ES2550201T3 - Moduladores de la PDE10 - Google Patents

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ES2550201T3 ES12758435.7T ES12758435T ES2550201T3 ES 2550201 T3 ES2550201 T3 ES 2550201T3 ES 12758435 T ES12758435 T ES 12758435T ES 2550201 T3 ES2550201 T3 ES 2550201T3
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Alexander Flohr
Katrin Groebke Zbinden
Matthias Koerner
Bernd Kuhn
Jens-Uwe Peters
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** en la que: X y X1 son con independencia CR4 o N; Y e Y1 son con independencia C o N; Z y Z1 son con independencia CR6, NR7, N, O o S; R1 y R2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo C1- C7, cicloalquilo C3- C8, haloalquilo C1- C7, (alcoxi C1- C7)- alquilo C1- C7, heterocicloalquilo o alquilo C1- C7 opcionalmente sustituido por arilo o heteroarilo o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo bicíclico o un heterocicloalquilo, que puede estar sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C1- C7, alcoxi C1- C7, haloalquilo C1- C7 y oxo; R3 es hidrógeno o alquilo C1- C7; R4 es hidrógeno, alquilo C1- C7, cicloalquilo C3- C8, haloalquilo C1- C7 o halógeno; R5 es arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1- C7, cicloalquilo C3- C8, halógeno, haloalquilo C1- C7, alcoxi C1- C7, hidroxilo, hidroxialquilo C1- C7, alcoxialquilo C1- C7, acetilo, ciano, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1- C7; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1- C7, cicloalquilo C3- C8, alcoxi C1- C7, haloalquilo C1- C7, alcoxialquilo C1- C7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo C1- C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y R6, junto con los grupos Y1 y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1- C7, halógeno, alcoxi C1- C7, haloalquilo C1- C7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1- C7, cicloalquilo C3- C8, alcoxi C1- C7, haloalquilo C1- C7, alcoxialquilo C1- C7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo C1- C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y R7, junto con los grupos Y1 y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1- C7, halógeno, alcoxi C1- C7, haloalquilo C1- C7; W se elige entre etileno y etenileno, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1- C7 o halógeno o W es - N>=CH- .

Description

Moduladores de la PDE10 Ámbito de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (1)
imagen1
(1)
en la que:
15 X Y Xj son con independencia CR4 o N; y e Y j son con independencia C o N; Zl Z j son con independencia CR6, NR1, N, O o S; R YR2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo C j-Cl, cicloalquilo C3-Cs, haloalquilo C j-C7, (alcoxi Cj -C7)-alquilo C j-Cl, heterocicloalquilo o alquilo C j-Cl opcionalmente sustituido por arilo o heteroarilo o
j
20 RY R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo bicíd ico o un heterocicloalquilo, que puede estar sustituido por 1 -3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C j -Cl, alcoxi Cj-C7, haloalquilo Cj-C7 y oxo; R3es hidrógeno o alquilo C j-C7; R4 es hidrógeno, alquilo C j-C7, cicloalquilo C3-Cs, haloalquilo C j-Cl o halógeno;
25 R5 es arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo Cj -C7, cicloalquilo C3-Cs, halógeno, haloalquilo Cj -Cl, alcoxi C,-C7, hidroxilo, hidroxialquilo Cj -C7, alcoxialquil0 Cj -C7, acetilo, ciano, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alq uilo C j-Cl; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C j-Cr, cicloalquilo C3-Cs, alcoxi C,-C7, haloalquilo C j-C7, alcoxialquilo C j-Cl, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo Cj-C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo,
30 heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y R6, junto con los grupos Y j Y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están o~cionalmente sustituidos por alquilo C j-Cl, halógeno, alcoxi C j-C7, haloalquilo C j-C7; R es hidrógeno, halógeno, alquilo C,-C7, cicloalquilo C3-Cs, alcoxi C, -C7, haloalquilo C,-C7, alcoxialquilo C jC7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo Cj-C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo,
35 heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y R7, junto con los grupos Yj y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo C j-Cl, halógeno, alcoxi C j-C7, haloalquilo C j-C7; W se elige entre etileno y etenileno, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo Cj -C7 o halógeno o W esN=CH-,
40
Además, la invención se refiere a un proceso de obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas
45 Resumen de la invención
La esquizofrenia es una enfermedad neurol6gica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastomos de atención y retiro de la vida social y trastomos cognitivos (Lewis, DA y 50 Lieberman, JA, Neuron 28, 325-33, 2000), Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J, y Aubrey, K,R., Exp, Opin_Ther. Targets §.(4), 507-518, 2001; Nakazato, A_y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T , Br. J_Psychiatry
55 174 (supl. 28), 44-51 , 1999). Además, el tratamienlo antipsicótico actual lleva asociados efectos adversos, por ejemplo el aumento de peso, los síntomas extra piramidales o efectos en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, debidos a su farmacología inespecífica.
En consecuencia: sigue habiendo demanda de desarrollo de nuevos antipsicóticos, que mejoren la eficacia y el per1i1 de seguridad. A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que soo antagonistas de receptores de NMoA no competitivos.
5 De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los sintomas positivos y negativos, asi como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, O.C. y col., BioL Psychiatry 45,668-679, 1999).
El mooofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) de nucleótidos cíclicos son segundos mensajeros omnipresentes que median en la respuesta biológica de un gran número de señales exlracelulares, incluidos los neurotransmisores, la luz y las hormonas. El cAMP Y el cGMP regulan un gran número de procesos intracelulares, en especial en las neuronas del sistema nervioso central, activando las quinasas dependientes del cAMP y del cGMP, que a continuación fosforilan las proteínas que intervienen en la regulación de la transmisión sináptica, la diferenciación neuronal y la supervivencia
15 Un mecanismo crucial para controlar los niveles de nucleólidos ciclicos intracelulares y, por consiguiente, la señalización de nucleótidos cíclicos se basa en la hidrólisis del enlace del 3',5'-fosfocliésler por acción de las fosfodiesterasas. Las fosfodiesterasas (PoE) son un grupo de enzimas de expresión amplia, codificadas por 21 genes diferentes en los humanos, cada gen codifica a diversas variantes de empalme (Beavo, J., Physiol. Rev. 75, 725-748, 1995; Conti, M., Jin, S.L, Prog. Nucleic Acid Res. Mol BioL 63, 1-38, 1999; Soder1ing, SH, Beavo, JA, Curr. Opino Cell BioL.1l, 174-179, 2000; Manallack, oT y col., J. Med. Chem. 48 (10), 3449-3462, 2005)
Los grupos de las PoE difieren en su especificidad de sustrato para los nucleótidos ciclicos, su mecanismo de regulación y su sensibilidad a los inhibidores. Además están localizadas de modo diferencial en el organismo, entre 25 las células de un órgano e incluso dentro de las células. Estas diferencias conducen a una implicación diferenciada de los grupos de las PoE en las diversas funciones fisiológicas
La PoE10A es una PoE de sustrato dual PoE codificada por un solo gen, tal como se publicó en 1999 por tres grupos separados de investigadores (Fujishige K. y col., Eur. J. Biochem. 266(3), 1118--1127, 1999; Soderling SH y col., Proc. NatL Acad. Sci. USA 96(12), 7071-7076, 1999; Loughney K. y col., Gene 234(1), 109-117, 1999). La POE10A es única entre otros miembros de un grupo multigénico en lo que respecta a la secuencia de aminoácidos (779 aa), modelo de expresión específico de tejidos, afinidad por el cAMP y el cGMP y el efecto en la actividad de la PoE causado por inhibidores generales y específicos.
35 La PDE10A tiene una de las distribuciones más restringidas de todo el grupo de las POE, expresándose de modo primario en el cerebro, en especial en el núcleo accumbens y en el putamen caudado. Además, el tálamo, el bulbo olfatorio, el hipocampo y el córtex frontal presentan niveles moderados de expresión de la PoE10A. Se ha sugerido que todas estas zonas del cerebro intervienen en la patofisiologia de la esquizofrenia y de la psicosis, lo cual sugiere a su vez el rol central de la PoE10A en esta enfermedad mental devastadora. Fuera del sistema nervioso central se observa también la expresión de transcritos de la PDE10A en los tejidos periféricos, por ejemplo en la glándula tiroides, la glándula pituitaria, las células pancreáticas que segregan insulina y en los testículos (Fujishige, K. y col.,
J. BioL Chem. lli, 18438-18445, 1999; Sweet, L., WO 2005/012485, 2005). Por otro lado, la expresión de la proteína PoE10A se ha observado solamente en los ganglios entéricos, en los testículos yen esperma epididímico (Coskran, T.M. y col ., J. Histochem. Cytochem. 54 (11), 1205-1213, 2006).
45 En el estriado, tanto el mRNA como la proteína se expresan solamente en medio que contiene el GABA (ácido yaminobutirico) de las neuronas de proyección espinal, convirtiéndolo en una diana interesante para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (Fujishige, K. y col., Eur. J. Biochem. 266,1118-1127, 1999; Seeger,
T.F. y col., Brain Res. 985, 113-126, 2003). Las neuronas espinosas del medio estriado son el principal sitio de entrada y el primer sitio para la integración de la información en el circuito de ganglios basales del cerebro humano. Los ganglios basales son una serie de núcleos subcorticales interconectados que integran la entrada cortical dilatada coo señales dopaminérgicas para planificar y ejecutar modelos cognitivos y motores relevantes, al mismo tiempo que suprimen los modelos no deseados o irrelevantes (Graybiel, A.M., Curro BioL jQ, R509-R511, 2000)
55 La papaverina, un inhibidor relativamente especifico de la PoE10A, y los ratones "knock-our de PoE10A se han empleado para explorar la fisiologia de esta enzima y la posible utilidad terapéutica de la inhibición de la PoE10A La inhibición de esta enzima por medio farmacológico o por disrupción de los genes provoca una reducción de la actividad y una respuesta reducida a los estímulos psicomotores. La inhibición reduce además la respuesta condicionada a la exclusión, una respuesta de la cooducta que permite predecir la actividad antipsicótica clínica (Siuciak, J.A. y col., Neuropharmacology 51 (2), 386-396, 2006; Siuciak, J.A. y col., Neuro-pharmacology 51 (2), 374-385, 2006)
Además, la inhibición de la PoE10A conlleva el potencial de mejorar los síntomas negativos y cognitivos asociados con la esquizofrenia. Es cierto que se ha observado que la papaverina atenúa los déficits en el conocimiento de 65 desplazamiento exlradimensional inducido en las ratas con el tratamiento subcrónico de la PCP, un paradigma animal de la hipofunción del receptor de la NMoA (Rodefer, J.S. y col., Eur. J. Neuroscience Z, 1070-1076, 2005)
Se ha observado además una mayor interacción social en ratones deficientes de PDE· 10A2 (Sano, H_, J Neurochem_105, 546-556, 2008). Las enfermedades que pueden tratarse coo inhibidores de la PDE10A incluyen, pero no se limitan a: enfermedades que según se cree están mediadas en parte por la disfunción de los ganglios basales, de otras partes del sistema
5 nervioso central y de otros tejidos que expresan la POE 1 OA En particular pueden tratarse enfermedades, en las que la inhibición de la POE 1 OA pueda tener efectos terapéuticos
Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: ciertos trastornos psicóticos, por ejemplo la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, como el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés agudo o el trastorno de la ansiedad generalizada, los trastornos obsesivo/compulsivos, las adicciones a las drogas, los trastornos de movimiento, por ejemplo la enfermedad de Parkinson o el sindrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, por ejemplo la depresión o los trastornos
15 bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos, por ejemplo la psicosis, el trastorno de déficit de atenciónlhiperactividad (AOHO) o trastornos similares de atención
Los compuestos de la presente invención son también indicados para el tratamiento de la diabetes y trastornos afines, por ejemplo la obesidad, mediante la regulación del sistema de seña lización del cAMPo
Los inhibidores de la PDE10A podrian ser también útiles para prevenir que las neuronas sufrieran apóptosis aumentando los niveles de cAMP y de cGMP y, de este modo, podrían tener propiedades antiinflamatorias. Los trastornos neurodegenerativos que pueden tratarse con los inhibidores de la PDE10A incluyen, pero no se limitan a: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la
25 apoplejía y la lesión de la médula espinal
El crecimiento de las células cancerosas se inhibe con el cAMP y el cGMP. Por tanto, dado que aumentan el cAMP y el cGMP, los inhibidores de la PDE10A pueden utilizarse también para el tratamiento de diferentes tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas, por ejemplo el carcinoma de células renales o el cáncer de mama
LA W02011/036127 describe amidas de pirazol como inhibidores de PDE10 para uso en el tratamiento de trastornos psicóticos o esquizofrenia.
Descripción detallada de la invención
35 A menos que se indique otra cosa, la definiciones siguientes se establecen para ilustrar y delimitar el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invenciÓfl.
Cabe destacar que, cuando se emplean en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", ~una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Cuando indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa desde un sustituyente al número máximo de sustituyentes posibles, es decir, desde el reemplazo de un átomo de hidrógeno hasta todos los átomos de hidrógeno por otros sustituyentes
45 El término "alqu ilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. En las formas especiales de ejecución, alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y en las formas de ejecución más especiales de 1 a 4 átomos de carbono Los ejemplos de alqu ilo son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo
El término "alquileno" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal divalente, de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo saturado ramificado divalente de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de alquileno grupos incluyen al metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, 2-etilbutileno, pentileno, hexileno
El término "alquenileno" indica un grupo hidrocarburo lineal divalente, de 2 a 7 álomos de carbono o un grupo
55 hidrocarburo ramificado divalenle, de 3 a 7 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace. Los ejemplos de alquenileno incluyen al etenileno, 2,2-dimetileten ileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno y penten ileno
El término "alcoxi' indica un grupo de la fórmula -0 -R', en la que R' es un grupo alquilo Los ejemplos de restos alcoxi incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi y tert-butoxi.
El término "alcoxialquilo' indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen al 2-metoxietilo, 3metoxi-propilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil }-3-metoxi-propilo y 1-(2-metoxietil}-3-metoxipropilo.
65 El térm ino ~amino" indica un grupo de la fórmula -NR'R", en la que R' y R" son con independencia hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo_ Como alternativa, R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocicloalquilo. El término "amino primario" indica un grupo, en el que R' y R" son ambos hidrógeno. El término "amino secundario" indica un grupo, en el que R' es hidrógeno y R" no lo es. El término "amino terciario" indica un grupo, en el que R' y R" no son hidrógeno. Las aminas son secundarias y terciarias especiales son la metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fen ilamina, bencilamina dimetilamina,
5 dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina
El término "cicloalquilon indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente o bicíclico, de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. En formas especiales de ejecución, cicioalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíciico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Bicíciico indica que está formado por
10 dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo especiales son monocíclicos. Los ejemplos de cicloalquilo monocíc1ico son cic1opropilo, ciclobutanilo, cic1opentilo, ciclohexilo o cicioheptilo. Los ejemplos de cicioalquilo bicíciico son biciclo[2.2.1)heptanilo o biciclo[2.2.2)octanilo.
El término "halógeno" indica el flúor, cloro, bromo o yodo, más específicamente el nÚOf, el cloro y el bromo
15 El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular por átomos de flúor. Los ejemplos de haloalquilo incluyen al monofluor· , difluor-o trinuor· metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo 3,3,3trifluorpropilo, 2-nuoretilo, 2,2,2-trifluoretilo, fluormetilo o trifluormetilo. El término ~perhaloalquilo" indica un grupo
20 alquilo, en el que todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular por álomos de flúor. Ejemplos
25 de haloalcoxilo incluyen al monofluor-, difluor-o trifluor-metoxi, -etoxi o -propoxi, por ejemplo el 3,3,3-Irifluorpropoxi, 2-fluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, f1uormetoxi o trifluormetoxi. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que todos los álomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes.
30 El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen al hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi
propilo. 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-melilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di
hidroxipropilo, 2-hidroxi-1· hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxi-butilo, 3,4-di-hidroxibutilo o 2-(hidroximetil}-3-hidroxipropilo.
35
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono-o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, monovalente, que tiene de 3 a 9 átomos en el anillo, que inciuyen 1, 2 Ó 3 heteroátomos en el anillo elegidos enlre N, O Y S, los demás átomos del ani llo son carbonos. En formas de ejecución especiales, el heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíc1ico saturado monovalente de 4 a 7 átomos en el anillo, que contiene 1, 2 ó 3 40 heteroátomos en el anillo elegidos enlre N, O Y S, los demás átomos del anillo son carbonos. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxelanilo, pirrolidinilo, telrahidrofuranilo, telrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazo1idinil0, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, letrahidrotiopiranilo, piperazinilo, moriolinilo, tiomoriolinilo, 1,1-dioxo-tiomoriolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo u oxazepanilo. Los ejemplos de heterocicioalqu ilo saturado bicíciico son 8-aza
45 biciclo[3.2.1)octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1)octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1)nonilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1)nonilo o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1)nonilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son el dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranil0.
El término "oxo" referido a sustituyentes de heterociclilo indica que un átomo de oxígeno está unido al anillo
50 heterociclilo. Por lo tanto, el "oxo" puede reemplazar a dos átomos de hidrógeno de un mismo átomo de carbono o puede unirse simplemente al azufre, de modo que el azufre adopte la forma oxidada, es decir, que lleve uno o dos oxígenos.
El término "arilo" indica un anillo hidrocarburo aromático monovalente El grupo arilo incluye más específicamente de 55 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo arilo incluyen al fenilo y el naftilo.
El término "heleroarilo" indica un anillo aromático monocíclico de 5 a 12 eslabones, que contiene de 1, 2 Ó 3 átomos elegidos entre N, O Y S, los demás átomos del anillo son carbonos. Los ejemplos de restos heteroarilo inciuyen al pirrolilo, furanilo, lienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, liadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, 60 pirazinilo, pirazol ilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, iso-benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinil0, quinazolinilo
o quinoxalinil0.
El término ~sistema de anillo biciclico" indica dos anillos fusionados entre si mediante un enlace sencillo o doble (sistema de anillo biciclico fusionado), mediante una cadena de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico de puente) o mediante un único átomo (sistema de anillo espirobicíclico) _Los sistemas de anillo bicíclico pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclico pueden
5 contener heteroátomos elegidos entre N. O Y S
El ténnino "opcional" u aopcionalmente" indica que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurren y aquellos en los que no ocurren.
Los compuestos de la fórmula (1) pueden formar sales farmacéutica mente aceptables Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son las sales de los compuestos de la fórmula (1) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo con ácido clorhidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, ácido láctico,
15 ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica este tipo de sales. Los compuestos de la fórmula (1) que contienen un grupo ácido, p_ej_ un grupo COOH, pueden fonnar también sales por reacción con bases _ Los ejemplos de este tipo de sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. la sal Na, K, Ca y de trimetilamonio. El ténnino ~sales fannacéuticamente aceptables" indica también las sales de este tipo_ Son preferidas las sales obtenidas por adición de ácido
El término ~ésteres farmacéutica mente aceptables" abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (1), en los que un grupo carboxi se ha convertido en un éster. dicho grupo carboxi significa ---C(O)O-. Son ejemplos de
25 semejantes ésteres idóneos los ésteres de metilo, etilo, metoximetilo, metiotiometilo y pivaloiloximetilo_ El ténnino "ésteres fannacéuticamente aceptables' abarca además a derivados de los compuestos de la presente invención, en los que los grupos hidroxi se hayan convertido en los ésteres correspondientes por reacción con ácidos inorgánico u orgánicos, por ejemplo con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fónnico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido melanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (1)
R'
,
35
N-Y'
3
101. R\~O ,Y-Z'
N /W '
X" '1 NH X, O
(1)
N
R'/ 'R'
45 en la que·
X y X, son con independencia CR4 o N; y e Y , son con independencia C o N; Z,/ Z, son con independencia CR6, NR7, N, O o S; R Y R2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo C,-C7, cicloalquilo C3-Ca, haloalquilo C, -e7, (alcoxi C,-C7)-alquilo C,-Cr, heterocicloalquilo o alquilo C,-Cr opcionalmente sustituido por arilo o heleroarilo o R' y R2, junto con el átomo de nitrégellO al que están unidos, fonnan un sistema de anillo biciclico o un heterocicloalquilo, que puede estar sustituido por 1 · 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo e ,· C7, alcoxi C, · C7, haloalquilo C,· C7 y oxo; R3es hidrógeno o alquilo C,-C7;
55 ~es hidrógeno, alquilo C, -C7, cicloalquilo C3-Ca, haloalquilo C,-Cr o halógeno; R5 es arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo C, · C7, cicloalquilo C3' Ca, halógeno, haloalquilo C, -Cr, alcoxi C,-C7, hidroxilo, hidroxialquilo C,-C7, alcoxialquilo C,-C7, acetilo, ciano, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alq uilo C,-Cl;
6
Res hidrógeno, halógeno, alquilo C l' Cr, cicloalquilo C3' Ca, alcoxi C,· Cr, haloalquilo C l' Cr, alcoxialquilo ClG7, heterocicloalquílo, arilo, heteroarilo o alquilo e ,· C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarílo, heterocicloalquilo, ciclo-alquilo o R5 y Re, junto con los grupos Y, Y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroaril0, ambos grupos están o~cionalmente sustituidos por alquilo C,-C7, halógeno, alcoxi C,-C7, haloalquilo C, -C7; R es hidrógeno, halógeno, alquilo C l' C7, cicloalquilo C3' Ca, alcoxi C,· C7, haloalquilo C l' C7, alcoxialquilo C,
65 C7, hetero-cicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo C,· C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ciclo-alquilo o
R5
Y R7, junto con los grupos Yl y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo Cl -Cl, halógeno, alcoxi Cl-Cl, haloalquilo Cl-Cl; W se elige entre etileno y etenileno, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo C l-Cl o halógeno o W esN=CH-.
5
Una forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descritos previamente, en la que W es etileno, opcionalmente sustituido por alquilo Cl -C7.
Otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmu la (1) descritos
l
10 previamente, en la que Ry R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocictoalquilo de 4, 5 ó 6 eslabones, que contiene dos heteroátomos elegidos entre N y 0 , con preferencia el azetidinilo o morfolinilo, R3es hidrógeno o metilo y
4
X es nitrógeno y X l es CR, en el que R4 es hidrógeno.
15 Otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descrita antes, en la que Rl y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocic1oalquilo de 4, 5 ó 6 eslabones, que contiene dos heteroátomos elegidos entre N y 0, con preferencia el azetidinilo o el morfolinilo, R3es hidrógeno o metilo y X es CR4, en el que R4 es metilo o halógeno y Xl es nitrógeno
20
Una forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descrita previamente, en la que Y es C e Y 1 es CoN.
Una forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descrita 25 previamente, en la que Y es N e Y 1 es C.
Otra forma adicional de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descrita previamente, en la que Z es C y ZI es N o Z es N y Zl es C u o.
30 Otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descrita
7 R5
previamente, en la que Yl es e, Z es CR6 o NR, en los que R5 y R6 o y R ,junto con Y1 y Z a los que están unidos, forman un heteroarilo elegido entre imidazopiridinilo opcionalmente sustituido y benzoimidazolilo opcionalmente sustituido.
35 Otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) descrita previamente, en la que R5 se elige entre fenilo, piridinilo, opcionalmente sustituidos por halógeno o alcoxi e1-er.
