=5,73, N%= 12,64.
I) rész: 2-n-Propil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-4-vinil-imidazol-5-karbaldehid [(357) képletű vegyület] előállítása
330 mg, 2-n-Propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil-(lHtetrazol-5-il))-bifenil-4-il)-metil]-4-vinil-imidazol-5karbaldehidet, 1,65 ml trifluor-ecetsavat, 1,65 ml vizet és 1,65 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 8 óra eltelte után az elegyet
HU 217 958 Β n nátrium-hidroxid-oldattal 7-es pH-ra semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát —> 100% etanolt alkalmazunk. így 270 mg fehér színű, üvegszerű terméket kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ = 9,92 (s, 1H);
7,65-7,50 (m, 1H); 7,50-7,12 (m, 3H); 7,09 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,89 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,11 (d d-je, 1H, J=17,3 Hz); 5,55 (s, 2H); 5,45 (d d-je, 1H, J=12,3 Hz);
2,63 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,64 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,90 (t, 3H,J = 7Hz).
IR(Nujol) 1680 cm k
2. példa
A) rész: 5-Hidroxi-metil-4-jód-2-n-propil-imidazol [(358) képletü vegyidet] előállítása
31,5 g 4(5)-hidroxi-metil-2-n-propil-imidazolt és
50.6 g N-jód-szukcinimidnek 560 ml 1,4-dioxánnal és 480 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát 45 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. Ez után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott szilárd terméket desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk. így
54.6 g sárga színű terméket kapunk. Olvadáspont: 169-170°C.
iH-NMR (DMSO-d6): 5=12,06 (széles s, 1H); 5,08 (t, 1H); 4,27 (d, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,59 (sext, 2H); 0,84 (t, 3H).
B) rész: 4-Jód-2-n-propil-imidazol-5-karbaldehid [(359) képletü vegyidet] előállítása
35,8 g 5-hidroxi-metil-4-jód-2-n-propil-imidazolnak 325 ml jégecettel készült oldatához 20 °C hőmérsékleten 290 ml 1,0 n vizes cérium-ammónium-nitrát oldatot csepegtetünk mintegy 1 óra alatt. A keletkező elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, vizes nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 5-6 értékre állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd betöményítjük. A keletkező nyersterméket 1-klór-butánból átkristályosítva 29,9 g világossárga színű, szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 141 -142 °C.
Ή-NMR (CDC13): 5=11,51 (széles s, 1H); 9,43 (s, 1H); 2,81 (t, 2H); 1,81 (szext., 2H); 0,97 (t, 3H).
C) rész: 3-n-Propd-4-(fenil-etinil)-imidazol-5-karbaldehid [(360) képletü vegyület] előállítása
2,64 g (0,01 mól) 4-jód-2-n-propil-imidazol-5karbaldehidet, 25 ml vízmentes dimetil-formamidot, 2,5 ml trietil-amint, 1,00 g (0,001426 mól) bisz-(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot és 5,00 g (0,017 mól) (fenil-etinil)-tributil-ónt elegyítünk. A kapott oldatot nitrogéngáz bevezetése közben 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben 120 óra hosszat, majd lehűtjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, a kapott szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml metilén-kloridban feloldjuk, 100 ml 10%-os sósavval háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldat segítségével 10-es értékre állítjuk, majd az oldatot 100 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, így 0,56 g (0,0023 mól, 23%) 3-n-propil-4-(fenil-etinil)-imidazol-5-karbaldehidet kapunk.
Ή-NMR (CDC13): 5=9,89 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,93 (m, 3H); 7,53 (m, 2H); 2,87 (t, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,03 (t, 3H).
D) rész: 4-Fenil-etinil-3-n-propil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifend-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid [(362) képletü vegyület] előállítása
3-n-Propil-4-(fenil-etinil)-imidazol-5-karbaldehidet
4-bróm-metil-2’-(N-trifenil-metil-(l-tetrazol-5-il)-bifenillal alkilezzük az 1. példa D) és I) része szerint. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDCI3): 5=9,88 (s, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,57-7,27 (m, 8H); 7,17 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 5,55 (s, 2H); 2,61 (t, 2H); 1,75 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
27. példa
A) rész: 4-(Furán-2-il)-2-n-propil-imidazol-5-karbaldehid [(364) képletü vegyület] előállítása
2,64 g, 0,01 mól 4-jód-3-n-propil-imidazol-5karbaldehidet 60 ml toluolban oldunk. Ehhez 0,33 g (0,00029 mól) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot (O) adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben kevertetjük. Közben 2,34 g (0,0174 mól) furán-2-il-bórsavnak 50 ml etanollal készített oldatát adagoljuk lassan az oldathoz. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, ez után 12 ml 2 n nátrium-karbonátot adunk lassan hozzá. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük csökkentett nyomáson. A kapott maradékot 300 ml metilén-kloridban feloldjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd 100 ml desztillált vízzel szintén kétszer és 300 ml 10% sósavoldattal ismét kétszer mossuk. A sósavas fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a pll-t 10-es értékre állítjuk be. A vizes fázist 300 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a metilénkloridos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hozam: 0,34 g (0,00156 mól, 5-karbaldehid.)
