CZ281429B6 - 2,3,6-substituované chinazolinony, blokující receptory angiotensinu II - Google Patents
2,3,6-substituované chinazolinony, blokující receptory angiotensinu II Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281429B6 CZ281429B6 CS92255A CS25592A CZ281429B6 CZ 281429 B6 CZ281429 B6 CZ 281429B6 CS 92255 A CS92255 A CS 92255A CS 25592 A CS25592 A CS 25592A CZ 281429 B6 CZ281429 B6 CZ 281429B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- quinazolinone
- phenyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 0 *C=*[C@](C1)C=CC(N=C(*)N2)=C1C2=O Chemical compound *C=*[C@](C1)C=CC(N=C(*)N2)=C1C2=O 0.000 description 8
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Nové chinazolinonové sloučeniny vzorce I, kde R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8 .n.R a X mají význam, uvedený v popisu, účinné jako antagonisté angiotensinu II /AII/, meziprodukty vhodné pro přípravu těchto sloučenin, způsoby výroby těchto sloučenin a jejich použití ke snižování hypertense, vyvolané angiotensinem a k léčení srdečního infarktu u savců.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určitých nových 2,3,6-substituovaných chinazolinonových sloučenin, u nichž se projevila in vivo zvýšená účinnost antagonist angiotensinu II (AII), a jsou tedy vhodné pro snižování hypertense vyvolané angiotensinem a pro léčení srdečního infarktu. Dále se vynález týká způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Enzym renin působí na a2-globulin krevní plasmy angiotensinogen za vzniku angiotensinu I, který je potom pomocí enzymu, přeměňujícího angiotensin, přeměňován na AII. Látka AII je účinným vasopresorovým prostředkem, který je považován za původce, vyvolávajícího vysoký krevní tlak u savců. Sloučeniny, které inhibují působení hormonu angiotensinu II /AII/, jsou tedy vhodné ke snižování hypertense, vyvolané angiotensinem.
Furukawa et al. v US 4 340 598, vydaném 20.7.1982, popisují deriváty imidazolu, které jsou hypotensivní a blokují receptory angiotensinu II, vzorce
kde R1 je nižší alkyl nebo fenyl-C1_2alkyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo nitroskupinou, R2 je nižší alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný, jeden ze substituentů R3 a R4 je skupina -/CH2/nCOR5, kde R5 je aminoskupina, nižší alkoxyl nebo hydroxyl a n je 0, 1, 2 a druhý z nich je vodík nebo halogen, s podmínkou, že R1 je nižší alkyl nebo fenethyl, je-li R3 vodík, η = 1 a R5 je nižší alkoxyl nebo hydroxyl, a jejich soli.
Furukawa et al. v EP-A-103 647 popisují deriváty kyseliny 4-chlor-2-fenylimidazol-5-octové, vhodné pro léčení edemů a hypertense a mající blokující účinnost vůči receptorům angiotensinu II, vzorce
-1CZ 281429 B6
kde R představuje nižší alkyl, a jejich soli.
D.J. Carini et al. ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 87109919.8, podané 7.9.1987, a č. 89100144.8, podané
I. 5.1989, popisují imidazoly, blokující receptory angiotensinu
II, vzorce
přičemž definice substituentů lze nalézt v přihláškách.
P. Aldrich et al. v US 4 874 867, vydaném 17.10. 1989, popisují tetrazolové meziprodukty vzorce
-2CZ 281429 B6
1 kde X a Xx jsou definovány ve spise. Je uvedeno, že tyto meziprodukty jsou vhodné pro výrobu sloučenin, použitelných jako inhibitory hormonu angiotensinu II /AII/.
D.J. Carini et al. v US 4 880 804, vydaném 14.11.1989, popisují substituované benzimidazoly, vhodné jako inhibitory hormonu angiotensinu II /AII/, vzorce
kde R1 je -CO2H, - NHSO2CF3 nebo skupina vzorce
N
-N '/ % N
I
H
R2 je vodík, halogen, NO2, methoxy nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R3 je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy, kde obě skupiny mohou být popřípadě substituovány halogenovým atomem, -OR4 nebo až dvěma skupinami -CO2R4, s podmínkou, že je-li R3 methyl, musí být substituován skupinou -OR4 nebo -CO2R4, R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, A je vodík, alkyl s 1 až 10 uhlíkovými atomy, CrF2r+1, kde r = 1 až 6, CgF5, halogen, alkoxy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupina vzorce
-3CZ 281429 B6
0 O /CH2/nOR4, /CH2/nOCR4, /CH2/nCR5, COR5 nebo /CH2/n NHC-OR je vodík, alkyl s 1 až 10 uhlíkovými atomy, crF2r+l' kde r = 6, c6f5/ halogen nebo alkoxy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jednoduchá vazba uhlík-uhlík, -C0-, -0-, -NHCO- nebo -OCH2-.
až X je
D.J. Carini et al. ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 89100142.2, podané 1.5.1989, popisují pyrroly, pyrazoly a triazoly, blokující receptory angiotensinu II, jako jsou sloučeniny vzorce
V dosavadním stavu techniky se nevyskytuje zmínka nebo návrh ohledně toho, že by dosud známí antagonisti AII měli chinazolinonovou strukturu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny se zlepšenými angiotensin II-antagonizujícími vlastnostmi in vivo, použitelné jako antihypertensiva, vzorce I
(I)
-4CZ 281429 B6 kde
X je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, n je 1 až 3,
R je skupina vzorce
R10 R10 OR11 OR11
-/CH2/n-C-OR11, -C-OR11, -/CH2/n-C , -/CH2/n-C-CH2R17,
R12 R12 rK12 \12
OR11 OR11 R10 O R10 O
-C-R12, -C-CH2R17, -/CH2/_-C-O-C-R17, -Č-O-C-R17,
I -I I I r!2 Í12 p9 . ^9 kde
R9 je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan,
R10 je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan, avšak s podmínkou, že R9 a R10 nemohou současně znamenat vodík,
R11 je vodík, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R12 je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro,
O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin thiofen nebo furan,
R17 je přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a její farmaceuticky přijatelné soli.
Kromě sloučenin obecného vzorce I jsou předmětem vynálezu také meziprodukty pro jejich přípravu, způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a farmaceutické prostředky pro léčení angiotensinem vyvolané hypertense nebo srdečního infarktu u savců.
Nové sloučeniny podle vynálezu se připravují podle dále uvedených reakčních schémat. V těchto schématech představuje R5,
R a R vždy atom vodíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Metodou A se chinazolinonové meziprodukty vzorce 5 připravují z odpovídajících. substituovaných anthranilových kyselin 2, kde substituenty R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam, avšak R6 nesmí být
RlO r10
-/CH2/n-C-OR11 a -C-OR11.
Odpovídající anthranilová kyselina 2 se zahřívá k refluxu v anhydridu alkylkyseliny 3, kde X je alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, za vzniku 4H-3,l-benzoxazin-4-onů 4, které se izolují zahuštěním reakční směsi a použijí bez dalšího čištění. Refluxují-li se 4H-3,l-benzoxazin-4-ony 4 v ethylalkoholu, obsahujícím amoniak nebo roztok hydroxidu amonného, získají se chinazolinonové meziprodukty 5. K přípravě sloučenin, pro néž bylo z této metody vyloučeno R , viz schéma I az X.
Metoda A
-6CZ 281429 B6
Postupuje-li se metodou B, použije se metoda B. Bakera et al. , J. Org. Chem. 17., 157 /1952/ ke konverzi příslušně substituovaného anilinu 6 na chinazolinon 5, kde substituenty fi 7 Q
R, R, R a R mají shora uvedený význam, avšak nesměji znamenat R10 R10 1 11 1 11 -/CH2/n-C-OR-L± a -C-ORXJ·.
Substituovaný anilin 6 se nechá reagovat s chloralem a hydroxylaminhydrochloridem za vzniku oximu 7, který se v přítomnosti kyseliny sírové cyklizuje na isatin 8. Isatin 8 se potom s použitím 30% vodného peroxidu vodíku a vodného hydroxidu sodného hydrolyzuje na anthranilovou kyselinu 9. Další reakcí se stejně jako při metodě A získá chinazolinonový meziprodukt 5. Pro přípravu sloučenin, pro něž bylo z této metody vyloučeno R6, viz schéma I až X.
Metoda B
-7CZ 281429 B6
Syntéza 3,4-dihydro-4-oxochinazolinů 5 je souhrnně popsána v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Fused Pyrimidines. Part I: Quinazolines, W. L. F. Armarego, Interscience Publisheřs, 1967, str. 74 až 94. Další údaje jsou uvedeny v Heterocylic Compounds, sv. 6, str. 334, R.C. Elderfield /ed./, Wiley and Sons, 1957.
Chinazolinonové meziprodukty 5 se potom podle dále uvedených schémat modifikují na 2,3,6-substituované chinazolinony, antagonizující angiotensin II, podle vynálezu.
Ve schématu I se 6-methylchinazolinon 10, připravený metodou A, brómuje N-bromsukcinimidem na brommethylsloučeninu 11. Hydrolýzou bromidu vodným uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu vznikne primární alkohol 12.
Alkohol 12 se oxiduje pyridiniumdichromátem v Ν,Ν-dimethylformamidu na aldehyd 13. Aldehyd 13 se nechá
2 reagovat s různými Grignardovými činidly R MgBr nebo lithnými činidly R12Li, kde R12 je vybráno ze skupiny zahrnující přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridiyl, thiofen a furan, v tetrahydrofuranu za vzniku požadovaného sekundárního alkoholu 14.
k2cq3/h2q
DIYISD V
4
Při alternativní cestě, vedoucí k 13, znázorněné na schématu II, 2-alkylsubstituovaný 6-jód-4/lH/-chinazolinon 15, připravený metodou A, reaguje paladiem katalyzovanou karbonylací na aldehyd 13.
Ester 16 vzniká paladiem /11/ katalyzovanou reakcí 2-alkylsubstituovaného 6-jód-4/lH/-chinazolinonu 15 s oxidem uhelnatým a methanolem. Další derivatizací 16 přebytkem Grignardova činidla R12 MgX nebo R12Li vznikne alkohol 17, kde R12 má shora uvedený význam.
Schéma II
/Ph3/4Pd
CO, n-Su^SnH, THF/DÍTF
TEA ch3oh, CO /PPh3/2PdCl2 v
Syntetická cesta k chinazolinonům, substituovaným terciárním alkoholem, je znázorněna na schématu III.
-9CZ 281429 B6
5IAI1
-10CZ 281429 B6
Jak je na schématu III patrné, paladiem /11/ katalyzovanou reakcí /trimethylsilyl/ acetylenu s 2-alkylsubstituovaným 6-jód-4/lH/-chinazolinonem 15 vzniká acetylenovaný chinazolinon 21. Desilylací acetylenu hydroxidem sodným ve směsi voda-methanol vznikne terminální acetylen 22. Katalytická hydratace se směsí síranu mědnatého octové vede k methylketonu tetrahydroboritanem sodným v ethanolu vznikne sekundární alkohol 24. Alternativně reaguje methylketon 23 s Grignardovým činidlem a kyseliny sírové v kyselině 23. Redukcí ketonu 23 ,12 ,12
Rxx MgBr nebo s RxxLi, kde RX£ má shora uvedený význam, na terciární alkoholy 25. Paladiem /11/ katalyzovaná reakce » 17 substituovaných acetylenu, kde R je přímý nebo vetvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s 2-alkylsubstituovaným 6-jód-4/lH/-chinazolinonem 15 vede k acetylenickému chinazolinonu 26. Hydratací 26 katalytickou směsí síran mědnatý-kyselina sírová vzniká keton 27. Redukcí ketonu 27 tetrahydroboritanem sodným v ethanolu vzniká sekundární alkohol 28. Reakcí ketonu 27
19 19 s Grignardovým činidlem R MgBr nebo R Li, kde R ma shora uvedený význam, se získá alkohol 29.
Jak je uvedeno na schématu IV, karboxylová kyselina 77, připravená metodou A, se převádí reakcí s ethylalkoholem, obsahujícím katalytické množství kyseliny sírové, na ethylester 78. Redukcí 78 lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu vznikne alkohol 79. Alkohol se oxiduje pyridiniumdichomátem na aldehyd 80.
Schéma IV
73
-11CZ 281429 B6
Reakcí aldehydu 80 s Grignardovým činidlem R12MgBr nebo s R12Li, kde R12 má shora uvedený význam, vzniká alkohol 81. Stejně ethylester 78 reaguje s Grignardovým činidlem R12MgBr nebo s R12Li na alkohol 82.
Reakce chinazolinonového meziproduktu 5 s bifenyltetrazolem 84, kde R má shora uvedený význam, který se připravuje metodou P. E. Aldriche et al., US 4 874 867, vydaný 17.10.1989, je znázorněna na schématu V.
Schéma V
K2C03 aceton
Θ5
-12CZ 281429 B6
Chinazolinon 5 ’a bifenyl 84 se při 20 až 60 “C rozpustí na 2 až 24 h v acetonu nebo jiném vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidinon, methanol, ethanol, terč. butanol, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti přebytku uhličitanu draselného nebo jiné vhodné báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terč. butoxid sodný nebo terč. butoxid draselný. Získané alkylované chinazolinony 85 je možno čistit chromatografií nebo použít jako takové při další transformaci a/nebo odstranění chránících skupin.
V případech, kdy R v alkylovaných chinazolinonech 85 představuje trityltetrazol, provádí se odstranění tritylové chránící skupiny, jak je znázorněno na schématu VI tak, že se vodné acetonový roztok alkylovaného chinazolinonu 86 refluxuje s katalytickým množstvím kyseliny chlorovodíkové nebo jiné vhodné kyseliny, jako je kyselina sírová, trifluoroctová nebo chlorovodík, po dobu 2 až 24 h. Získané tetrazoly 87 se izolují velmi rychlou chromatografií nebo triturací s etherem a filtrací.
Schéma VI
FT
Schéma VII
-13CZ 281429 B6
Jak je s alkylačním znázorněno 1 7 činidlem R na schématu I, kde R17 je atomy anje0až3,v přítomnosti báze, jako ethery 98. Z etherů 98 se zředěnou kyselinou chránící skupina za vzniku tetrazolů 99.