Otra forma adicional de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (lb)
(lb) 40 en la que R8 se elige entre el grupo formado por·
1 N 5
~:C;R
R'
otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (lb), en la que R6 se elige entre el grupo formado por:
5
Otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas (1) y (lb), en las que Re se elige entre hidrógeno, alquilo C 1-C7 y heteroarilo.
Otra forma de ejecución particular de la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas (1) y (lb), en las
7
10 que Rse elige entre hidrógeno, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxialquilo C1-C7, heterocicloalquilo, arilo, heteroaril0 o alquilo Cl-C7 opcionalmente sustituido por aril0 heteroarilo, heterocicloalquilo,
5
clcloalqUllo C3-Ce. 12. El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R se elige entre fenilo, piridinilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi C 1-C7.
15 Son compuestos especiales de la fórmu la (1) los elegidos entre el grupo formado por: (2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxi lico [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico [2-(3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
20 carboxílico 4-{2-(5-piridin-3-il-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido (azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico [2-(8-metil-imidazo[1 ,2-a[piridin-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico
25 {2-{3-(4-cloro-fenil)-{1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-etil]-amida del ácido 2,3-dimetil-5-(morfolina-4-carbonil)-3H-imidazol-4
30 carboxilico (2-benzotiazol-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-3H-imidazol-4carboxílico [2-(1 ,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
35 carboxílico [2-(3-fenil-pirazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilico [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-2-cloro-3-metil-3Himidazol-4-carboxílico [2-(5-piridin-4-il-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
40 carboxilico [2-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-[1 ,2,4)lriazol-3-il)-elil[-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(5-cloro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-melil-2H-pirazol3-carboxílico
45 [2-(2-metil-5-piridin-4-il-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(3-fenil-[1 ,2,4)triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetid ina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
50 [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(2-metil-5-fenil-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico {1, 1· dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol· 4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2-metil-2H~ pirazol 3-carboxílico [2-(1-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
5 {1, 1· dimetil-2-(3-fenil-(1 ,2,4]oxadiazol~ 5-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H~ pirazol3-carboxílico [2-(2-pirimidin-2· il-tiazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4+ (azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(1 -metil-4-piridin-3-il+1H+ imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1+ carbonil)-2· metil-2H-pirazol3-carboxíJico
10 [2-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-etil]. amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2~ metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(2-fenil-tiazol+ 4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1+ carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico {2-[4-(3-metoxi-fenil )-1-metil-1H-imidazol-2-il)-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico {2-{4-(2-metoxi-fenil}-1-metil+ 1H-imidazol-2· il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1+ carbonil)-2· metil-2H
15 pirazol-3-carboxílico {2-{1-(2-metoxi-etil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina+ 1· carbonil)-2· metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4carboxílico
20 {2-[2-(2-metoxi-etil)-5-fenil-2H-{1 ,2,4]triazol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(2-cidopropilmetil-5-fenil-2H-[1 ,2,4)lriazol-3-il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil }-2-metil-2Hpirazol-3-carboxilico [2-(5-fen il-2H-[1 ,2.4)triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-metil-2H-pirazol-3
25 carboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil)-amida del ácido 2-metil-4-(morfo lina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil)-amida del ácido 2-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4· (3-Huor· azetidina-1· carbonil). 2-metil-2H-pirazol-3·
30 carboxílico 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-([2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}-etil]-amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)2H-pirazol-3-carboxílico
35 [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(tiomorfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3
carboxílico [2-(5-metil-2-fenil -tiazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbon il)-2-metil-2H+ pirazol-3-carboxílico [2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-1· il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2· metil-2H-pirazol-3carboxílico
40 [2-(2-bencil-5-fenil-2H-{1 ,2.4]triazol-3-il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2+ metil-2H+ pirazol-3carboxílico [2-(5-metil-2· p-tolil-tiazol-4-il)-etil]+ amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2· metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil }-2-metil-2H-pirazol-3
45 carboxílico {2-{2-(2-etil-piridin-4-il}-5-metil-tiazol-4-il)-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico {2-{5-fenil-2-(2,2,2-trifluor-etiJ)-2H-[1 ,2.4]triazol-3-il]-etil}· amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2· metil2H-pirazol-3-carboxílico
50 [2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2· il)-etil]+ amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3
carboxílico [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(pirrolidina-1-carboni l)-2H-pirazol-3carboxíl ico [2-(1-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-3H-{1 ,2,3)triazol-4
55 carboxílico 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-([2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2· il)-etil]-amida} del ácido 2-metil-2H+ pirazol3,4-dicarboxíl ico [2-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-etil]. amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2· metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(2,5-difenil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil }-2-metil-2H-pirazol-3
60 carboxílico [2· (2-ciclopropil-5-fen il-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1+ carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(5-fenil-2-piridin-2-il-2H-{1 ,2,4]triazol-3-il}-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
65 [2-(2,5-difen il-oxazol-4-il)-etil]+ amida del ácido 4-(azetidina-1· carbon il)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
[2. (5-fenil-2-piridin-3~ il-2H· [l ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4~ (azetidina-1-carbonil)-2-metil· 2H· pirazol-3-carboxílico {2-[5-(3-fluor-fenil)-2-fenil-2H-{l,2,4]triazol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil r 2-metil-2H pirazol-3-carboxílico
5 4-(ciclopentil. metil-amida) 3-{[2-(1 . metil· 4· fenil-lH-imidazol-2· ilr elil]. amida} del ácido 2-metil-2H· pirazol. 3,4-dicarboxílico 4-(ciclobutil-metil· amida) 3-{[2-(1-melil-4· fenil-1 H-imidazol-2-ilr etil]-amida) del ácido 2-metil· 2H-pirazol3.4-dicarboxílico [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbooi l)-3-metil-2-trifluormetil-3H
10 imidazol· 4· carboxílico
(2. (1,2 .4]triazolo(l,5-a]piridin-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol. 3carboxílico [2-(2-fenil-5-piridin-3-il-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
15
Son también compuestos especiales de la fórmula (1) los elegidos entre el grupo formado por: {2-[1-(2-metoxi-etilr 4-fenil-1 H-imidazol-2-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H pirazol-3-carboxílico [2-(1-metil-4-piridin-3-il-1 H-imidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol
20 3-carboxílico
[2. (2. metil· 5-fenil· 2H· (l ,2.4]triazol-3~ il)-etil]-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil· 2H-pirazol-3carboxílico [2-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-[1,2.4)triazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
25 [2-(5. cloro-1-metil· lH-benzoimidazol-2· ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina. 1-carbon ilr 2· metil-2H-pirazol3-carboxílico [2-(2-metil-5-piridin-4-il-2H-[l ,2.4]lriazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
[2. (2. fenil-2H-(1,2,3]lriazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4· (azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H· pirazol. 3
30 carboxílico [2-(5-fenil-[l.2.4]oxad iazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilretil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico
35 {1,1-dimetil-2-(3-fenil-[l,2,4)oxadiazol-5-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carhonil r 2-metil-2H-pirazol3-carboxílico [2-(2-ciclopropilmetil-5-fen il-2H-{1,2,4]lriazol-3-ilr elil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2Hpirazol-3-carboxi lico [2-(2,5-difenil-2H-[l,2.4]lriazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil r 2-metil-2H-pirazol-3
40 carboxílico [2-(2-cidopropil-5-fen il-2H-[l,2.4]triazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxilico [2-(5-fenil-2-piridin-2-il-2H-[l ,2.4]lriazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
45 [2. (5-fenil-2-piridin-3~ il-2H· (1 ,2.4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4~ (azelidina-1-carbonil)-2-metil· 2H· pirazol-3-carboxílico 4-(ciclobutil-metil· amida) 3-{[2-(1. metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il). etil]-amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol3.4-dicarboxílico
50 La presente invención se refiere también a un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (1), definida antes, dicho proceso consiste en hacer reacciooar un compuesto de la fórmula (11)
con un compuesto de la fórmula (111 )
imagen2
1
en la que R, R2, R3, R5, W, X, Xl, Y, Y1• Z y Zl tienen los significados definidos anteriormente.
5 La reacción de un compuesto de la fórmula (11) con un compuesto de la fórmula (111) puede llevarse a cabo en las condiciones descritas en los ejemplos o en condiciones que los expertos ya conocen. La reacción puede realizarse por ejemplo en disolventes de tipo dimelilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, diclorometano, acetato de etilo, 1· metil· 2-pirrolidona (NMP) y similares, a temperaturas comprendidas p.ej. entre · 10 Y 120°C, pero normalmente entre OOC y temperatura ambiente, a presión atmosférica o a presión elevada. La reacción puede
10 llevarse a cabo en un paso o en varios pasos. Si la reacción se efectúa en un paso, la conversión se realiza normalmente con un reactivo de condensación, por ejemplo la N,N'· diciclohexilcarbodiimida (OCC), el clorhidrato de la N· (3-dimetilaminopropil)· N'· etilcarbo· diimida (EDC), tetrafluorborato de O· (benzotriazol· 1-il)· N,N,N',N'· letrametiluronio (TBTU), hexafluorfosfato de 0-(7. azabenzo-lriazol-1· il)-N,N,N',N'~ letrametiluronio (HATU), hexafluor· fosfato de (1-ciano· 2-etoxi· 2-oxoetilidenaminooxi)· dimetil· amino· morfolino· carbenio (COMU),
15 anhidrido propilfosfónico y similares (en la bibliografia técnica se ha descrito un gran número de reactivos de condensación químicamente diferentes). Si la reacción se efectúa en varios pasos, el ácido (11) se transforma normalmente en un compuesto reactivo, por ejemplo un cloruro de ácido o un anhidrido de ácido, por ejemplo por reacción con cloruro de lionilo, cloruro de sulfurilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o similares, con o sin disolventes, por ejemplo diclorometano, con o sin aditivos, p.ej. DMF. Después se convierte este compuesto reactivo
20 en otro paso por adición de la amina (111) en el producto (1). El segundo paso se realiza normalmente en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, diclorometano, acetato de etilo, 1-metil2-pirrolidona (NMP) y similares, a temperaturas comprendidas p.ej. entre· 10 Y 120°C, pero normalmente entre OOC y temperatura ambiente, a presión atmosférica o a presión elevada. A menudo suele ser ventajosa la adición de una base, por ejemplo la trietilamina o diisopropiletilamina, a la mezcla reaccionante
25
Los compuestos de las fórmulas (11) y (111) pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánicapor
j
métodos descritos a continuación o por otros métodos similares. A menos que se indique otra cosa, R1, R2, R , R5, W, X, Xl, Y, Yl, Z YZl tienen los significados definidos anteriormente
30 Procedimientos generales de síntesis Los compuestos de la fórmula (1) pueden obtenerse a partir de los bloques constructivos (11) y (111) con arreglo al esquema 1. La conversión, también conocida como condensación para generar una amida, puede llevarse a cabo de varias maneras. En un método se activa el ácido (11) con un reactivo de condensaciórJ, por ejemplo el letraftuorborato de 2-(1H-benzotriazol -1· il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) y por adición de la amina (111) se
35 convierte en el producto )1) deseado. En otro método se activa el ácido (11) por transformación en un cloruro de ácido, p.ej. por reacción con cloruro de tionilo. Después se convierte el cloruro de ácido por adición de la amina (111) en el producto (1) deseado. Normalmente se añade una base, p.ej. la diisopropiletilamina (OIPEA), para neutralizar el HCI que se libera en la reacciórJ
40 Esquema 1
imagen1
imagen1 (111)
imagen1
4
Los compuestos de la fórmula (1) que tienen un núcleo de pirazoldicarbo:xilato (X = N, Xl = CR) pueden obtenerse con arreglo al esquema 2 efectuando las transformaciones siguientes de modo muy similar a procedimientos ya 45 conocidos
5
10
15
20
25
30
35
imagen1
Esquema 2
R' R' paso 2 paso 3
Ó-COOAlk
r-_.~COOAlk
R'
R COOH R·/. ",>=0
R!.....N (Vial
.~COOAlk
paso 1 (Va)
R'
R COOAlk
R'
R3
O N-Y·l
R'
(IV)
paso 4 \I.N~ / w,Y9Z'Z paso 5
'---_.~COOH -~'-'J-( ~ ,
R4 COOAlk
R COOAlk (Vb) (Vlb)
Paso 1. Los compuestos de la fórmula (IV) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse p.ej. con arreglo a US 2011 f0071128. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden mono-saponificarse selectivamente para formar los mOrlQ-ésteres (Va) o (Vb) en condiciones bioquímicas (para formar Va) o químicas (para formar Vb) apropiadas. Por descomposición enzimática de (IV) empleando p.ej. una esterasa adecuada y una base inorgánica en solución acuosa se obtiene el (Va), mientras que por la saponificación clásica de (IV) empleando una base inorgánica (p.ej. hidróxido de litio, hidróxido sódico) en un disolvente orgánico (p.ej. etanol, dioxano, THF) se obtiene el (Vb).
Paso 2: Los compuestos intermedios de la fórmula (Va) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (Vla) por una reacción de los carboxilatos libres con aminas R1· NH-R2 para formación del enlace amídico, un reactivo de condensación (p.ej. el anhídrido propilfosfónico, HATU, TBTU) y una base orgánica (p.ej. N,N· diisopropiletilamina, N· metil· morfolina o trietil· amina) en un disolvente orgánico (p.ej. DMF, acetato de etilo, THF).
Paso 3· Los compuestos de la fórmula (1) pueden obtenerse por aminólisis directa del grupo éster con aminas (111)
R'
Wy
yO,'.,
/I/IY -Zl H2N (111 )
Y con un ácido de Lewis (p.ej cloruro de trimetilaluminio o dimetilaluminio) en un disolvente orgánico (p.ej _ tolueno o dioxano) o por saponificación de (Vla) del modo antes descrito para (Vb) y posterior reacción de los carboxilatos libres con aminas (111) para la formación del enlace amidico
R'
W'ÍL
'OZ
/I/IYY-Z~
H2N (111 )
del modo antes descrito. Los compuestos de la fórmula (1) pueden aislarse y purificarse por métodos convenciona les .
Paso 4: Los compuestos intermedios de la fórmula (Vb) pueden coovertirse en compuestos de la fórmula (Vlb) por reacción de carboxilatos libres con las aminas (111) para formar el enlace amídico
R'
N-Y
'O'.,
/W"Y-Z~ H2N (111)
del modo descrito previamente
Paso 5: Los compuestos de la fórmula (1) pueden obtenerse por amin~isis directa del grupo ester del compuesto (Vlb) con aminas R1· NH· R2 del modo descrito antes o por saponificación del (Vlb) del modo descrito para el (Vb) y posterior reacción de carboxilatos libres con las aminas R1· NH-R2 para formar el enlace amídico del modo descrito antes. El compuesto de la fórmula (1) puede aislarse y purificarse por métodos convenciooales
Los compuestos de la fórmula (1) que tienen un núcleo de triazoldicarboxilato (X y X1 :: N) pueden obtenerse con arreglo al esquema 3 rea lizando las transformaciones siguientes de modo muy similar a procedimientos conocidos.
Esquema 3
R, ' t:rCOOAIk.
R, ' ~:rCOOAIk. COOH paso 1 (VIlla) paso 2 R' , t~:OOAIk RLN (IXa) R' paso 3
COOAIk. (VII )
R' , t:{':rCOOH Ir h COOAIk. paso 4 )<' R3 O N-Y . '0'.y .....-L..-Y·Z,Z ~ /¡ ~ COOAIk. paso S
(Vlllb)
(IXb)
R'
R' \x: ~~Y,C,
,N N/W ,
N •. I H
N O
R'~~2
(1)
5 Los compuestos de la fórmula (VII) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse p.ej. con arreglo a Chem. Lett. 1131, 1983 o J. Heterocycl. Chem. 39, 889, 2002. Los compuestos de la fórmula (VII) pueden transformarse en los compuestos de la fórmula (1) por los mismos procedimientos (paso 1 -paso 5) descritos previamente para las transformaciones que parten de los compuestos de la fórmula (IV)
10 Los compuestos de la fórmula (1) que tienen un núcleo imidazoldicarboxilato (X = CR4, X , = N) pueden obtenerse con arreglo al esquema 4 efectuando las siguientes transformaciones de modo muy similar a procedimientos ya
conocidos ESQuema 4 R'
4
N
r---"'1;~COOAlk
R'
COOH
R~~COOAlk
paso 1 (Xla) COOAlk
R'
(X)
, '
L---,R'1;:rCOOH
COOAlk (Xlb)
paso 3
paso 2
R'
N-Y·,
paso4~~y' ...... w·V.o:t pasoS
\\ /¡ N Z,
N H
COOAlk
(Xllb)
imagen3
imagen1
Los compuestos de la fórmula (X) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse a partir de productos comerciales (imidazol-4,5-dicarboxilato) o con arreglo p.ej. a J. Med. Chem. 32, 119, 1989 (2-metilimidazol-4,5-di-carboxilato). Los compuestos de la fórmula (X) pueden transformarse en compuestos de la fÓfmula
20 (1) por los mismos procedimientos (paso 1 -paso 5) descritos previamente para las transformaciones que parten de los compuestos de la fórmula (IV).
Todas las reacciones se llevan a cabo normalmente en un disolvente apropiado y en atmósfera de argón o nitrógeno.
25
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula (1) definida previamente para uso como sustancias terapéutica mente activas
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la fórmula (1) 30 definida antes y un vehículo terapéutica mente inerte.
Tal como se ha mencionado antes, se ha constatado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la PDE10A. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse, pues, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o la profilaxis de: los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas 35 positivos, negativos ylo cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastomos obsesivocompulsivos, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piemas inquietas, los trastomos de
deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastomos de humor, la depresiÓf'l, los trastomos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastomo de déficit de atenciónlhiperactividad, los trastomos similares de atenciÓf'l, la diabetes y los trastomos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastomos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la
5 lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células rena les o el cáncer de mama
En otra forma de ejecución, la invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de los trastomos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastomos de ansiedad, el trastomo del pánico, los trastomos obsesivocompulsivos, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piemas inquietas, los trastomos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la
15 depresiÓfl, los trastornos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atenciónlhiperactividad, los trastornos similares de atenciÓf'l, la diabetes y los trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
La invención se refiere también a un compuesto descrito previamente para uso en el tratamiento o profilaxis de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastomo de la alucinación o el trastomo psic6tico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastomo del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos, eltrastomo de estrés agudo, eltrastomo de ansiedad generalizada, la
25 adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión, los trastomos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atenciónlhiperactividad, los trastornos similares de atención, la diabetes y los trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
Los compuestos de la fórmula (1) tienen uno o más átomos de C asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en forma de mezcla de enantiómeros, mezcla de estereoisómeros o compuestos ópticamente puros. Los compuestos de la
35 fórmula (1) incluyen todos los diastere6meros, tautómeros, racematos y mezclas de los mismos
Los compuestos concretos de la fórmula (t) se describen en los ejemplos en forma de compuestos individuales así como sales farmacéuticamente aceptables y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los sustituyentes descritos en los ejemplos específicos, que siguen, constituyen a título individual formas de ejecuciÓfl especiales de la presente invención
Composiciones farmacéuticas y administración Otra forma de ejecución de la invención proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como métodos de
45 uso de los compuestos de la invención para fabricar dichas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula (1) pueden formularse mezclando a temperatura ambiente y un pH adecuado, con el grado de pureza deseado, con vehiculos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración del compuesto, pero en cualquier caso se situará entre 3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la fórmula (1) se formula en un tampón acetato, a pH 5. En otra forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (1) son estériles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composición sólida o amorta, en fOfma de formulación liofilizada o en forma de solución acuosa
55 Las composiciones pueden formularse, dosificarse y administrarse de manera consistente con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamifero concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio en el que aplicará el agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos médicos ya conocen La cantidad ~eficaz" del compuesto a administrar se elegirá con arreglo a tales consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la PDE10 y para controlar el mecanismo de senalización del cAMPo Dicha cantidad puede situarse por ejemplo por debajo de la cantidad tóxica para células normales o para el mamífero en su conjunto.
En un ejemplo, la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención administrado por vía parenteral 65 por dosis se situará entre 0,01 y 100 mg/kg, como alternativa entre 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, el intervalo típico inicial del compuesto utilizado se situará entre 0,3 y 15 mg/kg/día. En otra forma de ejecución,
las formas unitarias de dosificación oral, por ejemplo las tabletas y las cápsulas, contendrán con preferencia una
cantidad comprendida entre 25 y 100 mg del compuesto de la invención
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, incluidas la administración oral,
5 tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, inhalada, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, la administración intralesionaL Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal y subcutánea
10 Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de presentación conveniente, p_ej_ tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Dichas composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, p.ej ., diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos
15
Se fabrica una formulación típica mezdando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente Los vehículos y excipientes idóneos son bien conocidos de los expertos y se han descrito con detalle, por ej. en Ansel, Howard e _ y col., Ansel 's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col. Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Lippincott, 20 Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000; y Rowe, Raymond e _, Handbook of Phannaceutical Excipients; Pharmaceutical Press, Chicago, 2005_Las formulaciones pueden contener además uno o más tampones, agentes estabilizantes, lensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionanles, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes que dan opacidad, agentes que mejoran la nuidez, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, aromas, saborizanles, diluyentes y airas aditivos conocidos que contribuyen a facilitar una
25 presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o facilitan la fabricación del proclucto farmacéutico (es decir, del medicamento)
Un ejemplo de forma de dosificación oral apropiada es una tableta que contiene aprox. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg del compuesto de la invención mezclado con 90-30 mg de lactosa anhidra, aprox_ 5-40 mg de 30 croscarmelosa sódica, unos 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30 y unos 1-10 mg de estearato magnésico. En primer lugar se mezclan entre sí los ingredientes pulverulentos y después se les añade una solución de PVP. Se seca la composición resultante, se granula, se mezcla con el estearato magnésico y se comprime en forma de tableta empleando una máquina convencional. Un ejemplo de formulación de aerosol puede fabricarse disolviendo el compuesto de la invención, por ejemplo 5-400 mg, en una solución tampón apropiada, p_ej_ un tampón fosfato,
35 añadiendo, si se desea, un tónico, p_ej_una sal de tipo cloruro sódico La solución puede filtrarse, p_ej_, empleando un filtro de 0,2 micras para separar las impurezas y contaminantes.
Por lo tanto, una forma de ejecución incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra forma de ejecución incluye una
40 composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La actividad de los compuestos de la presente invención sobre la PDE10 se determina empleando un
45 ensayo basado en la proximidad de centelleo (Scintillation Proximity Assay, SPA) similar al que ya se ha descrito previamente (Fawcett, L. y col., Proc. NatJ. Acad. Sci. USA 97(7), 3702-3707, 2000).