Ή-NMR (CDCI3): 5=10,14 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,55 (m, 1H); 2,79 (t, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).
A 27. példa A) része szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt közbenső termékeket.
1. táblázat (365) általános képletü vegyületek
R6 R7 Olvadáspont (°C)
n-propil (400) képletü csoport üvega)
n-propil (401) képletü csoport viasz1”
n-propil (419) képletü csoport
HU 217 958 Β
l. táblázat (folytatás)
R6 R7 Olvadáspont (°C)
n-butil (419) képletű csoport viaszt
n-butil (420) képletű csoport
Lábjegyzetek a táblázathoz:
a> Ή-NMR (CDC13): 0=10,25 (s, IH); 9,85 (s, 1H);7,85 (m, 2H); 7,65 (m, 3H); 7,25 (m, 4H); 2,83 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 1,05 (t, 3H). b> Ή-NMR (CDClj): 0=11,45 (bs, 1H); 9,88 (s, IH); 7,55 (m, IH); 7,37 (m, IH); 7,13 (m, IH); 2,73 (t, 2H); 1,80 (m, 2H); 0,91 (t, 3H).
<9 'HNMR (DMSOdó): d=9,66 (s, IH); 7,70 (m, IH); 7,38 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,04 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 1,80 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).
B) rész: 4-(Furán-2-il)-2-n-propil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid előállítása [(366a) képletű vegyület]
4-(Furán-2-il)-2-n-propil-imidazol-5-karbaldehidet az 1. példa D) és I) része szerint alakítjuk át a megfelelő cím szerinti termékké.
Olvadáspont: 129 °C (bomlás).
'H NMR (CDClj): 8=10,15 (s, IH); 7,95 (d, IH); 7,55 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 6,85 (d, IH); 6,45 (m, IH); 5,55 (s, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,70 (m, 2H); 0,91 (t, 3H).
A 27. példa szerint eljárva, és a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazva állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
2. táblázat (366) képletű vegyületek
Pcida száma R6 R7 Olvadáspont (°C)
28 n-propil (400) képletű csoport üveg3'
47 n-propil (419) képletű csoport üvegb>
Lábjegyzetek a táblázathoz:
3> 'H NMR (CDClj): δ=9,81 (s, IH), 7,92 (d, 2H), 7,53 (m, 9H); 7,27 (m, 4H); 7,11 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 5,60 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
b> Ή-NMR (CDCI3): 6=9,69(s, IH), 8,10 (m, IH), 7,58 (m, 4H), 7,48 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,00 (m, 7H), 5,62 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,02 (t, 3H).
242. példa
2-n-Butil-4-fertil-tio-l-[(2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il)-metil]-imidazol-4-karbaldehid [(370) képletéi vegyület] előállítása
590 mg, 0,89 mmol 2-n-butil-4-klór-l-[(2’-(N-trifenil-metil-( 1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il)-metilj-imidazol-5-karbaldehidet (e vegyületeket a 89 100 144.8 számú, 1989. július 19-én közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint állítottuk elő) és 0,91 ml (8,9 mmol, 10 ekvivalens) tiofenolt adunk nátrium-metoxid frissen készült oldatához (205 mg, 8,9 mmol nátrium, 10 ekvivalens; 40 ml metanol) az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt nitrogéngáz bevezetése közben forraljuk. Ez után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml vízben feloldjuk. A pH-t 10 n nátrium-hidroxid-oldat segítségével 10-12 értékre állítjuk. Gumiszerű szilárd terméket (tritilcsoportot tartalmazó vegyület) kapunk, amit 50 ml dietil-éter hozzáadásával feloldunk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután 6x50 etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot 50 ml vízben újra feloldjuk, az oldat pH-ját tömény sósavval 1 -es értékre állítjuk. Gumiszerű csapadékot kapunk, amit 50 ml etil-acetátban feloldunk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 200 mg fehér színű, üvegszerű terméket kapunk. A kapott anyagot forró n-butil-kloriddal átkristályosítva 142 mg fehér színű termékhez jutunk. Olvadáspont: 143,5-145,5 °C.