VII, reaguje alkohol 93 alkyl s 1 až 4 uhlíkovými je hydrid sodný, na v acetonu odstraní
-14CZ 281429 B6
Schéma Vlil
Alkohol 100, jak je znázorněno na schématu VIII, se připravuje z 93 hydrolýzou zředěnou kyselinou, při níž se odstraňuje tritylová chránící skupina, potom se nechá reagovat s anhydridem požadované kyseliny /R17CO/2O, kde R17 je přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo s acylchloridem R17COC1, přičemž n je 0 až 3, v přítomnosti báze, jako je pyridin, za vzniku esteru 101.
Alkohol 93 se připravuje metodami podle schémat I, II a III.
Alternativní syntetická metoda přípravy 87 z 5 je znázorněna na schématu IX.
-15CZ 281429 B6
Chinazolinon 5 se alkyluje v rozpouštědle, v přítomnosti uhličitanu draselného sloučeninou jako je aceton, kde R40 je vybráno ze skupiny zahrnující I, Br a -OSO2CF3 a B je vybráno z vhodných snadno odštěpitelných skupin, jako je I, Br, Cl, -OMs, -OTs nebo -OS02CF3, za vzniku 108. Reakcí 108 se 109, kde M může být -MgBr, -Sn/nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenyl/, Li nebo -Zn komplex, katalyzovanou paladiem nebo niklem, vzniká 110 a odstraněním chránící skupiny se získá 87.
Schéma X ilustruje metodu přípravy 109. Reakcí o-brombenzonitrilu s tri-n-butylcinazidem vzniká 111. Další
-16CZ 281429 B6 reakcí lil s chlorovodíkem a tritylchloridem se získá 112. Reakcí 112 s kovem M, jako je hořčík, nebo s n-BuLi nebo s-BuLi a potom s ZnCl2 nebo /Me/3SnCl se získá 109.
Schéma X
Je třeba si uvědomit, že chemické manipulace s R5, R6, R7 a R8, znázorněné na schématech I až X, je možno provádět před alkylací, znázorněnou na schématu V. Kromě toho chemické manipulace s R5, R6, R7 a R8, znázorněné na schématech VII až VIII, je možno provádět před alkylací, znázorněnou na schématu V. Reakce se provádějí v rozpouštědle, odpovídajících použitým látkám a vhodném pro uskutečňovanou transformaci. Odborníkovi v oboru organické syntézy je zřejmé, že různé funkční skupiny, přítomné v molekule, musejí být konzistentní s navrhovanými chemickými transformacemi. To často vyžaduje posouzení pořadí syntetických kroků, chránících skupin, jsou-li vyžadovány a podmínek jejich odstranění. Substituenty na výchozích látkách mohou být s některými reakčními podmínkami nekompatibilní. Výběr substituentů, které jsou kompatibilní s reakčními podmínkami, je odborníkovi zřejmý.
Farmaceuticky vhodné soli zahrnují jak kovové /anorganické/, tak organické soli, jejichž přehled je uveden například v Remington s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, str 1418 /1985/. Odborníkovi je známo, že forma příslušné soli se volí na základě fyzikální a chemické stability, sypkosti, hygroskopicity a rozpustnosti. Z těchto důvodů jsou vhodnými solemi podle vynálezu soli draselné, sodné, vápenaté, hořečnaté a amonné.
Některé sloučeniny v uvedených schématech mají centra symetrie. Tyto sloučeniny proto mohou existovat v alespoň dvou a často ve čtyřech stereoisomerních formách. Vynález zahrnuje všechny stereoisomery těchto sloučenin, ať prosté ostatních
-17CZ 281429 B6 stereoisomerů nebo ve směsi s nimi v jakémkoli poměru a proto zahrnuje například racemickou směs enantiomerů stejně jako diastereoisomerní směs isomerů. Absolutní konfiguraci kterékoli sloučeniny je možno stanovit konvenční rentgenovou krystalografií.
Vynález byl ilustrován na použití tritylové chránící skupiny na tetrazolu, avšak odborníkovi je zřejmé, že je možno použít jiných chránících skupin na dusíku. Ekvivalentní chránící skupiny zahrnují benzyl, p-nitrobenzyl, propionitril nebo jakoukoli další chránící skupinu, vhodnou pro tetrazolový dusík. Dále je odborníkovi zřejmé, že odstranění různých chránících skupin na dusíku, jiných než trityl, může vyžadovat jiné metody než zředěnou kyselinu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 zobrazuje data, ukazující antagonismus vasopresorové odpovědi angiotensinu II u spontánně hypertensivních krys. Na vodorovné ose je doba od podání v min a na svislé ose vasopreosorová odpověď v % inhibice angiotensinu II. Trojúhelník představuje příklad 49, čtverec příklad 61 a kruh příklad 62.
Obr. 2 až 7 zobrazují odpověď středního průměrného krevního tlaku a isthmostenických hypertensivních krys, vynesenou jako změna tlaku v mm Hg oproti času v min.
Na obr. 2 kruh představuje orálně vehikulum vodu u 25 isthmostenických krys, čtverec příklad 118 při 1 mg/kg orálně u 12 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 116 při 1 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 116 při 1 mg/kg orálně u 12 isthmostenických krys a kosočtverec příklad 117 při 1 mg/kg orálně u 15 isthmostenických krys.
Na obr. 3 kruh představuje orálně vehikulum vodu u 25 isthmostenických krys, čtverec příklad 118 při 3 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 116 při 3 mg/kg orálně u 9 isthmostenických krys a kosočtverec příklad 117 při 3 mg/kg orálně u 10 isthmostenických krys.
Na obr. 4 kruh představuje příklad 61 při 3 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys. Všechny sloučeniny jsou rozpuštěny v 0,6 ml DMSO, 0,2 ml 0,1N NaOH, 0,3 ml PEG 400 + 8,9 ml DH20 orálně. Čtverec představuje příklad 59 při 3 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys a kosočtverec příklad 64 při 3 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys.
Na obr. 5 kruh představuje příklad 53 při 10 mg/kg i.v. u 2 isthmostenických krys, čtverec příklad 53 při 20 mg/kg i.v. u 3 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 61 při 3 mg/kg i.v. u 1 isthmostenické krysy a kosočtverec příklad 61 při 6 mg/kg i.v. u 1 isthmostenické krysy.
Na obr. 6 kruh představuje příklad 53 při 10 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys, čtverec příklad 53 při 50 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 49 při 5 mg/kg orálně u 3 isthmostenických krys a kosočtverec příklad 51 při 5 mg/kg orálně u 11 isthmostenických krys.
-18CZ 281429 B6
Na obr. 7 kruh představuje vehikulum 0,15 ml O,1N NaOH, 0,5 ml DMSO, 1,0 ml PEG 400, 8,35 ml DH20 u 3 isthmostenických krys, čtverec představuje příklad 49 při 5 mg/kg orálně u 3 isthmostenických krys a kosočtverec příklad 51 při 5 mg/kg orálně u 8 isthmostenických krys.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-butyl-6-/methyl/-4/lH/-chinazolinon
Metoda A:
K 20,0 g kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové se přidá 60 ml anhydridu kyseliny valerové. Směs se zahřívá 18 h k refluxu a potom se zahustí za sníženého tlaku. Získaný hnědý pevný zbytek se rozpustí ve směsi 200 ml 30% roztoku hydroxidu amonného a 300 ml ethylakoholu. Tato směs se zahřívá 5 h k refluxu a potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po vychladnutí se sraženina odfiltruje. Koláč se promyje ethanolem a vodou a vysuší ve vakuu, čímž se získá 8,92 g chinazolonu ve formě bílé pevné látky.
Metoda B:
Použije se postup, popsaný B. Bakerem et. al., J. Org. Chem. 17. 157 /1952/ a Sandmeyerem, Helv. Chim. Acta 2, 234 /1919/.
Příklady 2 až 34 v tabulce I se provádějí s použitím příslušné substituovaných anthranilových kyselin syntetickou metodou A nebo B.
Tabulka I
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X | synt.metoda | t.t.°C |
| 2 | H | Br | H | H | -/ch2/3ch3 | A | 111 |
| 3 | H | H | H | H | -/ch2/3ch3 | A | 129 |
| 4 | H | Cl | H | H | -/ch2/3ch3 | A | 194 |
| 5 | H | I | H | H | -/ch2/3ch3 | A | 257-258 |
| 6 | H | I | H | I | -/ch2/3ch3 | A | 267-268 |
-19CZ 281429 B6
Tabulka I - pokračování
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X | synt.metoda | t.t.°C |
| 7 | H | ch3 | H | H | -/ch2/2ch3 | A | 231-232 |
| 8 | H | Cl | H | H | -/ch2/2ch3 | A | 255-256 |
| 9 | H | H | H | H | -/ch2/2ch3 | A | 185-187 |
| 10 | H | ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | A | * |
| 11 | H | och3 | H | H | -/ch2/3ch3 | B | 181-182 |
| 12 | H | Cl | H | H | -/ch2/2ch3 | A | 194 |
* Cl hm. spektrum MH+ 217
Příklad 13
2-butyl-7-karboethoxv-4/lH/-chinazolinon
Směs 5,0 g 2-butyl-7-karboxy-4/lH/-chinazolinonu ve 100 ml absolutního ethanolu, obsahující 2 ml kyseliny sírové, se refluxuje po dobu 48 h. Rozpouštědlo se vakuově odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se promyje vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a odpaří na zbytek, který krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a poskytuje 4,5 g požadovaného produktu o teplotě tání 145 'C.
Příklad 14
2-butyl-6-/brommethyl/-4/lH/-chinazolinon
K suspenzi 3,50 g 6-methylchinazolonu ve 100 ml chloroformu se přidá 3,39 g N-bromsukcinimidu a 0,25 g benzoylperoxidu. Reakční směs se zahřívá 18 h k ref luxu a potom za horka přefiltruje. Získá se sraženina 2,21 g nedělitelné směsi požadovaného bromidu a výchozího 6-methylchinazolinonu, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 15
2-butyl-6-/hydroxvmethyl/-4/lH/-chinazolinon
K suspenzi 2,0 g znečištěného 2-butyl-6-/brommethyl/-4/lH/-chinazolinonu v 35 ml dimethylsulfoxidu a 20 ml vody se přidá 1,0 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá 6 h k refluxu, přičemž dojde k úplnému rozpuštění. Při pomalém chlazení na teplotu místnosti se tvoří bílá sraženina, která se odfiltruje. Filtrační koláč se přečistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí chloroform-methanol 9:1 za vzniku 0,67 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
Cl hmotnostní spektrum 233 /M+H/.
-20CZ 281429 B6
Příklad 16
2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-chinazolinkarboxaldehyd
K roztoku 0,3 g 2-butyl-6-/hydroxymethyl/-4/lH/-chinazolinonu v 3,5 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,7 g pyridiniumdichromátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 h a potom se vlije do 125 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje směsí chloroform-methanol 9:1. Spojené organické extrakty se suší nad síranem horečnatým, přefiltrují a vakuové zahustí a spojí shora uvedenou sraženinou. Spojené pevné látky se přečistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsi ethylacetát-hexan 1:1 za vzniku 0,27 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 231 /M+H/.
Příklad 17
2-butyl-6-/l-hydroxyethyl/-4/lH/-chinazolin
K roztoku 0,60 g 2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-chinazolinkarboxaldehydu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 °C, se přikape 2,61 ml 3,0M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se míchá 30 min při 0 ’C a potom se zchladí 10 ml vodného chloridu amonného. Po zředění 10 ml vody se reakční směs extrahuje směsí chloroform-methanol 9:1. Spojené extrakty se suší síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí za vzniku 0,64 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 247 /MH+/.
Příklad 18
2-butyl-6-/l-hvdroxvpropvl/4-/lH/-chinazolinon
K roztoku 0,25 g 2-butyl-l,4-dihydro~4-oxo-6-chinazolinkarboxaldehydu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 ’C, se přidá 1,63 ml 2,0M ethyimagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 min při 0 °C a zchladí se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 20 ml vody. Reakční směs se extrahuje směsí chloroform-methanol 9:1, suší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a vakuově odpaří na 0,26 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 261 /MH+/.
Příklad 19
2-butyl-l,4-dihvdro-4-oxo-6-chinazolinkarboxaldehvd
K roztoku 1,0 g 2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-jodchinazolinu a 0,355 g tetrakis/trifenylfosfin/paladia v 15 ml tetrahydrofuranu a 5 ml N,N-dimethylformamidu, zahřívanému na 55 ’C v atmosféře oxidu uhelnatého, se během 6 h přidá injekční pumpou roztok 1,40 g tri-n-butylcínhydridu v 2,5 ml toluenu. Po skončení přídavku se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, zředí solným roztokem a extrahuje chloroformem. Spojené organické podíly se vakuově zahustí a získaný zbytek se trituruje s ethe-21CZ 281429 B6 rem. Sraženina se odfiltruje a přečistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsi ethylacetát-hexan 1:1 za vzniku 0,35 g požadovaného produktu o teplotě tání 242 až 244 ’C.
Příklad 20
2-butyl-eΓ/trimethylsilvl/ethinvl1-4/lH/-chinazolinon
K roztoku 1,0 g 2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-jodchinazolinonu, 0,043 g chloridu bis/trifenylfosfin/paladia/II/ a 5,8 mg jodidu mědného v 5,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 5,0 ml triethylaminu se přidá 0,36 g /trimethylsilyl/acetylenu. Získaná reakční směs se zahřívá 1 h na 45 ’C a potom 5 h na 65 °C. Po ochlazení se reakční směs vakuově zahustí a zbytek se přečistí velmi rychlou chromátografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan 1:3 za vzniku 0,75 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum 299 /M+/.
Příklad 21
2-butyl-6-r/trimethvlsilvl/ethinyl1-7-fluor-4/lH/-chinazolinon
Sloučenina se připraví s použitím experimentálních podmínek podle příkladu 20 z 7-fluor-6-brom-2-butyl-4/lH/-chinazolinonu. Teplota tání 192 °C.
Příklad 22
2-butyl-6-ethinyl-4/lH/-chinazolinon
K roztoku 0,70 g 2-butyl-6-[/trimethylsilyl/ethinyl]-4/lH-chinazolinonu ve 20 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 10,0 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného. Reakce se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom se zředí 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové do pH 2. Získaná hnědá sraženina se shromáždí filtrací a vakuově suší za vzniku 0,50 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 277 /MH+/.
Příklad 23
6-acetyl-2-butyl-4/lH/-chinazolinon
K roztoku 1,20 g 2-butyl-6-ethinyl-4/lH/-chinazolinonu v 90 ml kyseliny octové se přidá 0,45 g síranu rtuťnatého, 0,9 ml vody a 0,3 ml kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 5 h k refluxu, ochladí na teplotu místnosti a zchladí 150 ml vody. Získaná směs se vakuově zahustí, zředí 150 ml vody a extrahuje směsí chloroform-methanol 6:1. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se přečistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan 1:1 a získá se 0,67 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum 245 /MH+/.
