KR20180043837A - 페녹시메틸 유도체 - Google Patents

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rti
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예뢰메 헤르트
다니엘 훈지커
홀거 퀴네
토마스 ?베르스
토마스 ?幟８＝?
라이너 이 마르틴
파트리찌오 마테이
베르너 나이드하르트
한스 리히터
마르쿠스 루돌프
엠마누엘 피나르트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure pct00499
(I)
상기 식에서, RA, RB, RC, RC1 및 W는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

페녹시메틸 유도체
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 만성 소양증의 담즙울체성 형태 및 다른 형태, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이며 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호화의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
RA는,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) RG, RG1 및 RG2로 치환된 아릴,
vii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
viii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는,
i) C1-C6-알킬,
ii) C3-C8-사이클로알킬,
iii) C1-C6-알킬설폰일,
iv) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
v) C1-C6-알킬설폰일아미노,
vi) C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노,
vii) 아미노카보닐,
viii) 시아노,
ix) 할로겐,
x) 할로-C1-C6-알콕시,
xi) 할로-C1-C6-알킬,
xii) 헤테로사이클로알킬, 및
xiii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC 및 RC1은 독립적으로,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬, 및
vi) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RB 및 RC는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
i) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
ii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬,
iii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및
iv) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
W는 하기 고리 시스템 A, B, C, D, E, F 및 G로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이거나,
A1은 -N-이고, A2는 -CRD2-이고, A3는 -CH- 또는 -N-이고, A4는 -CH-이거나,
A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -N-이거나,
A1, A2 및 A4는 -CH-이고, A3는 -N-이거나,
A1 및 A3는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이고, A4는 -N-이고;
A5 및 A6 중 하나는 -NRD3-이고, 나머지 하나는 -CRLRM-이고;
RD1은,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) 할로-C1-C6-알콕시,
iv) 할로-C1-C6-알킬, 및
v) C3-C8-사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD2는,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iv) C1-C6-알콕시카보닐,
v) C1-C6-알킬카보닐,
vi) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vii) C1-C6-알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
x) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
xi) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
xii) 하이드록시-C1-C6-알킬,
xiii) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
xiv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
xv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
xvi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬,
xvii) 할로-C1-C6-알콕시,
xviii) 할로-C1-C6-알킬,
xix) 헤테로사이클로알킬,
xx) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xxi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD3는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐,
iv) C1-C6-알킬카보닐,
v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) 할로-C1-C6-알콕시,
ix) 할로-C1-C6-알킬,
x) 하이드록시-C1-C6-알킬, 및
xi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD4는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐,
iv) C1-C6-알킬카보닐,
v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) 할로-C1-C6-알콕시,
ix) 할로-C1-C6-알킬,
x) 헤테로사이클로알킬카보닐,
xi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐, 및
xii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD5, RD6 및 RD7은 독립적으로,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C1-C6-알콕시
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) C3-C8-사이클로알킬, 및
vii) C3-C8-사이클로알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD8은,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C1-C6-알콕시
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) C3-C8-사이클로알킬,
vii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
viii) C1-C6-알콕시카보닐,
ix) C1-C6-알킬카보닐,
x) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
xi) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xii) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
ix) 카복시,
x) 시아노,
xi) C3-C8-사이클로알킬,
xii) C3-C8-사이클로알콕시,
xiii) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xiv) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xv) C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xvi) C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xvii) 할로-C1-C6-알킬,
xviii) 할로-C1-C6-알콕시,
xix) 할로겐,
xx) 하이드록시,
xxi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xxii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xxiii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로아릴(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨),
xxiv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨), 및
xxv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG1 및 RG2는 독립적으로,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬,
iv) C3-C8-사이클로알킬,
v) 할로-C1-C6-알콕시, 및
vi) 할로-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL 및 RM은 독립적으로,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알킬,
vi) 카복시-C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
x) 페닐, 및
xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO는,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호화 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭된다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 매우 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다. 원형(prototype) ATX 억제제를 사용한 초기 실험은 이러한 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호화를 통해 여러 G 단백질 결합된 수용체(GPCR)에 대한 이의 효과를 매개하고; 제1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 3 수용체보다 뉴클레오티드-선택적 푸린 수용체와 보다 밀접하게 관련된 3종의 추가적 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기재되었다. ATX-LPA 신호화 축은 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련된 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 오토탁신 활성을 억제하고 따라서 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호화를 조절한다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호화 참여가 질병의 병인학 또는 병리학과 관련되거나, 달리 질병의 하나 이상의 증상과 관련된 질병 또는 질환의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질병, 암 및 종양 전이 및 진행, 안구 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 질환, 예컨대 만성 소양증의 담즙울체성 형태 및 다른 형태뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부반응과 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 전술된 이의 염 및 에스터; 치료적 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성에 관련된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 만성 소양증의 담즙울체성 형태 및 다른 형태 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 만성 소양증의 담즙울체성 형태 및 다른 형태, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다. 또한 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터, 및 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 이의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 약학 조성물 및 약제, 안구 질환(더욱 특히, 녹내장)을 치료 또는 예방을 위한 상기 l밤루 또는 이의 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "C1-6-알콕시"는, 구조식 -O-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C1-6-알킬 기이다. C1-6-알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 예는 메톡시 및 이소프로폭시이다.
용어 "C1-6-알콕시-C1-6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 C1-6-알콕시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 이소-프로폭시메틸 및 이소-프로폭시에틸이다. 특정 예는 메톡시에틸이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬"은, 질소 원자가 C1-C6-알킬 기 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐 기로 치환된 아미노-C1-C6-알킬을 나타낸다. 특정 예는, 질소 원자가 메틸 및 메톡시메틸카보닐로 치환된 아미노메틸이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기이다. C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐 기의 예는, R'가 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 이소-프로폭시메틸 및 이소-프로폭시에틸인 기를 포함한다. 특정 예는, R'가 메톡시메틸인 기이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬"은, 질소 원자가 H 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐 기로 치환된 아미노-C1-C6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는, H 및 메톡시메틸카보닐로 치환된 아미노메틸이다.
용어 "C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 C1-C6-알콕시카보닐 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는, C1-C6-알콕시카보닐 기가 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이고 C1-6-알킬 기가가 메틸 또는 에틸인 기이다. 다른 특정 예는 메톡시옥소프로필 및 에톡시옥소에틸이다.
용어 "C1-C6-알콕시카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C1-C6-알콕시 기이다. C1-C6-알콕시카보닐 기의 예는, R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 기를 포함한다. 특정 예는, R'가 메톡시 또는 3급-부톡시인 기이다.
용어 "C1-6-알킬"은, 탄소수 1 내지 6의 포화된 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. C1-6-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정 알킬 기는 메틸, 이소프로필 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 "C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬"은, 질소 원자가 C1-C6-알킬 기 및 C1-C6-알킬카보닐 기로 치환된 아미노-C1-C6-알킬을 나타낸다. 특정 예는, 질소 원자가 메틸 및 메틸카보닐 또는 에틸카보닐로 치환된 아미노메틸이다.
용어 "C1-C6-알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C1-C6-알킬 기이다. C1-C6-알킬카보닐 기의 예는, R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 기를 포함한다. 특정 예는, R'가 메틸인 기이다.
용어 "C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬"은, 질소 원자가 H 및 C1-C6-알킬카보닐 기로 치환된 아미노-C1-C6-알킬을 나타낸다. 특정 예는, 질소 원자가 H 및 메틸카보닐 또는 에틸카보닐로 치환된 아미노메틸이다.
용어 "C1-C6-알킬설폰일"은, 구조식 -S(O)2-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C1-C6-알킬 기이다. 특정 예는, R'가 메틸인 기이다.
용어 "C1-C6-알킬설폰일아미노"는, 구조식 -NH-S(O)2-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C1-C6-알킬 기이다. 특정 예는, R'가 메틸인 기이다.
용어 "아미노"는, -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 아미노 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 및 아미노부틸이다.
용어 "아미노카보닐"은, -C(O)-NH2의 기를 나타낸다.
용어 "아미노카보닐-C1-C6-알콕시"는, C1-6-알콕시 기의 수소 원자들 중 하나가 아미노카보닐 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 특정 예는, C1-6-알콕시 기가 메톡시인 기이다.
용어 "아릴"은, 페닐 또는 나프틸 기를 나타낸다. 특정 예는 페닐이다.
용어 "카복시"는, -COOH 기를 나타낸다.
용어 "카복시-C1-C6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 카복시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 카복시메틸 및 카복시에틸이다.
용어 "시아노"는, -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "시아노-C1-C6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 시아노 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필 및 시아노부틸이다. 특정 예는 시아노프로필이다.
용어 "C3-8-사이클로알콕시"는, 구조식 -O-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C3-8-사이클로알킬이다. 특정 예는, R'가 사이클로프로필인 기이다.
용어 "C3-8-사이클로알킬"은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 포화된 1가 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. "이환형"은, 2개의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어진 고리 시스템을 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 C3-8-사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정 C3-8-사이클로알킬 기는 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
치환기 RB 및 RC가 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 형성하는 "C3-8-사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 더욱 특히 사이클로펜틸이다.
용어 "C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 C3-8-사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 사이클로프로필메틸이다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬"은, 질소 원자가 C1-C6-알킬 기 및 C3-C8-사이클로알킬카보닐 기로 치환된 아미노-C1-C6-알킬을 나타낸다. 특정 예는, 질소 원자가 메틸 및 사이클로프로필카보닐로 치환된 아미노메틸이다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C3-C8-사이클로알킬 기이다. C3-C8-사이클로알킬카보닐의 예는, R'가 사이클로프로필인 기이다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬"은, 질소 원자가 H 및 C3-C8-사이클로알킬카보닐 기로 치환된 아미노-C1-C6-알킬을 나타낸다. 특정 예는, 질소 원자가 H 및 사이클로프로필카보닐로 치환된 아미노메틸이다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬설폰일"은, 구조식 -S(O)2-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C3-C8-사이클로알킬 기이다. C3-C8-사이클로알킬설폰일의 예는, R'가 사이클로프로필인 기이다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노"는, 구조식 -NH-S(O)2-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 C3-C8-사이클로알킬 기이다. C3-C8-사이클로알킬설폰일의 예는, R'가 사이클로프로필인 기이다.
용어 "다이하이드록시-C1-C6-알콕시"는, 상이한 탄소 원자들 상에 위치하는 다이하이드록시-C1-C6-알콕시 기의 수소 원자들 중 2개가 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 특정 예는 다이하이드록시프로폭시이다. 다른 특정 예는 2,3-다이하이드록시프로폭시이다.
용어 "다이하이드록시-C1-C6-알킬"은, 상이한 탄소 원자들 상에 위치하는 C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 2개가 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 다이하이드록시프로필이다. 다른 특정 예는 2,3-다이하이드록시프로필이다.
용어 "다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노"는, 구조식 -NH-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 다이하이드록시-C1-C6-알킬 기이다. 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노의 예는, R'가 다이하이드록시프로필, 더욱 특히 2,3-다이하이드록시프로필인 기이다.
용어 "다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노"는, 구조식 -NRR'의 기를 나타내며, 이때 R은 C1-C6-알킬이고, R'는 다이하이드록시-C1-C6-알킬 기이다. 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노의 예는 다이하이드록시프로필(메틸)아미노, 다른 특정 예는 2,3-다이하이드록시프로필(메틸)아미노이다.
용어 "할로-C1-6-알콕시"는, C1-C6-알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 특정 예는 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로에톡시 및 트라이플루오로에톡시이다. 다른 특정 예는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "할로-C1-6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 및 트라이플루오로에틸이다. 다른 특정 예는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합으로, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형, 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴,이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 및 벤조티오페닐을 포함한다. 특정 헤테로아릴 기는 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨란일 및 벤조티오페닐이다. 다른 특정 헤테로아릴 기는 벤즈옥사졸론일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일이다.
치환기 RA의 경우, 특정 헤테로아릴 기는 벤즈옥사졸론일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일. 다른 특정 예는 이속사졸릴 및 피리딘일이다.
치환기 RB의 경우, 특정 헤테로아릴 기는 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 1,3,4-옥사졸릴 및 1,2,4-옥사졸릴이다.
치환기 RB 및 RC가 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 형성하는 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 티아졸릴이다.
치환기 RG의 경우, 특정 헤테로아릴 기는 이속사졸릴, 옥사졸릴 및 피라졸릴이다. 다른 특정 예는 이속사졸릴 및 피라졸릴이다.
용어 "헤테로아릴-C1-C6-알킬"은, C1-C6-알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
치환기 RN의 경우, 특정 헤테로아릴알킬 기는 피리딘일알킬 및 티오페닐알킬이고, 더욱 특히 피리딘일메틸 및 티오페닐메틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머니 고리 원자는 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원소의 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 이환형은 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어짐을 의미한다(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다). 포화된 일환형 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 포화된 이환형 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다.
치환기 RD2의 경우, 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 하이드록시아제티딘일, 더욱 특히 3-하이드록시아제티딘-1-일이다.
치환기 RA의 경우, 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 테트라하이드로피란일이다.
치환기 RB의 경우, 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 모폴린일이다.
치환기 RN 및 RO가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하는 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일 및 메틸피페라지논일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시"는, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 특정 예는 테트라하이드로피란일메톡시 및 테트라하이드로퓨란일에톡시이다.
용어 "헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬의 특정 예는, 헤테로사이클로알킬 기가 메틸피페라진다이온일, 피롤리디논일 및 옥사졸리디논일이고 C1-6-알킬 기가 메틸인 기이다.
용어 "헤테로사이클로알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 헤테로사이클로알킬 기이다. 헤테로사이클로알킬카보닐 기의 예는, R'가 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일인 기이다.
치환기 RD3의 경우, 헤테로사이클로알킬카보닐 기의 특정 예는, R'가 피롤리딘일인 기이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시-C1-6-알콕시"는, C1-6-알콕시의 수소 원자들 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 특정 예는 하이드록시에톡시 및 하이드록시프로폭시이다. 다른 특정 예는 하이드록시에톡시이다.
용어 "하이드록시-C1-6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다. 다른 특정 예는 하이드록시에틸이다.
용어 "하이드록시-C1-C6-알킬아미노"는, 구조식 -NH-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 하이드록시-C1-C6-알킬 기이다. 하이드록시-C1-C6-알킬아미노의 예는, R'가 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필인 기를 포함한다. 특정 예는, R'가 하이드록시에틸인 기이다.
용어 "하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노"는, 구조식 -NRR'의 기를 나타내며, 이때 R은 C1-C6-알킬이고, R'는 하이드록시-C1-C6-알킬 기이다. 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노 기의 예는, R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고 R'가 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필인 기를 포함한다. 특정 예는, R인 메틸이고 R'가 하이드록시에틸인 기이다.
용어 "트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은, C1-6-알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시로 대체된 C1-C6-알킬을 나타낸다. 특정 예는 트라이메틸실릴에톡시메틸이다.
용어 "트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시"는, C1-6-알콕시 기의 수소 원자들 중 하나가 트라이알킬실릴.로 대체된 C1-C6-알콕시를 나타낸다. 특정 예는 트라이메틸실릴에톡실이다.
용어 "트라이알킬실릴"은, 구조식 -Si(R')3의 기를 나타내며, 이때 R'는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 기로부터 선택된다. 특정 예는, R'가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 펜틸인 기이다. 다른 특정 예는, 모든 R'가 동일하고, 더욱 특히 R'가 메틸인 기이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는, 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기(PG)"는, 합성 화학에서와 통상적으로 관련된 의미 내에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 기이다. 다른 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 대등하다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 대등하다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 ㎍과 대등하다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 특히 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
(I)
상기 식에서,
RA는,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) RG, RG1 및 RG2로 치환된 아릴,
vii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
viii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는,
i) C1-C6-알킬,
ii) C3-C8-사이클로알킬,
iii) C1-C6-알킬설폰일,
iv) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
v) C1-C6-알킬설폰일아미노,
vi) C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노,
vii) 아미노카보닐,
viii) 시아노,
ix) 할로겐,
x) 할로-C1-C6-알콕시,
xi) 할로-C1-C6-알킬,
xii) 헤테로사이클로알킬, 및
xiii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC 및 RC1는 독립적으로,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬, 및
vi) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RB 및 RC는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
i) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
ii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬,
iii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및
iv) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
W는 하기 고리 시스템 A, B, C, D, E, F 및 G로부터 선택되고:
Figure pct00004
;
A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이거나,
A1은 -N-이고, A2는 -CRD2-이고, A3는 -CH- 또는 -N-이고, A4는 -CH-이거나,
A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -N-이거나,
A1, A2 및 A4는 -CH-이고, A3는 -N-이거나,
A1 및 A3는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이고, A4는 -N-이고;
A5 및 A6 중 하나는 -NRD3-이고, 나머지 하나는 -CRLRM-이고;
RD1은,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) 할로-C1-C6-알콕시,
iv) 할로-C1-C6-알킬, 및
v) C3-C8-사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD2는,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iv) C1-C6-알콕시카보닐,
v) C1-C6-알킬카보닐,
vi) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vii) C1-C6-알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
x) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
xi) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
xii) 하이드록시-C1-C6-알킬,
xiii) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
xiv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
xv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
xvi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬,
xvii) 할로-C1-C6-알콕시,
xviii) 할로-C1-C6-알킬,
xix) 헤테로사이클로알킬,
xx) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xxi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD3는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐,
iv) C1-C6-알킬카보닐,
v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) 할로-C1-C6-알콕시,
ix) 할로-C1-C6-알킬,
x) 하이드록시-C1-C6-알킬, 및
xi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD4는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐,
iv) C1-C6-알킬카보닐,
v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) 할로-C1-C6-알콕시,
ix) 할로-C1-C6-알킬,
x) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD5, RD6 및 RD7은 독립적으로,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C1-C6-알콕시
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) C3-C8-사이클로알킬, 및
vii) C3-C8-사이클로알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD8은,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C1-C6-알콕시
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) C3-C8-사이클로알킬,
vii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
viii) C1-C6-알콕시카보닐,
ix) C1-C6-알킬카보닐,
x) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
xi) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xii) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
ix) 카복시,
x) 시아노,
xi) C3-C8-사이클로알킬,
xii) C3-C8-사이클로알콕시,
xiii) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xiv) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xv) C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xvi) C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xvii) 할로-C1-C6-알킬,
xviii) 할로-C1-C6-알콕시,
xix) 할로겐,
xx) 하이드록시,
xxi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xxii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xxiii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로아릴(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨),
xxiv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨), 및
xxv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG1 및 RG2는 독립적으로,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬,
iv) C3-C8-사이클로알킬,
v) 할로-C1-C6-알콕시, 및
vi) 할로-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL 및 RM은 독립적으로,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은,
xii) H,
xiii) C1-C6-알콕시,
xiv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
xv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
xiv) C1-C6-알킬,
xvii) 카복시-C1-C6-알킬,
xviii) C3-C8-사이클로알킬,
xix) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xx) 하이드록시-C1-C6-알킬,
xxi) 페닐, 및
xxii) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO는,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
(I)
상기 식에서,
RA는,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) RG, RG1 및 RG2로 치환된 아릴,
vii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
viii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는,
i) C1-C6-알킬,
ii) C3-C8-사이클로알킬,
iii) C1-C6-알킬설폰일,
iv) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
v) C1-C6-알킬설폰일아미노,
vi) C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노,
vii) 아미노카보닐,
viii) 시아노,
ix) 할로겐,
x) 할로-C1-C6-알콕시,
xi) 할로-C1-C6-알킬,
xii) 헤테로사이클로알킬, 및
xiii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC 및 RC1은 독립적으로,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬, 및
vi) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RB 및 RC는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
i) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
ii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬,
iii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및
iv) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
W는 하기 고리 시스템 A, B, C, D 및 E로부터 선택되고:
Figure pct00006
;
A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이거나,
A1은 -N-이고, A2는 -CRD2-이고, A3는 -CH- 또는 -N-이고, A4는 -CH-이거나,
A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -N-이거나,
A1, A2 및 A4는 -CH-이고, A3는 -N-이거나,
A1 및 A3는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이고, A4는 -N-이고;
A5 및 A6 중 하나는 -NRD3-이고, 나머지 하나는 -CRLRM-이고;
RD1은,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) 할로-C1-C6-알콕시,
iv) 할로-C1-C6-알킬, 및
v) C3-C8-사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD2는,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iv) C1-C6-알콕시카보닐,
v) C1-C6-알킬카보닐,
vi) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vii) C1-C6-알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
x) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
xi) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
xii) 하이드록시-C1-C6-알킬,
xiii) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
xiv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
xv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
xvi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬,
xvii) 할로-C1-C6-알콕시,
xviii) 할로-C1-C6-알킬,
xix) 헤테로사이클로알킬,
xx) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xxi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD3는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐,
iv) C1-C6-알킬카보닐,
v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) 할로-C1-C6-알콕시,
ix) 할로-C1-C6-알킬,
x) 하이드록시-C1-C6-알킬, 및
xi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD4는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐,
iv) C1-C6-알킬카보닐,
v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) 할로-C1-C6-알콕시,
ix) 할로-C1-C6-알킬,
x) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
xi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD5, RD6 및 RD7은 독립적으로,
i) H,
ii) C1-C6-알킬,
iii) C1-C6-알콕시
iv) 할로-C1-C6-알콕시,
v) 할로-C1-C6-알킬,
vi) C3-C8-사이클로알킬, 및
vii) C3-C8-사이클로알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
ix) 카복시,
x) 시아노,
xi) C3-C8-사이클로알킬,
xii) C3-C8-사이클로알콕시,
xiii) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xiv) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xv) C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xvi) C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xvii) 할로-C1-C6-알킬,
xviii) 할로-C1-C6-알콕시,
xix) 할로겐,
xx) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xxi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xxii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로아릴(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨),
xxiii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨), 및
xxiv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG1 및 RG2는 독립적으로,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬,
iv) C3-C8-사이클로알킬,
v) 할로-C1-C6-알콕시, 및
vi) 할로-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL 및 RM은 독립적으로,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알킬,
vi) 카복시-C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
x) 페닐, 및
xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO는,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB가,
i) C1-C6-알킬,
ii) C1-C6-알킬설폰일,
iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
iv) 아미노카보닐,
v) 시아노,
vi) 할로겐,
vii) 헤테로사이클로알킬, 및
viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC1이 H이고,
RC가,
i) H,
ii) C1-C6-알킬, 및
iii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RB 및 RC가, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
i) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
ii) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
W가 하기 고리 시스템 A, B, C, D 및 E로부터 선택되고:
Figure pct00007
;
A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이거나,
A1이 -N-이고, A2가 -CRD2-이고, A3가 -CH- 또는 -N-이고, A4가 -CH-이거나,
A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -N-이거나,
A1 및 A3가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이고, A4가 -N-이고;
A5 및 A6 중 하나가 -NRD3-이고, 나머지 하나가 -CRLRM-이고;
RD1이 C1-C6-알킬이고;
RD2가,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
viii) 헤테로사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD3가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
iv) C1-C6-알킬카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD4가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시카보닐,
iii) 헤테로사이클로알킬카보닐,
iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐, 및
v) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) 카복시,
ix) 시아노,
x) C3-C8-사이클로알콕시,
xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xiii) 할로-C1-C6-알킬,
xiv) 할로겐,
xv) 하이드록시,
xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xvii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
xx) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG1 및 RG2가 독립적으로,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬, 및
iv) 할로-C1-C6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL 및 RM이 H이고;
RN이,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알킬,
vi) 카복시-C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
x) 페닐, 및
xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO가,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB가,
i) C1-C6-알킬,
ii) C1-C6-알킬설폰일,
iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
iv) 아미노카보닐,
v) 시아노,
vi) 할로겐,
vii) 헤테로사이클로알킬, 및
viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC1이 H이고,
RC가,
i) H,
ii) C1-C6-알킬, 및
iii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RB 및 RC가, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
i) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
ii) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
W가 하기 고리 시스템 A, B, C, D 및 E로부터 선택되고:
Figure pct00008
;
A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이거나,
A1이 -N-이고, A2가 -CRD2-이고, A3가 -CH- 또는 -N-이고, A4가 -CH-이거나,
A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -N-이거나,
A1 및 A3가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이고, A4가 -N-이고;
A5 및 A6 중 하나가 -NRD3-이고, 나머지 하나가 -CRLRM-이고;
RD1이 C1-C6-알킬이고;
RD2가,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
viii) 헤테로사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD3가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
iv) C1-C6-알킬카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD4가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시카보닐,
iii) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) 카복시,
ix) 시아노,
x) C3-C8-사이클로알콕시,
xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xiii) 할로-C1-C6-알킬,
xiv) 할로겐,
xv) 하이드록시,
xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xvii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
xx) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG1 및 RG2가 독립적으로,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬, 및
iv) 할로-C1-C6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL 및 RM이 H이고;
RN이,
xii) H,
xiii) C1-C6-알콕시,
xiv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
xv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
xvi) C1-C6-알킬,
xvii) 카복시-C1-C6-알킬,
xviii) C3-C8-사이클로알킬,
xix) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xx) 하이드록시-C1-C6-알킬,
xxi) 페닐, 및
xxii) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO가,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB가,
i) C1-C6-알킬,
ii) C1-C6-알킬설폰일,
iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
iv) 아미노카보닐,
v) 시아노,
vi) 할로겐,
vii) 헤테로사이클로알킬, 및
viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC1이 H이고,
RC가,
i) H,
ii) C1-C6-알킬, 및
iii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RB 및 RC가, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
i) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
ii) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
W가 하기 고리 시스템 A, B, C, D 및 E로부터 선택되고:
Figure pct00009
;
A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이거나,
A1이 -N-이고, A2가 -CRD2-이고, A3가 -CH- 또는 -N-이고, A4가 -CH-이거나,
A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -N-이거나,
A1 및 A3가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이고, A4가 -N-이고;
A5 및 A6 중 하나가 -NRD3-이고, 나머지 하나가 -CRLRM-이고;
RD1이 C1-C6-알킬이고;
RD2가,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
viii) 헤테로사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD3가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
iv) C1-C6-알킬카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD4가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시카보닐,
iii) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) 카복시,
ix) 시아노,
x) C3-C8-사이클로알콕시,
xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xiii) 할로-C1-C6-알킬,
xiv) 할로겐,
xv) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xvii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG1 및 RG2가 독립적으로,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬, 및
iv) 할로-C1-C6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL 및 RM이 H이고;
RN이,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알킬,
vi) 카복시-C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
x) 페닐, 및
xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO가,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬,
ii) 시아노-C1-C6-알킬,
iii) C3-C8-사이클로알킬,
iv) RG 및 RG1으로 치환된 페닐,
v) RG 및 RG1으로 치환된 테트라하이드로피란일, 및
vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 벤즈옥사졸론일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬,
ii) C3-C8-사이클로알킬,
iii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐, 및
iv) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 이속사졸릴 및 피리딘일로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RA가,
i) C1-C6-알킬, 및
ii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RA가 C1-C6-알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RA가, RG 및 RG1으로 치환된 페닐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) 카복시,
ix) 시아노,
x) C3-C8-사이클로알콕시,
xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xiii) 할로-C1-C6-알킬,
xiv) 할로겐,
xv) 하이드록시,
xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xvii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
xx) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) 카복시,
ix) 시아노,
x) C3-C8-사이클로알콕시,
xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xiii) 할로-C1-C6-알킬,
xiv) 할로겐,
xv) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xvii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
iv) C3-C8-사이클로알콕시,
v) 할로겐,
vi) 하이드록시,
vii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
viii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
ix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴, 및
x) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RG가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
iv) C3-C8-사이클로알콕시,
v) 할로겐,
vi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
vii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
viii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴, 및
ix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RG1이,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬, 및
iv) 할로-C1-C6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RG1이,
i) H, 및
ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RG2가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RL 및 RM이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RN이,
i) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RO가 C1-C6-알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모폴린일, 피롤리딘일 또는 메틸피페라지논일을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RB가,
i) C1-C6-알킬,
ii) C1-C6-알킬설폰일,
iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
iv) 아미노카보닐,
v) 시아노,
vi) 할로겐,
vii) 헤테로사이클로알킬(이때, 헤테로아릴은 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 1,3,4-옥사졸릴 및 1,2,4-옥사졸릴로부터 선택됨), 및
viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 모폴린일
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공하며, 이때
RB가,
i) 시아노, 및
ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RB가 할로겐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RC가,
i) H,
ii) C1-C6-알킬, 및
iii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RC가 C1-C6-알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RC1이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, W가 고리 시스템 A, B 및 C로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, W가 고리 시스템 A 및 C로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, W가 고리 시스템 A로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, RD1이 C1-C6-알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RD2가,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
viii) 헤테로사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RD2가,
i) H,
ii) 하이드록시-C1-C6-알콕시, 및
iii) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RD3가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
iv) C1-C6-알킬카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는,
RD4가,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시카보닐,
iii) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
(Ia).