Ή-NMR (DMSO-dó): 8 = 9,82 (s, IH);
7,80-7,61 (m, 2H), 7,58 (d, IH, J = 8 Hz); 7,52 (d, IH, J=8 Hz); 7,45-7,20 (m, 5H); 7,09 (d, IH, J = 8 Hz); 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,62 (s, 2H); 2,64 (t, 2H, J=7 Hz); 1,50 (t t-je, IH, J=7,7 Hz); 2,15 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,80 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis a C28H26N6OS-(H2O)04 összegképlet alapján:
számított: C%=67,02, H%=5,38, N%= 16,75
S%=6,39;
talált: C%=66,90, H%=5,20, N%= 16,75,
S% = 6,00.
A 242. példa szerint eljárva állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.
3. táblázat {311 a) képletű vegyületek
Pcida száma R6 R7 R8 A Olvadáspont (°C)
243. n-butil (451) képletű csoport CHO -COOH 142,5-143,5
244. n-butil -CHO (451) képletű csoport -COOH a)
245. n-butil (452) képletű csoport -CHO -CN„H b)
246. n-butil (453) képletű csoport -CHO COOH c)
Lábjegyzetek a 3. táblázathoz:
3' Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,97 (s, IH), 7,59 (d, IH, J=8 Hz); 8,50-7,10 (m, 8H); 7,14 (d, 2H,J=8 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,32 (s, 2H); 2,66 (t, 2H. J=7 Hz); 1,58 (t t-jc, 2H, J = 7,7 Hz); 1,28 (q t-jc, 2H, J=7,7 Hz); 0,82 (t, 3H, J=7 Hz).
HU 217 958 Β b> Ή-NMR ÍDMSO-d6): δ=9,80 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J=7 Hz);
7,72 (d, 1H, J=7 Hz); 7,55 (d, 1H, J=7 Hz); 7,49-7,25 (m, 3H);
7,19 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,09 (d, 2H, J=7 Hz); 6,95 (d, 2H, J=7 Hz); 5,63 (s, 2H); 2,70 (t, 2H, J=7 Hz), 1,57 (t t-jc, 2H, J=7,7 Hz);
1,29 (q t-jc, 2H, J = 7,7 Hz); 0,81 (t, 3H, J=7 Hz). c> Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,93 (s, 1H); 7,72 (d, 1H, J=8 Hz); 7,65-7,15 (m, 9H), 7,10 (d, 2H, J=8 Hz); 5,64 (s, 2H); 2,64 (t, 2H, J=7 Hz); 1,50 (t t-jc, 2H,J=7,7 Hz); 1,23 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz);
0,78 (t, 3H, J = 7 Hz).
268. példa
A) rész: 2-n-Propil-4-ciklobutilidén-metil-5-hidroxi-metil-l-[(2 ’-(N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5il))-bifenil-4-il)-metil]-imidazol előállítása [(371 képletü vegyidet]
7,42 g (0,0155 mmol, 2 ekvivalens) (δ-bróm-n-butil)-trifenil-foszfónium-bromidot 125 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd ehhez 0,75 mól káliumhexametil-diszilazánt (41,4 ml, 0,0331 mmol, 4 ekvivalens) adunk szobahőmérsékleten. Az elegy vörös színűvé válik, fél óra eltelte után 5,00 g (7,75 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-propil-5-hidroxi-metil-l-[(2’-(N-trifenilmetil-( 1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il)-metil]-imidazol4-karbaldehidnek tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá. Az elegy narancssárga színű szuszpenzióvá alakul. 24 óra eltelte után a reakcióelegyet feldolgozzuk, ennek során kevés metanol hozzáadásával a reakciót leállítjuk, ezt követően etil-acetátot és vizet adunk az elegyhez. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel kétszer, majd NaCl-oldattal még egyszer átmossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez eluálószerként 60:40 arány pentán/etil-acetát —> 100% etil-acetátot alkalmazunk. így 4,12 g (78%) fehér színű szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 181,5-182,5 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ=7,78 (m, 1H); 7,61 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,54 (t, 1H, J=7 Hz); 7,48-7,20 (m, 10H); 7,03 (d, 2H, J=8 Hz); 6,96-6,70 (m, 8H); 5,99 (s, 1H); 5,13 (s, 2H); 4,97 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,21 (d, 2H, J=7 Hz); 3,05 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,31 (t, 2H, J=7 Hz); 1,98 (m, 2H); 1,48 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J=7 Hz).
