JPH0578332A - アンギオテンシンｉｉレセプタをブロツキングする２，３，６置換キナゾリノン類 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉレセプタをブロツキングする２，３，６置換キナゾリノン類

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JPH0578332A
JPH0578332A JP4038746A JP3874692A JPH0578332A JP H0578332 A JPH0578332 A JP H0578332A JP 4038746 A JP4038746 A JP 4038746A JP 3874692 A JP3874692 A JP 3874692A JP H0578332 A JPH0578332 A JP H0578332A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒは 、ＸはＣ３〜５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、Ｒ５
はＨ、Ｒ６は など、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｒ１０およびＲ１２はＨ、
Ｃ１〜４の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル、フェニ
ルなど、Ｒ１１はＨおよびＣ１〜４の直鎖状又は分枝鎖
状の低級アルキルを示す〕の新規なキナゾリノン化合物
及びその製造方法。 【効果】 上記の化合物はアンギオテンシンＩＩ（ＡＩ
Ｉ）拮抗活性を有し、アンギオテンシン誘発高血圧症の
軽減およびうっ血性心不全の処置において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩ
Ｉ）拮抗剤として生体内で増大した活性を示し、したが
ってアンギオテンシン誘発高血圧症の軽減およびうっ血
性心不全の処置において有用である、ある種の新規な
２，３，６置換キナゾリノン化合物に関する。
【０００２】酵素のレニンは血液の血漿のα2−グロブ
リン、アンギオテンシノゲンに作用してアンギオテンシ
Ｉを生成し、次いでこれをアンギオテンシ転化酵素によ
りＡＩＩに転化する。物質ＡＩＩは強力な血管収縮剤で
あり、これは哺乳動物において高い血圧を生成する原因
となる因子を利用される。したがって、ホルモンのアン
ギオテンシＩＩ（ＡＩＩ）の作用を阻害する化合物は、
アンギオテンシン誘発高血圧症の軽減において有用であ
る。
【０００３】フルカワらは、米国特許第４，３４０，５
９８号、１９８２年７月２０日発行、において、式：
【０００４】
【化１８】
【０００５】式中、Ｒ1は低級アルキルまたはフェニル
Ｃ１−Ｃ2アルキルであり、後者はハロゲンまたはニト
ロ置換されていてもよく、Ｒ2は低級アルキル、シクロ
アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ3およびＲ4の一方は−（ＣＨ2）nＣＯＲ5であり、こ
こでＲ5はアミノ、低級アルコキシまたはヒドロキシル
であり、そしてｎは０、１または２であり、そしてＲ3
およびＲ4の他方は水素またはハロゲンであり、ただし
Ｒ3が水素であり、ｎ＝１かつＲ5が低級アルコキシまた
はヒドロキシルであるとき、Ｒ1は低級アルキルまたは
フェネチルである、の低血圧およびアンギオテンシンＩ
Ｉレセプタをブロッキングするイミダゾール誘導体およ
びそれらの塩類を開示している。
【０００６】フルカワらは、欧州特許出願第１０３，６
４７号において、式：
【０００７】
【化１９】
【０００８】式中、Ｒは低級アルキルである、の浮腫お
よび高血圧症の処置に有用でありそしてアンギオテンシ
ンＩＩレセプタブロッキング活性を有する、４−クロロ
−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸誘導体を開示し
ている。
【０００９】Ｄ．Ｊ．カリニ（Ｃａｒｉｎｉ）らは、欧
州公開特許出願第８７１０９９１９．８号、１９８７年
９月７提出、および欧州公開特許出願第８９１００１４
４．８号、１９８９年５月１日提出、において、式：
【００１０】
【化２０】
【００１１】式中、置換基の定義はこの出願の中に記載
されている、のアンギオテンシンＩＩレセプタをブロッ
キングするイミダゾールを開示している。
【００１２】Ｐ．アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）ら、
米国特許第４，８７４，８６７号、１９８９年１０月１
７日発行、において、式：
【００１３】
【化２１】
【００１４】式中、Ｘ2およびＸ1はその中に定義されて
いる、のテトラゾール中間体を記載している。これらの
中間体は、ホルモンのアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）
の阻害因子硫酸アンモニウム有用である化合物の製造に
有用であるとして記載されている。
【００１５】Ｄ．Ｊ．カリニ（Ｃａｒｉｎｉ）らは、米
国特許第４，８８０，８０４号、１９８９年１１月１４
日発行、において、式：
【００１６】
【化２２】
【００１７】式中、Ｒ1は−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2Ｃ
Ｆ3、または
【００１８】
【化２３】
【００１９】であり、Ｒ2はハロゲン、ＮＯ2、メトキ
シ、または１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ3
は１〜６個の炭素原子ののアルキル、３〜６個の炭素原
子のアルケニルまたはアルキニルであり、アルケニルお
よびアルキニルの両者はハロゲン原子、−ＯＲ4または
２つまでの−ＯＲ4で置換されていてもよく、ただしＲ3
がメチルであるとき、それは−ＯＲ4または−ＣＯ2Ｒ4
で置換されることができ、Ｒ4はＨまたは１〜４個の炭
素原子のアルキルであり、ＡはＨ、１〜１０個の炭素原
子のアルキル、ＣrＦ2r+1（ここでｒ＝１〜６）、Ｃ6Ｆ
5、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
【００２０】
【化２４】 ＢはＨ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ＣrＦ2r+1
（ここでｒ＝１〜６）、Ｃ6Ｆ5、ハロゲンまたは１〜６
個の炭素原子のアルコキシであり、Ｘは炭素−炭素の単
一結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、または−Ｏ
ＣＨ2−である、のホルモンのアンギオテンシンＩＩ
（ＡＩＩ）の阻害因子として有用である置換ベンズイミ
ダゾールを記載している。
【００２１】Ｄ．Ｊ．カリニ（Ｃａｒｉｎｉ）らは、欧
州公開特許出願第８９１００１４２．２号、１９８９年
５月１提出、において、式：
【００２２】
【化２５】
【００２３】のアンギオテンシンＩＩレセプタをブロッ
キングするピロール、ピラゾールおよびトリアゾールを
開示している。
【００２４】ＡＩＩの従来知られている拮抗剤がキナゾ
リノン構造を有するという教示または示唆は存在しな
い。
【００２５】本発明によれば、式
【００２６】
【化２６】
【００２７】式中、Ｒは
【００２８】
【化２７】
【００２９】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ5はＨであ
り、Ｒ6は
【００３０】
【化２８】
【００３１】であり、ｎは１〜３であり、Ｒ9はＨ、１
〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつ
モノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素
原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択され
る）、ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ10
はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2か
ら選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランで
あり、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることはで
きない、Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ12は１〜４個
の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニル、置
換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつモノ低
級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を
もつＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択される）、
ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ17は１〜
４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級ア
ルキルであり、 Ｒ7およびＲ8はＨである、の、増大し
た生体内アンギオテンシンＩＩ拮抗性質を有し、そして
抗高血圧剤として有用である、新規なキナゾリノン化合
物およびその製剤学的に許容されうる塩が提供される。
【００３２】本発明は、また、新規な中間体の化合物、
新規な２，３，６置換キナゾリノンアンギオテンシンＩ
Ｉ拮抗性化合物を調製する方法、新規な中間体を調製す
る方法、新規なキナゾリノンアンギオテンシンＩＩ拮抗
性化合物を高血圧症、うっ血性心不全の処置およびアン
ギオテンシンＩＩの作用の拮抗に使用する方法を提供す
る。
【００３３】本発明の新規な化合物は、次の反応の概要
に従い調製される。
【００３４】方法Ａを参照すると、式５のキナゾリノン
中間体は対応する置換アントラニル酸２から調製され、
ここで置換基Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述のとおりで
あるが、ただしＲ6は
【００３５】
【化２９】
【００３６】であることができない。対応するアントラ
ニル酸２をアルキル酸無水物３（ここでＸは３〜５個の
炭素原子のアルキルである）中で還流加熱して４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−オン４を生成し、これ
を反応混合物の濃縮により単離し、そしてそれ以上精製
しないで使用する。４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン４をアンモニアを含有するエチルアルコール、
または水酸化アンモニウム溶液の中で還流し、キナゾリ
ノン中間体５が得られる。Ｒ6がこの方法から排除され
た化合物を調製するために、ここにおける反応の概要Ｉ
〜Ｘを参照する。
【００３７】
【化３０】
【００３８】方法Ｂを参照すると、Ｂ．ベイカー（Ｂａ
ｋｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１７、１５７（１
９５２）の方法を使用して、適当な置換アニリン６をキ
ナゾリノン５に転化し、ここで置換基Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8上に定義した通りであるが、ただしそれらは
【００３９】
【化３１】
【００４０】であることができない。置換アニリン６を
クロラールおよびヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ
て、オキシム７を生成し、これを硫酸の存在下に環化し
てイサチン８を生成する。次いで、イサチン８を３０％
の水性過酸化水素および水性水酸化ナトリウムを使用し
て加水分解して、アントラニル酸９を生成する。方法Ａ
におけるようにそれ以上の反応はキナゾリノン中間体５
を生成する。Ｒ6がこの方法から排除された化合物を調
製するために、ここにおける反応の概要Ｉ〜Ｘを参照す
る。
【００４１】
【化３２】
【００４２】３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリ
ノン化合物５は、次の文献に記載されている：「ヘテロ
シクリル化合物、融合ピリミジンの化学。部Ｉ：キナゾ
リノン（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｆｕｓｅｄ
Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．Ｐａｒｔ Ｉ：Ｑｕｉｎａｚ
ｏｌｉｎｅｓ）」、Ｗ．Ｌ．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｏ；Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９
６７）、ｐｐ．７４−９４。さらに、次の文献に記載さ
れている：「ヘテロシクリル化合物（Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、Ｖｏｌ．６、ｐ．
３３４、Ｒ．Ｃ．エルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉ
ｅｌｄ）（編者）、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１
９５７。次いで、キナゾリノン中間体５を次の反応の概
要に従い変更して、本発明の新規な２，３，６置換キナ
ゾリノンアンギオテンシンＩＩ拮抗性化合物を生成す
る。
【００４３】反応式Ｉにおいて、方法Ａにより調製され
た６−メチルキナゾリノン１０をＮ−ブロモスクシンイ
ミドで臭素化して、ブロモメチル化合物１１を生成す
る。このブロミドをジメチルスルホキシド中で水性炭酸
カリウムで加水分解すると、第１アルコール１２が生成
する。
【００４４】アルコール１２はＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中でピリジニウムジクロメートで酸化してアルデ
ヒド１３を生成する。アルデヒド１３テトラヒドロフラ
ン中で種々のグリニヤール試薬Ｒ12ＭｇＢｒまたはリチ
ウム試薬Ｒ12Ｌｉ（ここでＲ12は１〜４個の炭素原子の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニル、置換フ
ェニル、ピリジル、チオフェンまたはフランである）と
反応させて、所望の第２アルコール１４を生成する。
【００４５】
【化３３】
【００４６】反応式ＩＩに示すような、１３への別のル
ートにおいて、方法Ａにおいて調製した、２−アルキル
置換−６−ヨウド−４（１Ｈ）−キナゾリノン１５をパ
ラジウム触媒のカルボニル化反応を経てアルデヒド１３
を生成する。
【００４７】２−アルキル置換−６−ヨウド−４（１
Ｈ）−キナゾリノン１５および一酸化炭素およびメタノ
ールとのパラジウム（ＩＩ）触媒のカップリングによ
り、エステル１６を形成する。過剰のグリニヤール試薬
Ｒ12ＭｇＢｒまたはリチウム試薬Ｒ12Ｌｉ（ここでＲ12
は上に定義した通りである）で１６誘導化すると、第３
アルコール１７が生成する。
【００４８】
【化３４】
【００４９】第３アルコール置換キナゾリノンへの合成
経路は反応式ＩＩＩに示されている。
【００５０】
【化３５】
【００５１】反応式ＩＩＩに示すように、（トリメチル
シリル）アセチレンと２−アルキル置換−６−ヨウド−
４（１Ｈ）−キナゾリノン１５とのパラジウム（ＩＩ）
触媒のカップリングはアセチレン系キナゾリノン２１を
生成する。水−メタノール中でアセチレン誘導体を水酸
化ナトリウムで脱シリルすると、末端アセチレン２２が
生成する。酢酸中で触媒の硫酸水銀−硫酸で水和する
と、メチルケトン２３が生成する。エタノール中でケト
ン２３をホウ水素化ナトリウムで還元すると、第２アル
コール２４が生成する。あるいは、メチルケトン２３を
グリニヤール試薬Ｒ12ＭｇＢｒまたはリチウム試薬Ｒ12
Ｌｉ（ここでＲ12は上に定義した通りである）と反応さ
せると、第３アルコール２５が生成する。置換アセチレ
ン（Ｒ17は１〜４個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルである）と２−アルキル置換−６−ヨウド
−４（１Ｈ）−キナゾリノン１５とのパラジウム（Ｉ
Ｉ）触媒のカップリングは、アセチレン系キナゾリノン
２６を生成する。酢酸中で触媒の硫酸水銀−硫酸で水和
すると、ケトン２７が生成する。エタノール中でケトン
２７をホウ水素化ナトリウムで還元すると、第２アルコ
ール２８が生成する。ケトン２７をグリニヤール試薬Ｒ
12ＭｇＢｒまたはリチウム試薬Ｒ12Ｌｉ（ここでＲ12は
上に定義した通りである）と反応させると、アルコール
２９が生成する。テトラヒドロフラン中で水素化リチウ
ムアルミニウムで７８を還元すると、アルコール７９が
生成する。アルコール７９をピリジニウムジクロメート
で酸化すると、アルデヒド８０が生成する。
【００５２】
【化３６】
【００５３】アルデヒド８０をグリニヤール試薬Ｒ12Ｍ
ｇＢｒまたはリチウム試薬Ｒ12Ｌｉ（ここでＲ12は上に
定義した通りである）で還元すると、アルコール８１が
生成する。また、エチルエステル７８をグリニヤール試
薬Ｒ12ＭｇＢｒまたはリチウム試薬Ｒ12Ｌｉと反応させ
ると、アルコール８２が生成する。
【００５４】キナゾリノン中間体５とビフェニルテトラ
ゾール８４（ここでＲは上に定義した通りである）［こ
れはＰ．Ｅ．アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）ら、米国
特許第４，８７４，８６７号、１９８９年１０月１７日
発行、の方法により調製する］とのカップリングは、反
応式Ｖに例示されている。
【００５５】
【化３７】
【００５６】キナゾリノン５およびビフェニル８４をア
セトンまたは他の適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメ
チルスルホキシドの中に、過剰の炭酸カリウムまたは他
の適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシ
ドまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在下に２〜２４時
間２０〜６０℃において溶解する。得られたアルキル化
キナゾリノン８５をクロマトグラフィーにより精製する
か、あるいはそれ以上の転化および／または脱保護反応
において使用する。
【００５７】アルキル化キナゾリノン８５中のＲがトリ
チルテトラゾールである場合において、反応式ＶＩに概
略的に示すように、トリチル基の脱保護反応は、アルキ
ル化キナゾリノン８６の水性アセトン溶液を触媒量の塩
酸または他の適当な酸、例えば、硫酸、トリフルオロ酢
酸または塩化水素とともに２〜２４時間還流することに
よって達成される。生ずるテトラゾール８７をフラッシ
ュクロマトグラフィーによるか、あるいはエーテルを使
用する粉砕および濾過により収集により単離する。
【００５８】
【化３８】
【００５９】
【化３９】
【００６０】反応式ＶＩＩに示すように、アルコール９
３をアルキル化剤Ｒ17Ｉ（ここでＲ17は１〜４個の炭素
原子のアルキルであり、ｎは０〜３であり、そしてＩは
ヨウ素イオンである）と、塩基、例えば、水素化ナトリ
ウムの存在下に反応させて、エーテル９８を生成する。
中間体のエーテル９８はアセトン中の希酸を経て脱ブロ
ッキングして、テトラゾール９９を生成する。
【００６１】
【化４０】
【００６２】アルコール１００は、反応式ＶＩＩＩに示
すように、９３から希酸の加水分解によりトリチル保護
基を除去することによって、調製し、所望の酸無水物、
（Ｒ17ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ17は１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである）または
酸クロライドＲ17ＣＯＣｌ（ここでｎは０〜３である）
と、塩基、例えば、ピリジンの存在下に反応させて、エ
ステル１０１を生成する。
【００６３】アルコール９３は反応式Ｉ、ＩＩおよびＸ
Ｖの方法を経て調製する。
【００６４】５から８７を調製する別の合成法を反応式
ＩＸに例示する。
【００６５】
【化４１】
【００６６】キナゾリノン５を溶媒、例えば、アセトン
中で炭酸カリウムの存在下に
【００６７】
【化４２】
【００６８】式中、Ｒ40はＩ、Ｂｒまたは−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3であり、そしてＢは脱離基、例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ
ｌ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3である、
でアルキル化して、８７を生成する。
【００６９】反応式Ｘは１０９を調製する方法を例示す
る。ｏ−ブロモベンゾニトリルをトリ−ｎ−ブチルスズ
アジドと反応させると、１１１が生成する。１１１を炭
化水素およびトリチルクロライドとさらに反応させる
と、１１２が生成する。１１２を金属Ｍ、例えば、マグ
ネシウムまたはｎ−ＢｕＬｉまたはｓ−ＢｕＬｉと反応
させ、次いでＺｎＣｌ2または（Ｍｅ）3ＳｎＣｌと反応
させると、１０９が生成する。
【００７０】
【化４３】
【００７１】理解されるように、反応式Ｉ〜Ｘに概略的
に示すようにＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の化学的操作は反
応式Ｖに概略的に示すようにアルキル化後に達成するこ
とができる。さらに、また、理解されるように、反応式
ＶＩＩ〜ＶＩＩＩに概略的に示すようにＲ5、Ｒ6、Ｒ7
およびＲ8の化学的操作は反応式Ｖに概略的に示すよう
にアルキル化後に達成することができる。これらの反応
は、使用する試薬および物質に対して適当な、かつ実施
する転化に適当な溶媒中で実施する。有機合成の分野に
おける当業者により理解されるように、この分子上に存
在する種々の官能基は提案する化学的転化と合致しなく
てはならない。これはしばしば合成工程の順序、必要に
応じて、保護基、および脱保護条件ことに関して判断を
必要とするであろう。出発物質上の置換基は反応条件の
いくつかと不適合性であることがある。反応条件と適合
する置換基に関するこのような制限は、当業者にとって
明らかであろう。
【００７２】製剤学的に適当な塩は、金属（無機）塩お
よび有機塩の両者を包含する；それらのリストは次の文
献に記載されている：レミントンの製剤科学（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、第１７版、ｐ．１４１８（１９８５）。
当業者によく知られているように、適当な塩の形態は物
理学的および化学的安定性、流動性、吸湿性および可溶
性に基づいて選択される。前述の理由で好ましい本発明
の塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシ
ウムおよびアンモニウムの塩である。
【００７３】前述の化合物のあるものは対称中心を有す
る。したがって、化合物は少なくとも２、しばしば４つ
の立体異性体の形態で存在することができる。本発明
は、他の立体異性体を含有しないか、あるいは任意の比
率で他の立体異性体と混合しているかどうかにかかわら
ずすべての立体異性体を包含し、こうして、例えば、ラ
セミ体、対掌体のラセミ体混合物ならびに異性体のジア
ステレオマー混合物を包含する。任意の化合物の絶対的
立体配置は普通のＸ線結晶学により決定することができ
る。
【００７４】本発明はテトラゾール上のトリチル保護基
を使用して例示するが、理解されるように、他の窒素保
護基を利用することができる。考えられる同等の保護基
は、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、プロピオニトリル
またはテトラゾールの窒素の保護に適当な他の保護基を
包含する。さらに、理解されるように、トリチル以外の
種々の窒素保護基の除去は希酸の方法を必要とすること
がある。
【００７５】本発明の化合物およびそれらの調製は次の
実施例によりさらに理解することができるが、本発明の
限定を構成しない。
【００７６】
【実施例】実施例１ ２−ブチル−６−（メチル）−４（１Ｈ）−キナゾリノ
ン 方法Ａ：２０．０ｇの２−アミノ−５−メチル安息香酸
に６０ｍｌのバレリン酸無水物を添加する。この混合物
を１８時間加熱還流させ、次いで減圧下に濃縮する。生
ずる褐色固体残留物を２００ｍｌの３０％の水酸化アン
モニウムおよび３００ｍｌのエチルアルコールの混合物
中に溶解する。この混合物を５時間に加熱し、そして室
温に冷却する。冷却後、沈澱を濾過により集める。ケー
クをエタノールおよび水で洗浄し、次いで真空下に乾燥
して、８．９２ｇのキナゾリノンが白色固体として得ら
れる。
【００７７】方法Ｂ：Ｂ．ベイカー（Ｂａｋｅｒ）ら、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１７、１５７（１９５２）およ
びサンドメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｒ）、ヘルベチカ・
ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）、
２、２３４（１９１９）に記載されている手順を使用す
る。
【００７８】表Ｉにおける実施例２〜３４は、適当に置
換されたアントラニル酸を使用して合成方法ＡまたはＢ
により前述したように調製する。
【００７９】
【表１】
【００８０】実施例１３ ２−ブチル−７−カルボエトキシ−４（１Ｈ）−キナゾ
リノン ２ｍｌの硫酸を含有する１００ｍｌの無水エタノール中
の５．０ｇの２−ブチル−７−カルボキシ−４（１Ｈ）
−キナゾリノンの混合物を４８時間還流する。溶媒を真
空蒸発させ、そして残留物を水とクロロホルムとの間に
分配する。有機層を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸
発させると、残留物が得られ、これを酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化すると、４．５ｇの所望の生成物が得ら
れる、融点１４５℃。
【００８１】実施例１４ ２−ブチル−６−（ブロモメチル）−４（１Ｈ）−キナ
ゾリノン １００ｍｌのクロロホルム中の３．５０ｇの６−メチル
キナゾリノンの懸濁液に、３．３９ｇのＮ−ブロモスク
シンイミドおよび０．２５ｇの過酸化ベンゾイルを添加
する。反応混合物を６時間加熱還流させると、完全な溶
液がを生ずる。室温にゆっくり冷却すると、白色沈澱が
形成し、これを濾過により集める。濾液ケークをシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製し、９：１クロロ
ホルム−メタノールで溶離すると、０．６７ｇの所望の
生成物が白色固体として得られる。ＣＩ質量スペクトル
２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】実施例１５ ２−ブチル−６−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−
キナゾリノン ３５ｍｌのジメチルスルホキシドおよび２０ｍｌの水中
の２．０ｇの不純物の２−ブチル−６−（ブロモメチ
ル）−４（１Ｈ）−キナゾリノンの懸濁液に、１．０ｇ
の炭酸カリウムを添加する。反応混合物を６時間加熱還
流すると、完全な溶液がを生ずる。室温にゆっくり冷却
すると、白色沈澱が形成し、そして濾過により集める。
濾液ケークをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、９：１クロロホルム−メタノールで抽
出すると、０．６７ｇの所望の生成物が得られる。ＣＩ
質量スペクトル２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】実施例１６ ２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナ
ゾリン−カルボキシアルデヒド ３．５ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
０．３ｇの２−ブチル−６−（ヒドロキシメチル）−４
（１Ｈ）−キナゾリノンの溶液に、１．７ｇのピリジニ
ウムジクロメートを添加する。反応混合物を室温におい
て１６時間撹拌し、次いで１２５ｍｌの水中に注ぐ。生
ずる沈澱を濾過により除去し、そして濾液を９：１クロ
ロホルム−メタノールで抽出する。一緒にした有機抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、
そして上の沈澱と一緒にする。一緒にした固体をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶離すると、０．２７ｇ
の所望の生成物が得られる。ＣＩ質量スペクトル２３１
（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】実施例１７ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４（１
Ｈ）−キナゾリノン ０℃に冷却した、３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中
の０．６０ｇの２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キナゾリン−カルボキシアルデヒドの溶液
に、２．６１ｍｌのジエチルエーテル中のメチルマグネ
シウムブロミドの３．０モルの溶液を滴々添加する。反
応混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで１０ｍ
ｌの水性塩化アンモニウムでクエンチングする。１０ｍ
ｌの水で希釈した後、反応混合物を９：１クロロホルム
−メタノールで抽出する。一緒にした抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、０．６
４ｇの所望の生成物が得られる。ＣＩ質量スペクトル２
４７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】実施例１８ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシプロピル）−４（１
Ｈ）−キナゾリノン ０℃に冷却した、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中
の０．２５ｇの２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キナゾリン−カルボキシアルデヒドの溶液
に、１．６３ｍｌのテトラヒドロフラン中のエチルマグ
ネシウムブロミドの２．０モルの溶液を滴々添加する。
反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで２０
ｍｌの水性塩化アンモニウム溶液および２０ｍｌの水で
クエンチングする。反応混合物を９：１クロロホルム−
メタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして真空蒸発させると、０．２６ｇの所望の生成
物が得られる。ＣＩ質量スペクトル２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】実施例１９ ２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナ
ゾリノン−カルボキシアルデヒド 一酸化炭素の雰囲気下に５５℃に加熱した１５ｍｌのテ
トラヒドロフランおよび５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中の１．０ｇの２−ブチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−６−ヨード−キナゾリノンおよび０．３
５５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムの溶液に、２．５ｍｌのトルエン中の１．４０ｇの
トリ−ｎ−ブチルスズハイドライドの溶液を注射器ポン
プを経て６時間かけて添加する。添加が完結した後、反
応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、そしてク
ロロホルムで抽出する。一緒にした有機相を真空濃縮
し、そして生ずる残留物をエーテルで粉砕する。沈澱濾
過により集め、そしてシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、１：１酢酸エチル−ヘキサン
で抽出すると、０．３５ｇの所望の生成物が得られる、
融点２４２−２４４℃。
【００８７】実施例２０ ２−ブチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−
４（１Ｈ）−キナゾリノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび５．０ｍｌのトリ
エチルアミン中の１．０ｇの２−ブチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−ヨード−キナゾリノン、０．０
４３ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）および５．８ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）の溶液に、
０．３６ｇの（トリメチルシリル）アセチレンを添加す
る。生ずる反応混合物を４５℃に１時間加熱し、次いで
６５℃５時間加熱する。冷却すると、反応混合物を真空
濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、１：３酢酸エチル−ヘキサンで溶
離すると、０．７５ｇの所望の生成物が得られる。ＣＩ
質量スペクトル２９９（Ｍ+）。
【００８８】実施例２１ ２−ブチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−
７−フルオロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン この化合物は、実施例２０の実験条件を使用して、７−
フルオロ−６−ブロモ−２−ブチル−４（１Ｈ）−キナ
ゾリノンから出発して調製する、融点１９２℃。
【００８９】実施例２２ ２−ブチル−６−エチニル−４（１Ｈ）−キナゾリノン ２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中の０．７０ｇの２−ブチル−６−［（トリメチル
シリル）エチニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノンの溶液
に、１０．０ｍｌの１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を
添加する。反応混合物を室温において２時間撹拌し、次
いでｐＨが２になるまで、５％の塩酸溶液で希釈する。
生ずる黄褐色の沈澱を濾過により集め、そして真空乾燥
すると、０．５０ｇの所望の生成物が得られる。ＣＩ質
量スペクトル２２７（ＭＨ+）。
【００９０】実施例２３ ６−アセチル−２−ブチル−４（１Ｈ）−キナゾリノン ９０ｍｌの酢酸中の１．２０ｇの２−ブチル−６−エチ
ニル−４（１Ｈ）−キナゾリノンの溶液に、０．４５ｇ
の硫酸水銀、０．９ｍｌの水および０．３ｍｌの硫酸を
添加する。反応混合物を５時間加熱還流させ、室温に冷
却し、そして１５０ｍｌの水でクエンチングする。反応
混合物を真空濃縮し、１５０ｍｌの水で希釈し、そして
６：１クロロホルム−メタノールで抽出する。一緒にし
た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
真空濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、１：１酢酸エチル−ヘキサ
ンで抽出すると、０．６７ｇの所望の生成物が白色固体
として得られる。ＣＩ質量スペクトル２４５（Ｍ
Ｈ+）。
【００９１】実施例２４ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−４（１Ｈ）−キナゾリノン ０℃に冷却した２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中
の４．００ｇの６−アセチル−２−ブチル−４（１Ｈ）
−キナゾリノンの溶液に、１６．４ｍｌのジエチルエー
テル中の３．０モルのメチルマグネシウムブロミドの溶
液を滴々添加する。反応混合物を０℃において０．５時
間撹拌し、次いで室温に冷却し、次いで１００ｍｌの飽
和塩化アンモニウム溶液でクエンチングする。この混合
物を５０ｍｌの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出す
る。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残
留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、１００：０．２５クロロホルム−メタノール
で溶離すると、２．７５ｇの所望の生成物が白色固体と
して得られる。ＣＩ質量スペクトル２６１（ＭＨ+）。
【００９２】実施例２５ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４（１
Ｈ）−キナゾリノン １０．０ｍｌのエタノール中の０．１２ｇの６−アセチ
ル−２−ブチル−４（１Ｈ）−キナゾリノンの溶液に、
０．０１５ｇのホウ水素化ナトリウムを添加する。反応
混合物を室温において１．５時間撹拌し、次いで５０ｍ
ｌの水で希釈する。水性層を５：１クロロホルム−メタ
ノールで抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮すると、０．
１０３ｇの所望の生成物が得られる。ＣＩ質量スペクト
ル２４７（ＭＨ+）。
【００９３】実施例２６ ２−ブチル−６−エチル−４（１Ｈ）−キナゾリノン ８ｍｌのピリジン中の０．２７８ｇの２−ブチル−６−
エチニル−４（１Ｈ）−キナゾリノンの懸濁液に、０．
０８０ｇの５％硫酸バリウム担持パラジウムを添加す
る。反応混合物を水素雰囲気下に４８時間撹拌し、濾過
し、真空濃縮し、そして残留物をシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキ
サンで溶離すると、０．１７５ｇの所望の生成物が得ら
れる。ＣＩ質量スペクトル２３１（ＭＨ+）。
【００９４】実施例２７ メチル２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キナゾリノカルボキシアルデヒド ２５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中の１．００ｇの２−ブチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−ヨードキナゾリンの溶液に、
０．２７５ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロライドを添加する。反応混合物を一酸
化炭素の雰囲気下に６時間加熱還流し、次いで冷却し、
そして真空濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、１：１酢酸エチル−
ヘキサンで抽出すると、０．３８５ｇの所望の生成物が
白色固体として得られる。ＣＩ質量スペクトル２６１
（ＭＨ+）。
【００９５】実施例２８ ２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
−４（１Ｈ）−キナゾリノン ０℃に冷却した５ｍｌの乾燥ｔｈｄ中の０．０７５ｇの
メチル２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キナゾリンカルボキシアルデヒドの溶液に、０．５１
ｍｌのジエチルエーテル中の３．０モルのメチルマグネ
シウムブロミドの溶液を添加する。反応混合物を０℃に
おいて０．５時間撹拌し、次いで室温において１時間撹
拌し、次いで１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でク
エンチングする。生ずる反応混合物を１０ｍｌの水で希
釈し、そして酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮
する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、１００：０．２５クロロホルム−メ
タノールで抽出すると、０．０５５ｇの所望の生成物が
白色固体として得られる、融点１９０−１９２℃。
【００９６】実施例２９ ２−ブチル−６−（１−メチルエテニル）−４（１Ｈ）
−キナゾリノン −７８℃に冷却した３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の３．６６ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミドの懸濁液に、５．９ｍｌのヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１．７３モルの溶液に滴々添加する。添加の
完結後、反応混合物を室温に加温し、すべてのホスホニ
ウムブロミドが溶解するまで、１５分間撹拌する。次い
で反応混合物を−７８℃に再び冷却し、そして１５ｍｌ
の乾燥テトラヒドロフラン中の６−アセチル−２−ブチ
ル−４（１Ｈ）−キナゾリノンの懸濁液を添加する。反
応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌し、次いで飽和
塩化アンモニウム溶液でクエンチングする。１０ｍｌの
水で希釈した後、水性層をクロロホルムで抽出し、一緒
にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して真空濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、１：２酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離すると、０．２３ｇの所望の生成物が得ら
れる。ＣＩ質量スペクトル２４３（ＭＨ+）。
【００９７】実施例３０ ２−ブチル−６−（ヒドロキシフェニルメチル）−４
（１Ｈ）−キナゾリノン ０℃に冷却した１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の
２．００ｇの２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−キナゾリン−カルボキシアルデヒドの撹拌した
溶液に、１３．０ｍｌの２．０モルのフェニルリチウム
を添加し、そして１時間撹拌する。冷却を除去し、そし
て反応混合物を室温に到達させ、次いでさらに室温にお
いて３０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機
層を乾燥し、蒸発させると、残留物が得られ、これをシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、０．２
５：１００メタノール−クロロホルムで溶離すると、
０．９３２ｇの所望の生成物が得られる。ＣＩ質量スペ
クトル３０９（ＭＨ+）。
【００９８】実施例３１ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２２５ｍｌの乾燥アセトン中の２．５０ｇの２−ブチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−４（１Ｈ）−キナゾ
リノン、６．７９ｇの５−［４’−（ブロモメチル）
［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールおよび４．２０ｇ
の無水炭酸カリウムの懸濁液を１５時間加熱還流する。
反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濾液を真空
蒸発させる。残留物をシリカゲルの高圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製し、１：２酢酸エチル−ヘキサンで
溶離すると、４．２５ｇの所望の生成物が白色固体とし
て得られる。ＦＡＢ Ｍ＋Ｈ ７２３。
【００９９】表ＩＩ中の実施例３２〜４８は、実施例３
１と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリノン
出発物質から調製する。
【０１００】
【表２】
【０１０１】実施例４９ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン ７０ｍｌのアセトン−水中の２．００ｇの２−ブチル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［２’−［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノンの懸濁液に、１滴の５％の水
性塩酸溶液を添加する。次いで、この混合物を１６時間
加熱還流する。冷却後、反応混合物を真空濃縮し、そし
て残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、９：１クロロホルム−メタノールで抽出
すると、０．９１５ｇの所望の生成物が白色固体として
得られる、融点１４６−１４７℃。
【０１０２】表ＩＩＩ中の実施例５０〜５７は、実施例
４９と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリノ
ン出発物質から調製する。
【０１０３】
【表３】
【０１０４】実施例５８ ６−［１−（アセチルオキシ）エチル］−２−ブチル−
３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，
１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン 室温において２．０ｍｌの酢酸無水物中の１．００ｇの
２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−［１，
１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノンの溶液に、２滴の乾燥ピリジンを添加す
る。反応混合物を室温において１６時間撹拌し、次いで
真空蒸発させる。残留物をシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、９５：５クロロホルム−
メタノールで抽出すると、０．０５９ｇの所望の生成物
が白色固体として得られる。
【０１０５】実施例５９ ２−ブチル−６−（１−メトキシエチル）−４−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン １滴の塩酸を含有する２０ｍｌの３：１アセトン−水中
の２−ブチル−６−（１−メトキシエチル）−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンの混合物を１
６時間加熱還流し、そして蒸発させると、残留物が得ら
れる。残留物をシリカゲルで精製し、９５：５クロロホ
ルム−メタノールで抽出すると、０．１７１ｇの所望の
生成物が白色固体として得られる、融点１５４−１５６
℃。
【０１０６】実施例６０２−ブチル−６−（１−メトキシエチル）−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 室温において５．０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
０．０４４ｇの鉱油中の水素化ナトリウムの６０％の分
散液および０．３４５ｍｌのヨウ化メチルの懸濁液に、
０．４００ｇの２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−３−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−テトラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
を一度に添加する。反応混合物を室温において１８時間
撹拌し、次いでシリカゲルのパッド上に注ぐ。１：３酢
酸エチル−ヘキサンで溶離し、そして所望の生成物を含
有する分画を蒸発させると、０．３５６ｇの白色固体が
得られる。ＦＡＢ質量スペクトル７３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】実施例６１ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン１ナトリウム塩 ０．４００ｇの２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ
チル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン１ナトリウム塩、１
０ｍｌのメタノールおよび０．８１０ｍｌの１Ｎ水酸化
ナトリウムの混合物を室温において１時間撹拌し、真空
蒸発させると、残留物が得られ、これをエーテルで粉砕
し、濾過し、そしてケークを乾燥すると、所望の生成物
が塩として得られる。ＦＡＢ質量スペクトル５１７（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１０８】実施例６２ ２−ブチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェ
ニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン１ナトリウム塩 実施例１８２の手順に従い、２−ブチル−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−３−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−
４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを使用
すると、この実施例の生成物が得られる。
【０１０９】実施例６３ ２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
−３−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−テトラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−
４−イル］メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン ４．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．０４９ｇの６
０％の水素化ナトリウムの油分散液に、０．７６ｍｌの
ヨウ化メチルを添加し、次いで０．４５ｇの２−ブチル
−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノンを添加する。反応混合物を室温において２４
時間撹拌し、次いでさらに０．０５ｇの６０％の水素化
ナトリウムおよび０．８０ｍｌのヨウ化メチルを添加す
る。反応混合物を室温においてさらに２４時間撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、そ
してエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
１：５酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、０．３９７
ｇの所望の生成物が白色固体として得られる。ＦＡＢ質
量スペクトル７５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】実施例６４ ２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例１１１の条件および０．３９７ｇの２−ブチル−
６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを使用し、シリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製し、５０：５
０：５：０．１酢酸エチル／ヘキサン／メチルアルコー
ル／酢酸で溶離すると、０．１８８ｇのｇのこの実施例
の所望の生成物が白色固体として得られる。ＦＡＢ質量
スペクトル５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】実施例６５ ２−ブチル−６−（メトキシフェニルメチル）−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．３９８ｍｌの
ヨウ化メチルの溶液に、０．５００ｇの２−ブチル−６
−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−［［２’−［１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノンを添加する。反応混合物を室
温において１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウ
ム溶液でクエンチングし、そしてエーテルで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真
空濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
５）で溶離すると、０．４３４ｇの所望の生成物が白色
固体として得られる。ＦＡＢ質量スペクトル７９９（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１１２】実施例６６ ２−ブチル−６−（メトキシフェニルメチル）−３−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン 実施例４９の条件および０．４１３ｇの２−ブチル−６
−（メトキシフェニルメチル）−３−［［２’−［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノンを使用し、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製し、５０：５０：５：０．１
酢酸エチル／ヘキサン／メチルアルコール／酢酸で溶離
すると、０．１９２ｇのこの実施例の所望の生成物が白
色固体として得られる。ＦＡＢ質量スペクトル５５７
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】実施例６７ ２−ブチル−６−（１−メトキシプロピル）−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．５５６ｍｌの
ヨウ化メチルの溶液に、０．０７１ｇの６０％の水酸化
ナトリウムを添加し、次いで０．６５７ｇの２−ブチル
−６−（１−ヒドロキシプロピル）−３−［［２’−
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５
−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを添加する。反応混合
物を室温において１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アン
モニウム溶液でクエンチングし、そしてエーテルで抽出
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して真空濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、１：５酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離すると、０．５９ｇの所望の生成物が白色
固体として得られる。ＦＡＢ質量スペクトル７５１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１１４】実施例６８ ２−ブチル−６−（１−メトキシプロピル）−３−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン 実施例１１１の条件および０．５８ｇの２−ブチル−６
−（１−メトキシプロピル）−３−［［２’−［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノンを使用し、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製し、５０：５０：５：０．１
酢酸エチル／ヘキサン／メチルアルコール／酢酸で溶離
すると、０．３２６ｇのこの実施例の所望の生成物が白
色固体として得られる。ＦＡＢ質量スペクトル５０９
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】実施例６９ １−アミノ−３−フルオロ−４−ブロモ−安息香酸 ２５０ｍｌの氷酢酸中の３．０ｇの４−フルオロアント
ラニル酸の溶液に、１０ｍｌの酢酸中の３．２ｇの臭素
の溶液を添加する。反応混合物を室温において８時間撹
拌し、そして５００ｍｌの水中に注ぐ。生ずる沈澱を濾
過し、そしてケークをメチルアルコールから結晶化する
と、３．４ｇの所望の生成物が得られる、融点１８０
℃。
【０１１６】実施例７０ ６−ブロモ−２−ブチル−７−フルオロ−４（１Ｈ）−
キナゾリノン 実施例１の手順に従い、３．０ｇの１−アミノ−３−フ
ルオロ−４−ブロモ−安息香酸、１００ｍｌのバレリン
酸無水物および２００ｍｌの水酸化アンモニウムを使用
すると、この実施例の生成物が得られる、融点２２５
℃。
【０１１７】実施例７１ ２−ブチル−７−フルオロ−６−［（トリメチルシリ
ル）エチニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン 実施例２０の手順および６−ブロモ−２−ブチル−７−
フルオロ−４（１Ｈ）−キナゾリノンを使用すると、こ
の実施例の生成物が得られる、融点１９２℃。実施例７２ ２−ブチル−６−エチニル−７−フルオロ−４（１Ｈ）
−キナゾリノン １．０ｇの２−ブチル−７−フルオロ−６−［（トリメ
チルシリル）エチニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン、
２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび２５ｍｌのメチ
ルアルコールの混合物を６０℃に５時間加熱し、次いで
真空蒸発する。残留物を１００ｍｌの水中に溶解し、そ
して酸性化する。残留物を集め、そして乾燥すると、７
００ｍｇの所望の生成物が黄色固体として得られる、融
点２１８℃。
【０１１８】実施例７３ ３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−ブチル−
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４（１
Ｈ）−キナゾリノン １１５ｍｌのアセトン中で１．３７ｇの２−ブチル−６
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４（１Ｈ）
−キナゾリノンの溶液に、１．５８ｇの４−ブロモベン
ジルブロミドおよび２．１８ｇの無水炭酸カリウムを添
加する。生ずる懸濁液を１６時間加熱還流する。次いで
反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濾液を真空
濃縮する。残留物をシリカゲルの高圧液体クロマトグラ
フィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）
で溶離すると、所望の生成物が得られる。
【０１１９】表ＶＩ中の実施例７４〜８４は、実施例７
３と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリノン
出発物質から調製する。
【０１２０】
【表４】
【０１２１】実施例８５ ３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−ブチル−
６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４（１Ｈ）
−キナゾリノン テトラヒドロフラン中の０．１８６ｇの６０％の水酸化
ナトリウムおよび２．９０ｍｌのヨウドメタンの溶液
に、１．００ｇの３−［（４−ブロモフェニル）メチ
ル］−２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを添加する。反応
混合物を室温において一夜撹拌し、次いで炭酸アンモニ
ウム溶液でクエンチングし、そして水で希釈する。水性
層をエーテルで抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。
残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離す
ると、所望の生成物が得られる。
【０１２２】表ＶＩＩ中の実施例８６〜８９は、実施例
８５と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリノ
ン出発物質から調製する。
【０１２３】
【表５】
【０１２４】実施例９０ ２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
−３−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−テトラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−
４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．４１ｇのマグネ
シウム切屑の懸濁液に、触媒量のヨウ素を添加し、次い
で１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．００ｇの５−
（２−ブロモフェニル）−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−テトラゾールを添加する。反応混合物を加熱還
流させて、ヨウ素の色の消失により示されるグリニヤー
ルを形成する。次いで、７０ｍｌのテトラヒドロフラン
中の残りの６．９４ｇのブロミドを反応混合物におだや
かな還流を維持するために十分な速度で添加する。次い
で、ブロミドの添加の完結後、反応混合物を室温におい
て４時間撹拌する。
【０１２５】１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．
０８ｇの３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−
ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４
（３Ｈ）−キナゾリノンおよび７１ｍｇの１，４−ビス
（ジフェニルホスホノ）ブタンパラジウム（ＩＩ）クロ
ライドの溶液に、前述のグリニヤール溶液を添加し、そ
して生ずる溶液を２時間加熱還流させる［クマダ、テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ）、５
２、５３１９（１９８１）の方法に従う］。室温に冷却
後、反応混合物を水および希水酸化ナトリウム溶液でク
エンチングし、次いでエーテルで抽出する。一緒にした
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真
空濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
３）で溶離する。
【０１２６】表ＶＩＩＩ中の実施例９１〜９４は、実施
例９０と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリ
ノン出発物質から調製する。
【０１２７】
【表６】
【０１２８】実施例９５ ３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−ブチル−
６−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−１−メチルエチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン ２．０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．００ｇの３
−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−ブチル−６
−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４（３Ｈ）−
キナゾリノンの溶液に、０．４３８ｇのｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライドを添加し、次いで０．４ｇのイミ
ダゾールを添加する。反応混合物を室温において１８時
間撹拌し、次いで水で希釈し、そしてエーテルで抽出す
る。一緒にしたエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物をシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸
エチル／ヘキサン（１：５）で溶離すると、所望の生成
物が白色固体として得られる。
【０１２９】表ＩＸ中の実施例９６〜１００は、実施例
９５と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリノ
ン出発物質から調製する。
【０１３０】
【表７】
【０１３１】実施例１０１ ２−ブチル−６−［１−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−１−メチルエチル］−
３−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
テトラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４
−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．４１ｇのマグネ
シウム切屑の懸濁液に、触媒量のヨウ素を添加し、次い
で１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．００ｇの５−
（２−ブロモフェニル）−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−テトラゾールを添加する。反応混合物を加熱還
流させて、ヨウ素の色の消失により示されるグリニヤー
ルを形成する。次いで、７０ｍｌのテトラヒドロフラン
中の残りの６．９４ｇのブロミドを反応混合物におだや
かな還流を維持するために十分な速度で添加する。次い
で、ブロミドの添加の完結後、反応混合物を室温におい
て４時間撹拌する。
【０１３２】１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．
００ｇの３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−
ブチル−６−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］−１−メチルエチル］−４（３
Ｈ）−キナゾリノンおよび７１ｍｇの１，４−ビス（ジ
フェニルホスホノ）ブタンパラジウム（ＩＩ）クロライ
ドの溶液に、前述のグリニヤール溶液を添加し、そして
生ずる溶液を２時間加熱還流させる［クマダ、テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ）、５２、
５３１９（１９８１）の方法に従う］。室温に冷却後、
反応混合物を水および希水酸化ナトリウム溶液でクエン
チングし、次いでエーテルで抽出する。一緒にした有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃
縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）
で溶離する。
【０１３３】表Ｘ中の実施例１０２〜１０６は、実施例
１０１と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾリ
ノン出発物質から調製する。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】実施例１０７ ２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−テトラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン １５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．５０ｇの２
−ブチル−６−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］−１−メチルエチル］−３−
［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンの溶液に、
０．８８ｍｌのテトラヒドロフラン中のテトラブチルア
ンモニウムフルオライドの１．０モルの溶液を添加す
る。反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで１
００ｍｌの水中に注ぐ。水性層をエーテルで抽出し、そ
して一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離すると、
所望の生成物が得られる。
【０１３６】表ＸＩ中の実施例１０８〜１１２は、実施
例１０７と実質的に同一の条件下に、適当な置換キナゾ
リノン出発物質から調製する。
【０１３７】
【表９】
【０１３８】実施例１１３ ５−（２−ブロモフェニル）−１−（トリメチルスタン
ニル）−１Ｈ−テトラゾール ８．０ｍｌのトルエン中の１．５０ｇのｏ−ブロモベン
ゾニトリルの溶液に、１．７０ｇのトリメチルズズアジ
ドを添加する。反応混合物を１８時間加熱還流させ、次
いで室温に冷却する。生ずる白色沈澱を濾過により単離
し、そして精製しないで次の工程において使用する。
【０１３９】実施例１１４ ５−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール 室温においてトルエン／テトラヒドロフラン（１０：
１）中の１．０ｇの５−（２−ブロモフェニル）−１−
（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−テトラゾールの溶液
に、ＨＣｌガスをバブラーを経て添加する。沈澱が現れ
るた後、ガスの添加を５分間続け、次いで固体を濾過に
より単離し、そしてヘキサンで洗浄する。実施例１１５ ５−（２−ブロモフェニル）−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．５０ｇの５−（２−ブロ
モフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの溶液に、０．６５
ｇのトリフェニルメチルクロライドを添加し、次いで
０．３７ｍｌのトリエチルアミンを添加する。この溶液
を２．５時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。
残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離す
ると、所望の生成物が得られる。
【０１４０】実施例１１６ ２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン ６０ｍｌのメタノール中の実施例５７からの２．４８８
ｇの遊離テトラゾールの溶液に、５．０３６ｍｌの１．
０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。この混合物を室
温において１時間撹拌し、次いで真空濃縮する。残留物
をヘキサンで粉砕し、濾過し、そして真空乾燥すると、
２．２９ｇの所望の生成物が白色固体として得られる。
【０１４１】実施例１１７ ２−ブチル−６−（１−メトキシエチル）−４−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン、ナトリウム塩 ６０ｍｌのメタノール中の実施例５９からの２．１５６
ｇの遊離テトラゾールの溶液に、４．３５９ｍｌの１．
０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。この混合物を室
温において１時間撹拌し、次いで真空濃縮する。残留物
をヘキサンで粉砕し、濾過し、そして真空乾燥すると、
２．０９ｇの所望の生成物が白色固体として得られる。
【０１４２】実施例１１８ ２−ブチル−６ー（メトキシメチル）−４−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中のＮａＨ
（５００ｍｇ）および実施例５３からの第１アルコール
の撹拌した溶液に、ＣＨ3Ｉ（１ｍｌ）を添加する。反
応混合物を室温において４時間撹拌する。次いで、反応
混合物を注意して砕氷上に注ぎ、そしてクロロホルムで
抽出する。有機層を水でよく洗浄し、乾燥し、そして濃
縮する。得られたスポンジ状固体をアセトン（２５ｍ
ｌ）中に溶解し、次いで５Ｎ塩酸（３ｍｌ）を添加す
る。反応混合物を室温において３時間撹拌する。次い
で、反応混合物を濃縮し、そして生成物をクロマトグラ
フィーにより精製する。収量：８．５ｍｇ；融点８５
℃。
【０１４３】有用性 本発明の新規な化合物の性能を次の試験管内試験で示
す。本発明の代表的な化合物についてのこの試験の結果
を表ＩＶに示す。
【０１４４】試験管内試験においてアンギオテンシンＩ
Ｉ拮抗剤 スクリーインにおいて利用したアンギオテンシンＩＩレ
セプタ源はラットの副腎皮質のミクロソームからのもの
である。皮質を氷冷スクロース緩衝液（０．２モルのス
クロース、１ｍｍのＥＤＴＡ、１０ミリモルのトリズマ
（Ｔｒｉｚｍａ）ベース、ｐＨ７．４）の中に入れ、そ
して冷却粉砕ガラス組織グラインダー中で均質化する。
ホモジネートを３０００×ｇで１０分間遠心し、そして
生ずる上澄み液をチーズクロスを通してデカンテーショ
ンし、そして１２．０００×ｇで３分間遠心する。次い
で、生ずる上澄み液を１，０００，０００×ｇで６０分
間遠心し、そして沈澱をアッセイ緩衝液（０．２５％の
ウシ血清アルブミン、５ミリモルのＭｇＣｌ2、５０ミ
リモルのトリズマベース、ｐＨ７．２）の中に再懸濁さ
せる。結合アッセイは新しく調製されたミクロソームの
アリコートを化合物（４０μモルの最終濃度）の存在ま
たは不存在下にインキュベーションすることによって実
施する。１０分後、3Ｈ−アンギオテンシンＩＩを各管
に添加し（２ナノモルの最終濃度）そして２７℃におい
て６０分間インキュベーションする。反応を３ｍｌのア
ルブミンを含まない冷アッセイ緩衝液の添加により停止
し、そして結合したおよび遊離の放射線をアッセイ緩衝
液で予備湿潤したゲル繊維のフィルターを通して急速に
分離する。２回の追加の３ｍｌのリンス後、フィルター
をシンチレーション流体の中に入れ、そしてシンチレー
ションカウンターで計数して捕捉した放射能を決定す
る。標識したアンギオテンシの５０％を置換する化合物
は活性化合物と考え、次いで濃度−応答暴露において評
価してＩＣ５０値を決定する。結果を表ＩＶに示す。
【０１４５】
【表１０】
【０１４６】本発明の化合物はＡＩＩの作用を阻害す
る。本発明の化合物をラットに投与し、次いでアンギオ
テンシンＩＩで対抗することによって、血管収縮応答の
遮断を実現する。本発明の代表的な化合物についてのこ
の試験結果を表Ｖに示す。
【０１４７】ＡＩＩの対抗（challenge） 意識のある雄のオカモト−アオキＳＨＲ、１６〜２０週
齢、ほぼ３３０ｇの体重、をチャールス・リバー・ラブ
ス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（マサチ
ュセッツ州ウィルミントン）から購入する。意識のある
ラットを背臥の位置に弾性テープで拘束する。尾の基部
の区域を２％のプロカインの皮下浸潤により局所麻酔す
る。腹側尾の動脈および静脈を分離し、そしてポリエチ
レン（ＰＥ）１０−２０チューブから作られたカニュー
レ（熱で一緒に融合する）を、それぞれ、下の腹の大動
脈および静脈の腔の中に入れる。カニューレを固定し、
ヘパリン添加し（１，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）、シール
し、そして創傷を閉じる。動物をプラスチックのかごの
中に直立位置に配置する。カニューレをスタタム（Ｓｔ
ａｔｈａｍ）Ｐ２３Ｄ圧力トランスデューサーに取り付
け、そして拍動血圧をゴウルド・ブラシ（Ｇｏｕｌｄ
Ｂｒｕｓｈ）レコーダーで１０〜１５分間に記録する。
［チャン（Ｃｈａｎ）ら、ドラッグ・ディベロップメン
ト・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒ
ｅｓ．）、１８：７５−９４、１９８９］。
【０１４８】０．０５〜０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の
アンギオテンシンＩＩ［ヒト配列、シグマ・ケミカル・
カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．）、ミゾリー州セントルイス］をすべてのラットに
注射する（投与の応答）。次いで、試験化合物、賦形剤
または既知のアンギオテンシンＩＩ拮抗剤をｉ．ｖ．、
ｉ．ｐ．または経口的に各組のラットに投与する。化合
物または賦形剤の投与後の３０、９０および１５０分に
各ラットに、アンギオテンシンＩＩを２回投与する。ア
ンギオテンシンＩＩの血管収縮応答を、収縮血圧（ｍｍ
Ｈｇ）の増加について測定する。ある化合物によるアン
ギオテンシンＩＩの血管収縮圧力の拮抗または遮断の百
分率を、化合物の投与前の各ラットのアンギオテンシン
ＩＩの血管収縮の応答（収縮血圧の増加）を１００％と
して使用して計算する。３０ｍｇｋｇｉ．ｖ．におい
て、化合物が応答の少なくとも５０％を拮抗する場合、
その化合物は活性と考える。
【０１４９】結果を表Ｖおよび図１に示す。
【０１５０】
【表１１】
【０１５１】
【表１２】
【０１５２】
【表１３】
【０１５３】
【表１４】
【０１５４】
【表１５】
【０１５５】
【表１６】
【０１５６】
【表１７】
【０１５７】
【表１８】
【０１５８】
【表１９】
【０１５９】
【表２０】
【０１６０】
【表２１】
【０１６１】
【表２２】
【０１６２】
【表２３】
【０１６３】
【表２４】
【０１６４】
【表２５】
【０１６５】
【表２６】
【０１６６】
【表２７】
【０１６７】
【表２８】
【０１６８】
【表２９】
【０１６９】
【表３１】
【０１７０】
【表３１】
【０１７１】
【表３２】
【０１７２】
【表３３】
【０１７３】
【表３４】
【０１７４】
【表３５】
【０１７５】
【表３６】
【０１７６】
【表３７】
【０１７７】意識のある大動脈縮窄レニン／アンギオテ
ンシンＩＩ 依存性腎臓高血圧症のラットにおいて抗高血圧作用 チャン（Ｃｈａｎ）ら、ドラッグ・ディベロップメント
・リサーチ（ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ
ｓ．）、１８：７５−９４、１９８９に報告されている
方法に従い、ロジョ−オルテガ（Ｒｏｊｏ−Ｏｒｔｅｇ
ａ）およびジェネスト（Ｇｅｎｅｓｔ）（Ｃａｎ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：８８３−８
８５、１９６８）およびフェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎ
ｄｅｓ）ら（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｓ．８７：５
６１−５６７、１９７６）の方法にに従い外科手順の変
更して、腎臓の動脈の起源の間で大動脈を完全に結合す
ることによって高血圧を誘発する。雄のスプレイグ−ダ
ウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット［チャ
ールス・リバー・ラボラトリーズ・インコーポレーテッ
ド（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ．Ｉｎ
ｃ．）、マサチュセッツ州ウィルミントン）］体重３５
０〜４００ｇをメトヘキシタルナトリウム［ブレビタル
ナトリウム（Ｂｒｅｂｉｔａｌ ｓｏｄｉｕｍ）、エリ
・リリイ・アンド・カンパニー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ
ａｎｄ Ｃｏ．）］６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で麻酔す
る。胸郭に対して平行に左横腹に切開を形成する。Ｎ
ｏ．３の絹の縫合糸［デイビス・アンド・ゲック（Ｄａ
ｖｉｓ ＆ Ｇｅｃｋ）、ニューヨーク州パールリバ
ー］を使用して、大動脈を腎臓動脈の起源の間で完全に
結合する。創傷を閉じ、そして動物をかごに戻す。大動
脈の縮窄後第７日に、ラットを使用する。ラットを弾性
テープで背臥の位置に再び戻し、そして頭をおだやかな
拘束ににより固定化する。首の腹側部分を２％のリドカ
インで皮下浸潤により局所的に麻酔する。左頸動脈を隔
離し、そしてある長さのＰＥ５０チューブでカニューレ
挿入し、引き続いてこのチューブをスタタム（Ｓｔａｔ
ｈａｍ）Ｐ２３Ｄｂ圧力トランスデューサー−べックマ
ン・ダイナグラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｄｙｎａｇｒａｐ
ｈ）記録システムに接続する。ある研究において、血圧
のモニターの長い期間の間カニューレを首の背後を通し
て外に出す。記録を１５〜２０分間にわたって取り、そ
してラットに試験化合物または賦形剤（生理的塩類溶
液）を投与する。投与後、血圧を連続的にモニターす
る。結果を図２〜７に示す。
【０１７８】化合物を上の応用のための使用するとき、
１または２以上の製剤学的に許容されうる担体、例え
ば、溶媒、希釈剤などと組み合わせ、そして錠剤、カプ
セル剤、分散可能な粉末、例えば、約０．０５〜５％の
懸濁剤を含有する懸濁液、例えば、約１０〜５０％の糖
を含有するシロップ剤、および、例えば、約２０〜５０
％のエタノールを含有するエリキシルなどの形態で経口
的に投与することができるか、あるいは等張媒質中に約
０．０５〜５％の懸濁剤を含有する無菌の注射可能な溶
液または懸濁液の形態で非経口的に投与することができ
る。このような製剤学的調製物は、例えば、約０．０５
〜約９０重量％の活性成分および通常約５〜６０重量％
の担体を含有することができる。
【０１７９】使用する活性成分の有効投与量は、使用す
る特定の化合物、投与のモードおよび処置する患者の病
気の程度に依存して変化することができる。しかしなが
ら、一般に、本発明の化合物を約０．５〜約５００ｍｇ
／ｋｇ動物体重の１日の投与量で、好ましくは２〜４回
／日の分割した投与で、あるいは持続した解放の形態で
投与したとき、満足すべき結果が得られる。ほとんどの
大きい哺乳動物について、合計の１日量は約１〜約１０
０ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内部の使用
のために適当な投与形態は、液体の製剤学的に許容され
うる担体と混合した約０．５〜５００ｍｇの活性化合物
からなる。この投与の養生法は最適な治療の応答を提供
するように調節することができる。例えば、いくつかの
分割した投与量を毎日投与することができるか、あるい
は投与量は治療場合の緊急性により指示されるように比
例的に減少することができる。
【０１８０】これらの化合物は静脈内、筋肉内または皮
下の道筋で投与することができる。固体の担体は澱粉、
ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶質セルロー
ス、スクロースおよびカオリンを包含するが、液体の担
体は無菌の水、ポリエチレングリコール、非イオン性界
面活性剤および食用油、例えば、トーモロコシ、ピーナ
ッツおよびゴマの油を包含し、これらは活性成分の性質
および所望の投与の特定の形態に対して適当である。製
剤学的組成物の調製において普通に使用されるアジュバ
ントは、有利には、着色剤、防腐剤および酸化防止剤、
例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢ
ＨＡを包含することができる。
【０１８１】調製および投与の観点から好ましい製剤学
的組成物は固体の組成物、とくに錠剤および硬質充填ま
たは液体充填カプセル剤である。これらの化合物の経口
的投与は好ましい。
【０１８２】これらの活性化合物は、また、非経口的ま
たは腹腔内に投与することができる。これらの活性化合
物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロースと適当に混合した水中で調製す
ることができる。分散液は、また、グリセロール、液状
ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中
で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件
下に、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための
防腐剤を含有する。
【０１８３】注射の使用に適当な製剤学的形態は、無菌
の水性の溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液
または分散液の即席の調製のための無菌の粉末を包含す
る。すべての場合において、この形態は無菌でなくては
ならず、そして容易な注射性が存在する程度に流動性で
なくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下に安
定でなくてはならず、そして微生物、例えば、バクテリ
アおよび菌かび類の汚染作用に対して保存しなくてはな
らない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール
（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコールお
よび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混
合物、および植物性油を含有する溶媒または分散媒質で
あることができる。
【０１８４】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【０１８５】１、式
【０１８６】
【化４４】
【０１８７】式中、Ｒは
【０１８８】
【化４５】
【０１８９】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ5はＨであ
り、Ｒ6は
【０１９０】
【化４６】
【０１９１】であり、ｎは１〜３であり、Ｒ9はＨ、１
〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつ
モノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素
原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択され
る）、ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ10
はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2か
ら選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランで
あり、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることはで
きない、Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ12は１〜４個
の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニル、置
換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつモノ低
級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を
もつＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択される）、
ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ17は１〜
４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級ア
ルキルであり、 Ｒ7およびＲ8はＨである、のキナゾリ
ノン化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【０１９２】２、Ｒ6が
【０１９３】
【化４７】
【０１９４】であり、Ｘが４個の炭素原子のアルキルで
ある、上記第１項記載の化合物。
【０１９５】３、Ｘが４個の炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6が
【０１９６】
【化４８】
【０１９７】であり、Ｒ9はＨ、１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖状の低級アルキル、フェニルまたは１〜３個の
炭素原子をもつモノ低級アルキル置換フェニルであり、
Ｒ10はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
キル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子をもつモノ低
級アルキル置換フェニルであり、Ｒ11はＨ、１〜４個の
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル
であり、Ｒ12は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級
アルキル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子をもつモ
ノ低級アルキル置換フェニルであり、Ｒ17は１〜４個の
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル
である、上記第１項記載の化合物。
【０１９８】４、式
【０１９９】
【化４９】
【０２００】式中、Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ5はＨであ
り、Ｒ6は
【０２０１】
【化５０】
【０２０２】であり、ｎは１〜３であり、Ｒ9はＨ、１
〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつ
モノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素
原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択され
る）、ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ10
はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2か
ら選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランで
あり、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることはで
きない、Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ12は１〜４個
の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニル、置
換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子のモノ低級ア
ルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子をもつ
Ｏ−アルキル、または−ＮＨ2から選択される）、ピリ
ジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ17は１〜４個
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ルであり、Ｒ7およびＲ8はＨである、のキナゾリノン化
合物。
【０２０３】５、式
【０２０４】
【化５１】
【０２０５】式中、Ｒ40は−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＯＳＯ
2ＣＦ3であり、Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6
は
【０２０６】
【化５２】
【０２０７】であり、ｎは１〜３であり、Ｒ9はＨ、１
〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつ
モノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素
原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択され
る）、ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ10
はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
３個の炭素原子のＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選
択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランであ
り、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることはでき
ない、Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ12は１〜４個の
炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキル、フェニル、置換
フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子をもつモノ低級
アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子をも
つＯ−アルキル、または−ＮＨ2から選択される）、ピ
リジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ17は１〜４
個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アル
キルであり、Ｒ7およびＲ8はＨである、のキナゾリノン
化合物。
【０２０８】６、式
【０２０９】
【化５３】
【０２１０】式中、Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は
【０２１１】
【化５４】
【０２１２】であり、Ｒ9はＨ、１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖状の低級アルキル、フェニルまたは１〜３個の
炭素原子をもつモノ低級アルキル置換フェニルであり、
Ｒ10はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
キル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子をもつモノ低
級アルキル置換フェニルであり、Ｒ11はＨまたは１〜４
個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アル
キルであり、Ｒ12は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の
低級アルキル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子をも
つモノ低級アルキル置換フェニルである、の上記第４項
記載のキナゾリノン化合物。
【０２１３】７、式
【０２１４】
【化５５】
【０２１５】式中、Ｒ40は−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＯＳＯ
2ＣＦ3であり、Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は
【０２１６】
【化５６】
【０２１７】であり、Ｒ9はＨ、１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖状の低級アルキル、フェニルまたは１〜３個の
炭素原子をもつモノ低級アルキル置換フェニルであり、
Ｒ10はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
キル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子をもつモノ低
級アルキル置換フェニルであり、Ｒ11はＨまたは１〜４
個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アル
キルであり、Ｒ12は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の
低級アルキル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子をも
つモノ低級アルキル置換フェニルである、の上記第５項
記載のキナゾリノン化合物。
【０２１８】８、２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−３−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］
−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン；２
−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−
３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン、ナトリウム塩；２−ブチル−
６−（１−ヒドロキシプロピル）−３−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン；２−ブチル−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６−（１−メ
トキシプロピル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］
メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６
−（メトキシフェニルメチル）−３−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］
−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン；２
−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−
３−［［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，
１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン；６−［１−（アセチルオキシ）エチ
ル］−２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］
メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６
−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン；または２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンモノナトリウム塩であ
る、上記第１項記載の化合物。
【０２１９】９、２−ブチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−４（１Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６−
［（１−ヒドロキシ（２，２，２−トリメチル）エチ
ル）−４（１Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６−
（１−ヒドロキシプロピル）−４（１Ｈ）−キナゾリノ
ン；２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４（１Ｈ）−キナゾリノン；２−ブチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−４（１Ｈ）−キナゾリノ
ン；２−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４（１Ｈ）−キナゾリノン；または２−ブチル
−６−（ヒドロキシフェニルメチル）−４（１Ｈ）−キ
ナゾリノンである、上記第４項記載の化合物。
【０２２０】１０、適当な製剤学的担体および有効量の
上記第１項記載の化合物からなる哺乳動物におけるアン
ギオテンシン誘発高血圧症またはうっ血性心不全の処置
に有用な製剤学的組成物。
【０２２１】１１、アンギオテンシン誘発高血圧を低下
させるために有効な量の上記第１項記載の化合物を哺乳
動物に投与することからなる、哺乳動物におけるアンギ
オテンシン誘発高血圧症の処置方法。
【０２２２】１２、式：
【０２２３】
【化５７】
【０２２４】式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは上記
第１項において定義した通りである、の化合物を、式：
【０２２５】
【化５８】
【０２２６】式中、Ｒは
【０２２７】
【化５９】
【０２２８】の化合物で、塩基の存在下に適当な溶媒中
で、約２０〜約６０℃に加熱しながらアルキル化して、
式：
【０２２９】
【化６０】
【０２３０】式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは上記
定義の通りであり、Ｒは
【０２３１】
【化６１】
【０２３２】である、の中間体を生成し、そしてこの中
間体を希酸とともに撹拌して上記第１項記載の化合物を
生成する、ことからなる、上記第１項記載の化合物の製
造方法。
【０２３３】１３、式
【０２３４】
【化６２】
【０２３５】式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは上記
第１項において定義した通りである、の化合物を、式：
【０２３６】
【化６３】
【０２３７】式中、Ｒ40はＩ、Ｂｒまたは−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3から選択され、そしてＢはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＭ
ｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3から選択される、適
当な脱離基から選択される、の化合物と塩基の存在下に
適当な極性溶媒中で反応させて、式：
【０２３８】
【化６４】
【０２３９】式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＸおよびＲ40
は上記定義の通りである、の中間体を生成し、この中間
体を、式：
【０２４０】
【化６５】
【０２４１】式中、Ｍは−ＭｇＢｒ、−Ｓｎ（１〜４個
の炭素原子をもつ低級アルキルまたはフェニル）、Ｌｉ
またはＺｎ錯体（complex）から選択される、の化合物
と反応させて、式：
【０２４２】
【化６６】
【０２４３】の中間体を生成し、そしてそのように生成
した中間体を希酸と反応させて上記第１項記載の化合物
を生成する、ことからなる、上記第１項記載の化合物の
製造方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】自発性高血圧症ラットにおけるアンギオテンシ
ンＩＩの血管収縮剤の応答の拮抗を示すデータを描写す
るグラフである。
【図２】大動脈縮窄性高血圧症のラットにおける平均血
圧応答を描写するグラフである。
【図３】大動脈縮窄性高血圧症のラットにおける平均血
圧応答を描写するグラフである。
【図４】大動脈縮窄性高血圧症のラットにおける平均血
圧応答を描写するグラフである。
【図５】大動脈縮窄性高血圧症のラットにおける平均血
圧応答を描写するグラフである。
【図６】大動脈縮窄性高血圧症のラットにおける平均血
圧応答を描写するグラフである。
【図７】大動脈縮窄性高血圧症のラットにおける平均血
圧応答を描写するグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエレミー・アイ・レビン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・ハイトマンドライブ81イー

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｒは 【化２】 であり、 Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルであり、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ6は 【化３】 であり、 ｎは１〜３であり、 Ｒ9はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
    キル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
    素原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
    〜３個の炭素原子のＯ−アルキル、または−ＮＨ2から
    選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランであ
    り、 Ｒ10はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
    キル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
    素原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
    〜３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2
    から選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフラン
    であり、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることは
    できない、 Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
    枝鎖状の低級アルキルであり、 Ｒ12は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
    ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
    原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
    ３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2か
    ら選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランで
    あり、 Ｒ17は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖
    状の低級アルキルであり、 Ｒ7およびＲ8はＨである、
    のキナゾリノン化合物およびその製剤学的に許容されう
    る塩。
  2. 【請求項２】 式 【化４】 式中、 Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルであり、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ6は 【化５】 であり、 ｎは１〜３であり、 Ｒ9はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
    キル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
    素原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
    〜３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2
    から選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフラン
    であり、 Ｒ10はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
    キル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
    素原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
    〜３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2
    から選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフラン
    であり、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることは
    できない、 Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
    枝鎖状の低級アルキルであり、 Ｒ12は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
    ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
    原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
    ３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2か
    ら選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランで
    あり、 Ｒ17は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖
    状の低級アルキルであり、 Ｒ7およびＲ8はＨである、
    のキナゾリノン化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化６】 式中、 Ｒ40は−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3であり、 Ｘは３〜５個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルであり、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ6は 【化７】 であり、 ｎは１〜３であり、 Ｒ9はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
    キル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
    素原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
    〜３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2
    から選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフラン
    であり、 Ｒ10はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アル
    キル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
    素原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
    〜３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2
    から選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフラン
    であり、ただしＲ9およびＲ10の両者がＨであることは
    できない、 Ｒ11はＨ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
    枝鎖状の低級アルキルであり、 Ｒ12は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状の低級アルキ
    ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
    原子をもつモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜
    ３個の炭素原子をもつＯ−アルキル、または−ＮＨ2か
    ら選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランで
    あり、 Ｒ17は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖
    状の低級アルキルであり、 Ｒ7およびＲ8はＨである、
    のキナゾリノン化合物。
  4. 【請求項４】 適当な製剤学的担体および有効量の請求
    項１の化合物からなる哺乳動物におけるアンギオテンシ
    ン誘発高血圧症またはうっ血性心不全の処置に有用な製
    剤学的組成物。
  5. 【請求項５】 アンギオテンシン誘発高血圧を低下させ
    るために有効な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与
    することからなる、哺乳動物におけるアンギオテンシン
    誘発高血圧症の処置方法。
  6. 【請求項６】 式： 【化８】 式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは上に定義した通りであ
    る、の化合物を、式： 【化９】 式中、 Ｒは 【化１０】 の化合物で、塩基の存在下に適当な溶媒中で、約２０〜
    約６０℃に加熱しながらアルキル化して、式： 【化１１】 式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは上記定義の通りであり、 Ｒは 【化１２】 である、の中間体を生成し、そしてこの中間体を希酸と
    ともに撹拌して請求項１の化合物を生成する、ことから
    なる、請求項１の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 式 【化１３】 式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは上記定義の通りである、
    の化合物を、式： 【化１４】 式中、 Ｒ40はＩ、Ｂｒまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3から選択され、そ
    してＢはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−
    ＯＳＯ2ＣＦ3から選択される、適当な脱離基から選択さ
    れる、の化合物と塩基の存在下に適当な極性溶媒中で反
    応させて、式： 【化１５】 式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ40は上記定義の通りであ
    る、の中間体を生成し、この中間体を、式： 【化１６】 式中、 Ｍは−ＭｇＢｒ、−Ｓｎ（１〜４個の炭素原子の低級ア
    ルキルまたはフェニル）、ＬｉまたはＺｎ錯体（comple
    x）から選択される、の化合物と反応させて、式： 【化１７】 の中間体を生成し、そしてそのように生成した中間体を
    希酸と反応させて請求項１の化合物を生成する、ことか
    らなる、請求項１の化合物の製造方法。
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