본 발명의 특정 실시양태는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00011
(Ib)
상기 식에서,
RA는,
i) C1-C6-알킬, 및
ii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는,
i) 시아노, 및
ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는,
i) H,
ii) C1-C6-알킬, 및
iii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD1은 C1-C6-알킬이고;
RG는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
iv) 할로겐,
v) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
vi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
vii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴임), 및
viii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시는 테트라하이드로피란일메톡시 또는 테트라하이드로퓨란일메톡시임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG2는 H이고;
RG1은,
i) H, 및
ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은,
i) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO는 C1-C6-알킬이거나;
RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모폴린일, 피롤리딘일 또는 메틸피페라지논일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00012
(Ib)
상기 식에서,
RA는,
i) C1-C6-알킬, 및
ii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는,
i) 시아노, 및
ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD1은 C1-C6-알킬이고;
RG는,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알콕시카보닐,
vi) C1-C6-알킬,
vii) C1-C6-알킬설폰일,
viii) 카복시,
ix) 시아노,
x) C3-C8-사이클로알콕시,
xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
xiii) 할로-C1-C6-알킬,
xiv) 할로겐,
xv) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
xvii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴임),
xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시는 테트라하이드로피란일메톡시 또는 테트라하이드로퓨란일메톡시임), 및
xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬은 메틸다이옥소피페라진일메틸, 옥소피롤리딘일메틸 또는 옥소옥사졸리딘일메틸임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RG2는 H이고;
RG1은,
i) H,
ii) 할로겐,
iii) C1-C6-알킬, 및
iv) 할로-C1-C6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고
RN은,
i) H,
ii) C1-C6-알콕시,
iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
v) C1-C6-알킬,
vi) 카복시-C1-C6-알킬,
vii) C3-C8-사이클로알킬,
viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
x) 페닐, 및
xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬(이때, 헤테로아릴-C1-C6-알킬은 피리딘일알킬 또는 티오페닐알킬임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RO는,
i) H, 및
ii) C1-C6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일 또는 메틸피페라지논일을 형성한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00013
(Ic)
상기 식에서,
RA는 C1-C6-알킬이고;
RC는,
i) C1-C6-알킬, 및
ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RD1은 C1-C6-알킬이다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(3,3-다이메틸-6-프로판-2-일-1,2-다이하이드로인덴-5-일)옥시메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(2-3급-부틸-4-모폴린-4-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-3-프로판-2-일벤조나이트릴;
2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-프로판-2-일벤조나이트릴;
3-3급-부틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸설폰일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(2-3급-부틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
4-3급-부틸-2-메틸-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[[2-3급-부틸-4-[3-(2-트라이메틸실릴-에톡시메틸)이미다졸-4-일]페녹시]-메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(옥산-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-4-사이클로프로필-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
N-[2-클로로-4-사이클로프로필-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]메탄설폰아마이드;
4-3급-부틸-3-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
4-3급-부틸-3-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤즈아마이드;
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-옥소-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
4-메틸-3-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(6-사이클로프로필-2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[2-3급-부틸-4-(1H-이미다졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-페닐페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(2-클로로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(3-클로로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조나이트릴;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸설폰일페닐)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸설폰일페닐)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-[3-(피페리딘-1-카보닐)페닐]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로헥실벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-페닐벤즈아마이드;
3-클로로-5-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로프로필-4-플루오로벤즈아마이드;
4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-3-페닐벤조나이트릴;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-(2-클로로피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(6-클로로피리딘-2-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
5-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]피리딘-3-카복스아마이드;
3-[[4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-피라진-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-피리미딘-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(1H-이미다졸-5-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,3-옥사졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸피라졸-3-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-페닐벤조나이트릴;
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[4-클로로-5-시아노-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-메틸벤즈아마이드,
2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]벤조나이트릴;
2-클로로-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
2-클로로-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-[4-클로로-5-시아노-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]벤조나이트릴;
메틸 3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조에이트;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조산;
메틸 3-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]프로파노에이트;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
에틸 2-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]아세테이트;
3-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]프로판산;
2-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]아세트산;
메틸 3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-메틸벤조에이트;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-메틸벤조산;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N,4-트라이메틸벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[[4-클로로-2-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(2-메톡시-5-프로판-2-일페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로펜틸-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-3-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(피페리딘-1-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥산-4-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
1-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온;
7-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;
N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]사이클로프로판카복스아마이드;
N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-N-메틸사이클로프로판카복스아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시아세트아마이드;
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[[4-클로로-2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-5-(2,3-다이플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[[4-클로로-2-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(2,5-다이플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[(4-클로로-5-플루오로-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[(5-클로로-4-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(옥산-4-일)페녹시]메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
2-[5-클로로-4-메틸-2-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)메톡시]페닐]-2-메틸프로판나이트릴;
3-[(2-3급-부틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-인다졸;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-인다졸;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
5-3급-부틸-2-메틸-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
5-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-1,2-옥사졸
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]아미노]에탄올;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
3-[(2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
3-[(2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-인다졸;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]아미노]에탄올;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]에탄올;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]프로판-1,2-다이올;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]페닐]-모폴린-4-일메탄온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로페닐]-모폴린-4-일메탄온;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]프로판-1,2-다이올;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
1-[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아제티딘-3-올;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노]에탄올;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]에탄올;
5-3급-부틸-4-[[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
5-3급-부틸-4-[[6-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]프로판-1,2-다이올;
5-3급-부틸-4-[[6-(2-하이드록시에틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
5-3급-부틸-4-[[6-[2,3-다이하이드록시프로필(메틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
5-3급-부틸-4-[[6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
5-3급-부틸-4-[[6-(2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
4-[3-[5-클로로-2-(1H-인다졸-3-일메톡시)-4-메틸페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로페닐]-피롤리딘-1-일메탄온;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
3-[(2-3급-부틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
4-3급-부틸-2-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
4-3급-부틸-2-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
3급-부틸 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트;
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온;
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-2-메톡시에탄온;
3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온;
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)-2-메톡시에탄온;
3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-(3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온;
3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸;
4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-5-3급-부틸-2-메틸벤조나이트릴;
메틸 3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트;
(3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메탄온;
3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-N,N-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
4-3급-부틸-2-클로로-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
　3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-1H-피리다진-6-온;
3-[[4-클로로-2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-1H-피리다진-6-온;
　2-클로로-4-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)메톡시]-5-페닐벤조나이트릴;
4-3급-부틸-2-메틸-5-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
4-3급-부틸-2-클로로-5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
　4-3급-부틸-2-클로로-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴; 및
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 특정 예는 하기로부터 선택된다:
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-3급-부틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
4-3급-부틸-2-메틸-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[(4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-옥소-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[(4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-페닐벤조나이트릴;
2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]벤조나이트릴;
2-클로로-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
2-클로로-5-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
3-[[4-클로로-2-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
5-3급-부틸-2-메틸-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]에탄올;
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴; 및
3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 특정 예는
2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)메톡시]벤조나이트릴; 및
4-3급-부틸-2-클로로-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴
로부터 선택된다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은
4-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-2H-트라이아졸;
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-5-페닐-1H-피라졸; 및
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-페닐-1H-피라졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
로부터 선택된다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
5-3급-부틸-2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴; 및
5-3급-부틸-2-플루오로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
로부터 선택된다
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타내었다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명의 일반적인 설명은 하기 부문에서 제시된다. 화학식 (I)의 화합물을 비보호되거나 보호된 방식으로(PG = 보호기) 수득하기 위해서, 주요 단계는, 일반적으로 적합한 페놀 구성 블록 A1(이때, RA는 아릴-하이드록시 기에 대해 의무적인 오르쏘 치환기이고, RB는, 일반적으로 도입되거나 개질될 필요가 있는, 페닐의 또다른 위치에서의 치환기(RA 및 RB 내에 임의의 잠재적 간섭 작용기가 존재하는 경우의 적합한 보호 포함)이고, RC는, 일반적으로 출발 물질 중에 존재하고 변하지 않고 남아있는 임의의 다른 작용 기이다)과, 화학식 A3의 치환된 페닐 에터를 제공하기에 적합한 구성 블록 A2 간의 커플링 반응이다(반응식 1). 본 발명의 문맥 내에서, A2는 일반적으로, 2개의 인접한 질소 원자(이들 중 하나는 수소(또는, 질소가 보호된 채로 있는 경우, 적합한 보호기(PG)), 및 적합한 이탈기(X)로 치환된 메틸 기를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로환으로 이루어진다. X는 할로겐(예컨대, 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 임의의 다른 적합한 이탈기(예컨대, 토실레이트 또는 메실레이트)일 수 있다. A2는 이환형일 수 있고, 이때 방향족이거나 포화되고 추가의 질소 원자 및 추가의 치환기를 함유할 수 있는 6원 고리가 주요 5원 헤테로환에 융합된다. A1과 A2 간의 커플링 반응(이는, 필요한 경우, 직교 보호 기 PG, PG', 또는 PG"를 모두 수반할 수 있음)은 일반적으로, 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, THF, DMF, CH3CN) 중에서, 또는 20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도 또는 심지어 더 높은 온도에서, 밀봉된 용기 내에서 수행되어 커플링 생성물(A3a)를 제공한다. 대부분의 경우, 보호가 필요하지 않은 경우, A3a는 A3과 동일하며, 이미 화학식 (I)의 구조의 예이지만, A3a가 임의의 보호기(PG), PG' 또는 PG"를 함유하는 경우(예컨대, BOC 또는 트리틸, 3급-부틸, pMB, MOM, SEM, 벤질 등), 이는, 보호기(PG)의 성질에 따라 공지된 조건 하에 제거될 수 있다. 예를 들어, BOC, 3급-부틸, pMB 및 트리틸, MOM, SEM은 산(예컨대, TFA, HCl, HBr, H2SO4 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, CH2Cl2, THF, 물, 다이옥산 등) 중에서 제거될 수 있고, 벤질 등은 접촉 수소화(예컨대, 다양한 온도에서, 에탄올, 메탄올 물, EtOAc 또는 HOAc 중의 H2, Pd/C 등)에 의해 제거될 수 있다. SEM은 또한 플루오라이드 처리(예컨대, HMPT 또는 DMPU 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드)에 의해 제거될 수 있다. 다수의 작용기에 대한 보호기 전략(예컨대, 보호 및 탈보호에 대한 조건)은, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 잘 기술되어 있다. A3a를 탈보호시키면(이는, 필요한 경우, PG, PG' 또는 PG"가 직교인 경우, 몇몇 단계를 포함할 수 있음), 화학식 A3의 탈보호된 화합물(이는, 청구범위에 개시된 화학식 (I)의 화합물에 대응함)을 수득할 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00014
커플링 생성물의 후속 개질
몇몇 경우, 상기 커플링 반응에 사용되는 구성 블록 A2의 성질에 따라, 커플링 생성물은 아직 목적하는 물질이 아니며, 화학식 3의 화합물을 수득하기 위해서는 단순한 보호기 조작과 다른 추가의 개질이 필요하다(반응식 2).
트라이아졸론의 경우: 예를 들어, 시판 트라이아졸 구성 블록(예컨대, RD1이 메틸인 A4)을, 페놀(A1)과의 커플링 반응에서 A2로서 사용하는 경우, 상기 반응은 전술된 조건 하에 수행되며, 이어서, 중간체 커플링 생성물 A5의 적합한 하류 전환은 하기를 포함한다: 1) A5를, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 용매(예컨대, 메탄올) 중의 나트륨 메톡사이드로 처리하여, 헤테로아릴-메틸 에터(A6)를 수득함, 및 2) A6을, 강산(예컨대, HCl, HBr, H2SO4 또는 p-톨루엔설폰산 등)의 존재 하에, 용매(예컨대, 약간의 물을 함유하는 아세트산) 중에서, 0℃ 내지 130℃의 온도에서 가수분해시켜, 화학식 A7의 트라이아졸론(이는, 반응식 1에 도시된 화학식 A3의 화합물의 하위집합임)을 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00015
피리다진온의 경우: 예를 들어, 시판 피리다진온 구성 블록(예컨대, A8)을 페놀(A1)과의 커플링 반응에 사용하는 경우, 이어서, 화학식 A10의 피리다진온(이는 화학식 A3의 예의 하위집합임)을 생성하는데 필요한 후속 전환이 하기 반응식 3에 제시된다. 이 경우, 화학식 A1의 페놀 구성 블록을 적합한 3-클로로-6-클로로메틸-피리다진(A8)으로 처리하여, 화학식 A9의 클로로피리다진 중간체를 수득한다. 화학식 A9의 클로로메틸-피리다진은 시판되거나 문헌으로부터 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 상기 커플링 반응은, 염기의 존재 하에, 및 전술된 조건 하에 수행된다. 중간체 A10을, 상이한 방법을 이용하여 화학식 A3의 목적하는 피리다진온으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 방법 a는, 물 또는 약간의 물을 함유하는 용매의 존재 하에, -20℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서, A9를 적합한 염기(예컨대, NaOH, KOH 등)로 처리하여 화학식 A10의 피리다진온을 수득하는 것에 기초한다. 다르게는, 방법 b에 따라, A9를, 예를 들어 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 카복실산(예컨대, 아세트산, 폼산 등)으로 처리하고, 이어서 수성 후처리함으로써, A9를 A10으로 전환시키는 것도 가능하다.
[반응식 3]
Figure pct00016
화학식 A3의 적합한 화합물의 추가적 조작
몇몇 경우, 페놀(A1)과 구성 블록 A2 간의 커플링 반응은 이환형 중간체, 예컨대 티오에터(A11)를 제공한다(반응식 4). A11은, 예를 들어 적합한 가용화기(이는 추가로, 상기 화합물의 전체 특성을 변경함)를 도입하는데 사용될 수 있다. 이를 달성하기 위해, A11의 보호기(PG)를, PG의 성질에 따라 적절히 처리하여 제거한다. 예를 들어, THP 기의 Boc, 트리틸은, 적절한 용매(예컨대 다이옥산, 물, 에탄올, 메탄올, DCM 등) 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 강산(예컨대, HBr, HCl, TFA 등)으로 처리함으로써 모두 제거될 수 있다. 후속적으로, PG를 제거한 후, 중간체를 산화시켜 메틸설폰(A12)을 수득한다. 적합한 산화제는, 예를 들어 DCM 중 m-CPBA, MeOH/H2O 중 옥손, H2O2, 물/AcOH 중 KMnO4이다. A12를, 반응식 4에 정의된 바와 같이, 적합한 아민 NRFRF'로 처리하는 것은, 용매(예컨대, THF 또는 N-메틸피롤리돈 또는 DMSO) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점 또는 200℃ 이하의 온도에서, 밀봉된 튜브 또는 마이크로파 내에서, 과량으로 수행되어, 화학식 A13의 아미노피리미딘을 제공할 수 있다.
다르게는, A12를, 염기(예컨대, NaH, KH, Cs2CO3, Na2CO3 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, DMF, THF, DMA 또는 다이옥산) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 적합한 알코올 HO-RH(적합하게는 THP로서 보호됨)로 처리하여, 화학식 A14의 화합물을 수득할 수 있다. 임의의 측쇄 보호기를, 산(예컨대, THP 기의 경우, DCM 중 TFA, 또는 예를 들어, 아세토나이드의 경우, 수성 HCl)으로 처리함으로써 용이하게 제거하여, 목적하는 비보호된 화학식 A15의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00017
피리미딘에 대해 전술된 것과 유사하게, 화학식 A16의 보호된 플루오로피리딘(PG = 트리틸 또는 Boc)(반응식 5)을 염기(예컨대, NaH, KH, Cs2CO3, Na2CO3 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMA, THF 등) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 적합한 알코올 HO-RH(반응식 5에 정의된 바와 같이, 복수개의 OH 기를 함유하는 경우, THP 에터 또는 아세토나이드로서 적합하게 보호됨)로 처리하여, 화학식 A17의 치환된 하이드록시피리딘을 수득할 수 있다. 피라졸 상의 임의의 보호기(PG = 예컨대, 트리틸, Boc, PMB) 및 임의의 측쇄 보호기(THP, 아세토나이드 등)를, 산(예컨대, DCM 중 TFA)을 사용함으로써 또는 예를 들어 수성 HCl, HBr 등을 사용함으로써 용이하게 제거하여, 목적하는 비보호된 화학식 A18의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00018
몇몇 경우, 페놀(A1)과 구성 블록 A2 간의 커플링 반응은, 적합하게 보호된 이환형 중간체, 예컨대 피라졸로피페리딘(A19)을 제공한다(반응식 6). 상기 화합물은, 예를 들어 피페리딘 질소 Y1 또는 Y2에서의 Boc 기, 및 임의적으로, 피라졸 상의 보호기(PG)(이는, 전술된 바와 같이, 예를 들어 Boc, 트리틸, THP 등일 수 있음)를 수반한다. 추가의 처리를 위해, 모든 보호 기를 적절한 조건(예컨대, DCM 중 TFA 또는 다이옥산 중 HCl) 하에 제거하여, 비보호된 피페리딘 유도체(A20)를 수득한다. 본 발명에 적합한 화합물을 수득하기 위해, A19를, 염기(예컨대, NEt3, 휘니그(Huenigs) 염기, 피리딘 등)의 존재 하에, 용매(예컨대, DCM, DMF, 다이옥산 등) 중에서 산 클로라이드로 처리하여, 화학식 A21의 목적하는 치환된 피페리딘(이는, 반응식 6에 도시된 바와 같이 정의됨)을 수득한다. 후자의 전환은 또한, 많은 다른 상이한 방식으로 활성화된 카복실산을 사용하여 가능하다. 적합한 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
[반응식 6]
Figure pct00019
(Y1 및 Y2 중 하나는, 예를 들어 CH2이고, 나머지 하나는 N-BOC임.
Y3 및 Y4 중 하나는, 예를 들어 CH2이고, 나머지 하나는 NH임.
A5 및 A6는 특허청구범위 참조.
RD3는 예를 들어
Figure pct00020
)
몇몇 경우, 페놀(A1)과 구성 블록 A2 간의 커플링 반응은, 적합하게 보호된 피라졸-카복실산 에스터(A22)를 제공한다(반응식 7). 상기 화합물 자체가 피라졸 보호기(PG)의 통상적인 제거 이후의 화학식 (I)의 화합물의 예이지만, 에스터 기가 또한 추가의 처리를 위해 유용하다. A22를, 예를 들어 AlMe3의 존재 하에, 적절한 용매(예컨대, DCM, CH3Cl, THF 또는 다이옥산) 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적합한 아민 NRPRP'으로 처리하여, 화학식 A23의 카복실산 아마이드를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 언급된 적절한 조건 하에 피라졸 보호기를 제거하여, 목적하는 피라졸-카복실산 아마이드(A34)(이는, 화학식 (I)의 화합물의 예이며, 이때 치환기 RP 및 RP'는 청구범위에서 RD4로 정의됨)를 수득할 것이다.
[반응식 7]
Figure pct00021
본 발명에 사용된 화학식 A2의 중간체의 특정 하위집합의 일반적인 합성
Figure pct00022
A) 치환된 트라이아졸론
화학식 B5의 트라이아졸론 중간체(이때, RD1은 메틸보다 더 복잡할 수 있음)는 화학식 A2의 화합물의 하위집합이며, 반응식 8에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 화학식 B1의 적합하게 N-치환된 하이드라진카복스아마이드(이는, 시판되거나 문헌에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있음)를 적합한 용매(예컨대, THF 등) 중에서 벤질옥시아세틸 클로라이드(B2) 및 수성 염기(예컨대, NaOH, KOH, K2CO3 등)로 처리하여, 화학식 B3의 보호된 트라이아졸론 중간체를 수득한다. 상기 중간체를, 당분야에 공지된 조건(이는, 예를 들어 용매(예컨대, 메탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 심지어 물) 중에서, 적합한 촉매(예컨대, Pd/C, PtO2, Pd(OH)2/C 등)를 사용한 수소화를 포함함)을 사용하여 용이하게 탈-벤질화시켜, 하이드록시메틸 중간체(B4)를 수득할 수 있다. 이탈기 X를 도입하여 목적하는 구성 블록 B5를 수득하는 것은, 도입될 이탈기에 의존하는 적합한 조건을 사용하여 수행된다. 예를 들어, X가 Cl인 경우, 중간체 B4를 COCl2로 처리하여, B5(이때, X = Cl)를 수득할 수 있다. 예를 들어, X가 Br인 경우, CBr4 및 PPh3를 사용하는 처리를 이용할 수 있다. X가 메실레이트 또는 토실레이트인 경우, B4를, 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 피리딘, DMAP, 휘니그 염기 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, CH2Cl2 또는 THF) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적절한 설폰일 클로라이드(메탄설폰일 클로라이드 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드)로 처리하여 B5를 수득할 수 있으며, 이때 RD1은 청구범위에서 정의된 바와 같다.
[반응식 8]
Figure pct00023
B) 1H-피라졸로 피리딘, 피라졸로 피리미딘, 인다졸 등
적절하게 작용화된 피라졸로 피리딘, 피라졸로 피리미딘 및 인다졸(B13) 역시, 본 발명에서 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용되는 화학식 A2의 구성 블록의 하위집단이다(반응식 9A). 화학식 B13의 이환형 화합물의 합성에 적합한 전구체는 시판되거나 문헌에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 인다졸론 또는 아자-인다졸론(B6)을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 상기 화합물은 시판되거나 새로 제조할 수 있다. 화학식 B6의 신규 화합물의 제조에 대한 예는 하기에 추가로 제시될 것이다.
B6을 처리하기 위해, 상기 물질을 POBr3로 처리하여, 브롬화된 중간체 B7을 수득할 수 있다. 상기 클로로 유도체를 또한 구상할 수 있지만, 이는 후속 전환에서 덜 반응성일 것이며, 이 경우 적절한 시약이 적용되어야 한다(예컨대, 클로로 유도체의 경우, POCl3). 이어서, 중간체 B7을 적합한 보호기(PG)로 질소에서 보호하여, B8을 수득한다. PG는, 예를 들어 PMB 기 또는 트리틸 기일 수 있다. 도입될 보호기의 성질에 의존적인 적합한 조건이 적용되어야 한다: 예컨대, PG가 PMB인 경우, 염기(예컨대, Cs2CO3, Na2CO3 등)의 존재 하에, 용매(예컨대, DMF, THF 또는 CH3CN) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 클로로메틸-4-메톡시벤젠; 또는 PG가 트리틸인 경우, 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 휘니그 염기, Na2CO3 또는 CS2CO3)의 존재 하에, 용매(예컨대, THF, DMF 등) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 클로로다이페닐메틸-벤젠). 브로마이드 B8로부터 에스터 B10을 수득하기 위해, 메탄올, 적합한 Pd 촉매(예컨대, Pd(OAc)2) 및 적합한 리간드(예컨대, 1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로판(dppp))의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, DMF) 중에서, 적절한 온도에서, 상기 물질을 일산화탄소로 처리한다. 질소(들) 및 치환기 RE의 위치에 따라, 적합한 에스터(B9)는 시판될 것이며, B7에서 B8으로의 전환에 대해 전술된 바와 같은 조건을 이용하여, 목적하는 중간체 B10으로 전환시킬 수 있다. 외향고리 탄소에 이탈기를 도입할 수 있도록 하기 위해, B10의 에스터 기를, 당분야에 공지된 조건(-20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, MeOH, EtOH 또는 THF 중 LiBH4 또는 NaBH4, 또는 톨루엔 또는 DCM 중 DIBAL)을 이용하여, 알코올(B11)로 환원시킬 수 있다. 몇몇 경우, 및 조건 및 B10의 헤테로환의 성질에 따라, 화합물 B12를 제공하는 몇몇 과환원이 관찰될 수 있음에 주목한다. 상기 과환원이 발생하는 경우, 적합한 산화제[Ox](예컨대, 클로라닐(chloranil)) 및 무수 용매(예컨대, 톨루엔, 벤젠 또는 DCM)를 사용하여 재-산화시켜, B11을 재생성할 수 있다. 이탈기로서 브로마이드를 갖는 것으로 예시된 목적하는 중간체 B13를 수득하기 위해, B11을, 예를 들어 PPh3의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, CH3CN 또는 DCM) 중에서, PBr3 또는 다르게는 CBr4로 처리할 수 있다. 다른 이탈기, 예컨대 클로라이드, 메실레이트 또는 토실레이트가 또한 가능할 수 있다. 상기 화합물을 제조하기 위한 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 B6은 출발 물질은 시판되거나, 특정 치환 패턴이 필요한 경우 반응식 9B에 따라 제조될 수 있다. 하기 제시되는 특정 예에서, 적합하게 치환된 전구체 B14를 에탄올 중 하이드라진으로 처리하여, 하이드라자이드(B15)를 수득한다. 가열 하에, B15를 염기(예컨대, 수성 NaOH 또는 KOH 용액)로 처리하여, 대응 인다졸론 유도체(B16)를 수득할 것이며, 이를 전술된 합성 단계로 처리할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00024
C) 피라졸로피페리딘
적절하게 작용화된 피라졸로 피페리딘(하나의 Y가 N-Boc임) 또는 테트라하이드로인다졸(Y가 둘 다 CH2임)(B19)은, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 사용되는 화학식 A2의 구성 블록의 또다른 하위집합이다(반응식 10A). 상기 화학식 B19의 이환형 화합물의 합성에 적합한 전구체는, 시판되거나 문헌에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 적합한 전구체 또는 중간체는, 예를 들어 화학식 B17의 에스터이며, 이는, 적합한 보호기(PG)(예컨대, Boc 또는 트리틸)로 보호될 수 있다. 상기 에스터는, 용매(예컨대, MeOH, EtOH, THF 등) 중에서, 적절한 환원제(예컨대, NaBH4, LiBH4 또는 DIBAL)를 사용하여, 하이드록시메틸 유도체(B18)로 환원될 수 있다. 전술된 바와 같이, 이탈기 X를 도입하여, 목적하는 구성 블록 B19를 수득하는 것은, 도입될 이탈기에 의존하는 적합한 조건을 이요하여 수행된다. 예를 들어, X가 Cl인 경우, 중간체 B18을 COCl2로 처리하여, B19(X = Cl)를 수득할 수 있다. 예를 들어, X가 Br인 경우에는, CBr4 및 PPh3를 사용한 처리를 사용할 수 있다. X가 메실레이트 또는 토실레이트인 경우, B18을, 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 피리딘, DMAP, 휘니그 염기 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, CH2Cl2 또는 THF) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적절한 설폰일 클로라이드(메탄설폰일 클로라이드 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드)로 처리하여, 구성 블록 B19를 수득할 수 있다.
적합한 출발 물질(B17)이 시판되지 않는 경우(이는, 하나의 Y가 N-Boc인 몇몇 피라졸로피페리딘의 경우일 수 있음), 하나의 가능한 합성 접근법이 하기 반응식 10B에 제시된다. 시판 Boc-피페리딘-4-온(B20)을, 용매(예컨대, THF 또는 에터) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 에틸 다이아조아세테이트 및 적합한 염기(예컨대, LDA, LiHMDS 등)를 사용하는 알돌 유형 반응으로 처리하여, 중간체 B21을 수득한다. B21을 탈수시켜, B22를 수득할 수 있으며, 상기 단계는, 통상적인 탈수제(예컨대, POCl3 등)로 처리함으로써 수행된다. B22를 고리화하여 목적하는 피라졸로피페리딘(B23)을 수득하는 것은, 예를 들어 B22를 용매(예컨대, 톨루엔 또는 자일렌) 중에서 용매의 비점 이하로 가열함으로써 달성된다. 다르게는, 더 낮은 비점을 갖는 용매(예컨대, THF 또는 벤젠)가 사용되는 경우, 상기 전환은 밀봉된 튜브 내에서, 또는 예를 들어 마이크로파 내에서 수행될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00025
D) 피라졸 및 피라졸-카복실산 유도체
적절하게 작용화된 피라졸(B26 또는 B29)은, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 사용되는 화학식 A2의 적합한 구성 블록의 또다른 하위집합이다(반응식 11). 화학식 B26 및 B29의 화합물 각각의 합성에 적합한 전구체는 시판되거나 문헌에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 11A에 개시된 바와 같이, 적합한 전구체는 메틸피라졸(B24)이며, 이를, 예를 들어, 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 다이-3급-부틸다이카보네이트로 탈보호시켜, Boc-보호된 중간체 B25를 수득할 수 있다. 하기 B29의 합성에서 예시되는 바와 같이, Boc 대신 다른 보호기가 상기 전환에 사용될 수 있다. 이탈기를 갖는 목적하는 구성 블록 B26을 수득하기 위해, 중간체 B25를 CCl4 중 다이벤조일퍼옥사이드 및 NBS로 처리하여, 브로모메틸 구성 블록 B26을 수득한다.
[반응식 11]
Figure pct00026
추가의 몇몇 치환기를 갖는 피라졸이 바람직한 경우, 이는, 예를 들어 시판 다이에스터(B27)로부터 제조할 수 있다(반응식 11B). B27을, 예를 들어 헤미-아미날로서, THP로 보호시킬 수 있으며, 이 경우 B27을 용매(예컨대, DCM 또는 THF) 중에서, 다이하이드로피란 및 TFA 또는 또다른 적합한 산(예컨대, p-톨루엔설폰산 등)으로 처리하여, 보호된 다이에스터 중간체 B28을 수득한다. 이어서, 단일 에스터 기를 용매(예컨대, 톨루엔, 벤젠 또는 DCM) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, DIBAL로 환원시켜, 하이드록시메틸 유도체 B29를 수득할 수 있다. 다른 구성 블록에 대해 기술된 것과 유사하게, 이탈기 X를 도입하여 목적하는 구성 블록 B30을 수득하는 것은, 도입될 이탈기에 의존하는 적합한 조건을 이용하여 수행된다. 예를 들어, X가 Cl인 경우, 중간체 B29를 COCl2로 처리하여, X가 Cl인 B30을 수득할 수 있다. 예를 들어, X가 Br인 경우, CBr4 및 PPh3를 사용하는 처리를 이용할 수 있다. X가 메실레이트 또는 토실레이트인 경우, B29를, 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 피리딘, DMAP, 휘니그 염기 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, CH2Cl2 또는 THF) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적절한 설폰일 클로라이드(메탄설폰일 클로라이드 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드)로 처리하여, 구성 블록 B30을 수득할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화학식 A1의 페놀 구성 블록의 일반적 합성
Figure pct00027
오르쏘 치환기 R A (R A 는 아릴이 아님)의 도입 및 조작
이 부문에서는, 화학식 A1의 다양한 페놀 구성 블록의 합성이 기술된다. RA는, OH 기에 대한 오르쏘 위치에서의 치환기를 나타내고, RB는, 합성 동안 추가의 처리에 필요할 수 있도록 도입될 필요가 있는 치환기이고, RC는, 시작부터 존재하고 합성 동안 수반되는 1개 또는 몇개의 치환기이다. 바람직한 페놀 중간체(이때, 오르쏘-치환기 RA는 3급-부틸임) 중 몇몇의 경우, 이의 접근은, RA 치환기가 없는 대응 페놀에 기초하여 가능할 수 있다. 반응식 12에 개시된 바와 같은 경우에서, 오르쏘-치환기 RA가 없는 적합한 페놀 전구체(C1)를, 강산(예컨대, 황산, p-톨루엔설폰산, 인산 등)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 아세트산 등) 중에서, 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도 또는 심지어 250℃ 이하에서, 예를 들어 밀봉된 튜브 내에서 또는 마이크로파 내에서, 3급-부틸 치환기의 전구체로서의 3급-부탄올(C2, X = OH)로 처리하여, 화학식 C3의 o-3급-부틸페놀을 수득한다. 3급-부틸 치환기의 다른 공급원, 예컨대 이소부틸렌, 2-클로로-2-메틸부탄(C2; X = Cl), 2-브로모-2-메틸부탄(C2; X = Br), 3급-부틸메틸 에터(C2; X = OMe)가 또한 상기 전환에 사용될 수 있으며, 적합한 첨가제(예컨대, AlCl3 또는 ZnCl2)를 사용하여 상기 반응을 촉진할 수 있다. 출발 물질의 치환 패턴에 따라, 동정하고 분리할 필요가 있는 위치 이성질체가 수득될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00028
3급-부틸 또는 이소-부틸이 아닌 RA 치환기를 갖는 페놀 중간체의 가능한 합성이, 하기 반응식 13에 개시된 바와 같이 달성될 수 있다. 중요 중간체는, 예를 들어 PG(예를 들어, PG는, 합성에 사용되는 조건과 보호기의 상용성에 따라, 메틸 기, 벤질 기 또는 MOM 기일 수 있음)로 적합하게 보호된 화학식 C6의 요오다이드이다(반응식 13A). 본 발명의 문맥에서, C6은, 시판되는 적합하게 보호된 나이트로페놀(C4)로부터 제조될 수 있으며, C4는, 문헌에 널리 공지된 방법 및 시약([red]로 표시됨)에 의해(예를 들면, 약산(예컨대, 암모늄 클로라이드 용액 또는 아세트산)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물) 중에서, 수소 기체 및 적합한 촉매(예컨대, Pd/C) 또는 다른 환원성 조건(예컨대, 아연 가루 또는 철)을 사용하는 접촉 수소화에 의한 환원) 대응 아닐린 C5로 환원될 수 있다. 요오드의 도입을, 널리 공지된 조건(예컨대, C5를, 가열 하에, 물 중에서, 나트륨 나이트라이트 및 칼륨 요오다이드로 처리)을 이용하여 수행하여, 중간체 C6을 수득한다.
반응식 13B에 개시된 바와 같이, 지방족 또는 지환족 RA 잔기를, 적합한 리간드(예컨대, 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등)의 존재 하에, 용매(예컨대, DMF, 물, 톨루엔 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 전구체 C6을 적합한 지방족 또는 지환족 보로네이트 또는 보롤란 C7(M = B(OH)2 또는 B(OR)2) 및 적합한 촉매(예컨대, Pd(OAc)2 또는 PdCl2)로 처리함으로써 도입하여, 커플링 생성물(C8)을 수득할 수 있다. 몇몇 경우, 예를 들어, RA가 사이클로프로필인 경우, 보호기를 제거하여, 목적하는 페놀 구성 블록 C9를 직접 수득할 수 있다. PG의 제거 조건은 PG의 성질에 의존할 수 있다. PG가 메틸인 경우, 상기 제거를, 예를 들어 C8을 용매(예컨대, DCM 등) 중 BBr3로 처리함으로써 달성하여, C9를 수득할 수 있다. 예를 들어, PG가 벤질 기인 경우, 상기 제거는 접촉 수소화(예컨대, Pd/C, H2 기체)를 사용하여 달성될 것이다. PG가 MOM인 경우, 상기 제거는, 예를 들어 산 처리(예컨대, THF 중 수성 HCl)에 의해 달성될 것이다.
다른 경우, C8이 이중 결합을 함유하는 경우(예컨대, 사이클로헥센일, 다이하이드로피란일 또는 프로펜일), 상기 이중 결합의 환원을, 전술된 조건(예컨대, H2, Pd/C) 하에, 접촉 수소화를 이용하여 용이하게 달성하여, 중간체 C8A를 수득할 수 있다. 다시, C8A로부터 PG를 제거하여 화학식 C9의 구성 블록을 수득하는 것은, 중간체 C8에 대해 전술된 바와 같이 수행될 것이다.
[반응식 13]
Figure pct00029
특정 RA-치환기를 도입하는 대안적 접근법이 반응식 13C에 도시되어 있다. 상기 접근법에서, 요오다이드(C6)를 먼저 이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리하여, 요오드-마그네슘 교환을 수행하고, 이어서, 비활성 용매(예컨대, THF 또는 에터) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적합한 케톤(C10)을 첨가하여, 3급 알코올(C11)을 수득한다. 3급 알코올(C11)을 환원시켜 지방족 또는 지환족 중간체(C12)를 수득하는 것은, 문헌에 공지된 조건(예컨대, 용매(예컨대, DCM 또는 CHCl3) 중에서, -78℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, BF3OEt2 및 트라이에틸실란으로 처리)을 이용하여 수행될 수 있다. 다시, C12로부터 PG를 제거하여 화학식 C9의 구성 블록을 수득하는 것은, C8 및 C8A 각각에 대해 전술된 바와 같이 수행될 수 있다.
R B 의 도입 및 조작 - 다양한 중간체의 합성
대부분의 경우 본 발명의 문맥에서, 목적하는 오르쏘-치환기 RA를 이미 포함하는 적합한 출발 물질은 시판되거나 용이하게 접근가능하다. 이 경우, 목적하는 치환기 RB를 적절한 위치에 도입하고 처리하는 것이 필요하며, 다른 치환기 RC가 존재할 수 있고, 일반적으로 합성에 걸쳐 변하지 않는 채로 수반된다. 도입될 RB의 성질에 따라, 상이한 전구체가 필요하며, 페놀성 하이드록시 기는, 예상되는 반응 조건과 상용성이 되도록, 적합하게 보호될 필요가 있다(반응식 14). 예를 들어, 적합한 출발 시점은, RA(화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 본원 청구범위의 범주 이내임)를 갖는 시판 페닐브로마이드(C13)이다. C13을 O-보호시켜 C14를 수득할 수 있다. 적합한 보호기(PG)는, 예를 들어 메틸, 벤질 또는 MOM이다. 도입 조건은 PG의 성질에 따라 변하지만, 일반적으로, -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMSO, THF 또는 CH3CN 등) 중 염기(예컨대, Cs2CO3, NaH, Na2CO3 등)뿐만 아니라 보호기를 위한 시약(예컨대, MeI, 벤질 클로라이드 또는 -브로마이드 또는 MOM-Cl)이 상기 전환에 사용된다. 이어서, 당분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 시아노기를 도입하여, 아릴나이트릴(C15)을 수득할 수 있다. 용매(예컨대, DMF) 중에서, 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 아연의 존재 하에, Zn(CN)2, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 및 Pd2(dba)3, 또는 다르게는, DMF의 비점 이하의 승온에서, 무수 DMF 중 CuCN과 같은 조건이 상기 전환에 적합한 조건의 예이다.
상기 시아노 기를 가수분해시켜, 자유 카복실산(C16)을 수득할 수 있다. 적합한 조건은, 용매(예컨대, EtOH 또는 MeOH) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 수성 NaOH 또는 KOH 용액의 존재를 포함한다. 상기 카복실산(C16) 자체가, RB로의 추가의 처리에 유용한 중간체일 수 있지만, 에스터 기가 바람직할 수 있다. 예를 들어, 메틸 에스터(C17)를 수득하기 위해, C16을, 용매(예컨대, DMF, DMSO, THF 또는 CH2CN) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 염기(예컨대, Cs2CO3, NaH 또는 K2CO3 등) 및 이어서 MeI로 처리할 수 있다. 다르게는, 비등 메탄올 중에서, 물 트랩의 존재 또는 부재 하에, 강산(화학량론적 양 이하의 촉매량)(예컨대, H2SO4 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용한 처리는, 에스터(C17)로의 전환과 동일하게 달성될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00030
화학식 C14의 브로마이드에 기초한, R B 의 도입 및 조작
아릴브로마이드(C14)에 기초하여 RB를 처리하는 하나의 방법은, Pd 촉진된 커플링 반응, 예컨대 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille) 또는 부흐발트(Buchwald) 반응을 사용하는 것이다. 상기 전환을 달성하기에 적합한 조건은, 문헌에서 광범위하게 논의되었다. 중간체 C18을 수득하는 3가지 옵션이 하기 반응식 15에 도시되어 있으며, 여기서는, 브로마이드(C14)를 M-HET(이는, 예를 들어 헤테로환형 스탄난(예컨대, 2-트라이부틸스탄일 옥사졸)(스틸 조건) 또는 헤테로환형 보로네이트 또는 보롤란(예컨대, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일-1H-이미다졸)(스즈키 조건)일 수 있음)으로 처리하거나, 또는 다르게는, 부흐발트 조건의 경우, 질소-함유 헤테로환(예컨대, 모폴린)으로 처리한다. 조건 명에서, 스틸 반응은, 예를 들어 용매(예컨대, 다이옥산 등) 중에서 촉매(예컨대, PdCl2(dppf)2·DCM 복합체 등)를 사용하여 수행될 수 있고, 스즈키 유형 반응은, 염기(예컨대, Na2CO3 또는 K2CO3)의 존재 하에 용매(예컨대, DMF) 중에서 PdCl2(dppf)2·DCM 복합체를 사용하여 수행될 수 있다. 부흐발트 반응은, 염기(예컨대, 칼륨 3급-부틸레이트)의 존재 하에, 용매(예컨대, 무수 톨루엔) 중에서, 촉매(예컨대, Pd2(dba)3 및 적합한 리간드(예컨대, 잔트포스(xantphos))를 사용하여 수행될 수 있다. 모든 경우, 상기 반응은 실온 내지 150℃(밀봉된 튜브가 사용되는 경우에는 그 이상) 범위의 온도에서 수행된다. C18의 보호기(PG)를 제거하여 페놀(C19)을 수득하는 것은, 화학식 C8 또는 C8A의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 수행될 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00031
목적하는 헤테로환형 스탄난 또는 보로네이트 구성 블록이 이용가능하지 않은 몇몇 특수한 경우, 브로마이드(C14)로부터 출발하여 목적하는 헤테로환을 도입하는 단계적 처리가 필요할 수 있다. 이러한 단계적 접근법의 예가 하기 반응식 16에 도시된다. 헥크(Heck) 유형 반응에서, Pd 촉매(예컨대, Pd(OAc)2 또는 PdCl2), 이좌배위자 리간드(예컨대, 비스(다이페닐포스피노)프로판) 및 염기(예컨대, K2CO3 등)의 존재 하에, 용매(예컨대, 물, DMF 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서, 브로마이드(C14)를 n-부틸 비닐에터로 처리하고, 이어서 수성 무기산(예컨대, HCl 또는 HBr)을 사용하여 산성 후처리하면, 아세틸 유도체(C20)를 수득할 것이다. 후속적으로, C20를, 용매(예컨대, THF, 에터, 다이옥산 등) 중에서 브롬 자체 또는 다르게는 브롬 공급원(예컨대, Bu4NBr3)으로 처리하면, 브로모아세틸 중간체(C21)를 수득할 것이다. 상기 중간체를 100 내지 200℃ 범위의 온도에서, 과량의 폼아마이드로 처리함으로써, 목적하는 이미다졸 유도체(C22)로 전환시킬 수 있다. 이 경우, 반응식 1에 도시된 커플링 단계를 수행할 수 있도록, 상기 이미다졸 헤테로환의 적합한 보호가 필요하다. 다수의 상이한 적합한 보호기를 구상할 수 있으나(문헌[Green and Wuts., Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons] 참조), 반응식 16은 SEM 기의 사용을 도시하고 있으며, 이는, THF, 에터 또는 DMF 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, SEMCl 및 적합한 염기(예컨대, NaH, KOtBu, LDA 또는 Cs2CO3)로 처리함으로써 C22에 도입되어, 보호된 이미다졸(C23)을 제공할 수 있다. C23의 보호기(PG)를 제거하여, 화학식 A2의 구성 블록과의 커플링 반응에 사용되는 페놀(C24)을 수득하는 것은, 화학식 C8 또는 C8A의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 수행될 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00032
설폰 잔기(RB)를 브로마이드(C14)에 도입하기 위한 하나의 옵션이 반응식 16에 도시되어 있다. 상기 전환을 달성하기 위해, C14를, 예를 들어 구리 복합체(이는, 요오다이드 및 L-프롤린으로부터 생성됨)의 존재 하에, 염기(수산화 나트륨 등)의 존재 하에 나트륨 설포네이트로 처리한다. 화학식 C25의 설폰을 제공하는 커플링 반응을, 용매(예컨대, DMSO 등) 중에서, 실온 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행한다. C25의 보호기(PG)를 제거하여 페놀(C26)을 수득하는 것은, 화학식 C8 또는 C8A의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 수행할 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00033
화학식 C17의 카복실산 에스터에 기초한, R B 의 도입 및 조작
화학식 C17의 카복실산 에스터는, 예를 들어 RB가 헤테로환의 특정 유형인 경우, RB의 도입 및/또는 조작을 위한 다른 가능한 전구체이다. 일한 접근법의 하나의 예가 하기 반응식 18A에 도시되어 있다. 이러한 전략에 따르면, C17을, 용매(예컨대, DMF, THF 등) 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 염기(예컨대, NaH, Cs2CO3, Na2CO3 등) 및 이어서 N-하이드록시아세트아미딘으로 처리한다. 상기 처리로 대응 1,2,4-옥사다이아졸(C27)을 수득할 것이며, 이를, PG의 성질에 따라, C8 및 C8A에 대해 전술된 바와 같은 적합한 조건 하에 탈보호시켜, 페놀(C28)을 수득할 수 있다.
[반응식 18]
Figure pct00034
아릴에스터 출발 물질(C17)에 헤테로환형 치환기를 도입하는 대안적 경로가 반응식 18B에 도시되어 있다. 이러한 특정 경우, 페놀 상의 보호기(PG)는 이미 이전에, 예를 들어 C17의 단계에서 제거되어, 탈보호된 에스터(C29)가 수득된다. 상기 물질을 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, DMSO 또는 물) 중에서, 100℃ 이하의 온도에서, 하이드라진으로 처리하여, 아실하이드라자이드(C30)를 수득할 수 있다. 목적하는 1,3,4-옥사다이아졸(C31)을 수득하기 위해, C30을, 200℃ 이하의 온도에서, 과량의 카복실산 오르쏘 에스터(예컨대, RQ가 Me인 경우, 트라이메틸오르쏘아세테이트)로 처리할 수 있다. 다른 카복실산 오르쏘 에스터를 사용하는 것을 생각할 수 있으며, 이로써, 메틸이 아닌 RQ를 수반하는 헤테로환형 치환기를 수반하는 화학식 C31의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 C15의 나이트릴에 기초한, R B 의 도입 및 조작
화학식 C32의 아릴 나이트릴은, 예를 들어 RB가 또다른 유형의 헤테로환(즉, 특정 이미다졸 유도체)인 경우, RB의 도입 및/또는 조작을 위한 다른 가능한 전구체이다. 상기 접근법의 하나의 예가 하기 반응식 19에 도시된다. 이러한 전략에 따르면, 아릴나이트릴(C15)을, 밀봉된 튜브 내에서, 실온 내지 150℃의 온도에서, 과량의 에틸렌다이아민 및 P2S5로 처리하여, 다이하이드로이미다졸(C32)을 수득한다. C32를 적합한 산화제[Ox]로 산화시켜, 이미다졸 유도체(C33)를 수득할 수 있다. 적절한 산화제 및 조건은, 예를 들어 다이아제톡시-요오도벤젠/K2CO3/DMSO, KMnO4/Al2O3/CH3CN, 이소시아누르산 클로라이드/DBU/CH3CN이다. 이어서, C32의 이미다졸 질소를, 염기(예컨대, NaH, Cs2CO3 또는 Na2CO3)의 존재 하에, 용매(예컨대, DMF, THF, CH3CN 등) 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 알킬화제(RR-X, 이때 RR은, 예를 들어 알킬 기이고, X는 이탈기, 예컨대 요오드, 브롬 또는토실레이트임)로 알킬화시켜, N-알킬화된 중간체(C34)를 수득할 수 있다. 다르게는, RR은 또한, 이후에 다시 제거되어 적합한 단계에서 자유 이미다졸을 재생산할 수 있는 보호기(예컨대, SEM 또는 MOM)(페놀 보호기(PG)에 직교)일 수 있다. C34의 보호기(PG)를 제거하여 화학식 A2의 헤드 기와의 커플링에 반응에 사용될 페놀(C35)을 수득하는 것은, 화학식 C8 또는 C8A의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 수행될 수 있다.
[반응식 19]
Figure pct00035
전술된 접근법이 본 발명에 도시된 다수의 중간체 및 실시예에 대한 바람직한 경로를 보여주고 있지만, 특수한 치환 패턴을 갖는 몇몇 특정 화합물은, 다시, 편리하게 입수가능하거나, 접근가능한 전구체에 따라 대안적 경로를 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 나이트릴 기의 도입은, 이전에 반응식 14에 도시된 바와 같이 수행될 수 있을 뿐만 아니라, 나이트릴은 카복실산 아마이드에 대한 탈수에 의해서도 형성될 수 있다(반응식 20). 보호기가 1급 아마이드 단계에서 제거되는 경우, 생성 페놀은 또한 화학식 A1의 중간체로서 사용될 수 있다.
[반응식 20]
Figure pct00036
R A 및 R B 둘 다의 도입 및 조작
몇몇 특정 경우, 특히, RA 및 RB 둘 다를 도입하고 조작하는 것이 필요한 경우, 화학식 A1의 적합한 페놀 중간체를 수득할 수 있도록, 전술된 경로에 더하여, 보호기 전략을 포함하는 더 복잡한 경로가 수행되어야 한다. 중간체로의 상기 경로가 하기 반응식 21A에 도시된다.
적합한 출발 물질은, 예를 들어, RC 및 OH 기에 더하여 아릴-아민 및 치환기 X(X= 예컨대, Br, I)를 포함하는 C40이다. C40을, 예를 들어 염기(예컨대, NEt3, 휘니그 염기, DMAP 또는 피리딘)의 존재 하에, 용매(예컨대, DCM, THF 또는 에터 등) 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 다이-3급-부틸다이카보네이트로 보호시켜, 트리스-Boc 중간체(C41)를 수득한다. RA를, 예를 들어, 적합한 촉매(예컨대, Pd(OAc)2 또는 PdCl2)의 존재 하에, 적합한 리간드(예컨대, 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등)의 존재 하에, 용매(예컨대, DMF, 물 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 적합한 보론산 또는 보롤란(C42)을 사용하여 도입하여, 적절한 RA 치환기를 수반하는 커플링 생성물(C43)을 수득할 수 있다. 이어서, Boc 보호기를 제거하는 것은, 적절한 온도에서, 표준 산 처리(예컨대, DCM 중 TFA, 다이옥산 중 HCl, 또는 수성 HCl)를 이용하여 아미노-하이드록시 중간체(C44)를 수득함으로써 용이하게 가능할 수 있다. 아미노 기의 추가의 조작의 하나의 예는, 산(예컨대, H2SO4 또는 HCl)의 존재 하에, 물 중 나트륨 나이트라이트 및 이어서 칼륨 요오다이드를 사용하여 처리함으로써 요오다이드(C45)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 예를 들어, 용매(예컨대, DMF 또는 DMSO) 중에서, 실온 내지 150℃의 온도에서, C45를 CuCN으로 처리함으로써 시아노 기를 도입하여, RB가 CN인 나이트릴(C46)을 수득할 수 있다.
다르게는, 중간체 C44의 아미노 기를, 예를 들어 반응식 21에 도시된 바와 같은 아실화 또는 설폰일화에 의해 상이하게 개질될 수 있다. 설폰일화의 경우, C44를, 염기(예컨대, 피리딘, DMAP, NEt3 또는 휘니그 염기)의 존재 하에, 용매(예컨대, DMF, DCM, 또는 THF) 중에서, -20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 적절한 설폰일 클로라이드(C47)(RF는, 예를 들어 작은 알킬임)로 처리하고, 이어서 물 중 NAOH, KOH 또는 LiOH로 처리하여, RB가 NHSO2RF인 설폰아마이드(C48)를 수득한다.
[반응식 21]
Figure pct00037
RA 및 RB 둘 다를 도입하는 또다른 옵션이 반응식 21B에 도시되어 있다. 이러한 특정 경우, 페놀(C101)을, 예를 들어, 강산(예컨대, 트리플산 등)의 존재 하에, 산성 용매(예컨대, 아세트산 또는 폼산) 중에서, 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 파라 위치의 하이드록실 기를 염소화제(예컨대, N-클로로-석신이미드)를 사용하여 염소화시킬 수 있다. 당업자는, 염소화의 위치가, C101의 아릴 고리 상에 존재하는 다른 치환기에 의존할 수 있음을 알 것이다. 일반적으로, 추가의 조작을 위해, 생성물 C102의 자유 하이드록실 기를 보호하여 중간체 C103을 제공하는 것을 필요할 것이다. 적합한 보호기(PG), 예컨대 벤질, MOM 또는 SEM뿐만 아니라 도입 조건은 상기에서 논의되었다. 이 경우, 2-메틸-프로피오나이트릴-2-일 기에 대응하는 RA의 도입은, 예를 들어, 비-친핵성 강염기(예컨대, KHMDS 또는 NaHMDS)의 존재 하에, 용매(예컨대, 톨루엔 또는 벤젠) 중에서, 밀봉된 튜브 내에서, 실온 내지 160℃ 범위의 온도에서, C103을 이소부티로나이트릴로 처리하여, 목적하는 치환 패턴을 갖는 중간체 C104를 수득함으로써 달성될 수 있다. C104의 보호기(PG)를 제거하여, 화학식 A2의 헤드 기를 사용하는 커플링 반응에 사용될 페놀 C105를 수득하기 위한 조건은 PG의 성질에 의존할 것이며, 화학식 C8 또는 C8A의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 수행될 수 있다.
페놀 C49(이때, R A 는 치환된 아릴임)에 대한 오르쏘 치환기 R A 의 도입 및 조작
Figure pct00038
반응식 22 내지 29에 도시된 일반적인 순서는 상당한 길이일 수 있으며, 당업자는 반응식 22 내지 29에 도시된 바와 같은 반응 단계 절차가 중간체의 반응성 및 성질에 따라 변할 수 있음을 알 것이다. 전술된 것과 유사하게, 출발 물질 또는 중간체 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요 단계이전에 도입할 수 있다. 상기 보호기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 이용하여, 상기 합성의 나중 단계에서 제거할 수 있다.
페놀 중간체(C49, 이때 RA는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 치환기임)의 합성은, 예를 들어, 반응식 22에 도시된 바와 같이, 시판되거나 반응식 13 하에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 중간체 C6으로부터 달성될 수 있다. C6을, 적합한 용매(예컨대, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물) 중에서, 염기(예컨대, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 칼륨 플루오라이드, 탄산 칼륨 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서, 적합한 촉매(예컨대, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트를 트라이페닐포스핀과 함께)를 사용하여, (치환된) 보론산(RA-B(OH)2) 또는 보론산 에스터(RA-B(OR')2)(예를 들어, 시판되거나 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 바와 같은 문헌 절차를 이용하여 제조되는, 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)와 반응시켜, 중간체 C50을 수득한다(단계 a). 이러한 유형의 스즈키 반응은 문헌에 광범위하게 기술되어 있으며(예컨대, 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; 문헌[A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; 문헌[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; 문헌[V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522] 참조), 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다르게는, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트(RABF3K)를, 적합한 염기(예컨대, 탄산 세슘 또는 칼륨 포스페이트)의 존재 하에, 용매(예컨대, 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서, 팔라듐 촉매(예컨대, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)을 적용하는 교차-커플링 반응에 사용할 수 있다.
중간체 C50은 또한, 적합한 촉매(예컨대, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이 클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), HMPA(헥사메틸포스포아마이드) 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에, (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 시약(RA-SnR3, 이때 R은, 예를 들어 Me 또는 n-Bu임)(시판되거나 문헌 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 C6으로부터 합성할 수 있다. 이러한 유형의 스틸 커플링은 문헌에 광범위하게 기술되어 있으며(예를 들어, 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; 문헌[V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; 문헌[T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815] 참조), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
다르게는, 중간체 C50은, 니켈(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 예컨대, THF 또는 DMA) 중에서, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서, 중간체 C6을 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드(RA-ZnX, 이때 X는 Cl, Br 또는 I임)(시판되거나 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)와 반응시켜 합성할 수 있다. 이러한 유형의 네기쉬(Negishi) 커플링은 문헌에 광범위하게 기술되어 있으며(예를 들어, 문헌["Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi Cross-Coupling Reactions", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.]; 문헌[Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; 문헌["Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; 문헌[E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; 문헌[G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354] 참조), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a). 당업자에게 공지되고 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법에 의해(예를 들어, 벤질 기의 경우, 적합한 용매(예컨대, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중에서, 적합한 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐)을 사용하는 수소화에 의해; 또는 메틸 기의 경우, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, 붕소 트라이브로마이드와의 반응에 의해), 중간체 C50에서 보호기(PG)를 제거하여, 중간체 C49를 수득하며(단계 b), 이는, 화학식 A1의 목적하는 페놀 구성 블록의 하위집단이다.
중간체 C51은 또한, 먼저, 이전에 기술된 조건을 이용하여 중간체 C6으로부터 보호기(PG)를 제거하고(단계 c), 생성 중간체 C51을, 예를 들어, 전술된 바와 같은 스즈키, 스틸 또는 네기쉬 교차-커플링 반응을 적용하여 중간체 C49로 전환시킴으로써(단계 d), 중간체 C6로부터 제조할 수 있다.
[반응식 22]
Figure pct00039
중간체 C6으로부터 중간체 C49를 제조하기 위한 구성 블록(즉, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산(RA-B(OH)2) 또는 보론산 에스터, 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 시약(RA-SnR3), 또는 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드(RA-ZnX))이 시판되지 않거나, 적용되는 반응 조건 하에 불안정한 경우, 중간체 C49는 후술되는 절차에 따라 달리 제조할 수 있다.
예를 들어, 중간체 C56 및 C58(이때, RA는, RG1(청구범위 참조) 및 2급 또는 3급 아마이드 작용기로 적절히 치환된 페닐 고리를 나타냄)은 반응식 23에 따라 합성할 수 있다. 반응식 22, 단계 a 하에 기술된 반응 조건 하에, 카복실 또는 에스터 기 및 RG1(청구범위에 따른 치환기에 대응함)로 치환된 페닐 보론산 또는 아릴 보론산 에스터(C52)(이는 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법으로 합성될 수 있음)와 중간체 C6을 교차-커플링 반응시켜, 바이아릴 중간체(C53)를 수득한다(단계 a). 염기성 조건(예컨대, 극성 용매(예컨대, 메탄올, H2O, THF 또는 상기 용매들의 혼합물) 중에서, 리튬 또는 수산화 나트륨을 사용하여; 메틸 또는 에틸 에스터) 또는 중성 조건(예컨대, 적합한 용매(예컨대, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중에서, 적합한 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐)를 사용하는 수소화에 의해; 벤질 기(Bn)) 하에, 중간체 C53의 카복실산 에스터 작용기를 분할하여, 중간체 C54를 수득한다(단계 b). 다른 에스터는, 비제한적으로, 다른 보호기(예컨대, 페놀 보호기(PG))에 영향을 주지 않으면서 에스터 보호기의 제거를 허용하는 직교 보호기 전략을 적용하는, 예를 들어, 당업자에게 공지되고 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 공지된 방법에 의해 분할될 수 있는 알릴 에스터를 포함한다. 중간체 C54와 Rc-NH2 유형의 아민을 반응시켜, 중간체 C55를 수득한다(단계 c). 이러한 유형의 아마이드 커플링은 문헌에 광범위하게 기술되어 있고, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMA, DCM 또는 다이옥산) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, NEt3, DIPEA(휘니그 염기) 또는 DMAP)의 존재 하에, 커플링 시약(예컨대, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU 또는 무카이야마(Mukaiyama) 시약)을 사용하여 달성될 수 있다. 다르게는, 2단계 절차로, 중간체 C54의 카복실산 작용기를, 무용매로 또는 임의적으로 용매(예컨대, DCM) 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리함으로써, 이의 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 산 클로라이드를, 적합한 용매(예컨대, DCM 또는 DMF) 중에서, 염기(예컨대, NEt3, 휘니그 염기, 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드)의 존재 하에, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서, Rc-NH2와 반응시켜, 중간체 C55를 수득한다(단계 c). 전술된 방법을 적용하여, C55의 PG를 제거함으로써, 중간체 C56을 수득한다(단계 d).
중간체 C58은 또한, 전술된 반응 조건을 적용하여, RcRdNH 유형의 2급 아민과 커플링시켜, 3급 아마이드(C57)를 수득함으로써, 중간체 C54로부터 제조할 수 있다(단계 e). 전술된 반응 조건을 적용함으로써, 보호기(PG)를 후속적으로 제거하여, 중간체 C58을 수득한다(단계 f).
중간체 C57은, 다르게는, 적합한 염기 및 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 중 나트륨 하이드라이드)를 사용하여, 중간체 C55를 화합물 Rd-LG(이때, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모(또는 다른 이탈기, 예컨대 클로로, 요오도 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)를 나타냄)로 알킬화시켜 중간체 C57을 수득함으로써, 제조할 수 있다(단계 g). 반응식 23에 사용되는 아마이드 치환기 Rc, 및 Rd는, 청구범위에서 정의된 바와 같은 치환기 RG의 적절한 하위집함으로 정의된다.
[반응식 23]
Figure pct00040
중간체 C63(이때, RA는 RG1으로 적절히 치환되고 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알킬옥시 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타냄)은, 예를 들어 반응식 24에 따라 합성할 수 있다. 임의적으로 RG1(청구범위의 범주에 의해 정의된 바와 같음)으로 치환된 브로모-페놀(C59)(이는 시판되거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있음)을, 적합한 염기 및 용매(예컨대, 아세톤 중 탄산 칼륨, 또는 테트라하이드로퓨란 중 나트륨 하이드라이드)를 사용하여, RS-LG 유형의 화합물(이때, RS는 청구범위에서 RG의 범주의 하위집합으로 정의되고, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모(또는 다른 이탈기 예컨대 클로로, 요오도 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)를 나타냄)로 알킬화시킴으로써, 중간체 C60을 수득한다(단계 a). 중간체 C60을, 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 바와 같은 문헌 절차를 이용하여, 예를 들면 1,4-다이옥산 중 다이클로로메탄와 함께, 적합한 염기, 촉매 및 용매 시스템(예컨대, 칼륨 아세테이트, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체)의 존재 하에, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점 범위의 온도에서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(CAS RN 73183-34-3)을 사용하여, 대응 보론산 또는 보론산 에스터(C61)로 전환시킬 수 있다(단계 b). 중간체 C61을 중간체 C6으로 교차-커플링시키기에 적합한 조건(단계 c)은 전술되었다. 문헌 절차 또는 전술된 반응 조건을 적용하여 중간체 C62에서 보호기(PG)를 제거함으로써, 중간체 C63을 수득한다(단계 d).
중간체 C62는, 다르게는, 직교 보호기 전략을 적용함으로써(임의의 순서로, 표적 화합물의 다른 보호기에 영향을 주지 않는 시약 및 조건을 사용하여, 하나의 보호기를 제거함), 중간체 C67로부터 제조할 수 있다. 임의적으로 치환된 브로모-페놀(C59)의 하이드록시 기를, 당업자에게 공지되고 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법으로 보호함으로써(예컨대, 메톡시메틸(MOM) 기를, 염기의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, THF 중 NaH) 중에서, 임의적으로 치환된 브로모-페놀을 메톡시메틸 클로라이드와 반응시킴), 중간체 C64를 수득할 수 있다(단계 e). 다시, 중간체 C64를, 상기 단계 b 하에 기술된 바와 같이, 중간체 C116으로 전환시킬 수 있다(단계 f). 중간체 C65을, 상기 단계 c에 대해 기술된 반응 조건을 적용함으로써, 중간체 C6으로 후속적으로 교차-커플링시킴으로써(단계 g), 중간체 C66을 수득한다. 중간체 C66에서, 임의적으로 치환된 페닐 치환기 RA 상의 보호기(PG')를 선택적으로 제거하여, 중간체 C67을 수득한다(단계 h). 다시, 중간체 C67을, RS-LG 유형의 화합물(이때, RS는 청구범위에서 RG의 범주의 하위집합으로 정의되고, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모(또는 다른 이탈기, 예컨대 클로로, 요오도 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)를 나타냄)을 사용한 알킬화를 통해, 및 전술된 반응 조건을 사용하여, 중간체 C62로 전환시킴으로써, 중간체 C113을 수득할 수 있다(단계 i).
[반응식 24]
Figure pct00041
중간체 C74(이때, RA는, RG1으로 적절히 치환되고 메틸렌(CH2) 연결체를 통해 N-연결 락탐 또는 환형 우레탄에 연결된 페닐 고리를 나타냄)는, 예를 들어 반응식 25에 따라 합성할 수 있다. 출발 물질 C68로서 작용하는 벤질형 알코올(시판되거나 문헌 절차에 따라 용이하게 제조할 수 있음)을 적합한 이탈기(LG)(예를 들면, 브로모, 또는 다른 이탈기, 예컨대 클로로, 요오도 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)로 전환시켜(예를 들면, 중간체 C119를, 트라이페닐포스핀의 존재 하에, 용매로서의 THF 중에서, 테트라브로모메탄과 반응시킴으로써), 중간체 C69를 수득할 수 있다(단계 a). 중간체 C69를, 적합한 염기 및 용매 시스템(예컨대, DMF 중 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에, 락탐 또는 환형 우레탄(C68)과 반응시켜, 중간체 C71을 수득한다(단계 b). 중간체 C71을, 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 바와 같은 통상의 문헌 절차를 이용하여, 예를 들면 적합한 염기, 촉매 및 용매 시스템(예컨대, 칼륨 아세테이트, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체)의 존재 하에, 1,4-다이옥산 중 다이클로로메탄과 함께, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점 범위의 온도에서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란(CAS RN 73183-34-3)을 사용하여, 이의 대응 보론산 또는 보론산 에스터(C72)로 전환시킬 수 있다(단계 c). 전술된 반응 조건 하에, 중간체 C72를 중간체 C6으로 교차-커플링시켜, 중간체 C73을 수득한다(단계 d). 문헌 절차 또는 전술된 반응 조건을 적용함으로써, 중간체 C73의 보호기(PG)를 제거하여, 중간체 C74를 수득한다(단계 e). 중간체 C74는 또한, 전술된 방법을 적용함으로써, 중간체 C72를 구성 블록 C51과 교차-커플링시켜 제조할 수 있다(단계 f).
[반응식 25]
Figure pct00042
중간체 C79 및 C83(이때, RA는, 페닐 고리 RG1으로 적절히 치환되고 메틸렌(CH2) 연결체를 통해 N-연결 2급 또는 3급 카복실산 아마이드 기에 연결된 페닐 고리를 나타냄)은, 예를 들어 반응식 26에 따라 합성할 수 있다. 벤질형 아민(C75)(이는 시판되거나 문헌 절차에 따라 용이하게 제조됨)의 아민 기를 RT-COOH 유형의 카복실산으로 아실화시켜, 중간체 C76을 수득한다(단계 a). 이러한 유형의 아마이드 커플링은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMA, DCM 또는 다이옥산) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, NEt3, DIPEA(휘니그 염기) 또는 DMAP)의 존재 하에, 다수의 상이한 커플링 시약(예컨대, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU 또는 무카이야마 시약)을 사용함으로써 달성될 수 있다. 다르게는, 카복실산 RT-COOH를, 예를 들면, 무용매로 또는 임의적으로 용매(예컨대, DCM) 중에서, 티오닐 클로라이드로 처리함으로써, 상기 커플링 반응 이전에 이의 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 상기 산 클로라이드를, 적합한 용매(예컨대, DCM 또는 DMF) 중에서, 염기(예컨대, NEt3, 휘니그 염기, 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드)의 존재 하에, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서, 중간체 C75와 반응시켜, C76을 수득한다(단계 a). 중간체 C76을, 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 바와 같은 문헌 절차를 이용하고, 전술된 방법을 적용하여, 이의 보론산 또는 보론산 에스터 중간체(C77)로 전환시킬 수 있다(단계 b). 전술된 반응 조건을 이용하여, 중간체 C77을 중간체 C6으로 교차-커플링하여, 중간체 C78을 수득한다(단계 c). 문헌 절차 또는 전술된 반응 조건을 적용하여, 중간체 C78의 보호기(PG)를 제거함으로써, 중간체 C79를 수득한다(단계 d).
중간체 C83(이때, RA는, 메틸렌(CH2) 연결체를 통해 N-연결 3급 아마이드 기에 연결된 페닐 고리를 나타냄)은, 중간체 C76으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기 및 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 중 나트륨 하이드라이드)를 사용하여, 중간체 C76을 RU-LG 유형의 화합물(이때, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모(또는 다른 이탈기, 예컨대 클로로, 요오도 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)을 나타냄)로 N-알킬화시킴으로써, 중간체 C80을 수득한다(단계 e). C76, C77, C78 및 C79에 대해 전술된 것과 유사하게, 중간체 C80을, 전술된 방법을 적용하여, 중간체 C81(단계 f), 중간체 C82(단계 g) 및 최종적으로 중간체 C83(단계 h)으로 전환시킬 수 있다. 중간체 C81은 또한, 다르게는, 중간체 C77을 RU-LG 유형의 화합물로 알킬화시키고 상기 단계 e 하에 기술된 조건을 적용하여 제조할 수 있다(단계 i). 중간체 C82는 또한, 중간체 C78을 알킬화시키고 상기 단계 e 하에 기술된 조건을 적용하여 제조할 수 있다(단계 j). 반응식 26에 사용되는 RT 및 RU는 둘 다, 청구범위에 개시된 바와 같은 RG의 범주의 치환기의 적절한 하위집단으로 정의된다.
[반응식 26]
Figure pct00043
중간체 CC6 또는 C51에 치환기 RA를 도입하기에 적합한 보론산(RA-B(OH)2) 또는 보론산 에스터(RA-B(OR')2), 주석 시약(RA-SnR3) 또는 아연 할라이드(RA-ZnX)가 입수가능하지 않거나, 적용될 반응 조건 하에 불안정한 경우, 중간체 C49(이때, RA는, 헤테로아릴 고리로 추가로 치환된 아릴 고리를 나타냄)는, 예를 들어 반응식 27 내지 29에 따라, 문헌에 기술된 방법으로 합성할 수 있다. 당업자는, 상기 방법론을 다양한 다른 헤테로아릴 시스템에도 적용할 수 있음을 알 것이다.
예를 들어, 중간체 C87(이때, RA는, RG1으로 적절히 치환되고 [1.3.4]옥사다이아졸-2-일 고리로 치환된 페닐 고리이고, RV는, 예를 들어 알킬, 사이클로알킬, 트라이플루오로메틸, 벤질 또는 페닐임)은, 반응식 27에 따라, 중간체 C53(이의 제조는 반응식 23을 참조함)로부터 제조할 수 있다. 극성 용매(예컨대, 메탄올, H2O, THF 또는 상기 용매들의 혼합물) 중에서, 중간체 C53의 카복실산 에스터 작용기(예컨대, 메틸 또는 에틸 에스터; 추가의 에스터는, 비제한적으로, 예컨대, 당업자에게 공지된 방법으로 및 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같이 분할될 수 있는, 벤질 또는 알릴 에스터를 포함하며, 이때 Ra는, Ra 분할에 적용된 반응 조건 하에 하이드록실 보호기(PG)가 영향을 받지 않는 방식으로 선택됨("직교 보호기 전략"))를 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨으로 선택적으로 분할하여, 중간체 C84를 수득한다(단계 a). 중간체 C84를 RV-C(O)NHNH2 유형의 아실 하이드라진과 반응시켜, 중간체 C85를 수득한다(단계 b). 이러한 유형의 아마이드 커플링은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMA, DCM 또는 다이옥산) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, NEt3, DIPEA(휘니그 염기) 또는 DMAP)의 존재 하에, 커플링 시약(예컨대, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU 또는 무카이야마 시약)을 사용하여 달성될 수 있다. 다르게는, 중간체 C84의 카복실산 작용기를, 무용매로 또는 임의적으로 용매(예컨대, DCM) 중에서, 예를 들면 티오닐 클로라이드로 처리함으로써, 이의 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 산 클로라이드를, 적합한 용매(예컨대, DCM 또는 DMF) 중에서, 염기(예컨대, NEt3, 휘니그 염기, 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드)의 존재 하에, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서, RV-C(O)NHNH2 유형의 아실 하이드라진과 반응시켜, 1,2-다이아실 하이드라자이드 중간체 C85를 수득할 수 있다(단계 b). 임의적으로 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점 범위의 온도에서, 무용매로 또는 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄)를 사용하고, 적합한 고리화 탈수제(예컨대, POCl3, SOCl2, 버제스(Burgess) 시약 또는 다이에틸아미노다이플루오로설피늄 테트라플루오로보레이트(XtalFluor-E(등록상표))를 사용하여, 중간체 C135의 다이아실 하이드라자이드 기를 고리화시킴으로써, 1,3,4-옥사다이아졸 중간체 C86을 수득한다(단계 c). 이러한 유형의 1,3,4-옥사다이아졸을 합성하는 것은 당분야에 널리 공지되어 있으며, 또한, 예를 들어 문헌[M.-F. Pouliot et al., Org. Biom. Chem. 2012, 10(5), 988]에 기술되어 있다. C86의 보호기(PG)를 제거하여 C87을 수득하는 것은, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 및 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같이 수행된다(예컨대, 벤질 기의 경우, 적합한 용매(예컨대, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중에서, 적합한 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐)를 사용한 수소화에 의해; 메틸 기의 경우, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, 붕소 트라이브로마이드와의 반응에 의해)(단계 d).
[반응식 27]
Figure pct00044
중간체 C93(이때, RA는, RG1으로 적절히 치환되고 [1.2.4]옥사다이아졸-5-일 고리로 적절히 치환된 페닐 고리를 나타내고, RW는, 예를 들어 알킬, 사이클로알킬, 트라이플루오로메틸, 벤질 또는 페닐임)은, 예를 들어 중간체 C88로부터, 반응식 28에 따라 제조할 수 있다. [1.2.4]옥사다이아졸의 합성은, 예를 들어 문헌[R. O. Bora et al., Mini-Reviews Med. Chem. 2013, 13] 또는 문헌[K. Hemming, Sci. Synthesis 2004, 13, 127]에 광범위하게 기술되어 있다. 나이트릴 중간체(C88)(이는 시판되거나, 당분야에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있음)는 문헌 절차에 의해, 예를 들어, 적합한 용매(예컨대, THF) 중에서, 중간체 C88을 피나콜과 반응시킴으로써, 이의 보론산 에스터(예컨대, 피나콜 에스터(C89))로 전환될 수 있다(단계 a). 중간체 C89의 시아노 작용기를, 당분야에 공지된 방법으로, 예를 들어적합한 용매(예컨대, EtOH) 중에서, 염기(예컨대, 휘니그 염기)의 존재 하에, 하이드록실아민(임의적으로, 이의 하이드로클로라이드 염으로서)과 반응시켜 아마이드옥심으로 전환시켜, 중간체 C90을 수득할 수 있다(단계 b). 중간체 C90의 아마이드옥심 작용기를, 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 치환기 RW를 수반하는 활성화된 카복실산 유도체(예컨대 대응 산 무수물, 산 클로라이드, 산 에스터 또는 오르쏘 에스터)로 고리화시켜, 중간체 C91을 수득하며, 이는 흔히, 간헐적으로 형성된 O-아실화된 아마이드옥심 중간체의 단리 없이 수득된다(단계 c). 중간체 C91을, 반응식 22, 단계 a 하에 기술된 조건을 사용하여, 중간체 C6과 교차-커플링 반응으로 반응시켜, 중간체 C92를 수득할 수 있다(단계 d). 중간체 C92의 보호기를, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같이, 및 전술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법으로 제거하여, 목적하는 페놀 중간체 C93을 수득한다(단계 e).
중간체 C92는, 다르게는, 반응식 22, 단계 a에 기술된 바와 같은 절차의 제 1 단계 와 같이 중간체 C6로 교차-커플링 반응을 수행함으로써, 중간체 C94를 수득하고(단계 f), 이어서, 전술된 바와 같은 방법을 이용하여 시아노 기를 아마이드옥심 작용기로 전환시킴으로써, C95를 수득하고(단계 g), 이어서, C95를, 전술된 조건 하에, 치환기 RW를 수반하는 활성화된 카복실산으로 고리화시켜, 중간체 C92를 수득함으로써(단계 h), 중간체 C88로부터 제조할 수 있다. 중간체 C94는 또한, 전술된 반응 조건을 적용하여, 중간체 C6로 교차-커플링 반응시킴으로써, 중간체 C89로부터 제조할 수 있다(단계 i).
[반응식 28]
Figure pct00045
중간체 C100(이때, RA는, RG1으로 적절히 치환되고 3급-부틸-보호된 1H-피라졸-3-일 기로 치환된 페닐 고리를 나타냄)은, 예를 들어 반응식 29에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. C96(이는 시판되거나 문헌 절차에 따라 제조됨)을, 반응식 22 하에 기술된 방법을 적용하여(단계 a), 중간체 C6과 교차-커플링시켜, 중간체 C97을 수득한다(단계 a). 중간체 C97의 아세틸 기를, 공개된 절차를 적용하여, 예를 들어, 우선적으로 승온에서, N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응시켜, 3-다이메틸아미노-아크릴로일 기로 전환시킴으로써, 중간체 C98을 수득할 수 있다(단계 b). C98을, 적합한 용매(예컨대, 에탄올 또는 메탄올) 중에서, 바람직하게는 승온에서, 3급-부틸 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 중간체 C99를 수득한다(단계 c). 중간체 C99의 페놀 보호기(PG)를, 전술된 바와 같은 직교 보호기 전략을 적용함으로써, 화학선택적으로 제거하여, 중간체 C100을 수득한다(단계 d).
C100의 페놀 기를, 반응식 1 하에 기술된 바와 같이 목적하는 헤드 기(A2)로 알킬화시키고, 후속적으로, 당분야에 공지된 방법으로, 및 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같이(예컨대, 3급-부틸 기의 경우, 산성 조건(예컨대, 다이옥산 중 HCl) 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서), 피라졸의 3급-부틸 보호기를 제거하여, 화학식 A3의 최종 생성물을 수득한다.
[반응식 29]
Figure pct00046
또한, 본 발명의 실시양태는, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00047
상기 식에서, RA, RB, RC 및 W는 본원에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
특히, 염기의 존재 하에, 특히, 탄산 칼륨의 존재 하에, 임의적으로 칼륨 요오다이드의 존재 하에, 용매(예컨대, 아세톤) 중에서, -78℃ 내지 환류 온도로 구성된 온도에서, 특히 실온 내지 환류 온도에서.
또한, 본 발명의 목적은, 치료학적 활성 성분으로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 안구 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, 안구 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은, 안구 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방 방법이며, 상기 방법은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
신장 질환은 비제한적으로 급성 신부전, 및 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 만성 신장병(말기 신장병 포함(ESRD))을 포함한다. 보다 상세히, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 제거율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장 경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부반응을 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부반응을 포함한다.
염증성 질환은 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질병, 이상 배설 장애 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한, 호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥 경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 경직, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유성 질병은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다.
암 및 암 전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다. 특히, 안구 질환은 녹내장이다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는, 기술된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
분석 절차
HIS 태그가 존재 및 부재하는 인간 전장 오토탁신(ATX)의 생성
오토탁신(ATX-ENPP2) 클로닝: 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포를 형질감염시켰다. 추가적 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 매질(인비트로겐)의 현탁액에서 배양하고 착화제로서 X-트레메GENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여 상기 플라스미드 DNA로 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포를 농축 영양 용액(문헌[J Immunol 방법 194(1996), 19, 1-199(page 193)])에 공급하고 형질감염 72시간 후 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고 형질감염 96시간 후 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 관류 열 교환기에서 세포 현탁액을 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통한 여과에 의해 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여 배양 상청액(20 L)을 한외여과 조건으로 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 칼럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 칼럼을 각각 20 mM, 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15개의 칼럼 부피로 0.5 M 이미다졸까지의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3)에서 수퍼덱스(Superdex) S-200 프렙(prep) 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
특이적으로 표지된 기질 유사물(MR121 기질)를 사용하여 형광 켄칭 분석에 의해 ATX 억제율을 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어(CAS 185308-24-1, 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지한 후에, 탈보호 한 후에, 후속적으로 아미노헥산산의 측쇄에 트라이토판을 표지하였다.
분석 작업 용액을 하기와 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM mgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액 중 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석되는, ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신(pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3) 중 1.08 mg/ mL);
MR121 기질 용액: 분석 완충액 중 2 내지 5x 최종 농도로 희석되는, MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에 취하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 O 행까지 옮겨 행-방향 순차 희석액을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합한 후에, 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합한 후에, 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광값을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 비젼 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4 초, 필터: Fluo_630/690 nm), 이러한 판독치로부터 IC50 값을 계산하였다.
Figure pct00048
Figure pct00049
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.00001 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정 화합물은 0.0005 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정 화합물은 0.0005 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정 화합물 0.0005 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예를 들면, 약학적 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들면, 비강 스프레이 형태), 직장으로(예를 들면, 좌제 형태) 또는 국소적 안구로(예를 들어 용액, 안고, 젤 또는 수용성 중합체성 삽입물) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로, 정맥내로 또는 안구내로(예를 들면, 멸균 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제형의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 사이클로덱스트린, 만니톨 또는 당분야에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 용해제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 여전히 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면, 한 사람 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있고, 0.1 내지 25 mg을 함유할 수 있는 필요한 투여량은 1일 당 또는 1주일 당 단일 투여량으로, 또는 1일 당 다중 투여량(2 내지 4)으로 또는 1주일 당 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 이는 지시되는 경우 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은, 비제한적 특성을 갖는 하기 실시예에 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는, 달리 명시되지 않는 한, 질소 대기 하에 제조하였다.
약어: aq. = 수성; CAS: = 화합물 요약집 서비스 등록 번호(Chemical Abstracts Service Registry Number); HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; MS = 질량 스펙트럼; sat. = 포화된; rt = 실온; TLC = 박막 크로마토그래피; NMR: 핵 자기 공명 스펙트럼.
중간체 A
중간체 A2
2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페놀
Figure pct00050
아세트산(6.0 mL) 중의 4-클로로-3-플루오로페놀(CAS: 2713-33-9; 1.14 g)의 용액에, 3급-부탄올(1.73 g), 및 이어서 황산(1.53 g)을 실온에서 아르곤 대기 하에 가했다. 이어서, 이 혼합물을 80℃로 17시간 동안 가열하였다. TLC는, 반응이 완료되지 않았음을 나타내었으며, 이에 따라, 반응물을 추가로 30시간 동안 환류시켰다(88℃). TLC 상에서 여전히 일부 출발 물질이 존재하므로, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄 중 0% 내지 25% EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(320 mg). MS (m/z): 201.1 [M-H]-.
중간체 A4
2-3급-부틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페놀
Figure pct00051
단계 1: 1-벤질옥시-4-브로모-2-3급-부틸-벤젠
Figure pct00052
문헌에 공지되어 있는 상기 물질(CAS: 33839-12-2)을 하기와 같이 제조하였다:
무수 아세토나이트릴(150 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸-페놀(CAS: 10323-39-4; 8 g)의 용액에 Cs2CO3(22.7 g) 및 이어서 벤질 브로마이드(6.26 mL)를 25℃에서 가하고, 이 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 3 내지 5% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 1-벤질옥시-4-브로모-2-3급-부틸-벤젠(11.0 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, δ, DMSO-D6): 1.32 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, ~7H).
단계 2: 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조나이트릴
Figure pct00053
문헌에 공지된 상기 물질(CAS: 847943-59-3)을 하기와 같이 제조하였다:
무수 DMF(100 mL) 중의 1-벤질옥시-4-브로모-2-3급-부틸-벤젠(4.5 g)의 용액에, 아르곤 대기 하에 Zn(CN)2(3.30 g), dppf(782 mg) 및 Zn(229 mg)을 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 이어서, Pd2(dba)3(645 mg)를 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤으로 다시 10분 동안 퍼지하였다. 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 7% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(3.2 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 265.0 [M]+.
단계 3: 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조산
Figure pct00054
문헌에 공지된 상기 물질(CAS: 146852-63-3)을 하기와 같이 제조하였다:
MeOH(30 mL) 중의 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조나이트릴(800 mg)의 용액에 6N 수성 NaOH 용액(40 mL)을 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성 잔사를 물로 희석하고, 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc(2x50ml)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(830 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 285.2 [M+H]+.
단계 4: 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00055
문헌에 공지된 상기 물질(CAS: 146852-62-2) 하기와 같이 제조하였다:
무수 DMF(30 mL) 중의 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조산(830 mg)의 용액에 25℃에서 Cs2CO3(1.9 g) 및 이어서 요오도메탄(0.273 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 3 내지 5% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(740 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 299.3 [M+H]+.
단계 5: 5-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸
Figure pct00056
무수 DMF(30 mL) 중의 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조산 메틸 에스터(740 mg) 및 N-하이드록시-아세트아미딘(229.7 mg)의 용액에 NaH(218 mg)를 25℃에서 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 7-10% EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물(650 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 323.0 [M+H]+.
단계 6: 2-3급-부틸-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페놀
Figure pct00057
-78℃로 유지되는 무수 DCM(30 mL) 중의 5-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸(300 mg)의 용액에 BBr3(DCM 중 1M 용액, 2.79 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄칭하고, DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5-20% EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물(150 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 233.2 [M+H]+.
중간체 A5
2-3급-부틸-4-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]페놀
Figure pct00058
단계 1: 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸
Figure pct00059
밀봉된 튜브 내에서, 에틸렌다이아민(20 mL) 중의 4-벤질옥시-3-3급-부틸-벤조나이트릴(중간체 A1, 단계 2에서 수득됨)(1.4 g)의 용액에 P2S5(0.985 mg)를 25℃에서 가하고, 120℃에서 2시간 동안 교반 하에, 이 반응 혼합물을 가압 하에 유지하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 이어서 물(100 mL)에 부었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물(1.45 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 308.9 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1H-이미다졸
Figure pct00060
DMSO(50 mL) 중의 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(1.4 g)의 용액에 탄산 칼륨(690 mg) 및 다이아세톡시-요오도벤젠(1.61g)을 가하고, 이 반응 혼합물을 암(dark) 조건 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄(2x40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 33-40% EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물(805 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 306.8 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00061
무수 DMF(10 mL) 중의 NaH(16 mg)의 현탁액에 0℃에서 무수 DMF(5 mL) 중의 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1H-이미다졸(500 mg)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, SEM- 클로라이드(0.087 ml)를 25℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다(2x50 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30-40% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 점착성 무색 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 436.9 [M]+.
단계 4: 2-3급-부틸-4-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-페놀
Figure pct00062
MeOH(20 mL) 중의 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸(300 mg)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 이어서 Pd(OH)2(100 mg)를 가했다. 질소 대기를 도입하고, 이 반응 혼합물을 H2 하에 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물(200 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 347.0 [M+H]+.
중간체 A6
2-3급-부틸-4-(1-메틸이미다졸-2-일)페놀
Figure pct00063
단계 1: 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸
Figure pct00064
무수 THF(15 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중 60%, 31 mg)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 이어서 THF(20 mL) 중의 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1H-이미다졸(중간체 A5, 단계 2에서 수득됨)(200 mg)의 용액을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(0.049 mL)을 0℃에서 가했다. 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 60-70% EA 구배)로 정제하여, 표제 화합물(175 mg)을 점착성 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 320.8 [M+H]+.
단계 2: 2-3급-부틸-4-(1-메틸이미다졸-2-일)페놀
Figure pct00065
표제 화합물을, 중간체 5, 단계 4와 유사하게, 2-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸로부터, 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 230.7 [M+H]+.
중간체 A7
2-3급-부틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페놀
Figure pct00066
단계 1: 2-(3-3급-부틸-4-메톡시메톡시-페닐)-옥사졸
Figure pct00067
밀봉된 튜브 내에서, 무수 다이옥산(10 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸-1-메톡시메톡시-벤젠(500 mg, 국제 특허 출원 공개 제 WO2013079223 호에 따라 4-브로모-2-3급-부틸-페놀로부터 제조됨) 및 2-트라이부틸스탄난일-옥사졸(0.92 mL)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 이어서, PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 복합체(149.5 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤으로 다시 10분 동안 퍼지하였다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(350 mg)을 연갈색 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 262.8 [M+H]+.
단계 2: 2-3급-부틸-4-옥사졸-2-일-페놀
Figure pct00068
무수 DCM(10 mL) 중의 2-(3-3급-부틸-4-메톡시메톡시-페닐)-옥사졸(200 mg)의 용액에 0℃ 내지 5℃에서 다이옥산 중 4 N HCl(2.5 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 28시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 8-15% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(120 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 217.9 [M+H]+.
중간체 A8
2-3급-부틸-4-모폴린-4-일페놀
Figure pct00069
단계 1: 4-(3-3급-부틸-4-메톡시메톡시-페닐)-모폴린
Figure pct00070
밀봉된 튜브 내에서, 무수 톨루엔(10 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸-1-메톡시메톡시-벤젠(900 mg, 국제 특허 출원 공개 제 WO2013079223 호에 따라 4-브로모-2-3급-부틸-페놀로부터 제조됨) 및 모폴린(0.44 mL)의 용액에 NaOtBu(475 mg) 및 xantphos(76.2 mg)를 25℃에서 가했다. 상기 튜브를 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 이어서 Pd2(dba)3(60.3 mg)를 가하고, 상기 튜브를 다시 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가압 하에 교반하고, 이어서 25℃로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 7-10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(560 mg)을 점착성 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, δ, CDCl3): 1.38 (s, 9H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.80-3.90 (m. 4H), 5.17 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
단계 2: 2-3급-부틸-4-모폴린-4-일-페놀
Figure pct00071
표제 화합물을, 중간체 A7, 단계 2에 기술된 조건을 사용하여, 4-(3-3급-부틸-4-메톡시메톡시-페닐)-모폴린으로부터, 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 235.9 [M+H]+.
중간체 A9
2-3급-부틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페놀
Figure pct00072
무수 DMF(10 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸-페놀(CAS: 10323-39-4, 200 mg) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸(272 mg)의 용액에 K2CO3(362 mg)를 25℃에서 질소 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 이어서 PdCl2(dppf)2·DCM 복합체(14.2 mg)를 가했다. 이 용기를 다시 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 28시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 2-5% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(124 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 230.9 [M+H]+.
중간체 A10
2-3급-부틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페놀
Figure pct00073
단계 1: 3-3급-부틸-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00074
무수 MeOH(40 mL) 중의 3-3급-부틸-4-하이드록시-벤조산(CAS: 66737-88-0, 3 g)의 용액에 진한 H2SO4(0.4 mL)를 25℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0.5-1% MeOH 구배)로 정제하여, 표제 화합물(2.8 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 209.4 [M+H]+.
단계 2: 3-3급-부틸-4-하이드록시-벤조산 하이드라자이드
Figure pct00075
밀봉된 튜브 내에서, 무수 MeOH(40 mL) 중의 3-3급-부틸-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(3.7 g)의 용액에 하이드라진 수화물(4.36 mL)을 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 가압 하에 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 2-4% MeOH 구배)로 정제하여, 표제 화합물(2.8 g, 75%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 209.1 [M+H]+.
단계 3: 2-3급-부틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페놀
Figure pct00076
트라이에틸 오르쏘아세테이트(25 mL) 중의 3-3급-부틸-4-하이드록시-벤조산 하이드라자이드(1.5 g)의 현탁액을 150℃에서 7시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 2-3% MeOH 구배)로 정제하여, 표제 화합물(1.15 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS: 233.1 [M+H]+.
중간체 A14
4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸설폰일페놀
Figure pct00077
단계 1: 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-나이트로벤젠
Figure pct00078
황산(95-97%; 100 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-4-플루오로벤젠(CAS: 201849-15-2; 10 g)의 교반된 용액에 칼륨 나이트레이트(5.82 g)를 -5℃에서 서서히 가했다. 이 반응 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 400 mL의 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(11.54 g). MS (m/z): 253 [M]+.
단계 2: 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-나이트로벤젠
Figure pct00079
메탄올(110 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-나이트로벤젠(11.0 g)의 용액에 나트륨 메톡사이드(2.45 g)를 0℃에서 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(11.2 g). MS (m/z): 265 [M]+.
단계 3: 1-클로로-4-메톡시-2-메틸설폰일-5-나이트로벤젠
Figure pct00080
DMSO(2 mL) 중의 L-프롤린(61.3 mg)의 용액에 수산화 나트륨(24.0 mg)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 구리(I) 요오다이드(114 mg), 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-나이트로벤젠(0.20 g) 및 나트륨 메탄설피네이트(173 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가열하여, 탁한 청색 용액을 수득하였다. 5시간 후, 이 반응물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 50 mL의 10% 수성 NaHCO3 용액 및 50 mL의 EtOAc에 붓고, 층들을 여과하여, 임의의 침전물을 제거하였다. 이어서, 여과된 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 50 mL의 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(122 mg). MS (m/z): 265 [M]+.
단계 4: 5-클로로-2-메톡시-4-메틸설폰일아닐린
Figure pct00081
에탄올(2.00 mL)과 물(2.00 mL)의 혼합물에 아세트산(140 μL)을 가하고, 이 혼합물을 환류 하에 10분 동안 교반하였다. 이렇게 수득된 용액에 철(163 mg) 및 1-클로로-4-메톡시-2-메틸설폰일-5-나이트로벤젠(200 mg)을 가하고, 이 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 이를 냉각한 후, 20 mL의 아세톤을 가하고, 철을 디칼라이트의 패드를 통해 여과하고, 20 mL의 아세톤으로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 50/50)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 백색 결저으로서 수득하였다(177 mg). MS (m/z): 235 [M]+.
단계 5: 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸설폰일벤젠
Figure pct00082
반-농축된(semi-concentrated) HCl(18.5%, 15.1 g) 중의 5-클로로-2-메톡시-4-메틸설폰일아닐린(1.50 g)의 현탁액에, 0℃ 내지 5℃에서, 물(3.66 mL) 중의 나트륨 나이트라이트(461 mg)의 용액을 적가하였다. 이 초기 현탁액은 서서히 투명해졌으며, 거의 용액으로 변했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 HBr(48%, 21.0 mL) 중의 칼륨 요오다이드(3.17 g)의 교반된 현탁액에 실온에서 적가하였다. 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 100 mL의 2M 수성 Na2CO3 용액 및 50 mL의 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2S2O3 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 50/ 50)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(950 mg). MS (m/z): 346 [M]+.
단계 6: 4-클로로-2-요오도-5-메틸설폰일페놀
Figure pct00083
AcOH(15.6 g) 중의 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸설폰일벤젠(750 mg)의 용액에 수성 HBr(48%, 4.7 ml)을 가하고, 이 투명한 무색 용액을, 밀봉된 튜브 내에서, 4일 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 100 mL의 물 및 100 mL의 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 100 mL의 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이 화합물을, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 60/40)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(625 mg). MS (m/z): 330.87 [M-H]-.
단계 7: 4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸설폰일페놀
Figure pct00084
톨루엔(3 mL) 중의 4-클로로-2-요오도-5-메틸설폰일페놀(200 mg)의 현탁액에 아르곤 하에 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(178 mg), 물(0.21 mL), 탄산 세슘(490 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(6.75 mg) 및 부틸 다이-1-아다만틸포스핀(21.6 mg)을 가하고, 이 혼합물을, 밀봉된 튜브 내에서, 125℃에서 66시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 50/50)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(72 mg). MS (m/z): 245 [M]+.
중간체 A15
2-3급-부틸-4-메틸설폰일페놀
Figure pct00085
단계 1: 4-브로모-2-3급-부틸-1-페닐메톡시벤젠
Figure pct00086
DMF(5 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸페놀(CAS: 10323-39-4; 500 mg)의 용액에 NaH(114 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 클로라이드(290 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 30 mL의 10% 수성 NH4Cl 용액 및 30 mL의 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 30 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 30 mL의 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 80/20)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(583 mg. MS (m/z): 318 [M]+.
단계 2: 2-3급-부틸-4-메틸설폰일-1-페닐메톡시벤젠
Figure pct00087
DMSO(10 mL) 중의 L-프롤린(88.3 mg)의 용액에 수산화 나트륨(34.6 mg)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 구리(I) 요오다이드(165 mg), 4-브로모-2-3급-부틸-1-페닐메톡시벤젠(345 mg) 및 나트륨 메탄설피네이트(249 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을60℃로 가열하여, 탁한 청색 용액을 수득하고, 이어서 이 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 전환을 나타내지 않았다. 다시, 나트륨 메탄설피네이트(249 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 다시, 전환을 나타내지 않았다. 이 반응 혼합물을 밀봉된 튜브로 옮기고, 135℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 완전한 전환을 나타냈으며, LC-MS는 목적하는 물질의 존재를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 50 mL의 10% 수성 NH4Cl 용액 및 50 mL의 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이 화합물을, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 60/40)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(278 mg). MS (m/z): 317.12 [M-H]-.
단계 3: 2-3급-부틸-4-메틸설폰일페놀
Figure pct00088
MeOH(3 mL) 및 에틸 아세테이트(3 mL) 중의 2-3급-부틸-4-메틸설폰일-1-페닐메톡시벤젠(250 mg)의 용액에 차콜 상 Pd(10% Pd, 25 mg)를 아르곤 대기 하에 가했다. 이 반응물을 배기하고, 수소로 퍼지하였다. 이 반응물을 H2-대기 하에 1.7 bar에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 필터 보조제(디칼라이트)를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 50/50)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(140 mg). MS (m/z): 227.08 [M-H]-.
중간체 A16
5-3급-부틸-4-하이드록시-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00089
DMF(4 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸-5-메틸페놀(CAS: 51345-97-2, 0.45 g)(국제 특허 출원 공개 제 WO2005058798 호 또는 제 WO2008059026 호에 따라 4-브로모-3-메틸페놀로부터 제조됨)의 용액에, 아르곤 하에, 물(40 μL), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(30.8 mg), 아연 시아나이드(120 mg), 아연(4.84 mg), 아연 아세테이트(13.6 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-이팔라듐(0)(16.9 mg)을 가했다. 이 반응 혼합물을 캡핑하고, 마이크로파 오븐 내에서 180℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을, 적은 부피의 물을 함유하는 포화된 수성 NH4Cl 용액, 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, 에틸 아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 75/25)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(160 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 188.11 [M-H]-.
중간체 A17
4-3급-부틸-5-하이드록시-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00090
상기 물질을, 5-브로모-2-3급-부틸-4-메틸페놀(CAS 1237614-78-6)로부터의 중간체와 유사하게, A16(국제 특허 출원 공개 제 WO2005058798 호 또는 제 WO2008059026 호에 따라 3-브로모-4-메틸페놀로부터 제조됨)로부터 연황색 고체로서 제조하였다. MS (m/z): 188.11 [M-H]-.
중간체 A18
2-3급-부틸-4-[3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일]-페놀
Figure pct00091
단계 1: 1-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-에탄온
Figure pct00092
DMF(40 mL) 및 물(4 mL) 중의 1-벤질옥시-4-브로모-2-3급-부틸-벤젠(중간체 A15, 단계 1, 5.0 g)의 용액에 n-부틸비닐에터(8.1 mL), 1.3-비스(다이페닐포스피노)프로판(1.61 g), K2CO3(2.60 g) 및 Pd(OAc)2(351 mg)를 25℃에서 가했다. 이어서, 이 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 수성 2N HCl(25 mL)로 희석하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(1.6g)을 갈색 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 283.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-2-브로모-에탄온
Figure pct00093
무수 THF(20 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 1-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-에탄온(1.0 g)의 용액에 THF(10 mL) 중의 Bu4NBr3(1.71g)의 용액을 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(800 mg)을 무색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 특성분석 없이 사용하였다.
단계 3: 5-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1H-이미다졸
Figure pct00094
폼아마이드(30 mL) 중의 1-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-2-브로모-에탄온(800 mg)의 용액을 160℃ 내지 170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 아민 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 5-10% MeOH 구배)로 정제하여, 표제 화합물(330 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 306.9 [M+H]+.
단계 4: 5-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00095
무수 THF(20 mL) 중의 NaH(51 mg)의 현탁액에 무수 THF(10 mL) 중의 5-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1H-이미다졸(330 mg)의 용액을 25℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 (2-클로로메톡시-에틸)-트라이메틸실란(0.287 ml)을 25℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 436.9 [M+H]+.
단계 5: 2-3급-부틸-4-[3-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일]-페놀
Figure pct00096
MeOH(20 mL) 중의 5-(4-벤질옥시-3-3급-부틸-페닐)-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸(170 mg)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 이어서 Pd(OH)2(100 mg)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 H2 대기 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(170 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 347.0 [M+H]+.
중간체 A19
4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸페놀
Figure pct00097
단계 1: 5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐아민
Figure pct00098
MeOH(250 mL) 및 물(125 mL) 중의 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-나이트로-벤젠(CAS: 101080-03-9, 10.64 g)의 용액에 Zn 가루(24.15 g) 및 NH4Cl(31.05 g)을 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시키고, DCM(300 mL)으로 희석하고, 물(2x200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물(8.99 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, s).
단계 2: 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸-벤젠
Figure pct00099
진한 HCl(37%, 84 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐아민(8.98 g)의 현탁액에 물(70 mL) 중의 NaNO2(7.22 g)의 용액을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 물(176 mL) 중의 KI(34.74 g)의 용액을 가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 물(100 mL), 포화된 나트륨 티오설페이트 용액(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산)로 정제하여, 표제 화합물(11.9 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.68 (1H, s).
단계 3: 4-클로로-2-요오도-5-메틸-페놀
Figure pct00100
무수 DCM(20 mL) 중의 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸-벤젠(3.13 g)의 교반된 용액에 0℃에서 DCM(44.4 ml) 중의 1M 붕소 트라이브로마이드의 용액을 가하고, 생성 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM(20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(2.89 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
단계 4: 4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸-페놀
Figure pct00101
톨루엔(8.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 4-클로로-2-요오도-5-메틸-페놀(500 mg)의 용액에 사이클로프로필보론산(416 mg), K3PO4(1.31 g), Pd(OAc)2(33 mg) 및 트라이사이클로헥실포스핀(94 mg)을 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2-5% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(210 mg)을 갈색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.59-0.62 (2H, m), 0.92-0.96 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
중간체 A19A 및 A19B
하기 중간체를, 중간체 A19, 단계 4와 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸-페놀 및 적합한 보로네이트 구성 블록으로부터 합성하였다.
Figure pct00102
중간체 A20
4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸-페놀
Figure pct00103
메탄올(10 mL) 중의 4-클로로-2-사이클로헥스-1-엔일-5-메틸-페놀(중간체 A19A, 202 mg)의 용액에 Pd/C(10% Pd, 25 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소 대기 하에 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(190 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. Rf= 0.3 (헥산 중 10% 에틸아세테이트)
하기 중간체를, 중간체 A20과 유사하게, 대응 전구체로부터 합성하였다.
Figure pct00104
중간체 A22
2-클로로-4-사이클로프로필-5-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00105
단계 1: 5-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀
Figure pct00106
무수 DCM(40 mL) 중의 4-브로모-2-클로로-5-메톡시-페닐아민(CAS: 98446-54-9, 2.05 g)의 용액에 0℃에서 DCM 중 BBr3 용액(1M, 86.7 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(40 mL)으로 켄칭하고, DCM(2x60 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(1.9g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6): 5.36 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, s), 9.94 (1H, s).
단계 2: 카본산 2-브로모-5-(다이-3급-부톡시카보닐)아미노-4-클로로-페닐에스터 3급-부틸 에스터
Figure pct00107
무수 THF(40 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀(1.9 g)의 교반된 용액에 25℃에서 다이-3급-부틸다이카보네이트("Boc 무수물", 10.96 mL), Et3N(7.12 mL) 및 DMAP(10 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2-5% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 목적하는 화합물(3.82 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 522.1 [M]+.
단계 3: 카본산 5-(다이-3급-부톡시카보닐)아미노-4-클로로-2-사이클로프로필-페닐에스터 3급-부틸 에스터
Figure pct00108
표제 화합물을, 중간체 A19, 단계 4와 유사하게, 카본산 2-브로모-5-(다이-3급-부톡시카보닐)아미노-4-클로로-페닐에스터 3급-부틸 에스터 및 사이클로프로필보론산으로부터, 무색의 점착성 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 484.0 [M]+.
단계 4: 5-아미노-4-클로로-2-사이클로프로필-페놀
Figure pct00109
DCM(20 mL) 중의 카본산 5-(다이-3급-부톡시카보닐)아미노-4-클로로-2-사이클로프로필-페닐에스터 3급-부틸 에스터(1.05 g)의 용액에 TFA(6.45 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액(30 mL) 및 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물(397 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.42-0.46 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.51 (1H, s), 9.11 (1H, s).
단계 5: 4-클로로-2-사이클로프로필-5-요오도-페놀
Figure pct00110
물(1 mL) 중의 5-아미노-4-클로로-2-사이클로프로필-페놀(395 mg)의 현탁액에, 0℃에서, 진한 H2SO4(1.29 mL) 및 이어서 물(5.5 mL) 중의 NaNO2(148 mg)의 용액을 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 추가로 교반한 후, 물(1 mL) 중의 KI(714 mg)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2-5% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(241 mg)을 황색 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 292.8 [M-H]-.
단계 6: 2-클로로-4-사이클로프로필-5-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00111
무수 DMF(5 mL) 중의 4-클로로-2-사이클로프로필-5-요오도-페놀(238 mg)의 용액에 CuCN(145 mg)을 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-10% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(120 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.68-0.72 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s).
중간체 A23
N-(2-클로로-4-사이클로프로필-5-하이드록시-페닐)-메탄설폰아마이드
Figure pct00112
DCM(5 mL) 중의 5-아미노-4-클로로-2-사이클로프로필-페놀(78 mg)(중간체 A22, 단계 4에서 수득됨)의 용액에 피리딘(0.04 mL) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.03 mL)를 0℃에서 가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 6N 수성 NaOH 용액(5 mL) 및 물(10 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-20% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(58 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6): 0.62-0.65 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.80 (1H, s).
중간체 A24
4-3급-부틸-3-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00113
단계 1: 4-3급-부틸-3-메톡시-벤즈아마이드
Figure pct00114
SOCl2(5 mL) 중의 4-3급-부틸-3-메톡시-벤조산(CAS: 79822-46-1: 2 g)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 과잉의 SOCl2를 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 THF(5 mL)에 용해시키고, 진한 수성 NH3 용액(2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(1.95g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.36 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.0 (2H, bs), 7.20 (1H, dd, J= 4 Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J= 12 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4Hz).
단계 2: 4-3급-부틸-3-메톡시-벤조나이트릴
Figure pct00115
POCl3(5 mL) 중의 4-3급-부틸-3-메톡시-벤즈아마이드(500 mg, 2.41 mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 과잉의 POCl3를 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(360 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (M/z): 189.0 [M]+.
단계 3: 4-3급-부틸-3-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00116
표제 화합물을, 중간체 A22, 단계 1과 유사하게, 4-3급-부틸-3-메톡시-벤조나이트릴로부터, BBr3로 처리함으로써, 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.39(9H, s), 5.41(1H, s), 6.93(1H, d, J=4Hz), 7.17(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 7.33(1H, d, J=8Hz).
하기 중간체를, 중간체 A24, 단계 3과 유사하게, 대응 전구체로부터 합성하였다.
Figure pct00117
중간체 A30
6-사이클로프로필-2-메틸벤조[d]티아졸-5-올
Figure pct00118
단계 1: 6-요오도-5-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸
Figure pct00119
물(2.6 mL) 및 진한 염산(2.54 mL) 중의 5-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸-6-아민(CAS: 89976-71-6; 1.0 g)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 물(2.6 mL) 중의 나트륨 나이트라이트(373 mg)의 용액을 3분에 걸쳐 적가하였다. 이 갈색 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서, HBr 용액(물 중 48%, 12.2 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2.56 g)의 격렬하게 교반된 현탁액에 5분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 실온에서 20분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M 수성 Na2CO3 용액(60 mL) 및 에틸아세테이트(50 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회(각각, 30 mL) 추출하였다. 유기 층을 수성 Na2S2O3 용액(50 mL)으로 1회 및 염수(20 mL)로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄/에틸아세테이트(100/0 내지 50/50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 이용하는 50g의 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 약간 불순한 연갈색 고체로서 수득하였다(0.66 g). MS (m/z): 306.4 [M+H]+.
단계 2: 6-요오도-2-메틸벤조[d]티아졸-5-올
Figure pct00120
다이클로로메탄(4 mL) 중의 6-요오도-5-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸(0.625 g)의 용액에, 밀봉된 튜브 내에서, 아르곤 하에 실온에서 트라이브로모보란(DCM 중 1M; 2.25 mL)을 적가하고, 이 연갈색 현탁액을 환류(60℃의 오일 욕) 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시점에서는 생성물이 검출되지 않았다. 3시간 후, 추가의 DCM(4.00 mL) 및 트라이브로모보란(다이클로로메탄 중 1M; 2.25 mL)을 가하고, 60℃에서 주말에 걸쳐 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 DCM(적은 부피의 메탄올 함유)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 다이클로로메탄 중에 취하고, 현탁액이 형성될 때까지 부분적으로 증발시켰다. 이 현탁액을 여과하고, 소량의 에틸아세테이트로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(455 mg). MS (m/z): 292.3 [M+H]+.
단계 3: 6-사이클로프로필-2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-올
Figure pct00121
톨루엔(3 mL) 중의 6-요오도-2-메틸벤조[d]티아졸-5-올(0.15 g)의 현탁액에, 아르곤 하에 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(152 mg), 물(0.21 mL), 탄산 세슘(420 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(5.78 mg) 및 부틸 다이-1-아다만틸포스핀(18.5 mg)을 가하고, 이 혼합물을, 밀봉된 튜브 내에서, 125℃에서 66시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, 에틸아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 0/100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10h 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 206.06 [M+H]+.
LC-MS에 따르면, 상기 물질은 불순물로서 약간의 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올을 함유한다.
중간체 A31
4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸-페놀
Figure pct00122
단계 1: 1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-사이클로부탄올
Figure pct00123
무수 THF(20 mL) 중의 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸-벤젠(1 g)(중간체 A19, 단계 2)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2M, 2.12 mL)를 -40℃에서 질소 대기 하에 적가하고, 이 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 무수 THF(3 mL) 중의 사이클로부탄온(298 mg)의 용액을 -40℃에서 적가하고, 25℃에서 11시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-15% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(431 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.55-1.66 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m), 2.43-2.48 (2H, m) 3.48 (1H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 (1H, s).
단계 2: 1-클로로-5-사이클로부틸-4-메톡시-2-메틸-벤젠
Figure pct00124
무수 DCM(20 mL) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-사이클로부탄올(428 mg) 및 트라이에틸실란(0.362 mL)의 혼합물에, -78℃에서 아르곤 대기 하에 붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(0.237 mL)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 3시간의 기간 내에 -40℃로 가온하였다. 이어서, -40℃에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10% 수성 KHCO3 용액(30 mL)에 붓고, DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-5% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물(370 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.78-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.24-2.32 (5H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, s).
단계 3: 4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸-페놀
Figure pct00125
표제 화합물을, 중간체 A19, 단계 3과 유사하게, 4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸-페놀로부터, DCM 중 BBr3로 처리함으로써, 갈색 고체로서 수득하였다(327 mg). 1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.16 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.42 (2H, m) 3.53-3.59 (1H, m), 4.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, s).
중간체 A34
4-(3급-부틸)-2-클로로-5-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00126
단계 1: 5-브로모-2-(3급-부틸)-4-클로로페놀
Figure pct00127
아세트산(6.0 mL) 중의 3-브로모-4-클로로페놀(2.0 g, CAS: 13659-24-0)의 용액에 3급-부탄올(1.07 g, 1.36 mL) 및 이어서 황산(946 mg, 517 μL)을 실온에서 아르곤 대기 하에 가했다. 이 혼합물을 70℃로 80시간 동안 가열하였다. 추가의 3급-부탄올(715 mg, 905 μL) 및 황산(756 mg, 413 μL)을 가하고, 이 혼합물을 90℃로 추가로 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 빙수에 부었다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류 3급-부탄올을 톨루엔(200 mL)으로부터 증발 건조시켜 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 20% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 액체로서 수득하였다(506 mg, 19%). MS (ESI): m/z = 263.1 [M-H]-.
단계 2: 4-(3급-부틸)-2-클로로-5-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00128
5-브로모-2-(3급-부틸)-4-클로로페놀(501 mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(31.6 mg), 아연 과립(4.97 mg), 아연 시아나이드(123 mg), 아연 아세테이트(14 mg), 트리스(다이벤질리덴-아세톤)이팔라듐(0)(17.4 mg)을 다이메틸폼아마이드(5.0 mL) 및 물(50 μL)에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 180℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 빙수에 부었다. 수성 층을 포화된 NH4Cl 용액으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류 DMF를 톨루엔(150 mL)으로부터 증발 건조시켜 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 20% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(71 mg, 18%). MS (ESI): m/z = 208.1 [M-H]-.
중간체 A35
5-3급-부틸-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00129
단계 1: 4-브로모-2-3급-부틸-5-클로로-페놀
Figure pct00130
4-브로모-3-클로로페놀(23 g, 111 mmol)을 함유하는 밀봉가능한 용기에 아세트산(115 mL), tBuOH(48 mL, 499 mmol), 및 황산(30 mL, 333 mmol)을 가했다. 이 용기를 밀봉하고, 격렬한 교반 하에, 90℃로 가열하였다. 18시간 후, tBuOH(48 mL, 499 mmol)의 추가 투입분, 및 황산(30 mL, 333 mmol)을 가하고, 90℃에서 계속 가열하였다. 5시간 후, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 다시 세척하였다. 합친 유기 상을 물로 2회, 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 혼합물을, 먼저 100%헥산 및 이어서 헥산 중 25% 에틸아세테이트로 램핑하여 용리하는 SiO2 상에서 정제하여, 9.76 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(순도 60%, NMR로 측정).
단계 2: 5-3급-부틸-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00131
4-브로모-2-3급-부틸-5-클로로-페놀(9.76 g, 순도 60%, 22.2 mmol)에 DMF(80 mL) 및 이어서 CuCN(4 g, 44.7 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 170℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 이 혼합물을 냉각하고, 이어서 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 생성 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 다시 세척하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 혼합물을, 헥산 중 0-60% 에틸아세테이트로 용리하는SiO2 상에서 정제하여, 2.59 g의 표제 화합물을 수득하였다(56% 수율).
중간체 A36
5-3급-부틸-2-플루오로-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00132
단계 1: 2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로-페놀
Figure pct00133
표제 화합물을, 중간체 A35, 단계 1과 유사하게, 4-클로로-3-플루오로페놀(5g)로부터 제조하여 수득하였다(4.4g, 64%).
단계 2: 5-3급-부틸-2-플루오로-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00134
2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로-페놀(108 mg, 0.53 mmol)에 다이옥산/물(1:1, 2 mL), 칼륨 아세테이트(10 mg, 0.11 mmol), 및 K4[Fe(CN)6]·3H2O(113 mg, 0.27 mmol)를 가했다. 질소 기체를 통과시켜 20분 동안 버블링시켰다. 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(11 mg, 0.027 mmol) 및 [(2-다이-3급-부틸포스피노-2,4,6-트라이이소프로필-1,1-바이페닐)-2-(2-아미노-1,1-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(21 mg, 0.027 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 이 혼합물을 냉각하고, 이어서 에틸아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 생성 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 혼합물을, 헥산 중 0-100% 에틸아세테이트로 용리하는 SiO2 상에서 정제하여, 61.3 mg의 표제 화합물(60% 수율)을 수득하였다.
중간체 B
중간체 B1
4-클로로-5-메틸-2-페닐페놀
Figure pct00135
단계 1: 5-클로로-2-메톡시-4-메틸아닐린
Figure pct00136
THF(0.22 mL) 중의 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-나이트로벤젠(0.15 g, 국제 특허 출원 공개 제 WO2011/141716 호에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 Fe(acac)3(52.6 mg, CAS: 14024-18-1) 및 1,1,3,3-테트라메틸다이실록산(300 mg, CAS: 3277-26-7)을 가하고, 이 반응 혼합물을, 밀봉된 튜브 내에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(5 mL)로 처리하고, 수성 25% HCl 용액(2 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc(5 mL)로 한번 더 추출하였다. 이어서, 수성 층을, NaHCO3를 사용하여 약 pH 8 내지 9로 조절하고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.1g; 78%). MS (ESI): m/z = 172.4 [M+H]+.
단계 2: 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸벤젠
Figure pct00137
진한 수성 HCl(127 μL)에 0℃에서 NaNO2(57.5 mg, CAS: 7632-00-0)를 가했다. 이 혼합물에 AcOH(1.5 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시-4-메틸아닐린(0.13 g)의 용액을 7분에 걸쳐 적가했다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 시린지를 통해, 48% 수성 HBr(2 mL) 중의 KI(377 mg, CAS: 7681-11-0)의 교반된 용액에 실온에서 적가했다. 이 갈색 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M 수성 Na2CO3 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를, EtOAc 중 n-헵탄(100/0 내지 0/50)의 구배로 용리하는 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 10g의 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.134g;63%). MS (EI): m/z = 282 [M].
단계 3: 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀
Figure pct00138
DCM(20 mL) 중의 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸벤젠(1.13 g)의 용액에 0℃에서 DCM 중 1M 트라이브로모보란(4.2 mL, CAS: 10294-33-4)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(60 mL) 및 DCM(60 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM(60 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(1.023 g, 95%). MS (ESI): m/z = 266.907 [M-H]-.
단계 4: 4-클로로-5-메틸-2-페닐페놀
Figure pct00139
DME(2 mL) 중의 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(100 mg)의 용액에 페닐보론산(45.4 mg, CAS: 98-80-6) 및 2M 수성 Na2CO3(1 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 15분 동안 교반하였다. 여기에 Pd(II) 아세테이트(4.18 mg, CAS: 3375-31-3) 및 트라이페닐포스핀(9.77 mg, CAS: 603-35-0)을 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고(30 mL), MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 이 화합물을, EtOAc 중 n-헵탄(100/0 내지 70/40)의 구배로 용리하는 MPLC(플래쉬매스터(Flashmaster)) 시스템을 사용하여 20 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.077g, 95%). MS (EI): m/z = 218 [M]+.
하기 중간체를, 중간체 B1, 단계 4와 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3) 및 하기 표에 제시되는 바와 같은 대응 아릴보론산 또는 아릴보롤란 구성 블록으로부터 제조하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
중간체 B16
6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00149
단계 1: 4-하이드록시-3-요오도-벤조나이트릴
Figure pct00150
NH4OH(225 mL) 중의 4-하이드록시-벤조나이트릴(5 g, CAS: 767-00-0)의 용액에 H2O(50 mL) 중의 KI(34.14g, CAS: 7681-11-0) 및 I2(10.65g, CAS: 7553-56-2)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM(250 mL)에 용해시키고, H2O(2x150 mL), 포화된 수성 NaS2O3 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(8.44 g, 82%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: (ESI): m/z = 244.0 [M-H]- .
단계 2: 6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00151
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 4와 유사하게, 4-하이드록시-3-요오도-벤조나이트릴 및 페닐보론산(CAS: 98-80-6)로부터 무색 고체로서 수득하였다(0.580 g, 73%). 1H NMR(400MHz, CDCl3): 5.72 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, d, J = 4), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8), 7.44-7.56 (5H, m).
중간체 B26
4-클로로-5-메틸-2-옥사졸-5-일-페놀
Figure pct00152
단계 1: 5-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤즈알데하이드
Figure pct00153
무수 THF(25 mL) 중의 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸벤젠(1.0 g, 중간체 B1, 단계 2)의 용액에 n-BuLi(1.7 mL, 헥산 중 2.5M 용액)을 -78℃에서 질소 대기 하에 적가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에, 무수 THF(2 mL)에 용해된 DMF(0.329 mL)를 -78℃에서 적가하고, 이 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로(50 mL) 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.685g, 76%). Rf= 0.6 (10% EtOAc/헥산).
단계 2: 5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸
Figure pct00154
MeOH(20 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(500 mg)의 교반된 용액에 토실메틸이소시아나이드(582 mg, CAS: 36635-61-7), 및 이어서 K2CO3(561 mg)를 가하고, 생성 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, MeOH를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(5-10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(294 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 224.0 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-5-메틸-2-옥사졸-5-일-페놀
Figure pct00155
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 3과 유사하게, 5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸(292 mg)로부터 갈색 고체로서 수득하였다(0.266 g, 97%). MS (ESI): m/z = 210.2 [M+H]+.
중간체 B30
4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페놀
Figure pct00156
단계 1: 5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00157
다이옥산(12ml) 및 물(4ml) 중의 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸-벤젠(500 mg, 중간체 B1, 단계 2), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(442 mg, CAS: 847818-74-0) 및 K2CO3(733 mg)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2-CH2Cl2(25 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(50 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸(365 mg, 87%)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 236.7 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페놀
Figure pct00158
DCM(20 ml) 중의 5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸(355 mg)의 용액에 0℃에서 BBr3(DCM 중 1M 용액, 3 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 남아있는 잔사를 DCM(50 ml)에 용해시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페놀(138 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 223 [M+H]+.
중간체 B31
4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00159
방법 A
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00160
무수 아세토나이트릴(80 ml) 중의 2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴(4.0 g, CAS: 3336-16-1)의 용액에 TfOH(2.53 ml)를 -30℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 -30℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, NBS(6.49 g)를 가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 나트륨 바이설파이트 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(2-6% EtOAc/헥산)로 정제하여, 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴(1.2 g, 20%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 231.6 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴
Figure pct00161
무수 THF(10 mL) 중의 NaH(62 mg, 미네랄 오일 중 60%)의 현탁액에 0℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴(300 mg)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MOM-Cl(0.147 ml)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(0-3% EtOAc/헥산)로 정제하여, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(315 mg, 88%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(d, CDCl3): 3.51(s, 3H), 5.30(s, 2H), 7.28(s, 1H), 7.81(s, 1H).
단계 3: 4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00162
밀봉된 튜브 내에서, 무수 DMF(50 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(100 mg) 및 페닐보론산(132.3 mg, CAS: 98-80-6)의 혼합물에 K2CO3(149.7 mg)를 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 복합체(8.85 mg)를 가하고, 이 혼합물을 다시 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 이어서 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(5-7% EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴(43 mg, 44%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (d, CDCl3):5.91(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.39(dd, 2H), 7.44-7.56(m, 4H).
방법 B
단계 1: 5-요오도-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00163
아세트산(10 mL) 및 DCM(10 mL) 중의 2-클로로-4-하이드록시벤조나이트릴(1.18 g, CAS: 3336-16-1)의 용액에, 진한 황산(100 μL) 및 이어서 N-요오도석신이미드(1.66 g)를 실온에서 아르곤 대기 하에 한번에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(ISCO, 100g 실리카 겔 카트리지, 헵탄 중 0% 내지 20% EtOAc 구배)로 정제하였다. 약간의 다이-요오디네이트화된 부산물과 함께 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합치고, 증발시키고, 진공 중에서 건조하였다. 잔사(1.42g)를 분취용 HPLC(칼럼: 게미니(Gemini) NX 3u 50x4.6mm; 용리액: 2% 폼산, 98% CH3CN)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(770 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI-): m/z = 278.0 [M-H]-.
단계 2: 4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00164
2-클로로-4-하이드록시-5-요오도벤조나이트릴(350 mg), 페닐보론산(160 mg) 및 탄산 나트륨(398 mg)을 실온에서 아르곤 대기 하에 DMF(13.0 mL) 및 물(2.0 mL)과 합쳤다. 이어서, 이 오렌지색 현탁액에 DCM과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체(133 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 3회 증발시키고, 아르곤으로 퍼지하고, 이어서 80℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 붓고, 이어서, 포화된 NH4Cl 용액으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(ISCO, 실리카 겔, 40g 카트리지, 100% CH2Cl2 및 이어서 CH2Cl2/CH3CN=96/4)로 정제하였다. 적절한 분획들을 합치고, 증발시켜, 표제 화합물(150 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI-): m/z = 228.1[M-H]-. NMR은 방법 A로부터의 전술된 물질에 부합한다.
하기 중간체를, 중간체 B31과 유사하게, 방법 A를 통해 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 1)로부터, 또는 방법 B를 통해 5-요오도-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴, 및 하기 표에 제시되는 바와 같은 보론산 전구체로부터 제조하였다:
Figure pct00165
Figure pct00166
중간체 B35
4-클로로-6-하이드록시-3'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00167
단계 1: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조나이트릴
Figure pct00168
무수 THF(150 ml) 중의 3-시아노페닐보론산(2.5 g, CAS: 150255-96-2)의 용액에 질소 대기 하에 피나콜(2.95 g) 및 Na2SO4(10g)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO4를 여과하고, 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(4.72g)을 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 특성분석 없이 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: N-하이드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤즈아미딘
Figure pct00169
에탄올(150 ml) 중의 -(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조나이트릴(4.65 g)의 용액에 DIPEA(7.15 mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.53 g)를 25℃에서 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 약간의 불순물과 함께 N-하이드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤즈아미딘(5.7 g)을 황백색의 점착성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 262.8 [M+H]+.
단계 3: 5-메틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-[1,2,4]옥사다이아졸
Figure pct00170
아세트산 무수물(100 mL) 중의 N-하이드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤즈아미딘(5.7 g)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 아세트산 무수물을 증발시키고, 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(0-5% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(3.5 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+.
단계 4: 4-클로로-6-하이드록시-3'-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00171
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B32, 단계 2)(300 mg) 및 5-메틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-[1,2,4]옥사다이아졸(932 mg)로부터 제조하고, 황백색 고체로서 수득하였다(190 mg, 56%). MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]-.
중간체 B37
4-클로로-6-하이드록시-3'-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00172
단계 1: 4'-클로로-5'-시아노-2'-하이드록시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00173
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 2)(1.0 g) 및 3-메톡시카보닐 페닐보론산(973 mg, CAS: 99769-19-4)으로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(430 mg, 41%). MS (ESI): m/z = 286 [M-H]-.
단계 2: 4'-클로로-5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00174
무수 DMF(30 mL) 중의 4'-클로로-5'-시아노-2'-하이드록시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(650 mg)의 용액에 Cs2CO3(1.10g) 및 메틸요오다이드(0.169 mL)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 남아있는 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(490 mg, 71%)을 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 특성분석 없이 사용하였다.
단계 3: 4'-클로로-5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00175
THF과 물의 혼합물(45 mL) 중의 4'-클로로-5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(490 mg)의 용액에 LiOH-H2O(136.6 mg)를 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을, 6N HCl을 가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(410 mg, 88%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M-H]-.
단계 4: 4'-클로로-5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 N'-아세틸-하이드라자이드
Figure pct00176
무수 DMF(30 mL) 중의 4'-클로로-5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산(410 mg)의 용액에 HBTU(812.1 mg) 및 DIPEA(0.76 mL)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 아세트산하이드라자이드(211.42 mg)를 가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 나머지 잔사에 EtOAc 및 물을 가했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(2-3% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물(470 mg, 96%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 344.2 [M+H]+.
단계 5: 4-클로로-6-메톡시-3'-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00177
POCl3(10 mL) 중의 4'-클로로-5'-시아노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 N'-아세틸-하이드라자이드(400 mg)의 용액을 110℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 나머지 잔사에, 포화된 NaHCO3 용액(15 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(130 mg, 34%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 326.2 [M+H]+.
단계 6: 4-클로로-6-하이드록시-3'-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00178
무수 DCM(10 mL) 중의 4-클로로-6-메톡시-3'-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-바이페닐-3-카보나이트릴(110 mg)의 용액에 BBr3(0.4 mL)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 28시간 동안 교반하였다. 다시, BBr3(0.5 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(30-45% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(80 mg, 76%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]-.
중간체 B39
3-(4-클로로-5-시아노-2-하이드록시-페닐)-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
Figure pct00179
단계 1: 3-[4-클로로-5-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
Figure pct00180
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 2)(48.9 mg) 및 3-(다이메틸카바모일)페닐보론산(40.9 mg, CAS: 373384-14-6)으로부터 제조하여, 연황색 검으로서 수득하였다(43 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 698.3 [2M+H]+.
단계 2: 3-(4-클로로-5-시아노-2-하이드록시-페닐)-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
Figure pct00181
다이옥산(1 mL) 중의 3-[4-클로로-5-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-N,N-다이메틸-벤즈아마이드(40.0 mg)의 용액에 다이옥산 중 4 N HCl(150 μL)을 0℃에서 적가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가로 다이옥산 중 4 N HCl(100 μL)을 가하고, 생성 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조하고, 이어서 DCM으로부터 3회 동시-증발시켰다. 생성된 황백색 고체(34 mg, 97%)를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 301.1 [M+H]+.
중간체 B41
2-클로로-4-하이드록시-5-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]벤조나이트릴
Figure pct00182
단계 1: 2-클로로-4-(메톡시메톡시)-5-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]벤조나이트릴
Figure pct00183
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 2)(50.0 mg) 및 3-(모폴린-4-카보닐)페닐보론산(51.0 mg, CAS: 723281-55-8)으로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(53 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-하이드록시-5-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]벤조나이트릴
Figure pct00184
표제 화합물을, 중간체 B39, 단계 2와 유사하게, 2-클로로-4-(메톡시메톡시)-5-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]벤조나이트릴(49.9 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(44 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+.
중간체 B54
2-클로로-4-하이드록시-5-(2-메톡시-3-피리딜)벤조나이트릴
Figure pct00185
단계 1: 2-클로로-4-(메톡시메톡시)-5-(2-메톡시-3-피리딜)벤조나이트릴
Figure pct00186
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 2)(50.0 mg) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산(33.2 mg, 이몰레큘스#BB-4033)으로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(43 mg, 78%). MS (ESI): m/z = 305.1 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-하이드록시-5-(2-메톡시-3-피리딜)벤조나이트릴
Figure pct00187
표제 화합물을, 중간체 B39, 단계 2와 유사하게, 2-클로로-4-(메톡시메톡시)-5-(2-메톡시-3-피리딜)벤조나이트릴(41.1 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(35.2 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+.
중간체 B58
4-클로로-2-[2-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸페놀
Figure pct00188
4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3)(80 mg), (2-플루오로-5-이소부톡시페닐)보론산(75.8 mg, CAS: 1217500-65-6) 및 탄산 나트륨(94.7 mg)을 실온에서 아르곤 대기 하에 DMF(5.0 mL) 및 물(0.85 mL)과 합쳤다. 이어서, 이 오렌지색 현탁액에 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체(31.6 mg, CAS: 95464-05-4)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 실온에서 64시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화된 NH4Cl 용액으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 50% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(62 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 307.3 [M-H]-.
하기 중간체를, 중간체 B58과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3) 및 하기 표에 제시되는 대응 구성 블록으로부터 제조하였다:
Figure pct00189
Figure pct00190
중간체 B61
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-4-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00191
단계 1: 2-클로로-5-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-4-(메톡시메톡시)벤조나이트릴
Figure pct00192
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B32, 단계 2)(100 mg) 및 (2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐)보론산(110 mg, CAS: 1072951-41-7)으로부터 제조하여, 연황색 거품으로서 수득하였다(24 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 405.2 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-4-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00193
표제 화합물을, 중간체 B39, 단계 2와 유사하게, 2-클로로-5-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-4-(메톡시메톡시)벤조나이트릴(29 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(14 mg, 54%). MS (ESI): m/z = 361.1 [M+H]+.
중간체 B63
3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드
Figure pct00194
단계 1: 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로벤즈아마이드
Figure pct00195
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸벤젠(중간체 B1, 단계 2)(265 mg) 및 (5-(사이클로프로필카바모일)-2-플루오로페닐)보론산(251 mg, CAS: 874289-54-0)으로부터 제조하여, 황색 고체로서 수득하였다(163 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드
Figure pct00196
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액)(37.9 mg)을 DMF(4.0 mL) 중의 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로벤즈아마이드(158 mg)의 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(87.3 mg)을 2분의 기간에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 50% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(154 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 348.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드
Figure pct00197
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 3과 유사하게, 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드(151 mg)로부터 제조하여, 황백색 거품으로서 수득하였다(157 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+.
중간체 B62
[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]-피롤리딘-1-일메탄온
Figure pct00198
단계 1: 메틸 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00199
메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트(3.75 g)를 실온에서 아르곤 대기 하에 사이클로펜틸메틸 에터(70 mL)에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물에 칼륨 아세테이트(6.32 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(5.72 g) 및 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체(526 mg CAS: 95464-05-4)를 가했다. 이 반응 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 추가로 1시간 동안 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 탄산 나트륨 용액(15%, 26.2 mL), 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸벤젠(중간체 B1, 단계 2)(6.06 g) 및 DCM과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체(526 mg, CAS: 95464-05-4)를 가했다. 이 혼합물을 85℃로 18시간 동안 다시 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 수성 층을 사이클로펜틸메틸 에터로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 50% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(4.46 g, 67%). 1H NMR(400MHz, CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, t), 7.24 (1H, s), 8.0-8.07 (2H, m).
단계 2: 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조산
Figure pct00200
LiOH 1M 용액(2.51 mL)을 THF(6.0 mL) 중의 메틸 3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조에이트(310 mg)의 용액에 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1M HCl 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(309 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 293.2 [M-H]-.
단계 3: [3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]-피롤리딘-1-일메탄온
Figure pct00201
3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조산(100 mg), 피롤리딘(36.2 mg, CAS: 123-75-1) 및 4-메틸모폴린(51.5 mg)을 실온에서 아르곤 대기 하에 DMF(4.0 mL)에 용해시켰다. 이 연황색 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(97.6 mg) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(68.8 mg)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2M Na2CO3 용액으로 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 1M HCl 용액으로 1회 및염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 70% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(78 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+.
단계 4: [3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]-피롤리딘-1-일메탄온
Figure pct00202
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 3과 유사하게, [3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]-피롤리딘-1-일메탄온(74 mg)으로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(83 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+.
하기 중간체를, 중간체 B62와 유사하되, 피롤리딘을 하기 표에 제시되는 적절한 아민 구성 블록으로 대체함으로써 수득하였다.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
중간체 B67
4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-3-일메톡시)페닐]-5-메틸페놀
Figure pct00206
단계 1: 3 -[(3- 브로모 -4- 플루오로페녹시 ) 메틸 ] 옥솔란
Figure pct00207
다이이소프로필아조다이카복실레이트(1.22 g)를 THF(12 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(1.05 g, CAS: 27407-11-0), (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올(674 mg, CAS: 15833-61-1) 및 트라이페닐포스핀(1.87 g)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 황색 용액을 실온까지 가온하고, 이 온도에서 4.5시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2M NaOH 용액으로 염기성화시켜, pH 10을 달성하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 60% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(1.26 g, 79%). MS (EI): m/z = 274.0 [M]+.
단계 2: 2-[2-플루오로-5-(옥솔란-3-일메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00208
1,4-다이옥산(4.0 mL) 중의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(129 mg), 3-[(3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸]옥솔란(100 mg), 칼륨 아세테이트(107 mg), 및 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 복합체(14.8 mg, CAS: 95464-05-4)의 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼지하고, 이어서 아르곤 대기 하에 85℃로 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 빙수에 부었다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 20% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(90 mg, 62%, 순도 약 80%). MS (EI): m/z = 322.0 [M]+.
단계 3: 4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-3-일메톡시)페닐]-5-메틸페놀
Figure pct00209
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3)(58 mg) 및 2-[2-플루오로-5-(옥솔란-3-일메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(83.5 mg)으로부터 제조하여, 연황색 오일로서 수득하였다(29 mg, 39%). MS (ESI): m/z = 337.1 [M+H]+.
하기 중간체를, 중간체 B67과 유사하되, 단계 1에서 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올을 하기 표에 제시되는 적절한 알코올 구성 블록으로 대체함으로써 수득하였다.
Figure pct00210
중간체 B75
2-[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00211
단계 1: 2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00212
3-브로모-4-플루오로페놀(500 mg, CAS 27407-11-0), 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드(573 mg) 및 탄산 칼륨(832 mg)을 실온에서 아르곤 대기 하에 아세톤(15 mL)과 합쳤다. 이 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 80% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(934 mg, 91%, 순도 약 70%). MS (ESI): m/z = 278.1 [M+H]+.
단계 2: 2-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00213
표제 화합물을, 중간체 B67, 단계 2와 유사하게, 2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-N,N-다이메틸아세트아마이드(930 mg)로부터 제조하여, 무색 오일로서 수득하였다(188 mg, 18%, 순도 70%). MS (ESI): m/z = 324.2 [M+H]+.
단계 3: 2-[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00214
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3)(108 mg) 및 2-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드(186 mg, 순도 70%)로부터 제조하여, 연갈색 거품으로서 수득하였다(63 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 338.1 [M+H]+.
중간체 B73
3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드
Figure pct00215
단계 1: 3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조산
Figure pct00216
3-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조산(중간체 B62, 단계 2)(145 mg)을 0℃에서 아르곤 대기 하에 다이클로로메탄(5.0 mL)과 합쳤다. 이어서, 다이클로로메탄 중 1M 붕소 트라이브로마이드 용액(1.23 mL)을 2분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 황색 용액을 실온에서 6시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(146 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 559.2 [2M-H]-.
단계 2: 3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드
Figure pct00217
표제 화합물을, 중간체 B62, 단계 3과 유사하되, 피롤리딘 대신 2-메톡시-N-메틸에탄아민(24 mg, CAS: 38256-93-8)을 사용하여, 3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로벤조산(50 mg)으로부터 제조하여, 백색 거품으로서 수득하였다(40 mg, 63%). MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+.
중간체 B76
1-[[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온
Figure pct00218
단계 1: 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠
Figure pct00219
테트라브로모메탄(7.28 g)을 THF(50 mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)메탄올(3.0 g, CAS: 77771-03-0)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 가했다. 이어서, THF(30 mL) 중의 트라이페닐포스핀(5.76 g)의 용액을 40분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, 이 온도에서 65시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 10% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(5.10 g, 95%, 순도 70%). MS (EI): m/z = 267.9 [M]+.
단계 2: 1-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온
Figure pct00220
1-메틸피페라진-2,5-다이온(150 mg, CAS: 5625-52-5)을 실온에서 아르곤 대기 하에 DMF(5.0 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액)(103 mg)를 한번에 가했다. 이 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 45분 동안 가온하였다. 이어서, 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(627 mg)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다(121 mg, 32%). MS (ESI): m/z = 315.0 [M+H]+.
단계 3: 1-[[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온
Figure pct00221
표제 화합물을, 중간체 B67, 단계 2와 유사하게, 1-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온(120 mg)으로부터 제조하여, 연갈색 검으로서 수득하였다(102 mg, 52%, 순도 70%). MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]+.
단계 4: 1-[[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온
Figure pct00222
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3)(52 mg) 및 1-[[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온(100 mg, 순도 약 70%)으로부터 제조하여, 연갈색 거품으로서 수득하였다(28 mg, 37%). MS (ESI): m/z = 377.1 [M+H]+.
하기 중간체를, 중간체 B76과 유사하되, 단계 2에서 1-메틸피페라진-2,5-다이온을 하기 표에 제시되는 적절한 아마이드 구성 블록으로 대체하여 수득하였다.
Figure pct00223
중간체 B78
N-[[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00224
단계 1: N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시아세트아마이드
Figure pct00225
2-메톡시아세트산(165 mg, CAS: 625-45-6), (3-브로모-4-플루오로페닐)-메탄아민 하이드로클로라이드(529 mg, CAS: 202865-68-7) 및 4-메틸모폴린(741 mg)을 실온에서 아르곤 대기 하에 DMF(6.0 mL)에 용해시켰다. 이 연황색 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(527 mg) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(371 mg)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2M Na2CO3 용액으로 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 80% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(503 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 278.0 [M+H]+.
단계 2: N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00226
표제 화합물을, 중간체 B63, 단계 2와 유사하게, N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시아세트아마이드(290 mg)로부터 제조하여, 무색 액체로서 수득하였다(198 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 290.0 [M+H]+.
단계 3: N-[[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00227
표제 화합물을, 중간체 B67, 단계 2와 유사하게, N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드(199 mg)로부터 제조하여, 연황색 액체로서 수득하였다(262 mg, 57%, 순도 약 50%). MS (ESI): m/z = 338.2 [M+H]+.
단계 4: N-[[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00228
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3)(102 mg) 및 N-[[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드(256 mg, 순도 약 50%)로부터 제조하여, 황색 검으로서 수득하였다(106 mg, 64%, 순도 약 80%). MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+.
하기 중간체를, 중간체 B78과 유사하되, 단계 1에서 2-메톡시아세트산을 하기 제시되는 적절한 카복실산 구성 블록으로 대체함으로써 수득하였다.
Figure pct00229
중간체 B79
N-[[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]메틸]사이클로프로판-카복스아마이드
Figure pct00230
단계 1: N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]사이클로프로판카복스아마이드
Figure pct00231
표제 화합물을, 중간체 B78, 단계 1과 유사하게, 사이클로프로판카복실산(127 mg, CAS: 1759-53-1)으로부터 제조하여, 백색 분말로서 수득하였다(444 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 272.0 [M+H]+.
단계 2: N-[[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-사이클로프로판카복스아마이드
Figure pct00232
표제 화합물을, 중간체 B67, 단계 2와 유사하게, N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]사이클로프로판카복스아마이드(217 mg)로부터 제조하여, 연황색 오일로서 수득하였다(257 mg, 61%, 순도 약 60%). MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+.
단계 3: N-[[3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-플루오로페닐]메틸]사이클로프로판-카복스아마이드
Figure pct00233
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(중간체 B1, 단계 3)(119 mg) 및 N-[[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-사이클로프로판카복스아마이드(236 mg, 순도 약 60%)로부터 제조하여, 연황색 거품으로서 수득하였다(63 mg, 42%). MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+.
하기 중간체를, 중간체 B79와 유사하되, 단계 1에서 사이클로프로판카복실산을 하기 제시되는 적절한 카복실산 구성 블록으로 대체함으로써 수득하였다.
Figure pct00234
중간체 B77
7-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온
Figure pct00235
단계 1: 7-브로모-6-플루오로-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온
Figure pct00236
테트라하이드로퓨란(6.0 mL) 중의 1,1'-카보닐다이이미다졸(378 mg)의 용액을 THF(5.0 mL) 중의 6-아미노-2-브로모-3-플루오로페놀(400 mg, CAS: 1257535-00-4)의 현탁액에 실온에서 아르곤 대기 하에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 100% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(298 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 230.0 [M-H]-.
단계 2: 7-브로모-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온
Figure pct00237
표제 화합물을, 중간체 B63, 단계 2와 유사하게, 7-브로모-6-플루오로-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온(290 mg)으로부터 제조하여, 연갈색 거품으로서 수득하였다(263 mg, 84%). MS (EI): m/z = 245.0 [M]+.
단계 3: 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00238
표제 화합물을, 중간체 B67, 단계 2와 유사하게, 1-클로로-5-요오도-4-메톡시-2-메틸벤젠(중간체 B1, 단계 2)(300 mg)으로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(75 mg, 21%, 순도 약 80%). MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+.
단계 4: 7-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온
Figure pct00239
표제 화합물을, 중간체 B58과 유사하게, 7-브로모-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온(중간체 B77, 단계 2)(38 mg) 및 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(71 mg, 순도 약 80%)으로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(18 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 322.0 [M+H]+.
단계 5: 7-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온
Figure pct00240
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 3과 유사하게, 7-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온(18 mg)으로부터 제조하여, 연갈색 고체로서 수득하였다(15 mg, 79%, 순도 90%). MS (ESI): m/z = 306.1 [M-H]-.
중간체 B86
3-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴
Figure pct00241
사이클로펜틸메틸 에터(5 mL)를 아르곤으로 3회 퍼지하고, 이어서 3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴(130 mg, CAS: 191602-89-8), 칼륨 아세테이트(144 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(130 mg) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)·DCM 복합체(20 mg)와 합쳤다. 이 혼합물을 아르곤 대기 하에 95℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, 아르곤-퍼지된 탄산 나트륨 용액(물 중 15%, 600 μL), 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀(131 mg, 중간체 B1, 단계 3에서 수득됨) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)·DCM 복합체(20 mg)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 다시 86℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g 카트리지, 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(48 mg). MS (ESI-): m/z = 326.3[M-H]-.
하기 중간체를, 중간체 B86과 유사하게, 3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴을 대응 아릴-브로마이드로 대체하고, 및 적절한 경우, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀을 하기 표에 기술되는 대응 아릴-요오다이드로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
중간체 B87
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-4-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00246
상기 물질을, 중간체 B67, 단계 1 내지 3과 유사하되, 단계 1에서 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올을 (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄올(CAS: 97-99-4)로 대체하고, 단계 3에서, 4-클로로-2-요오도-5-메틸페놀을 2-클로로-4-하이드록시-5-요오도벤조나이트릴(중간체 B31, 방법 B, 단계 1에서 제조됨)로 대체하여 제조하였다. 연갈색 오일: MS (ESI): 348.1 [M+H]+.
중간체 B97
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00247
상기 물질을, 중간체 B86과 유사하게, 2-브로모-1-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(210 mg, CAS: 286932-57-8) 및 2-클로로-4-하이드록시-5-요오도벤조나이트릴(204 mg, 중간체 B31, 방법 B, 단계 1)로부터 제조하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(130 mg, 47%). MS (m/z): 330.1 [M-H]-.
중간체 B98
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00248
단계 1: 2-브로모-1-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00249
3-브로모-4-플루오로페놀(500 mg, CAS: 27407-11-0), 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄(824 mg, CAS: 353-83-3) 및 탄산 칼륨(1.09 g)을 실온에서 아르곤 대기 하에 DMF(10.0 mL)와 합쳤다. 이 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 60℃에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. TLC는, 많은 출발 물질을 나타냈다. 여기에 추가의 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄(824 mg) 및 탄산 칼륨(724 mg)을 가하고, 이 혼합물을 다시 80℃로 64시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수에 부었다. 수성 층을 포화된 Na2CO3 용액으로 염기성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류 DMF를 톨루엔과 동시-증발시켜 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(ISCO, 실리카 겔, 25g 카트리지, 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(601 mg, 80%). MS (EI, m/z): 272.0 [M]+.
단계 2: 2-클로로-5-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00250
상기 물질을, 중간체 B86과 유사하게, 2-브로모-1-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠(220 mg) 및 2-클로로-4-하이드록시-5-요오도벤조나이트릴(203 mg, 중간체 B31, 방법 B, 단계 1)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(8 mg, 3%). (MS (m/z): 346.1 [M+H]+.
중간체 C
중간체 C3
4-클로로-5-플루오로-2-이소프로필-페놀
Figure pct00251
단계 1: 4-클로로-5-플루오로-2-이소프로펜일-페놀
Figure pct00252
DMF(8 mL) 중의 4-클로로-5-플루오로-2-요오도-페놀(500 mg, CAS: 1235407-15-4)의 용액에 이소프로펜일보론산피나콜에스터(771 mg, CAS: 126726-62-3) 및 K2CO3(761 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼지하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·DCM 복합체(45 mg, CAS: 14221-01-3)를 가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(30 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(2-4% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(263 mg, 76%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 2.07(3H, s), 5.15(1H, s), 5.42(1H, s), 5.73(1H, bs), 6.73(1H, d, J=8), 7.12(1H, d, J=8).
단계 2: 4-클로로-5-플루오로-2-이소프로필-페놀
Figure pct00253
MeOH(30 mL) 중의 4-클로로-5-플루오로-2-이소프로펜일-페놀(524 mg)의 용액을 15분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서, 탄소 상 10% 팔라듐(130 mg, CAS: 7440-05-3)을 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼지하였다. 이 반응 혼합물을 수소(풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 상기 셀라이트 층을 EtOAc(20 mL)로 세척하고, 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 녹색 액체로서 수득하였다(513 mg, 97%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 1.25(6H, m), 3.07-3.14(1H, m), 4.99(1H, s), 6.58(1H, d, J=12), 7.13(1H, d, J=8).
중간체 C4
Figure pct00254
5-클로로-2-이소프로필-4-메틸-페놀
단계 1: 1-클로로-4-요오도-5-메톡시-2-메틸-벤젠
Figure pct00255
표제 화합물을, 중간체 A14, 단계 5와 유사하게, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐아민(CAS: 62492-42-6)으로부터 갈색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.60 (1H, s).
단계 2: 5-클로로-2-요오도-4-메틸-페놀
Figure pct00256
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 3과 유사하게, 1-클로로-4-요오도-5-메톡시-2-메틸-벤젠으로부터 황색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s).
단계 3: 5-클로로-2-이소프로펜일-4-메틸-페놀
Figure pct00257
표제 화합물을, 중간체 C3, 단계 1과 유사하게, 5-클로로-2-요오도-4-메틸-페놀 및 이소프로펜일보론산피나콜에스터(CAS: 126726-62-3)로부터 황색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20(3H, s), 2.26(3H, s)5.10(1H, s), 5.38(1H, s), 6.93(1H, s), 6.94(1H, s).
단계 4: 5-클로로-2-이소프로필-4-메틸-페놀
Figure pct00258
표제 화합물을, 중간체 C3, 단계 2와 유사하게, 5-클로로-2-이소프로펜일-4-메틸-페놀로부터 수소화에 의해 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.22(6H, m), 2.27(3H, s), 3.08-3.11(1H, m), 4.63(1H, s), 6.75(1H, s), 6.93(1H, s).
중간체 C9
2-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-페닐)-2-메틸-프로피오나이트릴
Figure pct00259
단계 1: 4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페놀
Figure pct00260
AcOH(50 mL) 중의 2-플루오로-5-메틸-페놀(5.0 g, CAS: 63762-79-8)의 용액에 NCS(5.82g, CAS: 128-09-6) 및 트리플산(1.76 mL, CAS: 1493-13-6)을 가하고, 이 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 이 화합물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(40-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(3.5 g, 55%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.26 (3H, s), 6.85 (1H, d, J= 8), 7.07 (1H, d, J= 8).
단계 2: 1-벤질옥시-4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠
Figure pct00261
CH3CN(50 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페놀(3.25 g)의 교반된 용액에 Cs2CO3(13.19g, CAS: 534-17-8) 및 벤질브로마이드(2.66 mL, CAS: 100-39-0)를 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 이 화합물을 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.94 g, 78%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.27 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85(1H, d, J= 8), 7.09 (1H, d, J= 12), 7.30-7.42 (5H, m).
단계 3: 2-(2-벤질옥시-5-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-프로피오나이트릴
Figure pct00262
밀봉된 튜브 내에서, 무수 톨루엔(10 mL) 중의 1-벤질옥시-4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠(1.0 g)의 교반된 용액에 이소부티로나이트릴(1.43 mL, CAS: 78-82-0) 및 KHMDS(6 mL, CAS: 40949-94-8, 톨루엔 중 1M 용액)를 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2x30 mL). 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 이 화합물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(3-20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(167 mg, 14%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.74 (6H, s),2.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31-7.51 (5H, m).
단계 4: 2-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-페닐)-2-메틸-프로피오나이트릴
Figure pct00263
-78℃에서, 건조 DCM(20 mL) 중의 2-(2-벤질옥시-5-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-프로피오나이트릴(420 mg)의 교반된 용액에 BCl3(2.8 mL, DCM 중 1M 용액, CAS: 10294-34-5)를 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(50 mg, 약간의 불순물). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.76 (6H, s), 2.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.29 (1H, s).
중간체 C1-A
3-클로로-6-[(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-페녹시)메틸]피리다진
Figure pct00264
아세톤(5 mL) 중의 3-클로로-6-클로로메틸-피리다진(81 mg, CAS: 120276-59-7)의 용액에 4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-페놀(92 mg, CAS: 89-68-9) 및 K2CO3(104 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 H2O(50 mL) 및 EtOAc(75 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 H2O(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.072 g, 46%). MS (ESI): m/z = 311.07 [M]+.
중간체 C2-A
3-클로로-6-(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸-페녹시메틸)-피리다진
Figure pct00265
CH3CN(10 mL) 중의 3-클로로-6-클로로메틸-피리다진(200 mg, CAS: 120276-59-7)의 용액에 4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸-페놀(82 mg, 중간체 A19), K2CO3(109 mg, CAS: 584-08-7) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(16 mg, CAS: 311-28-4)를 가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(30-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(48 mg, 35%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 0.61-0.65 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 8), 7.74 (1H, d, J= 8).
하기 중간체를, 중간체 C2-A와 유사하게, 시판 3-클로로-6-클로로메틸-피리다진(CAS: 120276-59-7) 및 하기 표에 제시되는 적절한 페놀 구성 블록으로부터 제조하였다.
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
하기 유형 C의 중간체를, 중간체 C2-A와 유사하게, 시판 3-클로로-6-클로로메틸-피리다진(CAS: 120276-59-7) 및 하기 표에 제시되는 적절한 페놀 구성 블록으로부터 제조하였다.
Figure pct00269
Figure pct00270
중간체 D
중간체 D9
2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일-페놀
Figure pct00271
단계 1: 4-브로모-2-3급-부틸-5-메틸-페놀
Figure pct00272
2-3급-부틸-5-메틸페놀(1.0 g, CAS: 88-60-8)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.19 g)를 가하고, 이 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중 EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물(1.4 g, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]+.
단계 2: 1-벤질옥시-4-브로모-2-3급-부틸-5-메틸-벤젠
Figure pct00273
DMF(15 mL) 중의 4-브로모-2-3급-부틸-5-메틸-페놀(1.4 g)의 용액에 NaH(302 mg, 미네랄 오일 중 55%)를 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 클로라이드(765 mg, 696 μL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(1.9 g, 97%)을 백색 분말로서 수득하고, 이를 추가의 특성분석 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 3: 1-벤질옥시-2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일-벤젠
Figure pct00274
DMF(10 mL) 중의 1-벤질옥시-4-브로모-2-3급-부틸-5-메틸-벤젠(1.9 g), L-프롤린(525 mg) 및 구리(I) 요오다이드(869 mg)의 혼합물에 수산화 나트륨(182 mg) 및 나트륨 메탄설피네이트(1.16 g)를 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 135℃로 15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.33 g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 331.13 [M-H]-.
단계 4: 2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일-페놀
Figure pct00275
MeOH(100 mL)와 EtOAc(100 mL)의 혼합물 중의 1-벤질옥시-2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일-벤젠(1.2 g)의 용액에 Pd(C)(차콜 상 10%, 200 mg)를 아르곤 대기 하에 가했다. 이어서, 이 반응 용기를 배기하고, 수소로 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(865 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 241.09 [M-H]-.
중간체 D26-B
3-브로모메틸-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00276
단계 1: 4-하이드라지노-2-메틸설판일-피리미딘-5-카복실산에틸 에스터
Figure pct00277
에탄올(100 mL) 중의 하이드라진 수화물(6.28 mL)의 용액에 에탄올(250 mL) 중의 4-클로로-2-메틸설판일-피리미딘-5-카복실산에틸 에스터(10 g, CAS: 5909-24-0)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(12.0 g)을 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 229.5 [M+H]+.
단계 2: 6-메틸설판일-1,2-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
Figure pct00278
10% 수성 KOH 용액(300 mL) 중의 4-하이드라지노-2-메틸설판일-피리미딘-5-카복실산에틸 에스터(12.0 g)의 용액을 15분 동안 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 25% 수성 AcOH로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조하고, 톨루엔과 동시-증발시켜, 표제 화합물(6.3 g, 66%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 183.2 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00279
6-메틸설판일-1,2-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(4.5 g) 및 POBr3(21.21g)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 170℃로 8시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 물로 희석하고, 25% 수성 암모니아 용액으로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(2.41 g, 40%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 245.1 [M+H]+.
단계 4: 3-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1I-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00280
무수 DMF(100 mL) 중의 3-브로모-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(3.6 g)의 용액에 Cs2CO3(7.16g)를 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(2.39 mL)을 25℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 3-6% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(4 g, 75%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 367.1 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00281
무수 DMF(30 mL)와 MeOH(25 mL)의 혼합물 중의 3-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.0 g)의 용액에 Pd(OAc)2(98 mg), DPPP(135 mg) 및 이어서 Et3N(2.34 mL)을 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 70 psi의 일산화탄소 대기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 15-20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.38 g, 73%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 345.3 [M+H]+.
단계 6: [1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-4,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-메탄올
Figure pct00282
THF(90 mL)와 EtOH(90 mL)의 혼합물 중의 NaBH4(2.64g) 및 CaCl2(3.87g)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 무수 THF(60 mL) 중의 1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실산 메틸 에스터(3.0 g)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 물을 천천히 가하여 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물(2.67g,97%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 319.2 [M+H]+.
단계 7: [1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-메탄올
Figure pct00283
무수 톨루엔(100 mL) 중의 [1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-4,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-메탄올(2.67 g) 및 클로란일(2.064 g)의 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, EtOAc 및 물 가했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 50-70% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(2.2 g, 83%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 317.0 [M+H]+.
단계 8: 3-브로모메틸-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00284
무수 아세토나이트릴(100 mL) 중의 [1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-메탄올(1.5 g)의 용액에 PBr3(0.586 mL)를 25℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 10-14% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.26 g, 70%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 381.0 [M+H]+.
중간체 D3-A
3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00285
아세톤(2.5 mL) 중의 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페놀(61.0 mg, CAS: 30894-16-7), 3급-부틸 3-(브로모메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(95.8 mg, CAS: 174180-76-8, 국제 특허 출원 공개 제 WO200876223A1 호에 따라 제조됨) 및 탄산 칼륨(106 mg)의 현탁액을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 아세톤을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 포화된 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 90:10-75:25)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(89 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 428.4 [M-H]-.
하기 중간체를, 중간체 D3-A와 유사하게, 적합한 구성 블록으로부터 합성하였다.
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
중간체 D43
2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00292
단계 1: 2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-(메톡시메톡시)벤조나이트릴
Figure pct00293
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 2)(80 mg) 및 (2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)보론산(82.3 mg, CAS: 874289-42-6)으로부터 제조하여, 백색 거품으로서 수득하였다(60 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-하이드록시-벤조나이트릴
Figure pct00294
다이옥산(3 mL) 중의 4-클로로-2'-플루오로-6-(메톡시메톡시)-5'-(피롤리딘-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-카보나이트릴(50 mg)의 현탁액에 다이옥산 중 4M HCl(257 μL)을 실온에서 2분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 다시, 다이옥산 중 4M HCl(129 μL)을 가하고, 5시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔사를 DCM 및 헵탄으로부터 재결정화시킴으로써 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 386.2 [M+CH3CN+H]+.
중간체 D44-B
3-(클로로메틸)-1-트리틸피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00295
단계 1: 에틸 1-트리틸피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00296
20 mL의 환저 플라스크 내에서, 에틸 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트(CAS: 1053656-33-9, 500 mg)를 DMF(3 mL)와 합쳤다. 여기에 트라이에틸아민(397 mg)을 가하여, 연갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 [클로로(다이페닐)메틸]-벤젠(802 mg)을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20 mL의 에틸아세테이트에 붓고, 이 유기 용액을 H2O(2x10 mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 DMF를, 톨루엔을 가하여 제거하고, 이어서 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중 0% 내지 60% 에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(700 mg). MS (m/z): 434.18 [M+H]+.
단계 2: (1-트리틸피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00297
20 mL의 환저 플라스크 내에서, 에틸 1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트(700 mg)를 CH2Cl2(3 mL)와 합치고, -78℃로 냉각하였다. 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(CH2Cl2 중 1 M, 3.2 mL)을 천천히 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20 mL) 및 로쉘(Rochelle) 염 용액(10 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 백색 거품(500 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 392.17 [M+H]+.
단계 3: 3-(클로로메틸)-1-트리틸피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00298
20 mL의 환저 플라스크 내에서, (1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄올(55 mg)을 CH2Cl2(3 mL)와 합치고, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드(20.4 μL)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(53 mg). MS (m/z): 410.14 [M+H]+.
중간체 D54-B
3-(클로로메틸)-1-트리틸피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00299
단계 1: 에틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00300
아르곤 대기 하에, 티오닐 클로라이드(241 mg, 147 μL)를 에탄올(20 mL) 중의 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산(300 mg, CAS: 932702-11-9)의 용액에 가했다. 이어서, 이 혼합물을 가열 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 Na2CO3 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸아세테이트(80 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 고진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득하였다(228 mg, 62%). MS (m/z): 192.1 [M+H]+.
단계 2 내지 4: 3-(클로로메틸)-1-트리틸피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00301
상기 물질을, 중간체 D44-B, 단계 1 내지 3과 정확히 유사하게, 먼저, 트리틸화시키고, 이어서 하이드록시메틸 유도체로 환원시키고, 최종적으로 염소화시켜, 에틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(상기 단계 1에서 수득됨)로부터 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 410.2 [M+H]+.
중간체 F
중간체 F1
3급-부틸 3-(브로모메틸)피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00302
단계 1: 3급-부틸 3-메틸피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00303
아세토나이트릴(10 mL) 중의 3-메틸-1H-피라졸(500 mg)의 용액에 다이-3급-부틸다이카보네이트(1.59 g, 1.7 mL) 및 DMAP(74.4 mg)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc를 가하고, 이 혼합물을 0.1 N HCl, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물(약 15%의 3급-부틸 5-메틸피라졸-1-카복실레이트 함유)을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-(브로모메틸)피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00304
CCl4(50 mL) 중의 3급-부틸 3-메틸피라졸-1-카복실레이트(1.24 g), NBS(1.7 g) 및 벤조일퍼옥사이드(308 mg)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(100g SiO2, n-헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(481 mg, 27%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 161.0 [M-CO2tBu+H]+.
중간체 F3
메틸 5-(하이드록시메틸)-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00305
단계 1: 다이메틸 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3,5-다이카복실레이트
Figure pct00306
TFA(74.0 mg, 50 μL)를 톨루엔(15 mL) 중의 다이메틸 1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(1.546 g, CAS: 4077-76-3)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이어서, 3,4-다이하이드로-2H-피란(828 mg, 900 μL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(50 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(1.95 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 185.1 [M-THP+H]+.
단계 2: 메틸 5-(하이드록시메틸)-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00307
THF(40 mL)와 다이에틸 에터(80 mL)의 혼합물 중의 다이메틸 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3,5-다이카복실레이트(1.95 g)의 용액에 톨루엔 중 1M DIBAL-H 용액(16.0 mL)을 -78℃에서 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가로 톨루엔 중 1 M DIBAL-H(8 mL)를 가하고, 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 가온하고, 물(15 mL)을 적가하였다. 이 백색 현탁액을 증발시키고, 남아있는 백색 케이크를 MeOH(120 mL)에 현탁시키고, CO2(g)로 10분 동안 플러쉬시키고, 이어서 5.5시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 남아있는 물질을 크로마토그래피(50 g 실리카 겔, 헵탄/EtOAc: 100/0 내지 1/2)로 정제하여, 표제 화합물(810 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 157.0 [M-THP+H]+.
실시예 A: 트라이아졸론(이때, R A 는 아릴이 아님)
실시예 A1
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00308
2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페놀(CAS: 30894-16-7, 250 mg), 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(CAS: 1338226-21-3; 279 mg), 탄산 칼륨(348 mg) 및 칼륨 요오다이드(20.9 mg)를 실온에서 아르곤 대기 하에 아세톤(10.0 mL)와 합쳤다. 이어서, 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온에서 추가로 16시간 동안 유지하였다. TLC는, 이때 남아있는 출발 물질이 없음을 나타냈다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을, 용리액으로서 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(60 mg). MS (m/z): 310.2 [MH]+.
하기 실시예를, 실시예 A1과 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체 및 공지된 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온으로부터 합성하였다.
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
실시예 A26
5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-옥소-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
Figure pct00317
단계 1: 3-(벤질옥시메틸)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온
Figure pct00318
THF(12.5 mL) 중의 N-이소프로필하이드라진카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAS: 35578-82-6, 1.0 g)의 현탁액에 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드(1.2 g)를 가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 이 혼합물에, 5M 수성 수산화 나트륨(2.67 mL)을 3분에 걸쳐 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, THF를 진공 중에서 증발시켜 제거하였다. 남아있는 갈색의 점성질 현탁액을 2M 수성 수산화 나트륨(6.51 mL)으로 처리하고, 95℃(오일욕 온도)로 16시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 이 탁한 용액을, 25% 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 조절하였다. 여기에 에틸아세테이트를 가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를, 에틸아세테이트 중 n-헵탄(100/0 내지 0/100)의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.705 g)을 수득하였다. MS (m/z): 248.14 [M+H]+
단계 2: 3-(하이드록시메틸)-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00319
에탄올(12 mL) 중의 3-(벤질옥시메틸)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(0.70 g)의 용액에 아르곤 하에 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 298 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 0.5 bar 과압 하에 18시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올(10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.391 g). MS (m/z): 157.0 [M]+.
단계 3: 3-(클로로메틸)-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00320
아세토나이트릴(6 mL) 중의 3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(0.30 g)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(261 mg)를 가했으며, 이 현탁액은 빠르게 용액으로 변했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 톨루엔으로 2회 처리하고, 남아있는 티오닐 클로라이드를 다시 증발시켜 제거하였다. 잔사(황백색 고체)를 초음파 욕 내에서 n-헵탄으로 마쇄하였다. 이어서, 이 현탁액을 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 고체를 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물(0.37 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 175.0 [M]+.
단계 4: 5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-옥소-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
상기 물질을, 실시예 1과 유사하게, 3-(클로로메틸)-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온 및 5-3급-부틸-4-하이드록시-2-메틸벤조나이트릴(중간체 A16)로부터 제조하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 329.20 [M+H]+.
실시예 A27
4-메틸-3-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00321
단계 1: 4-메틸-3-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-5-메틸설폰일-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00322
아세톤(20 mL) 중의 2-이소프로필-5-메틸페놀(300 mg, CAS: 89-83-8)의 용액에 K2CO3(387 mg) 및 3-(요오도메틸)-4-메틸-5-(메틸설폰일)-4H-1,2,4-트라이아졸(783 mg, CAS: 1068603-49-5, 국제 특허 출원 공개 제 WO2008119662 호에 따라 제조됨)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 물(150 mL) 및 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 50% EtOAc까지의 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(0.241g). MS (m/z): 324.14 [M+H]+.
단계 2: 3-메톡시-4-메틸-5-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00323
메탄올(8 mL) 중의 4-메틸-3-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-5-메틸설폰일-1,2,4-트라이아졸(241 mg)의 현탁액에 메탄올 중 나트륨 메톡사이드(0.6 mL, 5.4 M)를 가했다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 가열 환류시켰다. 2시간 후, 반응을 중지하고, 냉각하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(50 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 목적 생성물을, 예를 들어 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다(0.2 g, 약간의 출발 물질 함유). MS (m/z): 276.17 [M+H]+.
단계 3: 4-메틸-3-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00324
AcOH(29 mL) 중의 3-메톡시-4-메틸-5-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1,2,4-트라이아졸(113 mg)의 용액에 HBr(19.5 mL의 48% 용액)을 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 농축하고(50 내지 70℃의 수욕 온도에서), 이어서 DCM(50 mL)으로 희석하고, 2M KHCO3 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.094g). MS (m/z): 262.2 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 A1, 단계 1 내지 3과 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 A32
3-[[2-3급-부틸-4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00327
무수 THF(10 mL) 중의 3-[[2-3급-부틸-4-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온(45 mg)(실시예 A5에서 수득됨)의 용액에 2N 수성 HCl(3 mL)을 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 3-5% MeOH 구배)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 328.1 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 A32와 유사하되, 용매 THF를 DCM으로 대체하고, 2N HCl을 트라이플루오로아세트산으로 대체하여, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00328
실시예 A34
4-3급-부틸-2-클로로-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
Figure pct00329
상기 물질을, 실시예 A1과 유사하게, 중간체 A34 및 시판 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(CAS: 1338226-21-3)으로부터 제조하여, 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 321.2 [M+H]+.
실시예 A35
5-3급-부틸-2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
Figure pct00330
N-메틸-피롤리딘온(55 mL) 중의 5-3급-부틸-2-클로로-4-하이드록시-벤조나이트릴(2.29 g, 10.9 mmol)에 NaH(568 mg, 14.2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(1.93 g, 13.11 mmol)을 N-메틸-피롤리딘온(20 mL)에 용해시키고, 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 이 반응물에 물(160 mL)을 천천히 가했다. 실온으로 냉각될 때까지 교반한 후, 이 반응물을 여과하고, 고체를 건조하여, 3.15 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90% 수율). MS (m/z): 321.5 [M+H]+.
실시예 A36
5-3급-부틸-2-플루오로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
Figure pct00331
표제 화합물을, 실시예 A35와 유사하게, 5-3급-부틸-2-플루오로-4-하이드록시-벤조나이트릴(0.118 g) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(0.108 g)으로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(17 mg, 9%). MS (m/z): 305.5 [M+H]+.
실시예 B: 트라이아졸론(이때, R A 는 아릴 및 헤테로아릴임)
실시예 B1
3-[(4-클로로-5-메틸-2-페닐페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00332
아세톤(2 mL) 중의 4-클로로-5-메틸-2-페닐페놀(62.2 mg, 중간체 B1)의 용액에 K2CO3(42.6 mg) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(35 mg, CAS: 1338226-21-3)을 가했다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% 수성 NH4Cl 용액(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, DCM: MeOH(100/0 내지 50/50)의 구배로 용리하는 플래시매스터 MPLC-시스템을 사용하여, 20 g의 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(7 mg, 9%). MS (ESI): m/z = 330.100 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 B1과 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체 및 공지된 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온으로부터 합성하였다.
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00360
하기 유형 B의 실시예를, 실시예 B1과 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체 및 공지된 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온으로부터 합성하였다.
Figure pct00361
실시예 B22
3-[(4-클로로-5-메틸-2-피라진-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00362
단계 1: 5-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온
Figure pct00363
표제 화합물을, 실시예 B1과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸-페놀(900 mg, 중간체 B1, 단계 3) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(35 mg, CAS: 1338226-21-3)으로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(1.07 g, 84%). MS (ESI): m/z = 380.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시)메틸]-4-메틸-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-온
Figure pct00364
무수 DMF(10 mL) 중의 NaH(192 mg, 미네랄 오일 중 60%, CAS: 7646-69-7)의 슬러리에 무수 DMF(20 mL) 중의 5-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(1.21 g)의 용액을 실온에서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.85 mL, CAS: 76513-69-4)를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 H2O로 켄칭하고, 용매를 증발 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(30 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(5-25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(0.735 g, 45%). MS (ESI): m/z = 509.8 [M+H]+.
단계 3: 5-[(4-클로로-5-메틸-2-피라진-2-일-페녹시)메틸]-4-메틸-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-온
Figure pct00365
무수 DMF(6 mL) 중의 5-[(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시)메틸]-4-메틸-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-온(312 mg), 2-(트라이부틸스탄일)피라진(339 mg, CAS: 205371-27-3)의 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼지하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(14 mg, CAS: 14221-01-3)를 가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 H2O(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15-35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.187 g, 66%). MS (ESI): m/z = 461.9 [M+H]+.
단계 4: 3-[(4-클로로-5-메틸-2-피라진-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00366
DCM(5 mL) 중의 5-[(4-클로로-5-메틸-2-피라진-2-일-페녹시)메틸]-4-메틸-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-온(210 mg)의 용액에 TFA(2 mL, CAS: 76-05-1)를 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(25 mL), H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC(NH4OAc/CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.052g, 35%). LC-MS: (ESI): m/z = 332.1 [M+H]+.
실시예 B23
3-[(4-클로로-5-메틸-2-피리미딘-2-일-페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00367
다이옥산(5 mL) 중의 5-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(150 mg, 실시예 B22, 단계 1)의 용액에 2-트라이부틸스탄난일-피리미딘(364 mg, CAS: 153435-63-3) 및 Pd(PPh3)4(13 mg, CAS: 14221-01-3)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC(NH4OAc/CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.020g,15%). MS (ESI): m/z = 332.3 [M+H]+.
실시예 B24
3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00368
단계 1: 3-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸
Figure pct00369
표제 화합물을, 실시예 B1과 유사하게, 4-클로로-2-요오도-5-메틸-페놀(0.1 g, 중간체 B1, 단계 3) 및 3-(요오도메틸)-4-메틸-5-(메틸설폰일)-4H-1,2,4-트라이아졸(118 mg, 미국 특허 출원 공개 제 2008/249151 호에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 제조하여, 무색 고체로서 수득하였다(0.145 g; 88%). MS (ESI): m/z = 441.95 [M+H]+.
단계 2: 3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-4-메틸-5-메틸설폰일-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00370
표제 화합물을, 중간체 B1, 단계 4와 유사하게, 3-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸(0.066 g) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(0.049 g, CAS: 1025719-23-6)로부터 제조하여, 연갈색 검으로서 수득하였다(0.038 g; 55%). MS (ESI): m/z = 464.08 [M+H]+.
단계 3: 3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-5-메톡시-4-메틸-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00371
MeOH(1 mL) 중의 3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-4-메틸-5-메틸설폰일-1,2,4-트라이아졸(0.084 g)의 용액에 MeOH 중 5.4M 나트륨 메톡사이드 용액(134 μL, CAS: 124-41-4)을 가하고, 이 용액을 15분 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM:MeOH(100/0 내지 90/10)의 구배를 사용하는 MPLC 시스템을 이용하여, 5 g의 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.054 g; 72%). MS (ESI): m/z = 416.11 [M+H]+.
단계 4: 3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00372
AcOH(826 μL) 중의 3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-5-메톡시-4-메틸-1,2,4-트라이아졸(0.05 g)의 용액에 H2O 중 48% HBr(261 μL)을 가하고, 이 투명한 무색 용액을 15분 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 수성 포화된 NaHCO3 용액 및 EtOAc 중에 취하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를, n-헵탄:EtOAc(100/0 내지 0/100)의 구배를 사용하는 MPLC(ISCO) 시스템을 이용하여, 5g의 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(0.036 g; 75%). MS (ESI): m/z = 402.10 [M+H]+.
실시예 B27
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00373
단계 1: 5-[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페녹시메틸]-4-메틸-2-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온
Figure pct00374
다이옥산(4 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 5-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-4-메틸-2-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(220 mg, 실시예 22, 단계 2), 1-메틸-1H-이미다졸-5-보론산피나콜에스터(180 mg, CAS: 942070-72-6), 3염기성 칼륨 포스페이트(183 mg, CAS: 7778-53-2), 트라이사이클로헥실포스핀(2 mg, CAS: 2622-14-2)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼지하였다. 이어서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(4 mg, CAS: 52409-22-0)을 가하고, 이 혼합물을, 마이크로파 오븐 내에서, 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, H2O(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(1-5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(180 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 464.4 [M+H]+.
단계 2: 3-[[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00375
표제 화합물을, 중간체 B22, 단계 4와 유사하게, 5-[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페녹시메틸]-4-메틸-2-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(0.160 g)으로부터, 황백색 고체로서 수득하였다(28 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 334.0 [M+H]+.
실시예 B28
3-[[4-클로로-2-(1H-이미다졸-5-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00376
단계 1: 5-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure pct00377
DMF(35 mL) 중의 4-요오도-1H-이미다졸(2.05 g, CAS: 71759-89-2) 및 트리틸 클로라이드(4.4 g, CAS: 76-83-5)의 용액에 트라이에틸아민(3.04 mL, CAS: 121-44-8)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 부었다. 고체를 여과하고, H2O(60 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하였다. 생성된 조 물질을, 실리카 겔(EtOAc)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.3g, 93%). Rf= 0.50 (10% EtOAc/헥산).
단계 2: 5-트라이부틸스탄난일-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure pct00378
DCM(50 mL) 중의 5-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸(2.02 g)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(1.8 mL, 다이에틸 에터 중 3M, CAS: 925-90-6)를 가했다. 이 반응물을 아르곤 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트라이부틸주석 클로라이드(1.5 mL, CAS: 1461-22-9)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl(100 mL), H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고(2.7g, 97%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf= 0.60 (10% EtOAc/헥산).
단계 3: 5-[4-클로로-5-메틸-2-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-페녹시메틸]-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온
Figure pct00379
표제 화합물을, 실시예 23과 유사하게, 5-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(실시예 22, 단계 1) 및 5-트라이부틸스탄난일-1-트리틸-1H-이미다졸로부터 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI): m/z = 562.3 [M+H]+.
단계 4: 3-[[4-클로로-2-(1H-이미다졸-5-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00380
DCM(5 mL) 중의 5-[4-클로로-5-메틸-2-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-페녹시메틸]-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(80 mg)의 용액에 HCl(0.5 mL, 다이옥산 중 4N, CAS: 7647-01-0)을 25℃에서 가하고, 생성 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 생성 물질을, 실리카 겔(10% MeOH/DCM)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg, 26%). MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+.
실시예 B29
3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,3-옥사졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온
Figure pct00381
표제 화합물을, 실시예 B23과 유사하게, 5-(4-클로로-2-요오도-5-메틸-페녹시메틸)-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온(150 mg, 실시예 B22, 단계 1) 및 2-트라이부틸스탄난일옥사졸(207 mg, CAS: 145214-05-7)로부터 제조하였다. 이 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(9 mg, 7%). MS (ESI): m/z = 320.9 [M+H]+.
실시예 B34
2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]벤조나이트릴
Figure pct00382
단계 1: 3'-아세틸-4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴 및 3'-아세틸-4-클로로-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00383
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 3과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시메톡시-벤조나이트릴(중간체 B31, 단계 2)(1.0 g) 및 3-아세틸-페닐보론산(886 mg, CAS: 204841-19-0)으로부터 제조하였다. 이 경우, MOM-보호된 페놀을 출발 물질로서 사용하였음에 주목한다.
상기 조건으로, MOM-보호된 페놀 3'-아세틸-4-클로로-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴(270 mg, 24%)[1H-NMR(400MHz, DMSO-D6): 2.63(s, 3H), 3.36(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.62(t,1H,J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)] 뿐만 아니라, 자유 페놀 3'-아세틸-4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴(190 mg, 19%)[1H-NMR(400MHz, DMSO-D6): 2.63 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, ~1H), 7.83 (d, 1H, J=8); 7.95 (d, 1H, J= 7.8), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.48 (s, 1H)]도 수득하였다.
반응 조건에 따라, 상기 반응에서 MOM 기가 부분적으로 소실되어 자유 페놀 3'-아세틸-4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴을 수득할 수 있음에 주목한다. 상기 물질을 하기 단계 2로 처리하여, MOM 기를 재-도입할 수 있다. 단계 1로부터의 MOM-보호된 물질을 단계 3에 직접 사용할 수 있다.
단계 2: 3'-아세틸-4-클로로-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00384
표제 화합물을, 중간체 B31, 단계 2와 유사하게, NaH(44 mg, 미네랄 오일 중 60%) 및 MOM-Cl(0.14 mL)과의 반응에 의해, 3'-아세틸-4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴(250 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(183 mg, 63%). 1H-NMR(400MHz, DMSO-D6): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
단계 3: 4-클로로-3'-((E)-3-다이메틸아미노-아크릴로일)-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00385
DMF-DMA(2.5 mL) 중의 3'-아세틸-4-클로로-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴(180 mg)의 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(80-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(140 mg, 66%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =370.9 [M+H]+.
단계 4: 3'-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00386
EtOH(20 mL) 중의 4-클로로-3'-((E)-3-다이메틸아미노-아크릴로일)-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴(140 mg)의 용액에 3급-부틸-하이드라진(70.37 mg, CAS: 7400-27-3)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(110 mg, 73%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =396.0 [M+H]+.
단계 5: 3'-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00387
무수 DCM(10 mL) 중의 3'-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-메톡시메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴(110 mg)의 용액에 다이옥산 중 HCl(1 mL)을 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 32시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(1-2% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물(45 mg, 46%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =352.2 [M+H]+.
단계 6: 3'-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-바이페닐-3-카보나이트릴
Figure pct00388
표제 화합물을, 실시예 B1과 유사하게, 3'-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-하이드록시-바이페닐-3-카보나이트릴(80 mg) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(34 mg)으로부터 황백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 463.0 [M+H]+.
단계 7: 2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]벤조나이트릴
Figure pct00389
폼산(4 mL) 중의 3'-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-4-클로로-6-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-바이페닐-3-카보나이트릴(45 mg)의 용액을 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득된 물질을, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(2-3% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물(15 mg, 37%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 407.2 [M+H]+.
실시예 B43
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조산
Figure pct00390
메틸 3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조에이트(36.0 mg, 실시예 B42)를 실온에서 THF(1.5 mL)에 현탁시켰다. 모두 용해될 때까지, MeOH를 적가했다. 이어서, 물(280 μL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(11.7 mg)의 용액을 적가하였다. 소량의 백색 고체가 침전되었다. 다시, 용액이 될 때까지, MeOH를 적가했다. 이어서, 이 무색 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 남아있는 잔사를 물에 용해시켰다. 1N HCl을 가하여, pH를 2로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(31 mg, 89%). MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 B43과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00391
실시예 B45
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드
Figure pct00392
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조산(23.0 mg, 실시예 B43)을 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5 mL)에 용해시켰다. 이어서, HATU(35.1 mg) 및 휘니그 염기(19.9 mg, 26.9 μL)를 실온에서 가하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(6.47 mg)의 용액을 가했다. 이 연황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 HPLC(게미니 NX 칼럼, 아세토나이트릴/물(0.05% 폼산 함유) 85:15)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 431.2 [M+H]+.
실시예 B51
3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N,4-트라이메틸벤즈아마이드
Figure pct00393
표제 화합물을, 실시예 B47과 유사하게, 3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-메틸벤조산(23 mg, 실시예 B50) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(6.77 mg)로부터 백색 고체로서 수득하였다(14 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]+.
실시예 C: 피리다진온 헤드 기를 갖는 화합물
실시예 C1
3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00394
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-6-[(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-페녹시)메틸]피리다진(60 mg, 중간체 C1-A)의 용액에 수성 3M NaOH(0.642 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0-3% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 9%). MS (ESI): m/z = 293.11 [M]+.
실시예 C2
3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00395
빙초산(5 mL) 중의 3-클로로-6-(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸-페녹시메틸)-피리다진(45 mg, 중간체 C2-A)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 유기 파트를 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC(NH4OAc/CH3CN)로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 71%). MS: (ESI): m/z = 291.4 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 C2와 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00396
Figure pct00397
하기 유형 C의 실시예를, 실시예 C2와 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00398
Figure pct00399
실시예 D: 인다졸, 아자-인다졸 등과 관련된 헤드 기를 갖는 화합물
실시예 D2
3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-인다졸
Figure pct00400
DMF(1.5 mL) 중의 4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페놀(0.15 g, CAS: 89-68-9)의 용액에 나트륨 하이드라이드(42.5 mg, 55-미네랄 오일 중 60%)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(2.5 mL) 중의 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-인다졸-1-카복실레이트(253 mg CAS: 174180-42-8)의 현탁액을 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액과 에틸아세테이트의 혼합물에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를, MPLC 시스템(n-헵탄:에틸아세테이트(100/0 내지 60/40)의 구배로 용리)을 이용하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 연갈색 오일(0.157 g)을 다이클로로메탄(1.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(1.85 g, 1.25 mL)을 가했다. 실온에서 1.25시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액과 다이클로로메탄의 혼합물에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 MPLC 시스템(n-헵탄:에틸아세테이트(100/0 내지 60/40)의 구배로 용리)을 이용하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(48 mg; 19%). MS (ESI): m/z = 315.13 [M+H]+.
실시예 D3
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00401
다이옥산(3 mL) 중의 중간체 D3-A(85.1 mg)의 용액에 다이옥산 중 4 N HCl(495 μL)을 가하고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 이 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 추가로 다이옥산 중 4 N HCl(495 μL)을 가하고, 실온에서 4시간 후, 다시 추가의 다이옥산 중 4 N HCl(495 μL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 2일 동안 교반하였다. 이 백색 현탁액을 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 90/10-70/30)로 정제하여, 표제 화합물(54 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D3과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00402
실시예 D6
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00403
DCM(1 mL)과 트라이플루오로아세트산(0.4 mL)의 혼합물 중의 중간체 D6-A(55.1 mg)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 DCM으로 희석하고, 이를 포화된 Na2CO3 용액에 천천히 가했다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 잔사를 크로마토그래피(5 g 실리카 겔; DCM/MeOH 98:2)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D6과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
실시예 D7
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]아미노]에탄올
Figure pct00408
N-메틸-2-피롤리딘온(1.8 mL) 중의 중간체 D6-A(99.9 mg) 및 에탄올아민(136 mg, 135 μL)의 용액을 95℃로 밤새도록 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 반-포화된 염수로 희석하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; DCM/MeOH 100/0-95/5)로 정제하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 추가로 정제하여, 표제 화합물(38 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
실시예 D8
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메틸아미노]에탄올
Figure pct00409
N-메틸-2-피롤리딘온(1.8 mL) 중의 중간체 D6-A(99.9 mg) 및 2-(메틸아미노)에탄올(167 mg, 178 μL)의 용액을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 반-포화된 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 가했다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 포화된 Na2CO3 용액에 붓고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(5 g 실리카 겔; DCM/MeOH 98/2-95/5)로 정제하여, 표제 화합물(41 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 403.2 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D8과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00410
실시예 D13
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]에탄올
Figure pct00411
단계 1: 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-6-플루오로-1-트리틸-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00412
나트륨 하이드라이드(23.2 mg, 미네랄 오일 중 55%)를 DMF(1 mL)에 현탁시키고, DMF(1 mL) 중의 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(148 mg, 실시예 D6)의 용액을 0℃에서 적가했다. 수득된 갈색 현탁액을 0℃에서 10분 동안 및 이어서 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1 mL) 중의 트리틸 클로라이드(= [클로로(다이페닐)메틸]벤젠)(125 mg)의 용액을 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 조심스럽게 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 98/2-90/10)로 정제하여, 표제 화합물(186 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.29 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, ~15H), 8.10 (dd, 1H).
단계 2: 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-6-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)-1-트리틸-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00413
나트륨 하이드라이드(7.68 mg, 미네랄 오일 중 55%)를 DMA(1 mL)에 현탁시켰다. 이어서, DMA(1.5 mL) 중의 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올(25.7 mg, 23.9 μL, CAS: 2162-31-4)의 용액을 0℃에서 적가하고, 생성 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMA(1.5 ml) 중의 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-6-플루오로-1-트리틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(83.2 mg)의 백색의 탁한 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 조심스럽게 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(10 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 98/2-95/5)로 정제하여, 표제 화합물(91 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.29 (s, ~9H); 1.45-1.88 (m,~6H), 2.24 (s, 3H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J=8.4), 6.94 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, ~15H), 7.86 (d, 1H, J=8.7).
단계 3: 2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]에탄올
Figure pct00414
DCM(1.5 mL) 중의 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-6-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)-1-트리틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(83.8 mg)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액에 조심스럽게 가했다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합친 추출물을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 90/10-50/50)로 정제하여, 표제 화합물(36 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+.
실시예 D15
3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]프로판-1,2-다이올
Figure pct00415
표제 화합물을, 실시예 D13과 유사하되, 단계 2에서 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 대신 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올을 사용하여, 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(실시예 D6)으로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]+.
실시예 D17
[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]페닐]-모폴린-4-일메탄온
Figure pct00416
아세톤(1.5 mL) 중의 중간체 B10(40.1 mg), 3급-부틸 3-(브로모메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(37.8 mg, CAS: 174180-76-8) 및 탄산 칼륨(41.7 mg)의 현탁액을 50℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.2 mL)을 가하고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 포화된 Na2CO3 용액을 가하여 조심스럽게 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 70/30-0/100)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 463.2 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D17과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
실시예 D26
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]에탄올
Figure pct00421
단계 1: 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-]피리미딘
Figure pct00422
무수 DMF(50 mL) 중의 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페놀(851 mg, CAS: 30894-16-7)의 용액에 Cs2CO3(1.61g) 및 TBAI(122 mg)를 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(10 mL) 중의 3-브로모메틸-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.26 g, 중간체 D26-B)의 용액을 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5-10% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(1.41 g, 86%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 497.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00423
AcOH 중 30% HBr(30 mL) 중의 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-]피리미딘(1.4 g)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 15-50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(750 mg, 71%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 377.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00424
무수 THF(100 mL) 중의 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(750 mg)의 용액에 m-CPBA(1.03 g)를 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30-50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(580 mg, 71%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+.
단계 4: 2-{[3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸-아미노}-에탄올
Figure pct00425
다이옥산(10 mL) 중의 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(45 mg)의 용액에 25℃에서 2-메틸아미노-에탄올(24.82 mg) 및 이어서 Et3N(0.03 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 60-70% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 27%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 404.4 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D26과 유사하게, 실시예 D26, 단계 4에 기술된 바와 유사한 반응 조건 하에, 적합한 아민 시약을 사용하여, 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 D26, 단계 3)으로부터 합성하였다.
Figure pct00426
실시예 D31
2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]에탄올
Figure pct00427
3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(150 mg, 실시예 D26, 단계 3), 에탄-1,2-다이올(1 mL) 및 Et3N(0.103 mL)의 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(29 mg, 20%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.2[M+H]+.
실시예 D32
5-3급-부틸-4-[[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00428
단계 1: 5-3급-부틸-4-[1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시]-2-메틸-벤조나이트릴
Figure pct00429
표제 화합물을, 실시예 D26, 단계 1과 유사하게, 3-브로모메틸-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(400 mg, 중간체 D26-B) 및 5-3급-부틸-4-하이드록시-2-메틸-벤조나이트릴(259.31 mg, 중간체 A16)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(450 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 488.5[M+H]+.
단계 2: 5-3급-부틸-2-메틸-4-(6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-벤조나이트릴
Figure pct00430
표제 화합물을, 실시예 D26, 단계 2와 유사하게, 5-3급-부틸-4-[1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시]-2-메틸-벤조나이트릴(450 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(225 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 368.2[M+H]+.
단계 3: 5-3급-부틸-4-(6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-2-메틸-벤조나이트릴
Figure pct00431
표제 화합물을, 실시예 D26, 단계 3과 유사하게, 5-3급-부틸-2-메틸-4-(6-메틸설판일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-벤조나이트릴(700 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(580 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 400.2[M+H]+.
단계 4: 5-3급-부틸-4-[[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00432
표제 화합물을, 실시예 D26, 단계 4와 유사하게, 5-3급-부틸-4-(6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-2-메틸-벤조나이트릴(100 mg) 및 3-(하이드록시)아제티딘 하이드로클로라이드(82.0 mg)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(35 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 393.3[M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D32와 유사하게, 실시예 D26, 단계 4에 기술된 것과 유사한 반응 조건 하에, 적합한 아민 시약을 사용하여, 5-3급-부틸-4-(6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-2-메틸-벤조나이트릴(실시예 D32, 단계 3)로부터 합성하였다.
Figure pct00433
실시예 D34
3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]프로판-1,2-다이올
Figure pct00434
단계 1: 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure pct00435
3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(150 mg, 실시예 D26, 단계 3), (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메탄올(1 mL) 및 Et3N(0.103 mL)의 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 461.1[M+H]+.
단계 2: 3-[3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일옥시]-프로판-1,2-다이올
Figure pct00436
2N 수성 HCl(15 mL) 중의 3-(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시메틸)-6-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(135 mg)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(36 mg, 29%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 421.2[M+H]+.
실시예 D37
5-3급-부틸-4-[[6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00437
표제 화합물을, 실시예 D34, 단계 1 및 2와 유사하게, 5-3급-부틸-4-(6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-2-메틸-벤조나이트릴(150 mg, 실시예 D32, 단계 3)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(26 mg, 18%). MS (ESI): m/z = 412.2[M+H]+.
실시예 D38
5-3급-부틸-4-[[6-(2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00438
표제 화합물을, 실시예 D31과 유사하게, 5-3급-부틸-4-(6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메톡시)-2-메틸-벤조나이트릴(105 mg, 실시예 D32, 단계 3)로부터 제조하여, 황백색 고체로서 수득하였다(16 mg, 16%). MS (ESI): m/z = 382.2[M+H]+.
실시예 D44
4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00439
단계 1: 4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(1-트리틸피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00440
20 mL의 환저 플라스크 내에서, 4-(5'-클로로-6-플루오로-2'-하이드록시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)-1-메틸피페라진-2-온(중간체 B65, 50 mg), 3-(클로로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 D44-B, 54.4 mg) 및 탄산 칼륨(40.3 mg)을 아세톤(6 mL)과 합쳐 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였지만, 반응은 관찰되지 않았다. 따라서, 아세톤을 진공 중에서 제거하고, 아세토나이트릴(6 mL) 및 탄산 세슘(95 mg)을 가했다. 이어서, 이 혼합물을 다시 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이 연갈색 잔사에 포화된 수성 NH4Cl 용액을 가했다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 연갈색 거품을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸아세테이트, 및 이어서 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(53 mg). MS (m/z): 750.26 [M+H]+.
단계 2: 4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00441
10 mL의 환저 플라스크 내에서, 4-(5'-클로로-6-플루오로-4'-메틸-2'-((1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)-1-메틸피페라진-2-온(50 mg)을 CH2Cl2(2.9 mL)에 용해시켜, 무색 용액을 수득하였다. TFA(444 μL)를 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. TLC 분석으로, 출발 물질의 소모 및 단일 생성물의 형성을 확인하였다. 이어서, 이 반응물을, 포화된 Na2CO3 용액을 조심스럽게 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM(2x25 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(27.0 mg). MS (m/z): 508.15 [M+H]+.
하기 실시예를, 실시예 D44, 단계 1 및 2와 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00442
하기 유형 D의 추가적인 실시예를, 실시예 D44, 단계 1 및 2와 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00443
하기 유형 D의 추가적인 실시예를, 실시예 D17과 유사하게, 적합한 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00444
실시예 E: 테트라하이드로-피라졸로피리딘 헤드 기와 관련된 실시예
실시예 E1
3급-부틸 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure pct00445
단계 1: 5-3급-부틸 3-에틸6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-다이카복실레이트
Figure pct00446
다이-3급-부틸-다이카보네이트(1.04 g)를 다이에틸 에터(45 mL) 중의 에틸4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(930 mg, CAS: 926926-62-7)의 현탁액에 0℃에서 가했다. 상기 시약을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(50 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 70/30-45/55)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(1.079g, 77%). MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]-.
단계 2: 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00447
THF(0.5 mL) 중의 5-3급-부틸 3-에틸6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-다이카복실레이트(60.0 mg)의 용액을 0℃에서 EtOH(1 mL)와 THF(0.5 mL)의 혼합물 중의 염화 칼슘(90.1 mg) 및 나트륨 보로하이드라이드(61.4 mg)의 백색 현탁액에 적가하였다. 수득된 백색 현탁액을 0℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 0.1N HCl을 조심스럽게 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(5 g 실리카 겔; DCM/MeOH 98/2-95/5)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(47 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 3-(클로로메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00448
3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(94.0 mg)를 DCM(1 mL), 아세토나이트릴(1 mL) 및 THF(1 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 이 백색 현탁액에 트라이페닐-포스핀(102 mg) 및 사염화탄소(285 mg, 179 μL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 무색 용액으로 변한 후, 이를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가로 사염화탄소(285 mg, 179 μL)를 가하고, 이 용액을 실온에서 하루 더 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; DCM/MeOH 98/2 - 90/10)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(37 mg, 35%). MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure pct00449
아세토나이트릴(2 mL) 중의 3급-부틸 3-(클로로메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(45.1 mg), 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페놀(82.5 mg, CAS: 30894-16-7) 및 탄산 칼륨(57.4 mg)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 오일을 칼럼 크로마토그래피(10 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 70/30-10/90)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(19 mg, 26%). MS (ESI): m/z = 434.3 [M+H]+.
실시예 E2
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온
Figure pct00450
단계 1: 5-3급-부틸 3-에틸 1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트 및 5-3급-부틸 3-에틸 2-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트
Figure pct00451
DMF(7 mL) 중의 5-3급-부틸 3-에틸6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-다이카복실레이트(1.17 g, 실시예 E1, 단계 1)의 용액을 DMF(7 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(216 mg, 미네랄 오일 중 55%)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, DMF(7 mL) 중의 [클로로(다이페닐)메틸]벤젠(1.16 g)의 용액을 가했다. 생성 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(120 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 95/5-25/75)로 정제하여, 5-3급-부틸 3-에틸 1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트(황백색 고체, 790 mg, 37%, MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+) 뿐만 아니라 5-3급-부틸 3-에틸 2-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트(백색 고체, 450 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00452
THF(3 mL) 중의 5-3급-부틸 3-에틸 1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트(200 mg)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(818 μL, 톨루엔 중 1M)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 무색 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 격렬한 교반 하에, 0.5 mL의 MeOH를 가하고, 생성 용액을 20 mL의 10 중량% 로쉘-염 용액과 20 mL의 EtOAc의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 80/20-50/50)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(156 mg, 85%). MS (ESI): m/z = 518.4 [M+Na]+).
단계 3: 3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00453
2-메틸테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(100 mg)의 용액에 트라이에틸아민(22.5 mg, 30.9 μL)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물에, 메탄설폰일 클로라이드(24.3 mg, 16.5 μL)를 적가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 남아있는 무색 오일을 DMA(0.5 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 DMA(1 mL) 중의 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페놀(40.1 mg, CAS: 30894-16-7), 칼륨 요오다이드(56.9 mg) 및 세슘 플루오라이드(153 mg)의 현탁액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 98/2-50/50)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(49 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 674.5 [M-H]-.
단계 4: 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00454
트라이플루오로아세트산(0.2 mL)을 DCM(1 mL) 중의 3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-1-트리틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(47.0 mg)의 용액에 실온에서 가했다. 30분 후, 포화된 Na2CO3 용액을 조심스럽게 가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 소량의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(5 g 실리카 겔; DCM/MeOH 95/5-85/15)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(18 mg, 78%). MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온
Figure pct00455
THF(0.5 mL) 중의 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(15.0 mg), 트라이에틸아민(9.09 mg, 12.5 μL) 및 아세틸 클로라이드(3.52 mg, 3.19 μL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc 및 이어서 DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(5 g 실리카 겔; DCM/MeOH 19/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(13 mg, 77%). MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]+.
실시예 E3
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure pct00456
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 5와 유사하게, 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(15.0 mg) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드(5.11 mg, 4.27 μL)로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(13 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 406.3 [M+H]+.
실시예 E4
3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00457
단계 1: 3급-부틸4-(1-다이아조-2-에톡시-2-옥소-에틸)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00458
리튬 다이이소프로필아마이드 용액을, nBuLi(19.1 mL, 헥산 중 1.6 M)를 건조 THF(77 mL) 중의 다이이소프로필아민(3.12 g, 4.4 mL)의 용액에 -78℃에서 가하여 제조하였다. 이어서, 상기 리튬 다이이소프로필아마이드 용액을, 건조 THF(115 mL) 중의 3급-부틸4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.854 g) 및 에틸다이아조아세테이트(2.31 g, 2.1 mL)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOH(5.81 g, 5.54 mL)를 -78℃에서 가하고, 이어서, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 유지하였다. 용매를 감압 하에 이의 1/10 부피로 제거하고, 다이에틸 에터(400 mL)를 가했다. 이 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 오렌지색-갈색 점성질 오일(6.46g)을 추가의 분석 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸4-(1-다이아조-2-에톡시-2-옥소-에틸)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00459
피리딘(30.5 g, 31.2 mL)을 MTBE(120 mL) 중의 3급-부틸4-(1-다이아조-2-에톡시-2-옥소-에틸)-4-하이드록시-사이클로헥산카복실레이트(6.05 g)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 격렬한 교반 하에, 인 옥시클로라이드(5.92 g, 3.6 mL)를 8분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 다시 -10℃로 냉각하고, 추가로 인 옥시클로라이드(592 mg, 360 μL)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반한 후, 0.1M NaOH(193 mL)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사(6.2g)를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]-.
단계 3: 6-3급-부틸 3-에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트
Figure pct00460
적가 깔때기 및 증류 칼럼을 구비한 2구 플라스크 내에서, 톨루엔(80 mL)을 가열 환류시켰다. EtOAc(20 mL)와 피리딘(8 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸4-(1-다이아조-2-에톡시-2-옥소-에틸)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(5.7 g)의 용액을, 증류 속도와 동일한 속도로, 적가 깔때기를 통해 가했다. 여기에 추가의 톨루엔(7 mL)을 가했다. 이 진갈색 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 여기에 EtOAc(250 mL)를 가하고, 이 혼합물을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(50 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 9/1-1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(3.12g, 55%). MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]-.
단계 4: 6-3급-부틸 3-에틸 1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트, 및 6-3급-부틸 3-에틸 2-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트
Figure pct00461
실시예 E2, 단계 1과 유사하게, 6-3급-부틸 3-에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트(980 mg)를 6-3급-부틸 3-에틸 1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트(백색 고체, 762 mg, 43%, MS (ESI): m/z = 1097.8 [2M+Na]+) 및 6-3급-부틸 3-에틸 2-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트(백색 고체, 510 mg, 29%)로 전환시켰다. MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+).
단계 5: 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00462
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 2와 유사하게, 6-3급-부틸 3-에틸 1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3,6-다이카복실레이트(715 mg)로부터 백색 고체로서 수득하였다(581 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 496.3 [M+H]+.
단계 6: 3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00463
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 3과 유사하게, 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(100 mg)로부터 연황색 거품으로서 수득하였다(58 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 698.5 [M+Na]+.
단계 7: 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00464
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 4와 유사하게, 3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(75.7 mg)로부터 연황색 고체로서 수득하였다(29 mg, 78%). MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+.
실시예 E5
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온
Figure pct00465
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 5와 유사하게, 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(25.0 mg 실시예 4) 및 아세틸 클로라이드(5.88 mg, 5.33 μL)로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(19 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]+.
실시예 E6
1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure pct00466
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 5와 유사하게, 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(22.0 mg, 실시예 4) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드(7.51 mg, 6.27 μL)로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(17 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 406.2 [M+H]+.
실시예 E7
3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00467
트라이에틸아민(26.9 mg, 37.1 μL)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-1-트리틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(120 mg, 실시예 E4, 단계 5에서 수득됨)의 용액에 0℃에서 가했다. 이 혼합물에, 메탄설폰일 클로라이드(29.1 mg, 19.7 μL)를 적가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 DMA(1.5 mL)에 용해시키고, 이 용액을 DMA(1.5 mL) 중의 4-클로로-2-(2-메톡시-3-피리딜)-5-메틸-페놀(60.4 mg, 중간체 B53), 칼륨 요오다이드(68.2 mg) 및 세슘 플루오라이드(184 mg)의 현탁액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 90/10-50/50)로 정제하여 황색 거품(81 mg)을 수득하고, 이를 DCM(2 mL)과 트라이플루오로아세트산(0.2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 Na2CO3 용액을 조심스럽게 가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 매우 소량의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 잔사를 칼럼 크로마토그래피(5 g 실리카 겔; DCM/MeOH 95/5 및 DCM/MeOH/NH4OH 8/1.9/0.1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(21 mg, 23%). MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+.
실시예 E8
1-(3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온
Figure pct00468
표제 화합물을, 실시예 E2, 단계 5와 유사하게, 3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(25.0 mg, 실시예 E7) 및 아세틸 클로라이드(5.88 mg, 5.33 μL)로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(8 mg, 42%). MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+.
실시예 F: 피라졸 헤드 기와 관련된 실시예
실시예 F1
3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00469
단계 1: 3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00470
아세톤(5 mL) 중의 3급-부틸 3-(브로모메틸)피라졸-1-카복실레이트(65.8 mg, 중간체 F1), 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페놀(50 mg, CAS: 30894-16-7) 및 탄산 칼륨(87.1 mg)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 6시간 후 및 7.5시간 후, 추가의 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페놀(각각, 10 mg 및 22 mg)을 가하고, 4시간 동안 계속 가열하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20g SiO2, n-헵탄/EtOAc 100/0 내지 65/35)로 정제하여, 표제 화합물(71 mg, 74%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 279.2 [M-CO2tBu+H]+.
단계 2: 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00471
DCM(1 mL)과 TFA(1 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]피라졸-1-카복실레이트(65 mg)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3 용액을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(47 mg, 98%)을 무색 점성질 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 279.2 [M+H]+.
실시예 F2
4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-5-3급-부틸-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00472
표제 화합물을, 실시예 F1, 단계 1 및 2와 유사하게, 3급-부틸 3-(브로모메틸)피라졸-1-카복실레이트(중간체 F1) 및 5-3급-부틸-4-하이드록시-2-메틸-벤조나이트릴(중간체 A16)로부터 제조하여, 백색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 270.2 [M+H]+.
실시예 F3
메틸 3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00473
단계 1: 메틸 5-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00474
트라이에틸아민(29 mg, 40 μL)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 메틸 5-(하이드록시메틸)-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트(63 mg, 중간체 F3)의 용액에 0℃에서 가했다. 이어서, 메탄설폰일 클로라이드(30.9 mg, 21 μL) 적가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 백색 침전물을 여과하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 DMA(2.4 mL)에 현탁시키고, DMA(1.5 mL) 중의 2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페놀(52 mg, CAS: 30894-16-7), 칼륨 요오다이드(76 mg) 및 세슘 플루오라이드(197 mg)의 현탁액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 1/2)로 정제하여, 표제 화합물(22 mg, 20%)을 왁스질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.2 [M-THP+H]+.
단계 2: 메틸 3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00475
메틸 5-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트(22 mg)를 MeOH(1 mL)에 현탁시키고, HCl(1,4-다이옥산 중 4 M, 70 μL)을 가했다. 이 무색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3 용액(5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 이의 절반 부피로 증발시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(16 mg, 91%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.2 [M+H]+.
실시예 F4
(3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00476
단계 1: [5-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-일]-피롤리딘-1-일-메탄온
Figure pct00477
DCM(0.3 mL) 중의 피롤리딘(12.9 mg, 15 μL)의 용액에 헥산 중 2M 트라이메틸알루미늄 용액(90 μL)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(0.6 mL) 중의 메틸 5-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트(50 mg, 실시예 F3, 단계 1)의 용액을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 1 M HCl로 조심스럽게 희석하고, DCM으로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(20 g 실리카 겔; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물(36 mg, 66%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 376.3 [M-THP+H]+.
단계 2: (3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00478
표제 화합물을, 실시예 F3, 단계 2와 유사하게, [5-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-일]-피롤리딘-1-일-메탄온(36 mg)으로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(21 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]+.
실시예 F5
3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-N,N-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00479
표제 화합물을, 실시예 F4, 단계 1 및 2와 유사하게, 메틸 5-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸-페녹시)메틸]-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-카복실레이트(실시예 F3, 단계 1) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.3 [M+H]+.
실시예 F6
4-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-2H-트라이아졸
Figure pct00480
단계 1: 1-3급-부틸-5-클로로-4-메틸-2-프로프-2-인옥시벤젠
Figure pct00481
25 mL의 환저 플라스크 내에서, 2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페놀(CAS: 30894-16-7, 200 mg), 3-브로모프로프-1-인(톨루엔 중 80%)(225 mg, 163 μL) 및 탄산 칼륨(209 mg)을 CH3CN(4 mL)와 합쳐, 백색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25 mL)에 붓고, 유기 층을 H2O(1x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(180 mg, 74%)을 수득하였다. MS (m/z): 236.1 [M]+.
단계 2: 4-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-2H-트라이아졸
Figure pct00482
25 mL의 환저 플라스크 내에서, 1-(3급-부틸)-5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠(180 mg)을 DMF(4 mL) 및 물(4 mL)과 합쳐, 백색 현탁액을 수득하였다. 여기에 구리(II) 설페이트 오수화물(38 mg) 및 L-아스코르브산 나트륨 염(304 mg)을 가했다. 이 시스템을 2회 배기하고, 질소로 플러쉬시켰다. 여기에 트라이메틸실릴아자이드(746 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 교반 하에 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(100 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 추가의 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 오일을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(20 g 실리카 겔 카트리지, CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(80 mg, 37%). MS (m/z): 280.2 [M+H]+.
실시예 F7
3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-5-페닐-1H-피라졸
Figure pct00483
단계 1: 3-(클로로메틸)-5-페닐-1H-피라졸
Figure pct00484
상기 공지된 중간체(CAS: 755700-32-4)를, (5-페닐-1H-피라졸-3-일)메탄올(시판됨, CAS: 179057-19-3)로부터 하기와 같이 제조하였다: 25 mL의 환저 플라스크 내에서, (5-페닐-1H-피라졸-3-일)메탄올(50 mg)을 CH2Cl2(3 mL)와 합치고, 이 혼합물을 아르곤 대기 하에 0℃로 냉각하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드(68.3 mg, 41.6 μL)를 2분의 기간에 걸쳐 적가하고, 30분 후, 빙욕을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음 및 NaHCO3 용액에 부었다. 이어서, 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조질의 연황색 고체를 수득하고(55 mg, 95%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 193.0 [M+H]+.
단계 2: 3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-5-페닐-1H-피라졸
Figure pct00485
2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페놀(CAS: 30894-16-7, 62.4 mg), 탄산 칼륨(233 mg) 및 3-(클로로메틸)-5-페닐-1H-피라졸(55 mg)을 실온에서 아르곤 대기 하에 아세토나이트릴(4 mL)과 합쳤다. 이어서, 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였으며, TLC로 약간의 생성물의 형성을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 2M NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄 중 0% 내지 40% 에틸아세테이트)로 정제하여, 약간의 다른 확인되지 않은 물질과 함께, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(16 mg, 16%). MS (m/z): 355.2 [M+H]+.
하기 유형 F의 실시예를, 실시예 F7, 단계 2와 유사하게, 적합한 페놀 구성 블록/중간체로부터 합성하였다.
Figure pct00486
실시예 A
화학식 (I)의 화합물을, 그 자체로 공지된 방식으로, 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00487
실시예 B
화학식 (I)의 화합물을, 그 자체로 공지된 방식으로, 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00488

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00489
    (I)
    상기 식에서,
    RA는,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) 시아노-C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬,
    vi) RG, RG1 및 RG2로 치환된 아릴,
    vii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    viii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB는,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) C3-C8-사이클로알킬,
    iii) C1-C6-알킬설폰일,
    iv) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
    v) C1-C6-알킬설폰일아미노,
    vi) C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노,
    vii) 아미노카보닐,
    viii) 시아노,
    ix) 할로겐,
    x) 할로-C1-C6-알콕시,
    xi) 할로-C1-C6-알킬,
    xii) 헤테로사이클로알킬, 및
    xiii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC 및 RC1은 독립적으로,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬, 및
    vi) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RB 및 RC는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
    i) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    ii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬,
    iii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및
    iv) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    W는 하기 고리 시스템 A, B, C, D, E, F 및 G로부터 선택되고:
    Figure pct00490
    ;
    A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이거나,
    A1은 -N-이고, A2는 -CRD2-이고, A3는 -CH- 또는 -N-이고, A4는 -CH-이거나,
    A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -N-이거나,
    A1, A2 및 A4는 -CH-이고, A3는 -N-이거나,
    A1 및 A3는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이고, A4는 -N-이고;
    A5 및 A6 중 하나는 -NRD3-이고, 나머지 하나는 -CRLRM-이고;
    RD1는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) 할로-C1-C6-알콕시,
    iv) 할로-C1-C6-알킬, 및
    v) C3-C8-사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    RD2는,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iv) C1-C6-알콕시카보닐,
    v) C1-C6-알킬카보닐,
    vi) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    vii) C1-C6-알킬,
    viii) C3-C8-사이클로알킬,
    ix) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
    x) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    xi) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    xii) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    xiii) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
    xiv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    xv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    xvi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬,
    xvii) 할로-C1-C6-알콕시,
    xviii) 할로-C1-C6-알킬,
    xix) 헤테로사이클로알킬,
    xx) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    xxi) C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD3는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iv) C1-C6-알킬카보닐,
    v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) 할로-C1-C6-알콕시,
    ix) 할로-C1-C6-알킬,
    x) 하이드록시-C1-C6-알킬, 및
    xi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD4는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iv) C1-C6-알킬카보닐,
    v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) 할로-C1-C6-알콕시,
    ix) 할로-C1-C6-알킬,
    x) 헤테로사이클로알킬카보닐,
    xi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐, 및
    xii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD5, RD6 및 RD7은 독립적으로,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) C1-C6-알콕시
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬,
    vi) C3-C8-사이클로알킬, 및
    vii) C3-C8-사이클로알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD8는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) C1-C6-알콕시
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬,
    vi) C3-C8-사이클로알킬,
    vii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    viii) C1-C6-알콕시카보닐,
    ix) C1-C6-알킬카보닐,
    x) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    xi) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    xii) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알콕시카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C1-C6-알킬설폰일,
    viii) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
    ix) 카복시,
    x) 시아노,
    xi) C3-C8-사이클로알킬,
    xii) C3-C8-사이클로알콕시,
    xiii) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xiv) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xv) C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xvi) C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xvii) 할로-C1-C6-알킬,
    xviii) 할로-C1-C6-알콕시,
    xix) 할로겐,
    xx) 하이드록시,
    xxi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    xxii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    xxiii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로아릴(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨),
    xxiv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨), 및
    xxv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG1 및 RG2는 독립적으로,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알킬,
    iv) C3-C8-사이클로알킬,
    v) 할로-C1-C6-알콕시, 및
    vi) 할로-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RL 및 RM은 독립적으로,
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN은,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알킬,
    vi) 카복시-C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
    ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    x) 페닐, 및
    xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RO는,
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) 시아노-C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬,
    vi) RG, RG1 및 RG2로 치환된 아릴,
    vii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    viii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) C3-C8-사이클로알킬,
    iii) C1-C6-알킬설폰일,
    iv) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
    v) C1-C6-알킬설폰일아미노,
    vi) C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노,
    vii) 아미노카보닐,
    viii) 시아노,
    ix) 할로겐,
    x) 할로-C1-C6-알콕시,
    xi) 할로-C1-C6-알킬,
    xii) 헤테로사이클로알킬, 및
    xiii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC 및 RC1은 독립적으로,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬, 및
    vi) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RB 및 RC가, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
    v) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    vi) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬,
    vii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및
    viii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    W가 하기 고리 시스템 A, B, C, D 및 E로부터 선택되고:
    Figure pct00491
    ;
    A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이거나,
    A1이 -N-이고, A2가 -CRD2-이고, A3가 -CH- 또는 -N-이고, A4가 -CH-이거나,
    A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -N-이거나,
    A1, A2 및 A4가 -CH-이고, A3가 -N-이거나,
    A1 및 A3가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이고, A4가 -N-이고;
    A5 및 A6 중 하나가 -NRD3-이고, 나머지 하나가 -CRLRM-이고;
    RD1이,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) 할로-C1-C6-알콕시,
    iv) 할로-C1-C6-알킬, 및
    v) C3-C8-사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    RD2가,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iv) C1-C6-알콕시카보닐,
    v) C1-C6-알킬카보닐,
    vi) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    vii) C1-C6-알킬,
    viii) C3-C8-사이클로알킬,
    ix) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
    x) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    xi) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    xii) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    xiii) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
    xiv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    xv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    xvi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬,
    xvii) 할로-C1-C6-알콕시,
    xviii) 할로-C1-C6-알킬,
    xix) 헤테로사이클로알킬,
    xx) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    xxi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD3가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iv) C1-C6-알킬카보닐,
    v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) 할로-C1-C6-알콕시,
    ix) 할로-C1-C6-알킬,
    x) 하이드록시-C1-C6-알킬, 및
    xi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD4가
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iv) C1-C6-알킬카보닐,
    v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) 할로-C1-C6-알콕시,
    ix) 할로-C1-C6-알킬,
    x) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    xi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD5, RD6 및 RD7이 독립적으로,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) C1-C6-알콕시
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬,
    vi) C3-C8-사이클로알킬, 및
    vii) C3-C8-사이클로알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD8이,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬,
    iii) C1-C6-알콕시
    iv) 할로-C1-C6-알콕시,
    v) 할로-C1-C6-알킬,
    vi) C3-C8-사이클로알킬,
    vii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    viii) C1-C6-알콕시카보닐,
    ix) C1-C6-알킬카보닐,
    x) C3-C8-사이클로알킬카보닐,
    xi) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    xii) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG가
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알콕시카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C1-C6-알킬설폰일,
    viii) C3-C8-사이클로알킬설폰일,
    ix) 카복시,
    x) 시아노,
    xi) C3-C8-사이클로알킬,
    xii) C3-C8-사이클로알콕시,
    xiii) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xiv) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xv) C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xvi) C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xvii) 할로-C1-C6-알킬,
    xviii) 할로-C1-C6-알콕시,
    xix) 할로겐,
    xx) 하이드록시,
    xxi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    xxii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    xxiii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로아릴(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨),
    xxiv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨), 및
    xxv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG1 및 RG2가 독립적으로,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알킬,
    iv) C3-C8-사이클로알킬,
    v) 할로-C1-C6-알콕시, 및
    vi) 할로-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RL 및 RM이 독립적으로,
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN이
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알킬,
    vi) 카복시-C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
    ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    x) 페닐, 및
    xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RO가
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) 시아노-C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
    v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) C1-C6-알킬설폰일,
    iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
    iv) 아미노카보닐,
    v) 시아노,
    vi) 할로겐,
    vii) 헤테로사이클로알킬, 및
    viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC1이 H이고,
    RC가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬, 및
    iii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RB 및 RC가, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
    i) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    ii) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    W가 하기 고리 시스템 A, B, C, D, E 및 F로부터 선택되고:
    Figure pct00492
    ;
    A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이거나,
    A1이 -N-이고, A2가 -CRD2-이고, A3가 -CH- 또는 -N-이고, A4는 -CH-이거나,
    A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -N-이거나,
    A1 및 A3가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이고, A4가 -N-이거나;
    A5 및 A6 중 하나가 -NRD3-이고, 나머지 하나가 -CRLRM-이고;
    RD1이 C1-C6-알킬이고;
    RD2가,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
    iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
    vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
    viii) 헤테로사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD3가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
    iv) C1-C6-알킬카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD4가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iii) 헤테로사이클로알킬카보닐,
    iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐, 및
    v) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알콕시카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C1-C6-알킬설폰일,
    viii) 카복시,
    ix) 시아노,
    x) C3-C8-사이클로알콕시,
    xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xiii) 할로-C1-C6-알킬,
    xiv) 할로겐,
    xv) 하이드록시,
    xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    xvii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
    xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
    xx) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG1 및 RG2가 독립적으로,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알킬, 및
    iv) 할로-C1-C6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RL 및 RM이 H이고;
    RN이,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알킬,
    vi) 카복시-C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
    ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    x) 페닐, 및
    xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RO가,
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) 시아노-C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
    v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) C1-C6-알킬설폰일,
    iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
    iv) 아미노카보닐,
    v) 시아노,
    vi) 할로겐,
    vii) 헤테로사이클로알킬, 및
    viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC1이 H이고,
    RC가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬, 및
    iii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RB 및 RC가, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께,
    i) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    ii) 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    W가 하기 고리 시스템 A, B, C, D 및 E로부터 선택되고:
    Figure pct00493
    ;
    A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이거나,
    A1은 -N-이고, A2가 -CRD2-이고, A3가 -CH- 또는 -N-이고, A4가 -CH-이거나,
    A1, A3 및 A4가 -CH-이고, A2가 -N-이거나,
    A1 및 A3가 -CH-이고, A2가 -CRD2-이고, A4가 -N-이거나;
    A5 및 A6 중 하나가 -NRD3-이고, 나머지 하나가 -CRLRM-이거나;
    RD1이 C1-C6-알킬이고;
    RD2가,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
    iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
    vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
    viii) 헤테로사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD3가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
    iv) C1-C6-알킬카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD4가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iii) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알콕시카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C1-C6-알킬설폰일,
    viii) 카복시,
    ix) 시아노,
    x) C3-C8-사이클로알콕시,
    xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xiii) 할로-C1-C6-알킬,
    xiv) 할로겐,
    xv) 하이드록시,
    xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된아미노카보닐,
    xvii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
    xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
    xx) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG1 및 RG2가 독립적으로,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알킬, 및
    iv) 할로-C1-C6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RL 및 RM이 H이고;
    RN이,
    xii) H,
    xiii) C1-C6-알콕시,
    xiv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
    xv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
    xvi) C1-C6-알킬,
    xvii) 카복시-C1-C6-알킬,
    xviii) C3-C8-사이클로알킬,
    xix) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
    xx) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    xxi) 페닐, 및
    xxii) 헤테로아릴-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RO가,
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RN 및 RO가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) 시아노-C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) RG 및 RG1으로 치환된 아릴,
    v) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및
    vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) 시아노-C1-C6-알킬,
    iii) C3-C8-사이클로알킬,
    iv) RG 및 RG1으로 치환된 페닐,
    v) RG 및 RG1으로 치환된 테트라하이드로피란일, 및
    vi) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 벤즈옥사졸론일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) C3-C8-사이클로알킬,
    iii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐, 및
    iv) RG 및 RG1으로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 이속사졸릴 및 피리딘일로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가,
    i) C1-C6-알킬, 및
    ii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가 C1-C6-알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가, RG 및 RG1으로 치환된 페닐인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RG가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알콕시카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C1-C6-알킬설폰일,
    viii) 카복시,
    ix) 시아노,
    x) C3-C8-사이클로알콕시,
    xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xiii) 할로-C1-C6-알킬,
    xiv) 할로겐,
    xv) 하이드록시,
    xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    xvii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
    xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시, 및
    xx) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RG가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C3-C8-사이클로알콕시,
    v) 할로겐,
    vi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    vii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    viii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴, 및
    ix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RG1이,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알킬, 및
    iv) 할로-C1-C6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RG1이,
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RG2가 H인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RL 및 RM이 H인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RN이,
    i) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RO가 C1-C6-알킬인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모폴린일, 피롤리딘일 또는 메틸피페라지논일을 형성하는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB가,
    i) C1-C6-알킬,
    ii) C1-C6-알킬설폰일,
    iii) C1-C6-알킬설폰일아미노,
    iv) 아미노카보닐,
    v) 시아노,
    vi) 할로겐,
    vii) 헤테로사이클로알킬, 및
    viii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB가,
    i) 시아노, 및
    ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB가 할로겐인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬, 및
    iii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC가 C1-C6-알킬인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC1이 H인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 고리 시스템 A 및 C로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 고리 시스템 A인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RD1이 C1-C6-알킬인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RD2가,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) 하이드록시-C1-C6-알콕시,
    iv) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,
    v) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,
    vi) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,
    vii) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노, 및
    viii) 헤테로사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RD2가,
    i) H,
    ii) 하이드록시-C1-C6-알콕시, 및
    iii) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RD3가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,
    iii) C1-C6-알콕시카보닐, 및
    iv) C1-C6-알킬카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RD4가,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시카보닐,
    iii) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및
    iv) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00494
    (Ia).
  34. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00495
    (Ib)
    상기 식에서,
    RA는,
    i) C1-C6-알킬, 및
    ii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB는,
    i) 시아노, 및
    ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알킬, 및
    iii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD1은 C1-C6-알킬이고;
    RG는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    iv) 할로겐,
    v) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    vi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    vii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴임), 및
    viii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시는 테트라하이드로피란일메톡시 또는 테트라하이드로퓨란일메톡시임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG2는 H이고,
    RG1은,
    i) H, 및
    ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN은,
    i) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RO는 C1-C6-알킬이거나;
    RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모폴린일, 피롤리딘일 또는 메틸피페라지논일을 형성한다.
  35. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00496
    (Ib)
    상기 식에서,
    RA는,
    i) C1-C6-알킬, 및
    ii) RG 및 RG1으로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB는,
    i) 시아노, 및
    ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD1은 C1-C6-알킬이고;
    RG는,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알콕시카보닐,
    vi) C1-C6-알킬,
    vii) C1-C6-알킬설폰일,
    viii) 카복시,
    ix) 시아노,
    x) C3-C8-사이클로알콕시,
    xi) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    xii) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,
    xiii) 할로-C1-C6-알킬,
    xiv) 할로겐,
    xv) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,
    xvi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,
    xvii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴임),
    xviii) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시는 테트라하이드로피란일메톡시 또는 테트라하이드로퓨란일메톡시임), 및
    xix) 하나의 H 또는 C1-C6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬은 메틸다이옥소피페라진일메틸, 옥소피롤리딘일메틸 또는 옥소옥사졸리딘일메틸임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RG2는 H이고,
    RG1은,
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-C6-알킬, 및
    iv) 할로-C1-C6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN은,
    i) H,
    ii) C1-C6-알콕시,
    iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,
    iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,
    v) C1-C6-알킬,
    vi) 카복시-C1-C6-알킬,
    vii) C3-C8-사이클로알킬,
    viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,
    ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,
    x) 페닐, 및
    xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬(이때, 헤테로아릴-C1-C6-알킬은 피리딘일알킬 또는 티오페닐알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RO는,
    i) H, 및
    ii) C1-C6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일 또는 메틸피페라지논일을 형성한다.
  36. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00497
    (Ic)
    상기 식에서,
    RA는 C1-C6-알킬이고;
    RC는,
    i) C1-C6-알킬, 및
    ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD1은 C1-C6-알킬이다.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(3,3-다이메틸-6-프로판-2-일-1,2-다이하이드로인덴-5-일)옥시메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(2-3급-부틸-4-모폴린-4-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-3-프로판-2-일벤조나이트릴;
    2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-프로판-2-일벤조나이트릴;
    3-3급-부틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸설폰일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(2-3급-부틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    5-3급-부틸-2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    4-3급-부틸-2-메틸-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[[2-3급-부틸-4-[3-(2-트라이메틸실릴-에톡시메틸)이미다졸-4-일]페녹시]-메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(옥산-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-4-사이클로프로필-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    N-[2-클로로-4-사이클로프로필-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]메탄설폰아마이드;
    4-3급-부틸-3-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    4-3급-부틸-3-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤즈아마이드;
    5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-옥소-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    4-메틸-3-[(5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(6-사이클로프로필-2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[2-3급-부틸-4-(1H-이미다졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-페닐페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(2-클로로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(3-클로로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조나이트릴;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸설폰일페닐)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸설폰일페닐)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-[3-(피페리딘-1-카보닐)페닐]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로헥실벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-페닐벤즈아마이드;
    3-클로로-5-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로프로필-4-플루오로벤즈아마이드;
    4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-3-페닐벤조나이트릴;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-(2-클로로피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(6-클로로피리딘-2-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    5-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]피리딘-3-카복스아마이드;
    3-[[4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-피라진-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-피리미딘-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(1H-이미다졸-5-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,3-옥사졸-2-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸피라졸-3-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-페닐벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[4-클로로-5-시아노-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-메틸벤즈아마이드,
    2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
    2-클로로-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    3-[4-클로로-5-시아노-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]벤조나이트릴;
    메틸 3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조에이트;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조산;
    메틸 3-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]프로파노에이트;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
    에틸 2-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]아세테이트;
    3-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]프로판산;
    2-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]벤조일]아미노]아세트산;
    메틸 3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-메틸벤조에이트;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-메틸벤조산;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N,N,4-트라이메틸벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[[4-클로로-2-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(2-메톡시-5-프로판-2-일페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-5-[2-플루오로-5-(모폴린-4-카보닐)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
    4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-사이클로펜틸-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-3-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(피페리딘-1-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-N-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥산-4-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    1-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4-메틸피페라진-2,5-다이온;
    7-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-6-플루오로-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;
    N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]사이클로프로판카복스아마이드;
    N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-N-메틸사이클로프로판카복스아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시아세트아마이드;
    2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴;
    2-클로로-5-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[[4-클로로-2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-5-(2,3-다이플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[[4-클로로-2-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(2,5-다이플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로프로필-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[(4-클로로-5-플루오로-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[(5-클로로-4-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(옥산-4-일)페녹시]메틸]-1H-피리다진-6-온;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피리다진-6-온;
    2-[5-클로로-4-메틸-2-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)메톡시]페닐]-2-메틸프로판나이트릴;
    3-[(2-3급-부틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-인다졸;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-1H-인다졸;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    5-3급-부틸-2-메틸-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
    5-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-1,2-옥사졸
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]아미노]에탄올;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
    3-[(2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    3-[(2-3급-부틸-5-메틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-인다졸;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]아미노]에탄올;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]에탄올;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
    3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]옥시]프로판-1,2-다이올;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
    [3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]페닐]-모폴린-4-일메탄온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    [3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로페닐]-모폴린-4-일메탄온;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
    3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]프로판-1,2-다이올;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    1-[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아제티딘-3-올;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노]에탄올;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]에탄올;
    5-3급-부틸-4-[[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-4-[[6-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
    3-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]프로판-1,2-다이올;
    5-3급-부틸-4-[[6-(2-하이드록시에틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-4-[[6-[2,3-다이하이드록시프로필(메틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-4-[[6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-4-[[6-(2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]메톡시]-2-메틸벤조나이트릴;
    4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
    4-[3-[5-클로로-2-(1H-인다졸-3-일메톡시)-4-메틸페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
    [3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로페닐]-피롤리딘-1-일메탄온;
    2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
    4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
    3-[(2-3급-부틸-4-메틸설폰일페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    4-3급-부틸-2-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
    4-3급-부틸-2-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
    3급-부틸 3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트;
    1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온;
    1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-2-메톡시에탄온;
    3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온;
    1-(3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)-2-메톡시에탄온;
    3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-(3-((4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)에탄온;
    3-((2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸;
    4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-5-3급-부틸-2-메틸벤조나이트릴;
    메틸 3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트;
    (3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-1H-피라졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메탄온; 및
    3-((2-(3급-부틸)-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸)-N,N-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-플루오로페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-3급-부틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    4-3급-부틸-2-메틸-5-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[(4-클로로-2-사이클로헥실-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-옥소-4-프로판-2-일-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[(4-클로로-5-메틸-2-프로판-2-일페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[(4-클로로-2-사이클로부틸-5-메틸페녹시)메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-5-메틸-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-페닐벤조나이트릴;
    2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]-5-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    4-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로벤조일]-1-메틸피페라진-2-온;
    3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-[[4-클로로-2-[2-플루오로-5-(옥솔란-2-일메톡시)페닐]-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    N-[[3-[5-클로로-4-메틸-2-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]페닐]-4-플루오로페닐]메틸]-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;
    2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    2-클로로-5-(2-플루오로-5-프로판-2-일옥시페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    3-[[4-클로로-2-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-5-메틸페녹시]메틸]-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온;
    2-클로로-5-(5-사이클로프로필옥시-2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-2-메틸-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-메틸아미노]에탄올;
    2-[[3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]옥시]에탄올;
    2-클로로-5-[2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)벤조나이트릴; 및
    3-[5-클로로-4-메틸-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메톡시)페닐]-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드.
  39. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-2H-트라이아졸;
    3-[(2-3급-부틸-4-클로로-5-메틸페녹시)메틸]-5-페닐-1H-피라졸; 및
    5-3급-부틸-2-메틸-4-[(5-페닐-1H-피라졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
    로부터 선택되는 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-3급-부틸-2-메틸-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴;
    5-3급-부틸-2-클로로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴; 및
    5-3급-부틸-2-플루오로-4-[(4-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메톡시]벤조나이트릴
    로부터 선택되는 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00498

    상기 식에서,
    RA, RB, RC 및 W는 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
  42. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  44. 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  45. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  46. 안구 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  47. 안구 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    치료 효과량의 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  48. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 41 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  49. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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