B) rész: 2-n-Propil-4-ciklobutilidén-metil-5-hidroxi-metil-l-[(2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metilj-imidazol előállítása [(372) képletü vegyület] 1,00 g 2-n-propil-4-ciklobutilidén-metil-5-hidroxi-metil-l-[(2’-(N-trifenil-metil)-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)-metil]-imidazolt, 25 ml metanolt és 15 ml tetrahidrofuránt elegyítünk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ez után vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot azonnal flashkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez eluálószerként 1:1 térfogatarányban pentán/etil-acetátot, majd második oldószerként 100%-ban izopropanolt, és végül harmadik oldószerként 100%-ban etanolt használunk. így 320 mg világossárga színű, üvegszerű terméket kapunk. Ή-NMR (DMSO-d6): δ = 7,59 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,54 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,46 (t, 1H, J=7 Hz); 7,42 (d, 1H,
J=7 Hz); 7,06 (d, 2H, J=7 Hz); 6,90 (d, 2H, J=7 Hz); 5,97 (s, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 2,42 (t, 2H, J=7 Hz); 1,97 (m, 2H); 1,53 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz); 0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Hatásvizsgálat
Az angiotensin II hormon (Ali) többféle biológiai hatást fejt ki (például érösszehúzó hatást) a sejtmembránon lévő receptorok stimulálása révén. Az előzetes vizsgálatoknál kiválogatjuk azokat a vegyületeket, amelyek Ali antagonista hatást fejtenek ki, vagyis képesek az Ali receptorokra kötődni; e célból receptorkapcsolódási vizsgálatot végzünk. A vizsgálatot az ismert eljárás [Glossmann és társai; J. Bioi. Chem. 249, 825 (1974)] csekély módosításával végezzük. A reakcióelegy tris pufferrel készült patkány mellékvesekéreg-mikrosomát (Ali receptor forrásként) és 2 nM 3H-AII-t tartalmaz adott esetben a potenciális Ali antagonista jelenlétében. Az elegyet 1 óra hosszat inkubáljuk szobahőmérsékleten, majd a reakciót gyors szűréssel megszakítjuk; a szűrést és öblítést üveg mikroszűrő segítségével végezzük. A szűrőn maradt, receptorhoz kötődő Ή-ΑΙΙ mennyiségét scintillációs méréssel állapítjuk meg. A vizsgált vegyület inhibitorkoncentrációját IC50 értékkel fejezzük ki, ez azt a hatóanyagmennyiséget jelöli, amely szükséges az összesen megkötött Ή-ΑΠ 50%-ának kiszorításához; a kapott érték jellemző adatként szolgál a vizsgált vegyület Ali receptoron való kötődőképességére vonatkozóan. A fenti vizsgálatnak alávetett vegyületeknél mért IC50 értékek 10~5M-nál kisebbek voltak; az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.
4. táblázat
Angiotensin II receptorkötődés Vérnyomáscsökkentő hatás veseeredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál
Pctda száma IC50 (pmol) Intravénás hatás1 Orális hatás2
1. 0,013 4- +
2. 0,021 + NT3
27. 0,17 + NT3
28. 0,35 NA NT
47. 0,21 NA NT
242. 0,024 + +
243. 0,28 NA NT
244. 0,37 NA NT
245. 0,024 + +
246. 0,27 + NT
268. 0,044 NT NT
1 A vérnyomásban jelentős csökkenés mutatkozik 3,0 mg/kg dózisnál vagy ennél alacsonyabb értéknél;
HU 217 958 Β 2 A vérnyomásban jelentős csökkenés mutatkozik 30,0 mg/kg-nál vagy ennél alacsonyabb dózisban;
NA: A vizsgált 3 mg/kg cs 30 mg/kg dóziscrtckckncl nem volt hatás észlelhető. Noha némely vegyidet orálisan nem mutatkozott hatásosnak, intravénásán hatásos volt.
NT: Nem lettek vizsgálva.
NT3: nem lettek 30 mg/kg p.o. dózisnál vizsgálva.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását patkányokon vizsgáljuk; az állatok bal vese artériáját lekötjük [Cangiano és munkatársai: J. Pharmacol. Expresszió. Ther. 208, 310 (1979)]. A lekötés következtében megnövekszik a vérnyomás és a renintermelés, valamint ezzel együtt az Ali szint. A vizsgálati vegyületeket 30 mg/kg dózisban adjuk be orálisan, vagy 3 mg/kg dózisban adjuk intravénásán a nyaki vénába. Az artériás vérnyomást folyamatosan mérjük a carotidalis artériában egy kanülön keresztül; a méréshez nyomásátvivő szerkezetet és poligráfot használunk. A kezelést követően mért vérnyomásértékeket összehasonlítjuk a kezelést megelőzően kapott nyomásértékekkel, ily módon a vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását értékelhetjük. Némely találmány szerinti vegyület 3 mg/kg intravénásán beadott dózisnál már hatásosnak mutatkozott; némely vegyület 30 mg/kg orális dózisnál mutatott hatást (lásd a 4. táblázat eredményeit).