-22I
Příklad 24
2-butvl-6-/l-hvdroxv-l-methvlethyl/-4/lH/-chinazolinon
K roztoku 4,00 g 6-acetyl-2-butyl-4/lH/~chinazolinonu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 °C, se přikape 16,4 ml 3,0M methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se míchá 0,5 h při 0 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se zchladí 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se přečistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí chloroform-methanol 100:0,25 a získá se 2,75 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum 261 /MH+/.
Příklad 25
2-butvl-6-/l-hvdroxvethyl/-4/lH/-chinazolinon
K suspenzi 0,102 g . 6-acetyl-2-butyl-4/lH/chinazolinonu v 10,0 ml ethanolu se přidá 0,015 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti a potom zředí 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje směsí chloroformmethanol 5:1 a spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí za vzniku 0,103 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 247 /MH+/.
Příklad 26
2-butvl-6-ethyl-4/lH/-chinazolinon
K suspenzi 0,278 g 2-butyl-6-ethinyl-4/lH/-chinazolinonu v 8 ml pyridinu se přidá 0,080 g 5% paladia na síranu barnatém. Reakční směs se míchá 48 g ve vodíkové atmosféře, přefiltruje, vakuově zahustí a zbytek se přečistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan za vzniku 0,179 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 231 /MH+/.
Příklad 27
Methvl-2-butvl-l,4-dihvdro-4-oxo-6-chinazolinkarboxvlát
K roztoku 1,00 g 2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-jodchinazolinu a 6,0 ml triethylaminu ve 25 ml methanolu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,275 g chloridu bis/trifenylfosfin/~paladia /11/. Reakční směs se zahřívá 16 h k refluxu v atmosféře oxidu uhelnatého, potom se nechá vychladnout a vakuově se zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan 1:1 za vzniku 0,389 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum 261 /MH+/.
-23CZ 281429 B6
Příklad 28
2-butyl-6-/l-hvdroxv-l-methvlethvl/-4/lH/-chinazolinon
K roztoku 0,075 g methyl-2-butyl-l,4-dihydro“4-oxo-6-chinazolinkarboxylátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 ’C, se přikape 0,51 ml roztoku 3,0M methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. 1 h při teplotě roztoku chloridu
Reakční směs se míchá 0,5 h při 0 °C a potom místnosti a potom se zchladí 10 ml nasyceného amonného. Získaná reakční směs se zředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromátografií na silikagelu s elucí směsí chloroform-methanol 100:0,25 a získá se 0,055 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 190 až 192 °C.
Příklad 29
2-butyl-6-/l-methylethenyl/-4/lH/-chinazolinon
K suspenzi 3,66 g methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazené na -78 ’C, se přikape 5,9 ml 1,73M roztoku n-butyllithia v hexanech. Po skončení přídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a 15 min se míchá do rozpuštění veškerého fosfoniumbromidu. Reakční směs se potom ochladí znovu, na -78 C a přidá se suspenze 6-acetyl-2-butyl-4/lH/-chinazolinonu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 24 h, potom se ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného. Potom se směs zředí 10 ml vody, vodná vrstva se extrahuje chloroformem a spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexany 1:2 a získá se 0,23 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum 243 /MH+/.
Příklad 30
2-butyl-6-/hvdroxyfenvlmethvl/-4/lH/-chinazolinon
K míchanému roztoku 2,00 g 2-butyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-chinazolinkarboxaldehydu ve 100 ml tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 °C, se přidá 13,0 ml 2,0M fenyllithia a míchá se ještě 1 h. Odstraní se chlazení a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se ponechá dalších 30 min při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší, odpaří se zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsí methanol-chloroform 0,25:100 a získá se 0,932 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 309 /MH+/.
-24CZ 281429 B6
Přiklad 31
2-butvl-6-/l-hvdroxvethvl/-3-r Γ 21-F-/trifenvlmethvl/-lH-tetrazol-5-yl1 Γ1.1'-bifenyl1-4-yl1methyl1-4-/3H/-chinazolinon
Suspenze 2,50 g 2-butyl-6-/l-hydroxymethyl/-4/lH/-chinazolinonu, 6,79 g 5-[4'-/brommethyl/[1,1'-bifenyl]-2-yl]-l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazolu a 4,20 g bezvodého uhličitanu draselného v 225 ml suchého acetonu se zahřívá 16 h k refluxu. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se vakuově odpaří. Zbytek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát-hexany 1:2 a získá se 4,25 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky, FAB M+H 723.
Sloučeniny, uvedené v příkladech 32 až 48 v tabulce II se připraví za v podstatě stejných podmínek alkyláce jako v příkladu 31 z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů.
| 32 | H | -ch/oh/ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 723 | /M+H/ |
| 33 | H | ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 693 | /M+H/ |
| 34 | H | -ch2ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 707 | /M+H/ |
| 35 | H | -ch2oh | H | H | ~/ch2/3ch3 | 709 | /M+H/ |
| 36 | H | H | H | H | -/ch2/2ch3 | 665 | /M+H/ |
| 37 | H | -ch/oh/ch2ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 737 | /M+H/ |
| 38 | H | -c/ch3/2oh | H | H | -/ch2/3ch3 | 737 | /M+H/ |
| 39 | H | ch3 | H | H | -/ch2/2ch3 | 693 | /M+H/ |
| 40 | H | H | H | H | -/ch2/2ch3 | 665 | /M+H/ |
| 41 | H | -co2ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 737 | /M+H/ |
-25CZ 281429 B6
Tabulka II - pokračování př. R5 R6 R7 R8 X rutinní hmot.spekt.FAB
| 42 | H | -c-ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 721 | /M+H/ |
| 43 | H | -ch/och3/ch3 | H | H | ~/ch2/3ch3 | 737 | /M+H/ |
| 44 | H | -ch/och3/c6h5 | H | H | -/ch2/3ch3 | 799 | /M+H/ |
| 45 | H | -ch/oh/c6h5 | H | H | -/ch2/3ch3 | 807 | /M+Na/ |
| 46 | H | -ch/och3/c2h5 | H | H | -/ch2/3ch3 | 751 | /M+H/ |
| 47 | H | -c/ch3/2och3 | H | H | -/ch2/3ch3 | 751 | /M+H/ |
| 48 | H | Cl | H | H | -/ch2/2ch3 | 609 | /M+H/ |
Příklad 49
2-butyl-6-/l-hydroxyethyl/-3-Γ Γ 21-/lH-tetrazol°5-yl/-/l,11 -bifenyl/-4-vlImethyl1-4/3H/-chinazolinon
K suspenzi 2,00 g 2-butyl-6-/l-hydroxyethyl/-3-[2'-[l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4/3H/-chinazolinonu v 70 ml směsi aceton-voda 3:1 se přidá jedna kapka 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom 16 h zahřívá k refluxu. Po ochlazení se reakční směs vakuově zahustí a zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí chloroform-methanol 9:1 a získá se 0,915 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 147 °C„
Sloučeniny, uvedené v příkladech 50 až 57 v tabulce III, se připravují v podstatě za stejných podmínek jako v příkladu 49 z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů.
Tabulka III
-26CZ 281429 B6
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X | 1.1 | . ’C | hmot | . s. FAB |
| 50 | H | H | H | Η | -/ch2/3ch3 | 92 | |||
| 51 | H | -c/ch3/2oh | H | Η | ~/ch2/3ch3 | 156 | až | 158 | |
| 52 | H | -ch/oh/ch2ch3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 138 | až | 140 | |
| 53 | H | -ch2oh | H | Η | -/ch2/3ch3 | 126 | až | 128 | |
| 54 | H | -ch/oh/c6h5 | H | Η | -/ch2/3ch3 | 543/Μ+Η/ | |||
| 55 | H | -ch/och3/c2h5 | H | Η | -/ch2/3ch3 | 509/Μ+Η/ | |||
| 56 | H | -c/c6h5/och3 | H | Η | ”/CH2/3CH3 | 557/Μ+Η/ | |||
| 57 | H | -c/ch3/2och3 | Η | Η | ~/ch2/3ch3 | 509/M+H/ |
Příklad 58
6-Γl-/acetvloxv/ethvl1-2-butvl-3-f f 2'-/lH-tetrazol-5-vl/l,1'-bifenyllmethyl1-4/3H/chinazolinon
K roztoku 1,00 g 2-butyl-6-/l-hydroxyethyl/-3-[(2'-/1H-tetrazol-5-y1/-[1,1'-bifenyl]4-yl]methyl]-4/3H/-chinazolinonu ve 2,0 ml acetanhydridu se při teplotě místnosti přidáj i 2 kapky suchého pyridinu. Reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti a potom se vakuově odpaří. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsi chloroform-methanol 95:5 a získá se 0,059 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 523 /M+H/.
Příklad 59
2-butvl-5-/l-methoxvethyl/-4-Γ Γ 21-/lH-tetrazol/5-vl/-Γ1,1'-bifenyl1-4-vilmethyl1-4/3H/-chinazolinon
Směs 0,300 g 2-butyl-6-/l-methoxyethyl/-3-[[2'-[l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-yl]-methyl-4-/3H/-chinazolinonu ve 20 ml směsi aceton-voda 3:1, obsahující 1 kapku 5% kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá 16 h k refluxu a odpaří na zbytek. Zbytek se čistí na silikagelu elucí směsí chloroform-methanol 95:5 a získá se 0,171 g produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 154 až 156 °C.
Příklad 60
2-butyl-6-/l-methoxvethyl/-3-r F 2 ' - íl-/trifenylmethvl/-lH-tetrazol-5-yl1Γ1,1'-bifenvll-4-vl1-methvl-4/3H/-chinazolinon
K suspenzi 0,044 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 0,345 ml methyljodidu v 5,0 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,400 g 2-butyl-6-/l-hydroxyethyl/-3-[[2’-[1-trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl]-[1,1'-bifenyl ]-4-yl]methyl]-4-/3H/-chinazolinonu v jedné dávce. Reakční směs se míchá 18 h při teplotě místnosti a potom se nalije na vrstvu silikagelu. Elucí směsí ethylacetát-hexany 1:3 a odpařením
-27CZ 281429 B6 frakce, obsahující požadovaný produkt, se získá 0,356 g bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 737 /M+H/.
Příklad 61
Monosodná sůl 2-butyl-6-/l-hvdroxv-l-methvlethvl/-r Γ 2'-/lH-tetrazol-5-νΙ/Γ1,1'-bifenyl1-4-vllmethvl1-4/3H/-chinazolinonu
Směs 0,400 g monosodné soli 2-butyl-6-/l-hydroxy-l-methylethyl/-3-[[2'-/lH-tetrazol-5-yl/[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4/3H/-chinazolinonu, 10 ml methanolu a 0,810 ml 1N hydroxidu sodného se míchá 1 h při teplotě místnosti a vakuově odpaří na zbytek, který se trituruje s etherem, přefiltruje a koláč se suší na vzduchu za vzniku požadovaného produktu ve formě pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 517 /M+H/.
Příklad 62
Monosodná sůl 2-butvl-6-/hvdroxvmethyl/-3-fΓ21-/lH-tetrazol-5-yl/[1,1'-bifenyl1-4-vnmethvl1-4/3H/-chinazolinonu
Produkt se získá z 2-butyl-6-/l-hydroxy-l-methylethyl/-3-[ [ 2'-/lH-tetrazol-5-yl/[[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4/3H/-chinazolinonu postupem podle příkladu 182.
Příklad 63
2-butyl-6-/l-methoxv-l-methvlethvl/-3-í Γ 2'-Γl-/trifenvlmethyl/-lH-tetrazol-5-yl1Γ1,11-bifenyl1-4-yl1methvl-4/3H/-chinazolinon
K suspenzi 0,049 g 60% olejové disperze hydridu sodného ve 4,5 ml THF se přidá 0,76 ml methyljodidu a pak 0,45 g 2-butyl-6-/l-hydroxy-l-methylethyl/-3-[[2'-/lH-tetrazol-5-yl/-[1,1'-bifenyl ] -4-yl Jmethyl ] -4/3H/-chinazolinonu. Reakční směs se smíchá 24 h při teplotě místnosti a potom se přidá dalších 0,05 g 60% hydridu sodného a 0,80 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 24 h a potom zchladí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje etherem. Organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát-hexany 1:5 a získá se 0,397 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 751 /M+H/.
Příklad 64
2-butyl-6-/l-methoxy-l-methylethyl/-3-r[2'-/lH-tetrazol-5-yl[1,1'-bifenvl1-4-yl1methyl1-4/3H/-chinazolinon
Produkt se připraví za podmínek podle příkladu 111 s použitím 0,397 g 2-butyl-6-/l-methoxy-l-methylethyl/-3-[[2'-[l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-yl]-methyl -4/3H/-chinazolinonu za vzniku 0,188 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky po chromatografii na silikagelu elucí smě-28CZ 281429 B6 sí ethylacetát/hexan/methylalkohol/kyselina octová 50:50:5:0,1. Hmotnostní spektrum FAB 509 /M+H/.
Příklad 65
2-butyl-6-/methoxvfenvlmethvl/-3-fΓ 2' — Γ1-trifenylmethvl/-lH-tetra· zol-5-vll Γ1,1'-bifenyl)-4-yl~|methyl)-/3H/-chinazolinon
K roztoku 0,398 ml methyljodidu v 5,0 ml THF se přidá 0,851 g 60% hydridu sodného a potom 0,500 g 2-butyl-6-/hydroxyfenylmethyl/-3-[[2’-[l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl]-(1,1'« -bifenyl]-4-yl]methyl]-4/3H/-chinazolinonu. Reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti, potom se zchladí nasyceným roztokem NH4C1 a extrahuje etherem. Organický podíl se suší MgSO4), přefiltruje a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát-hexany 1:5 a získá se 0,434 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 799 /M+H/.
Příklad 66
2-butyl-6-/methoxvfenylmethyl/-3-rΓ 2'°/lH-tetrazol°5-vl/-í1,1'-bifenvl1-4-ylImethyl1-4/3H/-chinazolinon
Produkt se připraví za podmínek podle příkladu 49 s použitím 0,413 g 2-butyl-6-/methoxyfenylmethyl/-3-[[2’-[l-/trifenyImethyl/ -lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]~/3H/-chinazolinonu za vzniku 0,192 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky po chromatografii na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany/methylalkohol/kyselina octová 50:50:5:0,1. Hmotnostní spektrum FAB 557 /M+H/.
Příklad 67
2-butyl-5-/l-methoxypropvl/-3-r C 21 — Γl-trifenvlmethyl/-lH-tetrazol-5-yl)Γ1.11-bifenyl)-4-ylImethyl1-4-/3H-chinazolinon
K roztoku 0,556 ml methyljodidu v 5,0 ml THF se přidá 0,071 g 60% hydridu sodného a potom 0,657 g 2-butyl-6-/l-hydroxypropyl/-3-[[2’-[l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl-4-/3H/-chinazolinonu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom se zchladí nasyceným roztokem NH4C1 a extrahuje etherem. Organický podíl se suší na MgSO4, přefiltruje a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatograf ií na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany 1:5 za vzniku 0,59 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 751 /M+H/.
Příklad 68
2-butyl-6-/l-methoxvpropyl/-3-r í 2'-/lH-tetrazol-5-vl/~r1.1'-bife nvl1-4-vlImethyl1-4/3H/-chinazolinon
Produkt se připraví za podmínek podle příkladu 111 s použitím 0,58 g 2-butyl-6-/l-methoxypropyl/-3-[[2'-[l-/trifenylmethyl/ -lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-ylJmethyl]-4/3H/-chinazolinonu za vzniku 0,326 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky po chromatografii na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany/ methylalkohol/kyselina octová 50:50:5:0,1. Hmotnostní spektrum FAB 509 /M+H/.
Příklad 69
Kyselina l-amino-3-fluor-4-brombenzoová
K roztoku 3,0 g kyseliny 4-fluoranthranilové ve 250 ml ledové kyseliny octové se pomalu přidá roztok 3,2 g bromu v 10 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 8 h při teplotě místnosti a nalije do 500 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a koláč se překrystaluje z methylalkoholu za vzniku 3,4 g požadovaného produktu o teplotě tání 180 ’C.
Příklad 70
6-brom-2-butvl-7-fluor-4/lH/-chinazolinon
Produkt se získá postupem podle příkladu 1 s použitím 3,0 g kyseliny l-amino-3-fluor-4-brombenzoové, 100 ml anhydridu kyseliny valerové a 200 ml hydroxidu amonného a má teplotu tání 225 °C.
Příklad 71
2-butyl-7-fluor-6-Γ/trimethylsilyl/ethinvl1-4/lH/-chinazolinon
Produkt se získá z 6-brom-2-butyl-7-fluor-4/lH/-chinazolinonu postupem podle příkladu 20 a má teplotu tání 192 ’C.
Příklad 72
2-butyl-6-ethinyl-7-fluor-4/lH/-chinazolinon
Směs 1,0 g 2-butyl-7-fluor-6-[/trimethylsilyl/ethinyl]-4/1H/-chinazolinonu, 20 ml 1N hydroxidu sodného a 25 ml methylalkoholu se zahřívá 5 h na 60 °C a potom se vakuově odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a okyselí. Získaná pevná látka se vysuší a získá se 700 mg požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 218 °C.
Příklad 73
3-Γ/4-bromfenvl/methvl1-2-butvl-6-/l-hvdroxv-l-methyl-ethvl/-4/
3H/-chinazolinon
K roztoku 1,37 g 2-butyl-6-/l-hydroxy-l-methylethyl/-4/lH/-chinazolinonu ve 115 ml acetonu se přidá 1,58 g 4-brombenzylbromidu a 2,18 g bezvodého uhličitanu draselného. Vzniklá
-30CZ 281429 B6 suspenze se zahřívá 16 h k refluxu. Vzniklá směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se vakuově zahustí. Zbytek se čistí HPLC elucí směsí ethylacetát/hexany 1:3 na požadovaný produkt.
Sloučeniny v příkladech 74 až 84 v tabulce VI se připraví z příslušné substituovaných výchozích chinazolinonů v podstatě za stejných podmínek alkyláce jako v příkladu 73.
Tabulka VI
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X |
| 74 | H | I | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 75 | H | -ch/oh/ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 76 | H | ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 77 | H | “CH20H | H | H | =/ch2/3ch3 |
| 78 | H | H | H | H | -/ch2/2ch3 |
| 79 | H | -ch/oh/ch2ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 80 | H | -c/ch3/2oh | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 81 | H | ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 82 | H | H | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 83 | H | -ch/oh/c6h5 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 84 | H | Cl | H | H | -/ch2/2ch3 |
| Příklad 85 | |||||
| 3-Í/4 | -bromfenvl/methyl1-2 | -butyl-6- | /l-methoxy-l-methylethyl/-4/ |
3H/-chinazolinon
K roztoku 0,186 g 60% hydridu sodného a 2,90 ml jodmethanu v THF se při teplotě místnosti přidá 1,00 g 3-[/4-bromfenyl/-31CZ 281429 B6
-methyl]-2-butyl-6-/l-hydroxy-l-methylethyl/-4/3H/-chinazolinonu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zchladí roztokem chloridu amonného a zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické podíly se suší nad MgSO4, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se přečistí velmi rychlou chromatografií elucí směsí ethylacetát/ hexany 1:3 na požadovaný produkt.
Sloučeniny v příkladech 86 až 89 v tabulce VII se připraví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů v podstatě za stejných podmínek alkylace jako v příkladu 85.
Tabulka VII
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X |
| 86 | H | -ch/och3/ch3 | H | H | -/CH2/3CH. |
| 87 | H | -ch/och3/c6h5 | H | H | -/ch2/3ch. |
| 88 | H | -ch/och3/c2h5 | Η | H | -/ch2/3ch |
| 89 | H | -c/ch3/2och3 | H | H | -/ch2/3ch |
Příklad 90
2-butyl-6-/l-methoxy-l-methvlethyl/-3-í í 2'-Γl-trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-vl1Γ1,1'-bifenyl1-4-yl1methvl1-4/3H/-chinazolinon
K suspenzi 0,41 g hořčíkových pilin v 50 ml THF se přidá katalytické množství jódu a potom 1,00 g 5-/2-bromfenyl/-l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazolu v 10 ml THF. Reakční směs se zahřívá k refluxu do zahájení tvorby Grignardova činidla, indikované mizením barvy jódu. Potom se k reakční směsi přidá zbývajících 6,94 g bromidu v 70 ml THF rychlostí, umožňující udržení mírného refluxu. Reakční směs se potom míchá 4 h při teplotě místnosti.
K roztoku 4,08 g 3-[/4-bromfenyl/methyl]-2-butyl-6-/l-methoxy-l-methylethyl/-4/3H/-chinazolinonu a 71 mg chloridu 1,4-bis/
-32CZ 281429 B6 difenylfosfino/butenpaladia /11/ ve 100 ml THF se přidá shora uvedený roztok Grignardova činidla a vzniklý roztok se zahřívá 2 g k refluxu způsobem podle Kumady, Tet. Letters 52., 5319 /1981/. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zchladí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom se extrahuje etherem. Spojené organické podíly se suší nad MgSO4, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany 1:3 a získá se požadovaný’ produkt.
Sloučeniny v příkladech 91 až 94 v tabulce VIII se připraví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů za v podstatě stejných reakčních podmínek jako v příkladu 90.
Tabulka Vlil
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X |
| 91 | H | -ch/och3/ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 92 | H | -ch/och3c6h5 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 93 | H | -ch/och3/c2h5 | H | H | -/CH2/3Ch3 |
| 94 | H | -c/ch3/2och3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| Příklad 95 | |||||
| 3'-[/4 | -bromfenvl/methvl1-2 | -butvl-6- | ri-r ri, | ,1-dimethvlethvl/dimethvl |
silvlloxvl-l-methvlethyl1-4/3H/-chinazolinon
K roztoku 1,00 g 3-[/4-bromfenyl/methyl]-2-butyl-6-/l-hydroxy-l-méthylethyl/-4/3H-chinazolinonu ve 2,0 ml DMF se přidá 0,438 g terč. butyldimethylsilylchloridu a potom 0,4 g imidazolu. Reakční směs se míchá 18 h při teplotě místnosti a potom se zředí vodou a extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se suší nad MgSO4, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rych-33CZ 281429 B6 lou chromatografií elucí směsí ethylacetát/hexany 1:5 na požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Sloučeniny v příkladech 96 až 100 v tabulce IX se připraví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů za v podstatě stejných podmínek jako v příkladu 95.
Tabulka IX
| př. | R5 | • R6 | R7 | R3 | X |
| 96 | H | -ch/otbdms/ch3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 |
| 97 | H | -ch2otbdms | Η | Η | -/ch2/3ch3 |
| 98 | H | -ch/otbdms/ch2ch3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 |
| 99 | H | -c/ch3/2otbdms | Η | Η | -/ch2/3ch3 |
| 100 | H | -ch/otbdms/c6h5 | Η | Η | -/ch2/3ch3 |
TBDMS = terč. butyldimethylsilyl
Příklad 101
2-butyl-6-f1-Γ Γ/1,l-dimethylethyl/dimethvlsilvnoxvl-l-methvlethyl1-3-Γ Γ 2'-Γl-/trifenylmethvl/-lH-tetrazol-5-yl1Γ1.1'-bifenyl 1-4-vlImethyl1-4/3H/-chinazolinon
K suspenzi 0,41 g hořčíkových pilin v 50 ml THF se přidá katalytické množství jódu a potom 1,00 g 5-/2-bromfenyl/-l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazolu v 10 ml THF. Reakční směs se zahřívá k refluxu do zahájení tvorby Grignardova činidla, indikované mizením barvy jódu. K reakční směsi se potom rychlostí, umožňující uchovat mírný reflux, přidá zbývajících 6,94 g bromidu v 70 ml THF. Reakční směs se potom míchá 4 h při teplotě místnosti.
K roztoku 5,00 g 3-[/4-bromfenyl/methyl]-2-butyl-6-[l-[[1,1-di-methylethyl/dimethylsilyl]oxy]-1-methylethyl]-4/3H/-chinazolinonu a 71 mg 1,4-bis/difenylfosfino/butanpaladium/II/chloridu
-34CZ 281429 B6 ve 100 ml THF se přidá shora uvedený roztok Grignardova činidla a vzniklý roztok se zahřívá 2 h k refluxu postupem podle Kumady, Tet. Lětters 52., 5219 /1981/. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zchladí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom se extrahuje etherem. Spojené organické podíly se suší nad MgSO4, přefiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany 1:3 na požadovaný produkt.
Sloučeniny v příkladech 102 až 106 v tabulce X se připraví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů za v podstatě stejných podmínek jako v příkladu 101.
Tabulka X
| př. | R5 R6 | R7 | R8 | X |
| 102 | H -ch/otbdms/ch3 | Η | H | -/ch2/3ch3 |
| 103 | H -CH2OTBDMS | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 104 | h -ch/otbdms/ch2ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 105 | H -C/CH3/2OTBDMS | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 106 | h -ch/otbdms/c6h5 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| TBDMS | = terč. butyldimethylsilyl | |||
| Příklad 107 | ||||
| 2-butvl-6-/l-hydroxy-l-methylethvl/-3 | -r r 2 | —Γl-trifenvlmethvl/-lH- |
-tetrazol-5-vl1Γ1.1'-bifenyl 1-4-vlImethyl1-4/3H/-chinazolinon
K roztoku 0,50 g 2-butyl-6-[1-[[1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-1-methylethyl]-3-[[2'-[l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol-5-yl][1,1'-bifenyl]-4-yljmethyl]-4/3H/-chinazolinonu v 15,0 ml THF se přidá 0,88 ml l,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF
-35CZ 281429 B6
Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom se nalije do 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, suší nad MgSO4, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany 1:3 na požadovaný produkt.
Sloučeniny v příkladech 108 až 112 v tabulce XI se připraví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů za v podstatě stejných podmínek jako v příkladu 107.
Tabulka XI
R
| př. | R5 | RS | R7 | R8 | X |
| 108 | H | -ch/oh/ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 109 | H | -ch2oh | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 110 | H | -ch/oh/ch2ch3 | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 111 | H | -c/ch3/2oh | H | H | -/ch2/3ch3 |
| 112 | H | -ch/oh/c6h5 | H | H | -/ch2/3ch3 |
Příklad 113
5-/2-bromfenyl/-l-/trimethylstannyl/-lH-tetrazol
K roztoku 1,50 g o-brombenzonitrilu v 8,0 ml toluenu se přidá 1,70 g trimethylcínazidu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin k refluxu a potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklá bílá sraženina se izoluje filtrací a použije bez čištění v následujícím stupni.
-36CZ 281429 B6
Příklad 114
5-/2-bromfenvl/-lH-tetra2ol
K roztoku 1,0 g 5-/2-bromfenyl/-l-/trimethylstannyl/-lH-tetrazolu ve směsi toluen/THF 10:1 se při teplotě místnosti přidá plynný HC1 pomocí probublávacího zařízení. V přidávání plynu se pokračuje 5 min. po objevení sraženiny a potom se izoluje pevná látka filtrací a promyje se hexany.
Příklad 115
5-/2-bromfenvl/-l-/trifenylmethyl/-lH-tetrazol
K roztoku 0,50 mg 5-/2-bromfenyl/-lH-tetrazolu ve 20 ml CH2C12 se přidá 0,65 g trifenylmethylchloridu a potom 0,37 ml triethylaminu. Roztok se zahřívá 2,5 h k refluxu, ochladí na teplotu místnosti a potom promyje vodou, vysuší nad MgSO4 a vakuově zahustí» Zbytek se čistí velmi rychlou chromátografií elucí směsi ethylacetát/hexany 1:5 na požadovaný produkt.
Příklad 116
Sodná sůl 2-butyl-6-/l-methoxy-l-methylethyl/3-r Γ 2-/lH-tetrazol-5-νΙ/Γ1,1*-bifenyl1-4-vl1methyl]-4/3H/-chinazolinonu
K roztoku 2,488 g volného tetrazolu z příkladu 57 v 60 ml methanolu se přidá 5,036 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom se vakuově zahustí. Zbytek se titruje hexany, přefiltruje a vakuově zahustí na 2,29 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 117
Sodná sůl 2-butvl-6-/l-methoxvethyl/-4-r Γ 2-/lH-tetrazol/-5-vl/fΓ1,1’-bifenyl1-4-vnmethvl-4-/3H/-chinazolinonu
K roztoku 2,156 g volného tetrazolu z příkladu 59 v 60 ml methanolu se přidá 4,359 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom vakuově zahustí. Zbytek se titruje s hexany, přefiltruje a vakuově vysuší na 2,09 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 118
2-butyl-6-/methoxymethyl/-4-í Γ 2'-/lH-tetrazol/-5-yl/-r1,1'-bifenyl 1-4-vl1methyl-4/3H/Chinazolinon
K míchanému roztoku 500 mg NaH a primárního alkoholu z příkladu 53 ve 35 ml suchého THF se při 0 °C přidá 1 ml CH^I. Reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Potom se reakční směs opatrně nalije na drcený led a extrahuje chloroformem. Organická
-37CZ 281429 B6 vrstva se důkladně promyje vodou, vysuší a zahustí. Získaná houbovitá pevná látka se rozpustí v 25 ml acetonu a přidá se 3 ml 5N HCl. Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí a produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Výtěžek 8,5 mg, teplota tání 85 °C.
Průmyslová využitelnost
Účinnost nových sloučenin podle vynálezu byla zjišťována testem in vitro. Výsledky tohoto testu pro vybrané sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce IV
Antaqonisté aniotensinu II in vitro
Zdrojem receptorů angiotensinu II, použitých při screeningu, jsou krysí adrenokortikální mikrosomy. Nadledvinková kůra se umístí do ledově chladného sacharózového pufru /0,2 mol sacharózy, 1 mmol EDTA, 10 mmol Trizma báze, pH 7,4/ a homogenizuje v drtiči tkáně s chlazeným drceným sklem. Homogenizát se centrifuguje 10 min při 3 000 x g a vzniklý supernatant se dekantuje přes plátno a centrifuguje 3 min při 12 000 x g. Získaný supernatant se pak centrifuguje 60 min při 100 000 x g a koláč se resuspenduje ve zkušebním pufru /0,25 % albuminu hovězího séra, 5 mmol MgCl2, 50 mmol báze Trizma, pH 7,2/. Vazební pokusy se provádějí inkubací alikvotních částí čerstvě připravených mikrosomů v nepřítomnosti nebo přítomnosti sloučenin /konečná koncentrace 40 μΜ/. Po 10 min se do každé zkumavky přidá 3H-angiotensin II /konečná koncentrace 2mM/ a inkubuje 60 min při 27 °C. Reakce se ukončí přídavkem 3 ml chladného zkušebního pufru bez albuminu a navázaná a volná radioaktivita se rychle rozdělí pomocí filtrů se skleněnými vlákny, předem zvlhčených zkušebním pufrem. Po dalších dvou promytích 3 ml se filtry umístí do scintilační kapaliny a v scintilačním čítači se určuje zachycená radioaktivita. Sloučeniny, které vytěsňují 50 % značeného angiotensinu, se považují za účinné a ze závislosti odpovědi na koncentraci se potom u nich zjišťuje hodnota IC50· Výsledky jsou v tabulce IV.
Tabulka IV
R
Θ
R
R .7
S
N — N
-38CZ 281429 B6
| př. | R5 | R6 | R7 | R8 | X vazba receptoru angiotensinu | |
| IC50 /M/ | ||||||
| 49 | H | -ch/oh/ch3 | Η | Η | -ch2/3ch3 | 8,8xl0~9 |
| 51 | H | -c/ch3/2oh | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 9,4xl0~9 |
| 52 | H | -ch/oh/ch2ch3 | Η | Η | -/Ch2/3CH3 | l,2xl0“8 |
| 54 | H | /C6H5/CHOH | Η | Η | -/ch2/3ch3 | >l,0xl0-5 |
| 55 | H | ch3ch2choch3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 5,0xl0~9 |
| 56 | H | /C6H5/CHOCH3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 8,6xl09 |
| 57 | H | /ch3/2coch3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 6,4xl0~9 |
| 58 | H | ch3choocch3 | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 1,lxl0~8 |
| 60 | H | ch3/ch3o/ch- | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 8,4xl0“8 |
| 64 | H | /ch3/2coch3 Η /CgHg/C/OCHs/- H /c2h5/c/och3/- | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 6,4x10,9”9 |
| 66 | H | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 8,6xl0~9 | |
| 68 | H | Η | Η | -/ch2/3ch3 | 5,0xl0“9 |
Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení AII. Při podání sloučeniny podle vynálezu kryse a ovlivnění angiotensinem II dojde k blokování vasopresorové odpovědi. Výsledky těchto zkoušek sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce V.
Ovlivnění AII
Krysí samci Okamoto-Aoki SHR při vědomí, staří 16 až 20 týdnů a o hmotnosti přibližně 330 g, byli zakoupeni od Charles River Labs /Wilmington, MA, USA/. Krysy při vědomí se stáhnou v supinní poloze elastickou páskou. Oblast kořene ocasu se lokálně anestetizuje subkutánní dávkou 2% prokainu. Ventrální caudální arterie a véna se izolují a do spodní abdominální aorty a véna cava se zavede kanyla z polyethylenových trubek 10 až 20 (svařených teplem/. Kanyla se zajistí, heparinizuje /1 000 m.j. na ml/, zataví a rána se uzavře. Zvířata se umístí do plastových omezujících klecí ve svislé poloze. Kanyla se připojí ke snímači tlaku Statham P23Db a každých 10 až 15 min se zaznamenává pulsační krevní tlak na přístroji Gould Brush (Chán et. el., Drug Development Res. 18., 75 až 94, 1989/.
Všem krysám se injekčně vstříkne 0,05 a 0,1 μg/kg i«v. angiotensinu II /lidská sekvence, Sigma Chem. Co., St. Louis, MO, USA/ předdávková odpověď. Potom se každému souboru krys podá i.v., i.p. nebo orálně zkušební sloučenina, vehikulum nebo známý antagonista angiotensinu II. Každé kryse se znovu po 30, 90 a 150 min od dávky sloučeniny nebo vehikula podají uvedené dvě dávky angiotensinu II. Vasopreosorová odpověď angiotensinu II se měří pro vzrůst systolického krevního tlaku v mm Hg. Procento blokády vasopresorové odpovědi angiotensinu II vypočte s použitím vasopreosorové odpovědi antagonismu nebo sloučeninou se
-39CZ 281429 B6 /zvýšení systolického krevního tlaku/ angiotensinu II každé krysy s předdávkováním sloučeniny jako 100 %. Sloučenina se považuje za účinnou, jestliže při 30 mg/kg i.v. antagonizuje alespoň 50 % odpovědi.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce V a na obr. 1.
Tabulka V. % inhibice /blokády angiotensinu/ vasopreosorové odpovědi angiotensinu II /AII/
| př. | dávka mg/kg iv | dávka AII g/ /kg i v | kontr. před AII | odpov. po AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 0,05 | 195 | 240 | 0 | 45 | |||
| 0,1 | 185 | 240 | 55 | ||||
| 49 | 1 | 0,05 | 190 | 217 | 30 | 27 | 40 |
| 0,1 | 185 | 225 | 40 | 27 | |||
| 49 | 1 | 0,05 | 170 | 195 | 45 | 25 | 45 |
| 0,1 | 185 | 210 | 25 | 55 | |||
| 0,05 | 170 | 210 | 90 | 40 | 11 | ||
| 0,1 | 185 | 225 | 40 | 27 | |||
| 49 | 2 | 0,05 | 190 | 200 | 120 | 10 | 78 |
| 0,1 | 185 | 220 | 35 | 36 | |||
| 0,05 | 190 | 225 | 150 | 35 | 23 | ||
| 0,1 | 190 | 230 | 40 | 27 | |||
| 0,05 | 175 | 225 | 180 | 50 | 11 | ||
| 0,1 | 175 | 230 | 55 | 0 | |||
| 0,05 | 228 | 254 | 0 | 26 | |||
| 0,05 | 205 | 235 | 0 | 30 | |||
| 0,1 | 223 | 272 | 0 | 44 | |||
| 0,1 | 205 | 250 | 0 | 45 | |||
| 49 | 0,05 | 253 | 253 | 30 | 0 | ||
| 10 | 0,05 | 190 | 190 | 30 | 0 | 100 | |
| 0,1 | 243 | 243 | 30 | 0 | |||
| 0,1 | 190 | 190 | 30 | 0 | 100 | ||
| 0,05 | 228 | 228 | 90 | 0 | |||
| 0,05 | 185 | 185 | 90 | 0 | 100 | ||
| 0,05 | 185 | 230 | 0 | 45 | |||
| 185 | 225 | 40 | |||||
| 0,1 | 180 | 235 | 55 | ||||
| 185 | 235 | 50 | |||||
| 50 | 30 | 0,05 | 175 | 190 | 30 | 15 | 82 |
| 190 | 190 | 0 | |||||
| 0,1 | 170 | 195 | 25 | 76 | |||
| 190 | 190 | 0 | |||||
| 0,05 | 170 | 200 | 90 | 30 | 29 | ||
| 180 | 215 | 30 | |||||
| 0,1 | 180 | 210 | 30 | 52 | |||
| 185 | 205 | 20 | |||||
| 0,05 | 170 | 200 | 150 | 30 | 41 | ||
| 170 | 190 | 20 | |||||
| 0,1 | 185 | 220 | 35 | 48 | |||
| 170 | 190 | 20 | |||||
| 0,05 | 220 | 260 | 0 | 40 | |||
| 0,05 | 200 | 232 | 0 | 32 | |||
| 0,1 | 215 | 265 | 0 | 50 |
-40CZ 281429 B6
Tabulka V pokračování
| př. | dávka mg/kg iv | dávka AII g/ /kg iv | kontr. před AII | odpov. PO AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 51 | 5* | 0,05 | 205 | 235 | 30 | 30 | |
| 0,05 | 185 | 210 | 30 | 25 | 30 | ||
| 0,1 | 200 | 240 | 30 | 40 | |||
| 0,1 | 190 | 215 | 30 | 25 | 26 | ||
| 0,05 | 205 | 210 | 90 | 5 | |||
| 0,05 | 180 | 193 | 90 | 13 | 75 | ||
| 0/1 | 200 | 225 | 90 | 25 | |||
| 0/1 | 180 | 195 | 90 | 15 | 55 | ||
| 0,05 | 190 | 205 | 150 | 15 | |||
| 0,05 | 180 | 190 | 150 | 10 | 63 | ||
| 0,1 | 190 | 217 | 150 | 27 | |||
| 0,1 | 180 | 200 | 150 | 20 | 46 | ||
| 0,05 | 235 | 285 | 0 | 50 | |||
| 0,1 | 225 | 285 | 60 | ||||
| 51* | 1 | 0,05 | 220 | 260 | 30 | 40 | 20 |
| 0,1 | 220 | 275 | 55 | 8 | |||
| 51* | 1 | 0,05 | 220 | 245 | 45 | 25 | 50 |
| • | 0,1 | 220 | 260 | 40 | 33 | ||
| 0,05 | 220 | 265 | 90 | 45 | 10 | ||
| 0,1 | 210 | 275 | 65 | 8 | |||
| 51* | 2 | 0,05 | 225 | 250 | 120 | 25 | 50 |
| o,i | 215 | 265 | 50 | • 17 | |||
| 0,05 | 225 | 260 | 150 | 35 | 30 | ||
| 0,1 | 225 | 270 | 45 | 25 | |||
| 0,05 | 225 | 265 | 180 | 40 | 20 | ||
| 0,1 | 235 | 280 | 45 | 25 | |||
| 0,05 | 210 | 265 | 0 | 55 | |||
| 0,05 | 205 | 255 | 0 | 50 | |||
| 0,1 | 215 | 275 | 0 | 60 | |||
| 0,1 | 210 | 265 | 0 | 55 | |||
| 52 | 5 orálně | 0,05 | 205 | 230 | 30 | 25 | |
| 0,05 | 190 | 215 | 30 | 25 | 52 | ||
| 0,1 | 205 | 240 | 30 | 35 | |||
| 0,1 | 190 | 220 | 30 | 30 | 43 | ||
| 0,05 | 185 | 205 | 90 | 20 | |||
| 0,05 | 185 | 200 | 90 | 15 | 66 | ||
| 0,1 | 185 | 205 | 90 | 20 | |||
| 0,1 | 185 | 206 | 90 | 21 | 63 | ||
| 0,05 | 180 | 195 | 150 | 15 | |||
| 0,05 | 175 | 180 | 150 | 15 | 71 | ||
| 0,1 | 175 | 201 | 150 | 26 | |||
| 0,1 | 180 | 200 | 150 | 20 | 60 | ||
| 0,05 | 165 | 220 | 0 | 55 | |||
| 185 | 230 | 45 | |||||
| 0,1 | 175 | 220 | 45 | ||||
| 190 | 240 | 50 | |||||
| 53 | 10 | 0,05 | 155 | 157 | 10 | 2 | 83 |
| 140 | 155 | 15 | |||||
| 0,1 | 155 | 165 | 10 | 90 | |||
| 130 | 130 | 0 |
*sodná sůl
-41CZ 281429 B6
Tabulka V pokračování př dávka dávka kontr. odpov. mg/kg AII g/ před po iv /kg iv AII AII min. po změna % inhibice dávce průměr slouč.
| 0,05 | 155 135 | 160 145 |
| 0,1 | 160 | 165 |
| 155 | 165 | |
| 0,05 | 160 | 175 |
| 140 | 160 | |
| 0,1 | 165 | 180 |
| 150 | 165 | |
| 0,05 | 200 | 245 |
| 175 | 222 | |
| 185 | 230 | |
| 0,1 | 200 | 252 |
| 170 | 217 | |
| 180 | 235 | |
| 0,05 | 210 | 245 |
| 175 | 215 | |
| 185 | 225 | |
| 0,1 | 205 | 250 |
| 175 | 220 | |
| 195 | 232 | |
| 0,05 | 192 | 237 |
| 170 | 190 | |
| 175 | 210 | |
| 0,1 | 195 | 245 |
| 170 | 220 | |
| 175 | 225 | |
| 0,05 | 205 | 245 |
| 175 | 195 | |
| 185 | 207 | |
| 0,1 | 200 | 250 |
| 175 | 210 | |
| 177 | 225 | |
| 0,05 | 207 | 225 |
| 167 | 190 | |
| 180 | 210 | |
| 0,1 | 200 | 255 |
| 175 | 197 | |
| 180 | 223 | |
| 0,05 | 200 | 240 |
| 170 | 180 | |
| 200 | 225 | |
| 0,1 | 207 | 250 |
| 170 | 190 | |
| 190 | 230 | |
| 0,05 | 195 | 235 |
| 165 | 180 |
5 85
84
15 65
68
45
45
55 55
17
19
27
35
4
41
22
56
30
76
60
46
25
44
40
35
-42CZ 281429 B6
Tabulka V
Př pokračování dávka mg/kg iv
| dávka AII g/ /kg iv | kontr. před AII | odpov. PO AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 180 | 215 | 35 | |||
| 0,1 | 200 | 250 | 50 | 26 | |
| 175 | 190 | 15 | |||
| 180 | 230 | 50 | |||
| 0,05 | 210 | 275 | 0 | 65 | |
| 230 | 270 | 40 | |||
| 0,1 | 210 | 280 | 70 | ||
| 235 | 280 | 45 | |||
| 0,05 | 200 | 220 | 30 | 20 | 67 |
| 210 | 225 | 15 | |||
| 0,1 | 205 | 220 | 15 | 70 | |
| 210 | 230 | 20 | |||
| 0,05 | 205 | 225 | 90 | 20 | 48 |
| 200 | 235 | 35 | |||
| 0,1 | 205 | 240 | 35 | 30 | |
| 205 | 250 | 45 | |||
| 0,025 | 235 | 265 | 0 | 30 | |
| 0,05 | 235 | 265 | 30 | ||
| 0,1 | 235 | 265 | 30 | ||
| 0,025 | 210 | 225 | 30 | 15 | 50 |
| 0,05 | 210 | 235 | 25 | 17 | |
| 0,1 | 215 | 250 | 35 | 17 | |
| 0,025 | 200 | 210 | 90 | 10 | |
| 0,05 | 190 | 225 | 35 | 17 | |
| 0,1 | 200 | 235 | 35 | 17 | |
| 0,05 | 187 | 240 | 0 | 53 | |
| 213 | 260 | 47 | |||
| 0,1 | 187 | 240 | 53 | ||
| 215 | 265 | 50 | |||
| 0,05 | 175 | 205 | 10 | 30 | 62 |
| 207 | 215 | 8 | |||
| 0,1 | 175 | 215 | 40 | 42 | |
| 205 | 225 | 20 | |||
| 0,05 | 175 | 210 | 30 | 35 | 45 |
| 210 | 230 | 20 | |||
| 0,1 | 190 | 220 | 30 | 47 | |
| 215 | 235 | 20 | |||
| 0,05 | 175 | 215 | 60 | 40 | 30 |
| 210 | 240 | 30 | |||
| 0,1 | 180 | 235 | 55 | 13 | |
| 220 | 255 | 35 | |||
| 0,05 | 210 | 270 | 0 | 60 | |
| 225 | 265 | 40 | |||
| 0,1 | 205 | 275 | 70 | ||
| 235 | 290 | 55 | |||
| 0,05 | 200 | 215 | 30 | 15 | 55 |
| 230 | 260 | 30 | |||
| 0,1 | 195 | 215 | 20 | 44 | |
| 220 | 270 | 50 | |||
| 0,05 | 200 | 225 | 90 | 25 | 25 |
| 225 | 275 | 50 | |||
| 0,1 | 200 | 235 | 35 | 13 |
-43CZ 281429. B6
Tabulka V pokračování
| př. | dávka mg/kg iv | dávka AII g/ /kg iv | kontr. před AII | odpov. PO AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 225 | 277 | 52 | |||||
| 53 | 3 | 0,05 | 175 | 190 | 30 | 15 | 60 |
| 225 | 250 | 25 | |||||
| 0,1 | 180 | 210 | 30 | 36 | |||
| 225 | 250 | 50 | |||||
| 0,05 | 200 | 250 | 0 | 50 | |||
| 210 | 265 | 55 | |||||
| 0,1 | 200 | 255 | 55 | ||||
| 200 | 265 | 65 | |||||
| 53 | 3 | 0,05 | 185 | 210 | 30 | 25 | 67 |
| 190 | 200 | 10 | |||||
| 0,1 | 185 | 205 | 20 | 67 | |||
| 190 | 210 | 20 | |||||
| 0,05 | 185 | 235 | 90 | 50 | 10 | ||
| 195 | 260 | 65 | |||||
| 0,1 | 190 | 235 | 45 | 17 | |||
| 200 | 255 | 55 | |||||
| 0,025 | 220 | 260 | 0 | 40 | |||
| 210 | 255 | 45 | |||||
| 0,05 | 220 | 265 | 45 | ||||
| 210 | 260 | 50 | |||||
| 0,1 | 220 | 275 | 55 | ||||
| 215 | 265 | 50 | |||||
| 53 | 3 | 0,025 | 210 | 225 | 30 | 15 | 53 |
| 195 | 220 | 25 | |||||
| 53 | 0,05 | 207 | 220 | 13 | 65 | ||
| 190 | 210 | 20 | |||||
| 0,1 | 210 | 235 | 25 | 52 | |||
| 190 | 215 | 25 | |||||
| 0,025 | 210 | 230 | 90 | 20 | 47 | ||
| 185 | 210 | 25 | |||||
| 0,05 | 210 | 240 | 30 | 35 | |||
| 190 | 222 | 32 | |||||
| 0,1 | 210 | 250 | 40 | ||||
| 195 | 235 | 40 | 24 | ||||
| 0,05 | 190 | 235 | 0 | 45 | |||
| 210 | 255 | 65 | |||||
| 0,1 | 190 | 245 | 55 | ||||
| 210 | 255 | 45 | |||||
| 54 | 1 | 0,05 | 190 | 215 | 30 | 25 | 47 |
| 205 | 227 | 32 | |||||
| 0,1 | 195 | 230 | 35 | 30 | |||
| 210 | 245 | 35 | |||||
| 54 | 1 | 0,05 | 190 | 207 | 45 | 17 | 75 |
| 205 | 215 | 10 | |||||
| 0,1 | 185 | 230 | 45 | 28 | |||
| 200 | 227 | 27 | |||||
| 0,05 | 190 | 217 | 90 | 27 | 49 | ||
| 210 | 240 | 30 | |||||
| 0,1 | 200 | 240 | 40 | 34 | |||
| 210 | 235 | 25 | |||||
| 54 | 2 | 0,05 | 220 | 220 | 120 | 0 | 85 |
-44CZ 281429 B6
Tabulka V př pokračování
| dávka mg/kg iv | dávka AII g/ /kg i v | kontr. před AII | odpov. P° AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 200 | 215 | 15 | ||||
| 0,1 | 202 | 222 | 20 | 64 | ||
| 200 | 215 | 15 | ||||
| 0,05 | 185 | 205 | 150 | 20 | 67 | |
| 195 | 210 | 15 | ||||
| 0,1 | 190 | 215 | 25 | 54 | ||
| 195 | 215 | 20 | ||||
| 0,05 | 190 | 207 | 180 | 17 | 69 | |
| 190 | 207 | 17 | ||||
| 0,1 | 190 | 220 | 30 | 50 | ||
| 190 | 210 | 20 | ||||
| i p.o.* | ||||||
| 0,05 | 210 | 235 | 180 | 25 | 55 | |
| 0,1 | 197 | 245 | 48 | 26 | ||
| 0,05 | 200 | 255 | 0 | 55 | ||
| 0,1 | 200 | 255 | 55 | |||
| 0,05 | 180 | 190 | 30 | 10 | 82 | |
| 0,1 | 180 | 195 | 15 | 73 | ||
| 0,05 | 170 | 185 | 90 | 15 | 73 | |
| 0,1 | 170 | 175 | 5 | 91 | ||
| 0,05 | 185 | 205 | 150 | 20 | 64 | |
| 0,1 | 190 | 195 | 5 | 91 | ||
| 0,025 | 230 | 260 | 0 | 30 | ||
| 0,05 | 225 | 270 | 45 | |||
| 0,1 | 235 | 283 | 48 | |||
| 0,025 | 205 | 220 | 15 | 15 | 50 | |
| 0,05 | 220 | 225 | 5 | 89 | ||
| 0,1 | 217 | 242 | 25 | 48 | ||
| 0,025 | 215 | 230 | 30 | 15 | 50 | |
| 0,05 | 225 | 235 | 10 | 78 | ||
| 0,1 | 225 | 260 | 35 | 27 | ||
| 0,025 | 240 | 245 | 60 | 5 | 83 | |
| 0,05 | 240 | 255 | 15 | 67 | ||
| 0,1 | 240 | 275 | 35 | 27 | ||
| 2 | 0,025 | 230 | 255 | 90 | 25 | 17 |
| 0,05 | 225 | 235 | 10 | 78 | ||
| 0,1 | 225 | 255 | 30 | 37 | ||
| 0,025 | 205 | 265 | 120 | 60 | 100 | |
| 0,05 | 225 | 255 | 30 | 33 | ||
| 0,1 | 235 | 255 | 20 | 58 | ||
| 3 | 0,025 | 210 | 225 | 150 | 15 | 50 |
| 0,05 | 215 | 230 | 15 | 67 | ||
| 0,1 | 215 | 240 | 25 | 48 | ||
| 0,025 | 207 | 250 | 0 | 43 | ||
| 210 | 260 | 50 | ||||
| 0,05 | 215 | 253 | 38 | |||
| 210 | 265 | 55 | ||||
| 0,1 | 220 | 265 | 45 | |||
| 220 | 265 | 45 | ||||
| 5* | 0,025 | 205 | 210 | 30 | 5 | 94 |
* podáno orálně
-45Tabulka V
Př
CZ.281429 B6 pokračování
| dávka mg/kg iv | dávka AII g/ /kg iv | kontr. před AII | odpov. Ρθ AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 205 | 205 | 0 | ||||
| 0,05 | 200 | 207 | 7 | 77 | ||
| 200 | 215 | 15 | ||||
| 0,1 | 198 | 215 | 17 | 64 | ||
| 200 | 215 | 15 | ||||
| 0,025 | 205 | 215 | 60 | 10 | 89 | |
| 195 | 195 | 0 | ||||
| 0,05 | 215 | 215 | 0 | 87 | ||
| 193 | 205 | 12 | ||||
| 0,1 | 200 | 217 | 17 | 58 | ||
| 190 | 210 | 20 | ||||
| 0,025 | 195 | 200 | 120 | 5 | 94 | |
| 200 | 200 | 0 | ||||
| 0,05 | 195 | 210 | 15 | 72 | ||
| 200 | 210 | 10 | ||||
| 0,1 | 192 | 220 | 28 | 40 | ||
| 200 | 225 | 25 | ||||
| 0,025 | 195 | 210 | 180 | 15 | 72 | |
| 200 | 210 | 10 | ||||
| 0,05 | 200 | 215 | 15 | 68 | ||
| 200 | 215 | 15 | ||||
| 0,1 | 200 | 215 | 15 | 56 | ||
| 200 | 225 | 25 | ||||
| 0,025 | 220 | 220 | 240 | 0 | 100 | |
| 190 | 190 | 0 | ||||
| 0,05 | 195 | 210 | 15 | 62 | ||
| 180 | 200 | 20 | ||||
| 0,1 | 220 | 235 | 15 | 49 | ||
| 185 | 215 | 30 | ||||
| 0,05 | 200 | 260 | 0 | 60 | ||
| 210 | 257 | 47 | ||||
| 0,1 | 205 | 260 | 55 | |||
| 200 | 260 | 60 | ||||
| 30 | 0,05 | 195 | 205 | 30 | 10 | 87 |
| 222 | 225 | 3 | ||||
| 0,1 | 205 | 205 | 0 | 98 | ||
| 205 | 207 | 2 | ||||
| 0,05 | 190 | 190 | 90 | 0 | 85 | |
| 210 | 225 | 15 | ||||
| 0,1 | 195 | 195 | 0 | 95 | ||
| 210 | 215 | 5 | ||||
| 0,05 | 180 | 190 | 150 | 10 | 85 | |
| 200 | 205 | 5 | ||||
| 0,1 | 190 | 207 | 17 | 81 | ||
| 205 | 210 | 5 | ||||
| 0,05 | 235 | 285 | 0 | 50 | ||
| 230 | 290 | 60 | ||||
| 0,1 | 225 | 285 | 60 | |||
| 230 | 285 | 55 | ||||
| 1 | 0,05 | 207 | 232 | 30 | 25 | 55 |
| 215 | 240 | 25 | ||||
| 0,1 | 215 | 260 | 45 | 17 |
46CZ 281429 B6
| Tabulka V - pokračování | min. po zrně] dávce slouč. | |||||
| př. | dávka mg/kg iv | dávka AII g/ /kg i v | kontr. před AII | odpov. po AII | ||
| 210 | 260 | 50 | ||||
| 60 | 1 | 0,05 | 195 | 205 | 45 | 10 |
| 215 | 225 | 10 | ||||
| 0,1 | 190 | 215 | 25 | |||
| 210 | 250 | 40 | ||||
| 0,05 | 210 | 230 | 90 | 20 | ||
| 210 | 235 | 25 | ||||
| 0,1 | 215 | 245 | 30 | |||
| 210 | 245 | 35 | ||||
| 60 | 2 | 0,05 | 215 | 215 | 120 | 0 |
| 220 | 220 | 0 | ||||
| 0,1 | 210 | 220 | 10 | |||
| 220 | 225 | 5 | ||||
| 0,05 | 220 | 225 | 150 | 5 | ||
| 205 | 220 | 15 | ||||
| 0,1 | 215 | 225 | 10 | |||
| 205 | 250 | 45 | ||||
| 0,05 | 215 | 240 | 180 | 25 | ||
| 210 | 245 | 35 | ||||
| 60 | 0,1 | 215 | 250 | 35 | ||
| 205 | 250 | 45 | ||||
| 0,025 | 195 | 209 | 0 | 14 | ||
| 0,025 | 200 | 218 | 0 | 18 | ||
| 0,05 | 200 | 215 | 0 | 15 | ||
| 0,05 | 195 | 228 | 0 | 33 | ||
| 0,1 | 200 | 220 | 0 | 20 | ||
| 0,1 | 200 | 250 | 0 | 50 | ||
| 61 | 2 | 0,025 | 195 | 195 | 30 | 0 |
| 0,025 | 200 | 200 | 30 | 0 | ||
| 0,05 | 190 | 190 | 30 | 0 | ||
| 0,05 | 180 | 180 | 30 | 0 | ||
| 0,1 | 165 | 165 | 30 | 0 | ||
| 0,1 | 220 | 220 | 30 | 0 | ||
| 0,025 | 190 | 190 | 90 | 0 | ||
| 0,025 | 197 | 197 | 90 | 0 | ||
| 0,05 | 185 | 185 | 90 | 0 | ||
| 0,05 | 200 | 200 | 90 | 0 | ||
| 0,1 | 185 | 185 | 90 | 0 | ||
| 0,1 | 205 | 205 | 90 | 0 | ||
| 0,025 | 180 | 180 | 150 | 0 | ||
| 0,025 | 200 | 200 | 150 | 0 | ||
| 0,05 | 180 | 180 | 150 | 0 | ||
| 0,05 | 195 | 195 | 150 | 0 | ||
| 0,1 | 185 | 185 | 150 | 0 | ||
| 0,1 | 180 | 194 | 150 | 14 | ||
| 180 | 200 | 20 | ||||
| 0,025 | 200 | 210 | 0 | 10 | ||
| 0,025 | 215 | 225 | 0 | 10 | ||
| 0,05 | 200 | 220 | 0 | 20 | ||
| 0,05 | 215 | 235 | 0 | 20 | ||
| 0,1 | 210 | 235 | 0 | 25 | ||
| 0,1 | 215 | 245 | 0 | 30 |
% inhibice průměr
100
100
100
100
100
100
100
100
100
-47CZ 281429 B6
Tabulka V
Př pokračování dávka mg/kg iv
p.o.
| dávka AII g/ /kg i v | kontr. před AII | odpov. po AII | min. po dávce slouč. | změna | % inhibice průměr |
| 0,025 | 195 | 195 | 30 | 0 | |
| 0,025 | 190 | 190 | 30 | 0 | 100 |
| 0,05 | 195 | 195 | 30 | 0 | |
| 0,05 | 190 | 190 | 30 | 0 | 100 |
| 0,1 | 195 | 195 | 30 | 0 | |
| 0,1 | 195 | 195 | 30 | 0 | 100 |
| 0,025 | 185 | 185 | 90 | 0 | |
| 0,025 | 185 | 185 | 90 | 0 | 100 |
| 0,05 | 190 | 190 | 90 | 0 | |
| 0,05 | 185 | 185 | 90 | 0 | 100 |
| 0,1 | 190 | 190 | 90 | 0 | |
| 0,1 | 190 | 190 | 90 | 0 | 100 |
| 0,025 | 190 | 190 | 150 | 0 | |
| 0,025 | 185 | 185 | 150 | 0 | 100 |
| 0,5 | 185 | 185 | 150 | 0 | |
| 0,5 | 185 | 185 | 150 | 0 | 100 |
| 0,1 | 185 | 185 | 150 | 0 | |
| 0,1 | 185 | 195 | 150 | 10 | 82 |
| 185 | 215 | 30 | |||
| 180 | 213 | 33 | |||
| 0,05 | 220 | 255 | 0 | 35 | |
| 210 | 250 | 40 | |||
| 0,1 | 215 | 255 | 40 | ||
| 210 | 257 | 47 | |||
| ' 0,05 | 195 | 217 | 30 | 22 | 45 |
| 200 | 220 | 20 | |||
| 0,1 | 200 | 225 | 25 | 32 | |
| 200 | 235 | 35 | |||
| 0,05 | 197 | 215 | 60 | 18 | 50 |
| 190 | 210 | 20 | |||
| 0,1 | 195 | 225 | 30 | 25 | |
| 195 | 230 | 35 | |||
| 0,05 | 190 | 200 | 90 | 10 | 61 |
| 185 | 205 | 20 | |||
| 0,1 | 185 | 210 | 25 | 36 | |
| 190 | 220 | 30 | |||
| 0,05 | 185 | 205 | 120 | 20 | 47 |
| 200 | 220 | 20 | |||
| 0,1 | 185 | 210 | 25 | 41 | |
| 200 | 227 | 27 | |||
| 0,05 | 185 | 195 | 180 | 10 | 49 |
| 195 | 220 | 25 | |||
| 0 | 207 | 17 | 41 | ||
| 195 | 230 | 35 | |||
| 0,05 | 190 | 200 | 240 | 10 | 49 |
| 195 | 220 | 25 | |||
| 0,1 | 190 | 205 | 15 | 48 | |
| 195 | 225 | 30 | |||
| 0,025 | 215 | 245 | 0 | 30 | |
| 0,05 | 22 |
* podáno orálně
48CZ 281429 B6
| Tabulka V - | pokračování | ||||||
| př. | dávka | dávka | kontr. | odpov. | min. po | změna | % inhibice |
| mg/kg | AII g/ | před | PO | dávce | průměr | ||
| iv | /kg iv | AII | AII | slouč. | |||
| 0,1 | 190 | 255 | 35 | ||||
| 0,1 | 220 | 255 | 35 | ||||
| 66 | 1 | 0,025 | 207 | 225 | 15 | 18 | 40 |
| 0,05 | 210 | 225 | 15 | 57 | |||
| 0,1 | 215 | 230 | 15 | 57 | |||
| 0,025 | 205 | 227 | 30 | 27 | 27 | ||
| 0,05 | 215 | 230 | 15 | 57 | |||
| 0,1 | 215 | 235 | 20 | 43 | |||
| 0,025 | 210 | 230 | 60 | 20 | 33 | ||
| 0,05 | 210 | 230 | 20 | 43 | |||
| 0,1 | 210 | 240 | 30 | 14 | |||
| 66 | 2 | 0,025 | 195 | 205 | 90 | 10 | 67 |
| 0,05 | 205 | 220 | 15 | 57 | |||
| 0,1 | 205 | 210 | 5 | 86 | |||
| 0,025 | 200 | 220 | 120 | 20 | 33 | ||
| 0,05 | 200 | 215 | 15 | 57 | |||
| 0,1 | 190 | 205 | 15 | 57 | |||
| 0,025 | 180 | 195 | 150 | 15 | 50 | ||
| 0,05 | 190 | 200 | 10 | 71 | |||
| 0,1 | 185 | 205 | 20 | 43 | |||
| 0,05 | 200 | 255 | 0 | 55 | |||
| 0,1 | 200 | •255 | 55 | ||||
| 68 | 30 | 0,05 | 180 | 190 | 30 | - 10 | 82 |
| 0,1 | 180 | 195 | 15 | 73 | |||
| 0,05 | 170 | 185 | 90 | 15 | 73 | ||
| 0,1 | 170 | 175 | 5 | 91 | |||
| 0,05 | 185 | 205 | 150 | 20 | 64 | ||
| 0,1 | 190 | 195 | 5 | 91 | |||
| AntihVDertensivní účinky u | renálně | hvpertensivních | isthmostenic- |
kých krys, závislých na renin/angiotensinu II, při vědomí
Metodou popsanou Chenem et al., Drug Development Res. 18, 75 až 94, 1989, se vyvolá hypertense úplným podvázámím aorty mezi počátkem renálních tepen metodou Rojo-Ortegy a Genesta, Can. J. Phystio Pharmacol. 46, 883 až 885, 1968, a Fernandese et al., J. Lab. Clin. Med. 87, 561 až 567, 1976, s modifikacemi chirurgických postupů. Samci krys Sprague-Dawley /Charles River Labs., Inc., Wilmington, MA, USA/ o tělesné hmotnosti 350 až 400 g se anestetizují methohexitalem sodným (Brevital sodium, Eli Lilly and Co./ 60 mg/kg i.p. V levém bodu se provede řez rovnoběžný s hrudním košem. Aorta se úplně podváže mezi začátky renálních tepen s použitím šicího hedvábí č. 3-0 (Davis ang Geck, Pearl River, NY, USA/. Rána se uzavře a zvířata se vrátí do jednotlivých klecí. Krysy se použijí sedmý den po isthmostenóze. Znehybní se elastickou páskou v poloze na zádech a opatrně se znehybní hlava. Břišní část krku se lokálně anestetizuje subkutánní injekcí 2% lidokainem. Izoluje se levá krkavice a kanyluje se kouskem trubky PE50, která se potom připojí k tlakovému snímači Statham P23Db-záznamový systém Beckman Dynagraph. V některých případech se pro dlouhodobé sledování krevního tlaku kanyla vyvede ven zad-49CZ 281429 B6 ní stranou krku. Záznamy se pořizují po dobu 15 až 20 min a krysám se dávkuje testovaná sloučenina nebo vehikulum (solný roztok). Po nadávkování se krevní tlak sleduje nepřetržitě. Výsledky jsou uvedeny na obr. 2 až 7.
Používají-li se sloučeniny podle vynálezu pro shora uvedený účel, mohou být kombinovány s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly a podobně, a mohou být aplikovány orálně ve formách jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze, obsahující například asi 0,05 až 5 % suspendačního činidla, sirupy, obsahující například asi 10 až 50 % cukru, a tinktury, obsahující například asi 20 až 50 % ethanolu, a podobně, nebo parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících asi 0,05 až 5 % suspendačního činidla v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou v kombinaci s nosičem obsahovat například 0,05 až asi 90, obvykle asi 5 až 60 % hmotnostních účinné složky.
Účinná dávka použité účinné složky se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu aplikace a vážnosti daného onemocnění. Obecně se však uspokojivých výsledků dosáhne, jsou-li sloučeniny podle vynálezu aplikovány v denní dávce asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně podávané rozdělené dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě se zpomaleným uvolňováním. Pro největší savce je celková denní dávka asi 1 až 100, výhodně asi 2 až 80 mg. Dávkové formy, vhodné pro interní použití, obsahující asi 0,5 až 500 mg účinné sloučeniny důkladně promísěné s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim je možno podávat za den několik oddělených dávek nebo je možno dávku úměrně snížit podle potřeb terapeutické situace.
Uvedené účinné sloučeniny je možno aplikovat orálně, stejně jako intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní cestou. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, fosforečnan divápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin a mezi kapalné nosiče patří sterilní voda, polyethylenglykoly, neionogenní povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej a volí se podle charakteru účinné složky a konkrétní požadované aplikační formy. Výhodně mohou být přítomny další přísady, používané obvykle při přípravě farmaceutických přípravků, jako jsou aromatizačni přísady, barviva, konzervační prostředky a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Výhodnými farmaceutickými přípravky z hlediska snadnosti přípravy a aplikace jsou pevné přípravky, zejména tablety a kapsle, plněné pevnou nebo kapalnou látkou. Výhodná je orální aplikace sloučenin.
Tyto sloučeniny je také možno podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli je možno připravovat ve vodě, výhodně ve směsi s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze je možno připravovat také v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za běžných podmínek skladování a použití obsa-50CZ 281429 B6 tnijjí tyto přípravky konzervační přísadu proti růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy, vhodné pro injekční aplikaci, zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu magistraliter sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. V každém případě musí být forma sterilní a do té míry kapalná, že umožňuje snadnou injekční aplikaci. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, obsahující například vodu, ethanol, polyol /například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol/, jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKYI_- 2,3,6-Substituovaná chinazolinonová sloučenina obecného vzorce I kde
X je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, n je 1 až 3, R6 je skupina vzorce R10 I R10 | OR11 OR11 1 Π -/CH2/n-C-OR-Li, 11 -C-ORX1, I -/CH2/n-C , R R12 k12k | -/CH2/n-C-CH2Rl7, \12 R12 R12 -51CZ 281429 B6ORORR10 OR10 OC-RAz;, -C-CH2R17, -/CH2/n-C-O-C-R17-C-R12 »12R kde »12-C-O-C-R >9Q ΛR je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan,R10je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan, avšak s podmínkou, že R9 a R10 nemohou současně znamenat vodík,R13je vodík, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R12je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan,R17je přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a její farmaceuticky přijatelné soli. - 2. 2,3,6-Substituovaná chinazolinonová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R8 je skupina vzorce-C-C2H5, -C-OCH3 aOH CH3X je alkyl se 4 uhlíkovými atomy.-52CZ 281429 B6
- 3. 2,3,6-Substituovaná chinazolinonová sloučenina podle nároku
1 obecného vzorce I, kde X je přímý nebo větvený alkyl se 4 uhlíkovými atomy, R6 je skupina vzorce R10 R10 I R10 R10 I OR11 | -/CH2/n-C-ORi:L, -C-OR11, j -/CH2/n-C-OR1:L, -C-OR11, 1 j -/CH2/n-C 1 9 R9 R9 R12 R12 r12r12 OR11 OR11 I OR11 -/CH2/n-C-CH2R17 \12 , -C-R12 | , -c-ch2r17, R12 R12 kde R9 je vodík, my, fenyl tituovaný alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 nebo alkylem s 1 až 3 uhlíkovými fenyl, uhlíkovými atoatomy monosubs- R10je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými ato- my, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R1]-je vodík,, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R12je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl monosubstituovaný alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aR17je přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy. - 4. Chinazolinonová sloučenina obecného vzorce kdeX je přímý nebo větvený alkyl se 3 až 5 uhlíkovými atomy, n je 1 až 3R6 je skupina vzorce-53CZ 281429 B6 ,10 ,10OROR /CH2/n-C-ORÍl2 11 -/CH2/n-C , -/CH2/n-C-CH2R17,12 \-C-ORORORR10 OR10 O-C-R-C-CH2R17, -/CH2/n-C-O-C-R17 Il2 J>9-C-O-C-R lgR9 je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ~CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan,R10je vodík, alkyl s přímý řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan, avšak s podmínkou, že R9 a R10 nemohou současně znamenat vodík,R-^je vodík, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R12je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan,R17je přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakožto meziprodukt pro výrobu 2,3,6-substituované chinazolinonové sloučeniny podle nároku 1. 5
- 5. Chinazolinonová sloučenina obecného vzorce-54CZ 281429 B6 kdeR40je jod, brom nebo skupina -OSO2CF3,X je přímý nebo větvený alkyl se 3 až 5 uhlíkovými atomy, n je 1 až 3,R6 je skupina vzorce ,10 ,10OROR /CH2/n-C“ORi:L, -C-ORJ--1· , -/CH2/n-C ,12 ,12R-^ROR-C-R , -/CH2/n-C-CH2R ,12R kdeOR11 1 17-C-CH9R±/,IÁ12R10 OR10 O-/CH2/n-C-°-C-R Á9-C-O-C-R >9 R9QR je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin thiofen nebo furan.R10je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan, „ Q 1 Ω avšak s podmínkou, ze R a R nemohou současné znamenat vodíkR-^je vodík, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R12je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF3, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan,R17je přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakožto meziprodukt pro výrobu 2,3,6-substituované chinazoli nonové sloučeniny podle nároku 1.-55CZ 281429 B6
- 6. Chinazolinonová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce kdeX je přímý nebo větvený alkyl se 3 až 5 uhlíkovými atomy, R6 je skupina vzorce
R10 R10 1 R10 R10 1 | -/CH2/n-C-OR11, 1 11 -c-oraj·, I 1 11 -/CH2/n-C-ORJ·1, -C-OR11, i9 L R9 R12 E12 OR11 OR11 1 OR11 OR11 | -/CH2/n-C , -/CH2/n -c-ch2r17, 12 -C-R1Z, -C-CH Á12R12 \12 i12 R12 ,17 kdeR9 je vodík, alkyl s přímý řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl monosubstituovaný alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R10je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl monosubstituovaný alkylem a 1 až 3 uhlíkovými atomy,R-^je vodík, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R12je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl monosubstituovaný alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy jakožto meziprodukt pro výrobu 2,3,6-substituované chinazolinonové sloučeniny podle nároku 1. - 7. Chinazolinonová sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce-56-40 kdeR40je jod, brom nebo skupina -OSO2CF3,X je přímý nebo větvený alkyl se 3 až 5 uhlíkovými atomy, ,10 ,10 ,10 ,11 /CH2/n~C-OR11, -C-OR11, -/ČH2/n-C-OR-LX, -C-OR11, ,11 ,12 >12OROROROR-/CH2/n-CR2V2-/CH2/n-C-CH2R \l2-C-RÍl2 “C-CH->RÍl2R9 je vodík, alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl monosubstituovaný alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R10je vodík, alkyl s přímý řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl monosubstituovaný alkylem a 1 až 3 uhlíkovými atomy,Ri:Lje vodík, přímý nebo větvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R12je alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, fenyl monosubstituovaný alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jakožto meziprodukt pro výrobu 2,3,6-substituované chinazolinonové sloučeniny podle nároku 1.
- 8. 2,3,6-Substituovaná chinazolinonová sloučenina podle nároku1, kterou j e2-butyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [ 1,1'-bifenyl ]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,2-butyl-6-(1-methylethyl) -3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl ]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,2-butyl-6-(1-methoxy-1-methylethyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,11-bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon - sodná sůl,2-butyl-6-(1-hydroxypropyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,2-butyl-7-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,2-butyl-6-(l-methoxypropyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,2-butyl-6-(methoxyfenylmethyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,-57CZ 281429 B62-butyl-6-(i-methoxy-1-methylethyl)-3-[[2-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,6—[1—(acetyloxy)ethyl]-2-butyl-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1 * -bifenyl]-4-yl]methyl]-4(3H)-chinazolinon,2-butyl-6-(hydroxyfenylmethyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl] -4 (3H)-chinazolinon nebo2-butyl-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-ylJmethyl]-4(3H)-chinazolinon - monosodná sůl
- 9. Chinazolinonová sloučenina podle nároku 4, kterou je2-butyl-6-(l-hydroxyethyl)-4(1H)-chinazolinon,2-butyl-6-[(l-hydroxy-(2,2,2-trimethyl)ethyl)]-4(1H)-chinazolinon,2-butyl-6-(1-hydroxypropyl)-4(1H)-chinazolinon,2-butyl-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)-4(1H)-chinazolinon, 2-butyl-6-(l-hydroxyethyl)-4(1H)-chinazolinon,2-butyl-6-(l-hydroxy-l-methylethyl)-4(1H)-chinazolinon nebo 2-butyl-6-(hydroxyfenylmethyl)-4(1H)-chinazolinon, jakožto meziprodukt pro výrobu 2,3,6-substituované chinazolinonové sloučeniny podle nároku 1.
- 10. Farmaceutický prostředek, vhodný k léčení angiotensihem vyvolané hypertense nebo kongestivního srdečního selhání u savců, vyznačující se tím, že obsahuje vhodný farmaceutický nosič a účinné množství 2,3,6-substituované chinazolinonové sloučeniny podle nároku 1.
- 11. Způsob přípravy 2,3,6-substituované chinazolinonové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina vzorce kde R6 a X mají význam uvedený v nároku 1, sloučeninou vzorce-58CZ 281429 B6 zahřívání v přítomnosti báze v rozpouštědle, jako acetonu, za sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.za vzniku
- 12.Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce kde R6 a X mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou vzorceR-59CZ 281429 B6 kde R40 je vybráno ze skupiny zahrnující jod, brom a skupinu -OSO2CF3 a B je vhodná snadno odštěpitelná skupina, vybraná ze skupiny zahrnující jod, brom, chlor, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu a -OSO2CF3, v přítomnosti báze v polárním rozpouštědle, jako je aceton, za vzniku meziproduktu vzorce který se nechá reagovat se sloučeninou vzorce kde M je zvoleno ze skupiny zahrnující -MgBr, -Sn(alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenyl), komplex Li a Zn, na meziprodukt vzorce a takto vzniklý meziprodukt se nechá selinou na sloučeninu obecného vzorce reagovat se zředěnou kyI podle nároku 1.7 výkresů-60CZ 281429 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64849291A | 1991-01-30 | 1991-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS25592A3 CS25592A3 (en) | 1992-08-12 |
| CZ281429B6 true CZ281429B6 (cs) | 1996-09-11 |
Family
ID=24601009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92255A CZ281429B6 (cs) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | 2,3,6-substituované chinazolinony, blokující receptory angiotensinu II |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5290780A (cs) |
| EP (1) | EP0497150B1 (cs) |
| JP (1) | JP2758766B2 (cs) |
| KR (1) | KR920014805A (cs) |
| CN (1) | CN1037440C (cs) |
| AT (1) | ATE164158T1 (cs) |
| AU (2) | AU642573B2 (cs) |
| CA (1) | CA2060154A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281429B6 (cs) |
| DE (1) | DE69224763T2 (cs) |
| DK (1) | DK0497150T3 (cs) |
| ES (1) | ES2117014T3 (cs) |
| FI (1) | FI920217A7 (cs) |
| GR (1) | GR3026592T3 (cs) |
| HU (1) | HUT61748A (cs) |
| IE (1) | IE920142A1 (cs) |
| IL (1) | IL100711A0 (cs) |
| NO (1) | NO920298L (cs) |
| NZ (1) | NZ241343A (cs) |
| PL (1) | PL293316A1 (cs) |
| SK (1) | SK279004B6 (cs) |
| TW (1) | TW282467B (cs) |
| ZA (1) | ZA92392B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| US5385894A (en) * | 1991-03-06 | 1995-01-31 | Merck & Co., Inc. | Disubstituted 6-aminoquinazolinones |
| DK0618207T3 (da) * | 1993-03-24 | 1999-08-30 | American Home Prod | Substituerede pyridopyrimidiner som antihypertensiva |
| US5358951A (en) * | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
| US5610301A (en) * | 1993-07-01 | 1997-03-11 | American Cyanamid Company | Process for the regioselective n-alkylation of quinazolinones |
| US5342944A (en) * | 1993-07-19 | 1994-08-30 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones |
| US5338736A (en) * | 1993-10-07 | 1994-08-16 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones |
| US5965738A (en) * | 1994-09-20 | 1999-10-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing N-biphenylmethylthiadiazoline derivative or salt thereof and intermediate for producing the same |
| US5760220A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Process for preparation of biphenyl derivatives |
| HUP9900871A3 (en) * | 1995-06-07 | 2000-07-28 | Wyeth Corp | Process for preparation of biphenyl derivatives |
| US5763608A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-09 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing pyrimidine derivatives |
| US5739330A (en) * | 1996-02-05 | 1998-04-14 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing quinazolones |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| GB0223730D0 (en) * | 2002-10-11 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1706169A (zh) * | 2002-10-18 | 2005-12-07 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 用于即时电视中的元数据保护的方法、系统、装置、信号和计算机程序产品 |
| CN1708306A (zh) * | 2002-11-04 | 2005-12-14 | Nps制药公司 | 作为钙阻滞剂的喹唑啉酮化合物 |
| GB0412769D0 (en) * | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101547922B (zh) * | 2006-10-04 | 2012-06-20 | 辉瑞产品公司 | 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物 |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| DK2861566T3 (en) | 2012-06-13 | 2017-02-27 | Hoffmann La Roche | NEW DIAZASPIROCYCLOALKANES AND AZASPIROCYCLOALKANES |
| PT2900669T (pt) | 2012-09-25 | 2019-10-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de hexahidropirrolo[3,4−c]pirrol e compostos relacionados enquanto inibidores da autotaxina (atx) e enquanto inibidores da produção de ácido lisofosfatídico (lpa) para o tratamento de, por exemplo, doenças renais |
| AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| JP6496730B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-04-03 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 新規なオクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル |
| AU2015238541B2 (en) | 2014-03-26 | 2019-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors |
| HRP20191936T1 (hr) | 2014-03-26 | 2020-01-10 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Biciklički spojevi kao inhibitori proizvodnje autotaksina (atx) i lizofosfatidne kiseline (lpa) |
| MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
| MX387736B (es) | 2015-09-04 | 2025-03-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
| KR20180054635A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 오토탁신(atx) 억제제로서 이환형 화합물 |
| WO2017050791A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors |
| CN107635995B (zh) | 2015-09-24 | 2022-08-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为atx抑制剂的二环化合物 |
| AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
| MX381728B (es) | 2017-03-16 | 2025-03-13 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores dobles de autotaxina (atx)/anhidrasa carbónica (ca). |
| WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
| CN107056715B (zh) * | 2017-04-07 | 2019-07-30 | 江南大学 | 一种增强TRPV4-KCa2.3复合体耦联度的化合物及其在抗高血压中的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607683D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
| WO1988001270A1 (en) * | 1986-08-21 | 1988-02-25 | Pfizer Inc. | Pyridopyrimidinediones |
| CS272018B1 (en) * | 1988-11-01 | 1990-12-13 | Fisnerova Ludmila | Ethereal derivatives of 4/3h/-quinazolinone |
| CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
| US5240928A (en) * | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
| EP0407342A3 (en) * | 1989-07-06 | 1991-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidine derivatives |
| CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
| CA2053148A1 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Karnail Atwal | Dihydropyrimidine derivatives |
| US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
-
1992
- 1992-01-14 US US07/818,721 patent/US5290780A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 AT AT92100640T patent/ATE164158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 ES ES92100640T patent/ES2117014T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DE DE69224763T patent/DE69224763T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 DK DK92100640.9T patent/DK0497150T3/da active
- 1992-01-16 EP EP92100640A patent/EP0497150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-17 FI FI920217A patent/FI920217A7/fi unknown
- 1992-01-17 IE IE014292A patent/IE920142A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-20 IL IL100711A patent/IL100711A0/xx unknown
- 1992-01-20 ZA ZA92392A patent/ZA92392B/xx unknown
- 1992-01-21 NZ NZ241343A patent/NZ241343A/en unknown
- 1992-01-22 AU AU10397/92A patent/AU642573B2/en not_active Ceased
- 1992-01-22 NO NO92920298A patent/NO920298L/no unknown
- 1992-01-28 CA CA002060154A patent/CA2060154A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-29 CZ CS92255A patent/CZ281429B6/cs unknown
- 1992-01-29 JP JP4038746A patent/JP2758766B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 SK SK255-92A patent/SK279004B6/sk unknown
- 1992-01-29 PL PL29331692A patent/PL293316A1/xx unknown
- 1992-01-30 KR KR1019920001413A patent/KR920014805A/ko not_active Ceased
- 1992-01-30 CN CN92100545A patent/CN1037440C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-30 HU HU9200278A patent/HUT61748A/hu unknown
- 1992-01-31 TW TW081100762A patent/TW282467B/zh active
-
1993
- 1993-08-25 AU AU44906/93A patent/AU647992B2/en not_active Ceased
- 1993-10-29 US US08/145,458 patent/US5405849A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400781T patent/GR3026592T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69224763D1 (de) | 1998-04-23 |
| EP0497150B1 (en) | 1998-03-18 |
| JPH0578332A (ja) | 1993-03-30 |
| KR920014805A (ko) | 1992-08-25 |
| HU9200278D0 (en) | 1992-04-28 |
| CN1066847A (zh) | 1992-12-09 |
| AU647992B2 (en) | 1994-03-31 |
| CS25592A3 (en) | 1992-08-12 |
| AU642573B2 (en) | 1993-10-21 |
| US5290780A (en) | 1994-03-01 |
| AU4490693A (en) | 1993-11-18 |
| DE69224763T2 (de) | 1998-07-09 |
| FI920217A0 (fi) | 1992-01-17 |
| ES2117014T3 (es) | 1998-08-01 |
| IL100711A0 (en) | 1992-09-06 |
| FI920217L (fi) | 1992-07-31 |
| ATE164158T1 (de) | 1998-04-15 |
| DK0497150T3 (da) | 1998-06-02 |
| NZ241343A (en) | 1994-06-27 |
| JP2758766B2 (ja) | 1998-05-28 |
| AU1039792A (en) | 1992-08-06 |
| PL293316A1 (en) | 1993-08-23 |
| HUT61748A (en) | 1993-03-01 |
| CN1037440C (zh) | 1998-02-18 |
| CA2060154A1 (en) | 1992-07-31 |
| TW282467B (cs) | 1996-08-01 |
| GR3026592T3 (en) | 1998-07-31 |
| EP0497150A1 (en) | 1992-08-05 |
| NO920298D0 (no) | 1992-01-22 |
| FI920217A7 (fi) | 1992-07-31 |
| IE920142A1 (en) | 1992-07-29 |
| NO920298L (no) | 1992-07-31 |
| US5405849A (en) | 1995-04-11 |
| SK279004B6 (sk) | 1998-05-06 |
| ZA92392B (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281429B6 (cs) | 2,3,6-substituované chinazolinony, blokující receptory angiotensinu II | |
| US5705517A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| US5703110A (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| US5310929A (en) | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists | |
| JP3161732B2 (ja) | アンジオテンシン▲ｉｉ▼拮抗活性を有する４−（１ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール | |
| SK281941B6 (sk) | Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom | |
| CZ280248B6 (cs) | Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| US6004989A (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| WO1992015577A1 (en) | N-substituted (alpha-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin ii antagonists for treatment of circulatory disorders | |
| JPH05239053A (ja) | キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 | |
| EP0588299B1 (en) | 1,2,4-Oxadiazolyl- or 1,2,4-thiadiazolyl-biphenyl derivatives as angiotensin II antagonists | |
| US5294617A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
| US5451597A (en) | Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists | |
| US5281604A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones | |
| US5288720A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
| US5284853A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
| US5284852A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones | |
| US5286729A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
| RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
| CZ289405B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu | |
| IL97882A (en) | N-aralkylbenzimidazole derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them |