El ensayo de la PDE10A2 humana de longitud completa se realiza en placas de microvaloración de 96 hoyos La mezcla reaccionante de 50 ¡JI contiene tampón 20 mM HEPES de pH =7,5/10 mM MgC12fO,05 mg/ml BSA(Sigma, nO
50 de cal. A-7906), 50 nM cGMP (Sigma, nO de cal. G6129) y 50 nM cGMP-[H1 (GE Heatlhcare, nO de cat. TRK392 S.A., 13,2 Ci/mmoles), 3,75 ng/hoyo de la enzima PDE10A (Enza Life Science, Lausen, Suiza, nO de cat. SE-534) con o sin un compuesto de ensayo especifico_Se emplea un intervalo de concentraciones del inhibidor potencial para generar datos que permitan calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p_ej_ le 5(l, la concentración del competidor que inhibe en un 50 % la actividad de la PDE10A). La actividad no específica se
55 ensaya sin la enzima. La reacción se inicia con la adición de la solución de sustrato (cGMP y cGMP-[H1) y se deja que progrese a temperatura ambiente durante 20 minutos_ Se termina la reacción añadiendo 25 ¡JI de esferillas de centelleo YSi-SPA (GE Healthcare, nO de cal. RPNQ0150) en una solución 18 mM de sulfato de cinc (reactivo de paro)_Después de agitar durante 1 h se centrifuga la placa a 170 g durante un minuto para que sedimenten las esterillas. A continuación se leen las cuentas radiactivas en un lector de placas de centelleo Perkin Elmer TopCount.
60 Los compuestos de la fórmula (1) tienen con preferencia un valor IC5(I inferior a 10 ¡JM, con mayor preferencia inferior a 5 ¡JM, con mayor preferencia todavia inferior a 1 ¡JM. En la siguiente tabla 1 se recogen los datos de los compuestos de algunos ejemplos.
65
imagen1
Ejemplo
inhibición de la PDE10A IC so II-Imoles/l] Ejemplo inhibición de la PDE 1 OA IC so II-Imolesll]
1
86,6 34 303,9
2 3
16,0 64,0 35 36 5,66 3,77
4
134 37 4589
5 6
417 7 399,9 38 39 2728 18,46
7 8
4,0 1085,4 40 41 13,81 236,51
9 10
1894 22513 42 43 25958 168
11
34,5 44 135,6
12 13 14
73,0 658,7 7143 45 46 47 3,7 660,76 1451
15 16
2072 20,5 48 49 372 76 44,SB
17
1437,7 50 402,23
18 19
110,0 2253 51 52 145,14 7366
20
145 53 31
21 22
202 3 21 ,3 54 55 17989 0,39
23 24
77,9 12,4 56 57 3,41 047
25 26 27
7634 23,8 11 ,0 58 59 60 07 0,53 0,67
28 29
19,3 328 61 62 54,22 741
30
38,5 63 56,92
31 32
1,7 3,1 64 65 258,02 1,83
33
86,0
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con más detalle Sin embargo, con ellos no se pretende limitar en modo alguno el alcance de la misma
5
Procedimientos experimentales En los esquemas anteriores y en los ejemplos de obtención que siguen se emplean las abreviaturas siguientes: h hOfa(s), min -minuto(s), I.amb. -temperatura ambiente.
10 Compuestos intermedios Compuesto intermedio A-1: ácido 4-(azetidina-1· carbon il}-2· metil-2H-pirazol-3-carboxilico
imagen1
El compuesto intermedio A-1 se obtiene del modo descrito en US 201110071128, ejemplo 74, pasos 1-3 Compuesto intermedio A 2: ácido 2-melil-4-(morfolina-4-carbooil)-2H-pirazol-3-carboxilico
/\ (r O N----< Ir° \...J O O
El compuesto intermedio A-2 se obtiene con arreglo a US 201110071128, ejemplo 74, pasos 1-3 empleando morfolina en lugar de azetidina en el paso 2.
Ejemplos Ejemplo 1: (2-imidazo[1 ,2-a)piridin-2-il-etilr amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
imagen1
10
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 70°C durante 16 h una mezcla del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153 I-Imoles), el diclorhidrato de la 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etanamina (46,7 mg, 199 I-Imoles), hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1-ilr N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU; 64,1 mg, 169 I-Imoles), N-metilmorfolina (84,3 1-11, 767 IJmoles) y THF (1 ,5 mi). Se enfria la mezcla reaccionante a I.amb., se vierte sobre acetato de etilo (50 mi) y se
15 extrae con agua (2 x 15 mi). Se lava la fase orgánica con salmuera (1 5 mi) y se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 50 mi). Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacio. Se purifica el material en bruto por cromatografia ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de MeOHfacetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (18 mg, 51 ,1 IJmoles, 33,3 %) en forma de sólido incoloro. EM: M = 353,2 (M+H)+.
20
Ejemplo 2 [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2H
pirazol-3-carboxílico
imagen1
25 Se obtiene el produclo a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153 I-Imoles) y la 2-(1-metil-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)etanamina (34,9 mg, 199 I-Imoles) con arreglo al mélodo descrito en el ejemplo 1, en forma de sólido incoloro (19,4 mg, 52,9 I-Imoles, 34,5 %). EM: M =367,2 (M+H)+
Ejemplo 3: [2-(3-fenil-[1 ,2.4]oxadiazol-5-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2H-pirazol-330 carboxilico
imagen1
Se obtiene el producto a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153 ¡Jmoles) y la 2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol5-il}etanamina (37,7 mg, 199 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 1 después de la purificación por
35 HPLC preparativa empleando un gradienle de acetonitrilo/agua (que contiene un 0,1 % de ácido fórmico), en forma de sólido incoloro (26 mg, 68,3 iJmoles, 44,6 %). EM: M = 381,3 (M+H)-+
Ejemplo 4: [2-(5-piridin-3-il-2H-{1 ,2,4]Iriazol-3-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2H
pirazol-3-carboxílico
N-N/
CN~N()--o
Se obtiene el producto a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153 jJmoles) y el diclorhidrato de la 2-(3(piridin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (55,0 mg, 199 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 1 después de triturar el producto en bruto con acetato de etilo, en forma de sólido ligeramente marrón (17 mg, 44,7 I-Imoles, 29,1 %)_ EM: M =381,3 (M+H)+
Ejemplo 5: [2-(8-metil· imidazo[1 ,2-a1piridin· 2-il)-etil1' amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil· 2H· pirazol 3 carboxílico
imagen1
10
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153jJmoles) y la 2-(8-metilimidazo[1 ,2a1piridin-2-il)etanamina (34,9 mg, 199 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 1, en forma de sólido ligeramente amarillo (15 mg, 26,7 %). EM: M =367,4 (M+H)+.
15 Ejemplo 6: {2. [3-(4-cloro· fenil)--[1 ,2,41oxadiazol. 5-i11-etil}-amida del ácido 4· (azetidina-1· carbonil)--2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
imagen1
20 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153 I-Imoles), 2-(3-(4-clorofen il)--1,2,4oxadiazol-5-il)etanamina (44,6 mg, 199 jJmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, en forma de sólido incoloro (9 mg, 21,7jJmoles, 14,1 %)_ EM: M =415,3 (M+H)+
Ejemplo 7: [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil[-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H25 pirazol-3-carboxílico
imagen1
Paso 1. 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoato de 2-ox:o-2-feniletilo A una solución del ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino)--propanoico (1 g, 5,29 mmoles) en EtOH (20 mi) se le añade
30 el carbonato de cesio (861 mg, 2,64 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 200C durante 1 h. Se elimina el disolvente con vacío y se disuelve el residuo en DMF (20,0 mi). Se añade la 2-bromo· 1-feniletallOna (1 ,05 g, 5,29 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 200C durante 4 h_ Se elimina el disolvente con vacio y el producto en bruto se disuelve en acetato de etilo (20 mi). Se separa el bromuro de cesio por filtración y se lava dos veces con acetato de etilo (10 ml)_Se concentra el líquido filtrado y se seca con vacio, obteniéndose el producto en forma de
35 material semisólido incoloro (2,02 g, 5,26 mmoles, 99,4 % )_ EM: M =208,1 (M-Boc+H)+
Paso 2: 2· (4-fenil-1H-imidazol-2-iI)etilcarbamato de tert· butilo
A una solución del 3-(tert-butoxicarbonilamino)--propanoato de 2-oxo-2-feniletilo (1 ,954 g, 5,09 mmoles) en xileno
(15 mi) se le añade el acetato amónico (7,84 g, 102 mmoles)_ Se calienta la mezcla reaccionante a 140°C (ebullición
40 intensa) y se agita durante 1,5 h_Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi, desprendimiento de gas, pH = 7) Y se extrae con acetato de etilo (2 x 40 mi). Se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi, desprendimiento de gas, pH = 8-9) Y salmuera (10 mi), se reúnen, se secan con MgS04 y se concentran con vacio_ Se purifica el material en bruto por cromatografia flash (empleando gel de silice modificado con fase amina y un gradiente de acetato de etilolheptano), obteniéndose el producto en forma de espuma amarilla (1,233 g, 4,29 mmoles, 84,4 %) EM: M =288,1 (M+H)+
Paso 3: 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil-carbamato de tert-butilo
5 Se agita a 20°C durante 30 min una suspensión de 2-(4 -fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (1,071 g, 3,73 mmoles) y carbonato potásico (1,13 g, 8,2 mmoles) en DMF (10 ml)_Se enfria la mezcla reaccionante a D5°C, se le añade yodometano (280 ~I , 4,47 mmoles) y se agita la mezda resultante durante 30 min_ Se retira el baño de hielo, se agita la mezcla reaccionante a 20°C durante 6 h, se vierte sobre agua (10 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con M9S04 y se concentran con vacío. Se
10 purifica el material en bruto por cromatografia ftash (empleando gel de silice en fase ami na y un gradiente de acetato de etilolheptano), obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (835 mg, 2,77 mmoles, 74,3 %) EM: M =302,2 (M+H)+.
Paso 4: diclorhidrato de la 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina
15 A una suspensión de 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (831 mg, 2,76 mmoles) en dioxano (5 mi) se le añade por goteo Hel en dioxano (4M, 6,89 mi, 27,6 mmoles)_Se agita la mezcla reaccionante a 20°C durante 1,5 h. Se concentra con vacío la mezcla reaccionante en bruto. Se añade heptano, se agita la suspensión durante 30 min y se concentra con vacio, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (760 mg, 2,72 mmoles, 98,S %). EM: M =202,3 (M-2HCI+H)+.
20
Paso 5: {2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico En atmósfera de nitrógeno a una suspensión del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 ¡Jmoles) y el diclortlidrato de la 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina (57,7 mg, 21 0 ~moles) en THF (1 mi) se le añaden el
25 anhidrido ciclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 287 ¡JI, 478 ~moles) y la N,Ndiisopropiletilamina (267 ¡JI, 1,53 mmoles)_ Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C y se agita durante 2 h _ Una vez eliminados todos los compuestos volátiles se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo/agua, obteniéndose en forma de sólido blanco (31 mg, 79,0 ¡Jmoles, 41,3 %). EM: M = 393,2 (M+H)+
30
Ejemplo 8: [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il}-etil]-amida del ácido 2,3-dimetil-5-(morlolina-4-carbonil)-3H
imidazol 4 carboxilico
35 Paso 1· 1,2-dimetil-1 H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo En atmósfera de nitrógeno a una suspensión del 2-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (2 g, 10,1 mmoles, obtenido con arreglo a J. Med. Chem. 32, 119, 1989) en DMF (20 mi) se le añade a temperatura ambiente eltert-butóxido potásico (1 ,25 g, 11 ,1 mmoles)_Se agita la mezcla durante 15 min y se le añade el yodometano (694 ~I , 11 ,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a la misma temperatura durante 2 h. Se vierte la mezcla
40 reaccionante sobre agua (75 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml)_Se lava la fase orgánica agua (3 x 50 mi) y salmuera (20 mi), se seca y se concentra con vacío, obteniéndose 720 mg de producto en bruto_ Se reúnen las fases acuosas, se extraen de nuevo con diclorometano (4 x 50 mi), se secan con MgS04 y se concentran con vacio, obteniéndose otros 1,4 g de producto en bruto_Se reúnen los materiales en bruto, se purifican por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de MeOH/dicloro-metano), obteniéndose el producto en forma de
45 aceite incoloro (1 ,89 g, 8,91 mmoles, 88,3 %)_EM: M =213,1 (M+H)+
Paso 2: 1,2-dimetil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de 4-metilo A una solución del 1,2-dimetil-1 H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (1,89 g, 8,91 mmoles) en THF (35 mi) y MeOH (15 mi) se le añade a 0-5°C el LiOH (1M; 9,35 mi, 9,35 mmoles)_Se agita la mezcla reaccionante a I.amb
50 durante 7 h Y se evaporan los disolventes con vacio_Se vierte el residuo sobre agua (20 mi) y acetato de etilo (30 ml)_Se lava la fase de acetato de etilo con agua (10 ml)_Se reúnen las fases acuosas, se acidifican con ácido clortlídrico (1M, 10 mi) y se extraen con dicloromelano/MeOH (95:5, 8 x 60 mi). Se secan las fases de diclorometano/MeOH con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (1,29 g, 6,51 mmoles, 73,1 %)_EM: M = 199,1 (M+H)+
55
Paso 3: 1,2-dimetil-5-(2-(1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo
Se obtiene el producto a partir del 1,2-dimetil-1 H-imidazol-4,5-dicarboxilato de 4-metilo (200 mg, 1,01 mmoles) y
2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanamina (195 mg, 1,11 mmoles) con arreglo al método descrito en el
ejemplo 7, paso S, después de la separación acuosa y purificación por cromatografia flash (empleando gel de silice de fase ami na y un gradiente de MeOHfacetato de etilo) en forma de goma ligeramente roja (98 mg, 276 ~moles, 27,3 %). EM: M =356,1 (M+H)+
Paso 4: ácido 1,2-dimetil-5-(2-(1-metil-1 H-benzo[d]-imidazol-2-il)etilcarbamoil)-lH-imidazol-4-carboxílico
5 A una solución del 1,2-dimetil-5-(2-(1-metil-1H-benzo-[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1H-imidazol-4carboxilato de metilo (98 mg, 276 ~moles) en THF (2 mi) y MeOH (1 mi) se le añade a temperatura ambiente el LiOH (1 M, 1,1 mi, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a I.amb. durante 6 h. Se acidifica la mezcla reaccionante con ácido clorhíd rico (1M, 1,5 mi), se eliminan todos los componentes volátiles con vacío, se suspende el residuo en diclorometanofMeOH (95:5) y se filtra. Se concentra el líquido y se seca coo vacío, obteniéndose el producto en
10 forma de material amorfo incoloro (95 mg, 264 j.lmoles, 95,9 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =340,2 (M-H)-
Paso 5: [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dimetil-5-(morfolina-4-carbonil)-3Himidazol-4-carboxilico
15 Se obtiene el producto a partir del ácido 1,2-dimetil-5-(2-(1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1Himidazol-4-carboxílico (51 mg, 149 j.lmoles) y morfolina (39,0 j.l1, 448 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 3, en forma de sólido ceroso de color ligeramente marrón (17,3 mg, 42,1 ¡Jmoles, 28,2 %). EM: M = 411 ,3(M+H)+
20 Ejemplo 9· (2-benzotiazol-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilico
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (38 mg, 182 ¡Jmoles, 1,00 eq.) y 2-(benzo[d]tiazol2-il)etanamina (35 m9, 196 ~moles, 1,08 eq.) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, en forma de 25 sólido blanco (26 mg, 70,4 ~moles, 38 ,7 %). EM: M =370,1 (M+H)+
Ejemplo 10: [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)--elil]-amida del ácido 5-(azelidina-1-carbonil)--3-melil-3Himidazol-4-carboxílico
30
Paso 1· 1-melil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilalo de dimetilo Se obtiene este producto a partir del1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (2 g, 10,9 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 1, en forma de aceite incoloro (1,76 g, 8,88 mmoles, 81,8 %). EM: M = 167,2 (M+H-CH30H)+
35
Paso 2: 1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de 4-metilo Se obtiene este producto a partir del 1-metil-1 H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (1 ,76 g, 8,88 mmoles) coo arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 2, en forma de sólido blanco (850 mg, 4,62 mmoles, 52,0 %). EM: M = 185,1 (M+H)+
40
Paso 3: 1-metil-5-(2-(1-melil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo Se obtiene el producto a partir del 1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilalo de 4-metilo (200 mg, 1,09 mmoles) y el diclorhidrato de la 2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanamina (296 mg, 1,19 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 3, en forma de espuma rosa (156 mg, 457 ~moles, 42,1 %). EM: M =342,1 (M+H)+.
45
Paso 4: ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo[d]-imidazol-2-il)etilcarbamoil)-lH-imidazol-4-carboxílico Se obtiene el producto a partir del 1-metil-5-(2-(1 -melil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1H-imidazol-4carboxilato de metilo (151 mg, 442 IJmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 3, en forma de sólido púrpura (231 mg, 423 IJmoles, 95,7 %). EM: M =326,2 (M-H)-.
50
Paso 5: [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-3H-imidazol4-carboxílico Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1Himidazol-4-carboxílico (80 mg, 147lJmoles) y la azetidina (29,7 ~I , 440 ~moles) con arreglo al mélodo descrito en el ejemplo 7, paso S, después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice de fase amina y un gradiente de MeOH/acetato de etilo) en forma de sólido blanco (22 mg, 60,0 jJmoles, 40,9 %)_ EM: M = 367,2 (M+H)+
5 Ejemplo 11· [2-(1,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol 3 carboxílico
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (38 mg, 184 jJmoles, 1,00 eq_) y 2-(1,5-dimetil-1 H
10 benzo[d]imidazol-2-il}etanamina diclorhidrato (62,7 mg. 239jJmoles, 1,3 eq_) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, después de 22 h de agitación empleando 8 equivalentes de N-metilmorfolina y después de la purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo/agua (que contiene un 0,1 % de trietilam ina) en forma de sólido incoloro (30,8 mg, 81,0 jJmoles, 44,0 %). EM: M =381 ,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 12· [2-(3-fenil-pirazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4· (azetidina-1· carbonil)--2-metil-2H-pirazol-3carboxilico
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (38 mg, 184 jJmoles) y el clorhidrato de la 2-(320 fenil-1H-pirazol-1-iI}etanamina (53,S mg, 239 jJmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3 en forma de sólido incoloro (31 mg, 81,9 jJmoles, 44,S %). EM: M =379,3 (M+H)+.
Ejemplo 13: [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)--etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil )--2-cloro-3-metil3H· imidazol-4-carboxílico
25
Paso 1. 2-cloro-1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo En atmósfera de nitrógeno a una solución incolora del 1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetil0 (500 mg, 2,42 mmoles, 1,00 eq.) en DMF (5,00 mi) se le añade la 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (487 mg, 2,42 mmoles,
30 1,00 eq.). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C y se agita durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml)_Se lavan las fases orgánicas con salmuera (5 mi), se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano), obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (415 mg, 1,78 mmoles, 73,7 %)_EM· M =233,0 (M+H)+
35
Paso 2: 2-cloro-1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de 4-metilo Se obtiene el producto a partir del 2-doro-1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (449 mg, 1,93 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 2, en forma de sólido blanco (336 mg, 1,54 mmoles, 79 ,6 %)_ EM: M =219,0 (M+H)+
40
Paso 3: 2-cloro-1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo[d]-imidazol-2-il}etilcarbamoil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo Se obtiene el producto a partir del diclortlidrato de la 2-(1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etanamina (125 mg, 504 jJmoles) y el 2-cloro-1-metil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de 4-metilo (172 mg, 787 jJmoles) con arreglo al
45 método descrito en el ejemplo 8, paso 3, en forma de sólido purpura (77 mg, 205 jJmoles, 40,7 %). EM: M = 376,3 (M+H)+.
Paso 4: ácido 2-cloro-1-metil-5-(2-(1-metil-1H· benzo-[d]imidazol+ 2-il)etilcarbamoil}-1H-imidazol-4carboxilico Se obtiene el producto a partir del 2-cloro-1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1Himidazol-4-carboxilato de metilo (73 mg, 194 I-'moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 4, por
5 precipitación de la fase ácida en forma de sólido blanco (60 mg, 166 I-'moles, 85,4 %)_EM: M =360,2 (M-H)
Paso 5: [2-(1. metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etH]-amida del ácido 5-(azetidina+ 1· carbonil)-2· cloro· 3-metil· 3Himidazol-4-carboxílico Se obtiene el producto a partir del ácido 2-cloro-1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo[d)imidazol-2-il)etilcarbamoil}
10 1H-imidazol-4-carboxilico (30 mg, 82,9I-'moles) y la azetidina (14,2 mg, 16,91-'1, 249l-'moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, en forma de sólido ceroso blanco (17,5 mg, 41,5I-'moles, 50,0 %) EM: M =401,2 (M+H)+.
Ejemplo 14· [2-(5-piridin-4-il-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil}-2-metil-2H15 pirazol-3-carboxílico
imagen1
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg. 153 I-'moles) y el diclorhidrato de la 2-(3(piridin-4-il}-1H-1 ,2,4-lriazol-5-il)etanamina (52,3 mg, 199 I-'moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 1
20 después de purificar empleando gel de sil ice de fase amina y después triturar con acetato de etilo, en forma de sólido blanco (14,7 mg, 38,6I-'moles, 25,2 %)_EM: M =381 ,2 (M+H)+
Ejemplo 15: [2-(2-metil· 5-piridin-3-il-2H· [1 ,2.4]lri-azol-3--iI)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2metil-2H-pirazol-3-carboxilico
imagen1
25
Paso 1: 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil)-3-piridin-3-il-[1,2.4)triazol En atmósfera de nitrógeno, a una suspensión del diclorhidrato de la 2-(3-(piridin-3-il}-1 H-1,2,4-Iriazol-5-il}etanamina (400 mg, 1,53 mmoles) en dicloroetano (5 mi) se le añaden a tamb_ la N,N-diisopropiletil-amina (493
30 mg, 666 1-'1, 3,81 mmoles) y el DMAP (9,32 mg, 76,3 I-'moles). Se añade por goteo a tambo durante 5 min una solución de dicarbooato de di-tert-butilo (0,999 g, 1,06 mi, 4,58 mmoles) en dicloroetano (5 mi) y se continúa la agitación a la misma temperatura durante 2 h_ Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico (10%, 25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 25 mi) y salmuera (20 ml)_Se seca la fase orgánica con MgS04, se concentra con vacío, se
35 disuelve en diclorometano y se purifica por cromatografía flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilolheptano, 30 mlfmin, 254 nm), obteniéndose el producto en forma de aceite ligeramente amarillo (382 mg, 981 I-'moles, 64,3 %). EM: M =390,3 (M+H)+.
Paso 2: 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil)-1-metil-3-piridin-3-il-[1 ,2,4] triazol
40 Se obtiene el producto a partir del 5-[2+ bis(tert-butoxicarbooil)aminoetil]-3-piridin+ 3-il-{1 ,2,4]triazol (382 mg, 981 I-'moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 1, después de la purificación por cromatografía flash (empleando un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de aceite incoloro (133 mg, 330 I-'moles, 33,7 %). EM: M =404,2 (M+H)+
45 Paso 3: diclorhidrato de la 2-(1-metil-3-(piridin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina Se suspende el 5-[2-bis(lert-butoxicarbonil)aminoelil)-1-metil-3-piridin-3-il-[1 ,2,4)lriazol (133 mg, 330 ~moles) en ácido clorhidrico (solución 4M en dioxano, 2 mi, 8,00 mmoles) y se agita la mezcla a tamb_ durante 1 h_Se concentra la mezcla reaccionante y se seca, obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (118 mg, 342 I-'moles, 104 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación_ EM: M =204,2 (M+H)+
50 Paso 4: {2-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2· metil2H-pirazol-3-carboxilico
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Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (38 mg, 184 !-Imoles) y el diclorhidrato de la 2-(1metil-3-(piridin. 3-ilr 1 H-1,2,4-Iriazol-5-il)etanamina (82,6 mg, 239 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, efectuando una purificación por HPLC preparativa (empleando un gradiente de acetonitrilofagua (que contiene un 0,1 % de trietilamina)) y después por cromatografía flash (empleando un gradiente de MeOHfacetato de etilo) en forma de material amorto incoloro (6,2 mg, 14,9 ~moles, 8,12 %)_ EM: M =395,2 (M+H)+
Ejemplo 16: [2-(5-cloro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡Ir etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil2H-pirazol-3-carboxilico
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Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (32 mg, 153 !-Imoles) y el clorhidrato de la 2-(5cloro-1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etanamina (49,1 mg, 199 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, después de la purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilofagua (que contiene un 0,1 % de trietilamina), en foona de sólido incoloro (30 mg, 74,8 !-Imoles, rendimiento =48,8 %) EM: M = 401 ,2 (M+H)+.
Ejemplo 17: [2-(2-metil· 5-piridin-4-il-2H· [1 ,2,4]tri-azol· 3-iI)-etil]-amida del ácido 4· (azetidina. 1· carbonilr 2· metil-2H-pirazol-3-carboxílico
imagen1
Paso 1. 3-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-tiopropionamida Se irradia a 80°C durante 10 min una suspensión del 3-(1,3. dioxoisoindolin· 2-ilr propionitrilo (2 g, 9,99 mmoles) y el ditiofosfato de 0,0'-dietilo (2,05 g, 1,74 mi, 11,0 mmoles) en agua (4 mi). Se diluye la suspensión resultante con agua (5 mi), se filtra, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (2,13 g, 9,09 mmoles, 91 ,0 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación EM: M = 235,1 (M+H )+.
Paso 2: yodhidrato del 3-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-tiopropionimidato de metilo En atmósfera de nilrógeno a una suspensión de la 3-(1,3-dioxo· 1,3-dihidro-isoindol-2-il)-tiopropionamida (2,13 g, 9,09 mmoles) en acetona (30 mi) se le añade a I.amb_ el yodometano (3,87 g, 1,71 mi, 27,3 mmoles)_Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 48 h Y se filtra la suspensión resultante, se lava con éter de dietilo y se seca con vacio, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (2,3 g, 6,11 mmoles, 67,2 %) EM: M = 249,1 (M+H)+.
Paso 3: 2· (2. (5-(piridin-4-ilr 4H· 1,2,4-triazol-3-il)-etil)isoindolina-1,3-diona A una suspensión del yodhidrato del 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-tiopropionimidato de metilo (880 mg, 2,34 mmoles) en 2-propanol (16 mi) se le añaden la isonicotinohidrazida (337 mg, 2,46 mmoles) y el carbonato sódico (248 mg, 2,34 mmoles)_ Se agita la mezcla reaccionante a 85°C durante 1 h_ Se añade el ácido acético (32 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 1300C durante 3 h. Se enfria a temperatura ambiente y se evaporan todos los componentes volátiles_ Se disuelve el residuo en ácido acético (30 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 1300C durante 16 h_ Se enfría la mezcla reaccionante a tamb_y se concentra con vacío_Se vierte el residuo sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (40 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 80 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (40 mi) y salmuera (40 mi), se secan con MgS04 y se concentran con vacio_Se suspende el residuo en diclorometano, se filtra, se lava con diclorometano y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido marrón (480 mg (pureza -80%), 0,96 mmoles, 41 %). Se concentra el líquido filtrado y después de la purificación por cromatografia flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilolheptano) se obtiene el producto puro en forma de sólido ligeramente marrón (180 mg, 562!-1moles, 24,0 %). EM: M =321 ,1 (M+H)+
Paso 4: 2-(2-(1-metil-3-(piridin-4-il)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona Se obtiene el producto a partir de la 2-(2-(5-(piridin-4-ilr 4H-1,2,4-triazol-3-il}etil)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 752 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 1, empleando 1,3 equivalentes de tertbutóxido potásico e yodometano durante un periodo de reacción de 16 h Y después de la purificación por cromatografia flash (empleando gel de silice y un gradiente de MeOH/acetato de etilo), en forma de sólido blanco (114,9 mg, 345l-1moles, 45,9 %) _EM: M =334,1 (M+H)+
5 Paso 5: 2-(1. metil· 3-(piridin-4· il)-1 H· 1,2,4· triazol-5-il)etanamina Se disuelve la 2-(2-(1-metil-3-(piridin-4-il}-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona (114,9 mg, 345 I-Imoles) en una solución de metilamina en EtOH (3 ,07 mi, 22,S mmoles) y se agita a tamb_ durante 1 h_ Se concentra la mezcla reaccionante, formándose un sólido ligeramente marrón_ Se disuelve el sólido de nuevo en la solución de metilamina en EtOH (3,07 mi, 22,S mmoles), se ca lienta la mezcla a 500C y se agita durante 3 h. Se
10 eliminan todos los componentes volátiles con vacio, se suspende el residuo en diclorometano (1 ,5 mi) y se filtra_ Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (81,3 mg (pureza =80 %), 256 I-Imoles, 74,2 %), que se emplea para el paso siguiente sin purificación. EM: M =204,2 (M+H)+.
Paso 6: [2-(2-metil-5-piridin-4-il· 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]. amida del ácido 4· (azetidina-1· carbonil)-2· metil
15 2H-pirazol-3-carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (50 mg, 239 I-Imoles) y la 2-{ 1 ~ metil~ 3-(piridin-4il)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (77,9 mg, 307 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 1, en forma de sólido ligeramente amarillo (42,2 mg, 1071-1moles, rendimiento =44,8 %)_EM: M =395,2 (M+H)+
20 Ejemplo 18· [2-(3-fenil-[1,2,4]triazol. 1· il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico
imagen1
Paso 1 : 3-fenil-1 H-1,2,4-triazol
25 A una suspensión del clorhidrato del bencimidato de etilo (2 g, 10,8 mmoles) en EtOH (10,0 mi) se le añade el etóxido sódico (al 21% en EtOH, 4,02 mi, 10,8 mmoles). Se separa por filtración el cloruro sódico precipitado, se lava con EtOH (14,0 mi) y se añade la formohidrazida (712 mg, 11 ,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 20°C durante 92 h Y se elimina el disolvente con vacio_ Se añade hidróxido sódico (1 M, 50 mi) y se extrae la mezcla resultante con éter de metilo y tert-butilo (100 mi). Se lava la fase orgánica con agua y se le añade dióxido de
30 carbono sólido para ajustar el pH a -10_ Se filtra la suspensión resultante y se concentra la fase liquida _Se le añade diclorometanofMeOH (9:1), se filtra la mezcla reaccionanle y se evapora el disolvente del líquido filtrado, obteniéndose el producto en forma de material semisólido ligeramente marrón (1,48 g, 9,18 mmoles, 85,2 %). EM: M = 146,1 (M+H)+
35 Paso 2: ácido 3-(3-fenil-1H-l ,2,4-triazol-l-il)-propanoico Se calienta a 1150C una mezcla de 3-fen il-lH-l,2,4-triazol (1,46 g, 9,05 mmoles), ácido 3-cloropropanoico (1,08 g, 9,96 mmoles) e hidróxido sódico (2M, 9,05 mi, 18,1 mmoles) en agua (3 mi) y se agita durante 66 h_Se a~aden otros 0,5 equivalentes tanto del ácido 3-cloropropanoico como del hidróxido sódico (el pH sube a -11) Y se continúa la agitación durante 24 h más. Se añade el ácido clorhídrico (2M, 10 mi), se filtra la suspensión y se extrae con
40 diclorometano_ Después de la purificación por cromatografia de Huidos supercriticos se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente marrón (236 mg, 1,09 mmoles, 12,0 %). EM: M =218,1 (M+H)+.
Paso 3: 2-(3-fenil-lH-l ,2,4-triazol-1· il)etilcarbamato de tert-butilo Se calienta a 50°C durante 5 h una mezcla del ácido 3-(3-fenil-1H-l,2,4-triazol-1-il)propanoico (195 mg, 862
45 I-Imoles), fosforazidato de difenilo (242 1-11, 1,12 mmoles), trielilamina (240 1-11, 1,72 mmoles) y tert-butanol (33 mi). Se continúa la agitación a 90°C durante 12 h más y se eliminan todos los componentes volátiles con vacío. Se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo/agua (que contiene un 0,1 % de ácido fÓrmico), obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (37 mg, 1221-1moles, 14,1 %)_EM: M = 289,1 (M+H )+.
50 Paso 4: diclorhidrato de la 2-(3-fenil-1 H· 1,2,4-triazol-1-iI)etanamina A una solución del 2· (3. fenil-1H-l ,2,4-triazol-1· il)-etilcarbamato de tert-butilo (34 mg, 118 I-Imoles) en dioxano (1 mi) se le añade el ácido clorhídrico (4M en dioxano, 590 1-11, 2,36 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a tamb_ durante 18 h_Se eliminan todos los componentes volatiles con vacío y se seca el producto, obteniéndose un
55 sólido blanco (38 mg, 1161-1moles, 98,7 %), que se emplea sin más purificación. EM: =189,3 M+H)+.
Paso 5: {2-(3-fenil-{1,2,4]triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (20 mg, 95,6 I-Imoles) y el didorhidrato de la 2-(3fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)etanamina (34 mg, 104 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, en forma de sólido blanco (26 mg, 68,5l-1moles, 71,7 %) _EM: M =380,2 (M+H)+
Ejemplo 19: [2-(2-fenil~ 2H-(1,2,3]triazol 4· ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina. 1-carbonil)-2· metil-2H-pirazol3 carboxílico
imagen1
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (50 mg, 239 I-Imoles) y la 2-(2-fenil-2H· 1,2,310 triazol· 4-il}etanamina (49,S mg, 263 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, en forma de sólido blanco (69 mg, 1821-1moles, 76,1 %)_EM: M =380,3 (M+H)+
Ejemplo 20: [2-(5-metil-2 fenil-oxazol~ 4-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico
imagen1
15
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 I-Imoles) y la 2-(5-metil-2-feniloxazol4-il)etanamina (47 mg, 232 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3 y posterior purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de sólido incoloro
20 (7,2 mg, 18,31-1moles, 9,57 %). EM: M = 394,2 (M+H)+.
Ejemplo 21: [2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol -3-il)-elil]-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil r 2-metil-2H-pirazol
3 carboxílico
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25 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A· 1 (40 mg, 191 I-Imoles) y el clorhidrato de la 2-(5fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il}etanamina (51,8 mg, 229 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 20, en forma de sólido blanco (46,6 mg, 123 I-Imoles, 64,1 %). EM: M =381,2 (M+H)+.
30 Ejemplo 22: [2-(2-metil-5-fenil-2H-[1,2,4)triazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil r 2-metil2H-pirazol-3-carboxilico
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Paso 1: 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)am inoetil]-3-fenil-[1 ,2.4)triazol
35 Se obtiene el producto a partir del tridorhidrato de la 2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (500 mg, 1,68 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 15, paso 1, en forma de aceite incoloro (663 mg, 1,67 mmoles, 99,6 %). EM: M =389,3 (M+H)+.
Paso 2: 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-1-metil-3-fenil-{1,2,4)triazol Se obtiene el producto a partir del 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-3-fenil-[1,2,4]triazol (663 mg, 1,67 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 15, paso 2, en forma de aceite incoloro (251 mg, 0,62 mmoles, 37,3 %)_ EM: M =403,2 (M+H)+
5 Paso 3: clorhidrato de la 2-(1 . metil-3-fenil· 1H· 1,2,4· triazol-5-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-1· metil-3-fenil-{1,2,4]triazol (247,5 mg, 615 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 15, paso 3, en forma de sólido blanco (143 mg, 599 I-Imoles, 97,4 %)_ EM: M :: 203,2 (M+H)+
10 Paso 4: [2-(2-metil-5-fenil· 2H-[1 ,2,4]triazol. 3-il). etil]~ amida del ácido 4· (azetidina-1· carbonil)-2-metil· 2Hpirazol-3-carboxílico Se obtiene este produclo a partir del compuesto intermedio A· 1 (40 mg, 191 I-Imoles) y el clorh idrato de la 2· (1· metil· 3· fenil· 1H· 1,2,4· triazol· 5· H)etanamina (59,3 mg, 249 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, en forma de aceite incoloro (51,1 mg, 130 I-Imoles, 67,9 %)_ EM: M =394,2 (M+H)+
15
Ejemplo 23: [1,1· dimetil· 2· (5· metil· 2· tenil· oxazol· 4· il)· etill' amida del ácido 4· (azetidina· 1· carbonil)· 2· metil· 2H· pirazol. 3-carboxilico
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20 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 I-Imoles) y la 2· metil-1· (5-metil· 2feniloxazol· 4· i!)propano· 2· amina (36,3 mg, 158 I-Imoles; obtenida según WO 2003/037327, ejemplo 60) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso S, en forma de aceite viscoso incoloro (46,1 mg, 109 I-Imoles, 76,3 %). EM: M =422,2 (M+H)+.
25 Ejemplo 24: [2· (1· metil· 4· tenil· 1H· imidazol· 2· ¡I)-etil]-amida del ácido 2· metil· 4· (mOffolina· 4· carbonil)-2H· pirazol-3· carboxílico
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Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A· 2 (50 mg, 209 I-Imoles) y el diclorhidrato de la 2· (1· 30 metil-4-fenil· lH-imidazol-2-il)etanamina (63,0 mg, 230 I-Imoles; ejemplo 7, pasos 1· 4) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso S, en forma de sólido blanco (44 mg, 104 I-Imoles, 49,8 %)_EM: M =423,2 (M+H)+
Ejemplo 25: [1 ,1. dimetil· 2· (3-fenil-(l ,2,4]oxadiazol-5-¡I)-etil]-amida del ácido 4· (azetidina-1· carbonil)-2· metil2H· pirazol· 3· ca rboxilico
imagen1
35
Paso 1. 2· metil· 1· (3· fenil· 1,2,4· oxadiazol· 5· i!)propan· 2· ilcarbamato de ter!· butilo En atmósfera de nitrógeno se agita a I.amb. durante 5 h una solución del ácido 3· (tert· butoxicarbonilamino)-3· metil· butanoico (2,75 9, 12,7 mmoles) y N,N'· carbonildiimidazol (CDI; 2,05 g, 12,7 mmoles) en DMF (20,0 ml)_Se
40 añade la N-hidroxibenzamidina (1,72 g, 12,7 mmoles), se ca lienta la mezcla reaccionante a 100°C y se agita durante 15 h_Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, se vierte sobre acetato de etilo (100 mi) y se extrae con agua (3 x 100 mi). Se reúnen las fases acuosas y se extraen de nuevo con acetato de etilo (100 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se concentra con vacío y se purifican por cromatografía flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilolheptano), obteniéndose el producto en forma de sólido
45 blanco (2,72 g, 8,57 mmoles, 67,5 %). EM: M =318,1 (M+H)+.
Paso 2: clorhidrato de la 2-metil-1-(3-fenil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)propano-2-amina
Se agita a 2SOC durante 3 h una solución de 2· metil· 1· (3· fenil· 1,2,4-oxadiazol· 5· il)propan· 2· ilcarbamato de
tert-butilo (2,72 g, 8,57 mmoles) y Hel (4M en dioxano; 21,4 mi, 85,7 mmoles)_Se diluye la suspensión blanca resultante con éter de metilo y tert-butilo (100 mi) y se agita durante 1 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se seca el precipitado con vacio, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (2,01 g, 7,92 mmoles, 92,4 %) EM: M =218,1 (M+H-HCI)+
5 Paso 3: [1 ,1-dimetil-2-(3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H
pirazol-3-carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ¡Jmoles) y el clorhidrato de la 2-melil1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propano-2-amina (40,0 mg, 158 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, en forma de sólido blanco (50 mg, 122 ¡Jmoles, 85,4 %). EM: M =409,3 (M+H)+.
10
Ejemplo 26· [2-(2-pirimidin-2-il-liazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-melil-2H-pirazol-3carboxílico
15 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ¡Jmoles) y el diclorhidrato de la 2-(2(pirimidin-2-il)tiazol-4-il)etanamina (40,0 mg, 143 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, en forma de sólido ceroso marrón (32,5 mg, 81 ,8 ¡Jmoles. 57,0 %). EM: M =398,2 (M+H)+.
Ejemplo 27: [2-(1-melil-4-piridin-3-il-1H-imidazol-2-il)-elil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil20 2H-pirazol-3-carboxílico
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Paso 1: 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoato de 2-oxo-2-(piridin-3-il}etilo Se obtiene el producto a partir del ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoico (1 g, 5,29 mmoles) y el bromhidrato
25 de la 2-bromo-1-(piridin-3-il}etanona (1,48 g, 5,29 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 1, después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano), en forma de sólido blanco (1,255 g, 4,07 mmoles, 77,0 %). EM· M =309,2 (M+H)+
Paso 2: 2-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il}etil-carbamato de tert-butilo
30 Se obtiene el producto a partir del 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoato de 2-oxo-2-(piridin-3-il}etilo (1 ,252 g, 4,06 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 2, en forma de espuma ligeramente amarilla (744 mg, 2,58 mmoles, 63,5 %). EM: M = 189,3 (M-Boc+H)+
Paso 3: yoduro de 3-(2-(2-(tert-butoxicarbonilamino)-etil)-1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1-metilpiridinio
35 Se obtiene el producto a partir del 2-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (732 mg, 2,54 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 3, después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice de fase amina y un gradiente de MeOHfacetato de etilo), en forma de espuma marrón (819 mg, 2,06 mmoles, 81 ,3 %). EM: M =317,2 (M-I +H)+.
40 Paso 4: 2-(1-metil-4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il)-etilcarbamato de tert-butilo Se calienta a 1600 C una solución del yoduro de 3-(2-(2-(tert-butoxicarbonilamino}etil)-1-metil-1 H-imidazol-4-il)1-metilpiridinio (655 mg, 2,06 mmoles) en 1-metilimidazol (2 mi, 25,1 mmoles) y se agita durante 9 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (5 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 5 mi). Se reúnen las fases organicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (empleando
45 gel de sílice de fase amina y un gradiente de acetato de elilofheptano), obteniéndose 1,04 g de un liquido ligeramente amarillo. Se destila e11-metilimidazol en un aparato de destilación provisto de refrigerante de tubo de bolas a 100-120°C con un vacío de -0,2 mbares, obteniéndose el producto en forma de aceite ligeramente amarillo (102 mg, 337lJmoles, 16,3 %). EM: M = 303,1 (M+H)+.
50 Paso 5: triclorhidratode la 2-(1-metil-4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)etanamina Se obtiene el produclo a partir del 2-(1-metil-4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 331 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 4, en forma de sólido blanco (110 mg, 318 ¡Jmoles, 96,1 % ). EM: M =203,2 (M+H)+ Paso 6: [2-(1 -metil-4-piridin-3-il-1H-imidazol-2-il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil}-2-metil-2H
pirazol-3-carboxílico
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 ¡Jmoles) y el triclorhidrato de la 2-(15 metil· 4-(piridin. 3-il)-1H· imidazol-2~ il)etanamina (66,2 mg, 191 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 10, paso 5, en forma de sólido blanco (35 mg, 89,0 ¡Jmoles, 46,5 %). EM: M=394,1(M+H)+
Ejemplo 28: [2-(1-fenil-1 H-pirazol-3-il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
carboxilico
10
Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143¡Jmoles) y la 2-(1-fenil-1H-pirazol-3il)etanamina (26,9 mg, 143 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, en forma de sólido incoloro (21 mg, 55,5 ¡Jmoles, 38,7 %). EM: M =379,3 (M+H)+.
15
Ejemplo 29: [2-(2-fenil~ tiazol-4· il)-etil]. amida del ácido 4-(azetidina-1~ carbonil)-2-metil-2H· pirazol-3
carboxílico
20 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ¡Jmoles) y la 2· (2. feniltiazol-4il)etanamina (29,3 mg, 143 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, en forma de sólido ligeramente amarillo (23 mg, 58,2¡Jmoles, 40,6 %). EM: M = 396,2 (M+H)+.
Ejemplo 30: (2-[4-(3-metoxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-ill-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-225 metil-2H-pirazol-3-carboxilico
Paso 1. 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoato de 2-(3-metoxifenil)-2-oxoetilo Se obtiene el producto a partir del acido 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoico (400 mg, 2,11 mmoles) y 2· bromo30 1-(3-metoxifenil}etanona (484 mg, 2,11 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 1, en forma de aceite amarillo (759 mg, 2,11 mmoles, 100 %). EM: M = 238,2 (M-Boc+H)+.
Paso 2: 2-(4-(3-metoxifenil}-1 H-imidazol· 2-il)etil-carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto a partir del 3-(tert-butoxi-carbonilamino)propanoato de 2-(3-metoxifenil)-2-oxoetilo (755 35 mg, 2,1 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 2, en forma de espuma amarilla (533 mg, 1,68 mmoles, 79,8 %). EM: M = 318,3 (M +H)+.
Paso 3: 2· (4-(3-metoxifenil}-1-metil-1 H-imidazol· 2-il}-etilcarbamato de tert-butilo Se obtiene el producto a partir del 2-(4-(3-metoxi-fenil}-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (528 mg, 40 1,66 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 3, en forma de sólido blanco (350 mg, 1,06 mmoles, 63,5 %). EM: M = 332,2 (M+H)+,
Paso 4: diclorhidrato de la 2-(4-(3-metoxifenil}-1. metil· 1H-imidazol-2· il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(4-(3-metoxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de terl-butilo 45 (344 mg, 1,04 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 4, en forma de sólido blanco (321 mg, 1,03 mmoles, 99,6 %). EM: M =232,1 (M-2HCI+H)+,
Paso 5: {2. [4-(3-metoxi· fenil)-1· metil-1H· imidazol· 2-il]. etil)-amida del ácido 4· (azelidina. 1· carbonil)-2-metil2H-pirazol-3-carboxilico
Se obtiene este producto a parlir del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 ¡Jmoles) y del diclomidrato de la 2-(4
5 (3-metoxifenil)-1· metil· 1H-imidazol-2-il)elanamina (64,0 mg, 210 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, después de la purificación por cromatografia flash empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilolheplano, en forma de espuma blanca (49 mg, 116 ¡Jmoles, 60,7 %)_EM: M =423,3 (M+H)+
Ejemplo 31: {2-[4-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-210 metil-2H-pirazol-3-carboxilico
Paso 1· 3-(terl-butoxicarbonilamino)propanoato de 2-(2-metoxifenil)-2-oxoetilo Se obtiene el producto a parlir del ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino)propanoico (400 mg, 2,11 mmoles) y la 215 bromo-1· (2-metoxifenil)elallOna (484 mg, 2,11 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 1, en forma de aceite negro (786 mg, 2,1 mmoles, 99,2 %)_ EM: M = 238,2 (M-8oc+H)+
Paso 2: 2-(4-(2-metoxifenil )-1 H-imidazol-2-il}etil-carbamato de terl-butilo Se obtiene el producto a parlir del 3-(tert-butoxi-carbonilamino)propanoato de 2-(2-metoxifenil)-2-oxoetilo (784 20 mg, 2,09 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 2, en forma de espuma amarilla (501 mg, 1,58 mmoles, 75,5 %)_EM: M =218,3 (M-Boc+H)+
Paso 3: 2· (4-(2-metoxifenil)-1-metil-1 H-imidazol-2· il} etilcarbamato de terl-butilo Se obtiene el producto a partir del 2· (4-(2-metoxifenil)-1 H-imidazol· 2-il)etilcarbamato de tert-butilo (499 mg, 1,57 25 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 3, en forma de sólido marrón (303 mg, 914 ¡Jmoles,
58,2 %). EM: M =332,2 (M+H)+
Paso 4: 2-(4-(2-metoxifenil)-1-metil-1 H· imidazol-2-il)-elanamina diclorhidralo Se obtiene el producto a partir del 2-(4. (2-metoxi-fenil). 1-metil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 30 (293 mg, 884 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 4, en forma de sólido ligeramente marrón (271 mg, 873 ¡Jmoles, 98,7 %). EM: M = 232,1 (M-2HCI+H)+.
Paso 5: {2-[4-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil2H-pirazol-3-carboxílico
35 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 ¡Jmoles) y el diclorhidrato de la 2-(4(2-metoxifenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il}etanamina (64,0 mg, 210 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 30, paso 5, en forma de sólido ligeramente marrón (48 mg, 114 ¡Jmoles, 59,4 %)_ EM: M =423,2 (M+H)+
Ejemplo 32: {2-[1. (2-metoxi-elil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il]. etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-240 metil-2H-pirazol-3-carboxilico
Paso 1. 2-(1-(2-metoxietil)-4-fen il-1H-imidazol-2-il)-etilcarbamato de tert-bulilo Se agita a I.amb. durante 30 min una suspensión del 2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)etilcarbamato de lert-bulilo (400
45 mg, 1,39 mmoles, obtenido con arreglo al ejemplo 7, pasos 1-2) Y carbonato potásico (423 mg, 3,06 mmoles) en DMF (4 mi). Se enfría a 0-50C Y se le añade e11-bromo-2-metoxietano (157 ¡JI, 1,67 mmoles). Después de 5 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a I.amb_ durante 16 h_Se añaden a I.amb_otros dos equivalentes tanto del carbonato potásico (618 mg, 4,45 mmoles) como del 1-bromo-2-metoxietano (262 ¡JI, 2,78 mmoles), se ca lienta la mezcla reaccionante a 60°C y se agita durante 20 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
50 acetato de etilo (50 mi) y se lava la fase orgánica con agua (3 x 20 mi) y salmuera (25 ml)_ Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (50 ml)_ Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano) se obtiene el producto en forma de sólido incoloro (359 mg, 1,04 mmoles, 74,7 %)_EM: M = 346,2 (M+H)+.
5
Paso 2: clorhidrato de la 2· (1-(2. metoxietil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(1. (2-metoxi-etil)--4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (359 mg, 1,04 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 4, en forma de sólido ligeramente amarillo (273 mg, 969 ]Jmoles, 93,2 %). EM: M = 246,2 (M-HCI+H)+.
10
Paso 3: {2. [1-(2-metoxi-etil)--4-fenil-1H-imidazol-2-il]-etil)--amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)--2-metil2H-pirazol-3-carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ]Jmoles) y el clorhidrato de la 2-(1-(2metoxietil)-4· fenil-1 H-imidazol-2-il)etanamina (56,5 mg, 201 ]Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo
15 7, paso 5, empleando 8 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina y realizando una 2" purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice de fase amina y un gradiente de MeOHfacelato de etilo), en forma de material semisólido incoloro (20,3 mg, 46,5 ]Jmoles, 32,4 %). EM: M =437,3 (M+H)+.
Ejemplo 33: [2+ (1. metit-4-fenil-1 H· imidazol· 2-il)--etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1· carbonil)--2,3-dimetil· 3H20 imidazol-4-carboxílico
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Paso 1: 1,2-dimetil-5-(2-(1. metil· 4· fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil)--1H-imidazol-4· carboxilato de metilo Se obtiene el producto a partir del 1,2-dimetil-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de 4-metilo (100 mg, 505 ]Jmoles;
25 ejemplo 8, pasos 1-2) Y el diclorhidrato de la 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina (152 mg, 555 ]Jmoles; ejemplo 7, pasos 1-4) con arreglo al método descrito en el ejemplo 10, paso 5, después de agitar a 70°C durante 16 h, separar por vía acuosa y purificar, en forma de aceite ligeramente amarillo (111 mg, 291 ]Jmoles, 57,7 %). EM: M =382,4 (M+H)+
30 Paso 2: ácido 1,2-dimetil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1H-imidazol-4-carboxi lico Se obtiene el producto a partir del1 ,2-dimetil-5-(2-(1-metil-4-fen il-1 H4 imidazol-2-il)etilcarbamoil)--1H-imidazol4-carboxilato de metilo (110 mg, 2SS ]Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo S, paso 4, en forma de espuma incolora (60 mg, 163 ]Jmoles, 56,6 %). EM: M =368,2 (M+H)+.
35 Paso 3: [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etill-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)--2,3-dimetil-3Himidazol· 4· carboxílico En atmósfera de nitrógeno a una solución del ácido 1,2-dimetil-5-(24 (1-metil· 4· fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil)--1H-imidazol-4-carboxílico (30 mg, S1 ,7 ]Jmoles) en DMF (1 mi) se le añaden a 0-50C el hexafluorfosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU; 38,5 mg,
40 89,8 ]Jmoles) y la N,N-diisopropil-etilamina (14,3 ]JI, S1 ,7 ]Jmoles). Después de agitar durante 5 min se añaden la azetidina (6,18 ]JI, 89,8 ]Jmoles) y la N,N-diisopropiletilamina (14,3 ]JI, 81,7 ]Jmoles), pasados 10 min más se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se obtiene el producto después de la purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilolagua (que contiene un 0,1 % de ácido fórmico), en forma de sólido ceroso incoloro (1 ,9 mg, 4,67 ]Jmoles, 5,72 %). EM: M =407,4 (M+H)+.
45 Ejemplo 34: {2-[2-(2-metoxi-etil)-5-fenil-2H-[1 ,2,4]-lriazol-3-il]. etil}-amida del ácido 4· (azetidina-1· carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
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50 Paso 1 2-(1-(2-metoxietil)--3-fen il-1H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamato de tert-butilo
Se mezclan el 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-3-fenil-[1 ,2,4]triazol (96 mg, 247 !-Imoles; ejemplo 22, paso 1) y el carbonato potásico (85,4 mg, 618 ~moles) con DMF (1 mi) y se agita la mezcla a tambo durante 30 mino Se añade el 1-bromo-2-metoxietano (34,3 mg, 23,2 !-II, 247 !-Imoles) y se agita la mezcla a 60°C durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se le añaden una segunda porciórJ del 1-bromo-2-metoxietano (34,3 mg,
5 23,2 !-II, 247 !-Imoles) y del carbonato potásico (34,2 mg, 247 !-Imoles) y se agita la mezcla a 60°C durante 4 h más Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo (25 mi) y se lava la fase orgánica con agua (3 x 10 mi) y salmuera (1 x 15 mi). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 25 mi). Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 120 mg del producto en bruto. Se obtiene el producto después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de
10 etilofheptano), en forma de aceite incoloro (29 mg, 83,7 ~moles, 33,9 %). EM: M =347,2 (M+H)+
Paso 2: clorhidrato de la 2-(1-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(1-(2-meloxi-elil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamalo de lert-bulilo (29 mg, 83,7 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 15, paso 3, en forma de sólido blanco (27,2 mg,
15 81 ,8!-1moles, 97,7 %). EM: M =247,2 (M-HCI+H)+.
Paso 3: {2-[2-(2-metoxi-etil)-5-fenil-2H-[1 ,2,4]tri-azol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2metil-2H-pirazol-3-carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (12,6 mg, 60,2 !-Imoles) y el clorhidrato de a 2-(1
20 (2-metoxietil)-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (26,0 mg, 78,3 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, en forma de aceite incoloro (15,2 mg, 34,7 !-Imoles, 57,7 %). EM: M =438,3 (M+H)+.
Ejemplo 35: [2-(2-ciclopropilmelil-5-fen il-2H-[1,2,4]-Iriazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)
2-metil-2H-pirazol-3-carboxilico
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25
Paso 1. 2-(1-(ciclopropilmelil)-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamalo de lert-butilo Se obtiene el producto a partir del 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-3-fenil-[1 ,2,4]triazol (250 mg, 644 !-Imoles, ejemplo 22, paso 1) y el (bromomelil}ciclopropano (104 mg, 73,9 !-II, 772 !-Imoles) con arreglo al método
30 descrito en el ejemplo 34, paso 1, en forma de aceite incoloro (69 mg, 201 !-Imoles, 31,3 %). EM: M =343,3 (M+H)+
Paso 2: clorhidrato de la 2-(1-(ciclopropilmeti l)-3-fenil-1 H-1,2,4-lriazol-5-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(1-(ciclopropil-metil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamato de tertbutilo (67 mg, 196 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 15, paso 3, en forma de sólido incoloro (59
35 mg , 190 !-Imoles, 97 ,3 %). EM: M =243,4 (M-HCI+H)+.
Paso 3: [2-(2-ciciopropilmetil-5-fenil-2H-[1 ,2,4]lri-azol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2metil-2H-pirazol-3-carboxilico
40 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 !-Imoles) y el clorhidrato de la 2-(1 (ciclopropilmetil)-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (53,3 mg, 172 !-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3, en forma de sólido ligeramente marrón (34 mg, 78,4 !-Imoles, 54,7 %). EM: M =434,3 (M+H)+.
Ejemplo 36: [2-(5-fenil~ 2H-{1,2,4]triazol-3· il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina. 1-carbonil)-2· metil-2H-pirazol45 3-carboxílico
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Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 !-Imoles) y el triclorhidralo de la 2-(3fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)elanamina (53,9 mg, 172 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 3 en 50 forma de sólido ligeramente marrón (29 mg, 76,4!-1moles, 53,3 %). EM: M =380,3 (M+H)+.
Ejemplo 37: [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2· metil· 4-(mortolina-4-carbonil)-2H-pirazol3-carboxílico
Paso 1· 1-metil-5-(2. (5-metil-2-feniloxazol-4-il}etil-carbamoil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo A una suspensión del ácido 4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (500 mg, 2,52 mmoles, obtenido
5 del modo descrito en US 201110071128) en THF (12,5 mi) se le añaden a I.amb. el clorhidrato de la 2-(5-metil-2feniloxazol-4-ilr etanamina (602 mg, 2,52 mmoles), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (4,019,3,75 mi, 6,31 mmoles) y la N,N-diisopropiletilamina (2,61 g, 3,53 mi, 20,2 mmoles). Se agita la mezcla a 70°C durante 2 h, se vierte sobre KHS04 (solución acuosa al 10 %, 50 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 mi). Se lavan las fases orgánicas con agua (50 mi) y salmuera (50 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se
10 concentran con vacío, obteniéndose 735 mg de producto en bruto. Se obtiene el producto después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de sólido blanco (410 mg, 1,07 mmoles, 42,S 'Yo). EM: M =383,2 (M+H)+
Paso 2: ácido 1-metil-5-(2-(5-metil· 2· feniloxazol-4-il)etílcarbamoilr 1 H-pirazol-4-carboxílico 15 A una solución del 1-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il}etilcarbamoilr 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (407 mg, 1,06 mmoles) en THF (3,00 mi) y etanol (1,5 mi) se le añade a 0-5°C el LiOH (solución acuosa 1M, 2,13 mi,
2.13 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a I.amb. durante 2 h Y se vierte sobre HCI (1 M. 2.15 mi). Se filtra la suspensión viscosa resultante y se extrae el líquido filtrado con diclorometano (3 x 50 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 341 mg (90,4 'Yo) de sólido blanco mate
20 como producto en bruto, que se emplea sin más purificación. EM: M =355,2 (M+H)+.
Paso 3: {2-(5. metíl· 2-fenil-oxazol-4· il)-etil]-amida del ácido 2· metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3
carboxílico
25 A una suspensión del ácido 1-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilcartJamoil}-1 H-pirazol-4-carboxílico (40 mg, 113 j.lmoles) en DMF (1 mi) se le añaden a 0-5°C el COMU (58,O mg, 135 j.lmoles) y la N,N-díisopropíletilamina (14,6 mg, 19,7 j.ll, 113 j.lmoles). Al cabo de 10 min la suspensión se convierte en una solución transparente y a continuación se le añaden la morfolina (11,8 mg, 135 j.lmoles) y la N,N-diiso-propiletilamina (14,6 mg, 19,7 j.ll, 113 j.lmoles). Después de 10 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a I.amb. durante 3 h. Después de la
30 purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilolagua (que contiene un 0,1 % de ácido fórmico) se obtiene el producto en forma de sólido ceroso de color blanco mate (31 mg, 73,2 j.lmoles, 64,9 'Yo) EM: M = 424,2 (Mi"H)+
Ejemplo 38: {2-(5-meti!· 2-fenil-oxazol-4-il}-etil]. amida del ácido 2-metil-4-(pirrolidina-14 carbonilr 2H-pírazol35 3-carboxílico
Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(5-metil-2-fen iloxazol-4-il)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4carboxilico (40 mg, 113 j.lmoles) y la pirrolidina (8,03 mg, 9,34 j.ll, 113 j.lmoles) con arreglo al método descrito en el 40 ejemplo 37, paso 3, en forma de sólido blanco mate (22,1 mg, 54,2 j.lmoles, 48,0 'Yo). EM : M =408,4 (M+H)+
Ejemplo 39: [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}-etil]-amida del ácido 4-(3-f1uor-azetidina-1-carbonil}-2-metil-2Hpirazol 3 carboxílico
Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(5-metil-2-fen iloxazol-4-il)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4carboxilico (40 mg, 113 I-Imoles) y el clorhidrato de la 3-f1uarazetidina (15,1 mg, 135 I-Imoles) con arreglo al método 5 descrito en el ejemplo 37, paso 3, en forma de sólido blanco (39 mg, 94,8 I-Imoles, 84,0 %). EM: M =412,2 (M+H)+.
Ejemplo 40: 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-it)-etilj-amida} del ácido 2-metil-2Hpirazol-3,4-dicarboxílico
10
Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-iI)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4carboxilico (40 mg, 113 I-Imoles) y la N-metilciclopropanamina (9,63 mg, 135 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 3, en forma de aceite incoloro (35,S mg, 87,1 I-Imoles, 77,2 %). EM: M =408,4 (M+H)+.
15 Ejemplo 41: [2-(5-metit-2-fenil-oxazol-4-il}-etilj-amida del ácido 2-metil-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3jheptano6 carbonil)-2H-pirazol-3-carboxilico
Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4
20 carboxilico (40 mg, 113 I-Imoles) y el hemioxalalo de 2-oxa-6-azaespiro[3.3jheptano (32,S mg, 112,9 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 3, después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de sólido ligeramente amarillo (24,6 mg, 50 %)
EM: M =436,2 (M+H)+.
25 Ejemplo 42: [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(tiomorfolina-4-carbonil)-2Hpirazol-3-carboxílico
Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(5-metil-2-fen iloxazol-4-iI)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4carboxilico (40 mg, 113 j..Imoles) y la tiomorfolina (14,4 mg, 14,3 j..Il, 135 j..Imoles) con arreglo al método descrito en el 5 ejemplo 37, paso 3, en forma de aceite incoloro (41 ,7 mg, 94,9 j..Imoles, 84,0 %). EM: M =440,3 (M+H)+.
Ejemplo 43· [2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
10
Paso 1· 4-(2-azidoetil)-5-metil-2-feniltiazol
A una solución marrón del de metanosulfonato de 2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)etilo (200 mg, 673 j..Imoles; obtenido con arreglo a WO 2001 /021602) en DMF (2,5 mi) se le añade a t.amb. la azida sódica (52,S mg, 807 j.lmoles). Se calienta la mezcla a 60<>C, se agita durante 3 h Y se deja enfriar lentamente a t.amb. Se vierte la mezcla reaccionante
15 sobre acetato de etilo (50 mi) y se lava la fase orgánica con agua (3 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 50 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 174 mg de producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilolheptano) se obtiene el producto en forma de aceite incoloro (107 mg, 438 j..Imoles, 65,1 %)
20 EM: M =245,2 (M+H)+.
Paso 2: 2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)etanamina Se mezclan a I.amb. el 4-(2-azidoetil)-5-metil-2-fen il-tiazol (104 mg, 426 j..Imoles) con la trifenilfosfina (123 mg, 468 j..Imoles) yagua (1 gota, 4 j..Il, 222 ~moles). Se agita la mezcla reaccionante a I.amb. durante una noche y se
25 elimina el disolvente con vacío, formándose un residuo ligeramente marrón. Después de la purificación por cromatografia flash (empleando gel de sílice y amoniaco 1M en un gradiente de metanolldiclorometano) se obtiene el producto en forma de semisólido incoloro (72,3 mg, 331 j..Imoles, 77,8 %). EM: M =219,2 (M+H)+.
30 Paso 3: [2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 jJmoles) y la 2-(5-metil-2-feniltiazol4-il)etanamina (31,3 mg, 143 jJmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, después de la purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilolagua (que contiene un 0,1 % de ácido
35 fórmico), en forma de sólido blanco (36 mg, 87,9 j.lmoles, 61,3 %). EM: M = 410,2 (M+H)+.
Ejemplo 44: [2-(5-metil-3 fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico Paso 1· 5-metil-3-fenil-1H-1,2,4-triazol A una suspensión del clorhidrato del bencimidato de etilo (2,0 g, 10,8 mmoles) en EtOH (10 mi) se le añade a t.amb. el etóxido sódico (3,49 g, 4 mi, 10,8 mmoles). Se separa por filtración el NaCI precipitado y se lava con EtOH (14 mi). El líquido filtrado se mezcla con acetohidrazida (880 mg, 11 ,9 mmoles) y se agita a I.amb. durante 6 d. Se
5 concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacio. Se suspende el producto en bruto en NaOH (solución acuosa 1M, 50 mi) y se extrae con éter de metilo y tert-butilo (100 mi). Se lava la fase orgánica con agua (SO mi) y se extraen de nuevo las fases acuosas con éter de metilo y tert-butilo (50 mi). Se añade hielo seco para ajustar el pH a -7, parece que la fase orgánica casi no contiene producto y se desecha. Se ajusta la fase acuosa a pH :: 7 por adición de HCI (solución acuosa al 25%) y se extrae con diclorometano (6 x 50 mi). Se reúnen las fases orgánicas,
10 se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Después de la purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sí lice y un gradiente de acetato de etilo/hexano) se obtiene el producto en forma de sólido blanco (154 mg, 9 %) EM: M:: 160,1 (M+H)+.
Paso 2: 2-(5-metil-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-1· il)etil-carbamato de tert-butilo
15 Se disuelve el 5· meti!· 3· fenil·1H·1,2,4·triazol (120 mg, 754¡.Jmoles) en DMF (2,4 mi) y se le añade el carbonato potásico (208 mg, 1,51 mmoles). Pasados 20 min se le añade a 0-5°C el 2-bromoetilcarbamato de tert-butilo (186 mg, 829 ¡.Jmoles) y se agita la mezcla reaccionante a I.amb. durante 25 h. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (30 mi) y se lava con agua (3 x 50 mi). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (20 mi). se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Después de la purificaciÓfl
20 por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo/heptano) se obtiene el producto en forma de sólido blanco (237 mg, 784 ¡.Jmoles, 83,2 %). EM: M =303,2 (M+H)+
Paso 3: clorhidrato de la 2· (5· metil· 3· fenil· 1 H· 1,2,4· triazol· 1· il)etanamina Se suspende el 2· (5· metil· 3· fenil· 1 H· 1,2,4· triazol· 1· il)etilcarbamato de tert· butilo (235 mg, 777 ¡.Jmoles) en HCI
25 (4M en dioxano, 2,5 mi, 10,0 mmoles) y se agita a t.amb. durante 2 h. Se vierte la suspensión sobre éter de dietilo (3 mi) y se filtra. Se lavan los cristales formados con éter de dietilo (2 mi) y se secan. Se emplean los cristales blancos (193 mg, 777 ¡.Jmoles, 100 %) sin más purificación para el paso siguiente. EM: M :: 203,2 (M· HCI+H)+.
Paso 4: [2-(5-metil-3-fenil-{1,2,4]triazol-1+ il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-14 carbonil)-2-metil-2H-pirazol
30 34carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A4 1 (40 mg, 191 ¡.Jmoles) y el clorhidrato de la 24 (54 metil434 fenil4 1H4 1,2,44 triazol4 14 il)etanamina (50,2 mg, 210 ¡.Jmoles) COfl arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3 y posterior purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo/metanol), en foona de semisólido ligeramente amarillo (27,1 mg, 36 %)
35 EM: M :: 394,2 (M+H)+
Ejemplo 45: [2-(2-bencil-5-fenil-2H-[l ,2.4]triazol-3-il}-etil]4 amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il}-2-metil
2H-pirazol-3-carboxilico
40 Paso 1. 54[24 bis(tert4 butoxicarbonil)aminoetil]4 14 bencil434 fenil4[l,2,4]triazol y 24 (14 bencil4 34 fenil4 1 H4 1,2,44 triazol-5-il)etilcarbamato de tert-butilo A una solución del 54 [24bis(tert4 butoxicarbonil }-aminoetil]4 34fenil4[l,2,4[triazol (232 mg, 597 ¡.Jmoles; ejemplo 22, paso 1) en DMF (2,83 mi) se le añade a 0-5°C el hidruro sódico (del 55%, 25 mg, 574 ¡.Jmoles). Se agita la
45 suspensión resultante durante 30 mino A continuación se añade a 0-5°C el bromuro de bencilo (102 mg, 71 ¡.JI, 597 ¡.Jmoles), pasados 45 min se retira el baño de hielo y se continúa la agitación durante 1 h. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (40 mi) y se lava con agua (3 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (40 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato
50 de etilo/heptano), obteniéndose el 54 [24 bis{tert4 butoxicarbonil)aminoetil)4 14 bencil4 34feniI4{l,2,4)triazol (115 mg, 240 ¡.Jmoles, 73,2 %, EM: M = 479,3 (M+H)+) Y el tert-butilo 2-(1 -bencil-3-fenil-1H-1,2,4-mazol-5il)etilcarbamato de (43 mg, 114 ¡.Jmoles, 34,6 %, EM: M:: 379,4 (M+H)+), ambos en foona de aceite incoloro, que se reúnen para el paso siguiente
55 Paso 2: clorhidrato de la 24 {14 bencil4 34 fenil41H4 1,2,44 triazol4 54 il)etanamina Se agita a tambo durante 1 h una solución del 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-1-bencil-3· fenil-[1 ,2,4]triazol (103 mg, 215¡Jmoles) y 2-(1-bencil· 3-fenil· 1H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamato de tert-bulilo (38,S mg, 102 ¡.Jmoles) en HCI (4M en dioxano, 3 mi, 12,0 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se vierte el sólido resultante sobre éter de dietilo (2,5 mi), se filtra y se lava con un poco de éter de dietilo. Se secan los cristales
5 blancos resultantes (74 mg, 74 %) Y se emplean sin más purificación para el paso siguiente. EM: M =279,3 (M+H)+
Paso 3: [2-(2-bencil-5-fenil-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etH]-amida del ácido 4· (azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H· pirazol-3-carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 ¡.Jmoles) y el clorh idrato de la 2-(1bencil-3-fenil-1H· 1,2,4-triazol-5-il)etanamina (66,2 mg, 210 ¡.Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3, en forma de sólido incoloro (40 mg, 85,2 ¡Jmoles, 44,6 %). EM: M =470,4 (M+H)+
Ejemplo 46: [2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-H)-elil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3 carboxílico
15
Paso 1 metanosulfonato de 2-(5-metil-2-p-toliltiazol-4-il}etilo A una solución amarilla del 2-(5-metil-2-p-toliltiazol-4-il)etanol (200 mg, 857 ¡Jmoles) en diclorometano (3 mi) se le añade a tambo la N,N-diisopropiletilamina (166 mg, 225 ¡.JI, 1,29 mmoles). Se añade a o· 50C el cloruro de metanosulfonilo (113 mg, 76,8 ¡JI, 986 ¡.Jmoles) y se continúa la agitación a OOC durante 4 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo (25 mi) y se extrae con KHS04 (solución acuosa al 10 %, 15 mi). Se lava la fase orgánica con agua (2 x 15 mi) y salmuera (1 x 20 mi). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 25 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 280 mg (99 %) de un aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =312,2 (M+H)+.
25
Paso 2: 4-(2-azidoetil)-5-metil-2-p-toliltiazol Se obtiene el producto a partir del metanosulfonato de 2-(5-metil-2-p-toliltiazol-4-i1)etilo (271 mg, 827 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 1, en forma de aceite incoloro (163 mg, 631 ¡.Jmoles, 76,3 %) EM: M =259,1 (M+H)+.
Paso 3: 2· (5-metil· 2-p-toliltiazol. 4· il)etanamina Se mezclan a tambo e14-(2-azidoetil)-5-metil-2-p-toliltiazol (160 mg, 619¡.Jmoles), la lrifenilfosfina fijada sobre un polímero (270 mg, 803 ¡.Jmoles) yagua (2 gotas, 8 ¡.JI, 444 ¡.Jmoles), formándose una suspensión marrón. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se filtra la suspensión y se concentra el líquido, obteniéndose el producto en
35 forma de aceite ligeramente amarillo (151 mg, 617 ¡Jmoles, 99,7 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =233,2 (M+H)+
Paso 4: [2-(5-metil-2-p-tolil-liazol-4-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2H-pirazol-3carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ¡Jmoles) y la 2-(5-metil-2-p-toliltiazol-4-il}etanamina (35,1 mg, 143 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3, en forma de sólido blanco (41 mg, 96,8¡.Jmoles, 67,5 %). EM: M =424,3 (M+H)+.
Ejemplo 47: [2-(4-metil-1-fenil-1 H· pirazol-3-il)-elil)-amida del ácido 4-(azelidina-1· carnonil)-2-metil-2H45 pirazol-3-carboxílico
Paso 1· (E)-1,1,1-lricloro-4-etoxi-3· metilbut-3· en· 2-ona A una solución del cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo (10,6 9,6,52 mi, 58,1 mmoles) en diclorometano (15 mi) enfriada a -1QoC se le añade una mezcla de (E)-1-etoxiprop-1-eno (5 9,6,43 mi, 58,1 mmoles) y piridina (4,59 g, 4,7 mi, 58,1 mmoles) durante un período de 15 mino Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a tambo durante 16 h. Se filtra el precipitado resultante y se lava con diclorometano. El líquido filtrado se concentra con vacío y se seca a 40°C con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de semisólido marrón (16,1 g de una pureza del 80 %; rendimiento: 95,8 %). El material en bruto se emplea directamente para el paso siguiente sin más purificación
5 Paso 2: 4-metil-1· fenil· 1H· pirazol-3-carboxilatode etilo
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 h una mezcla de la (E)--1,1,1-tricloro-4-etoxi-3-melilbut-3-en-2ona (16,1 g, pureza =80 %, 55,6 mmoles), la fenilhidrazina (8,09 g, 7,36 mi, 71,0 mmoles) y etanol (70 mi). Se vierte la mezcla reaccionante sobre dicloromelano (150 mi) y se extrae con HCI (1 M, 1 x 75 mi). Se lava la fase orgánica agua (1 x 75 mi) y se exlraen de nuevo las fases acuosas con diclorometano (1 x 150 mi). Se reúnen las fases
10 orgánicas, se secan con I\I1gS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 11 ,94 g producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano) Se obtiene el producto en forma de aceite marrón (1,51 g, 6,56 mmoles, 11 ,1 %). EM: M =231 ,2 (M+H)+.
Paso 3: (4-metil· 1· fenil-1H-pirazol-3-il)metanol
15 A una solución del 4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 434 ¡Jmoles) en tolueno (1 mi) enfriada a -78°C se le añade por goteo el DIBAL· H (solución 1 M en tolueno, 868 ¡JI, 868 ¡Jmoles), manteniendo la temperatura por debajo de -68°C. Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min ya -15°C durante 1 h. A esta temperatura se le añade por goteo el KHS04 (solución acuosa al 10 %, 10 mi) y se extrae la mezcla reaccionante resultante con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se lavan las fases orgánicas con agua (1 x 30 mi) y
20 salmuera (1 x 20 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con I\I1gS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 112 mg del producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano) Se obtiene el producto en forma de aceite viscoso amarillo (52 mg, 276 ¡.Jmoles, 63,6 %). EM: M = 189,3 (M+H)+.
25 Paso 4: 3-(bromometil)-4-metil-1-fenil -1 H-pirazol A una solución del (4-metil-1· fenil-1 H-pirazol-3-it)--metanol (158 mg, 0,84 mmoles) y la trifenilfosfina fijada sobre un polímero (422 mg, 1,26 mmoles) en diclorometano (4,5 mi) se le añade a 0-50C el tetrabromuro de carbono (416 mg, 1,26 mmoles). Después de 15 min se retira el bano de hielo y se agita la mezcla a I.amb. durante 2 h. Se filtra la mezcla, se lava con diclorometano y se evapora el disolvente, obteniéndose 426 mg de producto en bruto. Después
30 de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano) se obtiene el producto en forma de aceite ligeramente amarillo (115 mg, 458 ¡.Jmoles, 38,3 %). EM: M =251,2 (M+H)+.
Paso 5: 2-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)acetonilrilo Se calienta a 600C durante 2 h una mezcla de 3-(bromo-metil)-4· metil-1· fenil-1 H-pirazol (112 mg, 446 ¡Jmoles) y
35 cianuro potásico (33,3 mg, 491 ¡Jmoles) en DMSO (2 mi). Se enfría la mezcla reaccionanle a tamb., se vierte sobre agua (25 mi) y se exlrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se lavan las fases orgánicas con agua (3 x 25 mi) y salmuera 1 x 25 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 99,6 mg de producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano) se obtiene el producto en forma de aceite ligeramente amarillo (58 mg, 294
40 ¡Jmoles, 65,9 %). EM: M:::: 198,3 (M+H)+
Paso 6: 2· (4-metil· 1· fenil-1H-pirazol-3-il}etanamina Al borhidruro de litio (solución 2M en THF, 629 ¡JI, 1,26 mmoles) se le añade por goteo a O--5°C el trimetilclorosilano (273 mg, 321 ¡JI, 2,51 mmoles) durante un período de 5 mino A esta temperatura se añade por goteo una solución de
45 2-(4-metil-1· fenil-1H-pirazol-3-il)acetonitrilo (62 mg, 314 ¡Jmoles) en THF (0,5 mi). Se agita la mezcla a 700C durante 1,5 h. Se enfría a 0-5°C Y se le añade por goteo el MeOH (0,5 mi). Pasados 10 min se retira el baño de hielo y se deja calentar la mezcla a tambo Se vierte la mezcla reaccionante sobre NaOH (1 M, 10 mi) y se exlrae con diclorometano (3 x 25 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en forma de semisólido ligeramente amarillo (46 mg, 206 ¡Jmoles, 65,4 %), que se emplea
50 para el paso siguiente sin más purificación EM: M =202,9 (M+H)+
Paso 7: [2-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol~ 3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (43,0 mg, 206 ¡Jmoles) y la 2-(4-metil-1-fenil-1 H
55 pirazol-3-il)etanamina (46 mg, 206 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3, en foona de espuma incolora (20,5 mg, 52,2¡Jmoles, 25,4 %). EM: M =393,2 (M+H)+
Ejemplo 48: {2-[2-(2-etil-piridin-4-il)--5-metil-tiazol-4-ill-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil2H· pirazol. 3-carboxílico Paso 1: metanosulfonato de 2-(2-(2-etilpiridin-4-il)-5-metiltiazol-4-il)etilo Se obtiene el producto a partir del 2-(2-(2-etil-piridin-4-il)-5-metiltiazol-4-il)etanol (200 mg, 805 I-Imoles, obtenido del modo descrito en WO 20031037327) y cloruro de metanosulfonilo (111 mg, 75,3 1-11, 966 I-Imoles) con
imagen1
5 arreglo al metodo descrito en el ejemplo 46, paso 1, en forma de aceite amarillo (226 mg, 692 I-Imoles, 86 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación _ EM: M =327,1 (M+H)+
Paso 2: 4-(2-azidoetil)-2-(2-etilpiridin-4-il)-5-metil-tiazol Se obtiene el producto a partir del metanosulfonato de 2-(2-(2-etilpiridin-4-il)-5-metilliazol-4-il)etilo (226 mg, 692 10 I-Imoles) y azida sódica (63,0 mg, 969l-1moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 46, paso 2, en fonna de aceite ligeramente amarillo (138 mg, 505l-1moles, 72,9 %). EM: M =274,1 (M+H)+.
Paso 3: 2-(2-(2-etilpiridin-4-il)-5-metiltiazol-4-iI)etanamina Se obtiene el producto a partir del 4-(2-azidoetil)-2-(2-etilpiridin-4-il)-5-metiltiazol (134 mg, 490 I-Imoles) y 15 trifenilfosfina fijada sobre polímero (248 mg, 735l-1moles) con arreglo al metodo descrito en el ejemplo 46, paso 3, en forma de aceite amarillo (117 mg, 473 I-Imoles, 96,5 % )_ EM: M =248,3 (M+H)+
Paso 4: {2-[2-(2-etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
20 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 I-Imoles) y 2-(2-(2-etilpiridin-4-il)-5metiltiazol-4-il)etanamina (35,5 mg, 143 l-1moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3, en fonna de semisólido incoloro (35 mg, 79,8I-1moles, 55,7 %)_ EM : M :: 439 ,3 (M+H)+
Ejemplo 49: {2-[5-fen il-2-(2,2,2-lrifluor-etil)-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-125 carbonil) 2 metil-2H-pirazol-3-carboxi lico
imagen1
Paso 1. 2-(3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il) etilcarbamato de tert-butilo Se disuelve el 5-{2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-3-fenil-[1,2,4]triazol (200 mg, 515l-1moles; ejemplo 22, paso
30 1) en DMF (3,57 mi) y se le añade a I.amb. el carbonato potásico (157 mg, 1,14 mmoles). Se agita la mezcla durante 20 min, se le añade el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-tri-f1uoretilo (165 mg, 710 I-Imoles) y se continúa la agitación a I.amb. durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de eti lo (40 mi ) y se lava con agua (3 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi ). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (40 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío_ Se obtiene el producto después de la purificación por
35 cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano) en forma de sólido blanco (140 mg, 378 I-Imoles, 73,4 %). EM: M = 371 ,2 (M+H)+.
Paso 2: clorhidrato de la 2-(3-fen il-1-(2,2,2-lrifluor-etil)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarlJamato de tert-butilo 40 (133 mg, 359 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 45, paso 2, en forma de sólido blanco (108 mg, 352 I-Imoles, 98 %). EM: M =271,3 (M-HCI+H)+.
Paso 3: {2-[5-fenil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-{1 ,2,4]-lriazol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
45 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (40 mg, 191 I-Imoles) y el clorhidrato de la 2-(3fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-lriazol-5-il)etanamina (65 mg, 212 I-Imoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3, en forma de sólido blanco (43 mg, 93,2 I-Imoles, 47,5 %). EM: M =462,2 (M+H)+.
Ejemplo 50: [2-(1. meti!· lH-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2~ metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H· pirazol-3-carboxílico
imagen1
5 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-2 (40 mg, 167 ¡.Jmoles) y el diclorhidrato de la 2-(1 ~ metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanamina (49,8 mg, 201 ¡.Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 3, después de la purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de sólido ligeramente rojo (22 mg, 55,5¡.Jmoles, 33,2 %). EM: M = 397,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 51: [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(pirrolidina-1-carbooil)-2Hpirazol-3-carboxílico
imagen1
Paso 1. 1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
15 Se obtiene el producto a partir del ácido 4-(etoxi-carbonil)-1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 757 ¡Jmoles, obtenido del modo descrito en US 201 1f0071128) y el diclorhidrato de la 2-(1. metil-l H· benzo[d]imidazol. 2· il)etanamina (225 mg, 908 ¡.Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 8, paso 3, en forma de aceite rojo viscoso (80 mg, 225¡.Jmoles, 29,7 %). EM: M =356,2 (M+H)+.
20 Paso 2: ácido 1· metil-5-(2-(1· metil-1H-benzo[d]-imidazol-2-iI)etilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico A una solución del 1· metil-s... (2-(1. metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-lH· pirazol-4· carboxilato de etilo (76 mg, 214 ¡.Jmoles) en THF (0,9 mi) y etanol (0,3 mi) se le añade a 0-5°C el LiOH (solución acuosa 1M, 428 ¡.JI, 428 ¡.Jmoles). Se agita la mezcla a I.amb. durante 2 h. Se añade el HCI (solución acuosa 1 M, 0,43 mi, 0,43 mmoles) y se filtra el producto precipitado, se lava con una mezcla 4:1 de THF/agua y se seca con vacío,
25 obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (52 mg, 159¡.Jmoles, 74,3 %). EM: M = 328,3 (Mi"H)i"
Paso 3: {2-(1. metil-lH-benzoimidazol-2-il)-etil]. amida del ácido 2-metil· 4-(pirrolidina-1· carbonil)-2H· pirazol3-carboxílico Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-1H-benzo]d]imidazol-2-il)etilcarbamoil)-lH
30 pirazol-4· carboxilico (25 mg, 76,4 ¡.Jmoles) y pirrolidina (6,52 mg, 7,58 ¡.JI, 91,6 ¡.Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 3, en forma de sólido ligeramente rojo (15 mg, 39,4¡.Jmoles, 51,6 %). EM: M =381,4 (M+H)+.
Ejemplo 52: [2-(1 ~ metil-4-fenil-1 H· imidazol· 2-il)-etil]. amida del ácido 5-(azetidina-1· carbonil)-3-metil-3H35 11 ,2,3]triazol-4~ carboxílico
I O
O
(YN~J~ ~O N
N I
O
Paso 1 1-trimetilsilanilmetil-1H-[1, 2, 3] triazol-4, 5-dicarboxilato de dimetilo
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una solución de azidometil-trimetil-silano (5,0 g, 38,69 mmoles) y acetilenodicarboxilato de dimetilo (4,74 mi, 38,69 mmoles) en bencellO (200 ml)_ Se elimina el disolvente con vacío, se diluye el material resultante en bruto con agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml)_Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 mi), se secan con Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran con
5 vacío_Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y acetato de etilo al 20 % en hexano) se obtiene el producto en fonna de líquido incoloro (10 g, 36,9 mmoles, 95,2 %) EM: M ::: 272,0 (M+H)+
Paso 2: 1-metil-1 H-[1 , 2, 3] triazol-4, 5-dicarbcxilato de dimetilo
10 A una solución del 1-trimetilsilanilmetil-1H-[1, 2, 3] triazol-4, 5-dicarboxilato de dimetilo (10 g, 36,9 mmoles) en metanol (100 mi) se le añade a tamb_ el f1uoruro potásico (11 ,07 g, 184,5 mmoles)_ Se agita la mezda reaccionante a I.amb. durante 6 h. Se elimina el disolvente con vacío, se diluye el material en bruto con agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secan con Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran con vacío_Después de la purificación por cromatografía
15 flash (empleando gel de sílice y acetato de etilo al 30 % en hexano) se obtiene el producto en fonna de sólido blanco (4,3 g, 21,6 mmoles, 58,5 % )_ EM: M::: 200,2 (M+H)+
Paso 3: 4-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de litio A una solución del 1-metil-lH-[1 ,2,3]triazol-4,5-dicarbcxilato de dimetilo (1 g, 5,025 mmoles) en THF (20 mi) y
20 etanol (5 mi) se le añade a Ooc una solución de hidróxido de litio monohidratado (169 mg, 4,02 mmoles) en agua (5 mi) durante un período de 10 min _ Se mantiene la mezda reaccionante en agitación a OOC durante 3 h_Se diluye la mezda con agua (10 mi) y se lava con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se concentra la fase acuosa a presión reducida y se seca el material resultante en bruto por destilación azeotrópica con tolueno, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (0,6 g, 3,24 mmoles, 64,5 %).
25 Paso 4: 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo Se obtiene el producto a partir del 4-(metoxicarbonil)-1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de litio (150 mg, 785 jJmoles) y el diclortJidrato de la 2-(1-metil-4-fen il-1H-imidazol-2-il)etanamina (226 mg, 824 jJmoles, ejemplo 7, paso 4) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, después de la separación acuosa y purificación por
30 cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en fonna de sólido ligeramente amarillo (79 mg, 214 jJmoles, 27,3 %). EM: M::: 369,2 (M+H)+.
Paso 5: ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-lH-1,2,3-triazol-4-carbcxílico A una solución del 1-metil-5-(2-(1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
35 de metilo (77 mg, 209 jJmoles) en THF (0,9 mi) y MeOH (0,3 mi) se le añade a 0-5°C el LiOH (solución acuosa 1M, 418 jJl, 418 jJmoles). Se retira el baño de hielo y se agita la mezda a t.amb. durante 4 h. Se añade el HCI (solución acuosa 1 M, 0,42 mi, 0,42 mmoles) y se vierte la solución sobre diclorometano (40 mi), formándose una suspensión Se filtra el sólido precipitado, se lava con una mezcla 4:1 de THF/agua y se seca con vacío, obteniéndose el producto en fonna de sólido incoloro (52 mg, 147 jJmoles, 70,2 %). EM: M ::: 355,2 (M+H)+.
40 Paso 6: [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-3H-[1 ,2,3)triazol-4-carboxílico Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fen il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1H-1,2,3triazol-4-carboxilico (30 mg, 84,7 jJmoles) y azetidina (6,8 mg, 8 jJl, 119 jJmoles) con arreglo al método descrito en
45 el ejemplo 37, paso 3, en forma de sólido incoloro (11 mg, 28 jJmoles, 33 'Yo)_EM: M::: 394,2 (M+H)+
Ejemplo 53: 4-(ciclopropil-metil-amida) 3--{[2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil)-amida} del ácido 2-metil
2H-pirazol-3,4-dicarboxílico
imagen1
50 Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1Hpirazol-4-carbcxílico (25 mg, 76,4 jJmoles, ejemplo 51 , paso 2) y el clorhidrato de la N-metilciclopropanamina (10,4 mg, 91 ,6 jJmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 3, después de la purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo/agua (que contiene un 0,1 % de trielilamina), en forma de
55 espuma incolora (16,6 mg, 43,6 jJmoles, 57,1 %). EM: M::: 381 ,3 (M+H)+.
Ejemplo 54· [2-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ¡Jmoles) y el diclorhidrato de la 2-(5
imagen1
metil-4-feniltiazol-2-il)etanamina (45,9 mg, 158 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 43, paso 3,
en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo (31 ,6 mg, 77,2 ¡Jmoles, 53,8 %). EM: M =: 410,3 (M+H)+.
Ejemplo 55: [2-(2,5-difenil-2H-{1 ,2.4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
imagen1
10
Paso 1· 2-feniloxazol-4(5H)-ona A una soluciÓfl del isocianato de benzoilo (2 g, 12,2 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) se le añade rápidamente a 05°C el (diazometil)trimetilsilano (solución 2M en hexano, 7,34 mi, 14,7 mmoles), con lo cual la temperatura sube a 15°C (burbujeo). Se agita la mezcla a 0-5°C durante Después de la evaporación del disolvente y después de la
15 purificaciÓfl por cromatografia flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilo/heptano) se obtiene el producto en forma de sólido amarillo (1,84 g, pureza: 90 %, 10,3 mmoles, 84,0 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =: 162,3 (M+H)+
Paso 2: (1,3-difenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)metanol
20 Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una mezcla de 2-feniloxazol-4(5H)-ona (600 mg, 3,35 mmoles) y fenilhidrazina (420 mg, 382 ¡JI, 3,69 mmoles) en etanol (10 mi). Se concentra la mezcla reaccionante con vacio. Se filtra la suspensiÓfl resu ltante, se lava con EtOH y se seca con vacío, obteniéndose 513 mg de un sólido ligeramente amarillo, que se comprueba que es el producto. Se concentra el liquido filtrado, formándose 430 mg de un sólido amarillo, que también contiene una cantidad considerable del producto. Por lo tanto, después de la purificación por
25 cromatografia flash del liquido filtrado concentrado (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etiloldiclorometano) y reunirlo con el producto precipitado se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (711 mg, 2,83 mmoles, 84,4 %). EM: M =: 252,2 (M+H)+
30 Paso 3: 5-(bromometil)-1,3-difenil-1 H-1,2,4-triazol A una suspensión del (1,3-difenil-1 H-1,2,4-lriazol-5-il)metanol (350 mg, 1,39 mmoles) y trifenilfosfina fijada sobre un poli mero (679 mg, 2,02 mmoles) en diclorometallO (6 mi) se le añade a 0-5°C el tetra bromuro de carbono (670 mg, 2,02 mmoles). Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se filtra la suspensión, se lava con diclorometano y se concentra, obteniéndose 844 mg de un aceite amarillo. Se obtiene el producto después
35 de la purificaciÓfl por cromatografia flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilolheptano) en forma de sólido incoloro (267 mg, 850 ¡Jmoles, 61,0 %). EM· M =: 316,0 (M+H)+
Paso 4: 2-(1 ,3-difenil-1 H-1,2,4-triazol-5-iI)aceto-nitrilo Se calienta a 60°C durante 1,5 h una mezcla del 5-(bromometil)-1,3-difenil-1H-1,2,4-triazol (265 mg, 843
40 ¡Jmoles), cianuro potásico (62,3 mg, 928 ¡Jmoles) y DMSO (5 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se lavan las fases orgánicas con agua (2 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi), se reúnen, se secan con MgS04 y se concentran oon vacío, formándose 251 mg de producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano) se obtiene el producto en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo (120 mg, 461 ¡Jmoles, 54,7 %)
45 EM: M =: 261,2 (M+H)+
Paso 5: 2-(1 ,3-difenil-lH-1,2,4-triazol-5-iI)etanamina Al borhidruro de litio (solución 2M en THF, 899 ¡JI, 1,8 mmoles) se le añade por goteo a 0-5°C durante un periodo de 5 min el trimetilclorosilano (391 mg, 460 ¡JI, 3,6 mmoles), después se le añade por goteo una solución de 2-(1,3difenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (117 mg, 449 ~moles) en THF (1 ,5 mi). Después de 10 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a 600C durante 1,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5°C Y se le añade lentamente 1 mi de MeOH (¡burbujeol). Pasados 10 min se retira el baño de hielo y se deja calentar la mezcla a t.amb. Se vierte la mezcla sobre NaOH (solución acuosa 1M, 15 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 50 mi). Se
5 reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto (118 mg, pureza: 90 %, 402 ~moles, rendimiento· 89,4 %) en forma de aceite viscoso amarillo, que se emplea sin más purificación. EM: M =265,2 (M+H)+
Paso 6: [2-(2,5-difenil-2H-[l,2,4)triazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-metil-2H-pirazol
10 3-carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ~moles) y 2-(1 ,3-difenil-1H-1,2,4triazol-5-il)etanamina (50,S mg, 172 ~moles) por condensación con HATU con arreglo al método descrito en el ejemplo 1 y purificación directa por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo/agua (que contiene un 0,1 % de ácido fórmico). en forma de sólido incoloro (36 mg, 79,0 ~moles, 55,1 %). EM: M =456,5 (M+H)+
15
Ejemplo 56: [2-(2-ciclopropil-5-fenil-2H-[l,2,4]tri-azol-3-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carboni l)-2
metil-2H-pirazol-3-carboxílico
20 Paso 1 . 2-(1-ciclopropil-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamato de tert-butilo Se somete a vacío y se neutraliza con argón una suspensión del 5-[2-bis(tert-butoxicarbonil)aminoetil]-3-fenil{1 ,2,4)triazol (218 mg, 561 ~moles, ejemplo 22, paso 1), ácido ciclopropilborónico (192,8 mg, 2,24 mmoles) y carbonato sódico (119 mg, 1,12 mmoles) en didoroetano (4 mi). Se añade una suspensión caliente de acetato de cobre (11) (102 mg, 561 ~moles) y 2,2'-bipiridina (87,6 mg, 561 ~moles) en dicloroetano (1,5 mi) y se agita la mezcla
25 reaccionante a 85°C durante 40 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se filtra y se lava con diclorometano. Se extrae el líquido filtrado con agua (2 x 20 mi), se seca con MgS04, se filtra y se concentra, formándose 285 mg de un aceite verde. Después de la purificación por cromatografía ftash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo/heptano) se obtiene el producto en forma de aceite viscoso incoloro (105 mg, 320 ¡Jmoles, 57,0 %) EM: M =329,3 (M+H)+.
30
Paso 2: clorhidrato de la 2-(1-Ciclopropil-3 fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina Se disuelve e12-(1-cicJopropil-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etilcarbamato de tert-butilo (105 mg, 320 ~moles) en HCI (4M en dioxano, 2 mi, 8,00 mmoles). Se agita la mezcla a tambo durante 2 h. Se filtra la suspensión resultante, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (75,S mg, 285
35 ¡Jmoles, 89,2 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =229,4 (M+H)+
Paso 3: [2-(2-cidopropil-5-fenil-2H-{1 ,2,4)triazol-3-il}-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2-metil2H-pirazol-3-carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ~moles) y el clorhidrato de la 2-(1
40 ciciopropil-3-fenil-lH-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (45,6 mg, 172 ~moles) por condensación con HATU con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 6, en forma de sólido incoloro (34 mg, 81 ,1 ~moles, 56,S %). EM: M = 420,3 (M+H)+
Ejemplo 57: [2-(5-fen il-2-piridin-2-il-2H-[1,2,4)tri-azol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 245 metil-2H-pirazol-3-carboxílico
Paso 1· (Z)-N-2-cloroacetilbencimidato de etilo En atmósfera de argón a una suspensión del clorhidrato del bencimidato de etilo (500 mg, 2,69 mmoles) en dicloroetano (25 mi) se le añade la trietilamina (872 mg, 1,2 mi, 8,62 mmoles). Se enfria la mezcla reaccionante agitada a OOC y se le añade el cloruro de cloroacetilo (608 mg, 431 ¡JI, 5,39 mmoles). Pasados 30 min se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 h. Se filtra la fase orgánica, se extrae con KHS04
5 (solución acuosa al 10 'Yo ), se seca y se concentra, obteniéndose el producto en forma de semisólido ligeramente marrón (740 mg, pureza: 80 %, 2,62 mmoles, rendimiento· 97 'Yo), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =226,1 (M+H)+
Paso 2: 2-(5-(clorometilr 3-fenil-1H-1 ,2,4-triazol-l-il)piridina
10 En atmósfera de argón a una solución del (Zr N-2-clofOacetilbencimidato de etilo (160 mg, 709 j.lmoles) en THF (5 mi) se le añade a OOC la 2-hidrazinilpiridina (139,2 mg, 1,28 mmoles) en THF (1,5 mi). Se agita a tambo durante una noche la solución resultante de color rojo-marrón. Se eliminan los componentes volátiles y se obtiene el producto después de la purificación por cromatografia flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de sólido blanco (130 mg, 480 ¡Jmoles, 67,7%) EM: M =271,3 (M+H)+
15
Paso 3: 2-(3-fenil-1-(piridin-2-ilr 1 H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo Se calienta a 50°C durante 1,5 h una mezcla de 2-(5-(cloromelil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridina (130 mg, 480 ¡Jmoles), cianuro potásico (43,8 mg, 672 ¡Jmoles) y DMSO (3,5 mi). Se enfria la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua (25 mi) y se extrae COfl acetato de elilo (2 x 50 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2
20 x 25 mi), se secan con MgS04 y se concentran con vaclo, obteniéndose 110 mg de producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilofheptano) se obtiene el producto en forma de sólido blanco (30 mg, 114 ¡Jmoles, 23,7 %). EM: M =262,1 (M+H)+.
Paso 4: 2-(3-fenil-1-(piridin-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina
25 En atmósfera de argón se enfria a 0-50C una solución del 2-(3-fenil-1-(piridin-2-ilr 1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (28 mg, 96,4 ¡Jmoles) en THF (1,5 mi). Se añaden sucesivamente y con gran lentitud el trimelilclorosilano (83,8 mg, 98,6 ¡JI, 772¡Jmoles) y bomidruro de litio (solución 2M en THF, 193 ¡JI, 386 jJmoles). Pasados 10 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a 600C durante 1,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5°C Y se le añade lentamente el MeOH (1 mi) (idesprendimiento de gasl). Después de ajustar la temperatura a tambo se vierte la
30 mezcla sobre NaOH (solución acuosa 1M, 15 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 25 mi) y acetato de etilo (1 x 25 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en forma de sólido ceroso amarillo (18 mg, 67,8 jJmoles, 70 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =266,3 (M+H)+.
35 Paso 5: [2-(5-fenil-2-piridin-2-il-2H-{1 ,2,4]triazol-3-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil2H-pirazol-3-carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (25,5 mg, 121 ,4¡Jmoles) y 2-(3-fenil-1-(piridin-2il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (18 mg, 67,8 jJmoles) por condensación con HATU (empleando 2 eq. de reactivo de condensación) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 6, en forma de semisólido
40 blanco(9,5 mg, 20,8¡Jmoles, 30,7 %). EM: M:::: 457,4 (M+H)+
Ejemplo 58: [2-(2,5-difen il-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-l-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
carboxílico
45
Paso 1 3-Óxido de 4-metil-2,5-difeniloxazol A una solución del benzaldehído (325 mg, 311 ¡JI, 3,06 mmoles) en HCI (4M en dioxano, 10 mi) se le añade a 0-50C la (E)-2-(hidroxiimino)-1-fen ilpropan-1-ona (500 mg, 3,06 mmoles). Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a I.amb. durante 24 h. Se eliminan todos los componentes volátiles y se disuelve el residuo en HCI (4M en dioxano,
50 10 mi). Se agita la mezcla reaccionante a tambo durante 6 h Y se concentra. Se filtra la suspensión resultante, se lava con éter de dietilo y se seca con vaclo, obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (398 mg, 1,58 mmoles, 51 ,7 %). EM: M =252,3 (M+H)+.
55 Paso 2: 4-(clorometilr 2,5-difeniloxazol A una solución del 3-óxido de 4-metil-2,5-difen iloxazol (395 mg, 1,57 mmoles) en cloroformo (2 mi) se le añade por goteo una solución de oxicloruro de fósforo (265 mg, 161 ¡JI, 1,73 mmoles) en cloroformo (2,00 mi) durante un periodo de 10 mino Se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante 4 h Y se enfria a o· 5°C. A esta temperatura se le añade por goteo el NH40H (solución acuosa al 25%, 10 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano (3 x 40 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacío. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de diclorometanofheptano) se obtiene el producto en
5 forma de sólido incoloro (249 mg, 923 ~moles, 58,7 %) EM: M =270,3 (M+H)+
Paso 3: 2-(2,5-difeniloxazol-4-il)acetonitrilo A una suspensión de cianuro potásico (67,1 mg, 0,999 mmoles) en DMSO (2 mi) se le añade por goteo a tambo una solución de 4-(clorometil)-2,5-difeniloxazol (245 mg, 908 ~moles) en DMSO (3 mi) durante un período de 5 mino Se
10 agita la mezcla reacdonante a tambo durante 2 h Y a 45°C durante 3 h más. Se enfria la mezcla reaccionante a tamb., se vierte sobre agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 mi). Se lavan las fases orgánicas con agua (2 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacio, formándose 245 mg producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de silice y un gradiente de acetato de etilofheptano) se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (189
15 mg, 726 ~moles, 79,9 %). EM: M =261 ,2 (M+H)+.
Paso 4: 2-(2,5-difeniloxazol-4-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)acetonitrilo (185 mg, 711 j.lmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso S, en forma de espuma amarilla (202 mg, 535 ~moles, 75,3 %). EM: M =
20 265,2 (M+H)+
Paso 5: [2-(2,5-difenil-oxazol-4-il}-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ~moles) y la 2-(2,5-difeniloxazol-4
25 il)etanamina (65,0 mg, 172 ~moles) mediante un condensación con HATU con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 6, en forma de sólido incoloro (31 mg, 68,1 j.lmoles, 47,S 'Yo). EM: M =456,2 (M+H)+.
Ejemplo 59: [2-(5-fen il-2-piridin-3-il-2H-[1 ,2,4]triazol-3-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carboni l)-2
metil-2H· pirazol-3-carboxilico
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Paso 1 . (3-fenil-1· (piridin-3-ilr 1 H-1,2,4-triazol-5-il)metanol A una solución del diclorhidrato de la 3-hidrazinil-piridina (336 mg, 1,84 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (476 mg, 644 ~I, 3,69 mmoles) en etanol (7 mi) se le añade la 2-feniloxazol-4(5H)-ona (300 mg, 1,68 mmoles, ejemplo
35 55, paso 1) Y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 2 h. Se eliminan todos los componentes volátiles con vacio, obteniéndose el producto después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de metanol/acetato de etilo), en fOfma de sólido ligeramente amarillo (390 mg, 1,546 mmoles, 92,3 %). EM: M =253,1 (M+H)+
40 Paso 2: 3-(5-(bromometil}-3-fen il-1 H-l ,2,4-triazol-1-il)piridina Se obtiene el producto a partir del (3-fen il-1-(piridin-3-ilr 1 H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (390 mg, 1,55 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 3, en forma de sólido incoloro (130 mg, 412 j.lmoles, 26,7 %)
EM: M =317,0 (M+H)+.
45 Paso 3: 2-(3-fenil-1-(piridin-3-ilr 1 H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo Se agita a tambo durante 2 h una mezcla de cianuro potásico (30,7 mg. 472 ~moles), 3-(5-(bromometil)-3-fenil1H-1,2,4-triazol-1· il)piridina (124 mg, 393 j.lmoles) y DMSO (3 mi). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan, se filtran y se concentran. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un
50 gradiente de acetato de etilofheptano) se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente marrón (47 mg, pureza' 80 %, 180 j.lmoles, 36,6 %)
EM: M =262,5 (M+H)+.
Paso 4: 2-(3-fenil-1-(piridin-3-ilr 1 H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina
55 Se obtiene el producto a partir del 2-(3-fenil-1· (piridin-3-ilr 1H· 1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (47 mg, 144 ~moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 5, en forma de semisólido amarillo (28 mg, pureza 80%, 84 ~moles, 58,7 'Yo). EM: M =266,5 (M+H)+.
Paso 5: [2-(5-fenil-2-piridin-3-il-2H-{1 ,2,4]triazol. 3-il}-etil]. amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil}-2· metil
2H-pirazol-3-carboxilico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (15 mg, 71,7 IJmoles) y 2-(3-fenil-1-(piridin-3-il}1H-1,2,4-triazol-5-il}etanamina (28,S mg, 86,0 ¡Jmoles) por condensación con HATU con arreglo al método
5 descrito en el ejemplo 55, paso 6, en forma de sólido ceroso incoloro (7,7 mg, 16,9 ¡Jmoles, 23,S %) EM: M =457,5 (M+H)+
Ejemplo 60: {2-[5-(3-nuor -fenil}-2-fen il-2H-{1,2,4]-triazol-3-iI]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)2 metil 2H pirazol-3-carboxilico
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Paso 1 . clorhidrato del 3-nuorbencimidal0 de etilo Se enfría a 0-5°C una solución del 3-nuorbenzonitrilo (1 g, 8,26 mmoles) en etanol (12 mi). Se hace burbujear HCI (gas) a través de la mezcla hasta saturación y se agita la mezcla a I.amb. durante 16 h Se eliminan todos los
15 componentes volátiles y al residuo se le añade éter de dietilo (20 mi). Se filtra la suspensión resultante, se lava coo éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el produclo en forma de sólido incoloro (1,57 g, 7,71 mmoles, rendimiento =93,4 'Yo ). EM: M = 168,2 (M-HCI+H)+
Paso 2: (Zr N-2-cloroacetil-3-fluorbencimidato de etilo
20 A una suspensión del clorhidrato del 3-ftuorbencimidato de etilo (400 mg, 1,96 mmoles) en diclorometano (15 mi) se le añade a 1.amb. la trietilamina (497 mg, 684 ¡JI, 4,91 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5°C Y se le añade por goteo durante un período de 5 min el cloruro de 2-cloro-acetilo (333 mg, 234 ¡.JI, 2,95 mmoles). Después de 20 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a I.amb. durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre KHS04 (solución acuosa al 10 'Yo, 25 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 50 mi). Se reúnen las fases orgánicas,
25 se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en forma de aceite ligeramente marrón (537 mg, 1,98 mmoles, 101 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M =244,3 (M+H)+.
Paso 3: 5-(clorometil)-3-(3-fluorfeni l)-1-fenil-1 H-1,2,4-triazol
30 Se obtiene el producto a partir del (Zr N-2-cloro-acetil-3-fluorbencimidato de etilo (535 mg, 1,98 mmoles) y fenilhidrazina (270 mg, 246 ¡JI, 2,37 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 57, paso 2, en forma de sólido anaranjado (448 mg, 1,56 mmoles, 78,8 'Yo). EM: M =288,1 (M+H)+.
Paso 4: 2· (3-(3-fluorfenil)-14 fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitril0
35 Se obtiene el producto a partir del 5-{clorometilr 3-(3-f1uorfenil)-1-fenil-1 H-1,2,4-triazol (445 mg, 1,55 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 58, paso 3, en forma de aceite marrón viscoso (103 mg, 370 IJmoles, 23,9 %) EM: M =279,2 (M+H)+
40 Paso 5: 2-(3-(3-fluorfenil)-1-fen il-1 H-1,2,4. triazol-5-il}etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(3-(3-fluor· fenil}-14 fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (100 mg, 359 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso S, en forma de aceite amarillo (105 mg, pureza: 80 'Yo, 298IJmoles, 82,8 'Yo). EM: M =283,2 (M+H)+.
45 Paso 6: {24 {5-(3-fluor4 fenil}-24 fen il-2H-{I,2,4]tri. azol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2· metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (20 mg, 95,6 ¡Jmoles) y 2-(3-(3-fluorfenil}-1· fenil1H-1,2,4-triazol-5-il}etanamina (40,S mg, 115 ¡Jmoles) por condensación con HATU con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 6, en forma de sólido incoloro (21 mg, 44,4 ¡Jmoles, 46,4 %). EM: M =474,3 (M+H)+
50
Ejemplo 61: 4-(ciclopentil-metil-amida) 3-{[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilr etill-amida) del ácido 2-metil2H· pirazol. 3,4-dicarboxílico
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Paso 1: 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto a partir del ácido 4-(etoxi-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilico (200 mg, 1,01 mmoles, obtenido del modo descrito en US 2011/0071128) y el clorhidrato de la 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2il)-etanamina (288 mg, 1,21 mmoles, ejemplo 7, paso 4) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 1, en forma de sólido ligeramente amari1lo (252 mg, 661 ~moles, 65,5 %) EM: M = 382,3 (M+H)+.
Paso 2: ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1H-pirazol-4-carboxílico Se obtiene el producto a partir del 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil }-1H-pirazol-4carboxilato de etilo (250 mg, 655 ~moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 2, en forma de sólido incoloro (224 mg, 634 I-Imoles, 96,7 %). EM: M = 354,5 (M+H)+
Paso 3: 4-(ciclopentil-metil-amida) 3-{[2-(1-metil-4-fen il-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida) del ácido 2-metil-2Hpirazol-3,4-dicarboxílico Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fen il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1Hpirazol-4-carboxílico (30 mg , 84 ,9 ~moles) y N-metilciclopentanamina (10,1 mg, 102 ~moles) por condensación con COMU durante una noche con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 3, y después de la purificación por HPLC preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo/agua (que contiene un 0,1 % de trietilamina), en forma de sólido ligeramente rojo (27 mg, 62,1 I-Imoles, 73,2 %). EM: M = 435,4 (M+H)+
Ejemplo 62: 4-(ciclobutil-metil-amida) 3-{[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida} del ácido 2-metil2H-pirazol-3,4-dicarboxilico
imagen1
Se obtiene el producto a partir del ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil}-1H pirazol-4-carboxílico (30 mg, 84,9 ~moles, ejemplo 61, paso 2) y el clorhidrato de la N-metilciclobutanamina (13,0 mg, 102 ~moles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 61, paso 3, en forma de sólido incoloro (25 mg, 59,5 I-Imoles, 70,0 %) EM: M =421,3(M+H)+.
Ejemplo 63: [2-(1-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il}-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil}-3-metil-2trifluormeti l-3H-imidazol-4-carboxílico
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Paso 1 ácido 2-(trifluormetil}-1 H-imidazol-4,5-dicarboxílico A una solución del 2-(trifluormetil}-1H-benzo[d)-imidazol (2 g, 10,7 mmoles) en H2S04 (55,2 g, 30 mi, 535 mmoles) se le añade lentamente a 0-5°C el peróxido de hidrógeno (solución al35 %, 10,4 g, 9,41 mi, 107 mmoles) Se agita la mezcla reaccionante a 1200C durante 3 h, se enfría a I.amb., se vierte sobre agua (80 mi) enfriando con un baño de hielo y se extrae con éter de dietilo (3 x 80 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (1,98 g, 8,84 mmoles, 82,2 'Yo) , que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M = 225,4 (M+H)+ Paso 2: 1· metil-2-(trifluormetil)-1 H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo Se agita a 120°C durante 2 h una mezcla del ácido 2-(trifluormetil)-1H-imidazol-4,5-dicarboxílico (1 ,98 g, 8,84 mmoles) y 1,1,1-trimetoxietano (14,9 g, 15,5 mi, 124 mmoles). Se eliminan todos los componentes volátiles, formándose 2,58 g de un aceite ligeramente amarillo, que se purifica por cromatografía flash (empleando gel de
5 sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), obteniéndose el producto en forma de aceite ligeramente amarillo (1,94 g, 7,29 mmoles, 82,S %) EM: M ::: 267,4 (M+H)+
Paso 3: ácido 4-(metoxicarbooil)-1-melil-2-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-5-carboxilico
10 Se obtiene el producto a partir del 1· metil-2-(tri-fluormetil )-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (500 mg, 1,88 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 2, en forma de sólido incoloro (460 mg, 1,82 mmoles, 97,1 %). EM: M::: 253,4 (M+H)+.
Paso 4: 1· metil-5-(2. (1. metil-4· fenil· 1H· imidazol-2-il)etilcarbamoil)-2· (trifluormetil)-1H-imidazol-4
15 carboxilato de metilo Se obtiene el producto a partir del ácido 4-(metoxicarbonil)-1-metil-2-(trifluormetil)-1 H-imidazol· 5· carboxílico (200 mg, 793 ~moles) y el clorhidrato de la 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etanamina (226 mg, 952 ~moles, ejemplo 7, paso 4) con arreglo al método descrito en el ejemplo 7, paso 5, después de la separación acuosa y purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano), en forma de
20 espuma blanca (128 mg, 294¡Jmoles, 37,1 %). EM: M::: 436,5 (M+H)+
Paso 5: ácido 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil)-2-(trifluormetil)-1H-imidazol-4carboxilico Se obtiene el producto a partir del 1-metil-5-(2-(1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etilcarbamoil)-2-(trifluor
25 metil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo (125 mg, 287 ¡Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 37, paso 2, en forma de sólido blanco (118 mg, 280 ¡Jmoles, 97,5 %). EM: M = 422,2 (M+H)+.
Paso 6: {2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-2-trifluormetil· 3H· imidazol-4-carboxílico
30 Se obtiene el producto a partir del ácido 1-melil-5-(2-(1-melil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilcarbamoil)-2-(trifluormetil)-1 H-imidazol-4-cartJoxílico (30 mg, 71,2 ~moles) y azetidina (4,98 mg, 5,88 ~I , 85,4 ¡Jmoles) por condensación con COMU con arreglo al método descrito en el ejemplo 61 , paso 3, en forma de sólido blanco (20,5 mg, 44,5¡Jmoles, 62,S %). EM: M::: 461 ,5 (M+H)+
35
Ejemplo 64: (2-[1 ,2,4]lriazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3 carboxílico
imagen1
40 Paso 1. 0-(mesitilsulfonil)hidroxilamina En atmósfera de argón se disuelve a OOC el (Z)-N-mesitilsulfoniloxiacetimidato de etilo (15 g, 52,6 mmoles) en THF (13 mi). Se añade por goleo a 0-5°C el ácido perclórico (solución acuosa al 70%, 22,6 g, 13,6 mi, 158 mmoles) durante un período de de 50 mino Pasados 10 min se inicia la precipitación y se añade el THF (3 mi). Se agita la mezcla a OOC durante 30 min, se vierte sobre agua-hielo (200 mi) agitando vigorosamente, con lo cual se forma una
45 suspensión blanca. Se sigue agitando durante 15 min más, se filtra la suspensión y se lava el precipitado con aguahielo. Se disuelve el sólido blanco en éter de dietilo (150 mi), se seca con MgS04 y se concentra a tambo sin calentar, dejando que el matraz se enfríe (¡muy importante, porque el compuesto puede descomponerse a 250 CI ), obteniéndose la 0-(mesitilsulfonil)hidroxil-amina en forma de sólido blanco (9,2 g, 42,7 mmoles, 81 ,3 %) Se emplea el producto en bruto sin purificación porque la 0-(mesitilsulfonil)hidroxilamina es inestable a 25"C (1)
50 Paso 2: 2,4,6· trimetilbencenosulfonato de 1,2-diamino-piridinio A una suspensión de 0-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (9,2 g, 42,7 mmoles) en diclorometano (110 mi) se le añade a
0-5°C la piridina-2-amina (4,02 g, 42,7 mmoles) en cuatro porciones, formándose una solución amarilla. Pasados 5
min la solución amarilla se coovierte en una suspensión ligeramente amarilla. Después de 10 min se retira el baño
55 de hielo y se agita la mezda reaccionante a tambo durante 1 h. Se diluye la suspensión con éter de dietilo (100 mi), se filtra, se lava con éter de dietilo y se seca con vacio, obteniéndose el producto (10,9 g, 35,2 mmoles, 82,4 %) en forma de sólido ligeramente rojo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación
Paso 3: {1,2,4)triazolo[l,5-a)piridina-2-carboxilato de etilo A una solución de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1,2-diaminopiridinio (10,9 g, 35,2 mmoles) en piridina (50 mi), de color ligeramente rojo, se le añade a I.amb_el 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (9,62 g, 7,84 mi, 70,5 mmoles) (ireacción exotérmica1)_ La solución ligeramente roja vira al rojo oscuro_ Se calienta la mezcla a 100°C y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se tritura el residuo negro durante 30 min con Na2C03
5 (solución acuosa saturada, 300 ml)_Se extrae la mezcla reaccionante con didorometano (4 x 250 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacio, formándose 6,64 9 de producto en bruto_Se suspende el producto en bruto en éter de dietilo (30 mi), se filtra y se lava con éter de dietilo_ Se seca con vacio el precipitado resultante, obteniérJdose el producto en forma de sólido ligeramente marrón (6,1 g, 31 ,9 mmoles, 90,6 %). EM: M = 192,2 (M+H)+.
10
Paso 4: {1,2,4]triazolo{1 ,5-a]piridin-2-ilmetanol En atmósfera de argón se mezclan a I.amb. el [1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxilato de etilo (1 g, 5,23 mmoles) con THF (10 mi), formándose una suspensión marrón. Se añade en cuatro porciones el bOfhidruro sódico (1,19 g, 31,4 mmoles)_Se calienta la mezcla a 650C durante 15 mino Se enfria a tambo, se le añade etanol (10 mi)
15 por goteo durante un período de 15 mino Se agita la mezcla a 650C durante 4 h. Se enfría la mezcla a 0-5°C Y se le añade por goteo el NH4CI (solución acuosa saturada, 20 mi) durante un periodo de 10 min (¡espumaciÓnl)_Se añade agua (20 mi), se vierte la suspensión amarilla sobre diclorometano (100 mi) y se extrae con diclorometano (4 x 75 ml)_ Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacio, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (720 mg, 4,76 mmoles, 91 %), que se emplea para el paso siguiente sin más
20 purificación_ EM: M = 150,1 (M+H)+
Paso 5: 2-(bromometil)-[l,2,4]triazolo{1,5-a]piridina A una suspensión marrón del {1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]-piridin-2-ilmetanol (870 mg, 5,83 mmoles) y trifenilfosfina fijada a un polímero (2,94 g, 8,75 mmoles) en diclorometano (18 mi) se le añade lentamente a 0-5°C el tetrabromuro de
25 carbono (2,9 g, 8,75 mmoles)_ Después de 5 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a I.amb durante una noche_ Se evapora el disolvente, se suspende el residuo marrón en acetato de etilo (100 mi) y se lava la fase orgánica con agua (3 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 100 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido ceroso incoloro (1 ,35 g, pureza· 90%, 5,7 mmoles, 98,2 %), que se emplea para el paso
30 siguiente sin más purificación. EM: M =214,0 (M+H)+.
Paso 6: 2-([1 ,2,4)Triazolo[1 ,5-a)piridin-2-il)aceto-nitrilo Se obtiene el producto a partir de la 2-(bromometil)-[1 ,2,4)triazolo[1 ,5-a)piridina (1,35 g, 5,73 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 47, paso S, en forma de sólido incoloro (240 mg, 1,52 mmoles, 26,S %)_EM: M =
35 159,1 (M+H)+
Paso 7: 2-([1 ,2,4]Triazolo{1 ,5-a]piridin-2-il)etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-([l ,2,4]triazolo-[1 ,5-a]piridin. 2-il)acetonitrilo (235 mg, 1,49 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso S, en forma de aceite amarillo (103 mg, 0,635 mmoles, 42,7 %),
40 que se emplea para el paso siguiente sin más pu rificación EM: M = 163,3 (M+H)+.
Paso 8: (2. [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil}-2· metil-2H· pirazol-3carboxílico
45 Se obtiene este producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ~moles) y la 2-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin· 2· il)etanamina (27,9 mg, 172 ~moles) por condensación con HATU con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 6, en forma de sólido blanco (12,8 mg, 36,2 ~moles, 25,3 %)_ EM: M =354,4 (M+H)+
Ejemplo 65: [2· (2· fenil-5· piridin· 3· il· oxazol· 4· il)· etil)-amida del ácido 4· (azetidina· 1-carbonil)· 2· metil· 2H· 50 pirazol-3· carboxílico
imagen1
Paso 1 . 2· fenil· 5· (piridin· 3· il)oxazol· 4· carboxilato de metilo A una solución del 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo (4 g, 22,3 mmoles) en acetato de etilo (200 mi) se le 55 añaden a t.amb. el yoduro de tetrabutilamonio (1 ,65 g, 4,46 mmoles), la bencilamina (4,78 g, 4,87 mi, 44,6 mmoles) y el hidroperóxido de tert-butilo (solución 5,5M en decano, 16,2 mi, 89,3 mmoles)_Se agita la mezcla reaccionante a
40°C durante 19 h. Se le añade a taml>. el tiosulfato sódico (solución acuosa al 10 %, 200 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante 10 min (hasta que el ensayo de peróxido da resultado negativo). Se separa la fase acuosa y se lava la fase orgánica con agua (2 x 100 mi) y salmuera (20 mi). Se extraen las fases acuosas de nuevo con acetato de etilo (1 x 100 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, formándose
5 11,18 9 de un semisólido amarillo. Después de la purificación por cromatografia flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilolheptano) se obtiene el producto en forma de sólido amarillo (1 ,33 g, 4,75 mmoles, rendimiento::: 21,3 %). EM: M ::: 281 ,2 (M+H)+
Paso 2: (2-fenil-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il)metanol
10 A una solución del 2-fen il-5-(piridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de metilo (1,33 g, 4,75 mmoles) en THF (25 mi) se le añade por goteo a 0-50C el hidruro de litio y aluminio (solución 1M en THF, 4,75 mi, 4,75 mmoles) durante un período de 15 mino Se agita la mezcla reaccionante a 0-5°C durante 1 h. Se le añade agua (20 mi) por goteo durante un período de 10 mino Se vierte la mezcla reaccionante sobre KHS04 (solución acuosa al 10%, 75 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi). Se lava la fase orgánica con agua (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi), se
15 seca con MgS04 y se concentra con vacío, formándose 490 mg producto en bruto. Se reúnen las fases acuosas, se ajustan a pH 8 con NaOH (solución 1M) y se extraen con diclorometano (3 x 100 mi). Se seca la fase de diclorometano con MgS04, se filtra y se concentra, obteniéndose 480 mg de espuma marrón. Después de la purificación de los productos en bruto reunidos por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilofheptano) se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente marrón (210 mg, 832 ¡.Jmoles, 17,5
20 %). EM: M::: 253,1 (M+H)+
Paso 3: 4-(clorometil)-2-fenil-5-(piridin-3-il)oxazol A una solución del (2-fenil-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il)metanol (210 mg, 832 ¡.Jmoles) y trietilamina (253 mg, 348 !JI, 2,5 mmoles) en diclorometano (4 mi) se le añade a 0-50C el cloruro de metanosulfonilo (191 mg, 130 !JI, 1,66
25 mmoles). Después de 10 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a tambo durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (1 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi), se secan con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente marrón (197 mg, 728IJmoles, 87,4 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M::: 271,1 (M+H)+
30 Paso 4: 2-(2-fenil-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il)aceto-nitrilo A una solución del 4-(clorometil)-2-fenil-5-(piridin-3-il)oxazol (197 mg, 728 IJmoles) en DMSO (4 mi) se le añade a I.amb. el cianuro potásico (56,9 mg, 873 ¡.Jmoles). Se continúa la agitación durante 1 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se lavan las fases orgánicas con agua
35 (2 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, formándose 168 mg de producto en bruto. Después de la purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo/heptano) se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (80 mg, 306 IJmoles, 42,1 %). EM: M ::: 262,2 (M+H)+
40 Paso 5: 2-(2-fenil-5-(piridin-3-il)oxazol-4-ilr etanamina Se obtiene el producto a partir del 2-(2-fen il-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il)acetonitrilo (95 mg, 364 ¡.Jmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 5, en forma de aceite viscoso de color ligeramente amarillo (47 mg, 177lJmoles, 48,7 %), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: M::: 266,2 (M+H)+
45 Paso 6: {2-(2-fenil-5-piridin-3-il-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il}-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico Se obtiene el producto a partir del compuesto intermedio A-1 (30 mg, 143 ¡.Jmoles) y la 2-(2-fenil-5-(piridin-3il)oxazol-4-il)etanamina (47 mg, 177 IJmoles) por condensación con HATU con arreglo al método descrito en el ejemplo 55, paso 6, y posterior purificación por cromatografía flash (empleando gel de sílice y un gradiente de
50 metanol/acetato de etilo) en forma de aceite viscoso de color ligeramente amarillo (5,2 mg, 11,4 ¡.Jmoles, 8,0 %) EM M::: 457,5 (M+H)+.

Claims (15)

1 Un compuesto de la fórmu la (1)
(1) 5 en la que.
4
X y Xj son con independencia eRo N; y e Y j son con independencia e o N; Z,/ Z j son con independencia eRe, NR1, N, O o S; R YR2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo e j-e l, cicloalquilo C3-Ca, haloalquilo C j-G7, (alcoxi
10 ej-C7)-alquilo e j-Cl, heterocicloalquilo o alquilo e j-Gl opcionalmente sustituido por arilo o heteroarilo o Rj y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo bicidico o un heterocicloalquilo, que puede estar sustituido por 1 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo Cj -Cl, alcoxi e j-e l, haloalquilo e j-el y oxo; R3es hidrógeno o alquilo Cj-Cr;
R4
15 es hidrógeno, alquilo Cj-Cr, cicloalquilo C3-Ca, haloalquilo Cj -Cl o halógeno; R5 es arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo Cj -Cr, cicloalquilo C3-Ca, halógeno, haloalquilo Cj -Cl, alcoxi C1-C7, hidroxilo, hidroxialquilo e j -er, alcoxialquilo e j -er, acetilo, ciano, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo e j-Cl; Re es hidrógeno, halógeno, alquilo Cl -Cr, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-Cr, haloalquilo Cl -C7, alcoxialquilo Cl
20 e7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo Cj-C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y Re, junto con los grupos Y j Y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están o~cionalmente sustituidos por alquilo Cj-Cl, halógeno, alcoxi e j-C7, haloalquilo C j-C7; R es hidrógeno, halógeno, alquilo Cl -Cr, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-Cr, haloalquilo Cl -C7, alcoxialquilo Cl
25 C7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo Cj-C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y R1, junto con los grupos Yj y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo Cj-Cl, halógeno, alcoxi C j-C7, haloalquilo Cl-C7; W se elige entre etileno y etenileno, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo e l-e7 o halógeno o W es
30 N=CH
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: X y Xj son con independencia C~o N; Ye Y j son con independencia e o N;
35 Z,/ Zl son con independencia CRe, NR1, O o S; R Y R2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo e j-e7, cicloalquilo C3-Ca, haloalquilo Cl-G7, (alcoxi Cj-C7)-alquilo C j-Cl, heterocidoalquilo o alquilo C j-el opcionalmente sustituido porarilo o heteroarilo o
j
Ry R ,Junto con el átomo de nitrógeno al que están Unidos, forman un heterocicloalqUllo que puede estar sustituido por 1 -3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo Cj-C7, 40 alcoxi Cl-er, haloalquilo C j-Cl y oxo; R3es hidrógeno o alquilo e j-e r;
4
Res hidrógeno, alquilo Cl-er, cicloalquilo e3-Ca o halógeno; R5 es arilo o heteroarilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos por alquilo C j-C7, cicloalquilo C3-Ca, halógeno, haloalquilo Cj -Cl, alcoxi C1-C7, hidroxilo, hidroxialquilo el-e7, alcoxialquilo ej -e7, acetilo, ciano,
45 amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo e j-Cl; Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C j-Cr, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi Cl-Cr, haloalquilo C j-C7, alcoxialquilo ClC7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o alquilo Cj-C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o R5 y Re, junto con los grupos Y j Y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están
50 o~cionalmente sustituidos por alquilo Cj-Cl, halógeno, alcoxi C j-C7, haloalquilo Cl-C7; R es hidrógeno, halógeno, alquilo C l-Cr, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-Cr, haloalquilo C l-C7, alcoxialquilo ClC7, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o alquilo Cj-C7 opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o
1
R5 y R, junto con los grupos Y j y Z a los que están unidos, forman un arilo o heteroarilo, ambos grupos están 55 opcionalmente sustituidos por alquilo Cj-Cl, halógeno, alcoxi C j-C7, haloalquilo Cl-C7; W se elige entre etileno, etenileno, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo ej' e7 o halógeno o W esN=eH
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que W es etileno opcionalmente sustituido por alquilo e j -e l.
5
4 El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicioalquilo de 4, 5 ó 6 eslabones, que contiene dos heteroátomos elegidos entre N yO, con preferencia el azetidinilo o morfolinilo, R3es hidrógeno o metilo y
44
10 X es nitrógeno y Xl es CR, dicho Res hidrógeno.
5. El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 eslabones, que contiene dos heteroátomos elegidos entre N y 0 , con preferencia el azetidinilo o morfolinilo,
15 R3es hidrógeno o metilo y X es eR4, dicho R4 es metilo o halógeno y Xl es nitrógeno.
6 El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que Y es e e Y j es e o N.
20 7 El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que Y es N e Y 1 es e
8.
El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que Z es C y Zl es N o Z es N y Zj es C u O.
9.
El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que Y1 es e, Z es eR6 o NR1, dichos RSy R6o RSy Rl junto
25 con los grupos Y 1 Y Z a los que están unidos, forman un heteroarilo elegido entre imidazopiridinilo y benzoimidazolilo, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo el -C7, halógeno, alcoxi C j-el, haloalquilo el' e].
10. El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 5, que tiene la fórmula (lb)
30 (lb) en la que R8 se elige entre el grupo formado por:
11 El compuesto de la reivindicación 10, en la que R8 se elige entre el grupo formado por:
6
12.
El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que Rse elige entre hidrógeno, alquilo C l-C7 y heteroarilo
13.
El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que Rse elige entre hidrógeno, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi Cj-Cr, haloalquilo Cj-Cr, alcoxialquilo Cl-Cr, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquilo Cl-Cr opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cidoalquilo C3-Ca.
5
7
10 14. El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 8 y de 10 a 13, en el que R5 se elige entre fenilo, piridinilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi C l-C7
15. El compuesto de las reivindicaciones de 1 a 14 elegido entre el grupo formado por: (2-imidazol1 ,2-a)piridin-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
15 [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico [2-(3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico 4-[2-(5-piridin-3-il-2H-{1 ,2,4)triazol-3-il}-etil)-amida del ácido (azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
20 carboxílico [2-(8-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico {2-[3-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico
25 [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
carboxílico [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dimetil-5-(morfolina-4-carbonil)-3H-imidazol-4carboxilico (2-benzotiazol-2-il-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
30 [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-3H-imidazol-4
carboxílico [2-(1 ,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(3-fenil-pirazol-1-il)-elil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
35 [2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-iI)-et il]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-2-cloro-3-metil-3H imidazol-4-carboxílico [2-(5-piridin-4-il-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-{1 ,2,4]triazol-3-il}-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H
40 pirazol-3-carboxílico [2-(5-cloro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico [2-(2-metil-5-piridin-4-il-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
45 [2-(3-fenil-{1 ,2,4]triazol-1-il}-elil]-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-melil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-elil)-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-melil-2H-pirazol-3
50 carboxilico
[2-(2-metil-5-fenil-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico 11,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico
55 [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico {1 , 1· dimetil-2-(3-fenil-(1 ,2,4]oxadiazol~ 5-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H~ pirazol3-carboxílico [2-(2-pirimidin-2-il-tiazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(1-metil-4-piridin-3-il-1 H-imidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-melil-2H-pirazol
5 3-carboxílico [2-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-elil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(2-fenil-liazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2~ melil-2H-pirazol-3-carboxílico {2-[4-(3-meloxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H pirazol-3-carboxílico
10 {2-[4-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico {2-[1-(2-metoxi-etil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-il[-elil}-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(1-metil-4-fenil-1H· imidazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4
15 carboxílico {2-[2-(2-metoxi-etil)-5-fenil-2H-{1 ,2,4]lriazol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(2-cidopropilmetil-5-fenil-2H-(1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
20 [2-(5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-elil[-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-elil)-amida del ácido 2-melil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
25 [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-elil)-amida del ácido 4-(3-fluor-azelidina-1-carboni l)-2-melil-2H-pirazol-3carboxil ico 4-(cidopropil-metil-amida) 3-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-elil[-amida} del ácido 2-melil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-4-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)
30 2H-pirazol-3-carboxílico [2-(5-melil-2-fenil-oxazol-4-ilr etil[-amida del ácido 2-melil-4-(tiomorfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
[2-(5-metil-2-fenil-liazol-4-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-melil-2H-pirazol-3-carboxílico [2-(5-metil-3-fenil-(1 ,2,4]triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3
35 carboxílico [2-(2-bencil-5-fenil-2H-[1 ,2,4[lriazol-3-il)-elil)-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-melil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(5-metil-2-p-lolil-tiazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2-metil -2H-pirazol-3carboxílico
40 [2-(4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol~ 3carboxílico {2-[2-(2-etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il)-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonil)-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico {2-[5-fenil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1 ,2,4[triazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-melil
45 2H-pirazol-3-carboxílico [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico [2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2· il)-etil)-amida del ácido 2· metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
50 [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil)-amida del ácido 5-(azetidina-1-carbonil)-3-metil-3H-{1,2,3)triazol-4
carboxílico 4-(cidopropil-metil-amida) 3-{[2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil)-amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol3,4-dicarboxílico [2-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-elil[-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
55 [2-(2,5-difenil-2H-(1 ,2,4]lriazol-3-il)-elil]-amida del ácido 4-(azelidina-1-carboni l)-2-melil-2H-pirazol-3carboxil ico [2-(2-ciclopropil-5-fenil-2H-[1 ,2,4)lriazol-3-il)-elil)-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico [2-(5-fenil-2-piridin-2-il-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H
60 pirazol-3-carboxílico [2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H· pirazol-3-carboxílico [2-(5-fenil-2-piridin-3-il-2H-[1 ,2,4)lriazol-3-il)-elil)-a mida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico {2-[5-(3-fluor-fenil)-2~ fenil-2H-{1 ,2,4]triazol-3-il]-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H
65 pirazol-3-carboxílico 4-(ciclopentil-metil-amida) 3-{[2-(1 -metil· 4-fenil-1H-imidazol-2-ilr elil]-amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol3,4-dicarboxilico 4-(ciciobutil-metil-amida) 3-{[2-(1-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol3,4-dicarboxil ico
5 [2-(1-metil-4· fenil-1H-imidazol· 2-ilr etil]-amida del ácido 5-(azetidina-1. carbon ilr 3-metil-2-trifluormetil· 3H
imidazol-4-carboxilico (2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol. 3· carboxílico [2-(2-fenil-5-piridin-3-il-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon il)-2-metil-2H-pirazol-3
10 carboxílico
16. El compuesto de la reivindicación 15, elegido entre el grupo formado por: {2-{1-(2-meloxi-elil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-il]-elil}-a mida del ácido 4-(azelidina-1-carbonilr 2-metil-2H pirazol-3-carboxilico
15 [2-(1-metil-4-piridin-3-il-1H-imidazol-2-il retil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-melil-2H-pirazol3-carboxílico [2-(2-metil-5-fenil-2H-(1 ,2,4]lriazol-3· il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxilico [2-(2-metil-5-piridin-3-il-2H-[1 ,2,4)triazol-3-ilr elil[-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbonil r 2-metil-2H
20 pirazol-3-carboxílico [2-(5-cloro-1-metil-1 H-benzoimidazol· 2-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2· metil-2H-pirazol. 3-carboxílico [2-(2-metil-5-piridin-4-il-2H-{1 ,2,4)triazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil r 2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
25 [2-(2-fenil-2H-[1,2,3)triazol-4-ilr etil). amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon ilr 2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(5-fenil-[1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-elil)-amida del ácido 4-(azelidina-1-carbon ilr 2-melil-2H-pirazol-3carboxilico {1, 1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-(azetidina-1· carbonilr 2-melil-2H-pirazol
30 3-carboxílico
11,1-dimetil-2-(3-fenil-11 ,2,4[oxadiazol-5-il)-etil[-amida del ácido 4-(azetidina-1-caTbonil )-2-metil-2H-pirazol3-carboxílico [2-(2-ciciopropilmelil-5-fenil-2H-[1 ,2,4)triazol-3-il)-elil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-caTbonil)-2-melil-2H
pirazol-3-carboxílico
35 [2-(2,5-difenil-2H-(1 ,2,4)triazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico [2-(2-ciclopropil-5-fenil-2H-{1 ,2,4]triazol-3-ilr etil]-amida del ácido 4-(azetidina. 1-carbon il)-2· metil-2Hpirazol-3-carboxi lico [2-(5-fenil-2-piridin-2-il-2H-[1 ,2,4[triazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonilr 2-melil-2H
40 pirazol-3-carboxílico [2-(5-fenil-2-piridin-3-il-2H-[1 ,2,4[triazol-3-ilr etil)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbon ilr 2-melil-2Hpirazol-3-carboxilico 4-(ciclobutil-metil-amida) 3-{[2-(1-mel il-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilr etil]. amida} del ácido 2-metil· 2H-pirazol3,4-dicarboxílico.
45
17.
Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (1), definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 16, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11)
18.
Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 · 16 para el uso de sustancia terapéuticamente activa
con un compuesto de la fórmula (111 )
19.
Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16 5 Y un vehiculo terapéuticamente inerte
20.
El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16 para uso en el tratamiento o profilaxis de los trastornos psicólicos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastomo psicótico inducido por drogas, los trastomos de ansiedad, 10 el trastomo del panico, los trastornos obsesivo-compulsivos, el trastomo de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión, los trastornos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atenciónlhiperactividad, los trastornos similares de atención, la diabetes y los
15 trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
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