Formálási példák
A találmány szerinti vegyületeket magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatjuk, a hatóanyagot a meleg vérű állatok kezelendő testrészeihez juttatjuk. így például a hatóanyagot készítmény formájában beadhatjuk parenterálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Másik lehetőségként vagy azzal egyidejűleg alkalmazhatjuk a készítményt orális úton is.
A találmány szerinti hatóanyag mellett bármely más, gyógyászatilag hatásos vegyületet adhatunk; a hatóanyagokat külön-külön vagy kombinált készítmények formájában adhatjuk be. A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk önmagukban, de általában gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat használunk a készítmények előállításához a gyógyászatban megszokott előállítási módok szerint.
A találmány szerinti hatóanyaggal kezelhetők a meleg vérű állatok, így emlősök és madarak.
A beadott dózis nagysága függ a kezelt állat korától, egészségi állapotától, tömegétől, a betegség jellegétől, mértékétől, a párhuzamos kezelésektől, a kezelés gyakoriságától, továbbá az elérni kívánt hatástól. Általában a hatóanyagokat 1-500 mg napi dózisban adjuk, rendszerint 10-100 mg dózist egy vagy több részletben adunk be a kívánt hatás biztosítására. Ezek a dózisértékek eredményesen alkalmazhatók a magas vérnyomás, továbbá a pangásos szívelégtelenség, így például a csökkenő vérnyomás kezelésére, továbbá a szív hemodinamikus megterhelésének javítására és ezzel a pangás enyhítésére.
A hatóanyagot adhatjuk orálisan szilárd készítmény formájában, így készíthetünk kapszulát, tablettát, porokat, alkalmazhatjuk a hatóanyagot folyékony formában, így készíthetünk elixíreket, szirupot, szuszpenziókat. A hatóanyagot beadhatjuk parenterálisan is steril folyékony dózisok formájában.
Készíthetünk zselatinkapszulákat, ez a hatóanyag mellett por alakú vivőanyagot tartalmazhat, vivőanyagként használhatunk laktózt, keményítőt, cellulózszármazékot, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. Hasonló hígítóanyagokat alkalmazhatunk a préselt tabletták előállításánál is. A tablettákat és kapszulákat egyaránt készíthetjük oly módon, hogy a hatóanyag késleltetett leadását biztosítsuk több órán keresztül. A préselt tablettákat bevonhatjuk cukormázzal vagy egyéb filmréteggel, ily módon a kellemetlen ízt elfedhetjük és a tablettát a légkör oxidációjától megvédhetjük, továbbá biztosíthatjuk, hogy a tabletta vagy kapszula csak a gasztrointesztinális traktusban essen szét.
Az orális beadásra szánt folyékony készítmények tartalmazhatnak színezőanyagot vagy ízanyagot a könynyebb bevétel biztosítására.
A parenterális oldatokhoz megfelelő vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, megfelelő olajat, sóoldatot, vizes dextróz- (glükóz) oldatot, továbbá hasonló cukor- és glikololdatokat, ezek közül említjük meg a propilén-glikolt vagy poli(etilén-glikolt). A parenterális beadásra szánt oldatok célszerűen tartalmazhatják a hatóanyag vízben oldódó sóját, továbbá megfelelő stabilizálószert, szükség esetén pufferanyagot. Használhatunk ezenkívül antioxidánsokat, így például nátriumhidrogén-szulfítot, nátrium-szulfitot vagy aszkorbinsavat, külön-külön vagy többet ezek közül. Stabilizálószerként használhatunk citromsavat, ennek sóit, továbbá EDTA nátriumsót. A parenterális oldatok ezenkívül tartalmazhatnak konzerválószert, így például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klórbutanolt.
A gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat a Remington Pharmaceutical Sciences, A. Osol szakirodalmi helyen ismertetik.
A célszerű gyógyászati készítmény formákat az alábbiakban ismertetjük.
Kapszulák
Nagyszámú kapszulát készíthetünk kemény zselatinkapszulát alkalmazva. Minden egyes kapszulába 100 mg por alakú hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.
Lágy zselatinkapszulák
A hatóanyagot étolajba, így például szójaolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal elkeverjük, majd szivattyú segítségével zselatinba fecskendezzük, ily módon lágy zselatinkapszulákat készítünk, amelyek kapszulánként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az előállított kapszulát megmossuk és szárítjuk.
Tablettakészítés
Nagyszámú tablettát készíthetünk a hagyományos előállítási módok szerint. Dózisegységenként 1-1 tabletta 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilíciumdioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. A tablettákat bevonattal látva el javíthatjuk a tabletták ízét és késleltethetjük az adszorpciót.
HU 217 958 Β
Injekci ókészi tés
Injekciós célra szánt parenterális készítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat% propilén-glikollal elegyítünk. Az elegyet vízzel 100%-ra töltjük fel, majd az oldatot sterilizáljuk.
Szuszpenzió készítése
Orális beadásra szánt vizes szuszpenziót állíthatunk elő oly módon, hogy a szuszpenziót 5 ml-e 100 mg finoman elporított hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbitolt (U.
S. Pharm minőség) és 0,025 ml vanillint tartalmazzon.
Ugyanezen készítményeket állíthatjuk elő az esetben is, ha a készítmény a találmány szerinti hatóanyagok mellett egyéb, szinergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmaz. Ha többféle hatóanyagot alkalmazunk, ügyelni kell ezek kompatibilitására. A megfelelő dózisértékeket, a célszerű készítményformát, az alkalmazási módot a következő táblázat szemlélteti.
A találmány szerinti Ali blokkoló anyagokkal kombinálható nem szteroid gyulladásgátló (NSAID) vegyületet tartalmazó készítmények
NSAID Dózis (mg) Készítmény formája Beadás módja
Indome- tacin 25 (naponta 2-3-szór) tabletta orális
Meklofe- namát 50-100 (naponta 2-3-szor) tabletta orális
Ibuprofen 300-400 (naponta 3-4-szer) tabletta orális
Piroxicam 10-20 (naponta 1-2-szer) tabletta orális
Sulindac 150-200 (naponta 2-szer) tabletta orális
Azapro- pazon 200-500 (naponta 3-4-szer) tabletta orális
A találmány szerinti Ali blokkoló anyagokkal kombinálható diuretikumok
Diuretikumok Dózis (mg) Készítmény formája Beadás módja
Benzotiazidek (például hidroklórtiazid) 25-100 (naponta) tabletta orális
Loop diuretikumok (például furosemid) 50-80 (naponta) tabletta orális
Abban az esetben, ha NSAID-t alkalmazunk, az Ali blokkoló dózisértéke általában azonos azzal az értékkel, amelyet akkor alkalmazunk, ha az Ali blokkolóanyag egyedül van a készítményben jelen. így például 1-500 mg napi dózist, célszerűen 10-100 mg napi dózist adunk be, amit egy vagy több alkalomra osztunk fel. Ha a találmány szerinti hatóanyagot diuretikumokkal együtt adjuk, az Ali blokkolóanyag kezdeti dózisa alacsonyabb lehet, így például 1-100 mg, előnyösen 1-10 mg napi dózist adagolunk.
A találmány szerinti hatóanyagok várhatóan eredményesen alkalmazhatók a krónikus veseelégtelenség kezelésére is.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, a képletben
    R1 jelentése para-helyzetben kapcsolódó (303) általános képletű csoport, ahol
    R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H képletű vagy lH-tetrazol-5-il-csoport,
    R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése vinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilidén-metil-csoport; fenil-(2-6 szénatomos alkinil)csoport, bifenilil-, fenoxi-fenil-, furil-, tienil-, adott esetben egy merkapto-csoporttal helyettesített feniltio-csoport vagy piridil-tio-csoport,
    R8 jelentése -(CH2)n_,CH2-OH vagy CHO-csoport, n értéke 1-4; r értéke 1 vagy 2; azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (1) általános képletű imidazolszármazékot egy (2) általános képletű benzilszármazékkal reagáltatunk oldószerben egy bázis jelenlétében, 20 °C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, a képletben r, R1, R6, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott, R 3 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó karboxilvagy védett tetrazol-5-il-csoport és X1 jelentése halogénatom, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metil-szulfoniloxi-csoport, vagy
    b) R7 jelentésében adott esetben egy merkaptocsoporttal helyettesített fenil-tio-csoportot vagy piridil-tiocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (237) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése egy leszakadó csoport, R1, R6, R8 és r jelentése a tárgyi körben megadott, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott - egy merkaptocsoporttal adott esetben helyettesített tiofenollal vagy merkapto-piridinnel reagáltatunk; vagy
    c) R7 jelentésében vinil- vagy 3-7 szénatomos ciklo-alkilidén-metil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R7 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R1, R6, R8 és r jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott - metiltrifenil-foszfóniumsóval vagy co-bróm-(3-7 szénatomos alkil)-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk; majd kívánt esetben egy kapott, R8 helyén -CH?-OH csoportot tartalmazó vegyületet R8 helyén -CHO-csoportot tartalmazó vegyületté oxidáljuk;
    majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 27.)
    HU 217 958 Β
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, a képletben
    R1 jelentése para-helyzetben kapcsolódó (303) általános képletű csoport, ahol
    R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H képletű vagy lH-tetrazol-5-il-csoport,
    R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése vinilcsoport; fenil-(2-6 szénatomos alkinil)-csoport, bifenilil-, fenoxi-fenil-, furil- vagy tienilcsoport,
    R8 jelentése -(CH2)n ,CH2-OH vagy CHO-csoport, n értéke 1-4; r értéke 1 vagy 2; azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (1) általános képletű imidazolszármazékot egy (2) általános képletű benzilszármazékkal reagáltatunk oldószerben egy bázis jelenlétében, 20 °C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, a képletekben r, R1, R6, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott, R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó karboxil- vagy védett tetrazol-5-il-csoport, és X1 jelentése halogénatom, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metil-szulfoniloxi-csoport; vagy
    b) R7 jelentésében vinilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R7 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R1, R6, R8 és r jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R13 jelentése az a) eljárásnál megadott - metil-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, R8 helyében -CH2-OH-csoportot tartalmazó vegyületet R8 helyén -CHO csoportot tartalmazó vegyületté oxidáljuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 30.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) és (2) általános képletű reakciókomponensek reagáltatását valamely bázis, így (MH) általános képletű fém-hidrid, (MÓR) általános képletű fémalkoxid-, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében, valamely dipoláros aprotonos oldószerben, vagy az esetben, ha bázisként fém-alkoxidot használunk, oldószerként ROH általános képletű alkoholban végezzük, a képletekben M jelentése lítium, nátrium vagy kálium, R jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport. (Elsőbbsége: 1990. 06. 27.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése orto-helyzetben karboxilcsoporttal szubsztituált para-helyzetben kapcsolódó fenilcsoport,
    R6, R7, n és r jelentése az 1. igénypontban megadott,
    R8 jelentése -(CH2)nOH képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990, 06. 27.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal megfelelő adagolási formává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 27.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal megfelelő adagolási formává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 30.)
  7. 7. Az (1) általános képletű vegyületek, a képletben R1 jelentése para-helyzetben kapcsolódó (303) általános képletű csoport, ahol
    R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H képletű vagy 1 H-tetrazol-il-csoport,
    R'1 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése vinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilidén-metil-csoport; fenil-(2-6 szénatomos alkinil)csoport, bifenilil-, fenoxi-fenil-, furil-, tienil-, adott esetben egy merkaptocsoporttal helyettesített feniltio-csoport vagy piridil-tio-csoport,
    Rs jelentése -(CH,)I1_1CH2-OH vagy CHO-csoport, n értéke 1 -4; r értéke 1 vagy 2.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  8. 8. Az (1) általános képletű vegyületek, a képletben
    R jelentése para-helyzetben kapcsolódó (303) általános képletű csoport;
    R13 jelentése orto-helyzetben kapcsolódó -CO2H képletű vagy lH-tetrazol-5-il-csoport,
    R jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    R’ jelentése vinilcsoport; fenil-(2-6 szénatomos alkinil)-csoport, bifenilil-, fenoxi-fenil-, furil- vagy tienilcsoport,
    Rs jelentése -(CH2)n_,CH2-OH vagy CHO-csoport, n értéke 1-4; r értéke 1 vagy 2.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  9. 9. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek valamely (I) általános képletű vegyületet
    - ahol a szubsztituensek jelentése a 7. igénypontban megadottal azonos - vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokat tartalmaz. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  10. 10. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek valamely (I) általános képletű vegyületet
    - ahol a szubsztituensek jelentése a 8. igénypontban megadottal azonos - vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokat tartalmaz. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
HU605/90A 1989-06-30 1990-06-28 Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU217958B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37375589A 1989-06-30 1989-06-30
US54524090A 1990-06-27 1990-06-27
US54455790A 1990-06-27 1990-06-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905605D0 HU905605D0 (en) 1992-06-29
HUT62575A HUT62575A (en) 1993-05-28
HU217958B true HU217958B (hu) 2000-05-28

Family

ID=27409142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU605/90A HU217958B (hu) 1989-06-30 1990-06-28 Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0479903B1 (hu)
JP (1) JP2550442B2 (hu)
KR (1) KR0163595B1 (hu)
AT (1) ATE134368T1 (hu)
AU (1) AU644802B2 (hu)
CA (1) CA2060656A1 (hu)
DE (1) DE69025473T2 (hu)
DK (1) DK0479903T3 (hu)
ES (1) ES2084702T3 (hu)
FI (1) FI916129A0 (hu)
HU (1) HU217958B (hu)
NO (1) NO915113L (hu)
RU (1) RU2099330C1 (hu)
SG (1) SG52709A1 (hu)
WO (1) WO1991000277A1 (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
DK0533840T3 (da) * 1990-06-22 1996-12-30 Du Pont Behandling af kronisk nyresvigt med imidazol-angiotensin-II-receptor-antagonister
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
ATE199548T1 (de) * 1992-06-02 2001-03-15 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung
GB9213934D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
IT1273790B (it) * 1994-02-18 1997-07-10 Guidotti & C Spa Labor Derivati eterociclici diazotati aventi attivita' aii antagonista
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
ID25640A (id) 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
CN1353605A (zh) 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
JP4503232B2 (ja) 2001-01-26 2010-07-14 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤を用いた疾患の治療法
CA2735267C (en) 2001-01-26 2013-05-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7279477B2 (en) 2001-01-26 2007-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
PT1370260E (pt) 2001-02-20 2011-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores da malonil-coa-descarboxilase úteis como moduladores metabólicos
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
CA2471311A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Pharmacia Corporation Aromatic thioether liver x-receptor modulators
MXPA04011690A (es) 2002-05-24 2005-03-31 Pharmacia Corp Moduladores de receptor x de higado de sulfona.
WO2003099769A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US7285562B2 (en) 2003-08-01 2007-10-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
EP1653944B1 (en) 2003-08-01 2010-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
CA2533749C (en) 2003-08-01 2012-07-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperidine compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
EP1658071B1 (en) 2003-08-01 2008-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7452909B2 (en) * 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
NZ551253A (en) 2004-06-01 2010-07-30 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as MGLU5 receptor antagonists
BRPI0514572A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de tiazolo-naftila
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
US7186749B2 (en) 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
NZ577440A (en) 2006-12-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2011077712A1 (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 興和株式会社 新規な１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
KR102319263B1 (ko) 2017-11-30 2021-10-29 주식회사 엘지화학 방열 유체 조성물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 전지 모듈 및 배터리 팩

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
JPS6323868A (ja) * 1986-07-11 1988-02-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
AU644802B2 (en) 1993-12-23
HU905605D0 (en) 1992-06-29
NO915113D0 (no) 1991-12-27
KR920702681A (ko) 1992-10-06
DE69025473T2 (de) 1996-10-17
KR0163595B1 (ko) 1998-12-01
EP0479903A1 (en) 1992-04-15
SG52709A1 (en) 1998-09-28
ATE134368T1 (de) 1996-03-15
EP0479903B1 (en) 1996-02-21
ES2084702T3 (es) 1996-05-16
FI916129A0 (fi) 1991-12-27
DE69025473D1 (de) 1996-03-28
WO1991000277A1 (en) 1991-01-10
AU5957990A (en) 1991-01-17
CA2060656A1 (en) 1990-12-31
NO915113L (no) 1992-02-28
DK0479903T3 (da) 1996-03-18
RU2099330C1 (ru) 1997-12-20
JP2550442B2 (ja) 1996-11-06
JPH04506522A (ja) 1992-11-12
HUT62575A (en) 1993-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217958B (hu) Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU215834B (hu) Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
KR910002823B1 (ko) 치환된 트리아졸 안지오텐신 ⅱ 길항제
EP2162441B1 (en) 1,(3,)5-substituted imidazoles, useful in the treatment of hypertension and methods for their preparation
FI99012C (fi) Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JP2892838B2 (ja) アンジオテンシン▲ｉｉ▼受容体拮抗薬としてのイミダゾールカルボン酸のプロドラッグ
JP3161732B2 (ja) アンジオテンシン▲ｉｉ▼拮抗活性を有する４−（１ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール
TW201113272A (en) Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists
JPH0578332A (ja) アンギオテンシンｉｉレセプタをブロツキングする２，３，６置換キナゾリノン類
WO2014075575A1 (zh) 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JPH03115278A (ja) イミダゾリルアルケン酸
WO2010104488A1 (en) Novel hetero pyrrole analogs acting on cannapinoid receptors
JPH0529351B2 (hu)
RO109735B1 (ro) Derivati de imidazol, substituiti cu indol si benzimidazol
JPH08511774A (ja) イミダゾール５位置換アンジオテンシン▲ｉｉ▼拮抗剤
US5587390A (en) Imidazole derivatives having a II antagonist activity
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2007510741A (ja) ナトリウムチャンネル遮断薬としての置換トリアゾール類
JPH06507899A (ja) 化合物
WO2023085415A1 (ja) 化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
JPH07508285A (ja) 化合物
JPH101467A (ja) ビフェニルアミジン誘導体
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
KR20200057662A (ko) 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee