KR20140103286A - 인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체 - Google Patents

인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합몰, 그의 염, N-옥시드, 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 인자 XIa의 억제제이어서 혈전색전성 질환을 위한 예방 및/또는 요법에 유용하다:
<화학식 I>
Figure pct00275

상기 화학식에서, 기호는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체{PYRIDINONE AND PYRIMIDINONE DERIVATIVES AS FACTOR XIA INHIBITORS}
본 발명은 인자 XIa의 억제제로서 유용한 일련의 피리디논 및 피리미디논 유도체에 관한 것이다.
그래서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그, 혈전색전성 질환의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물의 용도 및, 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 화학식에서, 모든 기호는 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
혈전색전증은 이환율 및 사망률의 중요한 원인이 된다. 이는 혈병이 유리 상태로 분해되어 혈류에 의하여 운반되어 또 다른 부위에서 혈관을 폐쇄시킬 때 발생된다. 혈전색전성 질환으로는 정맥 혈전색전증, 예를 들면 심부 정맥 혈전증 또는 폐 색전증, 동맥 혈전증, 뇌졸중 및 심근 경색증이 포함된다.
혈전색전성 질환은 항응고제를 사용하여 치료될 수 있다. 하나의 접근법은 인자 XIa (FXIa)의 억제를 표적으로 하였다. 인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 수반된 혈장 세린 프로테아제이다. 인자 XIa는 인자 XIIa, 트롬빈에 의하여 활성화되는 인자 XI의 활성화된 형태이며, 또한 자가촉매성을 갖는다. FXIa는 "접촉 경로"의 구성원이며, Arg-Ala 및 Arg-Val 펩티드 결합을 선택적으로 분해시켜 인자 IX를 활성화시킨다. 인자 IXa는 다시 인자 X를 활성화시킨다. 이러한 표적의 안전성은 사람에서의 FXI 결핍(혈우병 C)이 온화한 출혈 장애를 초래한다는 관찰에 의하여 뒷받침된다. 이에 더하여, 이러한 표적의 효능 및 부작용은 FXI 결핍 마우스 및 항-FXI 중화 항체로 처치된 개코원숭이 및 토끼에서 실험 혈전증 및 출혈 모델을 사용하여 나타났다. 이러한 결과는 FXIa 억제제가 출혈 없이 유효한 항-혈전성 효과를 나타낼 것으로 시사된다. 그러므로, 인자 XIa는 임의의 출혈 부작용 없이 항-혈전성 요법에 대한 흥미있는 표적이 된다.
특허 문헌 1에는 하기 화학식 A의 화합물이 인자 XIa의 선택적 억제제 또는 FXIa의 이중 억제제 및 혈장 칼리크레인으로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
<화학식 A>
Figure pct00002
상기 화학식에서, AA는 5- 내지 12-원 헤테로사이클 등을 나타내며; L1A는 -CH=CH- 등을 나타내며; R11A는 벤질 등을 나타내며; MA는 이미다졸릴 등을 나타낸다.
게다가, 특허 문헌 2에는 하기 화학식 B-I 또는 하기 화학식 B-II의 화합물이 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하는 것으로 기재되어 있다:
<화학식 B-I>
Figure pct00003
상기 화학식에서, AB는 5- 내지 12-원 헤테로사이클 등을 나타내며; L1B는 -CH=CH- 등을 나타내며; R11B는 벤질 등을 나타내며; R3B는 페닐 등을 나타내며; R4B는 염소 등을 나타내며; R8aB는 수소 등을 나타내며;
<화학식 B-II>
Figure pct00004
상기 화학식에서, MB는 피리딜 등을 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
게다가, 특허 문헌 3에서 하기 화학식 C의 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용한 것으로 기재되어 있으나, 화학식 C로 나타낸 화합물은 인자 XIa 억제 활성을 갖는 것으로 보고되지는 않았다:
<화학식 C>
Figure pct00005
상기 화학식에서, WC는 CO 등을 나타내며; GC는 직접 결합 등을 나타내며; G1C, G2C, G3C 및 G4C는 각각 독립적으로 C 또는 N 등을 나타내며; R9C는 아릴 등을 나타내며; R10C는 헤테로아릴 등을 나타내며; R1AC는 헤테로아릴알킬 등을 나타낸다.
더욱이, 특허 문헌 4에서는 하기 화학식 D의 화합물이 p38 MAP 키나제 조절제로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
<화학식 D>
Figure pct00006
상기 화학식에서, R1D는 수소 등을 나타내며; R2D는 아릴 등을 나타내며; R3D는 수소 등을 나타내며; R4D는 수소 등을 나타내며; R5D는 헤테로아릴알킬 등을 나타낸다.
더욱이, 특허 문헌 5에는 하기 화학식 E의 화합물이 디펩티딜 펩티다제 억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있다:
<화학식 E>
Figure pct00007
상기 화학식에서, LE는 0-6개의 원자를 제공하는 링커 등을 나타내며; XE는 헤테로아릴 등을 나타내며; ZE는 할로겐 등을 나타내며; QE는 CO 등을 나타내며; R2E 및 R3E는 각각 독립적으로 수소, 아릴 등을 나타낸다.
[특허 문헌 1] WO2007070826
[특허 문헌 2] WO2008076805
[특허 문헌 3] WO2009076337
[특허 문헌 4] WO2003068230
[특허 문헌 5] EP1506967A1
발명의 개요
혈전색전성 질환을 치료하는데 있어서 보다 효과적일 수 있는 신규한 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 이로운 화합물은 유효한 항응고 활성 및/또는 우수한 경구 생체이용율과 함께 우수한 억제 활성 및 인자 XIa에 대한 (바람직하게는 또한 혈장 칼리크레인에 대한) 선택성을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 혈전색전성 질환에 대한 치료제가 될 수 있는 화합물을 찾기 위하여 광범위한 연구를 실시하였다. 그 결과, 본 발명자들은 그러한 목적이 우수한 인자 XIa 억제 활성, 인자 XIa에 대한 선택성, 유효한 항응고 활성 및/또는 우수한 경구 생체이용율을 갖는 화학식 I로 나타낸 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그(이하, 본 발명의 화합물로 약칭할 수 있음)에 의하여 달성되며, 그리하여 본 발명자들은 본 발명을 완성하게 되었다.
이른바, 본 발명은 하기의 구체예에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 나타낸 화합물. 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그:
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 화학식에서,
Cyc1은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc2는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며;
Cyc3은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 (1) C1-8 알킬, (2) C2-8 알케닐, (3) C2-8 알키닐, (4) 할로겐, (5) 니트로, (6) 시아노, (7) 옥소, (8) 아미디노, (9) -C1-8 알킬렌-OR8, (10) -OR9, (11) -COOR10, (12) -C1-4 알킬렌-COOR11, (13) -NHC(O)-C1-4 알킬, (14) -C1-4 알킬렌-O-C(O)-C1-8 알킬 또는 (15) -NHC(O)O-R12를 나타내며, 여기서
R8, R9, R10, R11 및 R12 각각은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
s는 0 내지 6의 정수를 나타내며, 여기서
s는 2 내지 6의 정수를 나타내고, 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며;
R2는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) Cyc4 또는 (6) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노 및 -OR18로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc5, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-C1-8 알킬 및 -NHC(O)O-R17로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐을 나타내고, 여기서
R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며,
Cyc4, Cyc5 및 Cyc6은 각각 독립적으로 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) Cyc7 또는 (6) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노 및 -OR24로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc8, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, Cyc8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O)-Cyc9, -NHC(O)-C1-8 알킬 및 -NHC(O)O-R23으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐을 나타내며, 여기서
R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고,
Cyc7, Cyc8 및 Cyc9는 각각 독립적으로 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
Y는 N 또는 C(R5)이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-4 알킬, (4) C3-C8 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (8) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며;
R2 및 R3은 함께 취하여 C2-8 알킬렌을 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 함께 취하여 C2-8 알킬렌을 형성할 수 있으며, 여기서 알킬렌 쇄의 하나의 탄소는 산소 또는 황으로 치환될 수 있고;
R6은 (1) C1-8 알킬, (2) C2-8 알케닐, (3) C2-8 알키닐, (4) Cyc10, (5) 할로겐, (6) 니트로, (7) 시아노, (8) 옥소, (9) 아미디노, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -C1-4 알킬렌-COOR27, (13) -NHC(O)-C1-4 알킬, (14) -NHC(O)-H, (15) -NHC(O)O-R28, (16) 트리플루오로메틸, (17) -NHC(NH)NH2, (18) -C(O)-C1-4 알킬 또는 (19) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, -NH-S(O)-C1-4 알킬, -NH-S(O)2-C1-4 알킬, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 및 -OC(O)NH-R39로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된Cyc10을 나타내며, 여기서
Cyc10은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며;
m은 0 내지 6의 정수를 나타내고, 여기서
m은 2 내지 6의 정수를 나타내며, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R7은 (1) C1-8 알킬, (2) C2-8 알케닐, (3) C2-8 알키닐, (4) 할로겐, (5) 니트로, (6) 트리플루오로메틸, (7) 시아노, (8) 옥소, (9) 아미디노, (10) -OR40, (11) -SR41, (12) -NR42R43, (13) -NHC(O)NR44R45, (14) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (16) -NH-S(O)-C1-4 알킬, (17) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (18) -COOR48, (19) -NHC(O)-R49, (20) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (21) -NHC(O)O-R51, (22) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (23) -C(O)NH-R53, (24) -OC(O)NH-R54, (25) -OC(O)-R55, (26) -C(O)-R56, (27) -CH(OH)-R57, (28) -C1-4 알킬렌-NH2, (29) -C1-4 알킬렌-OH, (30) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (31) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (32) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (33) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (34) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (35) -CH=N-OR58, (36) -C(O)N(C1-4 알킬)2, (37) -C(O)NH-R63, (38) -S(O)2-NR64R65, (39) -T-COOR66, (40) -B(OR67)(OR68), (41) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, OH, 옥소 및 시아노로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (42) 할로겐, 트리플루오로메틸, OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, NH2 및 시아노로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐, (43) -N(OH)C(O)-C1-4 알킬, (44) -NHC(=N-OR69)-C1-4 알킬, (45) -NHC(S)-C1-4 알킬, (46) -C(S)-C1-4 알킬, (47) -S(O)NR70R71, (48) -C(O)NH(CO)NR72, (49) -NHC(O)R73, (50) -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, NH2 및 OH로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -NHC(O)O-C1-4 알킬, (51) OH, 옥소 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 2개로 치환된 -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, NR74R75, 옥소, OH, 할로겐, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -NHC(O)-C1-4 알킬, (52) -O-C1-4 알킬, 옥소, NR76R77, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -NH-C1-8 알킬, (53) C3-C8 시클로알킬, (54) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (55) C5-C10 아릴 또는 (56) 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 트리플루오로메틸, (3) C1-8 알킬, (4) C2-8 알케닐, (5) C2-8 알키닐, (6) C3-C8 시클로알킬, (7) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (8) C5-C10 아릴, (9) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (10) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며,
R63은 (1) -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (2) -O-C1-4 알킬, (3) 시아노, (4) -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬 또는 (5) -SO2-C1-4 알킬을 나타내고,
R64 및 R65는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (5) C2-8 알키닐, (6) -C(O)-C1-4 알킬 또는 (7) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐을 나타내며,
T는 (1) C1-4 알킬렌, (2) C2-4 알케닐렌, (3) -O-C1-4 알킬렌-, (4) -O-C2-4 알케닐렌-, (5) -S-C1-4 알킬렌-, (6) -S-C2-4 알케닐렌-, (7) -NH-C1-4 알킬렌-, (8) -NH-C2-4 알케닐렌-, (9) -NH-C5-C10 아릴- 또는 (10) -NH-5- 내지 10-원 헤테로아릴-을 나타내고,
R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐, (6) C3-C10 시클로알킬, (7) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (8) C5-C10 아릴, (9) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (11) C1-4 알킬, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (12) C1-4 알킬, 옥소, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (13) C1-4 알킬, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (14) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -O-C3-C8 시클로알킬, -O-C5-C10 아릴, -O-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -O-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -O-C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, -O-C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, -O-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 및 -O-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타내며;
n은 0 내지 6의 정수이고, 여기서
n은 2 내지 6의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R62는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
(2) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 화학식 I-A로 나타낸 화합물을 나타내는 것인 화합물:
<화학식 I-A>
Figure pct00009
상기 화학식에서,
U는 S 또는 CH2를 나타내고;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(3) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 화학식 I-B로 나타낸 화합물을 나타내는 것인 화합물:
<화학식 I-B>
Figure pct00010
상기 화학식에서,
Cyc1-B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc3-B는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
Cyc10-B는 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
mb는 0 내지 5의 정수를 나타내며;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(4) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 화학식 I-C로 나타낸 화합물을 나타내는 것인 화합물:
<화학식 I-C>
Figure pct00011
상기 화학식에서,
Cyc1-C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc3-C는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
Cyc10-C는 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
mc는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(5) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, Cyc1은 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
(6) 상기 (3)에 있어서, Cyc1-B는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
(7) 상기 (4)에 있어서, Cyc1-C는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
(8) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서,
Figure pct00012
은
Figure pct00013
를 나타내고, 여기서
R59는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타내고,
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, Cyc2는 피리딜 또는 페닐을 나타내는 것인 화합물.
(10) 상기 (1) 내지 상기 (9) 중 어느 하나에 있어서, -Cyc2-(R6)m, Cyc2(-R6)mbCyc10-B 또는 Cyc2(-R6)mcCyc10-C는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
를 나타내고, 여기서
R60은 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내며,
R61은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 알킬, (7) 시아노 또는 (8) -CONH2를 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타내는 것인 화합물.
(11) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, Cyc2는 피리딜 또는 페닐을 나타내는 것인 화합물.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R7은 (1) C1-8 알킬, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) 시아노, (6) 옥소, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 알킬렌-NH2, (23) -C1-4 알킬렌-OH, (24) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (25) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (26) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (27) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (29) -CH=N-OR58 또는 (30) -T-COOR66을 나타내는 것인 화합물.
(13) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서,
(1) 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
(2) 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
(3) 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드,
(4) 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
(5) 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
(6) 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
(7) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
(8) 3-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(9) (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(10) (3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(11) (3S)-3-[5-(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(12) 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
(13) 에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(14) 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트,
(15) 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(16) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(17) 2-메톡시에틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(18) 메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(19) (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(20) (6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(21) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(22) (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(23) 2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(24) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(25) 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(26) 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(27) 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(28) 2-메톡시에틸 [4-(4-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(29) 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(30) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(31) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(32) 3-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(33) 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(34) 3-옥세타닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(35) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(36) 메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(37) 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(38) (2S)-2-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(39) (6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(40) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(41) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(42) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(43) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(44) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(45) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(46) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(47) 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(48) 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(49) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(50) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(51) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(52) 테트라히드로-2-푸라닐메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(53) 메틸 [4-(5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(54) 3-히드록시-3-메틸부틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(55) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(56) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(57) 2-플루오로에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(58) 2-히드록시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(59) 2-히드록시-2-메틸프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(60) (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(61) 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트,
(62) (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(63) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
(64) 메틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(65) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드,
(66) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
(67) 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(68) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]포름아미드,
(69) 2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(70) (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-히드록시에탄이미드아미드,
(71) (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(72) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로아세트아미드,
(73) (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(74) 에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(75) 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(76) 에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(77) 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(78) 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
(79) 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
(80) 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(81) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(82) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(83) 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(84) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(85) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
(86) 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(87) 5-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(88) 4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(89) 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(90) 4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
(91) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(92) 2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(93) 2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(94) 2-메톡시에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(95) (3S)-3-[2-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(96) 4-(2-{(3S)-8-브로모-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(97) 에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(98) 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(99) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(100) 이소부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(101) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(102) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(103) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(104) 메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(105) 3-메틸부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(106) 이소프로필 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(107) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(108) 페닐 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(109) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(110) 메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(111) 2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(112) 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(113) 시클로헥실 2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-5-{5-[(1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시)카르보닐]-3-티에닐}-1H-이미다졸-1-카르복실레이트,
(114) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-티오펜카르복실산,
(115) 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산,
(116) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-피리딘카르복실산,
(117) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(118) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(119) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(120) 에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(121) 2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(122) 2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(123) 2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(124) 이소부틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(125) 이소프로필 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(126) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트, 및
(127) 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 임의의 하나에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물.
(15) 상기 (14)에 있어서, 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인 이중 억제제인 약학 조성물.
(16) 상기 (15)에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 약학 조성물.
(17) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그.
(18) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그.
(19) 상기 (18)에 있어서, 혈전색전성 질환은 심실 또는 말초 순환에서 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
(20) 상기 (19)에 있어서, 혈전색전성 질환은 불안정 협심증, 급성 심장 증후군, 심방 세동, 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증 및, 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래되는 혈전증으로부터 선택되는 것인 화합물.
(21) 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 우려가 있는 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 상기 (1) 내지 (13) 중 임의의 하나에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
(22) 혈전색전성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 (1) 내지 (13) 중 임의의 하나에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그의 용도.
(23) 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 우려가 있는 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 상기 (1)에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
(24) 상기 (23)에 있어서, 혈전색전성 질환은 심실 또는 말초 순환에서 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
(25) 상기 (24)에 있어서, 혈전색전성 질환은 불안정 협심증, 급성 심장 증후군, 심방 세동, 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증 및, 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래된 혈전증으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
정의:
본원에서 사용한 바와 같이, C1-8 알킬 기 또는 부분은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 기 또는 부분이다. 통상적으로, C1-8 알킬 기 또는 부분은 C1-4 알킬 기 또는 부분이다. C1-4 알킬 기 또는 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 기 또는 부분이다. C1-8 알킬 기 및 부분의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 3-메틸-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 그의 이성질체가 포함된다. C1-4 알킬 기 및 부분의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 혼동을 피하기 위하여, 2개의 알킬 부분이 하나의 기에 존재할 경우, 알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서, C2-8 알케닐로는 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 그의 이성질체가 포함된다.
본 명세서에서, C2-8 알키닐로는 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 및 그의 이성질체가 포함된다.
본 명세서에서, C1-4 알킬렌으로는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함된다.
본 명세서에서, C1-8 알킬렌으로는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌 및 그의 이성질체가 포함된다.
본 명세서에서, C2-4 알케닐렌으로는 예를 들면 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 그의 이성질체가 포함된다.
본 명세서에서, 할로겐 원자로는 예를 들면 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 명세서에서, C3-C10 시클로알킬로는 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌 고리 등이 포함된다.
Cyc1은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다.
"C3-C8 시클로알킬"은 C3-C8 시클릭 탄화수소를 지칭한다. C3-C8 시클로알킬의 예로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔 고리 등이 포함된다.
"5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "1 내지 4개의 질소 원자(들), 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 내지 2개의 황 원자(들)를 헤테로 원자(들)로서 갖는 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이-비-방향족 헤테로시클릭 고리"를 지칭한다. 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬의 예로는 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸(이속사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드록스아제핀, 테트라히드록스아제핀, 퍼히드록스아제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤족사티안, 디히드로벤족사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤족사졸, 퍼히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이미다졸, 퍼히드로벤즈이미다졸, 디옥솔란, 1,3-디옥솔, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피라진, 5H-시클로펜타[b]피라진, 2,4-디히드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진 고리 등이 포함된다.
"C5-C10 아릴"은 "C5-10 모노- 또는 바이-방향족 카르보시클릭 고리"를 지칭한다. C5-C10 아릴의 예로는 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌 고리 등이 포함된다. 그래서, C5-C10 아릴은 예를 들면 페닐 고리 등일 수 있다.
"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "1 내지 4개의 질소 원자(들), 1 또는 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 또는 2개의 황 원자(들)를 헤테로 원자(들)로서 갖는 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이-방향족 헤테로시클릭 고리"를 지칭한다. 5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 이속사졸로[4,5-d]피리다진 고리 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, Cyc1은 또한 Cyc1-B 또는 Cyc1-C를 나타낸다. Cyc1-B 및 Cyc1-C는 독립적으로 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다. "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 Cyc1-B로 나타내거나 Cyc1-C는 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 것 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc2는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다.
Cyc2에 의하여 나타낸 "C3-C8 시클로알킬"은 "C3-C8 시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc2에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc2에 의하여 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
"5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 "1 내지 4개의 질소 원자(들), 1 또는 2개의 산소 원자(들) 및/또는 1 또는 2개의 황 원자(들)를 헤테로 원자(들)로서 갖는 5- 내지 6-원 모노-방향족 헤테로시클릭 고리"를 지칭한다. 5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 고리 등이 포함된다.
Cyc3은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다.
Cyc3에 의하여 나타낸 "C3-C8 시클로알킬"은 "C3-C8 시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc3에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc3에 의하여 나타낸 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc3에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, Cyc3은 또한 Cyc3-B 또는 Cyc3-C를 나타낸다. Cyc3-B는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다. Cyc3-B에 의하여 나타낸 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. Cyc3-B에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc3-C는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다. Cyc3-C에 의하여 나타낸 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. Cyc3-C에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc4, Cyc6, Cyc7 및 Cyc9는 각각 독립적으로 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다.
Cyc4, Cyc6, Cyc7 또는 Cyc9에 의하여 나타낸 "C3-C8 시클로알킬"은 "C3-C8 시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc4, Cyc6, Cyc7 또는 Cyc9 에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc4, Cyc6, Cyc7 또는 Cyc9에 의하여 나타낸 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc4, Cyc6, Cyc7 또는 Cyc9에 의하여 나타낸 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc5는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노 및 -OR18로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다.
Cyc8는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노 및 -OR24로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다.
Cyc5 또는 Cyc8에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "C3-C8 시클로알킬"은 "C3-C8 시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc5 또는 Cyc8에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc5 또는 Cyc8에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc5 또는 Cyc8에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc10은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, -NH-S(O)-C1-4 알킬, -NH-S(O)2-C1-4 알킬, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 및 -OC(O)NH-R39로부터 선택된 기 1 내지 5개로 임의로 치환될 수 있다.
Cyc10에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "C3-C8 시클로알킬"은 "C3-C8 시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc10에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 "5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc10에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "C5-C10 아릴"은 "C5-C10 아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
Cyc10에 의하여 나타낸 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, Cyc10은 또한 Cyc10-B 또는 Cyc10-C를 나타낸다. Cyc10-B 및 Cyc10-C는 각각 독립적으로 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타낸다. Cyc10-B 및 Cyc10-C의 선택사항 (1) 또는 (2)에서 임의로 치환된 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"에 대하여 상기 제공된 예 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, Cyc1은 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴, 보다 바람직하게는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, Cyc1은 바람직하게는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc1-B 또는 Cyc1-C가 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴, 보다 바람직하게는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc2는 C5-C10 아릴, 바람직하게는 C5-C6 아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc3은 (i) C5-C6 시클로알킬, 예컨대 시클로헥산, (ii) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 예컨대 인돌린, 이소인돌린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴나졸린, 디히드로벤족사진 또는 디히드로벤족사졸, (iii) C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴, 예컨대 페닐 또는 (iv) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 피라졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤즈이미다졸을 나타낸다. 특히, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 예컨대 인돌린, 이소인돌린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴나졸린, 디히드로벤족사진 또는 디히드로벤족사졸 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 퀴놀린 또는 퀴녹살린은 옥소 기로 치환되어 예를 들면 인돌론, 이소인돌론, 디히드로퀴놀리논, 디히드로퀴나졸리논, 벤족사지논, 벤족사졸론, 퀴놀리온 또는 퀴녹살리논을 형성할 수 있다. 하나의 실시양태에서, Cyc3는 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc3-B 또는 Cyc3-C는 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴, 예컨대 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 피라졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤즈이미다졸, 보다 바람직하게는 피라졸 또는 피리딘을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc4, Cyc6, Cyc7 및 Cyc9는 각각 독립적으로 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴, 예컨대 페닐을 나타낸다.
바람직하게는, Cyc5 및 Cyc8은 각각 독립적으로 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴, 예컨대 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜을 나타내며, 그 중 임의의 것은 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, Cyc5 및 Cyc8은 비치환된다.
바람직하게는, Cyc10은 5 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, Cyc10-B 또는 Cyc10-C는 각각 독립적으로 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, 시아노 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R1은 C1-8 알킬 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬 또는 할로겐 (바람직하게는 염소)을 나타내며;
s는 0 내지 6의 정수를 나타내고, 여기서
s는 2 내지 6의 정수를 나타내며, 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하다.
바람직하게는, s는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R12는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R2는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 C1-8 알킬을 나타내며, 여기서 Cyc4 및 Cyc5는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같다. 보다 바람직하게는, R2는 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 또는 2개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며, 여기서 Cyc4 및 Cyc5은 바람직하게는 상기 명시된 바와 같으며, R15는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, R13, R14, R15, R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R17은 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
R4와 함께 취하여 C2-8 알킬렌을 형성하지 않는 경우, R3은 바람직하게는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) Cyc7 또는 (4) Cyc8 및 OR21로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 C1-8 알킬을 나타내며, 여기서 Cyc7 및 Cyc8은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같다. 보다 바람직하게는, R3은 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) Cyc7 또는 (4) Cyc8 및 OR21로부터 선택된 기 1 또는 2개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며, 여기서 Cyc7 및 Cyc8은 바람직하게는 상기 명시된 바와 같으며, R21은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R3은 수소이다.
바람직하게는, R19, R20, R21, R22 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R23은 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 바람직하게는 함께 취하여 C2-8 알킬렌, 바람직하게는 C2-4 알킬렌, 보다 바람직하게는 에틸렌을 형성한다.
바람직하게는, R6은 (1) Cyc10, (2) 메틸, (3) 할로겐 (바람직하게는 염소), (4) 아미디노 또는 (5) 할로겐 (바람직하게는 염소), 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, -OR29, -COOR35, -NHC(O)-R36 및 -C(O)NH-R38로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc10을 나타내며, Cyc10은 바람직하게는 상기 명시된 바와 같다. 보다 바람직하게는, R6은 (1) Cyc10, (2) 메틸, (3) 할로겐 (바람직하게는 염소) 또는 (4) 할로겐 (바람직하게는 염소), 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, 시아노 또는 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc10을 나타내며, 여기서 Cyc10은 바람직하게는 상기 명시된 바와 같고;
m은 0 내지 6의 정수를 나타내며, 여기서
m은 2 내지 6의 정수를 나타내고, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직하게는, R25, R26, R27, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R38 및 R39는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R28 및 R37은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, R7은 (1) C1-8 알킬, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) 시아노, (6) 옥소, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 알킬렌-NH2, (23) -C1-4 알킬렌-OH, (24) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (25) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (26) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (27) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (29) -CH=N-OR58 또는 (30) -T-COOR66을 나타낸다. 보다 바람직하게는, R7은 (1) 메틸, (2) 에틸, (3) 불소, (4) 염소, (5) 브롬, (6) 니트로, (7) 트리플루오로메틸, (8) 시아노, (9) 옥소, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (14) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (15) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (19) -NHC(O)O-R51, (20) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (21) -C(O)NH-R53, (22) -OC(O)-R55, (23) -C(O)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -C1-4 알킬렌-NH2, (26) -C1-4 알킬렌-OH, (27) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (29) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (30) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (31) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (32) -CH=N-OR58 또는 (33) -T-COOR66을 나타내며, 여기서
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 및 R58는 수소, C1-4 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며,
R51은 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타내고,
R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) C3-C10 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (9) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (11) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (12) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-C3-C8 시클로알킬 및 -O-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타내고,
T는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌을 나타내며;
n은 0 내지 6의 정수이고, 여기서
n은 2 내지 6의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
보다 바람직하게는, R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) 할로겐, (5) -COOH, (6) -COO-C1-8 알킬, (7) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (8) -COO-C5-C10 아릴, (9) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (10) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-C3-C8 시클로알킬 및 -O-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬, (11) -C1-4 알킬렌-COOH, (12) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (13) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내며;
n은 0 내지 3의 정수를 나타내며, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직하게는, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는 R51은 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) C3-C10 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (9) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (11) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (12) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-C3-C8 시클로알킬 및 -O-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타내며, 보다 바람직하게는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 모르폴린으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) 페닐, (5) 인단, (6) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬렌-1,3-디옥솔 또는 (7) 옥소 및 -O-시클로헥산으로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, T는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌을 나타낸다.
바람직하게는, n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, R62는 수소 또는 염소, 보다 바람직하게는 수소를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, Cyc3은 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 티오펜을 나타내며, n은 1이고, R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (9) -COO-인단, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-1,3-디옥솔, (11) 옥소 및 -O-시클로헥산으로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된-COO-C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬, (12) -C1-4 알킬렌-COOH, (13) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (14) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내거나 또는 n은 2이고, 하나의 R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬 또는 (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬을 나타내며, 나머지 R7은 할로겐을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
를 나타내고, 여기서
R59는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타내고,
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 n은 1이고, R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (9) -COO-인단, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-1,3-디옥솔, (11) 옥소 및 -O-시클로헥산으로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬, (12) -C1-4 알킬렌-COOH, (13) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (14) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내거나 또는 n은 2이고, 하나의 R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬 또는 (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴 또는 (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내고, 다른 R7은 할로겐을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서,
-Cyc2-(R6)m은
Figure pct00019
,
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
를 나타내며, 여기서
R60은 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내고,
R61은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 알킬, (7) 시아노 또는 (8) -CONH2를 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-A로 나타낸 피리디논 또는 피리미디논 유도체이다:
<화학식 I-A>
Figure pct00022
상기 화학식에서,
U는 S 또는 CH2를 나타내며;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 그래서, 화학식 I-A에서 바람직한 Cyc1, Cyc2, Cyc3, R1, s, R2, R5, R6, m, R7 및 n은 상기 기재된 바와 같은 바람직한 선택사항이다.
화학식 I-A의 바람직한 화합물은
Cyc1은 C5-C10 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc2는 C5-C10 아릴, 바람직하게는 C5-C6 아릴을 나타내며;
Cyc3은 시클로헥산, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴나졸린, 디히드로벤족사진, 디히드로벤족사졸, 페닐, 피라졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤즈이미다졸을 나타내고;
R1은 C1-8 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
s는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 C1-8 알킬을 나타내며;
Cyc4는 C5-C10 아릴을 나타내고;
Cyc5는 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며;
R15는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 =CH-을 나타내며;
U는 S 또는 CH2를 나타내고;
R6은 (1) 메틸, (2) Cyc10, (3) 할로겐, (4) 아미디노 또는 (5) 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, -OR29, -COOR35, -NHC(O)-R36 및 -C(O)NH-R38로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc10을 나타내며;
R29, R35, R36 및 R38은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
Cyc10은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며;
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고, 여기서
m은 2의 정수를 나타내며, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R7은 (1) C1-8 알킬, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) 시아노, (6) 옥소, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 알킬렌-NH2, (23) -C1-4 알킬렌-OH, (24) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (25) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (26) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (27) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (29) -CH=N-OR58 또는 (30) -T-COOR66를 나타내며, 여기서
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57 및 R58는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R51은 C1-8 알킬을 나타내며,
T는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌을 나타내고,
R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) C3-C10 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (9) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (11) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (12) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-C3-C8 시클로알킬 및 -O-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R62는 수소 또는 염소를 나타내는 것이다.
화학식 I-A의 바람직한 화합물은
Cyc1은 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고;
Cyc2는 피리딜 또는 페닐을 나타내며;
Cyc3은 시클로헥산, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴나졸린, 디히드로벤족사진, 디히드로벤족사졸, 페닐, 피라졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤즈이미다졸을 나타내고;
R1은 메틸, 에틸 또는 염소를 나타내며;
s는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는 수소를 나타내며;
Y는 CH를 나타내고;
U는 CH2를 나타내며;
R6은 (1) 메틸, (2) Cyc10, (3) 할로겐 (바람직하게는 염소) 또는 (4) 할로겐 (바람직하게는 염소), 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, 시아노 또는 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc10를 나타내고;
Cyc10은 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내며;
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고, 여기서
m은 2의 정수를 나타내며, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R7은 (1) 메틸, (2) 에틸, (3) 불소, (4) 염소, (5) 브롬, (6) 니트로, (7) 트리플루오로메틸, (8) 시아노, (9) 옥소, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (14) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (15) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (19) -NHC(O)O-R51, (20) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (21) -C(O)NH-R53, (22) -OC(O)-R55, (23) -C(O)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -C1-4 알킬렌-NH2, (26) -C1-4 알킬렌-OH, (27) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (29) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (30) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (31) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (32) -CH=N-OR58, (33) -C1-4 알킬렌-COOH, (34) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (35) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내고, 여기서
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 및 R58은 수소, C1-4 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며,
R48은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 모르폴린으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) 페닐, (5) 인단, (6) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬렌-1,3-디옥솔 또는 (7) 옥소 및 -O-시클로헥산으로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타내고,
R51은 C1-4 알킬을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R62는 수소를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은,
Figure pct00023
은
Figure pct00024
를 나타내며, 여기서
R59는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
화살표는 결합 위치를 나타내며,
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 n은 1이고, R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬 또는 (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (9) -COO-인단, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-1,3-디옥솔, (11) 옥소 및 -O-시클로헥산으로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬, (12) -C1-4 알킬렌-COOH, (13) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (14) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내거나 또는 n은 2이고, 하나의 R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬 또는 (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴 또는 (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내며, 다른 R7은 할로겐을 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은,
Cyc2-(R6)m은
Figure pct00025
,
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
를 나타내고, 여기서
R60은 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내며,
R61은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 알킬, (7) 시아노 또는 (8) -CONH2를 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-A의 추가로 바람직한 화합물은
하기 화학식 I-A-1의 화합물:
<화학식 I-A-1>
Figure pct00028
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-1-1의 화합물:
<화학식 I-A-1-1>
Figure pct00029
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-1-2의 화합물:
<화학식 I-A-1-2>
Figure pct00030
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-2의 화합물:
<화학식 I-A-2>
Figure pct00031
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐), 하기 화학식 I-A-2-1의 화합물:
<화학식 I-A-2-1>
Figure pct00032
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-2-2의 화합물:
<화학식 I-A-2-2>
Figure pct00033
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-3의 화합물:
<화학식 I-A-3>
Figure pct00034
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-3-1의 화합물:
<화학식 I-A-3-1>
Figure pct00035
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-3-2의 화합물:
<화학식 I-A-3-2>
Figure pct00036
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-4의 화합물:
<화학식 I-A-4>
Figure pct00037
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-4-1의 화합물:
<화학식 I-A-4-1>
Figure pct00038
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-4-2의 화합물:
<화학식 I-A-4-2>
Figure pct00039
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-5의 화합물:
<화학식 I-A-5>
Figure pct00040
(상기 화학식에서, m은 0 내지 5의 정수를 나타내며, m은 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-5-1의 화합물:
<화학식 I-A-5-1>
Figure pct00041
(상기 화학식에서, m은 0 내지 5의 정수를 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-5-2의 화합물:
<화학식 I-A-5-2>
Figure pct00042
(상기 화학식에서, m은 0 내지 5의 정수를 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-6의 화합물:
<화학식 I-A-6>
Figure pct00043
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; m은 0 내지 5의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-6-1의 화합물):
<화학식 I-A-6-1>
Figure pct00044
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; m은 0 내지 5의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-A-6-2의 화합물):
<화학식 I-A-6-2>
Figure pct00045
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; m은 0 내지 5의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐) 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-B로 나타낸 피리디논 유도체이다:
<화학식 I-B>
Figure pct00046
상기 화학식에서,
Cyc1-B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc3-B는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
Cyc10-B는 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
mb는 0 내지 5의 정수를 나타내며;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 그래서, 화학식 I-B에서 바람직한 Cyc1-B, Cyc2, Cyc3-B, R1, s, R2, R4, R5, R6, Cyc10-B, R7 및 n은 상기 기재된 바와 같은 바람직한 선택사항이다.
화학식 I-B의 바람직한 화합물은
Cyc1-B는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고;
Cyc2는 C5-C10 아릴, 바람직하게는 C5-C6 아릴을 나타내며;
Cyc3-B는 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴, 예컨대 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 피라졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤즈이미다졸, 보다 바람직하게는 피라졸 또는 피리딘을 나타내고;
R1은 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
s는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 C1-8 알킬을 나타내며;
Cyc4는 C5-C10 아릴을 나타내고;
Cyc5는 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며;
R15는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 메틸, 할로겐 또는 아미디노를 나타내며;
mb는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
Cyc10-B는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되고;
R7은 (1) C1-8 알킬, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) 시아노, (6) 옥소, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 알킬렌-NH2, (23) -C1-4 알킬렌-OH, (24) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (25) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (26) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (27) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (29) -CH=N-OR58 또는 (30) -T-COOR66를 나타내며, 여기서
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
T는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌을 나타내며,
R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) C3-C10 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (9) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 (11) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고,
R51은 C1-8 알킬을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내며, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것이다.
화학식 I-B의 바람직한 화합물은,
Cyc1-B는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고;
Cyc2는 피리딜 또는 페닐을 나타내며;
Cyc3-B는 C5-C10 아릴, 보다 바람직하게는 페닐을 나타내고;
R1은 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
s는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 또는 2개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며;
Cyc4는 페닐을 나타내고;
Cyc5는 페닐 또는 피리딜을 나타내며;
R15는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 메틸 또는 할로겐 (바람직하게는 염소)을 나타내며;
mb는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
Cyc10-B은 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 할로겐 (바람직하게는 염소), 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, 시아노 또는 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되고;
R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) 할로겐, (5) -COOH, (6) -COO-C1-8 알킬, (7) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (8) -COO-C5-C10 아릴, (9) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (10) -C1-4 알킬렌-COOH 또는 (11) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (11) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은,
-Cyc1-B(-R1)s-Cyc3-B(-R7)n은
Figure pct00047
를 나타내고, 여기서
R59는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타내고,
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 n은 1이고, R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬 또는 (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (9) -C1-4 알킬렌-COOH, (10) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (11) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내거나 또는 n은 2이고, 하나의 R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴 또는 (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내며, 다른 R7은 할로겐을 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은,
-Cyc2(-R6)mbCyc10-B는
Figure pct00048
,
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
를 나타내고, 여기서
R60은 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내며,
R61은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 알킬, (7) 시아노 또는 (8) -CONH2를 나타내고,
화살표는 결합 위치를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-B의 추가로 바람직한 화합물은,
하기 화학식 I-B-1의 화합물:
<화학식 I-B-1>
Figure pct00051
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-B-2의 화합물:
<화학식 I-B-2>
Figure pct00052
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-B-3의 화합물:
<화학식 I-B-3>
Figure pct00053
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-B-4의 화합물:
<화학식 I-B-4>
Figure pct00054
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-B-5의 화합물:
<화학식 I-B-5>
Figure pct00055
(상기 화학식에서, mb는 0 내지 4의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-B-6의 화합물:
<화학식 I-B-6>
Figure pct00056
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; m은 0 내지 4의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐) 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-C로 나타낸 피리미디논 유도체이다:
<화학식 I-C>
Figure pct00057
상기 화학식에서,
Cyc1-C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
Cyc3-C는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
Cyc10-C는 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
mc는 0 내지 5의 정수를 나타내며;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 그래서, 화학식 I-C에서 바람직한 Cyc1-C, Cyc2, Cyc3-C, R1, s, R2, R4, R6, Cyc10-C, R7 및 n은 상기 기재된 바와 같은 바람직한 선택사항이다.
화학식 I-C의 바람직한 화합물은,
Cyc1-C는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고;
Cyc2는 C5-C10 아릴, 바람직하게는 C5-C6 아릴, 예컨대 페닐을 나타내며;
Cyc3-C는 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴, 예컨대 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 피라졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤즈이미다졸, 보다 바람직하게는 피라졸 또는 피리딘을 나타내고;
R1은 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
s는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는 수소, (1) C1-8 알킬, (2) Cyc4 또는 (3) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 C1-8 알킬을 나타내며;
Cyc4는 C5-C10 아릴을 나타내고;
Cyc5는 C5-C10 아릴, 예를 들면 C5-C7 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며;
R15는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R4는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R6은 메틸, 할로겐 또는 아미디노를 나타내며;
mc는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
Cyc10-C는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되며;
R7은 (1) C1-8 알킬, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) 시아노, (6) 옥소, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 알킬렌-NH2, (23) -C1-4 알킬렌-OH, (24) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (25) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (26) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (27) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (29) -CH=N-OR58 또는 (30) -T-COOR66을 나타내며, 여기서
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R51은 C1-8 알킬을 나타내며,
T는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌을 나타내고,
R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) -N(C1-4 알킬)2, 옥소, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, (4) C3-C10 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (9) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 (11) C1-4 알킬, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내며, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 I-C의 바람직한 화합물은,
Cyc1-C는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고;
Cyc2는 피리딜 또는 페닐을 나타내며;
Cyc3-C는 C5-C10 아릴, 보다 바람직하게는 페닐을 나타내고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
s는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc5 및 -OR15로부터 선택된 기 1 또는 2개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며;
Cyc4는 페닐을 나타내고;
Cyc5는 페닐 또는 피리딜을 나타내며;
R15는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
각각의 R6은 독립적으로 메틸 또는 할로겐을 나타내고;
Cyc10-C는 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내며, 그 중 임의의 것은 할로겐 (바람직하게는 염소), 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, 시아노 또는 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되고;
R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) 할로겐, (5) -COOH, (6) -COO-C1-8 알킬, (7) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (8) -COO-C5-C10 아릴, (9) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (10) -C1-4 알킬렌-COOH, (11) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (12) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, 여기서
n은 2 내지 3의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은,
-Cyc1-C(-R1)s-Cyc3-C(-R7)n은
Figure pct00058
를 나타내고, 여기서
R59는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
화살표는 결합 위치를 나타내고;
기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는 n은 1이고, R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴, (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (9) -C1-4 알킬렌-COOH, (10) -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬 또는 (11) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-COO-C1-8 알킬을 나타내거나 또는 n은 2이고, 하나의 R7은 (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 알킬, (3) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 알킬, (6) -N(C1-4 알킬)2, 옥소 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-8 알킬, (7) -COO-C5-C10 아릴 또는 (8) C1-4 알킬, 옥소, OH 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -COO-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타내고, 다른 R7은 할로겐을 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은,
-Cyc2(-R6)mcCyc10-C는
Figure pct00059
,
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
를 나타내며, 여기서
R60은 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내고,
R61은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 알킬, (7) 시아노 또는 (8) -CONH2를 나타내며; 화살표는 결합 위치를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I-C의 추가로 바람직한 화합물은
하기 화학식 I-C-1의 화합물:
<화학식 I-C-1>
Figure pct00062
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-C-2의 화합물:
<화학식 I-C-2>
Figure pct00063
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-C-3의 화합물:
<화학식 I-C-3>
Figure pct00064
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-C-4의 화합물:
<화학식 I-C-4>
Figure pct00065
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-C-5의 화합물:
<화학식 I-C-5>
Figure pct00066
(상기 화학식에서, mc는 0 내지 4의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐),
하기 화학식 I-C-6의 화합물:
<화학식 I-C-6>
Figure pct00067
(상기 화학식에서, s는 0 내지 1의 정수를 나타내며; m은 0 내지 4의 정수를 나타내며; 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미 및 상기 명시된 바와 동일한 바람직한 정의를 (단독으로 또는 병용하여) 가짐) 등을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "화학식 I의 화합물"에 대한 일반적인 참조는 화학식 I-A, 화학식 I-B 및 화학식 I-C의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물로는
4-(4-클로로-2-{(1S)-1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
4-(2-{(1S)-1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
3-(4-클로로-2-{(1S)-1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
3-{2-[(S)-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐](페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일}벤조산,
이들의 염, 이들의 N-옥시드, 이들의 용매화물 및 이들의 프로드러그가 포함된다.
화학식 I-A의 특히 바람직한 화합물로는
메틸 [4-(2-{2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-에틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 (4-{2-[7-(5-클로로-2-포름아미도페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐]-4-에틸-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트,
5-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
6-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-에틸페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-에틸페닐]카르바메이트,
메틸 [3-클로로-4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시페닐]카르바메이트,
메틸 [2-브로모-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-5-메톡시페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)벤조산,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드,
4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤즈아미드,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
4-(5-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에틸벤즈아미드,
7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
에틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
이소프로필 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-메톡시아세트아미드,
N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-메톡시프로판아미드,
N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]메탄술폰아미드,
에틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
이소프로필 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
N-[4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]메탄술폰아미드,
1-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-에틸우레아,
3-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1,1-디메틸우레아,
N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-(디메틸아미노)아세트아미드,
3-{[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로파노산,
6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴,
3-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
7-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온,
7-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온,
7-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온,
6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
6-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온,
6-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온,
6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-이소인돌리논,
6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논,
6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2(1H)-퀴녹살리논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-[4-클로로-5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질 아세테이트,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈알데히드 옥심,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈알데히드 O-메틸옥심,
(3S)-3-[5-(4-아세틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
2-메틸-2-프로파닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]카르바메이트,
(3S)-3-{5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]카르바메이트,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]아세트아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
1-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]-3-에틸우레아,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-피라지닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]카르바메이트,
2-메틸-2-프로파닐 [트랜스-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [트랜스-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-[4-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(6-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[4-클로로-5-(6-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
2-메틸-2-프로파닐 [6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
이소프로필 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
이소부틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
N-[6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]아세트아미드,
(3S)-3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
N-[6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]아세트아미드,
메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(6-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1,2-옥사졸-3-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3R)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [3-클로로-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
메틸 [4-(2-{(3R)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]카르바메이트,
2-메틸-2-프로파닐 1-{4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트,
메틸 1-{4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트,
1-{4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(3-히드록시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)-3-피리디닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-5-옥소-7-[2-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세테이트,
[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산,
[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산,
[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산,
[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에틸-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에틸-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-시아노-2-티오펜카르복스아미드,
2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-시아노-2-티오펜카르복스아미드,
2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트,
[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트,
[5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산,
2-메틸-2-프로파닐 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
이소프로필 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
3-메틸부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
페닐 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
이소부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드,
메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[5-(히드록시메틸)-3-티에닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
5-(2-{7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(4-클로로-2-{7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-3-카르복실산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
5-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(4-클로로-2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(4-클로로-2-{(3S)-6-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(2-{(3S)-6,8-디클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(3S)-8-브로모-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
(2E)-3-[3-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아크릴산,
(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아크릴산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
2-메톡시에틸 [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
N-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
메틸 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(메톡시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(3-아세틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈알데히드 O-메틸옥심,
3-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴,
(3S)-3-[4-클로로-5-(3-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
N-[2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]보론산,
[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]보론산,
에틸 [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세테이트,
에틸 [3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세테이트,
2-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
2-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
2-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
2-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
2-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-메틸프로파노산,
2-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-메틸프로파노산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에톡시벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-플루오로프로필)벤즈아미드,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸벤즈아미드,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로벤즈아미드,
5-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복스아미드,
4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠카르보티오아미드,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{5-[2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{5-[2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-4-메톡시부탄아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로아세트아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2,2-디플루오로아세트아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]테트라히드로-3-푸란카르복스아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]에탄티오아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]포름아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N-히드록시아세트아미드,
(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-히드록시에탄이미드아미드,
(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-메톡시에탄이미드아미드,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-히드록시-3-메틸부탄아미드,
3-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로파노산,
4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-4-옥소부탄산,
4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산,
4-{[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드,
N-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드,
5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-5-옥소펜타노산,
5-{[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-5-옥소펜타노산,
메틸 5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-5-옥소펜타노에이트,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-메틸펜탄디아미드,
(2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2-옥소에톡시)아세트산,
(2-{[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2-옥소에톡시)아세트산,
메틸 (2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2-옥소에톡시)아세테이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-브로모-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-플루오로에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(2S)-2-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
1-메톡시-2-프로파닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
테트라히드로-3-푸라닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
테트라히드로-3-푸라닐메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
테트라히드로-2-푸라닐메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-옥세타닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-(디메틸아미노)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-히드록시-3-메틸부틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-히드록시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-히드록시-2-메틸프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-히드록시-2-메틸프로필 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1,1-디메틸우레아,
3-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1,1-디메틸우레아,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-메톡시-1-메틸우레아,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-(2-메톡시에틸)-1-메틸우레아,
3-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-(2-메톡시에틸)-1-메틸우레아,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논,
2-아미노-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-히드록시벤조산,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-히드록시벤조산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{4-[(S)-메틸술피닐]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{4-[(R)-메틸술피닐]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(S-메틸술폰이미도일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(S-메틸술폰이미도일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-메톡시-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트,
N-[6-클로로-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아세트아미드,
2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-4-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-4-메틸-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리다지닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리다지닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-5-피리미디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-5-피리미디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(5-히드록시-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[4-클로로-5-(5-히드록시-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(6-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[4-클로로-5-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[2-플루오로-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{5-[2-클로로-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(에틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(2-에톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아미노}-N,N-디메틸프로판아미드,
3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아미노}프로판아미드,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[6-(에틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(2-에톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-{[5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아미노}-N,N-디메틸프로판아미드,
(3S)-3-{4-클로로-5-[6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-4-클로로-1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
N-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아세트아미드,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(2-아미노-3-클로로-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-5-클로로-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-5-클로로-4-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[2-(메틸아미노)-4-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[2-(메틸아미노)-4-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(3-아미노-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
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2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴,
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(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-1H-피롤-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-피롤-2-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-피롤-2-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-피롤-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[1-(4-아미노페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(3-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(3-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(3-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[6-메틸-3-(1H-테트라졸-1-일)-2-피리디닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[2,3-디플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[2,3-디플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[3,5-디플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[3,5-디플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴,
3-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴,
3-{(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴,
(6S)-6-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
3-옥세타닐 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-(5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
메틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-6-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-6-(4-클로로-5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
메틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
메틸 [4-(5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-옥세타닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(5-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1,3-옥사졸-4-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
6-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-메틸-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-메틸-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-6-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
(6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
메틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-에톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-6-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
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2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
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2-메톡시에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
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2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
N-카르바모일-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[5-(메틸술포닐)-2-티에닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-{4-클로로-5-[5-(메틸술포닐)-2-티에닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복스아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복스아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸르아미드,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-푸르아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸르아미드,
5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-푸르아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산,
2-메틸-2-프로파닐 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-푸로에이트,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-푸로산,
2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤-2-카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤-2-카르복실산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤-3-카르복실산,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트,
[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산,
에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트,
[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠술폰아미드,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠술폰아미드,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠술폰아미드,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(트리플루오로아세틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
[3-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산,
2-메틸-2-프로파닐 {[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세테이트,
{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세트산,
{[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세트산,
{[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세트산,
2-메틸-2-프로파닐 {[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}아세테이트,
{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}아세트산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르보니트릴,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복스아미드,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-피리딘카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-티오펜카르복실산,
4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-피롤-2-일)-2-티오펜카르복실산,
에틸 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실레이트,
에틸 4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실레이트,
4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-피리미디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[5-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
1-(2-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴,
2-히드록시-2-메틸프로필 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
3-히드록시-3-메틸부틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(6S)-6-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트,
2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
(3S)-3-[4-클로로-5-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
3-메톡시프로필 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
(3S)-3-[5-(6-아미노-5-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤조산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤조산,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산,
2-클로로-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
1-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]시클로프로판카르복실산,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2,6-디플루오로벤조산,
2-클로로-3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아크릴산,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]프로파노산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)니코틴산,
2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산,
6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-카르복실산,
4-클로로-3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산,
[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-벤조티오펜-3-일]아세트산,
[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)펜옥시]아세트산,
[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)펜옥시]아세트산,
2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조산,
[6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-벤조티오펜-3-일]아세트산,
2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)이소니코틴산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-티오펜카르복실산,
3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸-5-카르복실산,
5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-2-카르복실산,
5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-2-카르복실산,
[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-3-일]아세트산,
[6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-3-일]아세트산,
[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]아세트산,
{[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}아세트산,
[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-1-일]아세트산,
[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
5-(2-{(3S)-6-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
4-(4-클로로-2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드,
에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
이소부틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
이소프로필 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
시클로헥실 2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-5-{5-[(1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시)카르보닐]-3-티에닐}-1H-이미다졸-1-카르복실레이트,
[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-티오펜카르복실산,
5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 및
메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및 그의 프로드러그를 들 수 있다.
화학식 I-B의 특히 바람직한 화합물로는
4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-[(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2(1H)-피리디논,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[5-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}프로필)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[5-클로로-2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}프로필)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}에틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트,
메틸 [4-(2-{1-[4-(2-카르밤이미드아미도-5-클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 {4-[5-클로로-2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트,
4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-{2-페닐-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-2(1H)-피리디논,
1-{1-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}-4-(2,5-디클로로페닐)-2(1H)-피리디논,
메틸 [4-(2-{1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 [4-(5-클로로-2-{1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-에틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
메틸 {3-클로로-4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]벤즈아미드,
4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]벤즈아미드,
6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논,
6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논,
1-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2(1H)-피리디논,
메틸 {5-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트,
1-{[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2(1H)-피리디논,
메틸 {6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-3-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[4-클로로-2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-3-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-일}페닐)카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 (4-{2-[1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-(3-피리디닐)에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트,
메틸 (4-{4-클로로-2-[1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-(3-피리디닐)에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트,
메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-4-피리디닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트,
메틸 [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트,
메틸 (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트,
메틸 [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}에틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-에틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-티오펜카르복실산,
메틸 {4-[2-({4-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
1-{[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논,
2-메톡시에틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
1-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논,
4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-1-({5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-2(1H)-피리디논,
1-{[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논,
1-{[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논,
메틸 {6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트,
메틸 {5-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {5-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
1-({4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논,
메틸 {6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {5-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트,
1-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논,
1-{[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논, and
메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및 그의 프로드러그를 들 수 있다.
화학식 I-C의 특히 바람직한 화합물로는
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
2-메톡시에틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
3-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-6-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-4(3H)-피리미디논,
3-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-6-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-4(3H)-피리미디논,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-이소프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-이소프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-시클로프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-시클로프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-시클로프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트, 및
메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트,
이들의 염, 이들의 N-옥시드, 이들의 용매화물 및 이들의 프로드러그가 포함된다
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 또는 이성질체의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 혼동을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 임의의 호변이성질체 형태로 사용될 수 있다.
그렇지 않고 구체적으로 언급하지 않는다면, 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 알킬티오는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 게다가, 이중 결합, 고리 및 융합된 고리로 인한 모든 이성질체 (E-, Z-, 시스- 및 트랜스-형태), 비대칭 탄소(들) 등의 존재로 인한 이성질체 (R-, S-, α- 및 β-배열, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 광회전을 갖는 임의의 활성 물질 (D-, L-, d- 및 l-형태), 크로마토그래피 분리에 의한 극성 화합물(극성이 더 큰 화합물 및 극성이 더 작은 화합물), 평형 화합물, 회전 이성질체, 그의 임의의 비율의 혼합물 및 라세미 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의하면, 기호
Figure pct00068
는 α-배열을 나타내며, 기호
Figure pct00069
는 β-배열을 나타내며, 기호
Figure pct00070
는 α-배열, β-배열 또는 그들의 혼합물을 나타낸다. 혼합물 중에서의 α-배열 및 β-배열의 비에 대한 특정한 한정은 없다.
염:
화학식 I의 화합물의 염은 모든 비독성 염 또는 약학적 허용 가능한 염을 포함한다. 약학적 허용 가능한 염에 관하여, 독성이 낮고 그리고 물에 가용성인 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 적절한 염의 예로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 및 리튬)과의 염, 알칼리 토금속(예컨대 칼슘 및 마그네슘)과의 염, 암모늄 염(예컨대 암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염 및 테트라부틸암모늄 염), 유기 아민(예컨대 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 리신, 아르기닌 및 N-메틸-D-글루카민)과의 염 및 산 부가 염(예컨대 무기 산 염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염) 및 유기 산 염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 이소티오네이트, 글루쿠로네이트 및 글루코네이트 등)을 들 수 있다. 본 발명의 화합물의 염으로는 또한 용매화물 및 또한, 전술한 알칼리 (토)금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 염 및 산 부가 염과의 용매화물도 포함한다. 용매화물은 비독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 적절한 용매화물의 예로는 물 및 알콜성 용매(예컨대 에탄올)과의 용매화물을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 공지의 방법에 의하여 저 독성 염 또는 약학적 허용 가능한 염으로 전환된다.
게다가, 염은 4차 암모늄 염을 포함한다. 화학식 I로 나타낸 화합물의 4차 암모늄 염은 화학식 I로 나타낸 화합물의 질소가 RO(R0는 C1-8 알킬 또는, 페닐로 치환된 C1-8 알킬임)에 의하여 4차화되는 화합물이다
염은 또한 N-옥시드를 포함한다. 본 발명의 화합물은 공지의 방법에 의하여 N-옥시드로 전환될 수 있다. N-옥시드는 화학식 I로 나타낸 화합물의 질소가 산화된 화합물이다.
프로드러그:
화학식 I의 화합물의 프로드러그는 생체내에서 효소, 위산 등과의 반응에 의하여 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 예를 들면 화학식 I의 화합물의 프로드러그에 관하여, 화학식 I의 화합물이 아미노 기를 가질 경우, 아미노 기가 예를 들면 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화되는 화합물(예, 화학식 I의 화합물의 아미노 기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화 등 처리되는 화합물); 화학식 I의 화합물이 히드록실 기를 가질 경우, 히드록실 기가 예를 들면 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 보레이트화되는 화합물(예, 화학식 I의 화합물의 히드록실 기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화되는 화합물); 화학식 I의 화합물이 카르복실 기를 가질 경우, 카르복실 기가 예를 들면 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물(예, 화학식 I의 화합물의 카르복실 기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 페닐에틸 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸아미드로 생성되는 화합물)이다. 이들 화합물은 그 자체로서 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 수화물 또는 비-수화물일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 또한 문헌["Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp. 163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990"]에 기재된 바와 같은 생리적 조건하에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물일 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 방사성 동위원소(예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등)에 의하여 표지될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기 반응식에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 I로 나타낸 본 발명의 화합물은 공지의 방법, 예를 들면 하기 제조 방법 각각에서 적절하게 변형되는, 하기 방법을 조합한 방법, 이들 방법에 의한 방법, 실시예에 기재된 방법 및/또는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)] 등에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 출발 물질의 염을 사용할 수 있다.
당 분야에서의 임의의 합성 경로를 설계하는데 있어서의 또 다른 주요한 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 작용기의 보호에 사용된 보호기의 신중한 선택이라는 것을 인지할 것이다. 보호 반응은 예를 들면 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의하여 실시될 수 있다.
R62가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 Cyc1 고리 형성 반응에 의하여 화학식 II로 나타낸 화합물 또는 하기 화학식 III으로 나타낸 화합물로부터 생성될 수 있다:
<화학식 II>
Figure pct00071
(상기 화학식에서, R2-1, R3-1, R4-1 및 R6-1은 각각 R2, R3, R4 및 R6 과 동일한 의미를 갖되, 단, R2-1, R3-1, R4-1 및 R6-1에서의 카르복실, 히드록실, 아미노 또는 티올은 필요할 경우 보호될 수 있음);
<화학식 III>
Figure pct00072
(상기 화학식에서, Pg는 카르복실의 보호기, 예컨대 C1-4 알킬을 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가짐).
1) R62가 수소를 나타내며, Cyc1은 4-위치에서 Cyc3에 결합되며 그리고 R1-1을 갖는 이미다졸 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-I로 나타낸 화합물은 하기 반응식 1에서 제시한 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-I>
Figure pct00073
(상기 화학식에서, R1-1 및 R7-1은 각각 R1 및 R7과 동일한 의미를 갖되, 단 R1-1 및 R7-1에서 카르복실, 히드록실, 아미노 또는 티올은 필요할 경우 보호될 수 있으며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 1>
Figure pct00074
반응식 1에서, 화학식 II로 나타낸 화합물로부터 화학식 1b로 나타낸 화합물로의 반응은 알킬화 반응이다.
알킬화 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 화학식 II로 나타낸 화합물과 화학식 1a로 나타낸 화합물은 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세톤 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서 -20℃ 내지 환류 온도에서 실시하여 화학식 1b(여기서 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)로 나타낸 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 1a>
Figure pct00075
상기 화학식에서, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 1b로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-I로 나타낸 화합물로의 반응은 이미다졸 형성 반응이다.
이미다졸 형성 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 적절한 용매, 예컨대 크실렌, 톨루엔 또는 아세트산 중에서 가열 및/또는 마이크로파 조사로 화학식 1b로 나타낸 화합물 및 아세트산암모늄 또는 트리플루오로아세트산암모늄의 반응은 화학식 I-I의 화합물을 형성할 수 있다.
대안으로, 화학식 1d로 나타낸 화합물은 화학식 II로 나타낸 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 II로 나타낸 화합물로부터 화학식 1d로 나타낸 화합물로의 반응은 아미드화 반응이다.
아미드화 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 화학식 II로 나타낸 화합물과 화학식 1c로 나타낸 화합물의 반응(여기서 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)은
(1) 산 할로겐화물을 사용한 반응 절차,
(2) 혼합 산 무수물을 사용한 반응 절차 및
(3) 축합제를 사용한 반응 절차에 의하여 예시된다.
이들 반응 절차를 구체적으로 언급하자면,
(1) 산 할로겐화물을 사용한 반응 절차는 실제로 통상적으로 예를 들면 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등) 중에서 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 카르복실산을 산 할로겐화제(예, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)와 반응시킨 후, 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등) 중에서 또는 무용매로 염기(예, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 약 0 내지 40℃의 온도에서 산 할로겐화물을 아민과 반응시켜 실시한다. 대안으로, 절차는 알칼리 수용액(예, 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 등)을 사용하면서 유기 용매(예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 중에서 상-전이 촉매(예, 염화테트라부틸암모늄, 염화트리에틸벤질암모늄, 염화트리-n-옥틸메틸암모늄, 염화트리메틸데실암모늄, 염화테트라메틸암모늄, 염화트리메틸데실암모늄, 염화테트라메틸암모늄 등)의 존재 또는 부재하에서 약 0 내지 40℃의 온도에서 생성된 산 할로겐화물을 아민과 반응시켜 실시될 수 있다.
(2) 혼합 산 무수물을 사용한 반응 절차는 예를 들면 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무용매로 염기(예, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 약 0 내지 40℃의 온도에서 카르복실산을 산 할로겐화물(염화피발로일, 염화토실, 메실 클로라이드 등) 또는 산 유도체(예, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)과 반응시킨 후, 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 약 0 내지 40℃의 온도에서 생성된 혼합 산 무수물을 아민과 반응시켜 통상적으로 실시된다.
(3) 축합제를 사용한 반응 절차는 예를 들면 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무-용매로 염기(예, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 부재하에서 축합제(예, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 1,1'-프로필포스폰산 무수물(1-프로판포스폰산 시클릭 무수물, PPA) 등)를 사용하고 그리고 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 사용하거나 또는 사용하지 않고 약 0 내지 40℃의 온도에서 카르복실산을 아민과 반응시켜 실시된다.
화학식 1d로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-I로 나타낸 화합물로의 반응은 이미다졸 형성 반응이다. 이미다졸 형성 반응은 반응식 1에서 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 실시될 수 있다.
화학식 I-I로 나타낸 본 발명의 화합물의 합성 과정에서, 탈보호 반응은 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기의 보호기가 존재할 경우, 적절한 합성 단계에서 실시될 수 있다.
카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기의 보호기의 탈보호 반응으로는 공지되어 있으며, 예를 들면
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산성 조건하에서 탈보호,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴 기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 사용한 탈보호 반응,
(6) 금속 착물을 사용한 탈보호 반응 등이 포함된다.
이들 방법을 상세하게 설명하기 위하여:
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은 예를 들면 유기 용매 (메탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등) 중에서 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등), 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그의 용액 또는 그의 혼합물을 사용하여 0 내지 40℃의 온도에서 실시한다.
(2) 산성 조건하에서 탈보호 반응은 예를 들면 유기 용매 (디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아니솔 등) 중에서 유기 산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 무기 산(염산, 황산 등) 또는 그의 혼합물(브롬화수소산/아세트산 등) 중에서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 또는 부재하에서 0 내지 100℃의 온도에서 실시한다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 예를 들면 용매(예, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 벤젠, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 그의 2종의 혼합물 등) 중에서 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 래니 니켈 등)의 존재하에서 수소 대기하에서 정상 압력 또는 증가된 압력에서 또는 포름산암모늄의 존재하에서 0 내지 200℃의 온도에서 실시한다.
(4) 실릴 기의 탈보호 반응은 예를 들면 수혼화성 유기 용매 (테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 0 내지 40℃의 온도에서 실시한다.
(5) 금속을 사용한 탈보호 반응은 예를 들면 산성 용매 (아세트산, pH 4.2 내지 7.2의 완충액 또는 그의 용액 및 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 혼합물 등) 중에서 아연 분말의 존재하에서 0 내지 40℃의 온도에서 임의로 초음파하에서 실시한다.
(6) 금속 착물을 사용한 탈보호 반응은 예를 들면 유기 용매 (디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 그의 혼합물 중에서 포착 시약 (트리부틸주석 수소화물, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘, 1,3-디메틸바르비투르산 등), 유기 산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산카르복실산 등) 및/또는 유기 산의 염(나트륨 2-에틸헥사노에이트, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 등)의 존재하에서 포스핀 시약 (트리페닐포스핀 등)의 존재 또는 부재하에서 금속 착물(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스포스핀) 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 로듐(I) 트리스(트리페닐포스핀) 클로라이드 등)을 사용하여 0 내지 40℃의 온도에서 실시한다.
상기 이외에, 탈보호 반응은 예를 들면 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의하여 실시할 수 있다.
카르복시에 대한 보호기로는 예를 들면 메틸, 에틸, 알릴, tert-부틸, 트리클로로에틸, 벤질(Bn), 펜아실, p-메톡시벤질, 트리틸, 2-클로로트리틸 또는 이들 구조를 포함하는 고체 담체 등이 포함된다.
히드록시에 대한 보호기로는 예를 들면 메틸, 트리틸, 메톡시메틸(MOM), 1-에톡시에틸(EE), 메톡시에톡시메틸(MEM), 2-테트라히드로피라닐(THP), 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), 아세틸(Ac), 피발로일, 벤조일, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 알릴옥시카르보닐(Alloc) 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc) 등이 포함된다.
아미노에 대한 보호기로는 예를 들면 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc), 트리플루오로아세틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMoc), 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 벤질옥시메틸(BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 등이 포함된다.
머캅토에 대한 보호기로는 예를 들면 벤질, 메톡시벤질, 메톡시메틸(MOM), 2-테트라히드로피라닐(THP), 디페닐메틸, 아세틸(Ac) 등이 포함된다.
카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기에 대한 보호기로는 상기 기재된 것에 한정되지 않지만, 용이하게 그리고 선택적으로 탈보호되는 기를 포함한다. 예를 들면 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 기를 포함한다.
당업자가 용이하게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 표적 화합물은 이들 탈보호 반응을 선택하여 용이하게 생성될 수 있다.
2) R62가 수소를 나타내고, Cyc1은 4-위치에서 Cyc3에 결합되고 그리고 R1-hal을 갖는 이미다졸 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-II-b로 나타낸 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-II-b>
Figure pct00076
(상기 화학식에서, R1-hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 2>
Figure pct00077
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 2에서, 화학식 I-II-a로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-II-b로 나타낸 화합물로의 반응은 할로겐화 반응이다.
할로겐화 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란 중에서 -20℃ 내지 환류 온도에서 화학식 I-II-a로 나타낸 화합물을 브롬화제 또는 염소화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸-히단토인과 반응시켜 화학식 I-II-b로 나타낸 화합물을 제공한다.
3) R62가 수소를 나타내고, Cyc1은 2-위치에서 Cyc3에 결합된 이미다졸 고리인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 I-III-a로 나타낸 화합물 및 화학식 I-III-b로 나타낸 화합물은 하기 반응식 3에 제시한 바와 같이 생성할 수 있다:
<화학식 I-III-a>
Figure pct00078
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐) :
<화학식 I-III-b>
Figure pct00079
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)
<반응식 3>
Figure pct00080
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 3에서, 화학식 II로 나타낸 화합물로부터 화학식 3c로 나타낸 화합물로의 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 3b로 나타낸 화합물은 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등) 중에서 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 화학식 II로 나타낸 적절하게 작용화된 화합물을 산 할로겐화제(예, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 등)로 처리한 후, 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 산 할로겐화물을 디아조메탄 또는 (트리메틸실릴)디아조메탄과 반응시켜 생성될 수 있다. 화학식 3c로 나타낸 화합물은 유기 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 화학식 3b로 나타낸 화합물을 HX(예, 염산, 브롬화수소산 등)로 처리하여 생성될 수 있다.
화학식 3c로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-III-a로 나타낸 화합물로의 반응은 이미다졸 형성 반응이다. 이미다졸 형성 반응은 상기 반응식 1에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 실시될 수 있다.
화학식 I-III-a로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-III-b로 나타낸 화합물로의 반응은 할로겐화 반응이다. 할로겐화 반응은 반응식 2에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 실시될 수 있다.
4) R62가 수소이고, Cyc1은 1,3,4-트리아졸 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 I-IV로 나타낸 화합물은 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:
<화학식 I-IV>
Figure pct00081
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 4>
Figure pct00082
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 4에서, 화학식 II로 나타낸 화합물로부터 화학식 4b로 나타낸 화합물로의 반응은 아미드화 반응이다. 아미드화 반응은 반응식 1에 기재한 바와 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 4b로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-IV로 나타낸 화합물로의 반응은 1,3,4-트리아졸 형성 반응이다. 1,3,4-트리아졸 형성 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 반응은 적절한 용매, 예컨대 아세트산, 크실렌 또는 톨루엔 중에서 화학식 4b로 나타낸 화합물을 가열하여 화학식 I-IV로 나타낸 화합물을 생성하여 실시될 수 있다.
5) R62가 수소이고, Cyc1은 피리다지논 고리인 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화학식 I-V로 나타낸 화합물은 하기 반응식 5에 제시된 바와 같이 생성할 수 있다:
<화학식 I-V>
Figure pct00083
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 5>
Figure pct00084
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 5에서, 화학식 III으로 나타낸 화합물로부터 화학식 5a로 나타낸 화합물로의 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 5a로 나타낸 화합물은 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 III으로 나타낸 적절하게 작용화된 화합물을 디메틸메틸포스포네이트로 처리하여 생성될 수 있다.
화학식 5a로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-V로 나타낸 화합물로의 반응은 호너-워즈워드-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응이다.
호너-워즈워드-에몬스 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 용매, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중에서 화학식 5a로 나타낸 화합물 및 화학식 5b로 나타낸 화합물은 α,β-불포화 케톤 유도체를 생성하며, 그후, H2NNHR1-1로 나타낸 적절하게 치환된 히드라진 유도체로 축합시켜 화학식 I-V로 나타낸 화합물을 생성한다.
6) R62가 수소를 나타내며, Cyc1은 1,2,3-트리아졸 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 I-VI로 나타낸 화합물은 하기 반응식 6에 제시된 바와 같이 생성할 수 있다:
<화학식 I-VI>
Figure pct00085
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 6>
Figure pct00086
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 6에서, 화학식 II로 나타낸 화합물을 화학식 6a로 나타낸 화합물로의 반응은 아미드화 반응이다. 아미드화 반응은 화학식 1c로 나타낸 화합물 대신에 N,O-디메틸히드록실아민을 사용하여 반응식 1에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 실시할 수 있다.
화학식 6a로 나타낸 화합물로부터 화학식 6b로 나타낸 화합물로의 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 6b로 나타낸 화합물은 테트라히드로푸란 중에서 화학식 6a로 나타낸 적절히 작용화된 화합물을 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리하여 화학식 6b로 나타낸 화합물을 산출하여 생성될 수 있다.
화학식 6b로 나타낸 화합물로부터 화학식 6c로 나타낸 화합물로의 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 6c로 나타낸 화합물은 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 6b로 나타낸 적절히 작용화된 화합물을 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트로 처리하여 생성될 수 있다.
화학식 6c로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-VI으로 나타낸 화합물로의 반응은 후이겐(Huisgen) 반응이다. 후이겐 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 I-VI로 나타낸 화합물은 가열 및/또는 마이크로파 조사시 화학식 I-VI으로 나타낸 화합물을 생성하는 구리(II) 염, 예컨대 황산구리(II), 아스코르브산염, 예컨대 아스코르브산나트륨 및 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에서 화학식 6c로 나타낸 적절히 작용화된 화합물 및 화학식 6d로 나타낸 적절하게 치환된 화합물의 처리에 의하여 생성될 수 있다.
7) R62가 수소를 나타내며, Cyc1은 1,2-옥사졸 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 I-VII로 나타낸 화합물은 하기 반응식 7에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-VII>
Figure pct00087
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 7>
Figure pct00088
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 7에서, 화학식 7a로 나타낸 화합물로부터 화학식 7c로 나타낸 화합물의 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 7c로 나타낸 화합물은 용매, 예컨대 tert-부탄올 및 물 중에서 화학식 7a로 나타낸 적절하게 작용화된 화합물을 히드록실아민 염산염으로 처리하여 화학식 7b로 나타낸 해당 옥심 화합물을 제공하여 생성될 수 있으며, 이는 산화제, 예컨대 클로르아민-T 삼수화물로 처리하여 화학식 7c로 나타낸 니트릴 옥시드 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II로 나타낸 화합물로부터 화학식 7d로 나타낸 화합물로의 반응은 반응식 6에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 7d로 나타낸 화합물로부터 화학식 I-VII로 나타낸 화합물로의 반응은 하기 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 I-VII로 나타낸 화합물은 구리(II) 염, 예컨대 황산구리(II) 및 구리 분말의 존재하에서 용매, 예컨대 tert-부탄올 및 물 중에서 약 20℃ 내지 환류 온도인 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 또는 사용하지 않고 화학식 7c로 나타낸 화합물 및 화학식 7d로 나타낸 화합물을 혼합하여 생성될 수 있다.
8) R62가 수소를 나타내는 화학식 I-A의 화합물, 화학식 I-A-H로 나타낸 화합물은 반응식 1 내지 7에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 Cyc1 고리 형성 반응에 의하여 화학식 II-A로 나타낸 화합물 또는 화학식 III-A로 나타낸 화합물로부터 생성될 수 있다.
Figure pct00089
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
R62가 수소이고, Y가 C(H)이며, U가 CH2인 화학식 II-A로 나타낸 화합물 및 화학식 III-A로 나타낸 화합물, 즉 화학식 II-A-I로 나타낸 화합물 및 화학식 III-A-I로 나타낸 화합물 각각은 하기 반응식 8에 제시한 바와 같이 생성될 수 있다:
<반응식 8>
Figure pct00090
상기 화학식에서, Lg는 트리플레이트, 토실레이트, 염소 또는 브롬을 나타내며, R8a는 C1-4 알킬을 나타내며, RB-1 및 RB-2는 수소를 나타내거나 또는 RB-1 및 RB-2는 함께 취하여 -C(CH3)2C(CH3)2-를 형성하며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 8에서, 화학식 IV로 나타낸 적절하게 보호된 화합물의 이미데이트 형성은 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸 카르보네이트 중에서 또는 용매를 사용하지 않고 알킬화제, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 디메틸 술페이트를 사용하여 실시하여 화학식 8a로 나타낸 이미데이트 화합물을 형성하여 실시될 수 있다.
화학식 8a로 나타낸 이미데이트 화합물은 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 중에서 약 20℃ 내지 환류 온도에서 화학식 8b로 나타낸 적절하게 보호된 1,3-아세톤디카르복실산으로 축합시켜 화학식 8c로 나타낸 디에스테르 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 8c로 나타낸 디에스테르 화합물은 카르복실의 탈보호 반응에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 8d로 나타낸 해당 디카르복실산으로 전환될 수 있다.
화학식 8d로 나타낸 디카르복실산의 탈카르복실화는 환류하에 산, 예컨대 염산 또는 2,4,6-트리클로로페놀로 처리하여 화학식 8e로 나타낸 카르복실산을 생성하여 실시될 수 있다.
화학식 8e로 나타낸 화합물의 에스테르화는 산, 예컨대 염산, 황산 또는 p-톨루엔술폰산의 존재하에서 환류 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실시되어 화학식 8f로 나타낸 에스테르 화합물을 생성하여 실시될 수 있다.
화학식 8f로 나타낸 에스테르 화합물은 약 0℃ 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 또는 무-용매로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 또는 염기를 사용하지 않고 트리플루오로메탄술폰산 무수물, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드, 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]피리딘, 염화p-톨루엔술포닐, 옥시염화인, 옥시브롬화인으로 처리하여 화학식 V-I로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 V-I로 나타낸 화합물 및 화학식 VI로 나타낸 적절하게 작용화된 아릴 보론산 또는 에스테르 화합물 사이의 스즈키(Suzuki) 커플링은 염기, 예컨대 무수 탄산세슘, 불소화세슘, 탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재하에서 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)를 사용하여 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 사용하거나 또는 사용하지 않고 약 70℃ 내지 환류 온도인 온도에서 화학식 III-A-I로 나타낸 화합물을 제공한다.
적절하게 치환된 보론산 또는 에스테르가 상업적 입수가 불가한 경우, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체는 문헌[Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508]의 방법을 사용하여 디보론 종, 예컨대 비스(피나콜라토) 디보론을 사용하여 해당 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트로부터 팔라듐 매개 커플링에 의하여 생성될 수 있다. 대안으로, 해당 보론산은 아릴/헤테로아릴 할라이드의 금속-할로겐 교환에 의하여, 트리알콕시보레이트 시약 및 수성 워크업으로 종결시켜 보론산을 제공하여 생성될 수 있다. 문헌[Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457]. 대안으로, 화학식 V-I로 나타낸 화합물은 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 VII-I로 나타낸 해당 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VII-I로 나타낸 화합물 및 화학식 VIII로 나타낸 적절하게 작용화된 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트 화합물 사이의 스즈키 커플링은 화학식 III-A-I로 나타낸 화합물을 제공한다.
화학식 III-A-I로 나타낸 화합물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호 반응에 의하여 화학식 II-A-I로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
9) Y가 N이고, U가 CH2인 화학식 II-A로 나타낸 화합물 및 화학식 III-A로 나타낸 화합물, 즉 화학식 II-A-II로 나타낸 화합물 및 화학식 III-A-II로 나타낸 화합물 각각은 하기 반응식 9에 제시한 바와 같이 생성될 수 있다:
<반응식 9>
Figure pct00091
상기 반응식에서, X1은 히드록실, 염소 또는 -O-C1-4 알킬을 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 9에서, 용매, 예컨대 에탄올 중에서 약 20℃ 내지 환류 온도인 온도에서 화학식 8a로 나타낸 이미데이트 화합물을 암모늄 염, 예컨대 염화암모늄으로 처리하여 화학식 9a로 나타낸 아미딘 화합물을 제공한다.
화학식 9a로 나타낸 아미딘 화합물은 아미드화 반응에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 9b로 나타낸 말론산 유도체, 예컨대 모노-에틸 말로네이트 또는 에틸 말로닐 클로라이드로 축합시켜 아실화된 아미딘 중간체를 생성한 후, 이를 고리화시켜 화학식 9c로 나타낸 피리미디논 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 9c로 나타낸 피리미디논 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 II-A-II로 나타낸 화합물 또는 화학식 III-A-II로 나타낸 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안으로, 화학식 9a로 나타낸 아미딘 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 약 20℃ 내지 환류 온도인 온도에서 화학식 9d로 나타낸 적절하게 치환된 베타-케토에스테르 화합물로 축합시켜 화학식 III-A-II로 나타낸 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 III-A-II로 나타낸 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의하여 화학식 II-A-II로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
10) Y가 C(H)이고, U가 S인 화학식 II-A로 나타낸 화합물 및 화학식 III-A로 나타낸 화합물, 즉 화학식 II-A-III로 나타낸 화합물 및 화학식 III-A-III로 나타낸 화합물 각각은 하기 반응식 10에 제시한 바와 같이 생성될 수 있다:
<반응식 10>
Figure pct00092
상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
반응식 10에서, 화학식 III-A-III로 나타낸 화합물은 문헌[Hans, E. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 6756]의 방법을 사용하여 화학식 10a로 나타낸 화합물로부터 생성된 화학식 10b로 나타낸 아실화된 멜드럼(Meldrum) 산 유도체로부터 생성될 수 있다.
화학식 III-A-III로 나타낸 화합물은 상기 기재된 바와 같은 탈보호 반응에 의하여 화학식 II-A-III로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
11) R62가 수소이고, Y가 C(H) 또는 N이고, U가 CH2 또는 S이며, R6 중 하나 이상이 Cyc10인 화학식 I-A로 나타낸 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-IV로 나타낸 화합물은 하기 반응식 11에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-A-IV>
Figure pct00093
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 11>
Figure pct00094
(상기 반응식에서, R6-2는 아민, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 11에서, Cyc10은 Cyc10 합성 반응에 의하여 적절한 합성 단계에서 구조될 수 있다. Cyc10 형성 반응은 하기 기재된 반응식 12 내지 16에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
반응식 11에 기재된 반응, 예컨대 스즈키 커플링, Cyc1 형성 등은 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 생성될 수 있다.
12) Cyc2가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Cyc10이 1-위치에서 Cyc2에 결합된 테트라졸 고리인 화학식 I-A-IV로 나타낸 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-IV-I로 나타낸 화합물은 하기 반응식 12에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-A-IV-I>
Figure pct00095
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 12>
Figure pct00096
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 12에서, 화학식 VIII-a-I로 나타낸 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민은 약 0℃ 내지 95℃의 온도에서 아세트산 중에서 나트륨 아지드 및 트리메틸오르토포르메이트 또는 트리에틸오르토포르메이트로 처리하여 화학식 VIII-b-I로 나타낸 테트라졸 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VIII-b-I로 나타낸 화합물은 반응식 11에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 I-A-IV-I로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
대안으로, 테트라졸 고리 형성은 반응식 11에 제시된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 아미노 기를 갖는 중간체를 사용하여 적절한 합성 단계에서 실시될 수 있다.
13) Cyc2가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Cyc10이 1-위치에서 Cyc2에 결합된 1,2,3-트리아졸 고리인 화학식 I-A-IV로 나타낸 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-IV-II로 나타낸 화합물은 하기 반응식 13에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-A-IV-II>
Figure pct00097
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 13>
Figure pct00098
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 13에서, 화학식 VIII-a-I로 나타낸 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민 화합물은 산, 예컨대 염산의 존재하에서 아질산나트륨으로 처리하여 해당 디아조늄 염을 생성할 수 있으며, 이는 물 중의 나트륨 아지드로 처리하여 화학식 VIII-a-II로 나타낸 해당 아지드 화합물을 형성할 수 있다. 대안으로, 화학식 VIII-a-I로 나타낸 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민 화합물은 약 0℃ 내지 40℃의 온도에서 아세토니트릴 중에서 트리메틸실릴 아지드 및 tert-부틸 니트라이트로 처리하여 화학식 VIII-a-II로 나타낸 해당 아지드 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VIII-a-II로 나타낸 아지드 화합물은 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 환류 온도에서 적절하게 치환된 알킨으로 처리하여 화학식 VIII-b-II로 나타낸 1,2,3-트리아졸 유도체를 생성할 수 있다.
화학식 VIII-b-II로 나타낸 화합물은 반응식 11에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 I-A-IV-II로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
대안으로, 1,2,3-트리아졸 고리 형성은 반응식 11에 제시된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 아미노 기를 갖는 중간체를 사용하여 적절한 합성 단계에서 실시될 수 있다.
14) Cyc2가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Cyc10이 1-위치에서 Cyc2에 결합된 4-클로로-1,2,3-트리아졸인 화학식 I-A-IV로 나타낸 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-IV-III로 나타낸 화합물은 하기 반응식 14에 제시된 바와 같이 생성할 수 있다:
<화학식 I-A-IV-III>
Figure pct00099
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 14>
Figure pct00100
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 14에서, 화학식 VIII-a-II로 나타낸 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아지드는 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 환류하에 에티닐-트리-n-부틸주석으로 처리하여 화학식 VIII-b-III로 나타낸 4-트리부틸스태닐-1,2,3-트리아졸로 처리할 수 있다.
화학식 VIII-b-III-I로 나타낸 화합물은 화학식 VIII-b-III로 나타낸 전구체 화합물로부터 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 약 20℃ 내지 환류 온도에서 N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸-히단토인으로 처리하여 생성될 수 있다.
화학식 VIII-b-III-I로 나타낸 화합물은 반응식 11에 기재된 바와 동일한 방법으로 화학식 I-A-IV-III로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
대안으로, 4-클로로-1,2,3-트리아졸 고리 형성은 반응식 11에 제시된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 아미노 기를 갖는 중간체를 사용하여 적절한 합성 단계에서 실시될 수 있다.
15) Cyc2가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Cyc10이 1-위치에서 Cyc2에 결합된 1,2-피라졸인 화학식 I-A-IV로 나타낸 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-IV-IV로 나타낸 화합물은 하기 반응식 15에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-A-IV-IV>
Figure pct00101
(상기 화학식에서, RA-15는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 15>
Figure pct00102
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 15에서, 화학식 VIII-a-IV로 나타낸 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 플루오라이드는 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 약 20℃ 내지 100℃의 온도에서 적절하게 치환된 1,2-피라졸로 처리하여 화학식 VIII-b-IV로 나타낸 1,2-피라졸 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VIII-b-IV로 나타낸 화합물은 반응식 11에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 I-A-IV-IV로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
16) Cyc10은 4-플루오로-1,2-피라졸을 나타내는 화학식 I-A-IV로 나타낸 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-IV-V로 나타낸 화합물은 하기 반응식 16에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-A-IV-V>
Figure pct00103
(상기 화학식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 16>
Figure pct00104
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 16에서, 화학식 VIII-b-IV-I로 나타낸 화합물은 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 약 20℃ 내지 100℃의 온도에서 불소화제, 예컨대 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로 처리하여 화학식 VIII-b-IV-II로 나타낸 4-플루오로-1,2-피라졸 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VIII-b-IV-II로 나타낸 화합물은 반응식 11에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 I-A-IV-V로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
17) 화학식 I-B의 화합물은 하기 반응식 17에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<반응식 17>
Figure pct00105
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 17에서, 적절하게 치환된 4-히드록시-2-피론 유도체 17a는 물 중의 알칼리, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에서 약 20℃ 내지 환류 온도에서 적절하게 치환된 아미노 산 유도체 17b로 처리하여 화학식 17c로 나타낸 카르복실산 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 17c로 나타낸 카르복실산은 상기 기재된 바와 같이 에스테르 형성 및 이탈기 형성에 의하여 화학식 V-B-1로 나타낸 해당 에스테르 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 V-B-1로 나타낸 에스테르 화합물은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의하여 화학식 I-B로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
18) 화학식 I-C의 화합물은 하기 반응식 18에 제시된 바와 같이 생성할 수 있다:
<반응식 18>
Figure pct00106
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐).
반응식 18에서, 시판중이거나 또는 상기 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있는 화학식 VI-a로 나타낸 적절하게 치환된 보론산 에스테르 유도체는 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응에 의하여 화학식 IX로 나타낸 2,4-디클로로피리미딘 유도체를 사용하여 화학식 18a로 나타낸 4-아릴-6-클로로피리미딘 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 18a로 나타낸 4-아릴-6-클로로피리미딘 화합물은 약 20℃ 내지 환류 온도에서 산, 예컨대 염산으로 처리하여 화학식 18b로 나타낸 4-아릴-피리미디논 화합물로 가수분해될 수 있다.
화학식 18b로 나타낸 4-아릴-피리미디논 화합물은 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 18c로 나타낸 알킬화제로 처리하여 화학식 III-C-I로 나타낸 에스테르 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 III-C-I로 나타낸 에스테르 화합물은 Cyc10-C 형성 반응에 의하여 화학식 III-C-II으로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다. Cyc10-C 형성 반응은 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 실시될 수 있다.
화학식 III-C-II로 나타낸 화합물은 Cyc1 형성 반응에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 화학식 I-C로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
19) Y가 C(R5)를 나타내며, R5 또는 R62 중 하나 이상이 할로겐을 나타내는 화학식 I로 나타낸 화합물, 즉 화학식 I-II-1, 화학식 I-II-2 또는 화학식 I-II-3으로 나타낸 화합물은 하기 반응식 19에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다:
<화학식 I-II-1>
Figure pct00107
<화학식 I-II-2>
Figure pct00108
<화학식 I-II-3>
Figure pct00109
(상기 화학식에서, R5-1 및 R62-1은 염소 또는 브롬을 나타내며, 기타 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐);
<반응식 19>
Figure pct00110
반응식 19에서, 화학식 III으로 나타낸 화합물로부터 화학식 III-II-1, 화학식 III-II-2 및 화학식 III-II-3으로 나타낸 화합물로의 반응은 할로겐화 반응이다.
할로겐화 반응은 공지되어 있다. 예를 들면 -20℃ 내지 환류 온도에서 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란 중에서 화학식 III로 나타낸 화합물과 브롬화제 또는 염소화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸-히단토인으로의 반응은 화학식 III-II-1, 화학식 III-II-2 및 화학식 III-II-3으로 나타낸 화합물을 제공한다. 화학식 III-II-1, 화학식 III-II-2 및 화학식 III-II-3으로 나타낸 카르복실산은 각각 상기 기재된 바와 같은 방법에 의하여 화학식 I-II-1, 화학식 I-II-2 및 화학식 I-II-3으로 나타낸 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 반응 또는 반응의 변형된 수정예에 의하여 생성될 수 있다.
기타 출발 화합물 또는 시약으로서 사용된 화합물은 공지의 방법, 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999] 또는 [Elmer J. Rauckman et al., J. Org. Chem., vol.41, No. 3, 1976, p564-565] 등에 기재된 방법에 의하여 용이하게 생성될 수 있는 공지의 화합물이다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 가열을 사용한 반응은 당업자에게 자명한 바와 같이 물 배쓰, 오일 배쓰, 샌드 배쓰, 가열 블록을 사용하거나 또는 마이크로파에 의하여 실시될 수 있다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 중합체(예를 들면 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌글리콜 등)에 의하여 지지되는 고체상 시약을 사용할 수 있다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 얻은 생성물은 통상의 기법에 의하여 정제될 수 있다. 예를 들면 정제는 대기압 또는 감압하에서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 사용한 고 성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지, 컬럼 크로마토그래피, 세정, 마쇄 또는 재결정화에 의하여 실시될 수 있다. 정제는 각각의 반응 단계후 또는 여러개의 반응 단계후 실시될 수 있다.
폴리스티렌 수지를 사용한 본 명세서의 반응에서, 얻은 생성물은 통상의 기법에 의하여 정제될 수 있다. 예를 들면 정제는 용매(예를 들면 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산/톨루엔 등)을 사용한 복수회의 세정에 의하여 실시될 수 있다.
독성:
화학식 I로 나타낸 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드 또는 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그의 독성은 매우 낮으므로, 약학적 사용에 안전한 것으로 간주될 수 있다.
약제로의 적용:
본 발명의 화합물은 치료적으로 유용하다. 그러므로, 본 발명은 요법에 의하여 사람 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 제공한다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그 및 약학적 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 85 중량% 이하의 본 발명의 화합물을 함유한다. 보다 통상적으로, 50 중량% 이하의 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직한 약학 조성물은 살균 및 무발열원이다. 추가로, 본 발명에 의하여 제공되는 약학 조성물은 통상적으로 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 전신 또는 국소, 일반적으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 환자에게 투여된다. 투여되는 투여량은 예를 들면 성별, 체중, 증상, 소정의 치료적 효능, 투여 경로 및 치료 기간에 의존하여 결정된다. 성인에서, 1인당 투여량은 일반적으로 경구 투여의 경우 1일 수회 이하로 1 ㎎ 내지 1,000 ㎎ 그리고 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)의 경우 1일 수회 이하로 1 ㎎ 내지 100 ㎎ 또는 정맥으로부터 1일 1 내지 24 시간 연속 투여된다.
상기 언급한 바와 같이, 사용되는 투여량은 다양한 병태에 의존한다. 그러므로, 상기 명시된 범위보다 더 적거나 또는 더 많은 투여량을 사용할 수 있는 사례가 존재한다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 예를 들면 경구 투여를 위한 고체 형태, 경구 투여를 위한 액체 형태, 비경구 투여를 위한 주사제, 도포제 또는 좌제로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 경구 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 형태로는 압착 정제, 환제, 캡슐, 분산성 분말 및 과립을 들 수 있다. 캡슐은 경질 캡슐 및 연질 캡슐을 포함한다.
상기 고체 형태에서, 활성 화합물(들) 중 하나 이상은 비히클(예컨대 락토스, 만니톨, 글루코스, 미정질 셀룰로스 또는 전분), 결합제(예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 메타규산알루민산마그네슘), 붕해제(예컨대 셀룰로스 칼슘 글리콜레이트), 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘), 안정화제, 용해 아주번트(예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 분해제, 예컨대 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤화제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이드; 일반적으로 약학적 제제에 사용되며 그리고 통상의 약학적 프랙티스에 공지된 방법, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당의정 또는 막 코팅 공정에 의하여 생성된 비독성 및 약리학적 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 고체 제형은 필요할 경우 피복제(예컨대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트)로 피복될 수 있거나 또는 2종 이상의 필름으로 피복될 수 있다. 더욱이, 피복물은 흡수성 물질, 예컨대 젤라틴의 캡슐내의 용기를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형으로는 약학적 허용 가능한 용액, 현탁액, 에멀젼 및 엘릭시르를 포함한다. 그러한 제형에서, 활성 화합물(들) 중 하나 이상은 당업계에서 통상적으로 사용되는 희석제(들)(예컨대 정제수, 에탄올 또는 그의 혼합물)로 용해, 현탁 또는 유화될 수 있다. 그러한 액체 제형 이외에 또한 일부 첨가제, 예컨대 습윤화제, 현탁제, 유화제, 감미제, 풍미제, 아로마, 방부제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 시럽은 담체, 예를 들면 사카로스 또는, 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 갖는 사카로스를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들면 천연 껌, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 액제는 활성 화합물과 함께 약학적 허용 가능한 담체, 예를 들면 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 및 필요할 경우 적절한 양의 리도카인 염산염을 함유할 수 있다.
주사 또는 주입용 액제는 담체로서 예를 들면 멸균수를 함유할 수 있거나 또는 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태일 수 있다.
비경구 투여용 주사제로는 사용 직전에 주사용 용매(들)에 용해 또는 현탁되는 멸균 수성, 현탁액, 에멀젼 및 고체 제형을 들 수 있다. 주사시, 활성 화합물(들) 중 하나 이상은 용매(들)에 용해, 현탁 또는 유화될 수 있다. 용매는 주사용 증류수, 염수, 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 예컨대 에탄올 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 주사액은 일부 첨가제, 예컨대 안정화제, 용액 아주번트(예컨대 글루탐산, 아스파르트산 또는 폴리소르베이트(POLYSORBATE)80 (등록상표), 현탁제, 유화제, 수딩제, 완충제, 방부제를 함유할 수 있다. 이들은 최종 단계에서 살균될 수 있거나 또는 멸균 방법에 의하여 생성될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 주사용 멸균수 또는 일부 기타 살균 희석제(들) 중에 용해될 수 있는 살균 고체 제형, 예컨대 동결-건조된 제품의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제형은 활성 화합물(들) 중 하나 이상을 포함하는 외용액, 연고 및 피내 도찰제, 흡입, 분무, 좌제 및 질내 좌제를 포함하며, 그 자체로 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
분무는 통상적으로 사용되는 희석제를 제외한 추가의 물질, 안정화제, 예컨대 아황산수소나트륨 및 등장성을 부여할 수 있는 완충제, 예를 들면 등장성 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있다.
본 발명의 효능:
본 발명의 화학식 I로 나타낸 화합물은 유효한 항응고 활성 및/또는 우수한 경구 이용 가능성과 함께 인자 XIa의 유효하고 그리고 선택성인 억제제로서 작용한다. 특히, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인 이중 억제제로서 작용한다. 그래서, 본 발명의 화합물은 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 한 잇점은 경구 투여후 FXIa에 대한 높은 억제 활성 및 유효한 항응고 활성 및/또는 높은 혈장 노출 레벨을 제공할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 혈전색전성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 제공한다. 또한, 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 우려가 있는 환자에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다. 추가로, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그의 용도를 제공한다.
혈전색전성 질환은 예를 들면 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 심실 또는 말초 순환에서 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애는 관상 동맥 질환, 허혈성 심장근육병증, 급성 심장 증후군, 관상 동맥 혈전증, 불안정 협심증 및 비-Q파 심근 경색증의 허혈성 합병증, 의학적으로 관리되거나 또는 차후의 경피적 관상동맥 중재술을 갖는 급성 ST-분절 상승 심근 경색증, 협심증, 예컨대 안정성 노력형 협심증, 이형성 협심증, 불안정 협심증, 심근 경색증(예, 1차 심근 경색증 또는 재발성 심근 경색증), 급성 심근 경색증, 관상 동맥 우회술후의 재폐색 및 재발협착증, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술/경관 관상 동맥 스텐트 삽입술후 또는 관상 동맥용 혈전용해 요법후 재폐색 및 재발협착증, 허혈성 급사에 의하여 예시될 수 있다. 정맥 심혈관 혈전색전성 장애는 주요 일반 외과에서의 심부 정맥 혈전증(DVT) 및/또는 폐 색전증(PE), 개복 수술, 고관절 대치술, 슬관절 치환술, 고관절 골절 수술, 다발성 골절, 다발성 손상, 외상, 척수 손상, 화상, 집중 중환자실, 급성 질환 도중에 극심하게 제한된 이동성을 갖는 의학 환자에서의 DVT 및/또는 PE, 암 화학요법의 환자에서의 DVT 및/또는 PE, 뇌졸중, 증상 또는 무증상 DVT가 있고, PE가 있거나 또는 없는 환자에서의 DVT 및/또는 PE, 폐 색전증에 의하여 예시될 수 있다. 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애는 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 급성 뇌졸중, 비-판막 또는 판막 심방 세동을 갖는 환자에서의 뇌졸중, 뇌동맥 혈전증, 뇌경색증, 일과성 허혈성 발작(TIA), 공간 균열골절, 죽상경화성 혈전성 뇌 경색증, 대뇌동맥 색전증, 뇌 혈전증, 뇌혈관 장애, 무증상 뇌 경색에 의하여 예시될 수 있다.
정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애는 두개내 정맥 혈전증, 뇌 색전증, 뇌 혈전증, 정맥동 혈전증, 두개내 정맥 정맥동 혈전증, 해면 정맥동 혈전증에 의하여 예시될 수 있다. 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애는 정맥 혈전증, 전신성 정맥 혈전색전증, 혈전정맥염, 비-판막 또는 판막 심방 세동, 파종 혈관내 응고(DIC), 신장 색전증, 죽상동맥경화증, 아테롬혈전증, 말초 동맥 질환(PAOD), 말초 동맥 질환, 동맥 색전증 및, 혈전증을 촉진하는 인공 표면(예컨대 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막 또는 혈액투석기)에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래되는 혈전증에 의하여 예시될 수 있다.
바람직하게는, 혈전색전성 장애는 불안정 협심증, 급성 심장 증후군, 심방 세동, 심근 경색증(예, 1차 심근 경색증 또는 재발성 심근 경색증), 허혈성 급사, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증 및, 혈전증을 촉진하는 인공 표면(예컨대 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막)에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래되는 혈전증으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 1종 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 그래서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1의 및 제2의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공하며, 제1의 치료제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그가며, 제2의 치료제는 제2의 인자 XIa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 및 피브린용해제로부터 선택된 하나 이상의 약물이다. 바람직하게는, 제2의 치료제는 와파린, 표준 헤파린, 저 분자량 헤파린(예, 다나파로이드, 에녹사파린, 베미파린, 달테파린, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 아르데파린, 아도미파린, 세물로파린, RO-14, RO-16, GCC-4401C), 합성 오당류(예, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 이드라비오타파리눅스, EP-42675, EP-217609, EP-224283), 합성 육탄당(예, SSR128428), 인자 Xa 억제제(예, 리바록사반, 에독사반, 아픽사반, 베트릭사반, 오타믹사반, 다렉사반, 레타락사반, 813893, 에리바사반, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, TAK-239), 트롬빈 억제제(아르가트로반, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 다비가트란, 타노기트란, 데르마탄, 히루딘, 비발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), 항트롬빈 III(예, 동결건조된 농축 사람 항트롬빈 III, KW-3357), 트롬보모둘린(예, 트롬보모둘린 알파), 비-스테로이드성 항염증 약물(예, 아스피린, 아세타미노펜, 코데인, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메파나메이트, 드록시캄, 인도부펜, 디클로페낙, 술린파라존, 피록시캄, 펜타인, 케토롤락, 메페나메이트, 모르핀, 파나세틴, 수펜타닐), P2Y12 수용체 길항제(예, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로, 엘리노그렐), 포스포디에스테라제-III 억제제(예, 디피리다몰, 실로스타졸), 포스포디에스테라제-V 억제제(예, 실데나필) 세로토닌 2 길항제(예, 사르포그렐레이트), 프로스타글란딘 E1 작용제(예, 알프로스타딜, 리마프로스트, 에크라프로스트), 프로스타글란딘 I2 작용제(예, 이부딜라스트, 일로프로스트, 베라프로스트, 에포프로스테놀), 트롬복산 A 합성 억제제(예, 오자그렐), 트롬복산 A2 수용체 길항제(예, 세라트로다스트, 라마트로반, 테루트로반, 이페트로반), 당단백질 IIb/IIIa 차단제(예, 티로피반, 에프티피바타이드, 아브시시맙, 인테그렐린), 프로테아제-활성화된 수용체-1 길항제(예, 바라파락사르) 및 피브린용해제(예, 조직 플라스미노겐 활성제, 아니스트렙플라제, 몬테플라제, 레테플라제, 테네크테플라제, 데스모테플라제, 아메디플라제, THR-100, 유로키나제, 오크리플라스민, 나사루플라제 β, 스트렙토키나제)로부터 선택된 1종 이상의 약물이다. 바람직하게는, 제2의 치료제는 1종 이상의 항혈소판제이다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐 티카그렐로르, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 이로프로스트, 디피리다몰, 베나프로스트, 리미프로스트, 오자그렐, 보라팍사르 및/또는 아스피린 또는 그의 병용물이다. 본 발명은 또한 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그, 상기 제시된 것으로부터 선택된 제2의 치료제의 병용물을 제공한다. 본 발명은 또한 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제2의 치료제와 병용된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그 및 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 추가로 추가의 치료제(들)는 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환제 억제제, 나트륨-칼륨 펌프 억제제, 항부정맥제, 항죽상경화제, 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제, 프로혈전용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 혈압강하제, ATP아제 억제제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 당뇨병치료제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만증제, 항우울증제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 제제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방제, 항감염제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법 및 허혈 프리컨디셔닝 /또는 심근 기면을 모사하는 제제 또는 그의 병용물로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 혈압강하제, 항당뇨병제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제 또는 그의 병용물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 더 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 표준 헤파린, 저 분자량 헤파린(예, 다나파로이드, 에녹사파린, 베미파린, 달테파린, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린, 아르데파린, 아도미파린, 세물로파린, RO-14, RO-16, GCC-4401C), 합성 오당류(예, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 이드라비오타파리눅스, EP-42675, EP-217609, EP-224283), 합성 육탄당(예, SSR128428), 인자 Xa 억제제(예, 리바록사반, 에독사반, 아픽사반, 베트릭사반, 오타믹사반, 다렉사반, 레타락사반, 813893, 에리바사반, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, TAK-239), 트롬빈 억제제(아르가트로반, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 다비가트란, 타노기트란, 데르마탄, 히루딘, 비발리루딘, 데시루딘, 레피루딘, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), 항트롬빈 III(예, 동결건조된 농축 사람 항트롬빈 III, KW-3357), 트롬보모둘린(예, 트롬보모둘린 알파), 비-스테로이드성 항염증 약물(예, 아스피린, 아세타미노펜, 코데인, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메파나메이트, 드록시캄, 인도부펜, 디클로페낙, 술린파라존, 피록시캄, 펜타인, 케토롤락, 메페나메이트, 모르핀, 파나세틴, 수펜타닐), P2Y12 수용체 길항제(예, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로, 엘리노그렐), 포스포디에스테라제-III 억제제(예, 디피리다몰, 실로스타졸), 포스포디에스테라제-V 억제제(예, 실데나필) 세로토닌 2 길항제(예, 사르포그렐레이트), 프로스타글란딘 E1 작용제(예, 알프로스타딜, 리마프로스트, 에크라프로스트), 프로스타글란딘 I2 작용제(예, 이부딜라스트, 일로프로스트, 베라프로스트, 에포프로스테놀), 트롬복산 A 합성 억제제(예, 오자그렐), 트롭복산 A2 수용체 길항제(예, 세라트로다스트, 라마트로반, 테루트로반, 이페트로반), 당단백질 IIb/IIIa 차단제(예, 티로피반, 에프티피바타이드, 아브시시맙, 인테그렐린), 프로테아제-활성화된 수용체-1 길항제(예, 보라팍사르) 및 피브린용해제(예, 조직 플라즈미겐 활성제, 아니스트렙플라제, 몬테플라제, 레테플라제, 테네크테플라제, 데스모테플라제, 아메디플라제, THR-100, 유로키나제, 오크리플라스민, 나사루플라제 β, 스트렙토키나제)로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 더 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 제2의 치료제는 1종 이상의 항혈소판제이다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐 티카그렐로르, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 이로프로스트, 디피리다몰, 베나프로스트, 리마프로스트, 오자그렐, 보라팍사르 및/또는 아스피린 또는 그의 병용물이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신-1(AT-1) 수용체 길항제, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제, 2중 ETA/AT-1 수용체 길항제 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 혈압강하제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 트롬빈 억제제로부터 선택된 항응고제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파린 공동-인자 II 활성화제, 기타 인자 XIa 억제제, 기타 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제(PAI-1) 억제제, 트롬빈 활성화 섬유소분해 억제제(TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 XIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제 또는 당단백질 IIb/IIIa 차단제로부터 선택된 항혈소판제, 프로테아제-활성화 수용체-1 길항제, 프로테아제-활성화 수용체-4 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, 포스포디에스테라제-V 억제제, 프로스타글란딘 E1 작용제, 프로스타글란딘 I2 작용제, 트롬복산 A 합성 억제제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 수용체 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 시클로옥시게나제-1 억제제, 당단백질 VI 길항제, 당단백질 Ib 길항제, 성장 정지-특이성 유전자 6 생성물 길항제 및 아스피린 또는 그의 조합물인 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 병용물인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 방식
본 발명은 하기 실시예 및 생물학적 실시예에 의하여 예시되나, 이에 한정되지 않는다.
하기 실시예의 LC/MS 분석에 사용된 실시 시간, 용매 및 컬럼 조건은 하기 조건에 해당하는 분석 결과에 첨부되는 윗첨자 a, b, c, d, e 또는 f를 사용하여 보고한다:
a. 3 분 실시 시간; 이동상으로서 물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 워터스 애틀란티스(Waters Atlantis)® dC18, 2.1 ㎜×50 ㎜, 3 ㎛ 컬럼
b. 7 분 실시 시간; 이동상으로서 물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 워터스 애틀란티스® dC18, 2.1 ㎜×100 ㎜, 3 ㎛ 컬럼
c. 4.5 분 실시 시간; 이동상으로서 물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 워터스 애틀란티스® dC18, 3 ㎜×50 ㎜, 3 ㎛ 컬럼
d. 6 분 실시 시간; 이동상으로서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산, 워터스 엑스테라(Waters Xterra)® MS C18, 3 ㎜×50 ㎜, 5 ㎛ 컬럼
e. 5.5 분 실시 시간; 이동상으로서 물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 페노메넥스(Phenomenex)® 키네텍스(Kinetex)-XB® C18, 2.1 ㎜×100 ㎜, 1.7 ㎛ 컬럼
f. 1.5 분 실시 시간; 이동상으로서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산, 워터스 애쿠이티(Waters ACQUITY) UPLC® BEH C18, 2.1 ㎜×30 ㎜, 1.7 ㎛ 컬럼
g. 7 분 실시 시간; 이동상 A로서 물 중의 2 mM 중탄산암모늄 및 이동상 B로서 아세토니트릴, 페노메넥스® 제미니(Gemini)® C18, 2.0 ㎜×100 ㎜, 3 ㎛ 컬럼
크로마토그래피 분리 및 TLC에 기재된 괄호안의 용매는 용출 또는 전개 용매를 나타내며, 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리 또는 TLC에서 % 혼합물로서 제공된다. 화합물을 건조된 상태로 기재할 경우, 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨을 사용하였다. NMR에서 괄호안의 용매는 측정에 사용된 용매를 나타낸다. DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; CDCl3은 중수소화 클로로포름을 나타낸다. 하기 약자는 1H NMR 스펙트럼을 보고하는데 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), br. (넓음), v. br.(매우 넓음), app. (분명), obs. (불분명).
하기 실시예에서의 화합물을 포함하여 본 명세서에 사용된 화합물은 IUPAC 규칙에 따른 명명 가능한 컴퓨터 프로그램; 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development Inc.)가 제조한 ACD/Name®, 엑셀(Excel)을 위한 JChem 또는 켐액슨 리미티드(ChemAxon Ltd.)가 제조한 마빈스케치(MarvinSketch) 또는 IUPAC 명명법을 사용하여 통상적으로 명명한다. 각각의 하기 실시예에서, 실시예의 목적 화합물의 명칭은 실시예의 번호에 이어서 기재하며, 화합물은 종종 "표제 화합물"로서 지칭한다.
실시예 1: 에틸 (2S)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00111
에틸 5-옥소-L-프롤리네이트(51.2 g)의 디클로로메탄(500 ㎖) 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(50.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(350 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 순차적으로 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(42.2 g).
TLC: Rf 0.50 (에틸 아세테이트).
실시예 2: 3-에틸 8-메틸 (3S)-7-히드록시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3,8-디카르복실레이트
Figure pct00112
실시예 1에서 생성된 화합물(42.2 g)을 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트(42.9 g) 및 트리에틸아민(2.40 ㎖)과 합하고, 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각하자마자, 이는 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(85.6 g).
LC/MS tR 1.55 분; MS (ES+) m/z 282 (M+H)a.
실시예 3: (3S)-7-히드록시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3,8-디카르복실산
Figure pct00113
실시예 2에서 생성된 화합물(150.9 g)에, 2 M 수산화나트륨(1,130 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 6 M 염산의 수용액을 첨가하고, 고체를 여과로 제거하였다. 필터 케이크를 물 및 디클로로메탄으로 순차적으로 세정한 후, 진공하에서 건조시켰다. 여과액을 850 ㎖로 농축시키고, 고체를 여과로 제거하였다. 상기에서 상술한 바와 같이 필터 케이크를 세정 및 건조시켜 하기 물성을 갖는 2개의 배취로 표제 화합물을 얻었다(31.7 g).
LC/MS tR 0.50 분; MS (ES+) m/z 240 (M+H)a.
실시예 4: (3S)-7-히드록시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
Figure pct00114
실시예 3에서 생성된 화합물(31.7 g)에 6 M 염산(1,140 ㎖) 및 12 M 염산(200 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고체를 톨루엔과 함께 무수 상태로 공비 증류시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(29.1 g).
LC/MS tR 0.63 분; MS (ES+) m/z 196 (M+H)a.
실시예 5: 에틸 (3S)-7-히드록시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
Figure pct00115
실시예 4에서 생성된 화합물(29 g)의 에탄올(115 ㎖) 현탁액에 진한 황산(0.96 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(29.4 g).
LC/MS tR 1.21 분; MS (ES+) m/z 224 (M+H)a.
실시예 6: 에틸 (3S)-5-옥소-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
Figure pct00116
실시예 5에서 생성된 화합물(29.4 g)의 N,N-디메틸포름아미드(190 ㎖) 용액에 트리에틸아민(21.2 ㎖) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드(49.4 g)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(400 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(31.3 g).
LC/MS tR 1.89 분; MS (ES+) m/z 356 (M+H)a.
실시예 7: 에틸 (3S)-7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
Figure pct00117
실시예 6에서 생성된 화합물(31.3 g)의 1,4-디옥산(625 ㎖) 용액에 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(22.4 g) 및 불소화세슘(33.5 g)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(700 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 25% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 1 내지 5% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(24.3 g).
LC/MS tR 1.87 분; MS (ES+) m/z 333 (M+H)a.
실시예 8: (3S)-7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
Figure pct00118
실시예 7에서 생성된 화합물(12 g)의 메탄올(120 ㎖) 용액에 2 M 수산화나트륨(72 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 용액에 pH 4가 될 때까지 2 M 염산을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트에 이어서 2-프로판올 및 클로로포름의 1:1 혼합물로 추출하고, 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(10.1 g).
LC/MS tR 1.58 분; MS (ES+) m/z 305 (M+H)a.
실시예 9: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
Figure pct00119
실시예 8에서 생성된 화합물(9.3 g)의 빙초산(150 ㎖) 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(10 ㎖)에 이어서 30 분후 나트륨 아지드(5.93 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리메틸 오르토포르메이트(1.7 ㎖) 및 나트륨 아지드(1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 물(50 ㎖) 중의 아질산나트륨(5.32 g)의용액을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 공비 증류시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(10.9 g).
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 358 (M+H)a.
실시예 10: 에틸 (3S)-7-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 7에서 생성된 화합물(10 g)의 테트라히드로푸란(220 ㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(14.7 g), 트리에틸아민(8.2 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.73 g)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 황산수소칼륨 포화 수용액(400 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(16.8 g).
LC/MS tR 2.29 분; MS (ES+) m/z 555 (M+Na), 533 (M+H), 433 (M-CO2C(CH3)3+H)a.
실시예 11: (3S)-7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 10에서 생성된 미정제 화합물(17.6 g)의 메탄올(80 ㎖) 용액에 2 M 수산화나트륨(66 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(200 ㎖)에 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성층에 2 M 염산(66 ㎖)을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(12.1 g).
LC/MS tR 1.85 분; MS (ES+) m/z 405 (M+H)a.
실시예 12: 7-히드록시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
2,4,6-트리클로로페놀(98.2 g)의 교반된 용융물에 100℃에서 실시예 3에서 생성된 화합물(29.7 g)을 첨가하였다. 기체 방출이 발생하면서 혼합물을 180℃로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 48 시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 디클로로메탄(200 ㎖) 중에 현탁시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 2,4,6-트리클로로페놀(98.2 g)의 제2의 용융물에 100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 추가의 24 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 디클로로메탄(200 ㎖) 중에 현탁시켰다. 고체를 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(24.3 g).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br. s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 4.78 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 2 H), 2.46 - 2.37 (m, 1 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 13: 에틸-7-히드록시-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 12에서 생성된 화합물(18.9 g)을 실시예 5에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21.5 g).
LC/MS tR 1.19 분; MS (ES+) m/z 224 (M+H)a
실시예 14: 에틸-5-옥소-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 13에서 생성된 화합물(20 g)을 실시예 6에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(31.8 g).
LC/MS tR 1.89 분; MS (ES+) m/z 356 (M+H)a.
실시예 15: 에틸-7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 14에서 생성된 화합물(25.1 g)을 실시예 7에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(23.8 g).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 333 (M+H)a.
실시예 16: 7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 15에서 생성된 화합물(2.0 g)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.83 g).
LC/MS tR 1.56 분; MS (ES+) m/z 305 (M+H)a.
실시예 17: 7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 16에서 생성된 화합물(1.28 g)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.17 g).
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 358 (M+H)a.
실시예 18: 에틸 7-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 15에서 생성된 화합물(21.8 g)을 실시예 10에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(32.9 g).
LC/MS tR 2.30 분; MS (ES+) m/z 555 (M+Na), 533 (M+H), 433 (M-CO2C(CH3)3+H)a.
실시예 19: 7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 18에서 생성된 화합물(32.9 g)을 실시예 11에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20.5 g).
LC/MS tR 1.84 분; MS (ES+) m/z 405 (M+Na)a.
실시예 20: tert-부틸 2-[4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세테이트
4-벤질옥시피리돈(25 g)의 테트라히드로푸란(700 ㎖) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(15 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(2 g) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(18 ㎖)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(500 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(35 g).
LC/MS tR 1.96 분; MS (ES+) m/z 316 (M+H)a.
실시예 21: tert-부틸 2-[4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세테이트
실시예 20에서 생성된 화합물(20 g)의 에탄올(300 ㎖) 용액에 5% 팔라듐-탄소(4.05 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®로 여과하고, 여과액을 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(14.3 g).
LC/MS tR 1.42 분; MS (ES+) m/z 226 (M+H)a.
실시예 22: tert-부틸 2-{2-옥소-4-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]-1,2-디히드로피리딘-1-일}아세테이트
실시예 21에서 생성된 화합물(14.3 g)을 실시예 6에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(16.2 g).
LC/MS tR 1.97 분; MS (ES+) m/z 301 (M-C(CH3)3+H)a.
실시예 23: tert-부틸 2-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세테이트
실시예 22에서 생성된 화합물(6.4 g)을 실시예 7에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(7.0 g).
LC/MS tR 1.95 분; MS (ES+) m/z 335 (M+H)a.
실시예 24: tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일} 아세테이트
실시예 23에서 생성된 화합물(7.0 g)의 빙초산(100 ㎖) 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(6.9 ㎖)를 첨가한 후, 30 분후 나트륨 아지드(4.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.5 g).
LC/MS tR 1.90 분; MS (ES+) m/z 410 (M+Na)a.
실시예 25: 2-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일} 아세트산
실시예 24에서 생성된 화합물(6.5)의 1,4-디옥산 용액(100 ㎖)에 1 M 염산(84 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 초기 부피의 약 절반으로 농축시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(4.1 g).
LC/MS tR 1.48 분; MS (ES+) m/z 332 (M+H)a.
실시예 26: tert-부틸 2-[4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-3-페닐프로파노에이트
실시예 20에서 생성된 화합물(15.3 g)의 냉각된(-78℃) 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액에 벤질 브로마이드(7.76 ㎖)에 이어서 테트라히드로푸란(52.2 ㎖) 중의 리튬 헥사메틸디실라지드의 1 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 90 분 동안 교반하였다. 냉각된(-78℃) 반응 혼합물에 염화암모늄(150 ㎖)의 포화 수용액을 첨가한 후, 물(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(11.8 g).
LC/MS tR 2.39 분; MS (ES+) m/z 406 (M+H)a.
실시예 27: 2-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-3-페닐프로파노산
실시예 21→실시예 22→실시예 23→실시예 24→실시예 25에서와 동일한 조작을 실시예 26에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.84 분; MS (ES+) m/z 422 (M+H)a.
실시예 28: 메틸 (2S)-2-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-페닐프로파노에이트
4-벤질옥시피리돈(10.8 g)의 테트라히드로푸란(70 ㎖) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(6.64 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.87 g)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 메틸 (2R)-3-페닐-2-{[(트리플루오로메틸)-술포닐]옥시}프로파노에이트[Tetrahedron 51(38), 10513 (1995)](16.8 g)의 테트라히드로푸란(70 ㎖) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(150 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50% 내지 75% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(12.7 g).
TLC: Rf 0.60 (헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 29: 메틸 (2S)-2-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-페닐프로파노에이트
실시예 21→실시예 22→실시예 23에서와 동일한 조작을 실시예 28에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 23에 해당하는 단계에서, 2,5-디클로로페닐보론산을 사용하였다).
LC/MS tR 2.33 분; MS (ES+) m/z 402 (M+H)a.
실시예 30: 2-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-페닐프로파노산
실시예 29에서 생성된 화합물(0.71 g)의 1:1 메탄올 및 테트라히드로푸란(18 ㎖) 용액에 1 M 수산화나트륨(4.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(50 ㎖)에 용해시킨 후, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 1 M 염산을 사용하여 pH 1로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.64 g).
LC/MS tR 4.33 분; MS (ES+) m/z 388 (M+H)b.
실시예 31: tert-부틸 2-[4-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세테이트
실시예 23에서 생성된 화합물(4.53 g)을 실시예 10에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(4.13 g).
LC/MS tR 2.47 분; MS (ES+) m/z 557 (M+Na)a.
실시예 32: 2-[4-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세트산
실시예 31에서 생성된 화합물(0.96 g)을 실시예 30에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.76 g).
LC/MS tR 1.79 분; MS (ES+) m/z 379 (M+H)a.
실시예 33: 에틸 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-3-옥소프로파노에이트
5-클로로-2-니트로벤조산(12 g)의 톨루엔(100 ㎖) 용액에 티오닐 클로라이드(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 티오닐 클로라이드를 톨루엔과의 공비 증류에 의하여 제거하였다. 잔류물의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(550 ㎖) 용액에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(7.5 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(23 g)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산(100 ㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 1 M 염산(100 ㎖×2), 물(100 ㎖×2) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물의 톨루엔(100 ㎖) 용액에 에탄올(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 계내에서 85℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.5 g).
LC/MS tR 2.83 분; MS (ES-) m/z 270 (M-H)c.
실시예 34: 에틸 2-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 33에서 생성된 화합물(2 g)의 o-크실렌(20 ㎖) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.1 ㎖) 및 에틸 (2S)-5-아미노피롤리딘-2-카르복실레이트[J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)](1.2 g)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.35 g).
LC/MS tR 2.71 분; MS (ES+) m/z 364 (M+H)c.
실시예 35: 에틸 2-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00120
실시예 34에서 생성된 화합물(0.35 g)의 에틸 아세테이트(15 ㎖) 용액에 염화주석(II) 이수화물(0.73 g) 및 6 M HCl(1 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 마쇄시키고, 고체를 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.26 g).
LC/MS tR 2.53 분; MS (ES+) m/z 334 (M+H)c.
실시예 36: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{6-메틸-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
실시예 35에서 생성된 화합물(0.45 g)의 tert-부탄올(10 ㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.40 g).
LC/MS tR 3.35 분; MS (ES+) m/z 434 (M+H)c.
실시예 37: 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산
실시예 36에서 생성된 화합물(0.19 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 2 M 수산화나트륨(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔류물을 물(5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 수용액에 황산수소칼륨을 5 - 6의 pH로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.13 g).
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 406 (M+H)c.
실시예 38: 2-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸 2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 37에서 생성된 화합물(0.62 g) 및 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)](0.46 g)의 아세토니트릴(15 ㎖) 용액에 탄산칼륨(0.53 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 2% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.60 g).
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 597 (M+H)c.
실시예 39: tert-부틸 N-{4-클로로-2-[6-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐}카르바메이트
실시예 38에서 생성된 화합물(0.60 g)의 톨루엔(10 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(0.78 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.41 g).
LC/MS tR 2.59 분; MS (ES+) m/z 577 (M+H)c.
실시예 40: 메틸 N-(4-{2-[2-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트
실시예 39에서 생성된 화합물(100 mg)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(15 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(65 mg).
LC/MS tR 2.05 분; MS (ES+) m/z 477 (M+H)c.
실시예 41: 메틸 [4-(2-{2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00121
실시예 40에서 생성된 화합물(60 mg)의 빙초산(1 ㎖) 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(60 ㎕)를 첨가하고, 30 분 후 나트륨 아지드(25 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 시험관내에서 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 5% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.25 (br. s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.37 - 3.24 (obs. m, 1 H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 - 2.62 (m, 1 H), 2.43 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 42: 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00122
실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.24 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.83 - 5.72 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.17 - 3.08 (m, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.54 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 43: tert-부틸 N-{4-클로로-2-[3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.75 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)a.
실시예 44: tert-부틸 N-{4-클로로-2-[3-(4-클로로-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 43에서 생성된 화합물(0.20 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 0℃로 냉각하고, N-클로로숙신이미드(70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 추가의 N-클로로숙신이미드(35 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 24 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 40 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.16 g).
TLC: Rf 0.27 (에틸 아세테이트).
실시예 45: 메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 44에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.75 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)c.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.23 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.68 - 7.28 (m, 5 H), 7.23 (d, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.52 - 3.35 (m, 1 H), 3.28 - 3.18 (m, 1 H), 3.06 - 2.92 (m, 1 H), 2.53 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 46: 메틸 3-{2-[7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}벤조에이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 메틸 3-(브로모아세틸)벤조에이트를 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트 대신에 사용하였다).
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES-) m/z 559 (M-H)c.
실시예 47: 메틸 3-{2-[7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-클로로-1H-이미다졸-5-일}벤조에이트
실시예 46에서 생성된 화합물(0.25 g)의 디클로로메탄(25 ㎖) 용액을 0℃로 냉각하고, N-클로로숙신이미드(72 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 30 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.10 g).
LC/MS tR 3.44 분; MS (ES+) m/z 595 (M+H)c.
실시예 48: 메틸 3-{2-[7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-클로로-1H-이미다졸-5-일}벤조에이트
실시예 47에서 생성된 화합물(0.25 g)은 실시예 40에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.20 g).
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 495 (M+H)c.
실시예 49: 3-{2-[7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-클로로-1H-이미다졸-5-일}벤조산
테트라히드로푸란 및 물(4 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 실시예 48에서 생성된 화합물(0.14 g)의 용액에 수산화리튬 일수화물(24 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 초기 부피의 약 절반으로 농축시키고, 황산수소칼륨을 일부분씩 첨가하여 수성 잔류물을 pH 2-3로 산성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.12 g).
LC/MS tR 2.71 분; MS (ES+) m/z 481 (M+H)c.
실시예 50: 3-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
실시예 49에서 생성된 화합물(75 mg)을 실시예 41에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(60 mg).
LC/MS tR 2.65 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H), 506 (M-N2+H)c.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.89 - 7.77 (m, 3 H), 7.60 (t, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.34 - 3.23 (obs. m, 1 H), 3.07 - 2.90 (m, 1 H), 2.56 - 2.40 (m, 1 H), 2.30 - 2.20 (m, 1 H).
실시예 51: 2-옥소-2-페닐에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
실시예 9에서 생성된 화합물(100 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 탄산칼륨(151 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 2-브로모-1-페닐에탄-1-온(72 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(193 mg).
LC/MS tR 1.97 분; MS (ES+) m/z 476 (M+H)a.
실시예 52: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51에서 생성된 화합물(193 mg)의 톨루엔(5 ㎖) 현탁액에 빙초산(0.50 ㎖) 및 아세트산암모늄(231 mg)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(10 ㎖) 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제한 후, 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(54.5 mg).
LC/MS tR 3.20 분; MS (ES+) m/z 456 (M+H)b.
NMR 분석은 2:1 비의 호변이성질체를 나타냈다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 및 10.77 (br. s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.57 - 7.52 (m, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.42 - 7.31 (m, 2 H), 7.27 - 7.15 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.92 - 5.79 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 3.54 - 3.25 (m, 2 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.53 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 53: 4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-[(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2(1H)-피리디논
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 430 (M+H)a.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H), 7.80 (app. br. s, 3 H), 7.75 - 7.62 (m, 3 H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.32 (t, 2 H), 7.17 (t, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.86 (dd, 1 H), 5.09 (s, 2 H).
실시예 54: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{1-[(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일}페닐)카르바메이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 32에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.69 분; MS (ES+) m/z 550 (M+H)a.
실시예 55: 메틸 N-[4-(2-{[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]메틸}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 54에서 생성된 화합물(109 mg)의 1,4-디옥산(0.75 ㎖) 용액에 디옥산(0.75 ㎖) 중의 4 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(78 mg).
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 450 (M+H)a.
실시예 56: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트
실시예 55에서 생성된 화합물(78 mg)을 실시예 41에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(40 mg).
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 503 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 3 H), 7.70 (d, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.57 - 7.35 (m, 4 H), 6.29 (s, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.66 (s, 3 H).
실시예 57: 메틸 {4-[5-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00123
실시예 56에서 생성된 화합물(72 mg)을 실시예 47에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(16.2 mg).
LC/MS tR 3.96 분; MS (ES+) m/z 537 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.84 - 7.79 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 (br. s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 6.26 (d, 1 H), 5.88 (dd, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H).
실시예 58: tert-부틸 2-[4-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]부타노에이트
실시예 31에서 생성된 화합물(2.5 g)의 냉각된(-78℃) 테트라히드로푸란(25 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란 중의 1 M 리튬 헥사메틸디실라지드(5.61 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각된(-78℃) 반응 혼합물에 요오도에탄(0.45 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된(-78℃) 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.37 g).
LC/MS tR 2.62 분; MS (ES+) m/z 585 (M+Na)a.
실시예 59: 메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}프로필)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트
실시예 25→실시예 9→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 58에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.54 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.71 (d, 1 H), 7.68 - 7.39 (m, 5 H), 6.24 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.92 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.28 - 1.85 (m, 2 H), 0.79 (t, 3 H).
실시예 60: 메틸 {4-[5-클로로-2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}프로필)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트
실시예 59에서 생성된 화합물(200 mg)을 실시예 47에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(42.5 mg).
LC/MS tR 4.22 분; MS (ES+) m/z 565 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 3 H), 7.67 (d, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.54 (d, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.04 - 5.86 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.23 - 1.83 (m, 2 H), 0.79 (t, 3 H).
실시예 61: 메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}에틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 58→실시예 25→실시예 9→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 31에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 58에 해당하는 단계에서, 요오도메탄을 사용하였다).
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 517 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.60 (br. s, 1 H), 7.87 - 7.76 (m, 3 H), 7.67 (d, 2 H), 7.60 - 7.38 (m, 4 H), 6.25 (s, 1 H), 6.12 (q, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H).
실시예 62: 에틸 2-[4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]프로프-2-에노에이트
에틸 프로프-2-이노에이트(0.61 ㎖)의 디클로로메탄(25 ㎖) 용액에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온(1.0 g) 및 트리페닐포스핀(0.20 g)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.0 g).
LC/MS tR 1.87 분; MS (ES+) m/z 300 (M+H)a.
실시예 63: 에틸 1-[4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]시클로프로판-1-카르복실레이트
트리메틸술폭소늄 요오다이드(0.91 g)의 디메틸술폭시드(8 ㎖) 용액에 수소화나트륨(0.16 g, 광유 중의 60% 분산액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 실시예 62에서 생성된 화합물(1.0 g)의 디메틸술폭시드(6 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.39 g).
LC/MS tR 1.88 분; MS (ES+) m/z 314 (M+H)a.
실시예 64: 1-[4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]시클로프로판-1-카르복실산
실시예 63에서 생성된 화합물(0.39 g)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.27 g).
LC/MS tR 1.64 분; MS (ES-) m/z 284 (M-H)a.
실시예 65: 메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 51→실시예 52→실시예 21→실시예 6→실시예 7→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 64에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]를 사용하였다).
LC/MS tR 3.10 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.59 (br. s, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.40 (br. d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.63 (br. s, 2 H), 1.38 (br. s, 2 H).
실시예 66(1) 및 66(2): 메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트 및 메틸 [4-(2-{1-[4-(2-카르밤이미드아미도-5-클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트 아세테이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 27에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 5:2 비로 표제 생성물을 얻었다.
실시예 66(1):
LC/MS tR 3.63 분; MS (ES+) m/z 593 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 3 H), 7.76 (d, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.48 - 7.38 (m, 3 H), 7.25 (t, 2 H), 7.17 (t, 1 H), 7.11 (d, 2 H), 6.33 - 6.21 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.56 - 3.46 (m, 2 H).
실시예 66(2):
LC/MS tR 3.50 분; MS (ES+) m/z 582 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.71 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.48 - 7.42 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 - 7.17 (m, 5 H), 7.19 - 7.13 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.79 - 3.53 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H).
실시예 67: 메틸 {4-[5-클로로-2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}카르바메이트
실시예 66(1)에서 생성된 화합물(38 mg)을 실시예 47에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(16.8 mg).
LC/MS tR 4.51 분; MS (ES+) m/z 627 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 3 H), 7.77 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 6.25 (t, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 5.93 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.56 - 3.35 (m, 2 H).
실시예 68: 2-니트로-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린
5-클로로-2-니트로아닐린(200 mg) 중의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에 1H-피라졸(316 mg) 및 수산화칼륨(98 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 물(10 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(52 mg).
LC/MS tR 1.71 분; MS (ES+) m/z 205 (M+H)a.
실시예 69: 4-(1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디아민
실시예 68에서 생성된 화합물(52 mg)의 4:1 에탄올:물(2 ㎖) 용액에 염화암모늄 용액(0.5 ㎖) 및 철 분말(113 mg)의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 마쇄시키고, 형성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(49 mg).
LC/MS tR 0.70 분; MS (ES+) m/z 175 (M+H)a.
실시예 70: N-[2-아미노-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-3-페닐프로판아미드
실시예 69에서 생성된 화합물(49 mg) 및 실시예 27에서 생성된 화합물(55 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(59.67 mg) 및 디이소프로필에틸아민(40 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(29 mg).
LC/MS tR 1.98 분; MS (ES+) m/z 578 (M+H)a.
실시예 71: 4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-1-{2-페닐-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-2(1H)-피리디논
실시예 70에서 생성된 화합물(29 mg)의 빙초산(1 ㎖) 용액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 2 M 수산화나트륨(2 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 순차적으로 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(5 mg).
LC/MS tR 4.07 분; MS (ES+) m/z 560 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.96 (br. s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.84 - 7.68 (m, 5 H), 7.65 (br. s, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 6.53 (t, 1 H), 6.47 - 6.36 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 5.90 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H).
실시예 72: 2-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-N-[2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸]-3-페닐프로판아미드
실시예 30에서 생성된 화합물(0.63 g) 및 2-아미노-1-(4-니트로페닐)에타논 염산염 수화물(0.46 g)의 피리딘(8 ㎖) 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.40 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 염산(50 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.64 g).
TLC: Rf 0.13 (헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 73: 4-(2,5-디클로로페닐)-1-{1-[4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}-1,2-디히드로피리딘-2-온
실시예 72에서 생성된 화합물(0.62 g)의 o-크실렌(50 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(0.87 g)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 ㎖) 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.61 g).
TLC: Rf 0.11 (헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 74: 1-{1-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}-4-(2,5-디클로로페닐)-2(1H)-피리디논
에탄올, 염화암모늄 포화 수용액 및 물의 8:1:1 혼합물(7.5 ㎖) 중의 실시예 73에서 생성된 화합물(0.30 g)의 용액에 철 분말(0.25 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.27 g).
LC/MS tR 3.63 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.31 (app. br. s, 2 H), 7.25 - 7.19 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 7.18 - 7.13 (m, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 6.48 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.42 (br. s, 1 H), 3.78 - 3.59 (m, 1 H), 3.59 - 3.37 (m, 1 H).
실시예 75: 메틸 [4-(2-{1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 74에서 생성된 화합물(0.26 g) 중의 디클로로메탄(2.5 ㎖) 용액에 메틸 클로로포르메이트(50 ㎕) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(135 ㎕)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물의 메탄올(2.5 ㎖) 용액에 1 M 수산화나트륨(0.51 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.22 g).
LC/MS tR 4.18 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (br. s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 4 H), 7.19 - 7.12 (m, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.55 - 6.30 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.80 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 (app. br. s, 1 H).
실시예 76: 메틸 [4-(5-클로로-2-{1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 75에서 생성된 화합물(0.195 g)의 아세토니트릴(3.5 ㎖) 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(52 mg).
LC/MS tR 5.09 분; MS (ES+) m/z 593 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (d, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.26 - 7.21 (m, 4 H), 7.21 - 7.15 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.47 (dd, 1 H), 6.42 (t, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.45 (dd, 1 H).
실시예 77: 메틸 N-(4-프로파노일페닐)카르바메이트
1-(4-아미노페닐)프로판-1-온(0.25 g)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 피리딘(0.27 ㎖) 및 메틸 클로로포르메이트(0.15 ㎖)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물(25 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.23 g).
LC/MS tR 1.68 분; MS (ES+) m/z 208 (M+H)a.
실시예 78: 메틸 N-[4-(2-브로모프로파노일)페닐]카르바메이트
실시예 77에서 생성된 화합물(0.23 g)의 빙초산(10 ㎖) 용액에 피리디늄 트리브로마이드(0.35 g)를 첨가한 후, 아세트산(0.15 ㎖) 중의 33 중량% 브롬화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.29 g).
LC/MS tR 1.87 분; MS (ES+) m/z 286 및 288 (M+H)a.
실시예 79: 포름산 - 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1)
Figure pct00124
실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 조작시 실시예 41에 해당하는 단계에서 사용하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다).
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.51 (br. s, 1 H), 7.80 - 7.79 (m, 3 H), 7.52 - 7.39 (m, 4 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 - 5.55 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.36 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.00 - 2.96 (m, 1 H), 2.51 - 2.49 (obs. m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19 (app. br. s, 1 H).
실시예 80: 메틸 N-[4-(2-브로모부타노일)페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 78에서와 동일한 조작을 1-(4-아미노페닐)부탄-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.00 분; MS (ES+) m/z 300 및 302 (M+H)a.
실시예 81(1) 및 81(2): 포름산 - 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-에틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1) 및 포름산 - 메틸 (4-{2-[7-(5-클로로-2-포름아미도페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐]-4-에틸-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트(1:1)
Figure pct00125
실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 80에서 생성된 화합물을 사용하였다. 조작시 실시예 71에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 그의 포름산 염으로서 4:1 비로 표제 생성물을 얻었다).
실시예 81(1):
LC/MS tR 3.10 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.51 (br. s, 1 H), 7.80 - 7.78 (m, 3 H), 7.50 - 7.37 (m, 4 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (d, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.36 - 3.34 (obs. m, 2 H), 3.00 - 2.95 (m, 1 H), 2.73 - 2.71 (m, 1 H), 2.51 - 2.49 (obs. m, 1 H), 2.31 - 2.27 (m, 1 H), 1.19 (t, 3 H).
실시예 81(2):
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 532 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 6 H), 6.27 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.36 - 3.34 (obs. m, 3 H), 3.17 - 3.12 (m, 1 H), 2.72 - 2.70 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H).
실시예 82: 포름산 - 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트(1:1)
Figure pct00126
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다. 조작시 실시예 39에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다).
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 517 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br. s), 9.70 (s, 1 H), 9.63 (br. s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.86 - 7.73 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.46 (app. br. s, 4 H), 6.27 (d, 1 H), 5.88 (dd, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H).
실시예 83: 포름산 - 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-에틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트(1:1)
Figure pct00127
실시예 38→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 80에서 생성된 화합물을 사용하였다. 조작시 실시예 39에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다).
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 9.63 (br. s, 1 H), 8.26 (br. s, 1 H), 7.88 - 7.76 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.45 (app. br. d, 4 H), 6.28 (d, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.69 (app. br. s, 2 H), 1.17 (t, 3 H).
실시예 84: 2-옥소-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)에틸 7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 19에서 생성된 화합물(0.35 g) 중의 아세토니트릴(4 ㎖) 용액에 5-(브로모아세틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(0.25 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.22 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(0.67 g).
LC/MS tR 1.99 분; MS (ES+) m/z 578 (M+H)a.
실시예 85: 5-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
Figure pct00128
실시예 39→실시예 55→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 84에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.80 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.48 (br. s, 1 H), 7.95 - 7.63 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.45 - 3.30 (obs. m, 1 H), 2.99 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.33 (app. br. s, 1 H).
실시예 86: 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
실시예 84→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 6-(브로모아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하였다).
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 525 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br. s, 1 H), 10.08 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.38 (br. s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 3.42 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.91 (t, 2 H), 2.56 - 2.49 (obs. m, 1 H), 2.46 (t, 2 H), 2.35 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 87: 6-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
실시예 86에서 생성된 화합물(0.10 g)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.11 g).
LC/MS tR 3.84 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br. s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.90 - 7.76 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.56 (dd 1 H), 3.35 - 3.23 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.93 (t, 2 H), 2.62 - 2.42 (obs. m, 3 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 88: 6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 6-(브로모아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하였다).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.54 (br. s, 1 H), 7.50 (br. d, 1 H), 7.33 (br. s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.05 (dd, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.61 (t, 2 H).
실시예 89: 6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
실시예 88에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(38 mg).
LC/MS tR 3.69 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 7.87 - 7.77 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (s 1 H), 7.47 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.88 (dd, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 2.96 - 2.87 (m, 2 H), 2.57 - 2.47 (obs. m, 2 H).
실시예 90: 메틸 N-(4-아세틸-2-플루오로페닐)카르바메이트
메틸 N-(2-플루오로-4-요오도페닐)카르바메이트[J. Med. Chem. 48(18), 5823 (2005)](1.20 g)의 N,N-디메틸포름아미드(9 ㎖) 용액에 프로판-1,3-디일비스(디페닐포스판)(0.10 g), 팔라듐(II) 디아세테이트(28 mg) 및 3 M 탄산칼륨 수용액(2.28 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 4개의 전자레인지 용기에 동일하게 분배하고, 모두 질소로 5 분 동안 탈기시켰다. 각각의 반응 혼합물에, n-부틸 비닐 에테르(0.66 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조건(100 W)하에서 100℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(12 ㎖) 및 1 M 염산(12 ㎖) 중에 현탁시키고, 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 2% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.49 g).
LC/MS tR 1.57 분; MS (ES+) m/z 212 (M+H)a.
실시예 91: 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로페닐]카르바메이트
실시예 90에서 생성된 화합물(0.49 g)의 냉각된(5℃) 빙초산(16 ㎖) 용액에 아세트산(0.32 ㎖) 중의 33 중량% 브롬화수소의 용액에 이어서 피리디늄 트리브로마이드(0.73 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 포화 수용액(100 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 1:1 혼합물로 마쇄시키고, 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.44 g).
LC/MS tR 1.79 분; MS (ES+) m/z 290 및 292 (M+H)a.
실시예 92: 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 91에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.31 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.81 (br. s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 2 H), 7.42 - 7.34 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.52 (app. br. s, 1 H).
실시예 93: 메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트
실시예 92에서 생성된 화합물(160 mg)을 실시예 47에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(40 mg).
LC/MS tR 4.19 분; MS (ES+) m/z 581 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.48 (br. s, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.80 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 - 7.48 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.31 - 3.24 (obs. m, 1 H), 3.00 (ddd, 1 H), 2.58 - 2.54 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.17 (m, 1 H).
실시예 94: 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-3-플루오로페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 90→실시예 91에서와 동일한 조작을 4-브로모-3-플루오로아닐린으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.80 (br. s, 1 H), 4.42 (d, 2 H), 3.75 (s, 3 H).
실시예 95: 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 94에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.36 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.25 (s, 1 H), 7.72 (app. br. s, 1 H), 7.65 - 7.61 (m, 2 H), 7.60 - 7.56 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (br. s, 1 H), 7.06 (app. br. s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.39 - 3.30 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.53 (qd, 1 H), 2.41 (br. s, 1 H).
실시예 96: 메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트
실시예 95에서 생성된 화합물(125 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(25 mg).
LC/MS tR 4.19 분; MS (ES+) m/z 581 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br. s, 1 H), 10.09 (br. s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 7.88 - 7.78 (m, 3 H), 7.60 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 2.98 (ddd, 1 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 97: 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-3-메틸페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 90→실시예 91에서와 동일한 조작을 4-브로모-3-메틸아닐린으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.83 분; MS (ES+) m/z 286 및 288 (M+H)a.
실시예 98: 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 97에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.25 (s, 1 H), 7.67 - 7.61 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.22 (m, 3 H), 6.91 (br. s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.39 - 3.29 (m, 1 H), 3.00 (ddd, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 2.38 (app. br. s, 1 H), 2.25 (s, 3 H).
실시예 99: 메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트
실시예 98에서 생성된 화합물(90 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(48 mg).
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 577 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.26 (s, 1 H), 7.66 - 7.62 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.30 (app. s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.40 - 3.31 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54 (qd, 1 H), 2.37 - 2.30 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H).
실시예 100: 메틸 N-(3-에틸페닐)카르바메이트
3-에틸아닐린(4.0 g)을 실시예 77에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(5.9 g).
LC/MS tR 1.90 분; MS (ES+) m/z 180 (M+H)a.
실시예 101: 메틸 N-(4-아세틸-3-에틸페닐)카르바메이트
실시예 100에서 생성된 화합물(0.50 g)의 디클로로에탄(7 ㎖) 용액에 아세틸 클로라이드(0.21 ㎖) 및 삼염화알루미늄(0.93 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수(5 ㎖)를 조심스럽게 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 7% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.43 g).
LC/MS tR 2.13 분; MS (ES+) m/z 222 (M+H)a.
실시예 102: 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-3-에틸페닐]카르바메이트
실시예 101에서 생성된 화합물(0.41 g)은 실시예 91에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.41 g).
LC/MS tR 1.96 분; MS (ES+) m/z 300 및 302 (M+H)a.
실시예 103: 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-에틸페닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 102에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.45 - 7.26 (m, 3 H), 7.11 - 6.84 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.72 (q, 2 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.51 (app. br. s, 1 H), 1.15 (app. br. s, 3 H).
실시예 104: 메틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-에틸페닐]카르바메이트
실시예 103에서 생성된 화합물(40 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(26.7 mg).
LC/MS tR 4.21 분; MS (ES+) m/z 591 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.45 (app. s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.62 (m, 1 H), 2.59 (q, 2 H), 2.47 - 2.40 (m, 1 H), 1.10 (t, 3 H).
실시예 105: 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-3-클로로페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 90→실시예 91에서와 동일한 조작을 4-브로모-3-클로로아닐린으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.89 분; MS (ES+) m/z 306 (M+H)a.
실시예 106: 메틸 [3-클로로-4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 105에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 3 H), 7.73 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 (app. br. s, 1 H), 7.36 (app. br. s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.53 - 3.42 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.60 (m, 1 H), 2.54 (app. br. s, 1 H).
실시예 107: 메틸 {3-클로로-4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 105에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 537 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br. s, 1 H), 9.85 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.86 - 7.77 (m, 3 H), 7.73 (d, 1 H), 7.63 (app. br. s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 6.30 (app. br. s, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H).
실시예 108(1) 및 실시예 108(2): 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-3-메톡시페닐]카르바메이트 및 메틸 N-[2-브로모-4-(2-브로모아세틸)-5-메톡시페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 90→실시예 91에서와 동일한 조작을 4-브로모-3-메톡시아닐린으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물의 3:5 혼합물을 얻었다.
실시예 108(1):
LC/MS tR 1.82 분; MS (ES+) m/z 302 및 304 (M+H)a.
실시예 108(2):
LC/MS tR 2.10 분; MS (ES+) m/z 379, 381, 383 (M+H)a.
실시예 109(1) 및 실시예 109(2): 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시페닐]카르바메이트 및 메틸 [2-브로모-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-5-메톡시페닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 17에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 2:1 비의 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 108에서 생성된 화합물의 3:5 혼합물을 사용하였다).
실시예 109(1):
LC/MS tR 3.12 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.88 - 7.78 (m, 4 H), 7.31 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.48 - 2.41 (m, 1 H), 2.39 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 109(2):
LC/MS tR 3.59 분; MS (ES+) m/z 637 및 639 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.85 - 7.77 (m, 3 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.45 - 3.38 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.54 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.43 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 110: 메틸 N-[4-(2-브로모아세틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 90→실시예 91에서와 동일한 조작을 4-브로모-3-트리플루오로메틸아닐린으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.38 분; MS (ES+) m/z 340 및 342 (M+H)a.
실시예 111: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.(주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 110에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.59 분; MS (ES+) m/z 597 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.95 (br. s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.73 - 7.66 (m, 2 H), 7.62 - 7.50 (m, 1 H), 7.13 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.53 - 3.40 (m, 1 H), 3.16 - 3.07 (m, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 2.53 (app. br. s, 1 H).
실시예 112: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트
실시예 111에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(25 mg).
LC/MS tR 4.29 분; MS (ES+) m/z 631 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 3 H), 7.70 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.45 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 113: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)벤조산 암모니에이트
Figure pct00129
실시예 84→실시예 39→실시예 37→실시예 55→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 메틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트[J. Am. Chem. Soc. 122(39), 9361 (2000)]를 사용하였다. 조작시 실시예 71에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)를 사용하여 표제 생성물을 암모늄 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.85 - 7.72 (m, 5 H), 7.64 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.45 - 3.30 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.58 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.34 (app. br. s, 1 H).
실시예 114: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드
실시예 113에서 생성된 화합물(88 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(87 mg), 염화암모늄(47 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(145 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 농축시 얻은 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(33.2 mg).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.90 (br. s, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.81 - 7.77 (m, 3 H), 7.76 (d, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.24 (br. s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 3.48 - 3.33 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.56 - 2.47 (obs. m, 1 H), 2.39 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 115: 4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드
실시예 114(88 mg)에서 생성된 화합물을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(9.9 mg).
LC/MS tR 3.55 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 7.83 - 7.78 (m, 5 H), 7.41 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.35 - 3.22 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.60 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.21 (t, 1 H).
실시예 116: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴[WO2007/070826, 제121면]을 사용하였다).
LC/MS tR 2.27 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H)a.
실시예 117: tert-부틸 N-(2-{3-[4-(4-카르바모일페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}-4-클로로페닐)카르바메이트
실시예 116에서 생성된 화합물(0.106 g)의 디메틸술폭시드(6 ㎖) 용액에 탄산칼륨(13 mg) 및 30% 과산화수소 수용액(0.13 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화리튬의 10% 수용액(3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(0.156 g).
LC/MS tR 1.83 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)a.
실시예 118: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤즈아미드
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 117에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.30 분; MS (ES+) m/z 517 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.66 - 7.52 (m, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.56 - 3.42 (m, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.73 - 2.61 (m, 1 H), 2.58 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 119: 4-(2-브로모아세틸)벤즈아미드
4-아세틸벤즈아미드[J. Org. Chem., 65(26), 9103 (2000)](0.25 g)를 실시예 91에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.37 g).
LC/MS tR 1.33 분; MS (ES+) m/z 242 및 244 (M+H)a.
실시예 120: 4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]벤즈아미드
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 119에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 473 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.04 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H).
실시예 121: 4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]벤즈아미드
실시예 120에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(16 mg).
LC/MS tR 3.52 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (br. s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 7.99 (br. s, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.85 - 7.76 (m, 5 H), 7.69 (d, 1 H), 7.38 (br. s, 1 H), 6.26 (app. s, 1 H), 5.88 (dd, 1 H), 5.05 (s, 2 H).
실시예 122: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드
실시예 113에서 생성된 화합물(88 mg)을 염화암모늄 대신에 메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 114에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(46.8 mg).
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.36 (q, 1 H), 7.91 - 7.68 (m, 7 H), 7.63 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.44 - 3.33 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.78 (d, 3 H), 2.57 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 123: 4-(5-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드
실시예 122에서 생성된 화합물(90 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(11.1 mg).
LC/MS tR 3.72 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.48 (q, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.87 - 7.72 (m, 5 H), 6.00 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.36 - 3.22 (obs. m, 1 H), 2.80 (d, 3 H), 2.59 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.39 - 2.12 (m, 2 H).
실시예 124: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-N-에틸벤즈아미드
염화암모늄 대신에 에틸아민 염산염을 사용하여 실시예 113에서 생성된 화합물(88 mg)을 실시예 114에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(48.6 mg).
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 527 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 7.90 - 7.69 (m, 7 H), 7.64 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.45 - 3.33 (m, 1 H), 3.32 - 3.23 (m, 2 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.56 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 1.13 (t, 3 H).
실시예 125: 4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에틸벤즈아미드
실시예 124에서 생성된 화합물(93 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(24.9 mg).
LC/MS tR 3.96 분; MS (ES+) m/z 561 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 7.94 (d, 2 H), 7.87 - 7.68 (m, 5 H), 6.00 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.40 - 3.23 (obs. m, 3 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.58 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.20 (t, 1 H), 1.14 (t, 3 H).
실시예 126: 7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 같은 동일한 조작 시퀀스를 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(4-니트로페닐)-에타논을 사용하였다).
LC/MS tR 4.03 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.21 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 7.89 - 7.77 (m, 4 H), 5.99 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.44 - 3.25 (obs. m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.58 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.36 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 127: 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 126에서 생성된 화합물(1.10 g)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.86 g).
LC/MS tR 2.74 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.39 (app. br. s, 2 H), 7.06 (br. s, 1 H), 6.75 (d, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.52 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H).
실시예 128: 에틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 127에서 생성된 화합물(130 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 피리딘(45 ㎕) 및 에틸 클로로포르메이트(26 ㎕)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올(5 ㎖) 중에 용해시키고, 진한 암모니아 수용액(0.21 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(3 ㎖) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 25% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 1% 내지 3% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(76 mg).
LC/MS tR 3.21 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.65 - 7.40 (m, 4 H), 7.36 - 7.10 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.50 (app. br. s, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
실시예 129(1) 내지 실시예 129(6)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 128에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 127에서 생성된 화합물 및 해당 산 염화물, 클로로포르메이트, 술포닐 클로라이드 또는 아세트산 무수물로부터 합성하였다.
실시예 129(1): 이소프로필 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00130
LC/MS tR 3.36 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.65 - 7.38 (m, 4 H), 7.30 - 7.10 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 5.02 - 4.94 (m, 1 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.52 (br. s, 1 H), 1.32 (d, 6 H).
실시예 129(2): 2-메톡시에틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 573 (M+H), 545 (M-N2+H)b
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.79 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.59 (app. br. s, 2 H), 7.46 (app. br. s, 2 H), 7.37 - 7.07 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 4.36 - 4.19 (m, 2 H), 3.72 - 3.61 (m, 2 H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.17 - 3.05 (m, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.49 (app. br. s, 1 H).
실시예 129(3): N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.64 - 7.55 (m, 4 H), 7.27 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.53 - 2.44 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H).
실시예 129(4): N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-메톡시아세트아미드
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.68 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.38 - 3.30 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 129(5): N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-메톡시프로판아미드
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 579 (M+Na), 557 (M+H), 529 (M-N2+H)b
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.59 (app. br. s, 4 H), 7.27 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.53 - 3.40 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 3 H), 2.49 (app. br. s, 1 H).
실시예 129(6): N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]메탄술폰아미드
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 549 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.25 (s, 1 H), 7.66 - 7.61 (m, 2 H), 7.60 - 7.44 (m, 3 H), 7.22 (br. s, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 3.40 - 3.29 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.59 - 2.49 (m, 1 H), 2.38 (app. br. s, 1 H).
실시예 130(1) 내지 실시예 130(4)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 128, 129(1), 129(3) 또는 129(6)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 130(1): 에틸 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00131
LC/MS tR 4.28 분; MS (ES+) m/z 577 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.85 - 7.80 (m, 3 H), 7.60 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.30 - 3.24 (obs. m, 1 H), 3.03 - 2.95 (m, 1 H), 2.58 - 2.54 (obs. m, 1 H), 2.23 - 2.17 (m, 1 H), 1.26 (t, 3 H).
실시예 130(2): 이소프로필 [4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.46 분; MS (ES+) m/z 591 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s, 1 H), 9.71 (app. s, 2 H), 7.86 - 7.78 (m, 3 H), 7.64 - 7.52 (m, 4 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.91 (quintet, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 2.99 (ddd, 1 H), 2.58 - 2.54 (obs. m, 1 H), 2.20 (t, 1 H), 1.27 (d, 6 H).
실시예 130(3): N-[4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
LC/MS tR 3.85 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br. s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.89 - 7.75 (m, 3 H), 7.72 - 7.58 (m, 4 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.55 (obs. m, 1 H), 2.25 - 2.16 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H).
실시예 130(4): N-[4-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]메탄술폰아미드
LC/MS tR 3.93 분; MS (ES+) m/z 583 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.88 - 7.77 (m, 3 H), 7.70 - 7.62 (m, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.03 - 2.96 (m, 1 H), 2.57 - 2.54 (obs. m, 1 H), 2.21 (dd, 1 H).
실시예 131: 1-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-에틸우레아
실시예 127에서 생성된 화합물(130 mg)의 디클로로메탄(7 ㎖) 용액에 에틸 이소시아네이트(20 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 에틸 이소시아네이트(20 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 에틸 이소시아네이트(20 ㎕)를 사용한 하나의 추가의 처리를 필요로 하며, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28 mg).
LC/MS tR 2.95 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (app. br. s, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.21 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.25 (q, 2 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 - 2.45 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
실시예 132: 3-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1,1-디메틸우레아
실시예 127에서 생성된 화합물(130 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(7 ㎖) 용액에 피리딘(45 ㎕) 및 디메틸카르밤 클로라이드(21 ㎕)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 디메틸카르밤 클로라이드(21 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 디메틸카르밤 클로라이드(21 ㎕)를 사용한 하나의 추가의 처리를 필요로 하며, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(32 mg).
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.20 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 133: N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-(디메틸아미노)아세트아미드
실시예 127에서 생성된 화합물(100 mg) 및 N,N-디메틸글리신 (26 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖) 용액에 1-[3-(디메틸아미노프로필)]-3-에틸카르보디이미드 염산염(49 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 물(15 ㎖) 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트 및 프로판-2-올의 3:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21 mg).
LC/MS tR 2.52 분; MS (ES+) m/z 279 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.63 (app. br. s, 4 H), 7.29 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.53 - 3.38 (m, 1 H), 3.16 (s, 2 H), 3.14 - 3.08 (m, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 2.55 - 2.43 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H).
실시예 134: 3-{[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로파노산 메틸 에스테르
실시예 127에서 생성된 화합물(54 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 피리딘(11 ㎕) 및 메틸-3-클로로-3-옥소프로파노에이트(20 ㎕)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 1:4 혼합물로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(56 mg).
LC/MS tR 1.21 분; MS (ES+) m/z 571 (M+H)a.
실시예 135: 3-{[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로파노산
실시예 134에서 생성된 화합물(56 mg)의 메탄올(0.5 ㎖) 용액에 물(0.5 ㎖) 중의 탄산나트륨(10.4 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 추가의 탄산나트륨(10.4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 M 염산(0.4 ㎖) 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 1:4 혼합물로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(53 mg).
LC/MS tR 2.84 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.80 (app. s, 3 H), 7.59 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 3.44 - 3.30 (obs. m, 1 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.83 (s, 2 H), 2.49 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 136: 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논
실시예 135에서 생성된 화합물(31 mg)을 이톤(Eaton) 시약(0.21 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(5 ㎖)을 조심스럽게 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 비등 중인 9:1 용액으로부터 마쇄시켜 잔류물을 추가로 정제하였다. 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.8 mg).
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 539 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s, 1 H), 11.14 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.87 - 7.76 (m, 4 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.24 (br. s, 1 H), 6.53 (br. s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.74 (br. s, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 3.36 - 3.27 (obs. m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.54 - 2.45 (obs, m, 1 H), 2.40 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 137: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 116에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 4.12 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1 H), 7.60 - 7.38 (m, 6 H), 7.29 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 3.41 - 3.24 (m, 2 H), 3.02 - 2.91 (m, 1 H), 2.49 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 138: 3-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 137에서 생성된 화합물(125 mg)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 히드라진 수화물(105 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 히드라진 수화물(105 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.5 mg).
LC/MS tR 2.29 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.79 - 7.56 (m, 5 H), 7.38 (br. s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.74 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 - 2.49 (m, 1 H).
실시예 139: 7-아세틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온
7-브로모-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(0.50 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)주석(0.81 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 5 분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(51 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 가압 시험관내에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고온의 시클로헥산으로 마쇄시키고, 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.35 g).
LC/MS tR 1.30 분; MS (ES+) m/z 192 (M+H)a.
실시예 140: 7-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
실시예 91→실시예 84→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 139에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 17에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 527 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H), 10.66 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.85 - 7.75 (m, 3 H), 7.44 (br. s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.45 - 3.34 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.53 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.37 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 141: 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온
7-브로모-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 용액에 탄산칼륨(1.21 g) 및 요오도메탄(1.0 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(25 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(1.1 g).
LC/MS tR 1.93 분; MS (ES+) m/z 242 및 244 (M+H)a.
실시예 142: 7-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
실시예 139→실시예 91→실시예 84→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 141에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 9에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 541 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.83 - 7.77 (m, 3 H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.11 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.48 - 3.36 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.58 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 143: 7-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
실시예 142에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28 mg).
LC/MS tR 4.09 분; MS (ES+) m/z 575 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.88 - 7.73 (m, 3 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.56 (dd, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.35 - 3.21 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 2.20 (t, 1 H).
실시예 144: 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 139→실시예 91→실시예 51→실시예 39에서와 동일한 조작을 6-브로모-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 17에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.91 분; MS (ES+) m/z 527 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.95 (app. s, 2 H), 5.61 (d, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.38 - 3.26 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.54 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.20 (t, 1 H).
실시예 145: 6-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 144에서 생성된 화합물(40 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(10.6 mg).
LC/MS tR 3.79 분; MS (ES+) m/z 561 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.90 - 7.74 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H), 7.52 (app. s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.38 - 3.28 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.21 (t, 1 H).
실시예 146: 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
실시예 84→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 6-(2-브로모아세틸)벤족사졸-2(3H)-온[J. Med. Chem., 34(6), 1860 (1991)]을 사용하였다).
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 11.58 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.87 - 7.74 (m, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.45 - 3.36 (obs. m, 1 H), 3.11 - 2.88 (m, 1 H), 2.50 (obs. m, 1 H), 2.40 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 147: 6-(4-클로로-2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
실시예 146에서 생성된 화합물(105 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(4 mg).
LC/MS tR 3.85 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.65 (ddd, 1 H), 2.40 (ddt, 1 H).
실시예 148: 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-이소인돌리논
실시예 84→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 6-(브로모아세틸)이소인돌린-1-온[Bioorg. Med. Chem., 16(6), 3091 (2008)]을 사용하였다).
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.93 (br. s, 1 H), 7.83 (br. s, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.54 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.56 - 3.39 (m, 1 H), 3.36 - 3.26 (obs. m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.58 (m, 1 H).
실시예 149: 6-(2-브로모아세틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온
1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 중의 삼염화알루미늄(2.06 g)의 냉각된(0℃) 현탁액에 브로모아세틸 브로마이드(1.1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 중의 3-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온(1.0 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 빙수(20 ㎖) 중에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.51 g).
LC/MS tR 1.53 분; MS (ES+) m/z 283 및 285 (M+H)a.
실시예 150: 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 149에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.98 - 7.89 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.40 (br. s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 3.65 - 3.46 (m, 2 H), 3.24 (dd, 1 H), 2.65 - 2.50 (m, 1 H), 2.05 (s, 2 H), 1.57 (s, 3 H).
실시예 151: 6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 149에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 9.17 (br. s, 1 H), 7.88 - 7.76 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H).
실시예 152: 6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
실시예 151에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.0 mg).
LC/MS tR 3.68 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 7.88 - 7.77 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 5.89 (dd, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H).
실시예 153: 2-브로모-1-(2-클로로퀴녹살린-6-일)에탄-1-온
2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실산[특허 WO2006/040568, 제75, 82면](0.38 g)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액에 피리딘(8 ㎕), N,N-디메틸포름아미드(7.5 ㎕) 및 티오닐 클로라이드(2.2 ㎖)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 냉각된(0℃) 아세토니트릴 용액에 디에틸 에테르(2.5 ㎖) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.86 ㎖) 중의 33 중량% 브롬화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.35 g).
LC/MS tR 1.96 분; MS (ES+) m/z 285 및 287 (M+H)a.
실시예 154: 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2(1H)-퀴녹살리논
실시예 51→실시예 52→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 153에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.95 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 - 7.76 (m, 3 H), 7.61 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.45 - 3.37 (m, 2 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.41 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 155: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)에타논 히드로브로마이드를 사용하였다).
LC/MS tR 2.75 분; MS (ES+) m/z 510 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.76 - 7.74 (m, 2 H), 7.71 - 7.69 (m, 2 H), 7.58 - 7.56 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.84 - 5.82 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.53 - 3.46 (m, 1 H), 3.16 - 3.11 (m, 1 H), 2.69 - 2.63 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (m, 1 H).
실시예 156: 3-[4-클로로-5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 84→실시예 39→실시예 47→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)에타논 히드로브로마이드를 사용하였다).
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.32 - 3.25 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.60 - 2.52 (m, 1 H), 2.29 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 157: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(1H-인다졸-5-일)에탄-1-온[Bioorg. Med. Chem. Lett., 21(5), 1480 (2011)]을 사용하였다).
LC/MS tR 2.92 분; MS (ES+) m/z 496 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 3.38 - 3.27 (obs. m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.56 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.40 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 158: 에틸 4-{2-[7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-4-일}벤조에이트
실시예 84→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 에틸 4-아세틸벤조에이트[Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, 2886 (2008)]를 사용하였다).
LC/MS tR 2.16 분; MS (ES+) m/z 575 (M+H)a.
실시예 159: tert-부틸 N-[4-클로로-2-(3-{4-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일)페닐]카르바메이트
실시예 158에서 생성된 화합물(0.50 g)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란(1.39 ㎖) 중의 수소화리튬알루미늄의 1 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액(10 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.30 g).
LC/MS tR 1.71 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)a.
실시예 160(1) 및 실시예 160(2): 7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 및 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질 아세테이트
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 159로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 2:1 비로 얻었다.
실시예 160(1):
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.58 (m, 5 H), 7.42 - 7.25 (m, 3 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.74 - 2.36 (m, 2 H).
실시예 160(2):
LC/MS tR 3.31 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 5 H), 7.38 (d, 2 H), 7.37 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.53 - 3.41 (m, 1 H), 3.22 - 3.07 (m, 1 H), 2.73 - 2.61 (m, 1 H), 2.55 - 2.40 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H).
실시예 161: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-포르밀페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
실시예 159에서 생성된 화합물(0.39 g)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오도독솔-3(1H)-온)(0.33 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 아황산나트륨의 포화 수용액의 1:1 혼합물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.30 g).
LC/MS tR 2.04 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)a.
실시예 162: tert-부틸 N-{4-클로로-2-[3-(4-{4-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 161에서 생성된 화합물(0.15 g)의 에탄올(2 ㎖) 용액에 히드록실아민 염산염(15.1 mg) 및 2 M 수산화나트륨(124 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(5 ㎖) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.15 g).
LC/MS tR 1.84 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H)a.
실시예 163: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈알데히드 옥심
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 162에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.10 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 5 H), 7.60 (d, 2 H), 7.40 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.62 (m, 1 H), 2.49 (br. s, 1 H).
실시예 164: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈알데히드 O-메틸옥심
실시예 162→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 161에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 162에 해당하는 단계에서, 메톡시아민 염산염을 사용하였다).
LC/MS tR 3.61 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.78 - 7.68 (m, 5 H), 7.61 (d, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.20 - 3.07 (m, 1 H), 2.71 - 2.62 (m, 1 H), 2.53 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 165: (3S)-3-[5-(4-아세틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 84→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 1-(4-아세틸페닐)-2-브로모에탄-1-온[Chem. Pharm. Bull. 40 (5), 1170 (1992)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.48 분; MS (ES+) m/z 498 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 7.85 (app. br. s, 2 H), 7.77 - 7.68 (m, 3 H), 7.55 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.53 - 3.43 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.57 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 166: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 165에서 생성된 화합물(30 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 붕수소화나트륨(1.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(5.5 mg)
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.26 (s, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.50 (app. br. s, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.17 (br. s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 4.70 (q, 1 H), 3.41 - 3.30 (m, 1 H), 3.07 - 2.96 (m, 1 H), 2.59 - 2.45 (m, 1 H), 2.41 - 2.25 (m, 1 H), 1.34 (d, 3 H).
실시예 167: 2-메틸-2-프로파닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]카르바메이트
실시예 51→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, tert-부틸 N-{[4-(2-브로모아세틸)페닐]메틸} 카르바메이트[Bioorg. Med. Chem. Lett., 13(20), 3557 (2003)]를 사용하였다).
LC/MS tR 3.51 분; MS (ES+) m/z 585 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.27 (app. s, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.88 (br. s, 1 H), 4.31 (br. d, 2 H), 3.53 - 3.42 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 2.49 (quintet, 1 H), 1.47 (s, 9 H).
실시예 168: (3S)-3-{5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 디히드로클로라이드
실시예 167에서 생성된 화합물(0.19 g)을 실시예 55에 의하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.13 g).
LC/MS tR 2.46 분; MS (ES+) m/z 485 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H), 8.39 (br. s, 3 H), 8.10 (br. s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.84 (dd, 1 H), 4.14 - 4.02 (q, 2 H), 3.34 - 3.24 (m, 1 H), 3.15 - 3.05 (m, 1 H), 2.75 - 2.67 (m, 1 H), 2.41 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 169: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]카르바메이트
실시예 168에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 77에 의하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(30 mg).
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.80 - 7.59 (m, 5 H), 7.31 - 7.26 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 3.18 - 3.07 (m, 1 H), 2.65 - 2.60 (m, 1 H), 2.52 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 170: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]아세트아미드
실시예 168에서 생성된 화합물(100 mg)의 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 피리딘(29 ㎕) 및 아세트산 무수물(13.6 ㎕)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 1 M 염산(6.60 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(27.4 mg).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 527 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.77 - 7.68 (m, 3 H), 7.63 (d, 2 H), 7.31 - 7.27 (m, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.54 - 3.37 (m, 1 H), 3.22 - 3.07 (m, 1 H), 2.74 - 2.59 (m, 1 H), 2.55 - 2.38 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H).
실시예 171: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
실시예 168에서 생성된 화합물(100 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 트리에틸아민(57 ㎕) 및 트리플루오로아세트산 무수물(59 ㎕)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제한 후, 디클로로메탄 및 헵탄의 1:1 혼합물로 마쇄시켰다. 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2 mg).
LC/MS tR 3.35 분; MS (ES+) m/z 581 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.67 (app. br. s, 2 H), 7.36 (br. s, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.55 - 3.39 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 2.66 (dd, 1 H), 2.52 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 172: 1-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤질]-3-에틸우레아
실시예 168에서 생성된 화합물(100 mg)의 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 에틸 이소시아네이트(29 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(8.9 mg).
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 556 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.27 (s, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 - 7.44 (m, 2 H), 7.28 - 7.11 (m, 3 H), 6.04 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.40 - 3.29 (m, 1 H), 3.07 (q, 2 H), 3.05 - 2.97 (m, 1 H), 2.61 - 2.42 (m, 1 H), 2.34 - 2.19 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).
실시예 173(1) 내지 실시예 173(23)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 α-브로모케톤을 사용하여 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시예 51→실시예 52의 방법으로 생성하였다.
실시예 173(1): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 2.81 분; MS (ES+) m/z 457 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.47 (d, 2 H), 7.94 - 7.73 (m, 4 H), 7.64 (d, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.44 - 3.37 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H ), 2.55 - 2.52 (m, 1 H), 2.38 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 173(2): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 457 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.67 (br. s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 3.45 - 3.36 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.58 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 173(3): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 2.91 분; MS (ES+) m/z 457 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.84 - 7.70 (m, 5 H), 7.59 (s, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 5.97 (app. s, 2 H), 5.65 (d, 1 H), 3.41 - 3.34 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.57 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.31 (m, 1 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.84 - 7.70 (m, 5 H), 7.46 (s, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 3.31 - 3.21 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.57 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.28 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 173(4): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.62 분; MS (ES+) m/z 463 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.32 - 3.24 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.59 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.37 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 173(5): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-피라지닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(피라진-2-일)에탄-1-온[J. Med. Chem. 41(13), 2436 (1998)]을 사용하였다.
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 458 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.98 (app. br. s, 1 H), 8.52 (app. br. s, 1 H), 8.42 (app. br. s, 1 H), 7.82 - 7.78 (m, 3 H), 7.73 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 3.45 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.59 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 173(6): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.23 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.71 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.59 (app. br. s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 (br. s, 1 H), 7.26 - 7.18 (m, 1 H), 7.05 - 6.90 (m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.54 - 3.26 (m, 2 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.45 (quintet, 1 H).
실시예 173(7): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.31 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.77 (br. s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.37 - 6.96 (m, 4 H), 6.79 (d, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.25 (m, 2 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.53 - 2.40 (m, 1 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (br. s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.37 - 6.96 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.53 - 3.25 (m, 2 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.53 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 173(8): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.17 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 3:2 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.68 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.96 - 6.86 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.90 - 5.80 (m, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.54 - 3.27 (m, 2 H), 3.07 - 2.96 (m, 1 H), 2.46 (quintet, 1 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.02 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.96 - 6.86 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.90 - 5.80 (m, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.54 - 3.27 (m, 2 H), 3.07 - 2.96 (m, 1 H), 2.46 (quintet, 1 H).
실시예 173(9): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.59 분; MS (ES+) m/z 474 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.84 - 7.74 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.96 (td, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.60 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 173(10): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 474 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.82 - 7.76 (m, 3 H), 7.72 (dd, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.14 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.47 - 3.35 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.57 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.40 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 173(11): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.36 분; MS (ES+) m/z 475 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.97 (br. s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 3.50 - 3.37 (m, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.51 - 2.44 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
실시예 173(12): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-피리미디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(피리미딘-4-일)에탄-1-온[J. Med. Chem., 51(3), 487 (2008)]을 사용하였다.
LC/MS tR 3.33 분; MS (ES+) m/z 458 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.59 (br. s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.98 (br. s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 6.12 (br. s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 3.51 - 3.35 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H).
실시예 173(13): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.58 분; MS (ES+) m/z 475 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.35 (br. s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.05 (m, 1 H), 2.6 - 2.5 (m, 1 H).
실시예 173 (14): (3S)-3-[5-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.71 분; MS (ES+) m/z 492 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.25 (br. s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.75 (s, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.05 (m, 1 H), 2.6 - 2.5 (m, 1 H).
실시예 173(15): (3S)-3-[5-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.81 분; MS (ES+) m/z 492 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.32 (br. s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.05 (m, 1 H), 2.6 - 2.5 (m, 1 H).
실시예 173(16): (3S)-3-[5-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.64 분; MS (ES+) m/z 492 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.30 (br. s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.05 (m, 1 H), 2.6 - 2.5 (m, 1 H).
실시예 173(17): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.33 분; MS (ES+) m/z 502 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 3 H), 7.63 (d, 2 H), 7.46 (br. s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.43 - 3.27 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.56 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.38 - 2.22 (m, 1 H).
실시예 173(18): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.36 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.07 (br. s, 0.45 H), 10.70 (br. s. 0.55 H), 8.53 (br. s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 6.37 (s, 0.45 H), 6.32 (s, 0.55 H), 5.87 (d, 0.45 H), 5.84 (d, 0.55 H), 5.69 (br. s, 1 H), 3.29 - 3.52 (m, 2 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.51 - 2.41 (m, 1 H), 2.36 (br. s, 1.35 H), 2.35 (s, 1.65 H).
실시예 173(19): 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴
LC/MS tR 3.71 분; MS (ES+) m/z 481 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.40 (br. s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 - 2.55 (m, 1 H), 2.6 - 2.5 (m, 1 H).
실시예 173(20): 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴
LC/MS tR 3.61 분; MS (ES+) m/z 481 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.06 (br. s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.75 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.59 - 7.49 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.52 (br. s, 1 H).
실시예 173(21): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 4.12 분; MS (ES+) m/z 525 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.86 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 1 H), 7.44 - 7.74 (m, 5 H), 7.33 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 3.35 - 3.56 (m, 2 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H), 2.40 - 2.57 (m, 1 H).
실시예 173(22): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 - 7.15 (m, 1 H), 7.14 - 7.06 (m, 2 H), 6.68 (td, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.51 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 173(23): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄-1-온[특허 W2010/032010]을 사용하였다.
LC/MS tR 4.03 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.95 (br. s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.60 - 7.50 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 3.52 - 3.42 (m, 2 H), 3.10-3.02 (dd, 1 H), 2.55 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 174: 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온
티오닐 클로라이드(4 ㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(0.25 g)의 현탁액을 환류하에 30 분 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비 증류시키고, 아세토니트릴(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 냉각된(0℃) 용액에 헥산 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액(1.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산(1.0 ㎖) 중의 33 중량% 브롬화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 80 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(0.22 g).
LC/MS tR 1.23 분; MS (ES+) m/z 203 및 205 (M+H)a.
실시예 175: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 174에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.79 분; MS (ES+) m/z 460 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br. s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 4 H), 7.62 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.40 - 3.27 (obs. m, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.64 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.45 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 176: 메틸 N-[3-브로모-5-(2-브로모아세틸)티오펜-2-일]카르바메이트
5-아세틸티오펜-2-카르복실산(1.0 g)의 디클로로메탄(15 ㎖) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.32 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎕)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세톤(6 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물에 물(2 ㎖) 중의 나트륨 아지드(0.50 g)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 톨루엔(80 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 메탄올(10 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 약 30 ㎖로 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.56 g).
LC/MS tR 1.38 분; MS (ES+) m/z 200 (M+H)a.
실시예 177: 메틸 N-[3-브로모-5-(2-브로모아세틸)티오펜-2-일]카르바메이트
실시예 176에서 생성된 화합물(0.46 g)을 실시예 91에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.68 g).
LC/MS tR 1.84 분; MS (ES+) m/z 356, 358, 360 (M+H)a.
실시예 178: 메틸 N-[5-(2-아지도아세틸)-3-브로모티오펜-2-일]카르바메이트
실시예 177에서 생성된 화합물(0.68 g)의 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 용액에 나트륨 아지드(0.25 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.51 g).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 319 및 321 (M+H)a.
실시예 179: 메틸 N-[5-(2-아미노아세틸)티오펜-2-일]카르바메이트 염산염
실시예 178에서 생성된 화합물(0.51 g)의 에탄올(25 ㎖) 용액에 2 M 염산(1.60 ㎖) 및 5% 팔라듐-탄소(0.10 g)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 물(15 ㎖) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 염산염 염으로서 얻었다(0.28 g).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H).
실시예 180: 메틸 N-{5-[2-({7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일}포름아미도)아세틸]티오펜-2-일}카르바메이트
실시예 179에서 생성된 화합물(0.15 g) 및 실시예 17에서 생성된 화합물(0.20 g)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.23 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.29 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 마쇄시키고, 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.095 g).
LC/MS tR 1.70 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)a.
실시예 181: 메틸 [5-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]카르바메이트
실시예 180에서 생성된 화합물(95 mg)의 톨루엔(3 ㎖) 현탁액에 빙초산(0.30 ㎖) 및 아세트산암모늄(93 mg)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 40 분 동안 교반하였다. 추가의 아세트산암모늄(62 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 50 분 동안 교반하였다. 냉각된(실온) 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(15 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴) 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(14 mg).
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.09 (br. s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.67 - 2.59 (m, 1 H), 2.48 (app. br. s, 1 H).
실시예 182(1) 및 182(2): 2-({[4-(브로모아세틸)시클로헥실]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필리딘 및 2-({[4-(클로로아세틸)시클로헥실]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필리딘
4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}시클로헥산-1-카르복실산[Eur. J. Med. Chem. 36(3), 265 (2001)](2.80 g)의 디클로로메탄(100 ㎖) 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(3.05 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 헥산(11.5 ㎖) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각(0℃)시키고, 물(0.86 ㎖) 중의 48 중량% 브롬화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 1:2 혼합물로 마쇄시키고, 생성된 고체를 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 1:1 비의 표제 화합물을 얻었다(2.13 g).
실시예 182(1):
LC/MS tR 1.99 분; MS (ES+) m/z 264 및 266 [M-C(CH3)3+H)a.
실시예 182(2):
LC/MS tR 1.95 분; MS (ES+) m/z 220 [M-C(CH3)3+H)a.
실시예 183: 2-메틸-2-프로파닐 [트랜스-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]카르바메이트
실시예 178→실시예 179→실시예 180→실시예 181에서와 동일한 조작을 하기 물성을 갖는 실시예 182에서 생성한 화합물의 1:1 혼합물로부터 실시하여 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 180에 해당하는 단계에서, 실시예 9에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.27 분; MS (ES+) m/z 577 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.58 (br. s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.71 (app. d, 1 H), 3.59 (br. s, 1 H), 3.43 - 3.31 (obs. m, 1 H), 3.12 - 3.02 (m, 1 H), 2.64 - 2.53 (m, 1 H), 2.49 (t, 1 H), 2.44 - 2.33 (m, 1 H), 2.07 - 1.92 (m, 4 H), 1.82 - 1.62 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.36 - 1.25 (m, 2 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.58 (br. s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.71 (app. d, 1 H), 3.65 (br. s, 1 H), 3.43 - 3.31 (obs. m, 1 H), 3.12 - 3.02 (m, 1 H), 2.75 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.53 (m, 1 H), 2.44 - 2.33 (m, 1 H), 2.07 - 1.92 (m, 4 H), 1.82 - 1.62 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.36 - 1.25 (m, 2 H).
실시예 184: (3S)-3-[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 183에서 생성된 화합물(0.32 g)을 실시예 40에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.15 g).
LC/MS tR 2.28 분; MS (ES+) m/z 477 (M+H), 239 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 6.64 (br. s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.42 - 3.32 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.70 (tt, 1 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.54 - 2.45 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.09 - 1.91 (m, 4 H), 1.43 (ddt, 2 H), 1.28 (ddd, 2 H).
실시예 185: 메틸 [트랜스-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)시클로헥실]카르바메이트
실시예 184에서 생성된 화합물(78 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(19 mg). (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 2.92 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.79 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 6.68 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.72 (dt, 1 H), 3.71 (br. s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.35 (m, 2 H), 3.13 - 3.04 (m, 1 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.41 (br. s, 1 H), 2.10 - 1.97 (m, 2 H), 1.80 (br. s, 2 H), 1.71 (br. s, 2 H), 1.40 - 1.29 (m, 2 H).
실시예 186: (3S)-3-[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 44→실시예 40에서와 동일한 조작을 실시예 183에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H), 255.5 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.48 - 3.35 (m, 1 H), 3.08 (ddd, 1 H), 2.75 (tt, 1 H), 2.68 (tt, 1 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.33 (ddt, 1 H), 2.01 (br. d, 2 H), 1.93 - 1.84 (m, 2 H), 1.68 - 1.56 (m, 2 H), 1.37 - 1.24 (m, 2 H).
실시예 187: 2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리딘-4-카르보니트릴
4-시아노-2-플루오로피리딘(1.0 g) 및 4-메톡시벤질아민(2.25 g)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.69 g).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 240 (M+H)a.
실시예 188: 1-(2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리딘-4-일)에탄-1-온
실시예 187에서 생성된 화합물(0.8 g)의 디에틸 에테르(25 ㎖) 용액에 3:1 톨루엔 / 테트라히드로푸란(7.2 ㎖) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 1.4 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액(10 ㎖)을 첨가한 후, 6 M 염산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 2 M 수산화나트륨을 첨가하여 pH 12로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.47 g).
LC/MS tR 1.35 분; MS (ES+) m/z 257 (M+H)a.
실시예 189: 1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-브로모에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 188에서 생성된 화합물(0.38 g)의 빙초산(7 ㎖) 용액에 아세트산(1.28 ㎖) 및 브롬(76 ㎕) 중의 33 중량% 브롬화수소를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(10 ㎖)로 마쇄시켰다. 형성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.38 g).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 - 7.83 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 3.71 (d, 1H), 3.64 (d, 1H).
실시예 190: (3S)-3-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 189에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.52 (br. s, 1 H), 6.96 - 6.88 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.61 (m, 1 H), 2.51 - 2.43 (m, 1 H).
실시예 191: 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논
테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 1-(6-니트로피리딘-3-일)에탄-1-온[특허 WO2010/089292, 제71면](0.83 g)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(1.78 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.53 분; MS (ES+) m/z 245 및 247 (M+H)a.
실시예 192: 3-[4-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00132
실시예 84→실시예 39→실시예 40→실시예 41→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 19에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 191에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.66 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.83 - 7.75 (m, 3 H), 7.66 (dd, 1H), 7.28 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.81 (br. s, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 3.43 - 3.31 (obs. m, 1 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.52 - 2.43 (m, 1 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 193: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-2-브로모에탄-1-온 디히드로브로마이드
1-(6-아미노피리딘-3-일)에탄-1-온[특허 US2007/027184, 제17면](0.46 g)을 실시예 91에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.70 g).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.51 (s, 2 H).
실시예 194: (3S)-3-[4-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 1.38 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)a.
실시예 195: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 194에서 생성된 화합물(80 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(66 mg).
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.56 (app. br. s, 1 H), 8.02 (app. br. s, 1 H), 7.88 (app. br. s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.41 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.52 - 3.40 (m, 1 H), 3.16 - 3.06 (m, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 (app. br. s, 1 H).
실시예 196: 메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 195에서 생성된 화합물(46 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 3.92 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.61 (m, 1 H), 2.46 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 197: 에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 194에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21 mg).
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.07 - 8.00 (m, 1 H), 7.91 - 7.84 (m, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.15 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.55 - 2.46 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H).
실시예 198: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00133
실시예 194에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(13 mg).
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 199: 1-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2(1H)-피리디논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.61 분 MS (ES+) m/z 446 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.21 (br. s, 1 H), 7.81 - 7.72 (m, 3 H), 7.70 - 7.63 (m, 2 H), 7.26 (br. s, 1 H), 6.66 - 6.62 (m, 1 H), 6.42 - 6.38 (m, 1 H), 6.05 - 6.00 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H).
실시예 200: 메틸 {5-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트
실시예 199에서 생성된 화합물(200 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(9 mg).
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 504 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br. s, 1 H), 10.22 (br. s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.92 - 7.75 (m, 4 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (br. s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H).
실시예 201: 6-아미노-N-메톡시-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
6-아미노피리딘-3-카르복실산(2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(1.69 g), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.06 g) 및 디이소프로필에틸아민(7.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(250 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.61 g).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H).
실시예 202: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{5-[메톡시(메틸)카르바모일]피리딘-2-일}카르바메이트
실시예 201에서 생성된 화합물(0.61 g)을 실시예 10에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.58 g).
LC/MS tR 1.99 분; MS (ES+) m/z 382 (M+H)a.
실시예 203: tert-부틸 N-(5-프로파노일피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 202에서 생성된 화합물(0.53 g)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란(1.73 ㎖) 중의 에틸마그네슘 브로마이드의 1 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 염화암모늄(1.5 ㎖) 및 물(30 ㎖)의 포화 수용액을 순차적으로 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.43 g).
LC/MS tR 2.03 분; MS (ES+) m/z 251 (M+H)a.
실시예 204: tert-부틸 N-[5-(2-브로모프로파노일)피리딘-2-일]카르바메이트
실시예 203에서 생성된 화합물(0.20 g)의 빙초산(5 ㎖) 용액에 아세트산(0.28 ㎖) 중의 33 중량% 브롬화수소의 용액을 첨가한 후, 브롬(41 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 포화 수용액(20 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.20 g).
LC/MS tR 2.23 분; MS (ES+) m/z 329 및 331 (M+H)a.
실시예 205: tert-부틸 N-(5-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 204에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 1.66 분; MS (ES+) m/z 586 (M+H)a.
실시예 206: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 205에서 생성된 화합물(42 mg) 중의 1,4-디옥산(0.5 ㎖) 용액에 1 M 염산(0.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(40 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(25 mg).
LC/MS tR 2.53 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.25 (s, 1 H), 7.91 (br. s, 1 H), 7.65 - 7.61 (m, 2 H), 7.60 - 7.55 (m, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.39 - 3.29 (m, 1 H), 2.98 (ddd, 1 H), 2.51 (qd, 1 H), 2.37 - 2.28 (m, 1 H), 2.18 (br. s, 3 H).
실시예 207: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 206에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28 mg).
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.96 - 7.88 (m, 2 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.71 - 7.68 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 - 3.07 (m, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H).
실시예 208: 6-클로로-5-요오도피리딘-2-아민
2-아미노-6-클로로피리딘(1.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 용액에 N-요오도숙신이미드(1.75 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(200 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.49 g).
LC/MS tR 1.72 분; MS (ES+) m/z 254 (M+H)a.
실시예 209: 1-(6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)-2-브로모에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 90→실시예 91에서와 동일한 조작을 실시예 208에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.52 분; MS (ES+) m/z 249 및 251 (M+H)a.
실시예 210: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00134
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.81 (app. br. s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.32 (app. br. s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.50 (tdd, 1 H).
실시예 211: 1-{[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2(1H)-피리디논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 25에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.92 분; MS (ES+) m/z 481 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.86 (br. s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.64 (m, 2 H), 7.39 (br. s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.02 (dd, 1 H), 5.18 (s, 2 H).
실시예 212: 1-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2-브로모에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 90→실시예 189에서와 동일한 조작을 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 2.75 (s, 3 H).
실시예 213: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 212에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.62 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.51 - 3.39 (m, 1 H), 3.16 - 3.08 (m, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 - 2.46 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H).
실시예 214: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 213에서 생성된 화합물(33 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21 mg).
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.89 (br. d, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.19 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 3.15 - 3.07 (m, 1 H), 2.68 - 2.60 (m, 1 H), 2.56 - 2.40 (obs. m, 1 H), 2.50 (s, 3 H).
실시예 215: 1-(6-아미노-2-플루오로피리딘-3-일)-2-브로모에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 90→실시예 189에서와 동일한 조작을 2-아미노-6-플루오로-5-요오도피리딘[J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)]으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.50 분; MS (ES+) m/z 233 및 235 (M+H)a.
실시예 216: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00135
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.97 (app. br. s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.15 (br. s, 1 H), 6.45 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.67 - 2.56 (m, 1 H), 2.52 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 217: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(6-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 2-메틸-5-아세틸-피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 9에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.83 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.73 (app. s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H).
실시예 218: (3S)-3-[4-클로로-5-(6-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 217에서 생성된 화합물(45 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(19 mg).
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 505 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 219: tert-부틸 N-[6-(2-브로모아세틸)피리딘-3-일]카르바메이트
실시예 10→실시예 188→실시예 91에서와 동일한 조작을 5-아미노-2-시아노피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.07 분; MS (ES+) m/z 315 및 317 (M+H)a.
실시예 220: 2-메틸-2-프로파닐 [6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 84→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 17에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 84에 해당하는 단계에서, 실시예 219에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.37 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.79 - 7.64 (m, 4 H), 7.48 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.54 - 3.37 (m, 1 H), 3.18 - 3.03 (m, 1 H), 2.72 - 2.43 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
실시예 221: 3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 220에서 생성된 화합물(130 mg)을 실시예 206에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(104 mg).
LC/MS tR 2.79 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.95 (br. s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.32 (br. s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 3.51 - 3.39 (m, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.65 - 2.56 (m, 1 H), 2.54 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 222: 3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 44→실시예 206에서와 동일한 조작을 실시예 220에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 3 H), 7.69 - 7.66 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.12 - 3.05 (m, 1 H), 2.60 (qd, 1 H), 2.50 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 223: 메틸 [6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 221에서 생성된 화합물(60 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(30.2 mg).
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1 H), 9.79 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.91 - 7.81 (m, 1 H), 7.81 - 7.74 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 5.97 (app. s, 2 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.40 - 3.30 (obs. m, 1 H), 3.07 - 2.90 (m, 1 H), 2.53 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1 H), 9.89 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.91 - 7.81 (m, 1 H), 7.81 - 7.74 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 3.07 - 2.90 (m, 1 H), 2.53 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.29 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 224: 2-(5-아미노피리딘-2-일)-2-옥소에틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소피리딘-1-일}아세테이트
2-브로모-1-페닐에탄-1-온 대신에 실시예 219에서 생성된 화합물을 사용하여 실시예 25에서 생성된 화합물(0.55 g)을 실시예 51에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.26 g).
LC/MS tR 1.66 분; MS (ES+) m/z 466 (M+H)a.
실시예 225: 2-{5-[(메톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-일}-2-옥소에틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소피리딘-1-일}아세테이트
실시예 224에서 생성된 화합물(0.24 g)의 디클로로메탄(25 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.10 g) 및 메틸 클로로포르메이트(44 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.10 g).
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)a.
실시예 226: 메틸 {6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트
실시예 225에서 생성된 화합물(102 mg)을 실시예 52에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17 mg).
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 504 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.59 (br. s, 1 H), 7.97 (br. d, 1 H), 7.77 (app. br. s, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.63 (m, 2 H), 7.55 (app. br. s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
실시예 227: 2-(5-아미노피리딘-2-일)-2-옥소에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
2-브로모-1-페닐에탄-1-온 대신에 실시예 219에서 생성된 화합물을 사용하여 실시예 9에서 생성된 화합물(0.39 g)을 실시예 51에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.54 g).
LC/MS tR 1.73 분; MS (ES+) m/z 492 (M+H)a.
실시예 228(1) 및 228(2): 2-(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-옥소에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트 및 2-(5-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-옥소에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 227에서 생성된 화합물(0.54 g)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.19 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.27 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 2:1 비의 표제 화합물을 얻었다(0.65 g).
실시예 228(1):
LC/MS tR 2.09 분; MS (ES+) m/z 592 (M+H)a.
실시예 228(2):
LC/MS tR 2.27 분; MS (ES+) m/z 692 (M+H)a.
실시예 229: (3S)-3-[4-(5-아미노피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 52→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 228에서 생성된 2:1 비의 화합물(0.65 g)로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.27 g).
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)a.
실시예 230: 메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 128→실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 229에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.99 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br. s, 1 H), 10.00 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.85 - 7.77 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.23 (td, 1 H), 3.02 - 2.92 (m, 1 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.18 (t, 1 H).
실시예 231(1) 내지 실시예 231(4)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 229에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트 또는 아세트산 무수물로부터 합성하였다.
실시예 231(1): 이소프로필 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.32 분; MS (ES+) m/z 558 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br. s, 1 H), 9.72 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 7.91 - 7.83 (m, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.67 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 5.99 - 5.93 (m, 2 H), 5.63 (dd, 1 H), 4.90 (septuplet, 1 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.56 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1 H), 9.82 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.91 - 7.83 (m, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.66 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.99 - 5.93 (m, 2 H), 5.70 (dd, 1 H), 4.90 (septuplet, 1 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.56 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.28 - 2.20 (m, 1 H), 1.27 (d, 6 H).
실시예 231(2): 이소부틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.52 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 1:1 비를 나타냈다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.40 및 10.88 (br. s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (br. s, 1 H), 8.13 - 7.92 (m, 1 H), 7.87 (d, 0.5 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.58 - 7.43 (m, 3 H), 7.32 (br. s, 0.5 H), 7.14 - 7.02 및 6.77 (m and br. s, 1 H), 6.40 및 6.34 (br. s, 1 H), 5.86 (t, 1 H), 5.68 및 5.64 (br. s, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 3.52 - 3.17 (m, 2 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.53 - 2.39 (m, 1 H), 1.98 (dquintet, 1 H), 0.97 (d, 6 H).
실시예 231(3): N-[6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]아세트아미드
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.99 - 5.93 (m, 2 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.33 - 3.21 (m, 1 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.56 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.99 - 5.93 (m, 2 H), 5.70 (d, 1 H), 3.33 - 3.21 (m, 1 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.56 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.28 - 2.20 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H).
실시예 231(4): 메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.65 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (s, 0.3 H), 12.2 (s, 0.7 H), 9.88 (s, 0.3 H), 9.77 (s, 0.7 H), 9.69 (s, 0.3 H), 9.67 (s, 0.7 H), 8.61 (d, 0.3 H), 8.51 (d, 0.7 H), 7.79 - 7.63 (m, 5 H), 7.47 (d, 0.7 H), 7.31 (d, 0.3 H), 5.97 - 5.92 (m, 2 H), 5.74 - 5.60 (m, 1 H), 3.69 (s, 0.9 H), 3.67 (s, 2.1 H), 3.41 - 3.17 (m, 1 H), 3.09 - 2.90 (m, 1 H), 2.61 - 2.22 (m, 2 H).
실시예 232(1) 및 232(2): (3S)-3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 및 N-[6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]아세트아미드
실시예 188→실시예 189→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 5-아미노-2-시아노피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 4:1 비의 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 188에 해당하는 단계에서, 테트라히드로푸란 중의 에틸 마그네슘 브로마이드의 3 M 용액을 사용하였다. 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 9에서 생성된 화합물을 사용하였다).
실시예 232(1):
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 508 (M+Na), 486 (M+H), 243 [(M+2H)/2]b
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.00 (br. s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.35 (app. br. s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.74 (app. br. s, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.65 - 2.55 (m, 1 H), 2.50 - 2.43 (m, 2 H), 2.36 (br. s, 3 H).
실시예 232(2):
LC/MS tR 2.92 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.05 (br. s, 1 H), 7.73 (app. s, 2 H), 7.71 - 7.56 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.52 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.46 (br. s, 3 H), 2.16 (s, 3 H).
실시예 233: 메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 232에서 생성된 화합물(1.80 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(22.9 mg).
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.60 (br. s, 1 H), 7.95 (app. br. s, 1 H), 7.72 (app. s, 2 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.62 (app. br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.05 (m, 1 H), 2.67 - 2.57 (m, 1 H), 2.52 - 2.41 (obs. m, 1 H), 2.47 (s, 3 H).
실시예 234: tert-부틸 N-[5-(2-브로모아세틸)-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트
2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산(0.30 g)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(4 ㎖) 용액에 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.13 ㎖)의 용액을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 냉각된(0℃) 아세토니트릴 용액에 헥산(1.23 ㎖) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.20 ㎖) 중의 33 중량% 브롬화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 20 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(0.37 g).
LC/MS tR 1.92 분; MS (ES+) m/z 265 및 267 (M-C(CH3)3+H)a.
실시예 235: (3S)-3-[5-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 40에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 234에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.79 분; MS (ES+) m/z 478 (M+H), 239 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.09 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.66 - 2.56 (m, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H).
실시예 236: (3S)-3-[5-(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 디아세테이트
실시예 90→실시예 189→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 6-브로모이소퀴놀린-1-아민으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 9에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 522 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.11 (br. s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.53 - 3.43 (m, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.67 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.44 (m, 1 H), 1.98 (s, 6 H).
실시예 237: 메틸 N-(4-카르바미도일페닐)카르바메이트
메틸 N-(4-시아노페닐)카르바메이트[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2587 (1984)]의 냉각된(0℃) 에탄올(10 ㎖) 현탁액에 아세틸 클로라이드(4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 아세틸 클로라이드(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산암모늄(2.73 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ㎖)으로 마쇄시키고, 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.66 분; MS (ES+) m/z 194 (M+H)a.
실시예 238(1) 및 238(2): tert-부틸 N-{2-[3-(2-브로모아세틸)-5-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌리진-7-일]-4-클로로페닐}카르바메이트 및 tert-부틸 N-{4-클로로-2-[3-(2-클로로아세틸)-5-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 19에서 생성된 화합물(0.50 g)을 실시예 182에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물의 2:7 혼합물(22.9 mg)을 얻었다.
실시예 238(1):
LC/MS tR 2.10 분; MS (ES+) m/z 503 및 505 (M+Na), 481 및 483 (M+H)a.
실시예 238(2):
LC/MS tR 2.07 분; MS (ES+) m/z 459 (M+Na), 437 (M+H)a.
실시예 239: tert-부틸 N-{4-클로로-2-[3-(2-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-3H-이미다졸-4-일)-5-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 237에서 생성된 화합물(0.125 g) 및 실시예 238(1) 및 238(2)에서 생성된 2:7 비의 화합물(0.26 g)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액에 탄산칼륨(0.16 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.21 g).
LC/MS tR 1.78 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)a.
실시예 240: 메틸 [4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 239에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 4 H), 7.71 (d, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.40 - 3.36 (m, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H).
실시예 241: 메틸 [4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 240에서 생성된 화합물(80 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21 mg).
LC/MS tR 3.79 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 4 H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.40 - 3.34 (m, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.75 - 2.65 (m, 1 H), 2.33 (tdd, 1 H).
실시예 242: tert-부틸 N-[4-클로로-2-(3-{N'-[(4-니트로페닐)카르복시미도일]히드라진카르보닐}-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일)페닐]카르바메이트
실시예 19에서 생성된 화합물(0.40 g)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 에틸 클로로포르메이트(0.11 ㎖) 및 4-메틸모르폴린(0.16 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 25 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중의 N-아미노-4-니트로벤젠카르복스이미다미드[Justus Liebigs Ann. Chem. 298, 51 (1897)]의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.23 g).
LC/MS tR 1.79 분; MS (ES+) m/z 567 (M+H)a.
실시예 243: 7-(2-아미노-5-클로로페닐)-3-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 242에서 생성된 화합물(0.23 g)의 빙초산(2.1 ㎖) 용액을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.086 g).
LC/MS tR 1.97 분; MS (ES+) m/z 449 (M+H)a.
실시예 244: 3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 41→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 243에서 생성된 화합물(110 mg)로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(77 mg).
LC/MS tR 3.31 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.80 (app. s, 3 H), 7.58 (d, 2 H), 6.61 (d, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.57 (br. s, 2 H), 3.27 - 3.08 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.58 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.15 - 2.00 (m, 1 H).
실시예 245: 메틸 [4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 244에서 생성된 화합물(65 mg)을 실시예 128에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(29.6 mg).
LC/MS tR 3.67 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.89 (br. s, 1 H), 8.71 (br. s, 1 H), 7.77 (app. br. s, 2 H), 7.65 - 7.53 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 1 H), 7.34 (app. br. s, 2 H), 6.31 (br. s, 1 H), 5.91 (br. s, 1 H), 5.76 (app. br. s, 1 H), 3.75 (br. s, 3 H), 3.46 - 3.28 (m, 1 H), 3.07 - 2.91 (m, 1 H), 2.79 - 2.46 (m, 2 H).
실시예 246: 메틸 7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 19에서 생성된 화합물(1.0 g)의 디클로로메탄(7.5 ㎖) 및 메탄올(2.5 ㎖) 용액에 디에틸 에테르(2.2 ㎖) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.5 ㎖) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.83 g).
LC/MS tR 2.01 분; MS (ES+) m/z 419 (M+H)a.
실시예 247: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{3-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
디메틸 메틸포스포네이트(1.1 ㎖)의 냉각된(-78℃) 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액(4.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 실시예 246에서 생성된 화합물(0.83 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된(-78℃) 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액(5 ㎖)을 첨가한 후, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.67 g).
LC/MS tR 1.92 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)a.
실시예 248: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{3-[5-(4-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
실시예 247에서 생성된 화합물(0.67 g) 및 탄산칼륨(0.27 g)의 냉각된(0℃) 에탄올(7 ㎖) 현탁액에 에틸 (4-니트로페닐)(옥소)아세테이트(0.31 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 히드라진 수화물(0.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 염산(25 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 헵탄의 1:2 혼합물로 마쇄시키고, 고체를 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.24 g)
LC/MS tR 2.08 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)a.
실시예 249: 메틸 [4-(6-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐)페닐]카르바메이트
실시예 74→실시예 128→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 248에서 생성된 화합물(0.24 g)로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.075 g). (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.69 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.82 - 7.78 (m, 3 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.16 - 3.05 (m, 1 H), 2.97 (ddd, 1 H), 2.59 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.25 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 250: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
실시예 19에서 생성된 화합물(1.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(12.5 ㎖) 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.36 g), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.0 g) 및 디이소프로필에틸아민(1.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖) 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0% 내지 20% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.73 g).
LC/MS tR 1.99 분; MS (ES+) m/z 448 (M+H)a.
실시예 251: tert-부틸 N-[4-클로로-2-(3-포르밀-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일)페닐]카르바메이트
실시예 250에서 생성된 화합물(0.60 g)의 냉각된(-45℃) 테트라히드로푸란(6.5 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란(1.6 ㎖) 중의 수소화리튬알루미늄의 1 M 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 30 분 동안, 0℃ 90 분 동안 교반한 후, -45℃로 냉각시키고, 물(1.0 ㎖) 중의 황산수소칼륨(0.36 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산(25 ㎖), 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 순차적으로 첨가하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.45 g).
LC/MS tR 1.84 분; MS (ES+) m/z 389 (M+H)a.
실시예 252: tert-부틸 N-[4-클로로-2-(3-에티닐-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일)페닐]카르바메이트
실시예 251에서 생성된 화합물(0.45 g) 및 탄산칼륨(0.32 g)의 메탄올(15 ㎖) 현탁액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.29 g).
LC/MS tR 2.02 분; MS (ES+) m/z 385 (M+H)a.
실시예 253: tert-부틸 N-(2-{3-[1-(4-아미노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}-4-클로로페닐)카르바메이트
실시예 252에서 생성된 화합물(0.14 g)의 아세토니트릴(1.2 ㎖) 용액에 4-아지도아닐린 염산염(59 mg), 황산구리(II) 오수화물(8 mg), 물(0.60 ㎖) 중의 아스코르브산나트륨(31 mg)의 용액 및 1 M 수산화나트륨(0.35 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파(120 W) 조건하에서 80℃에서 1 시간 동안 조사하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.16 g).
LC/MS tR 2.01 분; MS (ES+) m/z 519 (M+H)a.
실시예 254: 메틸 [4-(4-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]카르바메이트
실시예 128→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 253에서 생성된 화합물(0.16 g)로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.11 g). (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.88 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.83 - 7.74 (m, 5 H), 7.64 (d, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.39 - 3.33 (m, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.61 - 2.52 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H).
실시예 255: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{3-[3-(4-니트로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
4-니트로벤즈알데히드(63 mg)의 tert-부탄올(1.0 ㎖) 및 물(1.0 ㎖) 현탁액에 히드록실아민 염산염(29 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 클로르아민-T 삼수화물(117 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하여 중간체 니트릴 옥시드를 얻었다.
현탁액에 구리 분말(2.4 mg), 황산구리(II) 오수화물(9.4 mg) 및 tert-부탄올(1.0 ㎖) 중의 실시예 252에서 생성된 화합물(145 mg)의 용액을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 니트릴 옥시드를 상기 기재한 바와 같이 다시 생성하고, 반응에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아의 10% 수용액(20 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 농축시 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 12% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(49.5 mg).
LC/MS tR 2.33 분; MS (ES+) m/z 549 (M+H)a.
실시예 256: 메틸 [4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1,2-옥사졸-3-일)페닐]카르바메이트
실시예 40→실시예 41→실시예 74→실시예 128에서와 동일한 조작을 실시예 255에서 생성된 화합물(49.5 mg)로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(8.4 mg). (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 4.12 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.83 - 7.79 (m, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.86 (dd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.18 (td, 1 H), 3.09 - 2.99 (m, 1 H), 2.61 - 2.53 (m, 1 H), 2.27 - 2.19 (m, 1 H).
실시예 257: 2-메틸-2-프로파닐 (2S)-2-[2-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1(2H)-피리디닐]-3-페닐프로파노에이트
실시예 20→실시예 21→실시예 22에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-3-페닐-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}프로파노에이트(WO2006/57961)로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트).
실시예 258: (2S)-2-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-3-페닐프로파노산
실시예 23→실시예 25에서와 동일한 조작을 실시예 257에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 23에 해당하는 단계에서, 2,5-디클로로페닐보론산을 사용하였다).
TLC: Rf 0.18 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올).
실시예 259: 4-(4-클로로-2-{(1S)-1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
실시예 72→실시예 73→실시예 76→실시예 49에서와 동일한 조작을 실시예 258에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 72에 해당하는 단계에서, 메틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트를 사용하였다).
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (br. s, 1 H), 8.10 - 7.92 (m, 3 H), 7.85 (s, 2 H), 7.66 - 7.44 (m, 3 H), 7.34 - 7.11 (m, 5 H), 6.51 - 6.31 (m, 3 H), 3.60 (dd, 1 H), 3.39 (dd, 1 H).
실시예 260: 4-(2-{(1S)-1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
실시예 72→실시예 73→실시예 49에서와 동일한 조작을 실시예 258에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 72에 해당하는 단계에서, 메틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트를 사용하였다).
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s, 1 H), 8.08 - 7.91 (m, 5 H), 7.86 (d, 1 H), 7.68 - 7.40 (m, 3 H), 7.36 - 7.03 (m, 5 H), 6.45 (s, 1 H), 6.38 - 6.32 (m, 1 H), 6.32 - 6.23 (m, 1 H), 3.86 - 3.72 (m, 1 H), 3.65 - 3.48 (m, 1 H).
실시예 261: 3-(4-클로로-2-{(1S)-1-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
실시예 72→실시예 73→실시예 76→실시예 49에서와 동일한 조작을 실시예 258에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 72에 해당하는 단계에서, 메틸 3-(브로모아세틸)벤조에이트를 사용하였다).
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (br. s, 1 H), 12.98 (br. s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.03 - 7.94 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.66 - 7.45 (m, 4 H), 7.31 - 7.11 (m, 5 H), 6.50 - 6.32 (m, 3 H), 3.60 (dd, 1 H), 3.47 - 3.36 (m, 1 H).
실시예 262: 3-{2-[(S)-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-옥소-1(2H)-피리디닐](페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일}벤조산
실시예 20→실시예 21→실시예 22→실시예 23→실시예 30→실시예 72→실시예 73→실시예 49에서와 동일한 조작을 메틸 (2R)-클로로(페닐)아세테이트[Justus Liebigs Annalen der Chemie, 501, 208, (1933)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 23에 해당하는 단계에서, 2,5-디클로로페닐보론산을 사용하였다. 조작시 실시예 72에 해당하는 단계에서, 메틸 3-(브로모아세틸)벤조에이트를 사용하였다).
TLC: Rf 0.57 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (br. s, 1 H), 12.71 (br. s, 1 H), 8.32 (br. s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 7.65- 7.23 (m, 10 H), 6.54 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H).
실시예 263: 메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-3-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 26→실시예 21→실시예 22→실시예 23→실시예 24→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 20에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 26에 해당하는 단계에서, 2-클로로에틸 메틸 에테르를 사용하였다).
TLC: Rf 0.26 (에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.17 (br. s, 1 H), 8.67 - 8.51 (m, 1 H), 7.82- 7.33 (m, 8 H), 7.20 (br. s, 1 H), 6.53 - 5.99 (m, 2 H), 5.84 - 5.64 (m, 1 H), 3.89 - 3.68 (m, 3 H), 3.50 - 3.30 (m, 2 H), 3.28 - 3.08 (m, 3 H), 2.71 - 2.33 (m, 2 H).
실시예 264: 메틸 {4-[4-클로로-2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-3-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 263에서 생성된 화합물(40 mg)을 실시예 47에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18 mg).
TLC: Rf 0.57 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.78 (br. s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.79 - 7.39 (m, 8 H), 6.77 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.19 (br. s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53 - 3.32 (m, 2 H), 3.32 - 3.06 (m, 3 H), 2.59 (d, 1 H), 2.45 (br. s, 1 H).
실시예 265: 메틸 (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-일}페닐)카르바메이트
실시예 23→실시예 24→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 257에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.57 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H), 9.76 - 9.49 (m, 2 H), 7.91 - 7.61 (m, 5 H), 7.61 - 7.35 (m, 4 H), 7.34 - 6.99 (m, 5 H), 6.40 - 6.10 (m, 2 H), 5.89 (dd, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.58 - 3.43 (m, 1 H), 3.27 (br. s, 1 H).
실시예 266: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00136
실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 11에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.29 (에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1 H), 9.75 - 9.63 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.87 - 7.72 (m, 3 H), 7.66 - 7.31 (m, 5 H), 6.01 - 5.88 (m, 2 H), 5.68 - 5.53 (m, 1 H), 3.72 - 3.59 (m, 3 H), 3.48 - 3.34 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.46 - 2.10 (m, 2 H).
실시예 267: 5-[(5-클로로-2-니트로페닐)(히드록시)메틸렌]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온:
5-클로로-2-니트로벤조산(11.0 g) 및 티오닐 클로라이드(11.8 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 후 교반하였다, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중에 용해시키고, 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(7.86 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(13.3 g)의 교반된 용액에 -12℃에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 염산(100 ㎖×3) 및 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 아세토니트릴에 이어서 아세톤로 마쇄시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(6.0 g).
TLC: Rf 0.43 (에틸 아세테이트).
실시예 268: 메틸 (3R)-7-(5-클로로-2-니트로페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 267에서 생성된 화합물(7.67 g)의 디클로로메탄(80 ㎖) 용액에 (4S)-메틸 2-메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복실레이트[Journal of Organic Chemistry, 66(20), 6756, (2001)](1.57 g)를 첨가하고, 교반된 혼합물을 기체 염화수소로 0℃에서 15 분 동안 처리하였다. 그후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 64℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 순차적으로 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30 - 55% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(310 mg).
TLC: Rf 0.35 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 269: 메틸 (3R)-7-[2-(비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)-5-클로로페닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
물(2.5 ㎖) 중의 염화암모늄(250 mg) 및 아연 분말(341 mg)의 혼합물에 에틸 아세테이트(12.5 ㎖) 중의 실시예 268에서 생성된 화합물(234 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민(0.16 ㎖), 4-(디메틸아미노)피리딘(13 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(247 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가온시킨 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물에 중황산칼륨의 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(189 mg).
TLC: Rf 0.63 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트).
실시예 270: 메틸 [4-(2-{(3R)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 11→실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 269에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.58 (br. s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.67 - 7.28 (m, 4 H), 7.26 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 - 6.45 (m, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 6.17 - 5.97 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.00 - 3.65 (m, 4 H).
실시예 271(1) 내지 실시예 271(4)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 α-브로모케톤을 사용하여 실시예 11에서 생성된 화합물로부터 실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41의 방법으로 생성하였다.
실시예 271(1): 메틸 [3-클로로-4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
TLC 0.55 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 9.74 - 9.58 (m, 1 H), 7.93 - 7.84 (m, 1 H), 7.84 - 7.72 (m, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 - 7.36 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 5.73 - 5.55 (m, 1 H), 3.73 - 3.61 (m, 3 H), 3.46 - 3.33 (m, 1 H), 3.10 - 2.87 (m, 1 H), 2.47 - 2.19 (m, 2 H).
실시예 271(2): 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
TLC: Rf 0.28 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 9.79 - 9.50 (m, 1 H), 7.85 - 7.70 (m, 3 H), 7.60 - 7.28 (m, 3 H), 6.98 - 6.61 (m, 1 H), 6.13 - 5.84 (m, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 3.54 - 3.19 (m, 3 H), 3.10 - 2.77 (m, 3 H), 2.45 - 2.07 (m, 2 H).
실시예 271(3): 에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
TLC: Rf 0.52 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H), 9.79 - 9.60 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 7.95 - 7.68 (m, 3 H), 7.68 - 7.34 (m, 5 H), 6.09 - 5.80 (m, 2 H), 5.73 - 5.48 (m, 1 H), 4.19 - 4.06 (m, 2 H), 3.46 - 3.35 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.61 - 2.53 (m, 1 H), 2.40 - 2.24 (m, 1 H), 1.24 (t, 3 H).
실시예 271 (4): 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H), 9.72 - 9.66 (m, 1 H), 7.99 - 7.60 (m, 9 H), 7.25 (br. s, 1 H), 6.07 - 5.82 (m, 2 H), 5.67 - 5.53 (m, 1 H), 3.52 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.46 - 2.24 (m, 2 H).
실시예 272: 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드
실시예 271(4)에서 생성된 화합물(250 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(152 mg).
TLC: Rf 0.64 (에틸 아세테이트 중의 6% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.12 - 7.74 (m, 8 H), 7.40 (br. s, 1 H), 6.06 - 5.82 (m, 2 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.28 - 3.15 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.65 - 2.54 (m, 1 H), 2.33 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 273: 메틸 [4-(2-{(3R)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 42에서 생성한 화합물은 정제용 키랄 HPLC(키랄팩(CHIRALPAK) IB 50 ㎜×250 ㎜, 헥산/테트라히드로푸란/디에틸아민=20/80/0.1)에 의하여 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50 (에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1 H), 9.81 - 9.63 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.87 - 7.73 (m, 3 H), 7.68 - 7.29 (m, 5 H), 6.04 - 5.89 (m, 2 H), 5.68 - 5.54 (m, 1 H), 3.71 - 3.59 (m, 3 H), 3.47 - 3.35 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.43 - 2.14 (m, 2 H).
실시예 274(1) 및 실시예 274(2): 2-메틸-2-프로파닐 {4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}카르바메이트 및 2-메틸-2-프로파닐 {4-클로로-2-[(3S)-3-(4-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}카르바메이트
실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 11에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 1:1 비의 표제 생성물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다).
실시예 274(1):
LC/MS tR 4.13 분; MS (ES+) m/z 589 (M+H)d.
실시예 274(2):
LC/MS tR 4.59 분; MS (ES+) m/z 590 (M+H)d.
실시예 275: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 274(1)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.54 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1 H), 9.81 - 9.62 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.92 - 7.68 (m, 3 H), 7.54 - 7.36 (m, 4 H), 6.06 - 5.84 (m, 2 H), 5.63 - 5.40 (m, 1 H), 3.72 - 3.60 (m, 3 H), 3.47 - 3.35 (m, 1 H), 3.10 - 2.86 (m, 1 H), 2.47 - 2.39 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H).
실시예 276: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 274(2)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 - 9.51 (m, 2 H), 7.81 (app. s, 3 H), 7.52 (app. s, 4 H), 6.00 - 5.97 (m, 2 H), 5.66 (dd, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.25 - 3.09 (m, 1 H), 3.08 - 2.94 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 2 H).
실시예 277: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 38→실시예 39→실시예 40→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 32에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC: Rf 0.32 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.01 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.68 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.32 (m, 7 H), 6.63 (br. s, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.40 (br. s, 3 H).
실시예 278: 메틸 (4-{2-[1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-(3-피리디닐)에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트
실시예 26→실시예 21→실시예 22→실시예 23→실시예 24→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 20에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 26에 해당하는 단계에서, 3-(클로로메틸)피리딘 염산염을 사용하였다).
TLC: Rf 0.30 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1 H), 9.80 - 9.59 (m, 2 H), 8.47 - 8.29 (m, 2 H), 7.87 - 7.61 (m, 6 H), 7.61 - 7.35 (m, 4 H), 7.34 - 7.19 (m, 1 H), 6.44 - 6.07 (m, 2 H), 5.92 (d, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.62 - 3.40 (m, 1 H), 3.33 - 3.16 (m, 1 H).
실시예 279: 메틸 (4-{4-클로로-2-[1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-(3-피리디닐)에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트
실시예 278에서 생성된 화합물(126 mg)을 실시예 47에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(60 mg).
TLC: Rf 0.21 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.56 - 8.24 (m, 2 H), 7.95 - 7.68 (m, 4 H), 7.56 (q, 4 H), 7.45 - 7.12 (m, 2 H), 6.34 - 6.20 (m, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.95 (dd, 1 H), 3.74 - 3.62 (m, 3 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.28 (br. s, 1 H).
실시예 280: 1-아지도-2-브로모-4-클로로벤젠
물(300 ㎖) 중의 진한 염산(100 ㎖)의 용액에 2-브로모-4-클로로아닐린(10.0 g)을 첨가하였다. 이러한 교반된 현탁액에 물(150 ㎖) 중의 아질산나트륨(3.68 g)의 용액을 -5℃에서 적가하였다. -5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(15 ㎖) 중의 나트륨 아지드(3.46 g)의 용액을 적가하고, 생성된 현탁액을 -5℃에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(10.7 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H).
실시예 281: 2-메틸-2-프로파닐 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
실시예 280에서 생성된 화합물(2.4 g)의 톨루엔(50 ㎖) 용액에 tert-부틸 프로피올레이트(3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 7 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.3 g).
LC/MS tR 4.51 분; MS (ES+) m/z 358 및 360 (M+H)d.
실시예 282: 에틸 (3S)-5-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
실시예 6에서 생성된 화합물(500 mg)의 1,4-디옥산(7 ㎖) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(393 mg) 및 아세트산칼륨(415 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(115 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(412 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br s, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 5.11 (dd, 1 H), 4.39 - 4.17 (m, 2 H), 3.25 - 3.10 (m, 1 H), 3.09 - 2.96 (m, 1 H), 2.55 - 2.39 (m, 1 H), 2.32 - 2.20 (m, 1 H), 1.39 - 1.21 (m, 15 H).
실시예 283: 에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
실시예 281에서 생성된 화합물(1.01 g)의 1,4-디옥산(30 ㎖) 용액에 실시예 282에서 생성된 화합물(1.10 g) 및 물(6.0 ㎖) 중의 탄산나트륨(1.20 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(487 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그리하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(613 mg).
LC/MS tR 4.30 분; MS (ES+) m/z 485 (M+H)d.
실시예 284: 2-메틸-2-프로파닐 1-{4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
실시예 8→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 283에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.72 (에틸 아세테이트 중의 6% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.80 - 7.70 (m, 3 H), 7.62 - 7.37 (m, 5 H), 6.07 (s, 1 H), 5.93 - 5.89 (m, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 3.70 - 3.63 (m, 3 H), 3.52 - 3.36 (m, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 2.47 - 2.33 (m, 2 H), 1.59 - 1.47 (m, 9 H).
실시예 285: 메틸 1-{4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
실시예 284에서 생성된 화합물(91 mg)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 메탄올(50 ㎕) 중의 나트륨 메톡시드의 20% 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 중황산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(52 mg).
TLC: Rf 0.55 (에틸 아세테이트 중의 6% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 7.79 - 7.70 (m, 3 H), 7.61 - 7.36 (m, 5 H), 6.01 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.59 (d, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.51 - 3.35 (m, 1 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.47 - 2.25 (m, 2 H).
실시예 286: 1-{4-클로로-2-[(3S)-3-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
실시예 284에서 생성된 화합물(51 mg)의 디클로로메탄(1.5 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 5 시간 동안 45℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 마쇄시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(27 mg).
TLC: Rf 0.41 (에틸 아세테이트/메탄올/아세트산, 10/5/2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 7.94 - 7.60 (m, 7 H), 7.60 - 7.45 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.30 (dt, 1 H), 3.20 - 2.94 (m, 1 H), 2.76 - 2.56 (m, 1 H), 2.40 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 287: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
실시예 281에서 생성된 화합물(2.3 g)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄으로 마쇄시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.5 g).
LC/MS tR 4.07 분; MS (ES+) m/z 302, 304 (M+H)d.
실시예 288: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
실시예 287에서 생성된 화합물(500 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.69 ㎖) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(753 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 암모니아의 28% 수용액(0.7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 물로 세정하고, 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(463 mg).
LC/MS tR 4.02 분; MS (ES+) m/z 301, 303 (M+H)d.
실시예 289: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 288에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.34 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 - 11.89 (m, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.94 - 8.69 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 - 7.64 (m, 3 H), 7.64 - 7.26 (m, 6 H), 6.08 - 5.99 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.73 - 3.59 (m, 3 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.09 - 2.93 (m, 1 H), 2.43-2.27 (m, 2 H).
실시예 290: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 289에서 생성된 화합물(70 mg)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.17 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.17 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중의 5% 에틸 아세테이트, NH 실리카)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(55 mg).
TLC: Rf 0.53 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 9.37 (d, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 7.62 - 7.51 (m, 2 H), 7.49 - 7.37 (m, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.65-5.57 (m, 1 H), 3.68 - 3.63 (m, 3 H), 3.47 - 3.36 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.41 - 2.08 (m, 2 H).
실시예 291: 메틸 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
실시예 287에서 생성된 화합물의 메탄올(5 ㎖) 용액에 진한 황산(0.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(5 ㎖)로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(132 mg).
TLC: Rf 0.50 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 292: 2-메틸-2-프로파닐 (2S)-2-[2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1(2H)-피리디닐]-3-페닐프로파노에이트
실시예 257에서 생성된 화합물(1.88 g)을 실시예 282에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.35 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.05 (m, 6 H), 6.93 (br s, 1 H), 6.27 (dd, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.25 (dd, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.30 (s, 12 H).
실시예 293: 메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-4-피리디닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
실시예 283→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 292에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 291에서 생성된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 9.20 - 8.90 (m, 1 H), 7.92 - 7.60 (m, 6 H), 7.57 - 7.35 (m, 3 H), 7.30 - 7.06 (m, 5 H), 6.39 - 6.08 (m, 2 H), 6.03 - 5.84 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.73 - 3.61 (m, 3 H), 3.59 - 3.40 (m, 1 H), 3.31 - 3.09 (m, 1 H).
실시예 294: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
tert-부틸 프로피올레이트 대신에 3,3,3-트리플루오로프로핀을 사용하여 실시예 280에서 생성된 화합물(2.0 g)을 실시예 281에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(100 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H).
실시예 295: 메틸 [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 292에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 294에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC: Rf 0.53 (헥산 중의 66% 에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br. s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.87 - 7.60 (m, 5 H), 7.58 - 7.38 (m, 3 H), 7.38 - 7.31 (m, 1 H), 7.30 - 6.98 (m, 5 H), 6.43 - 6.12 (m, 2 H), 5.88 (dd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.57 (dd, 1 H), 3.27 (dd, 1 H).
실시예 296: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
tert-부틸 프로피올레이트 대신에 에티닐트리-n-부틸주석을 사용하여 실시예 280에서 생성된 화합물(1.86 g)을 실시예 281에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(5.03 g)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (m, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 1.64 - 1.50 (m, 6 H), 1.42 - 1.24 (m, 6 H), 1.22 - 1.12 (m, 6 H), 0.89 (t, 9H).
실시예 297: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸
실시예 296에서 생성된 화합물(2.42 g)의 아세토니트릴(72 ㎖) 용액에 N-클로로숙신이미드(885 mg)를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 60℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H).
실시예 298: 메틸 (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트
실시예 283→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 292에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 297에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC: Rf 0.62 (헥산 중의 66% 에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br. s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.96 - 7.63 (m, 5 H), 7.63 - 7.35 (m, 4 H), 7.35 - 7.05 (m, 5 H), 6.47 - 6.09 (m, 2 H), 5.89 (d, 1 H), 3.77 - 3.62 (m, 3 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.26 (d, 1 H).
실시예 299: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-피라졸
2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠(2.0 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(20 ㎖) 용액에 탄산세슘(5.39 g) 및 피라졸(780 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.52 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 6.47 (t, 1 H).
실시예 300: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-플루오로-1H-피라졸
실시예 299에서 생성된 화합물(300 mg)의 아세토니트릴(4.5 ㎖) 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(619 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물(131 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H).
실시예 301: 메틸 (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트
실시예 283→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 292에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 300에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC: Rf 0.40 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.05 - 7.92 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.76 - 7.38 (m, 9 H), 7.38 - 7.03 (m, 5 H), 6.47 - 6.10 (m, 2 H), 5.99 - 5.64 (m, 1 H), 3.69 - 3.61 (m, 3 H), 3.61 - 3.43 (m, 1 H), 3.30 - 3.16 (m, 1 H).
실시예 302: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠(40 mg)을 실시예 299에 기재된 바와 같이 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H).
실시예 303: 메틸 [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-옥소-1(2H)-피리디닐]-2-페닐에틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 292에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 302에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC: Rf 0.72 (헥산 중의 66% 에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.70 - 8.42 (m, 1 H), 8.14 - 7.95 (m, 1 H), 7.90 - 7.59 (m, 6 H), 7.59 - 7.37 (m, 3 H), 7.33 - 6.98 (m, 5 H), 6.43 - 6.06 (m, 2 H), 5.96 - 5.68 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.56 - 3.42 (m, 1 H), 3.29 - 3.06 (m, 1 H).
실시예 304: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올
2-브로모-4-클로로-페닐히드라진[Journal of the American Chemical Society, 79, 934, (1957)](800 mg) 및 우레아(317 mg)를 크실렌(12 ㎖) 중에 현탁시키고, 현탁액을 격렬하게 교반하면서 진한 황산(266 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 135℃에서 가열한 후, 90℃로 냉각되도록 하고, 이때 포름산(420 mg) 및 진한 황산(46 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 90℃에서 가열하고, 이 시점에서 추가의 포름산(1.26 g) 및 진한 황산(549 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 3 시간 동안 90℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(520 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (br. s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 2 H).
실시예 305: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1H-1,2,4-트리아졸
실시예 304에서 생성된 화합물의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에 탄산칼륨(452 mg) 및 4-메톡시벤질클로라이드(256 mg)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(120 mg).
TLC: Rf 0.87 (헥산 중의 66% 에틸 아세테이트).
실시예 306: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(3-히드록시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39→실시예 40에서와 동일한 조작을 실시예 305에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1 H), 7.73 - 7.50 (m, 5 H), 7.43 (d, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.82 - 3.69 (m, 3 H), 3.59 - 3.39 (m, 1 H), 3.24 - 3.03 (m, 1 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.56 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 307: 에틸 (3S)-7-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘(1.0 g) 중의 1,4-디옥산(20 ㎖) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(1.63 g) 및 아세트산칼륨(788 mg)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 그후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(218 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 110℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여과액을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실시예 283에 기재된 바와 같이 실시예 282에서 생성된 화합물로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(290 mg).
LC/MS tR 3.32 분; MS (ES+) m/z 314 (M+H)d.
실시예 308: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)-3-피리디닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 8→실시예 38→실시예 39→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 307에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.38 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 - 11.96 (m, 1 H), 9.95 - 9.80 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.63 - 7.51 (m, 2 H), 7.49 - 7.37 (m, 3 H), 6.18 - 5.93 (m, 2 H), 5.63 (d, 1 H), 3.76 - 3.56 (m, 3 H), 3.49 - 3.30 (m, 1 H), 3.20 - 2.90 (m, 1 H), 2.65 - 2.54 (m, 1 H), 2.47 (br. s, 3 H), 2.40 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 309: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 7→실시예 8→실시예 38→실시예 39→실시예 41에서와 동일한 조작을 실시예 6에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 7에 해당하는 단계에서, 2-아미노-5-메틸페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.62 - 7.54 (m, 3 H), 7.50 (d, 3 H), 7.45 - 7.37 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45 - 3.35 (m, 1 H), 3.07 - 2.89 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.40 - 2.23 (m, 2 H).
실시예 310: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 297에서 생성된 화합물을 사용하였다).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.79 - 8.58 (m, 1 H), 7.83 - 7.65 (m, 3 H), 7.65 - 7.30 (m, 5 H), 6.04 - 5.81 (m, 2 H), 5.61 (dd, 1 H), 3.74 - 3.59 (m, 3 H), 3.49 - 3.36 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.55 (br. s, 1 H), 2.43 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 311: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1H-테트라졸
2-브로모-4-플루오로아닐린(570 mg)의 빙초산(10 ㎖) 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(1 ㎖)를 첨가하고, 30 분후 나트륨 아지드(5.93 g)를 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 그리하여 형성된 현탁액을 순차적으로 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물(700 mg)을 얻었다.
TLC Rf 0.26 (헥산 중의 25% 에틸 아세테이트).
실시예 312: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 311에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC Rf 0.33 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.87 - 7.78 (m, 1 H), 7.63 - 7.51 (m, 4 H), 7.49 - 7.37 (m, 3 H), 5.94 (app. s, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 3.68 - 3.63 (m, 3 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.46 - 2.23 (m, 2 H).
실시예 313: 1-[2-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-테트라졸
2-요오도-4-트리플루오로메틸아닐린(861 mg)을 실시예 311에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(873 mg).
TLC Rf 0.24 (헥산 중의 25% 에틸 아세테이트).
실시예 314: 메틸 [4-(2-{(3S)-5-옥소-7-[2-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 283에 해당하는 단계에서, 실시예 313에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC Rf 0.55 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1 H), 9.75 - 9.73 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.15 - 8.10 (m, 1 H), 8.04 - 8.01 (m, 2 H), 7.66 - 7.35 (m, 5 H), 6.04 - 5.96 (m, 2 H), 5.62 (d, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 3 H), 3.46 - 3.35 (m, 1 H), 3.12 - 2.90 (m, 1 H), 2.46 - 2.28 (m, 2 H).
실시예 315: 2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)프로파노산
1 M 수산화나트륨(20 ㎖) 중의 4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.52 g) 및 DL-알라닌(1.78 g)의 현탁액을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산의 수용액(22 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 1 M 염산으로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(2.3 g).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 198 (M+H)d.
실시예 316: 에틸 2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)프로파노에이트
실시예 315에서 생성된 화합물(2.3 g)의 에탄올(15 ㎖) 현탁액을 진한 황산(43 ㎕)으로 처리하고, 혼합물을 15 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 형성되는 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하고, 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.78 g).
LC/MS tR 3.47 분; MS (ES+) m/z 226 (M+H)d.
실시예 317: 메틸 {4-[2-(1-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}에틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00137
실시예 6→실시예 7→실시예 9→실시예 11→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 316에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf 0.58 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br. s, 1 H), 8.69 - 8.37 (m, 1 H), 7.76 - 7.45 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 6.69 (br. s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.73 (br. s, 1 H), 5.62 - 5.46 (m, 1 H), 3.85 - 3.70 (m, 3 H), 2.50 (br. s, 3 H), 1.99 (d, 3 H).
실시예 318: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 315→실시예 316→실시예 6→실시예 7→실시예 9→실시예 11→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 315에 해당하는 단계에서, DL-알라닌 대신에 글리신을 사용하였다).
TLC Rf 0.42 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올, NH 실리카)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1 H), 9.75 - 9.64 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.86 - 7.73 (m, 3 H), 7.63 - 7.50 (m, 2 H), 7.49 - 7.36 (m, 3 H), 6.12 - 5.95 (m, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.25 - 5.08 (m, 2 H), 3.70 - 3.60 (m, 3 H), 2.55 - 2.53 (m, 3 H).
실시예 319: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-에틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 315→실시예 316→실시예 6→실시예 7→실시예 9→실시예 11→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 하기 물성을 갖는 6-에틸-4-히드록시-2-피론으로부터 실시하여 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 315에 해당하는 단계에서, DL-알라닌 대신에 글리신을 사용하였다).
TLC Rf 0.50 (에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1 H), 9.77 - 9.63 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.80 (m, 3 H), 7.65 - 7.36 (m, 5 H), 6.33 - 6.04 (m, 1 H), 5.72 - 5.49 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.74 - 3.61 (m, 3 H), 3.00 - 2.75 (m, 2 H), 1.10 - 0.91 (m, 3 H).
실시예 320: 4-클로로-2-(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아닐린
아르곤 대기하에서 교반 중인 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(2.0 g)의 1,4-디옥산(150 ㎖) 용액에 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.11 g) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(18.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.71 g)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 디클로로메탄으로 마쇄시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.6 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.13 (br. s, 2 H), 2.75 (s, 3 H).
실시예 321: 6-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-메틸-4(3H)-피리미디논
5 M 염산(30 ㎖) 중의 실시예 320에서 생성된 화합물(1.2 g)의 현탁액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 및 톨루엔과 함께 공비 증류시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(1.7 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 4.50-3.50 (obs. m, 3 H).
실시예 322: 2-메틸-2-프로파닐 [4-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐]아세테이트
실시예 321에서 생성된 화합물(0.69 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 용액에 tert-부틸 브로모아세테이트(0.45 ㎖) 및 탄산칼륨(1.06 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 그리하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 15 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(370 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.38 (br. s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H).
실시예 323: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00138
실시예 24→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 322에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf 0.58 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.92 - 7.70 (m, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.55 - 7.26 (m, 3 H), 6.53 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 3 H).
실시예 324: 2-메톡시에틸 [4-(브로모아세틸)페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 78에서와 동일한 조작을 4-아미노아세토페논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 77에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
TLC Rf 0.40 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 325: 2-메톡시에틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 24→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 322에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC Rf 0.52 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 9.75 - 9.63 (m, 2 H), 8.04 - 7.92 (m, 1 H), 7.92 - 7.69 (m, 2 H), 7.62 - 7.34 (m, 5 H), 6.70 - 6.33 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.23 - 4.13 (m, 2 H), 3.71 - 3.46 (m, 2 H), 3.28 - 3.26 (m, 3 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 3 H).
실시예 326: 2-메톡시에틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 325에서 생성된 화합물(39 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(11 mg).
TLC Rf 0.83 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.91 - 7.71 (m, 2 H), 7.69 - 7.34 (m, 4 H), 6.51 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.28 - 4.13 (m, 2 H), 3.67 - 3.49 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
실시예 327: 3-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-6-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-4(3H)-피리미디논
실시예 24→실시예 25→실시예 38→실시예 39에서와 동일한 조작을 실시예 322에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC Rf 0.20 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.29 - 8.17 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.92 - 7.73 (m, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 3 H).
실시예 328: 3-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-6-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-4(3H)-피리미디논
실시예 327에서 생성된 화합물(30 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(7 mg).
TLC Rf 0.62 (에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 - 7.85 (m, 1 H), 7.84 - 7.56 (m, 3 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
실시예 329: (6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
Figure pct00139
실시예 8→실시예 9→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 35에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.86 분; MS (ES+) m/z 491 (M+H)b.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br. s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.26 (br. s, 2 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.18 (ddd, 1 H), 2.76 (ddd, 1 H), 2.59 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 330: (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
Figure pct00140
실시예 8→실시예 9→실시예 51→실시예 52→실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 35에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.78 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.30 - 3.22 (m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H), 2.67 (dq, 1 H), 2.34 (ddt, 1 H).
실시예 331: (6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
Figure pct00141
실시예 8→실시예 9→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 35에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC Rf 0.40 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.02 -7.91 (m, 2 H), 7.88 - 7.72 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 6.55 - 6.24 (m, 4 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.25 - 3.07 (m, 1 H), 2.83 - 2.66 (m, 1 H), 2.59 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.31 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 332: 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00142
실시예 8→실시예 9→실시예 51→실시예 52→실시예 55→실시예 128→실시예 44와 동일한 조작을 실시예 35에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 219에서 생성된 화합물을 사용하였다. 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 609 (M+H)b.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s, 1 H), 10.12 (br. s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.61 - 3.57 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.08 (td, 1 H), 2.77 (ddd, 1 H), 2.60 - 2.53 (m, 1 H), 2.18 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 333: 에틸 (6S)-2-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00143
N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 에틸 (2S)-5-아미노피롤리딘-2-카르복실레이트[J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)](300 mg), 말론산 모노에틸 에스테르 칼륨 염(531 mg) 및 EDC.HCl(598 mg)의 교반된 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.326 ㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민(0.326 ㎖) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(357 mg)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(362 mg)
LC/MS tR 1.93 분; MS (ES+) m/z 401 (M+Na), 379 (M+H)a.
실시예 334: 에틸 (6S)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-옥소-4H,6H,7H,8H- 피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00144
톨루엔(360 ㎖) 중의 실시예 333에서 생성된 화합물(30 g), 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(24.1 g) 및 트리페닐포스핀(2.08 g)의 혼합물에 물(120 ㎖) 중의 탄산나트륨(25.2 g) 및 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스포스핀) 디클로라이드(2.78 g)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(150 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(90 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(19.3 g).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 334 (M+H)a.
실시예 335: (6S)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-옥소-4H,6H,7H,8H- 피롤로[1,2-a] 피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00145
2 M 염산(160 ㎖) 및 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 실시예 334에서 생성된 화합물(17.5 g)의 현탁액을 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 1,4-디옥산으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물(10.4 g)을 염산염으로서 얻었다. 여과액을 얼음조에서 냉각시키고, 5 M 수산화나트륨으로 pH 3-4로 처리하였다. 수성 혼합물을 황산암모늄으로 포화시키고, 에틸 아세테이트/메탄올(85/15)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물(7.2 g)을 유리 염기로서 얻었다.
LC/MS tR 1.52 분; MS (ES+) m/z 306 (M+H)a.
실시예 336: (6S)-2-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00146
실시예 335에서 생성된 화합물(4.34 g)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.24 g).
LC/MS tR 1.40 분; MS (ES+) m/z 739 (2M+Na), 381 (M+Na), 359 (M+H), 331 (M-N2+H)a.
실시예 337: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
Figure pct00147
실시예 51→실시예 52→실시예 37→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 11에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 3-(2-브로모아세틸)벤조에이트[J. Med. Chem., 13(4), 674 (1970)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.08 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.32 (app. s, 1 H), 7.93 - 7.84 (m, 2 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.48 (td, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.55 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 338: 3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
Figure pct00148
실시예 337에서 생성된 화합물(90 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 중의 1,3-디클로로-5,5-디메틸 이미다졸리딘-2,4-디온(25 mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨의 20% 수용액(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 얻은 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18 mg).
LC/MS tR 3.88 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.40 (app. s, 1 H), 8.04 - 7.92 (m, 2 H), 7.79 - 7.68 (m, 3 H), 7.58 (t, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.53 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.61 (m, 1 H), 2.46 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 339: 메틸 2-(4-아세틸페닐)아세테이트
Figure pct00149
메틸 (4-브로모페닐)아세테이트(0.50 g)를 실시예 139에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.26 g).
LC/MS tR 1.60 분; MS (ES+) m/z 234 (M+H+MeCN), 193 (M+H)a.
실시예 340: 메틸 2-[4-(2-브로모아세틸)페닐]아세테이트
Figure pct00150
실시예 339에서 생성된 화합물(0.21 g)의 디클로로메탄(4 ㎖) 용액에 브롬(53 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 생성물을 얻었다(0.28 g).
LC/MS tR 1.82 분; MS (ES+) m/z 271 및 273 (M+H)a.
실시예 341: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세테이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 340에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H)a.
실시예 342: [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산
Figure pct00151
실시예 341에서 생성된 화합물(90 mg)의 1,4-디옥산(2 ㎖) 용액에 1 M 염산(0.85 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가온시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21 mg).
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.05 (br. s, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.77 - 7.69 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.27 - 3.24 (m, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.75 - 2.65 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 343: [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산
Figure pct00152
실시예 338→실시예 342에서와 동일한 조작을 실시예 341에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.83 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.88 - 7.78 (m, 3 H), 7.63 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.40 - 3.20 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.60 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.25 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 344: 메틸 2-(3-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)아세테이트
실시예 139→실시예 340→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 메틸 (3-브로모페닐)아세테이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.57 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H)a.
실시예 345: [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산
Figure pct00153
실시예 342에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 344에서 생성된 화합물(270 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(260 mg).
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br. s, 1 H), 12.15 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.87 - 7.74 (m, 3 H), 7.62 - 7.54 (m, 2 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 3.40 - 3.30 (obs. m, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.55 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.35 (m, 1 H).
실시예 346: [3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산
Figure pct00154
실시예 338→실시예 342에서와 동일한 조작을 실시예 344에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.84 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s, 1 H), 12.42 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.89 - 7.75 (m, 3 H), 7.65 - 7.56 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.58 - 2.53 (m, 1 H), 2.20 (app. t, 1 H).
실시예 347: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산
Figure pct00155
실시예 234→실시예 51→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.(주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.49 (tdd, 1 H).
실시예 348: 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산
Figure pct00156
실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 347에서 생성된 화합물(95 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17 mg).
LC/MS tR 3.81 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.65 (m, 4 H), 7.38 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.43 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 349(1) 내지 실시예 349(4)
Figure pct00157
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 아민 염산염 염을 사용하고, 실시예 114에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 347에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 349(1): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 505 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.77 - 7.67 (m, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.46 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.58 (m, 1 H), 2.54 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 349(2): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 519 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.53 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 349(3): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에틸-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.63 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.49 - 3.33 (m, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.59 (m, 1 H), 2.46 (tt, 1 H), 1.21 (t, 3 H).
실시예 349(4): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.36 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.64 (m, 3 H), 7.42 (app. s, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.21 (br. s, 6 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.74 - 2.60 (m, 1 H), 2.52 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 350(1) 내지 실시예 350(3)
Figure pct00158
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 아민을 사용하고, 실시예 70에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 347에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 350(1): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.37 (br. s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 4 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.48 (app. br. s, 1 H).
실시예 350(2): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.34 분; MS (ES+) m/z 607 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.37 (br. s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.66 - 3.62 (m, 4 H), 3.58 - 3.52 (m, 4 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.53 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 350(3): 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 2.70 분; MS (ES+) m/z 618 (M+H), 309.5 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (br. s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.70 (app. t, 4 H), 3.51 (t, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.43 (m, 8 H).
실시예 351(1) 내지 실시예 351(4)
Figure pct00159
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 아민 염산염 염을 사용하고, 실시예 114에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 348에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 351(1): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.57 분; MS (ES+) m/z 539 및 541 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89 - 7.76 (m, 3 H), 7.72 (d, 1 H), 7.54 - 7.19 (m, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 3.33 - 3.21 (obs. m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.60 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.25 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 351(2): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.71 분; MS (ES+) m/z 553 및 555 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.50 (app. s, 1 H), 7.88 - 7.76 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 3.31 - 3.20 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.76 (d, 3 H), 2.59 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.27 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 351(3): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에틸-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 567 및 569 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.52 (app. s, 1 H), 7.90 - 7.75 (m, 3 H), 7.70 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 3.31 - 3.19 (m, 3 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.60 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 1 H), 1.12 (t, 3 H).
실시예 351(4): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 567 및 569 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.93 - 7.70 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 3.35 - 3.22 (obs. m, 1 H), 3.12 (br. s, 6 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.25 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 352(1) 내지 실시예 352(3)
Figure pct00160
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 350(1), 350(2) 및 350(3)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 352(1): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.80 분; MS (ES+) m/z 597 및 599 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.97 (br. s, 1 H), 8.70 (br. s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.99 (br. s, 1 H), 6.57 (app. br. s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 3.67 - 3.47 (m, 5 H), 3.40 (s, 3 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.95 - 2.86 (m, 1 H), 2.59 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 352(2): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.76 분; MS (ES+) m/z 641 및 643 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.65 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.67 - 3.62 (m, 4 H), 3.59 - 3.54 (m, 4 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.42 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 352(3): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 652 및 654 (M+H), 326.5 및 327.5 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.76 - 3.66 (m, 4 H), 3.53 (t, 2 H), 3.43 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.59 (t, 2 H), 2.55 (app. br. s, 4 H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 353: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시-2-티오펜카르복스아미드
Figure pct00161
실시예 347에서 생성된 화합물(150 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖) 용액에 1-[3-(디메틸아미노프로필)]-3-에틸카르보디이미드 염산염(170 mg), 4-디메틸아미노피리딘(18 mg) 및 메톡사미드 염산염(136 mg)을 첨가하였다. 트리에틸아민(270 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 15% 메탄올, NH 실리카)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21.6 mg).
LC/MS tR 3.23 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.38 (br. s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.53 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 354: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-시아노-2-티오펜카르복스아미드
Figure pct00162
실시예 347에서 생성된 화합물(100 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(105 mg), 시안아미드(12.5 mg) 및 디이소프로필에틸아민(98 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 디클로로메탄 및 프로판-2-올의 2:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 40% 메탄올)에 이어서 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(32 mg).
LC/MS tR 3.24 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 2:1 메탄올-d4 및 D2O) δ 9.38 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (br. s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.50 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 355: 2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00163
실시예 347에서 생성된 화합물(150 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(15 ㎖) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(75.3 ㎕)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(15 ㎖) 중에서 다시 용해시켰다. 이러한 냉각된(0℃) 용액에 N-(2-히드록시에틸)모르폴린(108 ㎕) 및 트리에틸아민(124 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(60 mg).
LC/MS tR 1.72 분; MS (ES+) m/z 619 (M+H), 310 [(M+2H)/2]e.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.45 (br. s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 4.43 (t, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 4 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.77 (t, 2 H), 2.69 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.56 (m, 4 H), 2.50 (app. br. s, 1 H).
실시예 356(1) 내지 실시예 356(3)
Figure pct00164
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 353, 354 및 355에서 생성된 화합물로부터 합성하였다
실시예 356(1): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 2.68 분; MS (ES+) m/z 569 및 571 (M+H)e.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.70 - 7.64 (m, 1 H), 7.59 (app. br. s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.44 (td, 1 H), 3.16 - 3.06 (m, 1 H), 2.72 - 2.59 (m, 1 H), 2.41 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 356(2): 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-시아노-2-티오펜카르복스아미드
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 564 및 566 (M+H)e.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.42 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 1 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 356(3): 2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00165
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 653 및 655 (M+H), 327 및 328 [(M+2H)/2]b
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.75 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 4.47 (t, 2 H), 3.73 - 3.69 (m, 4 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.82 (t, 2 H), 2.69 - 2.61 (m, 5 H), 2.42 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 357: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트
Figure pct00166
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 메틸 2-[5-(2-클로로아세틸)티오펜-2-일]아세테이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.46 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.43 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.46 (tdd, 1 H).
실시예 358: [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산 염산염
Figure pct00167
실시예 357에서 생성된 화합물(18.2 mg)을 실시예 342에 기재된 바와 같이 처리하여 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 9:1 혼합물로 마쇄시 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 염산염 염으로서 얻었다(14.5 mg).
LC/MS tR 3.08 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.94 - 7.55 (m, 4 H), 7.29 (br. s, 1 H), 6.96 (app. s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.31 - 3.24 (obs. m, 1 H), 3.11 - 3.01 (m, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.37 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 359: 메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트
Figure pct00168
실시예 357에서 생성된 화합물(69 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(35 mg).
LC/MS tR 4.18 분; MS (ES+) m/z 568 및 570 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.37 (br. s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.54 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 360: [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산 염산염
Figure pct00169
실시예 359에서 생성된 화합물(20 mg)을 실시예 342에 기재된 바와 같이 처리하여 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 9:1 혼합물로 마쇄시 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 염산염 염으로서 얻었다(11.5 mg).
LC/MS tR 3.08 분; MS (ES+) m/z 554 및 556 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s, 1 H), 12.61 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.86 - 7.76 (m, 3 H), 7.25 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.33 - 3.22 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.58 - 2.49 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 361: tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00170
tert-부틸 4-아세틸티오펜-2-카르복실레이트[특허 EP1357123, 2003](7.91 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(12.5 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(7.73 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 1.60 (s, 9 H).
실시예 362: 2-메틸-2-프로파닐 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 361에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.92 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.34 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H), 1.59 (s, 9 H).
실시예 363: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00171
실시예 362에서 생성된 화합물(3.0 g)의 1,4-디옥산(60 ㎖) 용액에 1 M 염산(26.7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시 용매를 진공하에서 부피를 감소시켜 침전물을 얻고, 이를 여과로 분리하고, 물로 세정하였다. 필터 케이크를 진공하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(2.28 g).
LC/MS tR 1.47 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.63 (br. s, 1 H), 13.42 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.25 (br. s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (br. s, 1 H), 7.88 - 7.77 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.32 - 3.28 (m, 1 H), 3.15 - 3.04 (m, 1 H), 2.76 - 2.60 (m, 1 H), 2.39 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 364: tert-부틸 4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일}티오펜-2-카르복실레이트
실시예 362에서 생성된 화합물(100 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 탄산나트륨(24.5 mg) 및 아큐플루오르(Accufluor)®(126 mg)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 25 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(29 mg).
LC/MS tR 2.31 분; MS (ES+) m/z 602 (M+Na), 524 [M-C(CH3)3+H]a.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.66 (dd, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.40 - 2.33 (m, 1 H), 1.59 (s, 9 H).
실시예 365: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00172
실시예 364에서 생성된 화합물(26 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하고, 반응 혼합물의 농축시 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 염산염 염으로서 얻었다(25 mg).
LC/MS tR 3.79 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (v. br. s, 1 H), 12.97 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.81 - 7.77 (m, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 3.33 - 3.23 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.58 - 2.54 (m, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 366: 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00173
실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 362에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.84 분; MS (ES+) m/z 540 및 542 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.83 - 7.79 (m, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 3.32 - 3.24 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.19 (t, 1 H).
실시예 367: 에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00174
실시예 363에서 생성된 화합물(80 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 현탁액에 에탄올(92 ㎕), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시) [트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(77 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(68 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 - 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 - 5% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(59 mg).
LC/MS tR 3.64 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.33 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.44 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H), 1.37 (t, 3 H).
실시예 368(1) 내지 실시예 368(7)
Figure pct00175
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 시판중인 알콜을 사용하고, 실시예 367에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 363에서 생성된 화합물을 합성하였다.
실시예 368(1): 이소프로필 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
주: 이러한 경우에서, 반응을 50℃에서 추가의 24 시간 동안 가열하여 에스테르로의 충분한 전환을 달성하였다.
LC/MS tR 3.84 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.19 (td, 1 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.52 - 2.39 (m, 1 H), 1.37 (d, 6 H).
실시예 368(2): 3-메틸부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 4.32 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.65 (m, 1 H), 7.33 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.35 (t, 2 H), 3.52 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H), 1.85 - 1.72 (m, 1 H), 1.66 (app. q, 2 H), 0.99 (d, 6 H).
실시예 368(3): 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00176
LC/MS tR 2.73 분; MS (ES+) m/z 619 (M+H), 310 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.35 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.45 (t, 2 H), 3.72 - 3.67 (m, 4 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.78 (t, 2 H), 2.68 - 2.54 (m, 5 H), 2.46 (app. br. s, 1 H).
실시예 368(4): (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00177
LC/MS tR 3.68 분; MS (ES+) m/z 618 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.79 - 7.65 (m, 3 H), 7.34 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.54 - 3.37 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.72 - 2.55 (m, 1 H), 2.54 - 2.31 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 368(5): 페닐 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 4.10 분; MS (ES+) m/z 582 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.65 (m, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 2 H), 7.39 (br. s, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.46 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.48 (app. br. s, 1 H).
실시예 368(6): 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 4.55 분; MS (ES+) m/z 622 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 3 H), 7.58 (br. s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 3.45 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.88 (q, 4 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.28 (m, 1 H), 2.06 (quintet, 2 H).
실시예 368(7): 이소부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00178
LC/MS tR 4.06 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.65 (m, 1 H), 7.36 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.09 (d, 2 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H), 2.06 (td, 1 H), 1.02 (d, 6 H).
실시예 369(1) 및 369(2): 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드
Figure pct00179
실시예 363에서 생성된 화합물 (100 mg)을 실시예 367에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 2종의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 369(1): 20 mg
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 591 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.63 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.52 - 3.40 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.71 - 2.56 (m, 1 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 369(2): 12 mg
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 4 H), 7.70 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.25 (v. br. s, 6 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.51 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 370: 메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00180
디클로로메탄 및 메탄올의 4:1 혼합물(2.5 ㎖) 중의 실시예 363에서 생성된 화합물(100 mg)의 용액에 디에틸 에테르(296 ㎕) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 - 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다하기 물성을 갖는 (72 mg).
LC/MS tR 3.46 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.72 - 7.65 (m, 1 H), 7.32 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.52 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H).
실시예 371: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[5-(히드록시메틸)-3-티에닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00181
실시예 370에서 생성된 화합물(66 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(6 ㎖) 용액에 톨루엔(0.13 ㎖) 중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1.2 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 톨루엔(0.13 ㎖) 중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1.2 M 용액을 첨가한 후, 혼합물 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 타르타르산칼륨나트륨의 10% 수용액(10 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(36 mg).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 492 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.64 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.49 - 3.37 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.44 (app. br. s, 1 H).
실시예 372: 4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1-[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]-1H-이미다졸-5-일}티오펜-2-카르복실산
실시예 363에서 생성된 화합물(400 mg)의 아세토니트릴(8 ㎖) 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.34 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 아세토니트릴(0.5 ㎖) 중의 알릴 클로로포르메이트의 용액(84 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, pH 2가 될 때까지 1 M 염산을 수성층에 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 세정한 후, 디클로로메탄 및 프로판-2-올의 9:1 혼합물로 세정한다. 합한 디클로로메탄 층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 마쇄시켰다. 여과에 의하여 고체를 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(335 mg).
LC/MS tR 1.97 분; MS (ES+) m/z 590 (M+H)a.
실시예 373: [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00182
실시예 372에서 생성된 화합물(330 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에 탄산칼륨(116 mg)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 중의 클로로메틸 피발레이트(89 ㎕)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20 - 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(131 mg).
LC/MS tR 4.17 분; MS (ES+) m/z 620 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.79 - 7.64 (m, 3 H), 7.36 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.54 - 3.35 (m, 1 H), 3.19 - 3.01 (m, 1 H), 2.78 - 2.53 (m, 1 H), 2.45 (app. br. s, 1 H), 1.21 (s, 9 H).
실시예 374: 2-메틸-2-프로파닐 5-(브로모아세틸)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00183
tert-부틸 5-아세틸티오펜-2-카르복실레이트(4.5 g)를 실시예 361에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.9 g).
TLC Rf 0.25 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)
실시예 375: 7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3- 인돌리진카르복실산
Figure pct00184
실시예 7→실시예 8→실시예 9에서와 동일한 조작을 실시예 6에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 7에 해당하는 단계에서, 2-아미노-5-메틸페닐보론산 피나콜 에스테르 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물을 사용하였다).
TLC Rf 0.18 (디클로로메탄 중의 25% 메탄올).
실시예 376: 5-(2-{7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로- 3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 375에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 374에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.67 분; MS (ESI-) m/z 484 (M-H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55-7.42 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.50 - 2.02 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
실시예 377: 5-(4-클로로-2-{7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5- 테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00185
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 375에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 374에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.79 분; MS (ESI_) m/z 518 (M-H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.56-7.42 (m, 3 H), 5.94 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.60 - 2.10 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
실시예 378: 2-메틸-2-프로파닐 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트
Figure pct00186
N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈(2.5 ㎖) 중의 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실산(500 mg)의 현탁액을 100℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5 - 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(173 mg).
LC/MS tR 1.07 분; MS (ESI+) m/z 297 (M+H)f.
실시예 379: 비스(2-메틸-2-프로파닐) 5-브로모-1H-인돌-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00187
실시예 378에서 생성된 화합물의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(153 mg), 트리에틸아민(0.12 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(7.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(204 mg).
TLC Rf 0.70 (헥산 중의 25% 에틸 아세테이트).
실시예 380: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5- 테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-3-카르복실산 염산염
Figure pct00188
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 379에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.61 분; MS (ES+) m/z 539 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.86 - 7.82 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 - 7.58 (m, 2 H), 6.09 - 6.03 (m, 2 H), 5.87 - 5.76 (m, 1 H), 3.50 - 3.10 (m, 2 H), 2.65 - 2.30 (m, 2 H).
실시예 381: 2-메틸-2-프로파닐 5-브로모-1-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-인다졸-3- 카르복실레이트
Figure pct00189
5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산(395 mg)을 실시예 378에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(484 mg).
TLC Rf 0.91 (헥산 중의 33% 에틸 아세테이트).
실시예 382: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5- 테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00190
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 381에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.59 분; MS (ESI+) m/z 540 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.82 - 7.62 (m, 4 H), 7.59 - 7.40 (m, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 3.52 - 2.90 (m, 2 H), 2.60 - 2.30 (m, 2 H).
실시예 383(1), (2) 및 (3): 8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실산, 6-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실산 및 6,8-디클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실산
Figure pct00191
실시예 9에서 생성된 화합물(500 mg)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸 이미다졸리딘-2,4-디온(206 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 95% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 383(1): 143 mg
LC/MS tR 0.71 분; MS (ES+) m/z 392 및 394 (M+H)f.
실시예 383(2): 121 mg
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 392 및 394 (M+H)f.
실시예 383(3): 75 mg
LC/MS tR 0.73 분; MS (ES+) m/z 426, 428 및 430 (M+H)f.
실시예 384: 2-메틸-2-프로파닐 4-(브로모아세틸)-2-피리딘카르복실레이트
Figure pct00192
실시예 378→실시예 139→실시예 361에서와 동일한 조작을 4-브로모-2-피리딘카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, 1 H), 8.50 - 8.46 (m, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 1.68 (s, 9 H).
실시예 385: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5- 테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00193
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 384에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.58 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.75 - 5.67 (m, 1 H), 3.40 - 3.23 (m, 1 H), 3.14 - 2.97 (m, 1 H), 2.70 - 2.25 (m, 2 H).
실시예 386: 4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 염산염
Figure pct00194
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 384에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 383(1)에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.64 분; MS (ES+) m/z 535 및 537 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 - 9.70 (m, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.59 - 8.47 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.27 - 8.17 (m, 1 H), 7.95 - 7.84 (m, 2 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 6.40 - 6.31 (m, 1 H), 5.94 - 5.77 (m, 1 H), 3.46 - 3.25 (m, 1 H), 3.24 - 3.10 (m, 1 H), 2.77 - 2.32 (m, 2 H).
실시예 387: 5-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00195
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 374에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 383(1)에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.75 분; MS (ES+) m/z 540 및 542 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 - 9.65 (m, 1 H), 7.89 - 7.84 (m, 2 H), 7.75 - 7.60 (m, 3 H), 7.45 - 7.20 (m, 1 H), 6.36 - 6.30 (m, 1 H), 5.80 - 5.69 (m, 1 H), 3.50 - 3.25 (m, 1 H), 3.22 - 3.05 (m, 1 H), 2.75 - 2.20 (m, 2 H).
실시예 388: 5-(4-클로로-2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 374에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 383(1)에서 생성된 화합물을 사용하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.86 분; MS (ES+) m/z 574, 576 및 578 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 - 9.69 (m, 1 H), 7.91 - 7.79 (m, 2 H), 7.77 - 7.66 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 6.34 - 6.28 (m, 1 H), 5.72 - 5.59 (m, 1 H), 3.40 - 3.22 (m, 1 H), 3.20 - 3.04 (m, 1 H), 2.75 - 2.15 (m, 2 H).
실시예 389: 5-(4-클로로-2-{(3S)-6-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 374에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 383(2)에서 생성된 화합물을 사용하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.84 분; MS (ES+) m/z 574, 576 및 578 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 7.91 - 7.81 (m, 2 H), 7.77 - 7.65 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.71 - 5.57 (m, 1 H), 3.45 - 3.25 (m, 1 H), 3.20 - 3.03 (m, 1 H), 2.70 - 2.15 (m, 2 H).
실시예 390: 5-(2-{(3S)-6,8-디클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 374에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 383(3)에서 생성된 화합물을 사용하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.78 분; MS (ES+) m/z 574, 576 및 578 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1 H), 7.99 - 7.88 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 7.69 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 5.88 - 5.82 (m, 1 H), 3.53 - 3.35 (m, 1 H), 3.30 - 3.16 (m, 1 H), 2.75 - 2.30 (m, 2 H).
실시예 391: 4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00196
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 361에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 381(1)에서 생성된 화합물을 사용하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.68 분; MS (ES+) m/z 540 및 542 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 - 9.67 (m, 1 H), 8.22 - 8.11 (m, 2 H), 8.00 - 7.85 (m, 3 H), 7.98 - 7.86 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.94 - 5.77 (m, 1 H), 3.45 - 3.10 (m, 2 H), 2.80 - 2.30 (m, 2 H).
실시예 392: 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00197
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 361에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 336에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.60 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.90 - 7.80 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 5.83 - 5.74 (m, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 2.96 - 2.81 (m, 1 H), 2.75 - 2.20 (m, 2 H).
실시예 393(1) 및 393(2): 8-브로모-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실산 및 6-브로모-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실산
Figure pct00198
실시예 9에서 생성된 화합물(300 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드(117 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 393(1): 145 mg
LC/MS tR 0.93 분; MS (ES+) m/z 436 및 438 (M+H)f.
실시예 393(2): 100 mg
LC/MS tR 0.88 분; MS (ES+) m/z 436 및 438 (M+H)f.
실시예 394: 4-(2-{(3S)-8-브로모-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00199
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 361에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 393(1)에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 584 및 586 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 - 9.64 (m, 1 H), 8.25 - 8.08 (m, 2 H), 7.96 - 7.82 (m, 3 H), 7.65 - 7.56 (m, 1 H), 6.37 - 6.33 (m, 1 H), 5.96 - 5.81 (m, 1 H), 3.46 - 3.25 (m, 1 H), 3.23 - 3.08 (m, 1 H), 2.65 - 2.30 (m, 2 H).
실시예 395: 3-[5-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00200
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.85 분; MS (ES+) m/z 534 및 536 (M+H)f.
실시예 396: 2-메틸-2-프로파닐 (2E)-3-[3-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]이아크릴레이트
실시예 395에서 생성된 화합물(30 mg)의 1,4-디옥산(1 ㎖) 용액에 N,N-디시클로헥실메틸아민(18 ㎕) 및 tert-부틸 아크릴레이트(11 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(1.4 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조건(100 W)하에서 110℃에서 10 분 동안 조사한 후, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 0.92 분; MS (ES+) m/z 582 (M+H)f.
실시예 397: (2E)-3-[3-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5- 테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아크릴산 염산염
Figure pct00201
실시예 396에서 생성된 화합물(22 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 0.66 분; MS (ES+) m/z 526 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H), 8.22 - 8.16 (m, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 3 H), 7.80 - 7.50 (m, 5 H), 6.67 (d, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.86 - 5.77 (m, 1 H), 3.40 - 3.20 (m, 1 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 2.80 - 2.20 (m, 2 H).
실시예 398: (2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아크릴산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00202
실시예 51→실시예 52→실시예 396→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.67 분; MS (ES+) m/z 526 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.15 -7.70 (m, 8 H), 7.58 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.80 - 5.75 (m, 1 H), 3.50 - 3.20 (m, 1 H), 3.15 - 3.00 (m, 1 H), 2.70 - 2.20 (m, 2 H).
실시예 399: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00203
실시예 51→실시예 52→실시예 364→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 374에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.80 분; MS (ESI_) m/z 522 (M-H)f
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.80 - 7.62 (m, 4 H), 7.19 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H).
실시예 400: 4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00204
실시예 6→실시예 7→실시예 8→실시예 9→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 메틸 2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)아세테이트[J. Het. Chem., 27(5), 1401 (1990)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 361에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC Rf 0.65 (10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 1% 아세트산)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.90 (br. s, 1 H), 7.81 (app. s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H).
실시예 401: 에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5- 테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00205
실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 5-아세틸-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf 0.28 (에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.33 (q, 2 H), 3.50 - 3.30 (m, 2 H), 3.10 - 2.95 (m, 1 H), 2.55 - 2.40 (m, 1 H), 1.37 (t, 3 H).
실시예 402: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 78→실시예 51→실시예 52에서와 같은 동일한 조작 시퀀스를 4-아세틸피리딘-N-옥시드[특허 WO9509853]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s, 0.7 H), 9.69 (s, 1 H), 8.29 (s, 0.3 H), 8.12 (d, 2 H), 7.75 - 7.89 (m, 3 H), 7.73 (br. s,1 H), 7.66 (d, 2 H), 5.96 (d, 2 H), 5.62 (d, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.54 (br.s, 1 H), 2.29 (t, 1 H).
실시예 403: (3S)-3-[5-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 173(21)에서 생성된 화합물(350 mg)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(288 mg).
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 6.82 - 7.35 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.35 - 4.75 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 2.61 (qd, 1 H), 2.44 (m, 1 H).
실시예 404(1) 내지 실시예 404(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 403에서 생성된 화합물 및 해당 산 염화물 또는 클로로포르메이트로부터 합성하였다.
실시예 404(1): 2-메톡시에틸 [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.25 분; MS (ES+) m/z 573 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s, 1 H), 9.51 - 9.86 (m, 2 H), 7.68 - 7.93 (m, 4 H), 7.03 - 7.45 (m, 4 H), 5.82 - 6.11 (2 x s, 2 H), 5.51 - 5.75 (m, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 404(2): 메틸 [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.91 (d, 0.66 H), 8.62 - 8.49 (m, 0.34 H), 8.09 (t, 0.66 H), 7.79 - 7.60 (m, 4.33 H), 7.45 - 7.10 (br. m, 4 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.57 (m, 1 H), 2.56 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 404(3): N-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.48 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.50 - 2.41 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H).
실시예 405(1) 내지 실시예 405(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 234→실시예 51→실시예 52의 방법에서 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 해당 카르복실산을 사용하여 생성하였다.
실시예 405(1): 메틸 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트
LC/MS tR 3.58 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.45 - 2.54 (m, 1 H).
실시예 405(2): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.41 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.25 (br. s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.14 - 3.16 (s, 3 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 (br. s, 1 H).
실시예 406: 3-(메톡시메틸)벤조산
Figure pct00206
메탄올(8 ㎖) 및 테트라히드로푸란(8 ㎖) 중의 3-브로모메틸 벤조산 메틸 에스테르(0.573 g) 및 탄산칼륨(691 mg)의 혼합물을 가열하고, 질소하에서 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 3-메톡시메틸벤조산 메틸 에스테르를 함유하는 여과액을 그 다음 단계에 직접 사용하였다. 1 M 수산화나트륨(3.75 ㎖)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N HCl을 첨가하여 산성(pH~2)으로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, 건조시켜 하기 물성을 갖는 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다(395 mg) .
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H).
실시예 407: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(메톡시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 234→실시예 51→실시예 52에서와 같은 동일한 조작 시퀀스를 실시예 406에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.28 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.42 - 2.51 (m, 1 H).
실시예 408: (3S)-3-[5-(3-아세틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 340→실시예 51→실시예 52에서와 같은 동일한 조작 시퀀스를 1,3-디아세틸벤젠으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 498 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.31 (br. s, 1 H), 7.92 (br. s, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.62 (m, 2 H), 7.61 - 7.34 (m, 3 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.54 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.73 - 2.60 (m, 4 H), 2.52 (br. s, 1 H).
실시예 409: (3S)-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}벤즈알데히드
실시예 51→실시예 52에서와 같은 동일한 조작 시퀀스를 3-(2-브로모아세틸)벤즈알데히드[J. Med. Chem., 50(18), 4405 (2007)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.64 분; MS (ES+) m/z 484 (M+H)a.
실시예 410: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈알데히드 O-메틸옥심
실시예 409에서 생성된 화합물(100 mg)을 에탄올(2.5 ㎖) 중의 히드록실아민 염산염(35 mg) 및 아세트산나트륨(34 mg)과 함께 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응을 추가의 6 일 동안 교반하고, 에탄올을 질소 흐름하에서 증발시키고, 추가의 히드록실아민 염산염(70 mg) 및 아세트산나트륨(68 mg)을 아세트산 및 물의 4:1 혼합물2 ㎖에 첨가하였다. 반응을 추가의 16 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.5 mg).
LC/MS tR 3.60 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.44 - 7.40 (m, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 4.08 (br. s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.49 - 2.45 (m, 1 H), 2.35 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 411: 3-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드
실시예 51→실시예 52→실시예 117→실시예 55→실시예 24에서와 같은 동일한 조작 시퀀스를 3-(브로모아세틸)벤조니트릴로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.76 (m, 3 H), 7.70 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.65 (ddd, 1 H), 2.0 (m, 1 H).
실시예 412: 3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴
실시예 173(20)에서 생성된 화합물(91 mg)을 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(32 mg).
LC/MS tR 4.12 분; MS (ES+) m/z 515 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.06 - 7.99 (m, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.67 - 7.61 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 413: (3S)-3-[4-클로로-5-(3-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 173(22)에서 생성된 화합물(84 mg)을 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(57 mg).
LC/MS tR 3.81 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.65 (m, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 414: (3S)-3-[5-(2-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 74에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(2-니트로페닐)에타논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.39 - 7.20 (m, 2 H), 7.04 - 6.93 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.68 (br. s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.69 - 2.47 (m, 2 H).
실시예 415: 메틸 [2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 414에서 생성된 화합물(50 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(30 mg).
LC/MS tR 4.09 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br. s, 1 H), 11.88 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 - 7.63 (m, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 - 3.45 (m, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.39 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 416: N-[2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
실시예 128의 방법을 실시한 후,실시예 414에서 생성된 화합물(20 mg)을 아세틸 클로라이드로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(12.7 mg).
LC/MS tR 3.45 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br. s, 1 H), 11.96 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.70 - 7.64 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 3.33 - 3.29 (m, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.62 - 2.55 (m, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 1.93 (s, 3 H).
실시예 417: 프로프-2-엔-1-일 2-아세틸벤조에이트
2-아세틸벤조산(5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(60 ㎖) 현탁액에 탄산칼륨(5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 알릴 브로마이드(2.8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 중에 물(50 ㎖)현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.04 g).
LC/MS tR 1.82 분; MS (ES+) m/z 205 (M+H)a.
실시예 418: 프로프-2-엔-1-일 2-{1-[(트리메틸실릴)옥시]에테닐}벤조에이트
실시예 417에서 생성된 화합물(2 g)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에 트리에틸아민(3.06 ㎖) 및 브로모(트리메틸)실란(2.33 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.53 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.57 (m, 1 H), 7.50 - 7.45 (m, 1 H), 7.41 (dt, 1 H), 7.34 (dt, 1 H), 6.03 (tdd, 1 H), 5.41 (qd, 1 H), 5.27 (qd, 1 H), 4.78 (td, 2 H), 4.63 (d, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 0.18 (s, 9 H).
실시예 419: 프로프-2-엔-1-일 2-(2-브로모아세틸)벤조에이트
실시예 418에서 생성된 화합물(2.53 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드(1.63 g)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(25 ㎖) 및 탄산나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.33 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.56 (dt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 6.02 (tdd, 1 H), 5.43 (qd, 1 H), 5.33 (dd, 1 H), 4.83 (td, 2 H), 4.34 (s, 2 H).
실시예 420: 2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 419에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 알릴 에스테르의 가수분해는 조작시 실시예 52에 해당하는 단계에서 사용된 조건하에서 발생되었다.
LC/MS tR 3.32 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.72 (br. s, 1 H), 9.98 (br. s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.80 - 7.64 (m, 3 H), 7.63 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.49 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 3.34 - 3.19 (m, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.86 - 2.69 (m, 1 H), 2.36 (td, 1 H).
실시예 421: 2-브로모-1-[3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-온
1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에타논(300 mg)의 디클로로메탄(3 ㎖) 및 빙초산(0.06 ㎖) 용액에 브롬(62.64 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 잔류물에 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.37 g).
LC/MS tR 2.34 분; MS (ES+) m/z 325 (M+H)a.
실시예 422: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 421로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.83 분; MS (ES+) m/z 582 (M+H)a.
실시예 423: [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]보론산
실시예 422에서 생성된 화합물(40 mg)의 1,4-디옥산(1 ㎖) 용액에 물 중의 1 M 염산(0.34 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(10 mg).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.16 - 8.07 (m, 2 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.72 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.68 - 5.58 (m, 1 H), 3.48 - 3.42 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.54 - 2.53 (m, 1 H), 2.42 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 424: [3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]보론산
실시예 338→실시예 423에서와 동일한 조작을 실시예 422에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.69 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.30 (br. s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 3 H), 7.73 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.28 - 3.25 (m, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 1 H), 2.59 - 2.54 (m, 1 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 425: 에틸 [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세테이트
실시예 345에서 생성된 화합물(39 mg)의 에탄올(1 ㎖) 용액에 에테르 중의 2 M 염산(18.97 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헵탄 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 1% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(30 mg).
LC/MS tR 3.47 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.64 - 7.46 (m, 2 H), 7.42 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.57 - 2.44 (m, 1 H), 1.24 (t, 3 H).
실시예 426: 에틸 [3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세테이트
실시예 346에서 생성된 화합물(50 mg)은 실시예 425에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28 mg).
LC/MS tR 4.07 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.65 - 7.60 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.45 - 2.35 (m, 1 H), 1.26 (t, 3 H).
실시예 427: 2-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
실시예 345에서 생성된 화합물(45 mg)을 실시예 114에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18 mg).
LC/MS tR 2.86 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.85 - 7.75 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 7.54 - 7.46 (m, 3 H), 7.23 (t, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.88 (br. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 3 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.55 - 2.45 (m, obs. 1 H), 2.40 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 428: 2-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
실시예 346에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 114에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21 mg).
LC/MS tR 3.65 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.87 - 7.77 (m, 3 H), 7.63 - 7.48 (m, 3 H), 7.40 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.93 (br. s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 3.07 - 2.87 (m, 1 H), 2.59 - 2.54 (m, 1 H), 2.19 (t, 1 H).
실시예 429: 2-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 345에서 생성된 화합물(45 mg)을 실시예 114에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하고, 메틸아민 염산염을 사용하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17 mg).
LC/MS tR 2.95 분; MS (ES+) m/z 527 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.85 - 7.75 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.48 - 7.45 (m, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.44 - 3.40 (m, 1 H), 3.39 (s, 2 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.55 - 2.45 (m, obs. 1 H), 2.38 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 430: 2-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N-메틸아세트아미드
메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 346에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 114에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 3.77 분; MS (ES+) m/z 561 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.87 - 7.75 (m, 3 H), 7.63 - 7.51 (m, 2 H), 7.39 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 3.31 - 3.19 (m, 1 H), 3.04 - 2.90 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.55 - 2.45 (m, obs. 1 H), 2.19 (t, 1 H).
실시예 431: 2-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-메틸프로파노산 - 포름산(1:1)
실시예 139→실시예 340→실시예 51→실시예 52→실시예 342에서와 동일한 조작을 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.23 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s, 1 H), 12.11 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 7.70 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 - 7.41 (m, 2 H), 7.35 - 7.24 (m, 1 H), 7.19 - 7.09 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.50 - 3.20 (obs. m, 1H), 3.00 (dd, 1 H), 2.53 - 2.47 (obs. m, 1 H), 2.40 - 2.30 (m, 1 H), 1.49 (s, 6 H).
실시예 432: 2-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-메틸프로파노산
실시예 139→실시예 340→실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 342에서와 동일한 조작을 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.82 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 7.87 - 7.77 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.28 - 3.21 (m, 1 H), 3.06 - 2.91 (m, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 1 H), 2.26 - 2.16 (m, 1 H), 1.52 (s, 6 H).
실시예 433: 4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로 인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-4-일}벤조산
실시예 51→실시예 52→실시예 37→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 에틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트[Chem. Pharm. Bull., 54(9), 1318 (2006)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.14 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.96 - 7.74 (m, 7 H), 7.69 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 3.35 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.50 (obs. m, 1 H), 2.40 - 2.20 (m, 1 H).
실시예 434(1) 내지 실시예 434(8)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 433에서 생성된 화합물 및 해당 아민 또는 아민 HCl 염으로부터 실시예 114에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 434(1): 포름산 - 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시벤즈아미드(1:1)
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.19 (br. s, 1 H), 7.83 - 7.67 (m, 7 H), 7.49 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 - 3.43 (m, 1 H), 3.22 - 3.09 (m, 1 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.55 - 2.43 (m, 1 H).
실시예 434(2): 포름산 - 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-에톡시벤즈아미드(1:1)
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.84 - 7.67 (m, 7 H), 7.48 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.54 - 3.40 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.58 (m, 1 H), 2.54 - 2.44 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
실시예 434(3): 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.86 - 7.68 (m, 7 H), 7.54 - 7.35 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H) 5.80 (d, 1 H), 3.59 (s, 4 H), 3.52 - 3.44 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.17 - 3.09 (m, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.56 - 2.48 (m, 1 H).
실시예 434(4): 포름산 - 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드(1:1)
LC/MS tR 3.17 분; MS (ES+) m/z 571 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.87 - 7.68 (m, 7 H), 7.47 (s, 1 H), 6.13 (2 x s, 2 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.50 (td, 5 H), 3.38 (s, 3 H), 3.20 - 3.10 (m, 1 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.54 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H).
실시예 434(5): 포름산 - 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드(1:1)
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 573 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.83 - 7.67 (m, 7 H), 7.49 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.13 (dd, 2 H), 3.75 - 3.68 (m, 2 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.18 - 3.07 (m, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.56 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 434(6): 포름산 - 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드(1:1)
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 545 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.91 - 7.66 (m, 7 H), 7.48 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 4.53 (t, 1 H), 3.76 - 3.62 (m, 2 H), 3.53 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.74 - 2.60 (m, 1 H), 2.54 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 434(7): 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미드
LC/MS tR 3.28 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.93 - 7.80 (m, 4 H), 7.79 - 7.66 (m, 4 H), 7.53 (br. s, 1 H), 6.20 - 6.09 (2 x s, 2 H), 6.06 - 5.89 (m, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.47 (br. s, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.71 - 2.58 (m, 1 H), 2.56 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 434(8): 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-플루오로프로필)벤즈아미드
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1 H), 7.87 - 7.66 (m, 7 H), 7.47 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 4.60 (t, 1 H), 4.50 (t, 1 H), 3.56 - 3.43 (m, 3 H), 3.18 - 3.09 (m, 1 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.54 - 2.43 (m, 1 H), 2.09 - 1.92 (m, 2 H).
실시예 435: 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 434(3)에서 생성된 화합물(20 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2 mg).
LC/MS tR 3.84 분; MS (ES+) m/z 591 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.84 (d, 2 H), 7.78 - 7.68 (m, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.81 - 5.69 (m, 1 H), 3.60 (s, 4 H), 3.46 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.19 - 3.09 (m, 1 H), 2.71 - 2.63 (m, 1 H), 2.46 - 2.38 (m, 1 H).
실시예 436: 포름산 - 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드(1:1)
실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 434(5)에서 생성된 화합물(50 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(7 mg).
LC/MS tR 3.77 분; MS (ES+) m/z 607 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.88 - 7.81 (m, 4 H), 7.78 - 7.68 (m, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H) 5.75 (dd, 1 H), 4.18 - 4.12 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 3.43 (m, s, 4 H), 3.18 - 3.09 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.46 - 2.38 (m, 1 H).
실시예 437: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드
실시예 114→실시예 78→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 4-프로파노일벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.84 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1 H), 7.97 - 7.89 (m, 2 H), 7.74 (m, 6 H), 6.16 - 6.08 (m, 2 H), 5.78 - 5.72 (m, 1 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.17 - 3.08 (m, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.52 - 2.36 (m, 4 H).
실시예 438: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸벤즈아미드
실시예 139→실시예 78→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 4-브로모-3-메틸벤즈아미드로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (m, 4 H), 7.72 (s 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 3.41 - 3.3 (obs, 2 H), 3.04 - 2.95 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (m, 1 H).
실시예 439: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 234→실시예 84→실시예 52→실시예 117→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 4-시아노-2-플루오로벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.23 분; MS (ES+) m/z 517 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.10 (br. s, 1 H), 7.80 - 7.64 (m, 5 H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.89 - 5.76 (m, 1 H), 3.56 - 3.43 (m, 1 H), 3.19 - 3.07 (m, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.58 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 440: 5-(2-브로모아세틸)피리딘-2-카르보니트릴
실시예 234에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 6-시아노피리딘-3-카르복실산(750 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(655 mg).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 - 9.03 (m, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 4.25 (s, 2 H).
실시예 441: 2-(6-시아노피리딘-3-일)-2-옥소에틸 7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 19에서 생성된 화합물(400 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(64.1 ㎕)을 첨가하고, 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 테트라부틸 암모늄 요오다이드(164 mg) 및 6-시아노피리딘-3-카르복실산(67.9 mg)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 진공하에서 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(196 mg).
LC/MS tR 2.14 분; MS (ES+) m/z 493 (M+H)a.
실시예 442: 5-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복스아미드
실시예 52→실시예 117→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 441에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.26 - 8.15 (m, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 7.87 - 7.74 (m, 4 H), 7.61 - 7.50 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.35 (obs. m, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.08 - 2.98 (m, 1 H), 2.40 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 443: 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠카르보티오아미드
실시예 114(125 mg)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 로우손(Lawesson) 시약(71 mg)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 로우손 시약(70 mg)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 농축시 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(5 ㎖) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% - 20% 메탄올)에 이어서 정제용 TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(4.4 mg).
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 515 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.28 (s, 1 H), 7.87 (d, 2 H), 7.64 - 7.56 (m, 5 H), 7.49 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 3.39 - 3.31 (m, 1 H), 3.09 - 3.02 (m, 1 H), 2.62 - 2.55 (m, 1 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 444: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 371에서와 동일한 조작을 에틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트[Chem. Pharm. Bull., 54(9), 1318 (2006)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.84 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.80 - 7.56 (m, 5 H), 7.37 (br. s, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.86 - 5.75 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.54 - 3.40 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 445: (3S)-3-{4-클로로-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 444에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(47.7 mg).
LC/MS tR 3.81 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 5 H), 7.46 (d, 2 H), 6.13 (d, 2 H), 5.74 (dd, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.46 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 446: (3S)-3-{4-클로로-5-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 166에서 생성된 화합물(73 mg)을 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(24.5 mg).
LC/MS tR 3.93 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.72 - 7.68 (m, 3 H), 7.48 (d, 2 H), 6.13 (d, 2 H), 5.74 (dd, 1 H), 4.89 - 4.85 (m, 1 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.62 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 1.48 (d, 3 H).
실시예 447: (3S)-3-{5-[2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 234→실시예 51→실시예 52→실시예 371에서와 동일한 조작을 2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤조산[Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(22), 6748 (2010)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 521 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.85 (br. s, 1 H), 7.78 - 7.69 (m, 3 H), 7.62 - 7.50 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.54 - 3.42 (m, 1 H), 3.18 - 3.08 (m, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.54 (br. s, 1 H).
실시예 448: 메틸 5-(1-에톡시에테닐)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(1.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)주석(1.72 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(107 mg) 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(618 mg).
LC/MS tR 1.80 분; MS (ES+) m/z 208 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 3.95 (q, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H).
실시예 449: 메틸 5-(2-브로모아세틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00207
실시예 448에서 생성된 화합물(594 mg)의 테트라히드로푸란(28.7 ㎖) 용액에 물(1.9 ㎖)에 이어서 N-브로모숙신이미드(510 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10 - 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(568 mg).
LC/MS tR 1.48 분; MS (ES+) m/z 258 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1 H), 8.52 (dd, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.97 - 3.88 (m, 3 H).
실시예 450: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 371에서와 동일한 조작을 실시예 449에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.78 분; MS (ES+) m/z 487 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.26 (m, 1 H), 8.77 - 8.64 (m, 1 H), 8.09 - 7.98 (m, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 6.08 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 4.62 - 4.57 (m, 2 H), 3.41 - 3.30 (m, 1 H), 3.09 - 2.97 (m, 1 H), 2.61 - 2.43 (m, 1 H), 2.41 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 451: (3S)-3-{4-클로로-5-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 450에서 생성된 화합물(15 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(7.4 mg).
LC/MS tR 3.24 분; MS (ES+) m/z 521 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.88 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.71 - 7.62 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.52 - 3.40 (m, 1 H), 3.21 - 3.10 (m, 1 H), 2.75 - 2.61 (m, 1 H), 2.47 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 452: 메틸 5-브로모-6-클로로피리딘-2-카르복실레이트
톨루엔(40 ㎖) 중의 5-브로모-2-(메톡시카르보닐)피리딘-N-옥시드[Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(4), 1407 (2008)](2.1 g)의 교반된 용액에 옥시염화인(0.76 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정한 후, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.65 g).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 250 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 4.02 - 3.93 (m, 3 H).
실시예 453: (3S)-3-{5-[2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 448→실시예 449→실시예 51→실시예 52→실시예 371에서와 동일한 조작을 실시예 452에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.24 분; MS (ES+) m/z 521 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.26 (s, 1 H), 8.31 - 8.22 (m, 1 H), 7.63 - 7.55 (m, 4 H), 7.46 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.43 - 3.31 (m, 1 H), 3.09 - 2.96 (m, 1 H), 2.62 - 2.48 (m, 1 H), 2.47 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 454: N-[4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-4-메톡시부탄아미드
실시예 133의 방법을 실시한 후, 실시예 127에서 생성된 화합물(105 mg)을 4-메톡시부탄산(33 ㎕)으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(37.3 mg).
LC/MS tR 3.24 분; MS (ES+) m/z 571 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.62 - 7.53 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.46 (t, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.44 (t, 2 H), 2.50 - 2.41 (m, 1 H), 1.94 (quintet, 1 H).
실시예 455: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.90 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)a.
실시예 456: (3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 455에서 생성된 화합물(4.26 g)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.76 g).
LC/MS tR 1.36 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)a.
실시예 457(1) 내지 실시예 457(5)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 456에서 생성된 화합물 및 해당 산 염화물 또는 무수물로부터 합성하였다.
실시예 457(1): N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.66 - 7.49 (m, 4 H), 7.36 - 7.14 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.47 (br. s, 1 H), 2.13 (s, 3 H).
실시예 457(2): N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로아세트아미드
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.83 - 7.76 (m, 3 H), 7.70 - 7.56 (m, 4 H), 7.44 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 4.96 (d, 2 H), 3.47 - 3.36 (m, 2 H), 3.04 - 2.94 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 457(3): N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2,2-디플루오로아세트아미드
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 549 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.60 (m, 7 H), 7.33 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 6.16 (t, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.48 (br. s, 1 H).
실시예 457(4): N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]테트라히드로-3-푸란카르복스아미드
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 569 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.58 (br. s, 4 H), 7.29 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.06 - 4.00 (m, 1 H), 3.96 - 3.87 (m, 2 H), 3.86 - 3.80 (m, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.23 - 3.16 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.46 (br. s, 1 H), 2.20 (m, 2 H).
실시예 457(5): N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 583 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 - 7.48 (m, 4 H), 7.35 - 7.10 (m, 1 H), 6.12 (br. s, 1 H), 6.08 (br. s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 4.05 - 3.97 (m, 2 H), 3.53 - 3.39 (m, 3 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.69 - 2.58 (m, 2 H), 2.55 - 2.37 (m, 1 H), 1.91 - 1.80 (m, 2 H), 1.80 - 1.73 (m, 2 H).
실시예 458: 포름산 - N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드(1:1)
실시예 457(1)에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(14 mg).
LC/MS tR 3.79 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H), 553 (M+Na)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.47 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.40 - 2.34 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H).
실시예 459: 포름산 - N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]에탄티오아미드(1:1)
실시예 457(1)에서 생성된 화합물(70 mg)의 테트라히드로푸란 용액(2 ㎖)에 로우손 시약 (55 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 70℃로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 로우손 시약(55 mg)을 첨가하고, 혼합물 50℃로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 로우손 시약(55 mg)의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 추가의 로우손 시약(55 mg) 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 ㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 6% 메탄올)에 이어서 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17 mg).
LC/MS tR 3.17 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br. s, 1 H), 11.64 - 11.51 (m, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 5 H), 7.74 - 7.66 (m, 2 H), 7.51 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 3.56 - 3.24 (m, 1 H), 3.04 - 2.96 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.53 - 2.50 (m, 1 H), 2.35 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 460: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]포름아미드
아세트산 무수물(28 ㎕) 및 포름산(14 ㎕)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 이 용액을 실시예 456에서 생성된 화합물(80 mg)의 교반한 테트라히드로푸란 용액(2 ㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 8% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(53 mg).
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.79 - 7.52 (m, 7 H), 7.36 - 7.16 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.55 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 461: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N-히드록시아세트아미드
실시예 455에서 생성된 화합물(150 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(30 ㎖)에 물(1 ㎖), 염화암모늄(64 mg) 및 아연 더스트(78 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켰다. 이러한 미정제 잔류물의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(53 ㎕) 및 아세틸 클로라이드(21 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드의 추가의 분액(21 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반한 후, 물(30 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(33 mg).
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.78 - 7.52 (m, 7 H), 7.31 (br. s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H), 2.29 (br. s, 3 H).
실시예 462: (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-히드록시에탄이미드아미드
실시예 456에서 생성된 화합물(80 mg)의 에탄올 현탁액(1 ㎖)에 에틸 N-히드록시에텐카르복스이미데이트(35 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3 일 동안 교반하였다. 농축시키자마자 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 6% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(13 mg).
LC/MS tR 2.72 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H), 264.5 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.66 - 7.56 (m, 2 H), 7.27 (br. s, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.47 (br. s, 1 H), 1.93 (s, 3 H).
실시예 463: 포름산 - (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-메톡시에탄이미드아미드(2:1)
N-히드록시아세트이미데이트 대신에 에틸 N-메톡시에텐카르복스이미데이트[Tetrahedron, 40(19), 3769 (1984)]를 사용하여 실시예 456에서 생성된 화합물(80 mg)을 실시예 462에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.4 mg).
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H), 271.5 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.15 - 3.07 (m, 1 H), 2.67 - 2.59 (m, 1 H), 2.51 - 2.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 2 H).
실시예 464: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-히드록시-3-메틸부탄아미드
실시예 133의 방법을 실시한 후, 실시예 456에서 생성된 화합물(80 mg)을 3-히드록시-3-메틸 부티르산(22 mg)으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(26 mg).
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 571 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.66 - 7.52 (m, 4 H), 7.36 - 7.16 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 (s, 2 H), 2.53 - 2.40 (m, 1 H), 1.33 (s, 6 H).
실시예 465: 3-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로파노산
실시예 134→실시예 135에서와 동일한 조작을 실시예 456에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.84 분; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s, 1 H), 10.53 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.93 - 7.74 (m, 3 H), 7.68 - 7.49 (m, 4 H), 7.41 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (dd, 1 H), 3.51 - 3.27 (m, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.06 - 2.94 (m, 1 H), 2.52 - 2.44 (m, 1 H), 2.37 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 466: 4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-4-옥소부탄산
실시예 456에서 생성된 화합물(60 mg)의 교반한 디클로로메탄 용액(2 ㎖)에 트리에틸아민(27 ㎕) 및 숙신산 무수물(19 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(24 mg).
LC/MS tR 2.84 분; MS (ES+) m/z 570 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (br. s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.63 - 7.52 (m, 4 H), 7.41 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.03 - 2.96 (m, 1 H), 2.57 - 2.50 (m, 5 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 467: 4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
실시예 466의 방법을 실시한 후, 실시예 456에서 생성된 화합물(50 mg)을 2,2-디메틸숙신산 무수물(18 ㎕)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(13 mg).
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 599 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 5 H), 6.16 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.86 (dd, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.26 - 3.15 (m, 1 H), 2.87 - 2.77 (m, 1 H), 2.69 (s, 2 H), 2.49 - 2.39 (m, 1 H), 1.31 (s, 6 H).
실시예 468: 4-{[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
실시예 467에서 생성된 화합물(17 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.3 mg).
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 633 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1 H), 12.05 (br. s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.66 (d, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.56 (dd, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 3.04 - 2.95 (m, 1 H), 2.59 (s, 2 H), 2.55 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.23 - 2.16 (m, 1 H), 1.21 (s, 6 H).
소수의 호변이성질체: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1 H), 12.05 (br. s, 1 H), 9.88 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.61 - 7.30 (m, 4 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.67 - 5.59 (m, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 3.04 - 2.95 (m, 1 H), 2.57 (s, 2 H), 2.55 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.35 - 2.25 (m, 1 H), 1.20 (s, 6 H).
실시예 469: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
실시예 133의 방법을 실시한 후, 실시예 456에서 생성된 화합물(80 mg)을 (2-메톡시에톡시)아세트산(21 ㎕)으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18.4 mg).
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 7.64 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.70 - 3.64 (m, 2 H), 3.56 - 3.50 (m, 2 H), 3.46 - 3.28 (obs. m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.58 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 470: (3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 74에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.07 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)a.
실시예 471: N-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
실시예 133의 방법을 실시한 후, 실시예 470에서 생성된 화합물(50 mg)을 (2-메톡시에톡시)아세트산(8.4 ㎕)으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(13.8 mg).
LC/MS tR 3.95 분; MS (ES+) m/z 621 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 3 H), 7.73 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.68 (dd, 2 H), 3.54 (dd, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.29 - 3.22 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.58 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.19 (t, 1 H).
실시예 472: 5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-5-옥소펜타노산 - 포름산(1:1)
실시예 466의 방법을 실시한 후, 실시예 456에서 생성된 화합물(170 mg)을 글루타르산 무수물(62 mg)로 처리하여 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제후 포름산 염으로서 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(19 mg).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 585 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s, 1 H), 9.89 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.59 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.38 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.61 (dd, 1 H), 3.42 - 3.32 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.34 (t, 2 H), 2.38 - 2.24 (obs. m, 1 H), 2.27 (t, 2 H), 1.80 (quintet, 2 H).
실시예 473: 5-{[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-5-옥소펜타노산
실시예 466의 방법을 실시한 후, 실시예 470에서 생성된 화합물(100 mg)을 글루타르산 무수물(23 mg)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(30.8 mg).
LC/MS tR 3.70 분; MS (ES+) m/z 619 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br. s, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.68 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.56 (dd, 1 H), 3.29 - 3.23 (m, 1 H), 2.98 (ddd, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.53 - 2.47 (obs. m, 1 H), 2.36 (t, 2 H), 2.26 (t, 2 H), 2.22 - 2.16 (m, 1 H), 1.80 (quintet, 1 H).
실시예 474: 메틸 5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-5-옥소펜타노에이트
실시예 472에서 생성된 화합물(125 mg)의 메탄올(5 ㎖) 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 20% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(9 mg).
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 599 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.25 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.43 (t, 4 H), 2.50 - 2.38 (obs. m, 1 H), 1.99 (quintet, 2 H).
실시예 475: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-메틸펜탄디아미드
실시예 114의 방법을 실시한 후, 실시예 472에서 생성된 화합물(98 mg)을 메틸아민 염산염(19 mg)으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.0 mg).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 598 (M+H), 300 (M+2H)/2b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 3 H), 7.77 - 7.71 (m, 1 H), 7.63 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.52 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (dd, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.56 (d, 3 H), 2.54 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.28 (t, 2 H), 2.35 - 2.25 (m, 1 H), 2.10 (t, 2 H), 1.84 - 1.75 (m, 2 H).
실시예 476: (2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2-옥소에톡시)아세트산
실시예 466의 방법을 실시한 후, 실시예 456에서 생성된 화합물(170 mg)을 디글리콜산 무수물(63 mg)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(87 mg).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (br. s, 1 H), 12.08 (br. s, 1 H), 10.03 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 - 7.74 (m, 3 H), 7.62 (br. s, 4 H), 7.43 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.52 - 3.17 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.57 - 2.46 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 477: (2-{[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2-옥소에톡시)아세트산
실시예 466의 방법을 실시한 후, 실시예 470에서 생성된 화합물(100 mg)을 디글리콜산 무수물(23 mg)으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(25.2 mg).
LC/MS tR 3.68 분; MS (ES+) m/z 621 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1 H), 10.88 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.64 (d, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.32 - 3.23 (obs. m, 1 H), 2.98 (ddd, 1 H), 2.56 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 478: 메틸 (2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}-2-옥소에톡시)아세테이트
실시예 476에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 474에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17 mg).
LC/MS tR 3.10 분; MS (ES+) m/z 601 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.54 (m, 5 H), 7.34 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.57 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 479: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 266에서 생성된 화합물(200 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(23 mg).
LC/MS tR 4.02 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.88 - 7.76 (m, 3 H), 7.56 - 7.44 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.32 - 3.23 (m, 1 H), 3.05 - 2.93 (m, 1 H), 2.59 - 2.52 (m, 1 H), 2.23 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 480: 메틸 [4-(4-브로모-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 266에서 생성된 화합물(200 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드(67.3 mg)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 75 분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(54.2 mg).
LC/MS tR 4.08 분; MS (ES+) m/z 607 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.63 - 7.58 (m, 2 H), 7.54 - 7.47 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.49 - 3.36 (m, 1 H), 3.16 - 3.00 (m, 1 H), 2.70 - 2.54 (m, 1 H), 2.47 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 481: 2-메톡시에틸 N-[4-(2-브로모프로파노일)페닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 78에서와 동일한 조작을 1(4-아미노페닐)프로판-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(주: 조작시 실시예 77에 해당하는 단계에서, 2-메톡시 에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 1.91 분; MS (ES+) m/z 330 및 332 (M+H)a.
실시예 482: 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 481에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.49 (br. s, 2 H), 7.47 - 7.39 (m, 2 H), 6.12 (2 x s, 2 H), 5.74 (dd, 1 H), 4.34 - 4.24 (m, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.46 (td, 1 H), 3.42 - 3.40 (m, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.45 (br. s, 1 H), 2.33 (br. s, 3 H).
실시예 483: 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 128→실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 456에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 4.07 분; MS (ES+) m/z 607 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.77 - 7.63 (m, 3 H), 7.60 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 4.33 - 4.21 (m, 2 H), 3.70 - 3.60 (m, 2 H), 3.53 - 3.35 (obs. m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.17 - 2.99 (m, 1 H), 2.72 - 2.53 (m, 1 H), 2.46 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 484: 포름산 - 2-플루오로에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1)
실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg)의 1,4-디옥산(1 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(106 ㎕)에 이어서 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 2-플루오로에틸 클로로포르메이트(50 ㎕)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올(2 ㎖) 중에 다시 용해시키고, 진한 암모니아 용액(59 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물(25 ㎖) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올)에 이어서 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다(61.1 mg).
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 561 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.17 (s, 0.5 포르메이트 염), 7.74 - 7.72 (m, 2 H), 7.69 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.71 - 4.66 (m, 1 H), 4.61 - 4.56 (m, 1 H), 4.42 - 4.38 (m, 1 H), 4.36 - 4.32 (m, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.60 (m, 1 H), 2.49 - 2.43 (m, 1 H).
실시예 485: 2-에톡시에틸 클로로포르메이트
트리포스겐(4.11 g)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(15 ㎖) 중의 2-에톡시에탄올(2.68 ㎖)의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중에 용해시키고, 0.2 M 염산 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(2.77 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.41 (m, 2 H), 3.74 - 3.67 (m, 2 H), 3.56 (q, 2 H), 1.23 (t, 3 H).
실시예 486: 2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 484에 기재된 바와 같이 2-에톡시에틸 클로로포르메이트(100 mg)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(48.8 mg).
LC/MS tR 3.26 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.68 - 7.63 (m, 1 H), 7.55 (app. br. s, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.22 (br. s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.30 - 4.18 (m, 2 H), 3.72 - 3.64 (m, 2 H), 3.56 (q, 2 H), 3.43 (td, 1 H), 3.08 (ddd, 1 H), 2.61 (qd, 1 H), 2.45 (app. br. s, 1 H), 1.20 (t, 3 H).
실시예 487: 3-메톡시프로필 클로로포르메이트
2-메톡시프로판-1-올(2.49 g)을 실시예 485에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.97 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.43 (t, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.00 (quintet, 2 H).
실시예 488: 3-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 484에 기재된 바와 같이 3-메톡시프로필 클로로포르메이트(81 mg)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(95 mg).
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.56 (app. br. s, 2 H), 7.44 (app. br. s, 2 H), 7.25 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H), 1.94 (quintet, 2 H).
실시예 489: 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 클로로포르메이트
Figure pct00208
2-(2-메톡시에톡시)-에탄-1-올(1 g)을 실시예 485에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.20 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.83 - 3.73 (m, 2 H), 3.70 - 3.62 (m, 2 H), 3.61 - 3.52 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H).
실시예 490: 포름산 - 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1)
Figure pct00209
실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 484에 기재된 바와 같이 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 클로로포르메이트(96.9 mg)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(95 mg).
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 617 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.30 - 4.24 (m, 2 H), 3.76 - 3.71 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 2 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 491: 2-(2-에톡시에톡시)-에틸 클로로포르메이트
Figure pct00210
2-(2-에톡시에톡시)-에탄-1-올(1 g) 실시예 485에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.26 g).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.39 (m, 2 H), 3.79 - 3.71 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.54 (m, 2 H), 3.51 (q, 2 H), 1.19 (t, 3 H).
실시예 492: 포름산 - 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1)
Figure pct00211
실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 484에 기재된 바와 같이 2-(2-에톡시에톡시)클로로포르메이트(104 mg) 중에서 생성된 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(95 mg).
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 631 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.30 - 4.26 (m, 2 H), 3.77 - 3.72 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.61 - 3.58 (m, 2 H), 3.53 (q, 2 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.50 - 2.41 (m, 1 H), 1.18 (t, 3 H).
실시예 493(1) 내지 실시예 493(5)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 알콜을 사용하여 실시예 485→실시예 484의 방법으로 실시예 456에서 생성된 화합물로부터 생성하였다.
실시예 493(1): (2S)-2-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 2 H), 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.63 - 7.35 (m, 4 H), 7.34 - 7.00 (m, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.15 (dd, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.68 - 3.59 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.50 - 3.36 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H), 1.20 (d, 3 H).
실시예 493(2): 1-메톡시-2-프로파닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.20 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.22 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 5.05 - 4.98 (m, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.47 (app. br. s, 1 H), 1.27 (d, 3 H).
실시예 493(3): 테트라히드로-3-푸라닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 585 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.56 (app. br. s, 2 H), 7.44 (app. br. s, 2 H), 7.23 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 5.31 (dd, 1 H), 3.97 - 3.83 (m, 4 H), 3.44 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H), 2.23 (dtd, 1 H), 2.14 - 2.04 (m, 1 H).
실시예 493(4): 포름산 - 테트라히드로-3-푸라닐메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1)
LC/MS tR 3.14 분; MS (ES+) m/z 599 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.16 (dd, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.92 - 3.83 (m, 2 H), 3.76 (q, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 2 H), 2.50 - 2.41 (m, 1 H), 2.14 - 2.05 (m, 1 H), 1.72 (dt, 1 H).
실시예 493(5): 테트라히드로-2-푸라닐메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 599 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.64 (m, 1 H), 7.56 (app. br. s, 2 H), 7.46 (app. br. s, 2 H), 7.27 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.23 - 4.02 (m, 3 H), 3.95 - 3.73 (m, 2 H), 3.44 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.73 - 2.55 (m, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H), 2.13 - 1.84 (m, 3 H), 1.80 - 1.63 (m, 1 H).
실시예 494: 3-옥세타닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트(2.05 g)의 아세토니트릴(26 ㎖) 현탁액에 옥세탄-3-올(0.44 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하여 혼합 카르보네이트 생성물의 0.25 M 용액을 형성하였다.
상기 생성된 혼합 카르보네이트의 아세토니트릴(4 ㎖) 중의 2.5 M 용액에 실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(105 ㎕)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 메탄올(2 ㎖) 중에 용해시키고, 이때 진한 수성 암모니아(60 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 용액(30 ㎖) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(72 mg).
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 571 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 2 H), 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.56 (app. br. s, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.23 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.51 - 5.42 (m, 1 H), 4.92 (t, 2 H), 4.68 (dd, 2 H), 3.49 - 3.36 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.45 (app. br. s, 1 H).
실시예 495(1) 내지 실시예 495(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 494에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 456에서 생성된 화합물 및 해당 알콜로부터 합성하였다.
실시예 495(1): 2-(디메틸아미노)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 2.50 분; MS (ES+) m/z 586 (M+H), 293 (M+2H)/2b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 2 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.56 (app. br. s, 2 H), 7.45 (app. br. s, 2 H), 7.23 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 3.50 - 3.37 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.67 (t, 2 H), 2.65 - 2.56 (m, 1 H), 2.55 - 2.38 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H).
실시예 495(2): 2-(옥사n-2-일옥시)에틸 N-(4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)카르바메이트
LC/MS tR 1.70 분; MS (ES+) m/z 643 (M+H), 559 (M-C5H7O+2H)/2a.
실시예 495(3): 3-히드록시-3-메틸부틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.08 분; MS (ES+) m/z 601 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 - 7.36 (m, 4 H), 7.35 - 7.00 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.28 (t, 2 H), 3.51 - 3.35 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.66 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.28 (m, 1 H), 1.88 (t, 2 H), 1.26 (s, 6 H).
실시예 496: 2-히드록시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 495(2)에서 생성된 화합물(137 mg)의 1,4-디옥산(4 ㎖) 용액에 1 M 염산(2.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(24 mg).
LC/MS tR 2.84 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.63 (br. s, 1 H), 7.83 - 7.75 (m, 3 H), 7.59 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.61 (q, 2 H), 3.44 - 3.37 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.56 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 497: 2-히드록시-2-메틸프로필 N-(4-아세틸페닐)카르바메이트
4-아세틸페닐 이소시아네이트(1 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(76 mg)의 디클로로메탄(62 ㎖) 용액에 2-메틸프로판-1,2-디올[특허 US2010/249087](0.58 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.92 g).
LC/MS tR 1.49 분; MS (ES+) m/z 252 (M+H)a.
실시예 498: 2-히드록시-2-메틸프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 497에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.64 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.01 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.51 - 3.35 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.56 (m, 1 H), 2.56 - 2.28 (m, 1 H), 1.26 (s, 6 H).
실시예 499: 2-히드록시-2-메틸프로필 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 498에서 생성된 화합물(104 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(59.7 mg).
LC/MS tR 3.94 분; MS (ES+) m/z 621 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.44 (td, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.43 - 2.32 (m, 1 H), 1.27 (s, 6 H).
실시예 500: 3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1,1-디메틸우레아
실시예 456에서 생성된 화합물(400 mg)을 실시예 132에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(128 mg).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.77 - 7.65 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.53 - 3.36 (m, 1 H), 3.18 - 3.07 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 2.70 - 2.54 (m, 1 H), 2.53 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 501: 3-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1,1-디메틸우레아
실시예 500에서 생성된 화합물(48 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28.6 mg).
LC/MS tR 3.85 분; MS (ES+) m/z 576 및 578 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.73 (app. s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.43 (td, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 3.03 (s, 6 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.43 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 502: 포름산 - 3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-메톡시-1-메틸우레아(1:1)
2-플루오로에틸 클로로포르메이트 대신에 N-메톡시-N-메틸카르바모일 클로라이드[Chem. Pharm. Bull., 55(2), 328 (2007)]을 사용하여 실시예 456에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 484에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(13.9 mg).
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 558 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.44 (td, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.51 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 503: 3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-(2-메톡시에틸)-1-메틸우레아
2-플루오로에틸 클로로포르메이트 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일 클로라이드[Chem. Pharm. Bull., 55(2), 328 (2007)]를 사용하여 실시예 456에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 484에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(10.4 mg).
LC/MS tR tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 586 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.63 - 3.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 504: 3-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-(2-메톡시에틸)-1-메틸우레아
실시예 503에서 생성된 화합물(43.5 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17.4 mg).
LC/MS tR 4.01 분; MS (ES+) m/z 620 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.64 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.55 (m, 2 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.14 - 3.07 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 505: 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)에탄-1-온
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.89 ㎖)의 디클로로메탄(25 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.12 ㎖)을 첨가하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드(1.18 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.97 g).
LC/MS tR 1.66 분; MS (ES+) m/z 176 (M+H)a.
실시예 506: 1-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-2-브로모에탄-1-온
삼염화알루미늄(5.65 g)의 냉각된(0℃) 1,2-디클로로에탄(15 ㎖) 용액에 브로모아세틸 브로마이드(2.96 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실시예 505에서 생성된 화합물(2.97 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 물 중에 현탁시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(6.17 g).
LC/MS tR 1.75 분; MS (ES+) m/z 296 (M+H)a.
실시예 507: 2-클로로-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온 염산염
실시예 506에서 생성된 화합물(6.17 g)을 진한 염산(100 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.08 g).
LC/MS tR 1.78 분; MS (ES+) m/z 210 (M+H)a.
실시예 508: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 507에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6-d6) δ 11.76 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.95 - 7.58 (m, 3 H), 7.23 - 7.06 (m, 3 H), 6.38 (d, 1 H), 6.00 - 5.90 (m, 2 H), 5.64 - 5.51 (m, 2 H), 3.52 - 3.48 (m, 1 H), 3.22 - 3.11 (m, 2 H), 3.04 - 2.91 (m, 1 H), 2.71 - 2.66 (m, 2 H), 2.51 - 2.48 (m, 1 H), 2.38 - 2.31 (m, 1 H), 1.87 - 1.74 (m, 2 H).
실시예 509: 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
실시예 506→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 3-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 506에 해당하는 단계에서, 2-브로모프로파노일 브로마이드를 사용하였다).
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 7.92 - 7.67 (m, 3 H), 7.36 - 7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.63 - 5.46 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.02 - 2.92 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.48 - 2.42 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 510: 2-아미노-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산
실시예 448→실시예 449→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 6-브로모-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 52에 해당하는 단계에서, 아미노산의 탈보호도 또한 실시한다).
LC/MS tR 2.80 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.78 - 7.66 (m, 3 H), 7.50 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.12 (d, 2 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 511: 6-아세틸-2,2-디메틸-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온
트리플루오로아세트산(4 ㎖) 및 아세톤 (1.2 ㎖) 중의 5-아세틸-2-히드록시벤조산(500 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.17 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(432 mg).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 1.77 (s, 6 H).
실시예 512: 6-(2-브로모아세틸)-2,2-디메틸-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온
Figure pct00212
실시예 511에서 생성된 화합물(362 mg)의 디클로로메탄(6 ㎖) 용액에 아세트산(0.2 ㎖)에 이어서 브롬(93 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(534 mg).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 - 8.45 (m, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 1.73 - 1.64 (s, 6 H).
실시예 513: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2,2-디메틸-4-옥소-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 512에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.73 분; MS (ES+) m/z 556 (M+H)a.
실시예 514: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-히드록시벤조산
실시예 513에서 생성된 화합물(100 mg)의 1,4-디옥산(2 ㎖) 용액에 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 염화수소의 4 M 용액에 이어서 물(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세정하였다. pH 2 - 3이 될 때까지 합한 수성 층을 진한 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트으로 1회 추출한 후, 프로판-2-올 및 클로로포름의 1:3 혼합물로 2회 더 세정하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 마쇄시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(29.6 mg).
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 516 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 2 H), 7.81 - 7.68 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.91 (dd, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.31 - 3.22 (m, 1 H), 2.94 - 2.81 (m, 1 H), 2.51 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 515: 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-히드록시벤조산
실시예 338→실시예 514에서와 동일한 조작을 실시예 513에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.92 분; MS (ES+) m/z 550 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.25 - 8.17 (m, 1 H), 7.81 - 7.64 (m, 4 H), 7.01 - 6.95 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.66 - 2.60 (m, 1 H), 2.43 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 516: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산
실시예 139→실시예 78→실시예 51(실시예 11과 함께)→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 7.79 - 7.65 (m, 4 H), 7.35 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.55 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 - 3.08 (m, 1 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 517: 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산
실시예 516에서 생성된 화합물(90 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(26 mg).
LC/MS tR 4.00 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.82 - 7.67 (m, 4 H), 7.39 (d, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.17 - 3.07 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.40 (d, 1 H).
실시예 518: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 173(17)에서 생성된 화합물(50 mg)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 메타-클로로퍼벤조산(45 mg, 물 중의 77%)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨, 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(53 mg).
LC/MS tR 3.33 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.94 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 7.82 - 7.74 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.43 - 3.27 (obs. m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.01 (dd 1 H), 2.55 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 519: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{4-[(S)-메틸술피닐]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
티타늄(IV) 이소프로폭시드(0.3 ㎖) 및 디에틸 (2S,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트(0.34 ㎖)의 디클로로메탄(8 ㎖) 용액에 물(18 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 실시예 173(17)에서 생성된 화합물(0.50 g)의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 톨루엔(0.39 ㎖) 중의 tert-부틸 히드로퍼옥시드의 2.84 M 용액[Org. Synth. Coll., 7, 461, 1990]을 첨가하고, 반응을 -18℃에서 20 시간 동안 방치하였다. 냉각된(-20℃) 반응 혼합물에 물(0.18 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 알루미나를 첨가하고, 고체를 셀라이트®를 통한 여과로 제거하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 그후, 여과액을 아황산나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)에 이어서 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 - 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 - 20% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(321 mg).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)e.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.83 - 7.75 (m, 3 H), 7.74 - 7.55 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.42 - 3.36 (obs. m, 1 H), 3.01 (ddd 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.57 - 2.51 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 520: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{4-[(R)-메틸술피닐]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
디에틸 (2S,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 대신에 디에틸 (2R,3R)-2,3-디히드록시부탄디오에이트를 사용하여 실시예 173(17)에서 생성된 화합물(0.50 g)을 실시예 519에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(350 mg).
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)e.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 7.74 - 7.57 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.42 - 3.37 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.57 - 2.51 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 521: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(S-메틸술폰이미도일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 519에서 생성된 화합물(261 mg)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 로듐(II)아세테이트 이량체 (5.7 mg), 산화마그네슘(81 mg), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(114 mg) 및 (디아세톡시요오도)벤젠(243 mg)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(30 ㎖)을 첨가하고, 고체를 셀라이트®를 통한 여과로 제거하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올(5 ㎖)중에 용해시키고, 이때 탄산칼륨(348 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(30 ㎖)을 첨가하고, 고체를 셀라이트®를 통한 여과로 제거하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 이어서 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(29.2 mg).
LC/MS tR 3.49 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)g.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.64 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.46 (td, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.61 (m, 1 H), 2.49 (tt, 1 H).
실시예 522: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(S-메틸술폰이미도일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 520에서 생성된 화합물(296 mg)을 실시예 521에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.4 mg).
LC/MS tR 3.47 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)g.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1 H), 8.06 - 7.84 (m, 4 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.59 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.60 (m, 1 H), 2.51 (app. br. s, 1 H).
실시예 523: 1-(6-아미노-2-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-온
2-아미노-6-플루오로-5-요오도피리딘[J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)](1.5 g)을 실시예 90에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.46 g).
LC/MS tR 1.19 분; MS (ES+) m/z 155 (M+H)a.
실시예 524: 1-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온
실시예 523에서 생성된 화합물(150 mg) 및 칼륨 tert-부톡시드(546 mg)의 메탄올(3 ㎖) 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 성질을 갖는 표제 화합물을 얻었다(138 mg).
LC/MS tR 1.35 분; MS (ES+) m/z 167 (M+H)a.
실시예 525: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-메톡시-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 524에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 502 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.79 - 7.60 (m, 4 H), 7.12 (br. s, 1 H), 6.21 - 6.15 (m, 2 H), 6.12 - 6.07 (m, 1 H), 5.86 (br. s, 1 H), 3.99 (br. s, 3 H), 3.48 - 3.37 (m, 1 H), 3.16 - 3.08 (m, 1 H), 2.66 - 2.55 (m, 2 H).
실시예 526: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 216에서 생성된 화합물(94 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(38 mg).
LC/MS tR 3.75 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.46 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 1 H), 3.13 - 3.05 (m, 1 H), 2.67 - 2.57 (m, 1 H), 2.45 - 2.38 (m, 1 H).
실시예 527: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 216에서 생성된 화합물(60 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(24 mg).
LC/MS tR 3.54 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.30 (br. s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.32 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 528: N-[6-클로로-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아세트아미드
실시예 210에서 생성된 화합물(150 mg)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 트리에틸아민(83 ㎕)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(42 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 트리에틸아민(83 ㎕) 및 아세틸 클로라이드(42 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이때, 아세틸 클로라이드(42 ㎕)의 추가의 분액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 아세틸 클로라이드(42 ㎕)의 최종 분액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 이러한 메탄올성 용액에 진한 암모니아 용액(0.10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(2 mM 수성 탄산수소암모늄 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28 mg).
LC/MS tR 3.41 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.26 (br. s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.61 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.57 - 2.49 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H).
실시예 529: 2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
에서와 동일한 조작을 실시예 51→실시예 52→실시예 128은 실시예 193에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H), 288 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.01 (br. s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.40 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.33 - 4.28 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.49 (br. s, 1 H).
실시예 530: 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 529에서 생성된 화합물(71 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(27 mg).
LC/MS tR 3.93 분; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 4.34 - 4.30 (m, 2 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 3.49 - 3.41 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.60 (m, 1 H), 2.43 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 531: 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후, 실시예 229에서 생성된 화합물(160 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(133 mg).
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.85 - 7.62 (m, 4 H), 7.49 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.35 - 4.24 (m, 2 H), 3.72 - 3.60 (m, 2 H), 3.56 - 3.42 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.19 - 2.99 (m, 1 H), 2.75 - 2.38 (m, 2 H).
실시예 532: 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 531에서 생성된 화합물(89 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(94 mg).
LC/MS tR 4.00 분; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br. s, 1 H), 10.10 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 4.27 - 4.21 (m, 2 H), 3.60 - 3.56 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.27 - 3.18 (m, 1 H), 2.97 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 533: tert-부틸 N-(5-아세틸-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
tert-부틸-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트[Bioorg. Med. Chem., 12(5), 1151 (2004)](3.23 g)를 실시예 90에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.22 g).
LC/MS tR 1.93 분; MS (ES+) m/z 251 (M+H), 195 (M-t-Bu+H)a.
실시예 534: tert-부틸 N-[5-(2-브로모아세틸)-4-메틸피리딘-2-일]카르바메이트 히드로브로마이드
실시예 533에서 생성된 화합물(236 mg)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)에 아세트산 중의 브롬화수소의 33 중량% 용액(0.23 ㎖)에 이어서 브롬(23 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(0.28 g).
LC/MS tR 2.14 분; MS (ES+) m/z 329 및 331 (M+H), 273 및 275 (M-t-Bu+H)a.
실시예 535: tert-부틸 N-(5-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 534에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.71 분; MS (ES+) m/z 586 (M+H), 265.5 (M/2+H)a.
실시예 536: (3S)-3-[5-(6-아미노-4-메틸-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 535에서 생성된 화합물(35 mg)을 실시예 55에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 2.73 분; MS (ES+) m/z 286 (M+H), 244 (M-t-Bu+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.00 (br. s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.54 - 2.43 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H).
실시예 537: (3S)-3-[5-(6-아미노-4-메틸-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 44→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 535에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.75 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.47 - 2.38 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H).
실시예 538: 1-(6-아미노피리다진-3-일)에탄-1-온
진한 수성 암모니아(1.5 ㎖) 중의 1-(6-클로로피리다진-3-일)에탄-1-온[Bioorg. Med. Chem., 13(11), 3705 (2005)](1.30 g)의 용액을 50 분 동안 120℃에서 마이크로파 조사에 의하여 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.42 g).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 2.67 (s, 3 H).
실시예 539: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리다지닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 538에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.79 분; MS (ES+) m/z 473 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.83 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.56 (br. s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 3.50 - 3.37 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.55 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 540: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리다지닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 228→실시예 534→실시예 51→실시예 52→실시예 44→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 538에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.75 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.45 - 3.36 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.44 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 541: (3S)-3-[5-(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-5-일)-2-브로모에탄-1-온[특허 WO2011/141713]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.04 분; MS (ES+) m/z 713 (M+H)a.
실시예 542: (3S)-3-[5-(2-아미노-5-피리미디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 541에서 생성된 화합물(0.13 g)의 냉각된(0℃) 1,2-디클로로에탄(2 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)에 이어서 진한 황산(2 방울)을 첨가하고, 혼합물을 25 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가의 72 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 물(2 ㎖) 중에 용해시키고, pH 8을 얻을 때까지 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올에 이어서 100% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(38 mg).
LC/MS tR 2.78 분; MS (ES+) m/z 473 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.56 (s, 2 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.31 (br. s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 543: (3S)-3-[5-(2-아미노-5-피리미디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 338→실시예 542에서와 동일한 조작을 실시예 541에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.42 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.49 (s, 2 H), 7.85 - 7.78 (m, 3 H), 6.94 (s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 3.31 - 3.24 (m, 1 H), 2.98 (ddd, 1 H), 2.53 - 2.51 (m, 1 H), 2.23 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 544: 1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온
5-히드록시피리딘-2-카르보니트릴(0.92 g)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액에 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 3:1 혼합물(16.5 ㎖) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 1.4 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 이때, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 3:1 혼합물(8.25 ㎖) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 1.4 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액(5 ㎖)을 첨가한 후, 진한 황산(1.85 ㎖)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 pH 5가 될 때까지 4 M 용액 수산화나트륨을 첨가하였으며, 이때 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1 g).
LC/MS tR 0.96 분; MS (ES+) m/z 138 (M+H)a.
실시예 545: 포름산 - (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(5-히드록시-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (2:1)
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 544에서 생성된 화합물로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제한 후 표제 화합물을 하기 물성을 갖는 포름산 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 473 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.75 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.64 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.49 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.54 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 546: (3S)-3-[4-클로로-5-(5-히드록시-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 545에서 생성된 화합물(19 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.8 mg).
LC/MS tR 4.12 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.46 - 3.34 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.50 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 547: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(6-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-온[특허 WO2006/082392]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.39 분; MS (ES+) m/z 475 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.25 - 8.19 (m, 1 H), 7.82 - 7.76 (m, 3 H), 7.64 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 5.97 (br. s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.42 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 2.37 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 548: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 547에서 생성된 화합물(80 mg)의 1,2-디메톡시에탄(3 ㎖) 현탁액에 3 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(12 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(3 ㎖) 중에서 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(61 mg).
LC/MS tR 2.73 분; MS (ES+) m/z 473 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 3 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.48 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 549: (3S)-3-[4-클로로-5-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 548에서 생성된 화합물(49 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 3.35 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.79 - 7.71 (m, 3 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 3.48 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 550: 1-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]에탄-1-온
물(4.5 ㎖) 중의 메틸아민의 40 중량% 용액 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논(0.30 g)의 현탁액을 145℃에서 50 분 동안 마이크로파 조사에 의하여 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.19 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 3.01 (d, 3 H), 2.51 (s, 3 H).
실시예 551: 2-브로모-1-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 550에서 생성된 화합물(0.17 g)을 실시예 204에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.20 g).
LC/MS tR 0.89 분; MS (ES+) m/z 229 및 231 (M+H)a.
실시예 552: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 551에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.73 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H), 244 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.72 (s, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 553: tert-부틸 N-(5-아세틸-6-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00213
실시예 90→실시예 228에서와 동일한 조작을 2-아미노-6-플루오로-5-요오도피리딘[J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)]으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.01 분; MS (ES+) m/z 199 (M-t-Bu+H)a.
실시예 554: tert-부틸 N-(5-아세틸-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸카르바메이트
수소화나트륨(46 mg, 광유 중의 60% 분산액)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 실시예 553에서 생성된 화합물의 용액(314 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이때, 요오도메탄(72 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(146 mg).
LC/MS tR 2.24 분; MS (ES+) m/z 213 (M+H)a.
실시예 555: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[2-플루오로-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 554에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 504 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.72 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.64 - 7.60 (m, 1 H), 7.56 - 7.53 (m, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.62 - 4.53 (m, 1 H), 3.50 - 3.23 (m, 2 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.52 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 556: (3S)-3-{5-[2-클로로-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 550→실시예 90→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 2,6-디클로로-3-요오도피리딘로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.20 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.82 - 7.71 (m, 3 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.30 (br. s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.67 - 2.57 (m, 1 H), 2.53 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 557: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 550→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 550에 해당하는 단계에서, 물 중의 디메틸아민의 40 중량% 용액을 사용하였다).
LC/MS tR 2.89 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.34 (br. s, 1 H), 7.80 (br. s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.22 (br. s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.14 - 3.10 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.55 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 558: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(에틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 550→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 550에 해당하는 단계에서, 물 중의 에틸아민의 70 중량% 용액을 사용하였다).
LC/MS tR 2.78 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.77 - 7.68 (m, 4 H), 7.18 (br. s, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.35 - 3.31 (m, 2 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (ddd, 1 H), 2.51 - 2.44 (m, 1 H), 1.25 (t, 3 H).
실시예 559: 1-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}에탄-1-온
1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논(0.70 g)의 프로판-2-올(7 ㎖) 용액에 2-메톡시에틸아민(1.57 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 50 분 동안 마이크로파 조사에 의하여 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물(40 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.55 g).
LC/MS tR 0.80 분; MS (ES+) m/z 195 (M+H)a.
실시예 560: 2-브로모-1-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 559에서 생성된 화합물(0.30 g)을 실시예 204에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.67 g).
LC/MS tR 1.25 분; MS (ES+) m/z 273 및 275 (M+H)a.
실시예 561: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 560에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H), 265.5 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.51 - 3.46 (m, 2 H), 3.46 - 3.39 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 562:(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(2-에톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 559→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 559에 해당하는 단계에서, 2-에톡시에틸아민을 사용하였다).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H), 272.5 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 3 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.62 (t, 1 H), 3.55 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.46 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 1.20 (t, 3 H).
실시예 563:(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 559→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 559에 해당하는 단계에서, 3-메톡시프로필아민을 사용하였다).
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.22 (br. s, 1 H), 7.76 - 7.66 (m, 4 H), 7.16 (br. s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.51 (t, 2 H), 3.42 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.52 - 2.41 (m, 1 H), 1.87 (quintet, 2 H).
실시예 564:(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 559→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 559에 해당하는 단계에서, 4-아미노-2-메틸부탄-2-올을 사용하였다).
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 558 (M+H), 279.5 (M/2+H)b
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.49 - 3.42 (m, 1 H), 3.41 - 3.37 (m, 2 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H), 1.83 - 1.77 (m, 2 H), 1.26 (s, 6 H).
실시예 565: 1-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]피리딘-3-일}에탄-1-온
1-(6-플루오로피리딘-3-일)에타논 [특허 WO2006/082392](0.50 g)의 프로판-2-올(10 ㎖) 용액에 1-(1,3-옥사졸-2-일)메틸아민 염산염(0.73 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사에 의하여 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.22 g).
LC/MS tR 1.04 분; MS (ES+) m/z 218 (M+H)a.
실시예 566: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 565에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.83 분; MS (ES+) m/z 553 (M+H), 277 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 3 H), 7.69-7.66 (m, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 567(1) 및 567(2): 3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아미노}-N,N-디메틸프로판아미드 및 3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아미노}프로판아미드
실시예 565→실시예 55→실시예 250→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 1-(6-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-온[특허 WO2006/082392]으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 1:1 비의 표제 화합물을 얻었다(주: 조작시 실시예 565에 해당하는 단계에서, β-알라닌 염산염 tert-부틸 에스테르를 사용하였다. 조작시 실시예 250에 해당하는 단계에서, 디메틸아민 염산염을 사용하였다).
실시예 567(1):
LC/MS tR 2.82 분; MS (ES+) m/z 571 (M+H), 286 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.73 (d, 4 H), 7.17 (br. s, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.60 (t, 2 H), 3.48 - 3.40 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.69 (t, 2 H), 2.66 - 2.60 (m, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 567(2):
LC/MS tR 2.67 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H), 272 (M/2+H)b
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.77 - 7.65 (m, 4 H), 7.17 (br. s, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.59 (t, 2 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.52 (t, 2 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 568: 트리플루오로아세트산 - 4-[(5-아세틸피리딘-2-일)아미노]부탄산(1:1)
실시예 565→실시예 40에서와 동일한 조작을 1-(6-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-온[특허 WO2006/082392]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 565에 해당하는 단계에서, tert-부틸 4-아미노부타노에이트를 사용하였다).
LC/MS tR 0.63 분; MS (ES+) m/z 223 (M+H)a.
실시예 569: 1-(5-아세틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
실시예 568에서 생성된 화합물(360 mg)을 실시예 250에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(65 mg).
LC/MS tR 1.40 분; MS (ES+) m/z 205 (M+H)a.
실시예 570: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 569에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.21 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H), 562 (M+Na), 270.5 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.29 - 7.24 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.53 - 3.44 (m, 1 H), 3.25 - 3.17 (m, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.67 (t, 2 H), 2.60 - 2.51 (m, 1 H), 2.15 (quintet, 2 H).
실시예 571(1) 내지 실시예 571(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 552, 557 및 561에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 571(1): (3S)-3-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.69 (dd, 2 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 571(2): (3S)-3-{4-클로로-5-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.21 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 - 3.08 (m, 7 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 571(3): (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.21 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.58 (t, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.48 - 3.40 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 572(1) 내지 실시예 572(7)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 558, 562, 563, 564, 566, 567(1) 및 570에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 572(1): (3S)-3-{4-클로로-5-[6-(에틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.79 - 7.64 (m, 4 H), 6.57 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.35 - 3.31 (m, 2 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H), 1.24 (t, 3 H).
실시예 572(2): (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(2-에톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 578 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.63 (t, 2 H), 3.55 (q, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H), 1.20 (t, 3 H).
실시예 572(3): (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(3-메톡시프로필)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 2.20 분; MS (ES+) m/z 578 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.74 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.50 (t, 2 H), 3.48 - 3.40 (m, 1 H), 3.38 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.40 - 2.33 (m, 1 H), 1.87 (quintet, 2 H).
실시예 572(4): (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 592 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H), 1.83 - 1.78 (m, 2 H), 1.27 (s, 6 H).
실시예 572(5): (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.33 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 - 9.34 (m, 1 H), 8.27 (br. s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 3 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.72 - 6.67 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.47 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.05 (m, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 572(6): 3-{[5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아미노}-N,N-디메틸프로판아미드
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 605 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.28 (br. s, 1 H), 7.76 - 7.66 (m, 4 H), 6.62 - 6.57 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.65 - 3.60 (m, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.06 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.70 (t, 2 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 572(7): 포름산 - (3S)-3-{4-클로로-5-[6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (1:1)
LC/MS tR 3.99 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 4.14 (t, 2 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.68 (t, 2 H), 2.66 - 2.61 (m, 1 H), 2.43 - 2.36 (m, 1 H), 2.17 (quintet, 2 H).
실시예 573: (3S)-3-[5-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 235에서 생성된 화합물(67 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.8 mg).
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 512 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.41 (td, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.56 (m, 1 H), 2.39 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 574: (3S)-3-[5-(2-아미노-4-클로로-1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 201→실시예 203→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-클로로-1,3-티아졸-5-카르복실산 [Bioorg. Med. Chem., 12(23), 6171 (2004)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 203에 해당하는 단계에서, 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용하였다. 조작시 실시예 204에 해당하는 단계에서, tert-부톡시카르보닐 기의 제거도 또한 실시하였다).
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 512 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.37 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 3.47 - 3.36 (m, 1 H), 3.14 - 3.02 (m, 1 H), 2.68 - 2.54 (m, 1 H), 2.52 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 575: N-[4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]아세트아미드
실시예 190(2)에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(14 mg).
LC/MS tR 3.49 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.52 (app. br. s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.19 - 3.07 (m, 1 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.44 - 2.35 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H).
실시예 576: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 190(1)에서 생성된 화합물(67 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 실시예 128의 방법을 실시한 후, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(40 mg).
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.14 - 8.02 (m, 2 H), 7.83 - 7.70 (m, 3 H), 7.58 (br. s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.35 (obs. m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.50 (obs. m, 1 H), 2.33 - 2.22 (m, 1 H).
실시예 577(1), 577(2) 및 577(3): (3S)-3-[5-(2-아미노-3-클로로-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논, (3S)-3-[5-(2-아미노-5-클로로-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 및 (3S)-3-[5-(2-아미노-5-클로로-4-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 190(1)에서 생성된 화합물(97 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다.
실시예 577(1): 9.7 mg
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 7.82 - 7.74 (m, 4 H), 7.70 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.65 - 3.07 (obs. m, 1 H), 2.92 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.48 - 2.39 (m, 1 H), 2.29 - 2.20 (m, 1 H).
실시예 577(2): 12.6 mg
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.76 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 3.52 - 3.18 (obs. m, 1 H), 3.05 - 2.95 (m, 1 H), 2.58 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.35 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 577(3): 8.6 mg
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.84 - 7.73 (m, 3 H), 7.23 (br. s, 1 H), 6.44 (br. s, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 5.67 (dd, 1 H), 3.49 - 3.19 (obs. m, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.57 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.39 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 578(1) 및 578(2): tert-부틸 N-(4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리딘-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 190(1)에서 생성된 화합물(123 mg)의 tert-부탄올(1.3 ㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(250 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반한 후, 50℃에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 주위의 반응 혼합물에 진한 암모니아 용액(0.15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 50℃에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0 - 15% 메탄올)로 정제하여 4:1 비의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 578(1):
LC/MS tR 1.69 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)a.
실시예 578(2):
LC/MS tR 2.10 분; MS (ES+) m/z 672 (M+H)a.
실시예 579: (3S)-3-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 44→실시예 206에서와 동일한 조작을 실시예 578에서 생성된 4:1 비의 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 - 7.76 (m, 3 H), 6.85 - 6.75 (m, 2 H), 6.06 (br. s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.58 - 2.52 (obs m, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 580: tert-부틸 N-(4-아세틸피리딘-2-일)-N-메틸카르바메이트
실시예 550→실시예 228에서와 동일한 조작을 1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.05 분; MS (ES+) m/z 251 (M+H)a.
실시예 581: 2-브로모-1-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]에탄-1-온
실시예 580에서 생성된 화합물(161 mg)의 테트라히드로푸란(6 ㎖) 용액에 아세트산(222 ㎕) 중의 브롬화수소의 33 중량% 용액에 이어서 브롬(33 ㎕)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 tert-부틸 메틸 에테르의 1:3 혼합물(20 ㎖)로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.71 분; MS (ES+) m/z 229 (M+H)a.
실시예 582: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[2-(메틸아미노)-4-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 581에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.49 (br. s, 1 H), 6.84 (app. d, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.43 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.51 - 2.38 (m, 1 H).
실시예 583: 프로프-2-엔-1-일 N-(4-{4-클로로-2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리딘-2-일)-N-메틸카르바메이트
실시예 484→실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 582에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 484에 해당하는 단계에서, 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 2.04 분; MS (ES+) m/z 604 (M+H)a.
실시예 584: (3S)-3-{4-클로로-5-[2-(메틸아미노)-4-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 583에서 생성된 화합물(93 mg) 및 N,N'-디메틸바르비투르산(29 mg)의 질소 틸기된 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액(30 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피(물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(36 mg).
LC/MS tR 3.10 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.79 - 7.63 (m, 3 H), 6.91 - 6.82 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.53 - 3.35 (m, 1 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.45 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 585: (3S)-3-[5-(3-아미노-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 74에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(3-니트로피리딘-4-일)에탄-1-온[J. Med. Chem., 53(2), 787 (2010)]으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.95 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 4 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 3.48 - 3.37 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.65 - 2.56 (m, 1 H), 2.56 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 586: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 아세테이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 2-브로모-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온[J. Med. Chem., 53(2), 787 (2010)]으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.91 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.77 - 7.62 (m, 5 H), 7.56 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.51 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.52 - 2.43 (m, 1 H).
실시예 587: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 139→실시예 204→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 4-브로모-2,6-디메틸피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 485 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.61 (br. s, 1 H), 7.40 (br. s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.52 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.50 (s, 6 H).
실시예 588: (3S)-3-[4-클로로-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 587에서 생성된 화합물(69 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3 mg).
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 519 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.47 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.54 (s, 6 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 589: 1-(6-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온 디히드로브로마이드
실시예 187→실시예 188→실시예 189에서와 동일한 조작을 6-플루오로피리딘-2-카르보니트릴로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.12 (br. s, 3 H).
실시예 590: 프로프-2-엔-1-일 N-(6-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 51→실시예 484→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 589에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 484에 해당하는 단계에서, 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다. 추가로, 조작에서의 동일한 단계, 메탄올을 사용한 단계 및 진한 암모니아 용액을 생략하고, 미정제 생성물을 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다).
LC/MS tR 1.73 분; MS (ES+) m/z 556 (M+H)a.
실시예 591: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 590에서 생성된 화합물(75 mg)을 실시예 584에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(11.5 mg).
LC/MS tR 2.83 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.51 - 7.36 (m, 2 H), 7.01 (br. s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.49 - 3.37 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.55 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 592: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 338→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 590에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.39 (td, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.67 - 2.56 (m, 1 H), 2.53 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 593: 포름산 - (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (1:1)
실시예 484→실시예 364→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 194에서 생성된 화합물로부터 실시하여 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제한 후 포름산 염으로서 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 484에 해당하는 단계에서, 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.19 (br. s, 1 H), 8.09 (br. s, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 4 H), 6.73 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 594: 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 531에서 생성된 화합물(200 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(10.5 mg).
LC/MS tR 3.95 분; MS (ES+) m/z 592 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.31 - 4.27 (m, 2 H), 3.68 - 3.63 (m, 2 H), 3.45 - 3.35 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.61 (qd, 1 H), 2.45 - 2.38 (m, 1 H).
실시예 595: 에틸 (3R)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 1→실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 6→실시예 7→실시예 9에서와 동일한 조작을 에틸 5-옥소-D-프롤리네이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.70 분; MS (ES+) m/z 793 (2M+Na), 771 (2M+H), 408 (M+Na), 386 (M+H), 358 (M-N2+H)b.
실시예 596: (3R)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 595에서 생성된 화합물(1.28 g)의 1,4-디옥산(3.8 ㎖) 용액에 2 M 염산(6.4 ㎖)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 M 염산의 제2의 분액(6.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 2 M 염산의 제3의 분액(6.4 ㎖)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 추가의 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 황산암모늄(13.1 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 1:1 혼합물로 마쇄시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.15 g).
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 737 (2M+Na), 715 (2M+H), 380 (M+Na), 358 (M+H), 330 (M-N2+H)b.
실시예 597: (3R)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 596에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.68 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.20 (app. br. s, 1 H), 7.79 - 7.70 (m, 3 H), 7.67 (d, 1 H), 7.18 (br. s, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H).
실시예 598: 포름산 - (3R)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (1:1)
실시예 597에서 생성된 화합물(250 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제하여 포름산 염으로서 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(86 mg).
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 506 및 508 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.17 (br. s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.79 - 7.73 (m, 2 H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.46 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 599: 프로프-2-엔-1-일 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트
글리신 알릴 에스테르[J. Org. Chem., 66(15), 5241 (2001)](5.05 g)의 디클로로메탄(16 ㎖) 용액에 벤조페논 이민(5.6 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(25 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 셀라이트®를 통하여 여과하였다. 여과액을 초기 부피의 절반으로 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트®를 통하여 1회 더 여과하고, 여과액을 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(8.56 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 3 H), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.35 (app. t, 2 H), 7.19 (dd, 2 H), 6.00 - 5.87 (m, 1 H), 5.37 - 5.29 (m, 1 H), 5.25 (dd, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 4.25 (s, 2 H).
실시예 600: 프로프-2-엔-1-일 2-아미노-3-옥소-3-페닐프로파노에이트 염산염
실시예 599에서 생성된 화합물(1.0 g)의 냉각된(-78℃) 테트라히드로푸란(7.2 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란(3.6 ㎖) 중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 벤조일 클로라이드(0.42 ㎖)의 냉각된(-78℃) 테트라히드로푸란(3.6 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된(-78℃) 반응 혼합물에 염산(7.2 ㎖)의 1 M 수용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 마쇄시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.13 g).
LC/MS tR 1.13 분; MS (ES+) m/z 220 (M+H)a.
실시예 601: 프로프-2-엔-1-일 2-{[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]포름아미도}-3-옥소-3-페닐프로파노에이트
실시예 9에서 생성된 화합물(1.1 g) 및 N-메틸모르폴린(0.85 ㎖)의 냉각된(-20℃) 테트라히드로푸란(6 ㎖) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.41 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 40 분 동안 교반한 후, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 600에서 생성된 화합물(1.01 g) 및 N-메틸모르폴린(0.85 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖) 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 ㎖) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20% - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.17 g).
LC/MS tR 1.99 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H)a.
실시예 602: 프로프-2-엔-1-일 2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-5-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 601에서 생성된 화합물(0.9 g)의 아세트산(8.1 ㎖) 현탁액에 아세트산암모늄(1.84 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 주위의 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20% - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(358 mg).
LC/MS tR 2.03 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)a.
실시예 603: 2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 602에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 584에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(38 mg).
LC/MS tR 3.62 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 4 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.42 - 7.32 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.52 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 604: 2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-5-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 603에서 생성된 화합물(50 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 1.1'-카르보닐디이미다졸(14 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 1.1'-카르보닐디이미다졸(14 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 24 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이때진한 암모니아 용액(67 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐된 시험관으로 옮기고, 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 주위의 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 포화 염수, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 25% - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(6 mg).
LC/MS tR 1.67 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)a.
실시예 605: 2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 604에서 생성된 화합물(6 mg)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액에 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 내부염(8.6 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 80% - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(3.5 mg).
LC/MS tR 4.06 분; MS (ES+) m/z 481 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.68 (m, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H 5.77 (dd, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.61 (m, 1 H), 2.45 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 606(1) 및 606(2): 3-(2-클로로아세틸)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온 및 3-(2-브로모아세틸)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 9에서 생성된 화합물(0.50 g)을 실시예 234에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 2:1 비의 표제 화합물을 얻었다(0.65 g).
실시예 606(1):
LC/MS tR 1.73 분; MS (ES+) m/z 412 및 414 (M+Na); 390 및 392 (M+H)a.
실시예 606(2):
LC/MS tR 1.76 분; MS (ES+) m/z 456 및 458 (M+Na); 434 및 436 (M+H)a.
실시예 607: 4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
실시예 239의 방법을 실시한 후, 실시예 606에서 생성된 화합물의 2:1 혼합물(32 mg)을 4-아미디노벤즈아미드 염산염으로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.9 mg).
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.97 - 7.91 (m, 4 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 5.62 - 5.60 (m, 1 H), 3.02 - 2.90 (m, 1 H), 2.54 - 2.51 (m, 1 H), 2.47 - 2.35 (m, 1 H), 2.33 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 608: 4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 607에서 생성된 화합물(60 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.0 mg).
LC/MS tR 3.64 분; MS (ES+) m/z 533 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.92 (d, 2 H), 7.82 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.66 - 5.63 (m, 1 H), 3.24 - 3.10 (m, 1 H), 3.09 - 2.98 (m, 1 H), 2.64 - 2.55 (m, 1 H), 2.20 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 609: tert-부틸 N-[5-(N-히드록시카르바미도일)피리딘-2-일]카르바메이트
tert-부틸 5-시아노-2-피리디닐카르바메이트(0.30 g)의 에탄올(5 ㎖) 용액에 히드록실아민 염산염(0.95 g)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(244 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 클로로포름과 함께 공비 증류시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.345 g).
LC/MS tR 1.21 분; MS (ES+) m/z 253 (M+H)a.
실시예 610: (6-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)메탄이미드아미도 아세테이트
실시예 609에서 생성된 화합물(0.345 g)의 아세트산(10 ㎖) 용액에 아세트산 무수물(3.85 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(0.244 g).
LC/MS tR 1.60 분; MS (ES+) m/z 295 (M+H)a.
실시예 611: 아세트산 - tert-부틸 N-(5-카르바미도일피리딘-2-일)카르바메이트(1:1)
실시예 610에서 생성된 화합물(0.244 g)의 에탄올(3 ㎖) 용액에 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 대기하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.174 g).
LC/MS tR 1.15 분; MS (ES+) m/z 237 (M+H)a.
실시예 612: tert-부틸 N-(5-{5-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 606에서 생성된 화합물(109 mg)의 2:1 혼합물의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 및 물(0.6 ㎖) 용액에 탄산수소나트륨(85 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃으로 30 분 동안 가온되도록 하였다. 실시예 611에서 생성된 화합물(109 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 100% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18.5 mg).
LC/MS tR 1.68 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)a.
실시예 613: (3S)-3-[2-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 염산염
실시예 612에서 생성된 화합물(18.5 mg)을 실시예 55에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.8 mg).
LC/MS tR 2.79 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.46 (d, 2 H), 7.83 (s, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 5.79 - 5.60 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 1 H), 3.06 - 2.94 (m, 1 H), 2.61 - 2.55 (m, 1 H), 2.33 - 2.24 (m, 1 H).
실시예 614: (3S)-3-[2-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 염산염
실시예 44→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 612에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.51 - 8.10 (m, 4 H), 7.84 - 7.79 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.21 - 2.97 (m, 2 H), 2.62 - 2.06 (m, 2 H).
실시예 615: 메틸 [5-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 614에서 생성된 화합물(25 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.8 mg).
LC/MS tR 3.70 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.82 - 5.77 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.42 - 3.38 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 2.75 - 2.62 (m, 1 H), 2.31 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 616: 메틸 [6-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 77→실시예 609→실시예 610→실시예 611→실시예 612→실시예 44에서와 동일한 조작을 5-아미노피리딘-2-카르보니트릴로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.82 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.73 - 5.66 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.18 - 2.94 (m, 2 H), 2.56 - 2.07 (m, 2 H).
실시예 617: tert-부틸 N-{4-클로로-2-[3-(2-클로로아세틸)-5-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00214
실시예 19에서 생성된 화합물(2.5 g)의 디클로로메탄(100 ㎖) 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(1.80 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액(6.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 그후, 진한 염산(0.53 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20% - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.79 g).
LC/MS tR 2.09 분; MS (ES+) m/z 459 (M+Na), 437 (M+H)a.
실시예 618: 메틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 239→실시예 40→실시예 24→실시예 364에서와 동일한 조작을 실시예 617에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.89 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1 H), 7.80 - 7.63 (m, 5 H), 7.52 (d, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.39 - 3.32 (obs. m, 1 H), 3.18 - 3.07 (m, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.48 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 619: 프로프-2-엔-1-일 N-(4-카르바미도일페닐)카르바메이트
실시예 225→실시예 237에서와 동일한 조작을 4-아미노벤조니트릴로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 225에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트 대신에 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 1.05 분; MS (ES+) m/z 220 (M+H)a.
실시예 620: tert-부틸 N-(4-클로로-2-{5-옥소-3-[2-(4-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
실시예 617(200 mg) 및 실시예 619 (83 mg)에서 생성된 화합물의 디메틸술폭시드(3.5 ㎖) 용액에 탄산칼륨(135 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간에 이어서 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(84.9 mg).
LC/MS tR 1.75 분; MS (ES+) m/z 602 (M+H)a.
실시예 621: (3S)-3-[2-(4-아미노페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 40→실시예 24→실시예 44→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 620에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 505 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br. s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 3 H), 7.77 - 7.73 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 5.66 - 5.40 (m, 1 H), 3.20 - 3.09 (m, 1 H), 3.04 - 2.94 (m, 1 H), 2.60 - 2.49 (m, 1 H), 2.14 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 622: (3S)-7-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 10에서 생성된 화합물(17.54 g)의 메탄올 용액(130 ㎖)에 2 M 수산화나트륨(54.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류 수용액을 물(200 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 그후, 수성층을 2 M 염산(30 ㎖)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(14.75 g).
LC/MS tR 2.05 분; MS (ES+) m/z 405 (M-Boc+H), 527 (M+Na)a.
실시예 623: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{4-클로로-2-[3-(2-클로로아세틸)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00215
실시예 617에서 생성된 화합물(6.0 g)의 디클로로메탄(160 ㎖) 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(3.46 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 M 용액(11.9 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 그후, 진한 염산(1.0 ㎖)을 적가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(250 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(8.87 g).
LC/MS tR 2.28 분; MS (ES+) m/z 437 (M-Boc+H), 559 (M+Na)a.
실시예 624: (3S)-3-[2-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H), 6.73 (br. s, 1 H), 6.57 (d, 2 H), 5.93 - 5.88 (m, 2 H), 5.56 (d, 1 H), 5.31 (br. s, 2 H), 3.38 - 3.27 (m, 1 H), 2.95 - 2.87 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.27 - 2.20 (m, 1 H).
실시예 625: 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 624에서 생성된 화합물(30 mg)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(23 ㎕)에 이어서 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(7.5 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민(13 ㎕) 및 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(7.5 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 진한 암모니아 용액(0.20 ㎖)으로 처리하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(22 mg).
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 573 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 4 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 4.31 - 4.25 (m, 2 H), 3.68 - 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.36 - 3.31 (m, 1 H), 3.08 - 3.00 (m, 1 H), 2.62 - 2.51 (m, 1 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 626: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 489에서 생성된 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 624에서 생성된 화합물(30 mg)을 실시예 625에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 617 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 4 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 4.31 - 4.27 (m, 2 H), 3.76 - 3.72 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.57 - 3.54 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.34 - 3.29 (m, 1 H), 3.08 - 3.00 (m, 1 H), 2.61 - 2.51 (m, 1 H), 2.43 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 627: (1E)-N-[4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]-N'-히드록시에탄이미드아미드
실시예 624에서 생성된 화합물(35 mg)을 실시예 462에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.4 mg).
LC/MS tR 2.67 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H), 264.5 (M/2+H)b
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br. s, 0.3 H), 12.20 (br. s, 0.4 H), 12.07 (br. s, 0.3 H), 9.71 - 9.68 (m, 1.3 H), 9.62 (s, 0.3 H), 9.27 (s, 0.4 H), 8.21 (s, 0.4 H), 8.01 (s, 0.3 H), 7.79 (d, 3.3 H), 7.74 (d, 0.6 H), 7.69 (d, 0.8 H), 7.54 (d, 0.8 H), 7.52 - 7.47 (m, 0.6 H), 7.14 (d, 0.6 H), 6.86 (d, 0.3 H), 6.81 - 6.75 (m, 1.3 H), 5.93 - 5.86 (m, 2 H), 5.60 - 5.52 (m, 1 H), 3.42 - 3.29 (m, 1 H), 2.97 - 2.86 (m, 1 H), 2.44 - 2.37 (m, 1 H), 2.30 - 2.21 (m, 1 H), 1.98 (s, 1.2 H), 1.92 (s, 1.8 H).
실시예 628: N-[4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]아세트아미드
실시예 484의 방법을 실시한 후 실시예 621에서 생성된 화합물(25 mg)을 아세틸 클로라이드로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18.8 mg).
LC/MS tR 3.63 분; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 4 H), 7.68 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.38 - 3.32 (obs. m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.36 - 2.26 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H).
실시예 629: 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후, 실시예 621에서 생성된 화합물(25 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17.1 mg).
LC/MS tR 3.91 분; MS (ES+) m/z 607 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 4 H), 7.68 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 6.20 (br. s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 4.31 - 4.25 (m, 2 H), 3.68 - 3.62 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.43 - 3.33 (obs. m, 1 H), 3.18 - 3.06 (m, 1 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.37 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 630: 3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 625의 방법을 실시한 후 실시예 621에서 생성된 화합물(30 mg)을 실시예 487에서 생성된 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(12 mg).
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 621 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s, 1 H), 9.83 (br. s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.77 - 7.72 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H), 5.99 (br. s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 4.14 (t, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.19 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 - 2.96 (m, 1 H), 2.61 - 2.55 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 1.86 (quintet, 2 H).
실시예 631: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 625의 방법을 실시한 후 실시예 621에서 생성된 화합물(30 mg)을 실시예 489에서 생성된 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 3.76 분; MS (ES+) m/z 651 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s, 1 H), 9.95 (br. s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.85 - 7.72 (m, 5 H), 7.54 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 4.23 - 4.19 (m, 2 H), 3.67 - 3.63 (m, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.47 - 3.43 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.20 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 - 2.96 (m, 1 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.17 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 632: 3-옥세타닐 [4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 621에서 생성된 화합물(30 mg)을 실시예 494에 기재된 바와 같이 처리하여to 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 3.67 분; MS (ES+) m/z 605 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1 H), 10.11 (br. s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 7.83 - 7.80 (m, 2 H), 7.79 - 7.72 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 5.43 (quintet, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.56 (dd, 2 H), 3.19 - 3.10 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 633: (1E)-N-[4-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]-N'-히드록시에탄이미드아미드
실시예 621에서 생성된 화합물(46 mg)을 실시예 462에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.5 mg).
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H), 281.5 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.79 - 7.62 (m, 6 H), 7.19 (d, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.80 (ddd, 1 H), 3.36 - 3.30 (m, 1 H), 3.18 - 3.08 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 1 H), 2.36 - 2.27 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H).
실시예 634: 3-[2-(4-아미노페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 364→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.65 분; MS (ES+) m/z 489 (M+H)a.
실시예 635: 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 634에서 생성된 화합물(28 mg)을 실시예 625에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(11 mg).
LC/MS tR 3.86 분; MS (ES+) m/z 591 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.33 (s, 1 H), 7.76 - 7.66 (m, 5 H), 7.53 (d, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 4.30 - 4.26 (m, 2 H), 3.67 - 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.34 - 3.30 (m, 1 H), 3.16 - 3.09 (m, 1 H), 2.70 - 2.60 (m, 1 H), 2.46 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 636: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 625의 방법을 실시한 후, 실시예 634에서 생성된 화합물(28 mg)을 실시예 489에서 생성한 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(12 mg).
LC/MS tR 3.86 분; MS (ES+) m/z 635 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 5 H), 7.54 (d, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.33 - 4.28 (m, 2 H), 3.78 - 3.74 (m, 2 H), 3.70 - 3.66 (m, 2 H), 3.59 - 3.55 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.35 - 3.32 (m, 1 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.48 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 637: 프로프-2-엔-1-일 N-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트
6-아미노-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴[Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(5), 1697 (2010)](1.56 g)의 아세토니트릴(40 ㎖) 용액에 알릴 클로로포르메이트(2.71 ㎖)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(5.0 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.12 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 추가의 분액의 알릴 클로로포르메이트(1.1 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.67 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 29 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.31 g).
LC/MS tR 1.90 분; MS (ES+) m/z 238 (M+H)a.
실시예 638: 프로프-2-엔-1-일 N-(5-카르바미도일-6-클로로피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 609→실시예 610→실시예 611에서와 동일한 조작을 실시예 619에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.92 분; MS (ES+) m/z 255 (M+H)a.
실시예 639: (3S)-3-[2-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 620에 해당하는 단계에서, 실시예 638에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)a.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.75 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.58 (d, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 2.95 - 2.88 (m, 1 H), 2.42 - 2.37 (m, 1 H), 2.30 - 2.23 (m, 1 H).
실시예 640: 6-아미노-2-플루오로피리딘-3-카르보니트릴
6-플루오로-5-요오도피리딘-2-아민[J. Org. Chem., 71(7), 2922 (2006)](8.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(60 ㎖) 현탁액에 시안화아연(4.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기시켰다. 그후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(1.94 g)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 30 분 동안 가열하였다. 주위 반응 혼합물에, 물(300 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.42 g).
LC/MS tR 1.18 분; MS (ES+) m/z 138 (M+H)a.
실시예 641: 프로프-2-엔-1-일 N-(5-카르바미도일-6-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 637→실시예 609→실시예 610→실시예 611에서와 동일한 조작을 실시예 640에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.93 분; MS (ES+) m/z 239 (M+H)a.
실시예 642: (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 620에 해당하는 단계에서, 실시예 641에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.83 - 7.77 (m, 3 H), 6.81 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.58 (d, 1 H), 3.32 - 3.27 (m, 1 H), 2.95 - 2.88 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.29 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 643: (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 44→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 620에 해당하는 단계에서, 실시예 641에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.58 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br. s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.95 - 7.88 (m, 1 H), 7.83 - 7.80 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 6.40 (dd, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 3.15 - 3.04 (m, 1 H), 3.03 - 2.95 (m, 1 H), 2.56 - 2.47 (m, 1 H), 2.17 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 644: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 N-(5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트
6-아미노피리딘-3-카르보니트릴(3.70 g)의 아세토니트릴(150 ㎖) 용액에 실시예 489에서 생성된 클로로포르메이트(7.94 g)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(7.72 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중에 형성된 침전물을 여과로 분리하여 표제 화합물(2.12 g)을 얻었다. 여과액에 물(300 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(25 ㎖) 중에 현탁시키고, 농축시키고, 암모니아 용액(5 ㎖) 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물의 제2의 배취를 얻었다(2.52 g).
LC/MS tR 1.42 분; MS (ES+) m/z 288 (M+Na), 266 (M+H)a.
실시예 645: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 N-(5-카르바미도일피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 609→실시예 610→실시예 611에서와 동일한 조작을 실시예 644에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.84 분; MS (ES+) m/z 283 (M+H)a.
실시예 646: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 364에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 620에 해당하는 단계에서, 실시예 645에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.74 분; MS (ES+) m/z 636 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br. s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.76 - 8.66 (m, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 2 H), 7.78 - 7.75 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 4.26 - 4.20 (m, 2 H), 3.67 - 3.62 (m, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.47 - 3.43 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.24 - 3.16 (m, 1 H), 3.00 (ddd, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.23 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 647: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 620→실시예 40→실시예 24→실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 620에 해당하는 단계에서, 실시예 645에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.67 분; MS (ES+) m/z 652 및 654 (M+H), 326.5 및 327.5 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 2 H), 7.75 (app. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 4.25 - 4.21 (m, 2 H), 3.67 - 3.63 (m, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.22 - 3.12 (m, 1 H), 3.05 - 2.97 (m, 1 H), 2.61 - 2.53 (m, 1 H), 2.17 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 648: 2-메톡시에틸 N-(5-카르바미도일피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 644→실시예 609→실시예 610→실시예 611에서와 동일한 조작을 6-아미노피리딘-3-카르보니트릴로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 644에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 0.66 분; MS (ES+) m/z 239 (M+H)a.
실시예 649: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(4-클로로-2-{3-[2-(6-{[(2-메톡시에톡시)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}페닐)카르바메이트
실시예 620의 방법을 실시한 후, 실시예 623에서 생성된 화합물(3.55 g)을 실시예 648에서 생성된 화합물로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.09 g).
LC/MS tR 1.91 분; MS (ES+) m/z 721 (M+H), 621 {M-[CO2C(CH3)3]+H}a.
실시예 650: 2-메톡시에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 40→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 649에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H), 287.5 [(M+2H)/2]b
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 4.26 - 4.21 (m, 2 H), 3.59 - 3.55 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.31 - 3.26 (obs. m, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.45 - 2.39 (m, 1 H), 2.29 - 2.22 (m, 1 H).
실시예 651: 2-메톡시에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 650에서 생성된 화합물(380 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(21.3 mg).
LC/MS tR 3.75 분; MS (ES+) m/z 592 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br. s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.83 - 7.77 (m, 2 H), 7.77 - 7.74 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 4.24 (dd, 2 H), 3.57 (dd, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.21 (td, 1 H), 3.00 (ddd, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 652: 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 650에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(40.4 mg).
LC/MS tR 3.68 분; MS (ES+) m/z 608 및 610 (M+H), 304.5 및 305.5 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.75 (app. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 4.27 - 4.21 (m, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.22 - 3.13 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.63 - 2.54 (m, 1 H), 2.17 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 653: tert-부틸 N-(2-{3-[2-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일}-4-클로로페닐)카르바메이트
실시예 649에서 생성된 화합물(185 mg)의 메탄올(5.5 ㎖) 용액에 6 M 수산화나트륨(5.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 수성 잔류물을 1 M 염산(11 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 얻은 잔류물을 농축시키자마자 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(107 mg).
LC/MS tR 1.51 분; MS (ES+) m/z 519 (M+H), 463 {M-[C(CH3)3]+H}a.
실시예 654: (3S)-3-[2-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 637→실시예 40→실시예 24→실시예 364→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 653에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 2 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 6.47 (d, 1 H), 6.26 (br. s, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.20 (td, 1 H), 2.98 (ddd, 1 H), 2.59 - 2.52 (m, 1 H), 2.21 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 655: (3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 242→실시예 243→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)a.
실시예 656(1) 내지 656(4)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 484에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 655에서 생성된 화합물 및 해당 산 클로라이드 및 클로로포르메이트로부터 합성하였다.
실시예 656(1): 메틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.61 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.40 - 3.33 (obs. m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.73 - 2.62 (m, 1 H), 2.37 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 656(2): 포름산 - 2-플루오로에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트(1:1)
LC/MS tR 3.72 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 4.71 - 4.66 (m, 1 H), 4.62 - 4.56 (m, 1 H), 4.44 - 4.39 (m, 1 H), 4.38 - 4.33 (m, 1 H), 3.41 - 3.23 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.73 - 2.62 (m, 1 H), 2.32 (app. br. s, 1 H).
실시예 656(3): 포름산 - 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트(1:1)
LC/MS tR 3.64 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (br. s, 1 H), 9.99 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.82 - 7.75 (m, 3 H), 7.58 (d, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 4.25 - 4.18 (m, 2 H), 3.60 - 3.53 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.27 - 3.18 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.59 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 656(4): N-[4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]아세트아미드
LC/MS tR 3.51 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 3 H), 6.16 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 3.40 - 3.32 (obs. m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.73 - 2.62 (m, 1 H), 2.37 - 2.28 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H).
실시예 657: 포름산 - 3-옥세타닐 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트(1:1)
실시예 655에서 생성된 화합물(75 mg)을 실시예 494에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(12.9 mg).
LC/MS tR 3.65 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 5.53 - 5.46 (m, 1 H), 4.93 (t, 2 H), 4.69 (dd, 2 H), 3.39 - 3.32 (obs. m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.37 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 658: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르보니트릴
실시예 114→실시예 605에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.60 분; MS (ES+) m/z 339 (M+H) 361 (M+Na)a.
실시예 659: (3S)-N-아미노-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복스이미드아미드
실시예 658에서 생성된 화합물(90 mg)의 메탄올(2 ㎖) 현탁액에 히드라진 수화물(120 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(95 mg).
LC/MS tR 1.16 분; MS (ES+) m/z 371 (M+H)a.
실시예 660: 2-메톡시에틸 [3-클로로-4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트
실시예 242→실시예 243→실시예 74→실시예 484에서와 동일한 조작을 실시예 659에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 242에 해당하는 단계에서, 2-클로로-4-니트로벤조산을 사용하였다. 조작시 실시예 484에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.76 분; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (br. s, 1 H), 10.20 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.82 - 7.78 (m, 3 H), 7.76 - 7.68 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 4.26 - 4.21 (m, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.21 - 3.13 (m, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 1 H), 2.59 - 2.54 (m, 1 H), 2.19 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 661: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(6-플루오로-5-요오도피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 640에서 생성된 화합물(5.0 g)은 실시예 228에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(5.26 g).
LC/MS tR 2.47 분; MS (ES+) m/z 461 (M+Na) 283 [M-boc-tBu]+a.
실시예 662(1) 및 662(2): 6-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-플루오로피리딘-3-카르복실산 및 6-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-플루오로피리딘-3-카르복실산
실시예 661에서 생성된 화합물(2.0 g)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액에 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액(2.28 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물을 과잉의 고체 이산화탄소로 처리하고, 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. pH 1이 될 때까지 수성층을 2 M 염산으로 처리한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 9:1 비로 얻었다(0.73 g).
실시예 662(1):
LC/MS tR 2.05 분; MS (ES+) m/z 356 (M+Na) 201 [M-boc-tBu]+a.
실시예 662(2):
LC/MS tR 1.74 분; MS (ES+) m/z 279 (M+Na) 201 [M-tBu]+a.
실시예 663(1) 및 663(2): tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(5-{N'-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복시미도일]히드라진카르보닐}-6-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 N-(5-{N'-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복시미도일]히드라진카르보닐}-6-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 662에서 생성된 화합물(52 mg)의 9:1 혼합물의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(2 ㎖) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(13.5 ㎕)에 이어서 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중에 용해시키고, 실시예 659에서 생성된 화합물(70 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 중에 현탁시킨 후, 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 포화 염수, 건조 및 농축시켜 3:2 비의 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(120 mg).
실시예 663(1):
LC/MS tR 1.85 분; MS (ES+) m/z 709 (M+H) 609 [M-boc]+a.
실시예 663(2):
LC/MS tR 1.59 분; MS (ES+) m/z 609 (M+H)a.
실시예 664: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 663에서 생성된 화합물의 3:2 혼합물(160 mg)을 실시예 243에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(25 mg).
LC/MS tR 3.35 분; MS (ES+) m/z 491 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.07 (t, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.68 (m, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 3.37 - 3.34 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H).
실시예 665: 에틸 2-벤조일-4-[7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-옥소부타노에이트
수소화나트륨(11 mg, 광유 중의 60% 분산액) 및 요오드화나트륨(34 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(5 ㎖) 현탁액에 에틸 벤조일아세테이트(48 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실시예 617에서 생성된 화합물(100 mg)의 테트라히드로푸란(1.2 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 중의 0.5 M 염산(30 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(112 mg).
LC/MS tR 2.33 분; MS (ES+) m/z 593 (M+H)a.
실시예 666: 1-[7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-4-페닐부탄-1,4-디온
실시예 665에서 생성된 화합물의 1,4-디옥산(3 ㎖) 용액에 물 중의 6 M 염산(3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 물로 희석하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 8로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(29.4 mg).
LC/MS tR 2.00 분; MS (ES+) m/z 421 (M+H)a.
실시예 667: 7-(2-아미노-5-클로로페닐)-3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 666에서 생성된 화합물(39 mg)의 아세트산(1 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(50 mg).
LC/MS tR 2.26 분; MS (ES+) m/z 402 (M+H)a.
실시예 668: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 667에서 생성된 화합물(37 mg)을 실시예 24에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 4.51 분; MS (ES+) m/z 455 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.47 (br. s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 - 7.48 (m, 3 H), 7.35 (t, 2 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 3.28 (ddd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1 H), 2.49 (tt, 1 H).
실시예 669: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 665→실시예 666→실시예 667→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 665에 해당하는 단계에서, 에틸 4-니트로벤조일아세테이트를 사용하였다).
LC/MS tR 4.51 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.22 (d, 2 H), 7.86 - 7.77 (m, 5 H), 6.74 (t, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.76 - 5.69 (m, 2 H), 3.17 - 3.06 (m, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 2.57 - 2.51 (obs. m, 1 H), 2.18 (dd, 1 H).
실시예 670: (3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-1H-피롤-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 669에서 생성된 화합물(608 mg)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(161 mg).
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 470 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.05 (br. s, 2 H), 7.83 - 7.77 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H), 6.95 (d, 2 H), 6.25 (t, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.66 (t, 1 H), 3.17 - 3.07 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.47 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.22 (dd, 1 H).
실시예 671: 메틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-피롤-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후 실시예 670에서 생성된 화합물(65 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(45.2 mg).
LC/MS tR 4.19 분; MS (ES+) m/z 528 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 6.77 (br. s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.33 (t, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 3.28 (ddd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.68 (dd, 1 H), 2.48 (tt, 1 H).
실시예 672: 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-피롤-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후 실시예 670에서 생성된 화합물(65 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(32.2 mg).
LC/MS tR 4.20 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br. s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 6.80 (br. s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.33 (t, 1 H), 6.16 (app. br. s, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.37 - 4.31 (m, 2 H), 3.69 - 3.62 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.33 - 3.22 (m, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.68 (dd, 1 H), 2.48 (tt, 1 H).
실시예 673: 메틸 6-아미노-2-플루오로피리딘-3-카르복실레이트
2-아미노-6-플루오로-5-요오도피리딘(1.0 g), 트리에틸아민(0.76 ㎖)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 팔라듐(II) 디클로라이드(12 mg) 및 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판)(45 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 일산화탄소 대기(3.8 bar)하에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(615 mg).
LC/MS tR 1.24 분; MS (ES+) m/z 171 (M+H)a.
실시예 674: 메틸 6-{비스[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}-2-플루오로피리딘-3-카르복실레이트
실시예 673에서 생성된 화합물(276 mg)의 아세토니트릴(3.2 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(20 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(2.0 ㎖) 및 알릴 클로로포르메이트(2.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(40 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(134 mg).
LC/MS tR 1.98 분; MS (ES+) m/z 339 (M+H)a.
실시예 675(1) 및 675(2): 2-플루오로-6-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}피리딘-3-카르복실산 및 2-플루오로-6-[(메톡시카르보닐)아미노]피리딘-3-카르복실산
실시예 674에서 생성된 화합물의 메탄올(3.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(3.5 ㎖) 용액에 1 M 수산화나트륨(3.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 1 M 염산으로 산성화하여 pH 3 - 4로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 2:1 비의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 675(1)
LC/MS tR 1.53 분; MS (ES+) m/z 241 (M+H)a.
실시예 675(2)
LC/MS tR 1.23 분; MS (ES+) m/z 215 (M+H)a.
실시예 676: 에틸 3-(2-플루오로-6-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트
실시예 675에서 생성된 화합물(287 mg)의 2:1 혼합물의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(12 ㎖) 용액에 옥살릴 클로라이드(145 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 중에 아세토니트릴(5 ㎖)로 용해시켰다.
별도로, 에틸 칼륨 말로네이트(488 mg)의 아세토니트릴(5 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(620 ㎕) 및 마그네슘 클로라이드(310 mg)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 상기 생성된 산 클로라이드 용액 및 트리에틸아민(167 ㎕)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 염산(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(208 mg).
LC/MS tR 1.90 분; MS (ES+) m/z 311 (M+H)a.
실시예 677: 에틸 4-{7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일}-2-(2-플루오로-6-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}피리딘-3-카르보닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 665→실시예 40→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 623에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 665에 해당하는 단계에서, 실시예 676에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.09 분; MS (ES+) m/z 664 (M+H)a.
실시예 678: 프로프-2-엔-1-일 N-[5-(4-{7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일}-4-옥소부타노일)-6-플루오로피리딘-2-일]카르바메이트
실시예 677에서 생성된 화합물(164 mg)의 1,4-디옥산(2 ㎖) 용액에 2 M 염산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(37.2 mg).
LC/MS tR 2.00 분; MS (ES+) m/z 592 (M+H)a.
실시예 679: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-피롤-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure pct00216
실시예 667→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 678에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.97 분; MS (ES+) m/z 489 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.82 - 7.78 (m, 3 H), 7.74 (dd, 1 H), 6.40 - 6.31 (m, 3 H), 6.17 (app. br. s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.81 (t, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 3.17 - 3.06 (m, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 2.46 - 2.40 (m, 1 H), 2.30 (dd, 1 H).
실시예 680(1) 및 680(2): 에틸 3-[7-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-3-옥소프로파노에이트 및 에틸 3-[7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-3-옥소프로파노에이트
실시예 622에서 생성된 화합물(3.0 g)을 실시예 676에 기재된 바와 같이 처리하여 6:5 비의 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다.
실시예 680(1):
LC/MS tR 2.26 분; MS (ES+) m/z 597 (M+Na)a.
실시예 680(2):
LC/MS tR 2.05 분; MS (ES+) m/z 475 (M+H)a.
실시예 681(1) 및 681(2): tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{4-클로로-2-[5-옥소-3-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트 및 tert-부틸 N-{4-클로로-2-[5-옥소-3-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 680에서 생성된 화합물(2.15 g)의 6:5 혼합물의 에탄올(12 ㎖) 용액에 물(0.65 ㎖) 중의 히드라진 수화물의 35 중량% 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 1:2 비로 표제 생성물을 얻었다.
실시예 681(1):
LC/MS tR 1.97 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H), 443 (M-CO2C(CH3)3+2H)a.
실시예 681(2):
LC/MS tR 1.76 분; MS (ES+) m/z 443 (M+H)a.
실시예 682(1) 및 682(2): tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{4-클로로-2-[(3S)-3-[1-(4-니트로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트 및 tert-부틸 N-{4-클로로-2-[(3S)-3-[1-(4-니트로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일]페닐}카르바메이트
실시예 681에서 생성된 화합물(1.03 g)의 1:2 혼합물의 디메틸술폭시드(12 ㎖) 용액에 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.32 g) 및 탄산칼륨(0.48 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(40 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그랴피(헵탄 중의 30% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1:2 비의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 682(1):
LC/MS tR 2.39 분; MS (ES+) m/z 686 (M+Na)a.
실시예 682(2):
LC/MS tR 2.20 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)a.
실시예 683: (3S)-3-[1-(4-아미노페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 40→실시예 24→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 682에서 생성된 화합물의 1:2 혼합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 487 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.86 - 7.70 (m, 3 H), 6.82 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 5.97 (br. s, 1 H), 5.91 (br. s, 1 H), 5.75 (br. s, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 5.43 (br. s, 1 H), 3.21 - 3.06 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.59 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.21 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 684: 메틸 [4-(3-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후, 실시예 683에서 생성된 화합물(110 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(19 mg).
LC/MS tR 3.71 분; MS (ES+) m/z 545 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.03 - 6.98 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.29 - 3.20 (m, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.65 - 2.54 (m, 1 H), 2.33 (dd, 1 H).
실시예 685: 2-메톡시에틸 [4-(3-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후, 실시예 683에서 생성된 화합물(110 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(39 mg).
LC/MS tR 3.79 분; MS (ES+) m/z 589 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.03 - 6.97 (m, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 4.28 - 4.22 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.29 - 3.20 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.65 - 2.54 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H).
실시예 686: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(3-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후 실시예 683에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 489에서 생성된 바와 같은 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(51.6 mg).
LC/MS tR 3.78 분; MS (ES+) m/z 633 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.03 - 6.97 (m, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.27 - 4.22 (m, 2 H), 3.74 - 3.68 (m, 2 H), 3.66 - 3.61 (m, 2 H), 3.57 - 3.51 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.29 - 3.18 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.65 - 2.53 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H).
실시예 687: tert-부틸 2-[2-옥소-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세테이트
실시예 22에서 생성된 화합물(0.50 g)을 실시예 282에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(0.50 g). (주: 반응 시간은 40 분으로 제한함).
LC/MS tR 1.35 분; MS (ES+) m/z 254 (M-C6H10+H), 198 (M-C6H10-C(CH3)3+H)a.
실시예 688: tert-부틸 2-[4-(2-아미노-5-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]아세테이트
Figure pct00217
실시예 687에서 생성된 화합물(150 mg)의 1,4-디옥산(4.5 ㎖) 용액에 2-브로모-4-메틸아닐린(83 mg) 및 불소화세슘(154 mg)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23.5 mg) 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 에틸 아세테이트(18 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(100 mg).
LC/MS tR 1.78 분; MS (ES+) m/z 315 (M+H), 259 (M-C(CH3)3+H)a.
실시예 689: 메틸 {4-[2-({4-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 24→실시예 25→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 688에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 483 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br. s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 9.61 (br. s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 - 7.60 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 6.20 (d, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
실시예 690: 메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 689에서 생성된 화합물(35 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(9 mg).
LC/MS tR 3.86 분; MS (ES+) m/z 517 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br. s, 1 H), 9.80 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.64 - 7.57 (m, 3 H), 7.57 - 7.47 (m, 4 H), 6.19 (d, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H).
실시예 691: 메틸 (3S)-5-옥소-7-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
Figure pct00218
실시예 5→실시예 6→실시예 282에서와 동일한 조작을 실시예 4에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 5에 해당하는 단계에서, 에탄올 대신에 메탄올을 사용하였다).
LC/MS tR 1.05 분; MS (ES+) m/z 238 (M-C4H10+H)a.
실시예 692: (3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 688→실시예 8→실시예 9에서와 동일한 조작을 실시예 691에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 688에 해당하는 단계에서, 2-브로모-4-메톡시아닐린을 사용하였다).
LC/MS tR 1.44 분; MS (ES+) m/z 354 (M+H)a.
실시예 693: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 692에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 525 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br. s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.59 (br. s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.44 - 7.35 (m, 3 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.57 - 2.42 (obs. m, 1 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 694: 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 692에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 569 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.27 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.54 (app. br. s, 2 H), 7.43 (app. br. s, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.29 - 4.22 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.67 - 3.61 (m, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.07 (ddd, 1 H), 2.60 (qd, 1 H), 2.46 (app. br. s, 1 H).
실시예 695: 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 694에서 생성된 화합물(83 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(59.5 mg).
LC/MS tR 3.90 분; MS (ES+) m/z 603 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.29 (s, 1 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68 - 3.62 (m, 2 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 696: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메톡시-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 484→실시예 338→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 692에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다. 조작시 실시예 484에 해당하는 단계에서, 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 2.82 분; MS (ES+) m/z 502 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.29 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.50 - 3.36 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.43 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 697: 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[6-메틸-3-(1H-테트라졸-1-일)-2-피리디닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 688→실시예 8→실시예 24→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 691에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 688에 해당하는 단계에서, 2-브로모-6-메틸피리딘-3-아민을 사용하였다. 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]를 사용하였다).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 510 (M+H), 482 (M-N2+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br. s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.58 (br. s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.71 - 3.62 (obs. m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.46 - 3.36 (obs. m, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.34 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 698: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 7→실시예 9→실시예 596→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 6에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 7에 해당하는 단계에서, 4-플루오로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린[특허 EP1719773 (2006)]을 사용하였다. 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.50 분; MS (ES+) m/z 456 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.50 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 699: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 698에서 생성된 화합물(103 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(51 mg).
LC/MS tR 2.78 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.21 (app. s, 1 H), 7.83 - 7.64 (m, 2 H), 7.58 - 7.39 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.52 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (td, 1 H), 2.74 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 700: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[2,3-디플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 688→실시예 9→실시예 596→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 688에 해당하는 단계에서, 2-브로모-3,4-디플루오로아닐린을 사용하였다. 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.57 분; MS (ES+) m/z 474 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.20 (app. br. s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (q, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.19 (br. s, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.49 (td, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.52 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 701: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[2,3-디플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 700에서 생성된 화합물(75 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(28.9 mg).
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 508 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.67 (q, 1 H), 7.61 - 7.55 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.51 (td, 1 H), 3.15 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.41 (tdd, 1 H).
실시예 702: 포름산 - (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[3,5-디플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (2:1)
실시예 688→실시예 9→실시예 596→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제한 후 하기 물성을 갖는 포름산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 688에 해당하는 단계에서, 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린을 사용하였다. 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.60 분; MS (ES+) m/z 474 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.47 (s, 1 H), 8.29 (br. s, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.41 - 7.35 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.52 (m, 1 H), 2.48 - 2.38 (m, 1 H).
실시예 703: 포름산 - (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[3,5-디플루오로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (1:1)
실시예 702에서 생성된 화합물(40 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다(8.7 mg).
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES+) m/z 508 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.47 (s, 1 H), 8.30 (br. s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.55 (m, 1 H), 2.37 (tdd, 1 H).
실시예 704: (3S)-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 688→실시예 9→실시예 596에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 688에 해당하는 단계에서, 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)아닐린[특허 WO2009/144632]을 사용하였다).
LC/MS tR 1.51 분; MS (ES+) m/z 390 (M+H), 362 (M-N2+H)a.
실시예 705: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 704에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.71 분; MS (ES+) m/z 504 (M+H), 252.5 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 706: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 705에서 생성된 화합물(90 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(50 mg).
LC/MS tR 2.95 분; MS (ES+) m/z 538 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.51 - 7.48 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.44 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 707: (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-(디플루오로메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 704에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 522 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.98 (app. br. s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.16 (br. s, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 6.47 (dd, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.52 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 708: (3S)-7-[5-시아노-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
실시예 688→실시예 9→실시예 596에서와 동일한 조작을 실시예 282에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 688에 해당하는 단계에서, 2-브로모-4-시아노아닐린을 사용하였다).
LC/MS tR 1.51 분; MS (ES+) m/z 719 (2M+Na), 697 (2M+H)a.
실시예 709: 3-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 708에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.42 분; MS (ES+) m/z 463 (M+H), 435 (M-N2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1 H), 8.20 (app. s, 1 H), 8.13 - 8.05 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.20 (br. s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.52 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 710: 3-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴
실시예 709에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(22.9 mg).
LC/MS tR 2.73 분; MS (ES+) m/z 497 (M+H), 469 (M-N2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.15 - 8.07 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.67 (qd, 1 H), 2.45 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 711: 3-{(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 708에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.66 분; MS (ES+) m/z 481 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1 H), 8.12 - 8.08 (m, 2 H), 7.98 (br. s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.47 (dd, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.46 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.54 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 712: 메틸 N-[6-(2-브로모아세틸)피리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00219
실시예 10→실시예 188→실시예 55→실시예 128→실시예 204에서와 동일한 조작을 5-아미노-2-시아노피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 메틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 1.68 분; MS (ES+) m/z 273 및 275 (M+H)a.
실시예 713: 2-메톡시에틸 N-[6-(2-브로모아세틸)피리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00220
실시예 128→실시예 188→실시예 204에서와 동일한 조작을 5-아미노-2-시아노피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 1.69 분; MS (ES+) m/z 317 및 319 (M+H)a.
실시예 714: 2-에톡시에틸 N-[4-(2-브로모아세틸)페닐]카르바메이트
Figure pct00221
실시예 128→실시예 78에서와 동일한 조작을 4-아미노아세토페논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 실시예 485에서 생성된 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 1.85 분; MS (ES+) m/z 330 및 332 (M+H)a.
실시예 715: 3-메톡시프로필 N-[4-(2-브로모아세틸)페닐]카르바메이트
Figure pct00222
실시예 128→실시예 78에서와 동일한 조작을 4-아미노아세토페논로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 실시예 487에서 생성된 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 1.83 분; MS (ES+) m/z 330 및 332 (M+H)a.
실시예 716: (6S)-6-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
실시예 51→실시예 52→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 336에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄-1-온을 사용하였다).
LC/MS tR 2.64 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H) 7.80 - 7.66 (m, 2 H), 7.44 - 7.36 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.78 - 6.71 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.29 - 3.25 (m, 1 H), 2.92 - 2.88 (m, 1 H), 2.67 - 2.63 (m, 1 H), 2.38 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 717: 3-옥세타닐 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 716에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 494에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(13.4 mg).
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 7.89 - 7.79 (m, 2 H) 7.61 (br. s, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 5.61 (dd, 1 H) 5.41 (t, 1 H) 4.82 - 4.78 (m, 2 H) 4.59 - 4.51 (m, 2 H) 3.20 - 3.18 (m, 1 H) 2.81 - 2.72 (m, 1 H) 2.59 - 2.54 (m, 1 H) 2.26 - 2.18 (m, 1 H).
실시예 718(1) 내지 실시예 718(13)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 공정에서 실시예 336에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 718(1): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.81 - 7.67 (m, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 4.32 - 4.24 (m, 2 H), 3.66 (dd, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 3.01 - 2.87 (m, 1 H), 2.77 - 2.59 (m, 1 H), 2.45 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 718(2): 2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 714에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1 H), 9.68 (s, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 - 7.80 (m, 2 H), 7.64 - 7.40 (m, 5 H), 6.36 (s, 1 H), 5.64 - 5.59 (m, 1 H), 4.22 - 4.16 (m, 2 H), 3.63 - 3.57 (m, 2 H), 3.51 - 3.43 (m, 2 H), 3.26 - 3.12 (m, 1 H), 2.80 - 2.72 (m, 1 H), 2.60 - 2.54 (m, 1 H), 2.26 - 2.12 (m, 1 H) 1.10 (t, 3H).
실시예 718(3): 3-메톡시프로필 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 715에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 589 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.59 - 7.54 (bd, 2 H), 7.46 - 7.41 (bd, 2 H), 7.28 - 7.22 (bs, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.72 (dd, 10.0 Hz, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.29 - 3.25 (m, 1 H), 2.94 - 2.98 (m, 1 H), 2.70 - 2.62 (m, 1 H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H), 1.93 (quintet, 2 H).
실시예 718(4): 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.02 - 7.94 (m, 1 H), 7.89 - 7.77 (m, 2 H), 7.57 - 7.35 (m, 4 H), 6.36 (s, 1 H), 5.59 - 5.50 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.20 (s, 1 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (m, 1 H), 2.35 - 2.15 (m, 4 H).
실시예 718(5): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 481에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.01 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1 H), 9.85 (s, 2 H), 8.02 (d, 1 H), 7.89 - 7.78 (m, 2 H), 7.56 - 7.36 (m, 4 H), 6.36 (s, 1 H), 5.61 - 5.48 (m, 1 H), 4.25 (t, 2 H), 3.50 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.25 - 3.13 (m, 1 H), 2.81 - 2.78 (m, 1 H), 2.69 - 2.65 (m, 1 H), 2.35 - 2.16 (m, 4 H).
실시예 718(6): (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.52 분; MS (ES+) m/z 473 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.47 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.82 - 7.69 (m, 3 H), 7.24 (br. s., 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 2.94 (ddd, 1 H), 2.75 - 2.62 (m, 1 H), 2.44 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 718(7): (6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 551에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.59 분; MS (ES+) m/z 487 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89 - 7.79 (m, 2 H), 7.71 - 7.57 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.63 - 6.29 (m, 3 H), 5.64 - 5.53 (m, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 2.83 - 2.73 (m, 4 H), 2.62 - 2.55 (m, 1 H), 2.32 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 718(8): (6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-(5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 560에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.68 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.81 - 7.73 (m, 2 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.62 - 7.55 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.54 - 3.45 (m, 2 H), 3.43 - 3.36 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.20 - 3.12 (m, 1 H), 2.82 (ddd, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.32 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 718(9): (6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온(거울상이성질체 순수)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.86 분; MS (ES+) m/z 491 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.02 - 7.95 (m, 2 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.42 - 6.34 (m, 2 H), 6.27 (s, 2 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.19 (td, 1 H), 2.81 - 2.71 (m, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 1 H), 2.26 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 718(10): (6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다.
TLC Rf 0.40 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.02 -7.91 (m, 2 H), 7.88 - 7.72 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 6.55 - 6.24 (m, 4 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.25 - 3.07 (m, 1 H), 2.83 - 2.66 (m, 1 H), 2.59 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.31 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 718(11): 메틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 712에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.00 - 7.88 (m, 3 H), 7.83 - 7.49 (m, 3 H), 6.40 (s, 1 H), 5.81 - 5.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.41 - 3.34 (m, 1 H), 2.99 - 2.83 (m, 1 H), 2.74 - 2.66 (m, 1 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 718(12): 2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 713에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 575 (M+H)b.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.00 - 7.64 (m, 4 H), 7.55 - 7.30 (m, 1 H), 6.39 - 6.27 (m, 1 H), 5.74 - 5.46 (m, 1 H), 4.31 - 4.10 (m, 2 H), 3.65 - 3.53 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.23 - 3.04 (m, 1 H), 2.83 - 2.68 (m, 1 H), 2.62 - 2.56 (m, 1 H), 2.28 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 718(13): 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00223
LC/MS tR 0.68 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (s, 0.3 H), 12.2 (s, 0.7 H), 9.75 - 9.65 (s, 1.3 H), 9.57 (s, 0.7 H), 7.98 - 7.92 (m, 1 H), 7.91 - 7.77 (m, 2 H), 7.65 - 7.35 (m, 4.7 H), 7.12 (s, 0.3 H), 6.33 (s, 0.7 H), 6.30 (s, 0.3 H), 5.65 - 5.54 (m, 1 H), 3.66 (s, 0.9 H), 3.64 (s, 2.1 H), 3.39 - 3.10 (m, 1 H), 2.80 - 2.68 (m, 1 H), 2.58 - 2.13 (m, 2 H).
실시예 719(1) 내지 719(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 718(6)에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트로부터 합성하였다.
실시예 719(1): 메틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 1.48 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)a.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1 H), 10.1 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.06 - 7.75 (m, 5 H), 7.56 (d, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.65 - 5.57 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.26 - 3.17 (m, 1 H), 2.82 - 2.71 (m, 1 H), 2.71 - 2.38 (m, 1 H), 2.32 - 2.17 (m, 1 H).
실시예 719(2): 2-메톡시에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.10 분; MS (ES+) m/z 575 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.13 - 8.01 (m, 2 H), 7.95 - 7.81 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 6.45 - 6.35 (m, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 4.33 - 4.23 (m, 2 H), 3.67 - 3.58 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.32 - 3.19 (m, 1 H), 2.90 - 2.79 (m, 1 H), 2.67 - 2.62 (m, 1 H), 2.33 - 2.22 (m, 1 H).
실시예 720: 2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 718(12)에서 생성된 화합물(267 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 생성물을 얻었다(11.4 mg).
LC/MS tR 3.79 분; MS (ES+) m/z 593 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 8.62 (br. s, 1 H), 7.97 - 7.87 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 4.33 - 4.27 (m, 2 H), 3.69 - 3.62 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.25 (td, 1 H), 2.90 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.39 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 721(1) 내지 실시예 721(10)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 718(1), 718(2), 718(3), 718(7), 718(8), 718(9), 718(11), 718(12), 719(1), 719(2)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 721(1): 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.94 분; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.24 - 4.20 (m, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 - 3.07 (m, 1 H), 2.82 - 2.72 (m, 1 H), 2.62 - 2.55 (m, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 721(2): 2-에톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.12 분; MS (ES+) m/z 623 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1 H), 9.92 (br. s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.88 - 7.81 (m, 2 H), 7.63 - 7.54 (m, 4 H), 6.34 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.23 - 4.19 (m, 2 H), 3.63 - 3.59 (m, 2 H), 3.48 (q, 2 H), 3.17 - 3.08 (m, 1 H), 2.77 (d, 1 H), 2.61 - 2.56 (m, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 1.13 (t, 3 H).
실시예 721(3): 3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.05 분; MS (ES+) m/z 622 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.45 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.66 (dd, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.29 - 3.25 (m, 1 H), 2.94 - 2.87 (m, 1 H), 2.70 - 2.62 (m, 1 H), 2.36 - 2.30 (m, 1 H), 1.94 (quintet, 2 H).
실시예 721(4): (6S)-6-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
LC/MS tR 2.82 분; MS (ES+) m/z 521 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.86 (dd, Hz, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 3.17 - 3.08 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.78 - 2.72 (m, 1 H), 2.61 - 2.54 (m, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 721(5): (6S)-6-(4-클로로-5-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 565 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 - 7.68 (m, 3 H), 6.65 (d, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 2 H), 3.55 - 3.50 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 2.97 - 2.86 (m, 1 H), 2.68 (dd, 1 H), 2.39 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 721(6): (6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
LC/MS tR 3.63 분; MS (ES+) m/z 525 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 6.41 (dd, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 3.16 - 3.06 (m, 1 H), 2.80 - 2.70 (m, 1 H), 2.60 - 2.54 (m, 1 H), 2.20 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 721(7): 메틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.83 분; MS (ES+) m/z 565 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20 - 3.08 (m, 1 H), 2.89 - 2.77 (m, 1 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.24 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 721(8): 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 609 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 4.29 - 4.21 (m, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.13 - 3.01 (m, 1 H), 2.83 - 2.70 (m, 1 H), 2.60 - 2.53 (m, 1 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 721(9): 메틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.77 분; MS (ES+) m/z 565 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.09 - 7.90 (m, 3 H), 7.88 - 7.80 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.61 - 5.53 (m, 1 H), 3.73 - 3.64 (s, 3 H), 3.21 - 3.08 (m, 1 H), 2.83 - 2.69 (m, 1 H), 2.61 - 2.56 (m, 1 H), 2.21 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 721(10): 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.77 분; MS (ES+) m/z 609 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 4.34 (t, 2 H), 3.69 (t, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.30 - 3.27 (m, 1 H), 2.98 - 2.90 (m, 1 H), 2.75 - 2.65 (m, 1 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 722: (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
실시예 484→실시예 364→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 718(6)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 484에 해당하는 단계에서, 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 2.80 분; MS (ES+) m/z 491 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 2.89 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.37 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 723: ((6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온(거울상이성질체 순수)
실시예 128→실시예 338→실시예 584에서와 동일한 조작을 실시예 718(6)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 알릴 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 2.78 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.46 (s, 1 H), 8.24 - 8.20 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.81 - 7.76 (m, 2 H), 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.69 - 5.63 (m, 1 H), 3.31 - 3.25 (m, 1 H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 - 2.63 (m, 1 H), 2.40 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 724: 메틸 [4-(5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 234→실시예 239에서와 동일한 조작을 실시예 336에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 3 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.00 (br. s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.48 - 3.36 (m, 1 H), 2.88 (ddd, 1 H), 2.60 - 2.47 (m, 2 H).
실시예 725: 메틸 [4-(4-클로로-5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 724에서 생성된 화합물(55 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(5.6 mg).
LC/MS tR 3.70 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.73 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.26 - 3.14 (m, 1 H), 2.96 (ddd, 1 H), 2.76 - 2.64 (m, 1 H), 2.28 (tdd, 1 H).
실시예 726: 6-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-(프로판-2-일)-3,4-디히드로피리미딘-4-온
실시예 33에서 생성된 화합물(0.60 g)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 탄산칼륨(0.46 g) 및 2-메틸프로판이미드아미드 염산염(0.30 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.31 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.29 (br. s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.61 - 7.52 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 2.93 (td, 1 H), 1.32 (d, 6 H).
실시예 727: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-이소프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 322→실시예 74→실시예 9→실시예 25→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 726에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br. s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 9.60 (br. s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.89 - 7.84 (m, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.32 - 3.30 (obs. m, 1 H), 0.87 (d, 6 H).
실시예 728: 메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-이소프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 727에서 생성된 화합물(55 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(17 mg).
LC/MS tR 4.32 분; MS (ES+) m/z 580 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br. s, 1 H), 9.80 (br. s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.57 - 7.49 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.16 (td, 1 H), 0.84 (d, 6 H).
실시예 729: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-시클로프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 726→실시예 20→실시예 74→실시예 9→실시예 25→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 시클로프로판카르복스이미드아미드 염산염으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.30 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.37 - 7.25 (br. s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.22 - 2.10 (m, 1 H), 0.89 (m, 2 H), 0.63 - 0.56 (m, 2 H).
실시예 730: 메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-시클로프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 729에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(40 mg).
LC/MS tR 4.21 분; MS (ES+) m/z 578 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br. s, 1 H), 9.81 (br. s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.88 - 7.77 (m, 2 H), 7.64 - 7.50 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.20 - 2.09 (m, 1 H), 0.81 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H).
실시예 731: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-시클로프로필-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 729에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 4.18 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s, 1 H), 9.74 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.87 - 7.75 (m, 2 H), 7.57 - 7.40 (m, 4 H), 6.63 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.23 - 2.04 (m, 1 H), 0.88 - 0.72 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H).
실시예 732: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 726→실시예 20→실시예 74→실시예 9→실시예 25→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미드아미드 염산염으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.27 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br. s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.60 (br. s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.41 (m, 1 H), 3.29 (t, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.28 - 1.18 (m, 2 H).
실시예 733: 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 726→실시예 20→실시예 74→실시예 9→실시예 25→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 메톡시아세트아미딘 염산염으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다).
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.60 (br. s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.89 - 7.85 (m, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.44 - 7.36 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H).
실시예 734: 메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 733에서 생성된 화합물(85 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(26 mg).
LC/MS tR 4.04 분; MS (ES+) m/z 582 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s, 1 H), 9.86 - 9.73 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 - 7.78 (m, 2 H), 7.63 - 7.47 (m, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H).
실시예 735: (3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 375에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논을 사용하였다).
LC/MS tR 2.72 분; MS (ES+) m/z 451 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.04 (br. s, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.13 - 3.04 (m, 1 H), 2.65 - 2.56 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.51 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 736: 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 735에서 생성된 화합물(40 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(36 mg).
LC/MS tR 3.12 분; MS (ES+) m/z 553 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.30 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.52 - 7.45 (m, 3 H), 7.43 (d, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.28 - 4.22 (m, 2 H), 3.67 - 3.61 (m, 2 H), 3.47 - 3.40 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12 - 3.02 (m, 1 H), 2.66 - 2.55 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.48 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 737: 3-옥세타닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 735에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 494에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(15 mg).
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 551 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1 H), 7.65 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.46 (m, 3 H), 7.46 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.20 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 5.47 (quintet, 1 H), 4.92 (t, 2 H), 4.68 (dd, 2 H), 3.50 - 3.37 (m, 1 H), 3.08 (ddd, 1 H), 2.62 (qd, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.49 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 738(1) 내지 실시예 738(12)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 방법으로 실시예 375에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 738(1) 및 738(2): 메틸 [4-(4-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 및 메틸 [4-(5-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1,3-옥사졸-4-일)페닐]카르바메이트
표제 화합물은 (1.9:1) 비로 얻고, 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리하였다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다).
실시예 738(1):
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 523 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.59 (br. s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.45 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.59 - 5.49 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.40 - 3.38 (m, 1 H), 3.36 - 3.33 (obs. m, 1 H), 3.02 - 2.90 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 - 2.26 (s, 3 H), 2.23 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 738(2):
LC/MS tR 4.02 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1 H), 7.54 - 7.46 (m, 7 H), 6.13 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.32 - 3.27 (obs. m, 1 H), 3.17 - 3.01 (m, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.43 - 2.24 (m, 1 H).
실시예 738(3): 2-메톡시에틸 [4-(4-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 481에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 567 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 3 H), 7.49 - 7.45 (m, 2 H), 7.45 - 7.37 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 3.66 - 3.62 (m, 2 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.07 (ddd, 1 H), 2.61 (qd, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.47 - 2.37 (m, 1 H), 2.31 (app. br. s, 3 H).
실시예 738(4): 2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 714에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 567 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.54 - 7.47 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 3.71 - 3.67 (m, 2 H), 3.60 - 3.54 (m, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.04 (m, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.50 - 2.43 (m, 1 H), 1.20 (t, 3 H).
실시예 738(5): 3-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 715에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 567 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 7.64 - 7.56 (m, 1 H), 7.55 - 7.47 (m, 4 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.29 (br. s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.50 - 2.39 (m, 1 H), 1.94 (quintet, 2 H).
실시예 738(6): (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.67 분; MS (ES+) m/z 452 (M+H) 227 (M+H)/2b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.29 - 8.08 (m, 1 H), 7.81 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 - 7.50 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 - 6.99 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.15 - 3.01 (dd, 1 H), 2.70 - 2.56 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.50 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 738(7): (3S)-3-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 551에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.76 분; MS (ES+) m/z 466 (M+H) 234 (M+H)/2b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.33 - 8.17 (m, 1 H), 7.79 - 7.64 (m, 1 H), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.21 (br. s, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.53 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.69 - 2.58 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.49 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 738(8): (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 470 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1 H), 8.16 - 7.76 (m, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.14 (br. s, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 3.48 - 3.37 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.68 - 2.55 (m, 1 H), 2.53 - 2.43 (m, 4 H).
실시예 738(9): (3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1 H), 7.99 - 7.65 (m, 1 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.37 (br. s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.65 - 2.57 (m, 1 H), 2.55 - 2.44 (m, 4 H).
실시예 738(10): 메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 712에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 510 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.64 - 8.46 (m, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.81 (br. s, 1 H), 7.58 - 7.30 (m, 4 H), 6.13 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.10 (ddd, Hz, 1 H), 2.68 - 2.56 (m, 1 H), 2.52 (m, 4 H).
실시예 738(11): 포름산 - 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 713에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 4 H), 6.13 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 3.69 - 3.62 (m, 2 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.57 (m, 1 H), 2.55 - 2.45 (m, 4 H).
실시예 738(12): 6-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 6-(브로모아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하였다.
LC/MS tR 2.97 분; MS (ES+) m/z 505 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 7.55 - 7.43 (m, 5 H), 7.24 (br. s, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.68 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 739: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후 실시예 738(6)에서 생성된 화합물(200 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(213 mg).
LC/MS tR 3.12 분; MS (ES+) m/z 510 (M+H) 256 (M+H)/2b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.62 - 8.48 (m, 1 H), 8.10 - 7.97 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.55 - 7.47 (m, 3 H), 7.40 (br. s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 - 3.39 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.52 (s, 4 H).
실시예 740: 2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후 실시예 738(6)에서 생성된 화합물(124 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(81 mg).
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H) 278 (M+H)/2b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.62 - 8.49 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.55 - 7.47 (m, 3 H), 7.40 (br. s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.31 (dd, 2 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 3.51 - 3.43 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.52 (s, 4 H).
실시예 741(1) 내지 실시예 741(3):
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 738(4), 738(5) 및 738(11)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 741(1): 2-에톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.14 분; MS (ES+) m/z 601 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.56 - 7.51 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 3.72 - 3.67 (m, 2 H), 3.57 (q, 2 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.57 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.44 - 2.35 (m, 1 H), 1.21 (t, 3 H).
실시예 741(2): 3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.10 분; MS (ES+) m/z 601 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.33 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.56 - 7.51 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 4.25 - 4.20 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.44 (td, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.44 - 2.35 (m, 1 H), 1.95 (quintet, 2 H).
실시예 741(3): 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3,96 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.68 - 8.61 (m, 1 H), 8.01 - 7.89 (m, 2 H), 7.56 - 7.45 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.33 - 4.26 (m, 2 H), 3.71 - 3.62 (m, 2 H), 3.44 - 3.35 (m, 4 H), 3.14 - 3.04 (m, 1 H), 2.66 - 2.55 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.48 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 742(1) 내지 실시예 742(5):
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 738(6), 738(7), 738(10), 739 및 740에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 742(1): (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 2,96 분; MS (ES+) m/z 486 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.48 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.57 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.42 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 742(2): 포름산 - (3S)-3-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (1:1)
고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제하여 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 500 (M+H) 250 (M+H)/2b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.42 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 742(3): 포름산 - 메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트(1:1)
LC/MS tR 3.95 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H) 250 (M+H)/2b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br. s, 1 H), 10.00 (br. s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.02 - 7.93 (m, 1 H), 7.92 - 7.86 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 - 7.47 (m, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.66 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.21 - 3.16 (m, 1 H), 3.02 - 2.92 (m, 1 H), 2.55 - 2.48 (obs. m, 1H), 2.46 (s, 3 H), 2.26 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 742(4): 메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.88 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.33 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.07 - 8.02 (m, 1 H), 8.02 - 7.96 (m, 1 H), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.45 (td, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.44 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 742(5): 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.87 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.24 (dd, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.27 - 3.22 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.55 - 2.53 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 743: 에틸 (6S)-2-히드록시-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00224
에틸 (2S)-5-아미노피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염[J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)](28.3 g)의 1,4-디옥산(570 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(51.2 ㎖) 및 에틸 말로닐 클로라이드(20.8 ㎖)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 하기 물성을 갖는 미정제 표제 화합물을 생성하였다(42.6 g).
LC/MS tR 0.80 분; MS (ES+) m/z 225 (M+H)a.
실시예 744: 에틸 (6S)-2-클로로-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 743에서 생성된 화합물(30.2 g)을 옥시염화인(V)(125 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨(100 ㎖)의 1 M 수용액 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(5.31 g).
LC/MS tR 1.43 분; MS (ES+) m/z 265 (M+Na), 243 (M+H)a.
실시예 745: 에틸 (6S)-2-(2-아미노-5-메틸페닐)-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 744에서 생성된 화합물(7.32 g)의 1,4-디옥산(290 ㎖) 용액에 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)아닐린 염산염(9.50 g) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액(45.2 ㎖)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.31 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.50 g).
LC/MS tR 1.52 분; MS (ES+) m/z 314 (M+H)a.
실시예 746: (6S)-2-[5-메틸-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00225
실시예 8→실시예 9에서와 동일한 조작을 실시예 745에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.37 분; MS (ES+) m/z 699 (2M+Na), 677 (2M+H), 361 (M+Na), 339 (M+H), 311 (M-N2+H)a.
실시예 747(1) 내지 실시예 747(11)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 공정으로 실시예 746에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 747(1): 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]를 사용하였다.
LC/MS tR 2.99 분; MS (ES+) m/z 510 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.63 - 7.51 (m, 4 H), 7.44 (br. s, 2 H), 7.29 (br. s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.33 (br. s, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 2.96 - 2.84 (m, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.39 (d, 1 H).
실시예 747(2): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.58 (app. br. s, 2 H), 7.56 (app. s, 2 H), 7.46 (app. br. s, 2 H), 7.28 (br. s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 2 H), 3.66 (dd, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.35 - 3.25 (m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H), 2.68 (qd, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 (app. br. s, 1 H).
실시예 747(3): 2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 714에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 568 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 7.70 - 7.13 (m, 8 H), 6.33 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 4.33 - 4.19 (m, 2 H), 3.73 - 3.65 (m, 2 H), 3.57 (q, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.40 (br. s, 1 H), 1.20 (t, 3 H).
실시예 747(4): 3-메톡시프로필 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 715에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 1.54 분; MS (ES+) m/z 568 (M+H)a
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.84 - 6.91 (m, 9 H), 6.33 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 4.62 (br. s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.29 - 3.20 (m, 1 H), 2.90 (ddd, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.39 (br. s, 1 H), 1.93 (quintet, 2 H).
실시예 747(5): 포름산 - 메틸 [4-(4-메틸-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 2.93 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br. s, 1 H), 9.69 (br. s, 1 H), 9.64 (br. s, 1 H), 8.21 (br. s, 1 H), 7.83 - 7.24 (m, 7 H), 6.18 (br. s, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.68 - 3.56 (obs. m, 1 H), 3.28 - 3.10 (m, 1 H), 2.84 - 2.68 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 (br. s, 3 H), 2.19 (br. s, 1 H).
실시예 747(6): 2-메톡시에틸 [4-(4-메틸-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 481에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.03 분; MS (ES+) m/z 568 (M+H)b.
NMR 분석은 호변이성질체의 3:2 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1 H), 9.70 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.59 - 7.35 (m, 5 H), 6.19 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 4.21 - 4.17 (m, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.26 - 3.13 (m, 1 H), 2.81 - 2.70 (m, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 - 2.17 (m, 1 H).
소수의 호변이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1 H), 9.82 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.72 (br. s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.59 - 7.35 (m, 5 H), 6.18 (s, 1 H), 5.56 (dd, 1 H), 4.24 - 4.20 (m, 2 H), 3.60 - 3.56 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.26 - 3.13 (m, 1 H), 2.81 - 2.70 (m, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 747(7): (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.54 분; MS (ES+) m/z 453 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.25 - 8.15 (br. s, 1 H), 7.80 - 7.70 (br. s, 1 H ), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.30 - 7.20 (br. s, 1 H ), 6.58 (d, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 2.92 - 2.85 (m, 1 H) 2.70 - 2.60 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3 H), 2.43 - 2.30 (br. s, 1 H).
실시예 747(8): 포름산 - (6S)-6-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 551에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.51 분; MS (ES+) m/z 467 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 3.01 - 2.85 (m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.67 (dt, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.38 (td, 1 H).
실시예 747(9): (6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.20 분; MS (ES+) m/z 487 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1 H), 7.91 (br. s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (app. s, 2 H), 7.39 (br. s, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.76 (ddd, 1 H), 3.36 - 3.26 (obs. m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H), 2.67 (qd, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.48 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 747(10): 메틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 712에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.94 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.76 (br. s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.55 (app. s, 2 H), 7.51 (br. s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.36 - 3.25 (obs. m, 1 H), 2.90 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 747(11): 2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 713에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.88 분; MS (ES+) m/z 555 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.57 (br. s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.87 - 7.31 (m, 5 H), 6.35 (s, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.60 (br. s, 1 H), 4.34 - 4.23 (m, 2 H), 3.71 - 3.61 (m, 2 H), 3.43 - 3.37 (m, 3 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.61 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 748: 메틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 747(7)에서 생성된 화합물(212 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(181 mg).
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.40 (br. s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.25 - 3.38 (m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H), 2.67 (qd, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 749: 2-메톡시에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 747(7)에서 생성된 화합물(212 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(235 mg).
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 555 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.41 (br. s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 4.62 (br. s, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H), 2.67 (qd, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 750(1) 내지 실시예 750(8)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 747(1), 747(2), 747(3), 747(4), 747(8), 747(11), 748 및 749에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 750(1): 메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.82 분; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br. s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.52 (m, 3 H), 5.75 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.20 - 3.05 (m, 1 H), 2.8 - 2.7 (m, 1 H), 2.62 - 2.50 (obs. m, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
실시예 750(2): 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.82 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 3 H), 7.58 - 7.52 (m, 3 H), 6.21 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 4.22 (dd, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.18 - 3.06 (m, 1 H), 2.77 (ddd, 1 H), 2.63 - 2.53 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.21 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 750(3): 2-에톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.00 분; MS (ES+) m/z 602 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.57 - 7.48 (m, 3 H), 6.35 (s, 1 H), 5.66 (dd, 1 H), 4.36 - 4.17 (m, 2 H), 3.78 - 3.63 (m, 2 H), 3.57 (q, 2 H), 3.29 - 3.22 (m, 1 H), 2.90 (ddd, 1 H), 2.75 - 2.60 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.40 - 2.24 (m, 1 H), 1.21 (t, 3 H).
실시예 750(4): 3-메톡시프로필 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.95 분; MS (ES+) m/z 602 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.59 - 7.43 (m, 4 H), 6.35 (s, 1 H), 5.66 (dd, 1 H), 4.28 - 4.16 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.30 - 3.22 (m, 1 H), 2.90 (ddd, 1 H), 2.67 (qd, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.41 - 2.28 (m, 1 H), 1.95 (quintet, 2 H).
실시예 750(5): 포름산 - (6S)-6-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온(1:1)
LC/MS tR 2.75 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 - 7.52 (m, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 3.12 (td, 1 H), 2.83 - 2.71 (m, 4 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.16 (tdd, 1 H).
실시예 750(6): 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.76 분; MS (ES+) m/z 589 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br. s, 1 H), 10.11 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.00 - 7.93 (m, 1 H), 7.93 - 7.87 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 4.27 - 4.19 (m, 2 H), 3.66 - 3.51 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.07 (td, 1 H), 2.77 (ddd, 1 H), 2.61 - 2.52 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.16 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 750(7): 메틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.63 분; MS (ES+) m/z 545 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.42 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.35 (d, 1 H), 2.92 (ddd, 1 H), 2.69 (qd, 1 H,), 2.55 (s, 3 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 750(8): 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.66 분; MS (ES+) m/z 589 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 4.23 - 4.41 (m, 2 H), 3.60 - 3.75 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.36 (br. s, 1 H), 2.90 (ddd, 1 H), 2.68 (qd, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 (qd, 1 H).
실시예 751: 메틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
실시예 747(10)에서 생성된 화합물(106 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
C/MS tR 3.78 분; MS (ES+) m/z 545 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br. s, 1 H), 10.00 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.07 (td, 1 H), 2.76 (ddd, 1 H), 2.60 - 2.52 (obs. m, 1 H), 2.48 (3H, s), 2.16 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 752: (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
실시예 228→실시예 338→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 747(7)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.70 분; MS (ES+) m/z 487 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 - 7.51 (m, 2 H), 6.65 (d,1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.30 - 3.22 (m, 1 H), 2.89 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.33 (tdd, 1 H).
실시예 753: 에틸 (3S)-7-(2-아지도-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 7에서 생성된 화합물(8.95 g)의 냉각된(0℃) 아세토니트릴(100 ㎖)에 아지도트리메틸실란(4.24 ㎖) 및 tert-부틸 니트라이트(4.84 ㎖)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(7.0 g).
LC/MS tR 2.10 분; MS (ES+) m/z 359 (M+H)a.
실시예 754: 에틸 (3S)-7-{5-클로로-2-[4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
실시예 753에서 생성된 화합물(5.0 g)의 톨루엔(50 ㎖) 용액에 트리부틸(에티닐)주석(6.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 5% 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(6.42 g).
LC/MS tR 2.95 분; MS (ES+) m/z 671, 673 및 675 (M+H)a.
실시예 755: 에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트
염화구리(II)(1.51 g)의 냉각된(0℃) THF (540 ㎖) 용액에 THF(36 ㎖) 중의 실시예 754에서 생성된 화합물(3.4 g)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 추가의 15 분 후, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 헥산으로 세정하고, 아세토니트릴 층을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.12 g).
LC/MS tR 1.92 분; MS (ES+) m/z 441 및 443 (M+Na), 419 및 421 (M+H)a.
실시예 756: (3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
Figure pct00226
실시예 755에서 생성된 화합물(0.90 g)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(0.81 g).
LC/MS tR 1.67 분; MS (ES+) m/z 391 및 393 (M+H)a.
실시예 757(1) 내지 실시예 757(9)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 공정에서 실시예 756에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 757(1): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 606 및 608 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1 H), 7.73 - 7.69 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (app. br. s, 2 H), 7.45 (app. br. s, 2 H), 7.35 - 7.12 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.31 - 4.26 (m, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.52 - 3.45 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.51 (app. br. s, 1 H).
실시예 757(2): (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.92 분; MS (ES+) m/z 505 및 507 (M+H), 253 및 254 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.74 - 7.68 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.22 (br. s, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.48 (td, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.53 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 757(3): (3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 551에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.98 분; MS (ES+) m/z 519 및 521 (M+H), 260 및 261 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H), 8.25 (br. s, 1 H), 7.73 (br. s, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 6.54 (d, 1H), 6.14 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1H), 3.47 (td, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.49 (app. br. s, 1 H).
실시예 757(4): (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 523 및 525 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H), 8.04 (app. br. s, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.18 (br. s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.84 - 5.76 (m, 1 H), 3.52 - 3.40 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.55 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 757(5): (3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.23 분; MS (ES+) m/z 539, 541 및 543 (M+H), 270, 271 및 272 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1 H), 7.88 (app. br. s, 1 H), 7.72 - 7.65 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.38 (br. s, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 3.54 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.68 - 2.56 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 757(6): 메틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 712에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.31 분; MS (ES+) m/z 585 및 587 (M+Na), 563 및 565 (M+H), 282 및 283 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (app. br. s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.81 (app. br. s, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.54 (br. s, 1 H), 6.14 (app. s, 2 H), 5.82 (app. br. s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.49 (app. br. s, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.54 (app. br. s, 1 H).
실시예 757(7): 포름산 - 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 713에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 3.27 분; MS (ES+) m/z 607 및 609 (M+H), 304 및 305 [(M+2H)/2]b.
NMR 분석은 호변이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 호변이성질체: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s, 1 H), 9.90 (br. s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.52 (br. s, 1 H), 8.23 (br. s , 0.5 H), 7.90 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 - 7.71 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (br. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (br. s, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 4.24 - 4.19 (m, 2 H), 3.59 - 3.54 (m, 2 H), 3.42 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.37 - 2.29 (m, 1 H).
소수의 호변이성질체: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1 H), 10.00 (br. s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.63 (br. s, 1 H), 8.23 (br. s, 0.5 H), 7.90 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 - 7.71 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.33 (br. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.95 (br. s, 1 H), 5.71 (app. br. s, 1 H), 4.24 - 4.19 (m, 2 H), 3.59 - 3.54 (m, 2 H), 3.42 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.31 - 2.21 (app. br. s, 1 H).
실시예 757(8): 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 6-(브로모아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하였다.
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 558 및 560 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29 (s, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.66 - 7.60 (m, 1 H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.24 (br. s, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.58 (t, 2 H), 2.54 - 2.43 (m, 1 H).
실시예 757(9): 포름산 - 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 119에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 3.12 분; MS (ES+) m/z 532 및 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br. s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.22 (br. s, 1 H), 7.93 (br. s, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.79 - 7.67 (m, 5 H), 7.62 (br. s, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 3.42 - 3.34 (obs. m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.58 - 2.50 (obs. m, 1 H), 2.32 (app. br. s, 1 H).
실시예 758: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 484의 방법을 실시한 후, 실시예 757(2)에서 생성된 화합물(50 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(27 mg).
LC/MS tR 3.42 분; MS (ES+) m/z 563 및 565 (M+H), 282 및 283 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (app. br. s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.07 - 7.97 (m, 1 H), 7.93 - 7.83 (m, 1 H), 7.73 - 7.67 (m, 2 H), 7.66 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 (br. s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.48 (td, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.51 (app. br. s, 1 H).
실시예 759: 2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 757(2)에서 생성된 화합물(50 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(30.7 mg).
LC/MS tR 3.47 분; MS (ES+) m/z 607 및 609 (M+H), 304 및 305 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (app. br. s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 - 7.98 (m, 1 H), 7.92 - 7.82 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 6.13 (app. s, 2 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.34 - 4.27 (m, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.49 (td, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.14 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.52 (app. br. s, 1 H).
실시예 760(1) 내지 실시예 760(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 757(2), 757(3) 및 757(6)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 760(1): (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 539, 541 및 543 (M+H), 270, 271 및 272 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 760(2): (3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 553, 555 및 557 (M+H), 277, 278 및 279 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1H), 3.47 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.65 (qd, 1 H), 2.44 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 760(3): 메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.27 분; MS (ES+) m/z 597, 599 및 601 (M+H), 299, 300 및 301 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.64 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.01 - 7.92 (m, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.15 (app. s, 2 H), 5.81 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.44 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.63 (qd, 1 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 761: 포름산 - 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트(1:1)
실시예 757(7)에서 생성된 화합물(54 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염(4 mg)으로서 얻었다.
LC/MS tR 4.33 분; MS (ES+) m/z 641, 643 및 645 (M+H), 321, 322 및 323 [(M+2H)/2]b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s, 1 H), 10.12 (br. s, 1 H), 8.75 (app. br. s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.51 (s, 0.5 H), 7.97 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.81 - 7.76 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 4.27 - 4.22 (m, 2 H), 3.62 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.25 (td, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.54 - 2.45 (obs. m, 1 H), 2.25 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 762: (6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00227
실시예 753→실시예 754→실시예 755→실시예 8에서와 동일한 조작을 실시예 334에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.59 분; MS (ES+) m/z 392 및 394 (M+H)a.
실시예 763(1) 내지 실시예 763(9)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 α-브로모케톤을 사용하여 실시예 51→실시예 52의 공정으로 실시예 762에서 생성된 화합물로부터 생성하였다.
실시예 763(1): 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다.
LC/MS tR 3.24 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.61 - 7.51 (m, 2 H), 7.50 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 (br. s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (td, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.69 (qd, 1 H), 2.51 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 763(2): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 607 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.63 - 7.53 (m, 2 H), 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (br. s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 4.30 - 4.21 (m, 2 H), 3.70 - 3.61 (m, 2 H), 3.48 - 3.35 (m, 4 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.71 (qd, 1 H), 2.51 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 763(3): 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 577 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 - 7.39 (m, 4 H), 6.16 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.78 - 3.71 (s, 3 H), 3.47 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.69 (qd, 1 H), 2.46 - 2.20 (m, 4 H).
실시예 763(4): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 481에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.20 분; MS (ES+) m/z 621 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.58 - 7.36 (m, 4 H), 6.17 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 4.35 - 4.23 (m, 2 H), 3.72 - 3.61 (m, 2 H), 3.49 - 3.36 (m, 4 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.80 - 2.60 (m, 1 H), 2.52 - 2.23 (m, 4 H).
실시예 763(5): (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.86 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.70 - 7.60 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.12 (br. s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.29 (td, 1 H), 2.92 (ddd, 1 H), 2.65 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 763(6): 포름산 - (6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-{5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 551에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 2.81 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.94 - 7.87 (m, 2 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.46 - 3.35 (m, 1 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.77 - 2.64 (m, 1 H), 2.48 - 2.33 (m, 1 H).
실시예 763(7): 포름산 - 메틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 712에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 - 8.53 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.96 - 7.90 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.78 - 7.68 (m, 2 H), 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.41 (td, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.70 (qd, 1 H), 2.45 (tdd, 1 H).
실시예 763(8): 2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 713에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (app. br. s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.82 - 7.72 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 4.33 - 4.29 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 2 H), 3.48 - 3.38 (m, 4 H), 3.04 (ddd, 1 H), 2.77 - 2.67 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 763(9): 포름산 - 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드(1:1)
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 119에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 52에 해당하는 단계에서, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]를 사용하여 포름산 염으로서 표제 생성물을 얻었다.
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 533 및 535 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1 H), 8.35 (br. s, 1 H), 7.92 - 7.83 (m, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.41 (td, 1 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.71 (qd, 1 H), 2.49 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 764: 메틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 763(5)에서 생성된 화합물(175 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(162 mg).
LC/MS tR 3.33 분; MS (ES+) m/z 565 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (br. s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.93 - 7.88 (m, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.44 (br. s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.05 (ddd, 1 H), 2.79 - 2.68 (m, 1 H), 2.51 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 765: 2-메톡시에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 763(5)에서 생성된 화합물(175 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(116 mg).
LC/MS tR 3.38 분; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (br. s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.94 - 7.88 (m, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.44 (br. s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 4.34 - 4.31 (m, 2 H), 3.69 - 3.67 (m, 2 H), 3.48 - 3.38 (m, 4 H), 3.05 (ddd, 1 H), 2.73 (qd, 1 H), 2.46 (m, 1 H).
실시예 766(1) 내지 실시예 766(7):
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 763(1), 763(2), 763(6), 763(7), 763(8), 764 및 765에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 766(1): 메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.22 분; MS (ES+) m/z 597 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 - 7.80 (m, 1 H), 7.77 - 7.74 (m, 1 H), 7.62 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.52 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.24 - 3.15 (m, 1 H), 2.86 (ddd, 1 H), 2.66 - 2.57 (m, 1 H), 2.23 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 766(2): 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.22 분; MS (ES+) m/z 641 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.69 - 7.63 (m, 3 H), 7.55 (d, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 4.32 - 4.28 (m, 2 H), 3.69 - 3.66 (m, 2 H), 3.45 - 3.37 (m, 4 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.72 (qd, 1H), 2.39 (tdd, 1 H).
실시예 766(3): (6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-{4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.77 - 7.69 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.66 (dd, 1 H), 3.37 (qd, 1 H), 3.00 (ddd, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.69 (qd, 1 H), 2.37 (tdd, 1 H).
실시예 766(4): 포름산 - 메틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트(1:1)
고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의한 정제로 표제 생성물을 포름산 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 4.19 분; MS (ES+) m/z 598 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.02 - 7.94 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.75 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.41 - 3.34 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.75 - 2.65 (m, 1 H), 2.44 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 766(5): 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.17 분; MS (ES+) m/z 642 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s, 1 H), 10.12 (br. s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 7.99 - 7.96 (m, 2 H), 7.93 - 7.90 (m, 1 H), 7.85 - 7.81 (m, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 4.26 - 4.23 (m, 2 H), 3.60 - 3.58 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.21 - 3.13 (m, 1 H), 2.90 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 - 2.55 (m, 1 H), 2.19 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 766(6): 메틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.05 분; MS (ES+) m/z 598 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.08 - 8.01 (m, 1 H), 7.98 - 7.89 (m, 2 H), 7.86 - 7.79 (m, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.21 (td, 1 H), 2.87 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.30 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 766(7): 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.07 분; MS (ES+) m/z 642 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br. s, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 8.80 - 8.76 (s, 1 H), 8.60 - 8.54 (m, 1 H), 8.07 - 8.01 (m, 1 H), 7.98 - 7.89 (m, 2 H), 7.86 - 7.80 (m, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 6.18 - 6.12 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 4.30 - 4.17 (m, 2 H), 3.62 - 3.53 (m, 2 H), 3.30 - 3.27 (s, 3 H), 3.25 - 3.14 (m, 1 H), 2.87 (ddd, 1 H), 2.61 (qd, 1 H), 2.27 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 767: (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
실시예 763(5)에서 생성된 화합물(160 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(60 mg).
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 541 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.82 - 7.73 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.45 - 3.36 (m, 1 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.75 - 2.67 (m, 1 H), 2.44 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 768: (3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산
Figure pct00228
실시예 7→실시예 753→실시예 754→실시예 755→실시예 8에서와 동일한 조작을 실시예 6에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 7에 해당하는 단계에서, 2-아미노-5-메틸페닐보론산 피나콜 에스테르 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물을 사용하였다).
LC/MS tR 1.63 분; MS (ES+) m/z 371 및 373 (M+H)a.
실시예 769(1) 내지 실시예 769(5)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 공정으로 실시예 768에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 769(1): 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 [4-(브로모아세틸)-페닐]카르바메이트[J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]을 사용하였다.
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 542 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.49 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 6.13 - 6.10 (m, 2 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.52 - 2.47 (m, 4 H).
실시예 769(2): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.24 분; MS (ES+) m/z 586 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1 H), 7.57 (br. s, 2 H), 7.49 - 7.38 (m, 5 H), 7.33 - 7.13 (m, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 5.79 (dd, 1 H), 4.29 - 4.24 (m, 2 H), 3.67 - 3.62 (m, 2 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.58 (m, 1 H), 2.55 - 2.42 (m, 4 H).
실시예 769(3): 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 556 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (s, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 5 H), 7.44 - 7.40 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H).
실시예 769(4): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 481에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 600 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1 H), 7.52 - 7.38 (m, 7 H), 6.14 - 6.08 (m, 2 H), 5.77 - 5.71 (m, 1 H), 4.29 - 4.25 (m, 2 H), 3.67 - 3.62 (m, 2 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.65 - 2.57 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.31 (br. s, 3 H).
실시예 769(5): (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES+) m/z 485 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1 H), 8.21 (br. s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 - 7.48 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.20 (br. s, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 3.18 - 3.08 (m, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.55 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 770: 메틸 [5-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 769(5)에서 생성된 화합물(140 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(84 mg).
LC/MS tR 3.32 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H), 272 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (br. s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.45 (br. s, 1 H), 7.39 (br. s, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.46 - 2.55 (m, 4 H).
실시예 771: 2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 769(5)에서 생성된 화합물(140 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(98 mg).
LC/MS tR 3.32 분; MS (ES+) m/z 587 (M+H), 294 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (br. s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.03 (br. s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.51 - 7.48 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 6.15 - 6.10 (m, 2 H), 5.80 (dd, 1 H), 4.34 - 4.29 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 2 H), 3.53 - 3.44 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.60 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.57 - 2.47 (m, 1 H).
실시예 772(1) 내지 실시예 772(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 769(1) 및 769(2)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 772(1): 메틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.29 분; MS (ES+) m/z 576 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br. s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.63 - 7.59 (m, 2 H), 7.57 - 7.52 (m, 3 H), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.31 - 3.25 (m, 1 H), 3.04 - 2.96 (m, 1 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 772(2): 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.31 분; MS (ES+) m/z 620 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.50 - 7.48 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 4.30 - 4.27 (m, 2 H), 3.67 - 3.64 (m, 2 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.44 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 773(1) 내지 실시예 773(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 769(5), 770 및 771에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 773(1): (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 519 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.50 - 7.48 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.43 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 773(2): 메틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.14 분; MS (ES+) m/z 577 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 - 8.02 (m, 1 H), 8.00 - 7.96 (m, 1 H), 7.49 - 7.47 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.61 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.44 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 773(3): 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 4.15 분; MS (ES+) m/z 621 (M+H), 311 (M/2+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.07 - 8.03 (m, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 1 H), 7.50 - 7.48 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 4.34 - 4.30 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 2 H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.61 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.45 - 2.37 (m, 1 H).
실시예 774: 2-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}아세트산
Figure pct00229
실시예 6→실시예 7→실시예 8→실시예 9에서와 동일한 조작을 메틸 2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)아세테이트[J. Het. Chem., 27(5), 1401 (1990)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.53 분; MS (ES+) m/z 713 (2M+Na), 691 (2M+H), 368 (M+Na), 346 (M+H), 318 (M-N2+H)a.
실시예 775: 1-{[5-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
실시예 51→실시예 52→실시예 74에서와 동일한 조작을 실시예 774에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄-1-온을 사용하였다).
LC/MS tR 2.87 분; MS (ES+) m/z 459 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.45 - 7.35 (br. s, 2 H), 7.20 - 7.00 (br. s, 1 H), 6.72 (d, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 2.67 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
실시예 776: 2-메톡시에틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 775에서 생성된 화합물(232 mg)을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(70 mg).
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 561 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.75 - 7.65 (m, 3 H), 7.50 - 7.40 (br. d, 2 H), 7.30 - 7.20 (br. d, 2 H), 7.17 - 7.05 (br. s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
실시예 777(1) 내지 실시예 777(8)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 공정으로 실시예 774에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 777(1): 메틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 78에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.06 분; MS (ES+) m/z 531 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1 H), 9.70 (m, 1 H), 9.60 (br. s, 1 H), 7.82 (m, 3 H), 7.50 - 7.35 (m, 4 H), 6.05 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H).
실시예 777(2): 2-메톡시에틸 {4-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 481에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 575 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1 H), 9.72 (m, 2 H), 7.80 (m, 3 H), 7.60 - 7.40 (m, 4 H), 6.27 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H).
실시예 777(3): 1-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.68 분; MS (ES+) m/z 460 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.07 - 7.72 (m, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 5.96 - 5.70 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.32 (d, 3 H).
실시예 777(4): 4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-1-({5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-2(1H)-피리디논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 551에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 2.73 분; MS (ES+) m/z 474 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.32 - 8.22 (br. s., 1 H), 7.80 - 7.73 (m, 3 H), 7.70 (d, 1 H), 7.3 - 7.2 (br. s, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H).
실시예 777(5): 1-{[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 215에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 478 (M+H), 500 (M+Na)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.05 (s, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.30 (s, 3 H).
실시예 777(6): 1-{[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 209에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 494 (M+H), 516 (M+Na)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.30 (s, 3 H).
실시예 777(7): 메틸 {6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 712에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 1.52 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)a.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.73 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
실시예 777(8): 2-메톡시에틸 {6-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트
공정에서 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 713에서 생성된 화합물을 사용하였다.
LC/MS tR 3.04 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.03 - 7.86 (m, 1 H), 7.87 - 7.60 (m, 4 H), 7.51 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 4.37 - 4.16 (m, 2 H), 3.82 - 3.62 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
실시예 778: 메틸 {5-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트
실시예 128의 방법을 실시한 후, 실시예 777(3)에서 생성된 화합물(30 mg)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(7 mg).
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.78 (d, 4 H), 7.52 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.50 (obs. s, 3 H).
실시예 779: 2-메톡시에틸 {5-[2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트
실시예 51→실시예 128→실시예 52에서와 동일한 조작을 실시예 774에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다. 공정에서 실시예 128에 해당하는 단계에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하였다).
LC/MS tR 3.19 분; MS (ES+) m/z 562 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s., 2 H), 9.70 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (m, 4 H), 7.52 (br. s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (obs. s, 3 H).
실시예 780(1) 내지 실시예 780(5)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 776, 777(4), 777(7), 777(8) 및 779에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 780(1): 2-메톡시에틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
LC/MS tR 4.08 분; MS (ES+) m/z 595 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.55 (dd, 4 H), 6.00 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H).
실시예 780(2): 1-({4-클로로-5-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
LC/MS tR 3.00 분; MS (ES+) m/z 508 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.63 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
실시예 780(3): 메틸 {6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트
LC/MS tR 4.01 분; MS (ES+) m/z 552 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.98 - 7.91 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.81 (m, 3 H), 6.00 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H).
실시예 780(4): 2-메톡시에틸 {6-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-3-피리디닐}카르바메이트
LC/MS tR 4.03 분; MS (ES+) m/z 596 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.99 - 7.91 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.81 (m, 3 H), 6.00 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.30 - 4.16 (m, 2 H), 3.65 - 3.52 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H).
실시예 780(5): 2-메톡시에틸 {5-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]-2-피리디닐}카르바메이트
LC/MS tR 3.94 분; MS (ES+) m/z 596 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.82 (m, 4 H), 6.04 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H).
실시예 781(1) 내지 실시예 781(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 44에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 777(3) 및 777(5)에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 781(1): 1-{[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 494 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.97 - 7.70 (m, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.01 (d, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 2.45 (m, 3 H).
실시예 781(2): 1-{[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2(1H)-피리디논
LC/MS tR 3.84 분; MS (ES+) m/z 512 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.79 - 7.64 (m, 4 H), 6.45 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
실시예 782: N-카르바모일-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 347에서 생성된 화합물(25 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(26.2 mg), 시안아미드(3.1 mg) 및 디이소프로필에틸아민(24.5 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 염산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 50℃로 가온시키고, 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(6 ㎖)로 희석하고, 충분한 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 상청액을 pH 9로 염기성으로 만들었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 및 프로판-2-올의 1:1 혼합물로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 얻은 잔류물을 농축시키자마자 디클로로메탄로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(5.3 mg).
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br. s, 1 H), 10.50 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.91 (br. s, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.33 (br. s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 3.36 - 3.26 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.57 - 2.49 (obs. m, 1 H), 2.39 - 2.27 (m, 1 H).
실시예 783: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[5-(메틸술포닐)-2-티에닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 234→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 5-메탄술포닐티오펜-2-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.61 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.21 (br. s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.27 (obs. s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.81 (br. s, 1 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.31 - 3.22 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.59 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 784: (3S)-3-{4-클로로-5-[5-(메틸술포닐)-2-티에닐]-1H-이미다졸-2-일}-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 783에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(60 mg).
LC/MS tR 3.91 분; MS (ES+) m/z 596 및 598 (M+Na), 574 및 576 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.35 (br. s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.56 - 7.52 (m, 1 H), 7.05 (app. br. s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 3.64 - 3.52 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.85 (app. br. s, 1 H), 2.65 - 2.52 (m, 1 H).
실시예 785: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복스아미드
N-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신에 메탄술폰아미드를 사용하여 실시예 347에서 생성된 화합물(62 mg)을 실시예 355에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]에 의하여 정제시 하기 물성을 갖는 표제 화합물(11 mg)을 얻었다.
LC/MS tR 3.47 분; MS (ES+) m/z 583 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 3 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.53 - 2.45 (m, 1 H).
실시예 786: 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 785에서 생성된 화합물(26 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제시 하기 물성을 갖는 표제 화합물(4.5 mg)을 얻었다.
LC/MS tR 3.91 분; MS (ES+) m/z 617 및 619 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 787: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산
실시예 51→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 662에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 메틸 5-(2-브로모아세틸)푸란-2-카르복실레이트[특허 US2007/265265]를 사용하였다).
LC/MS tR 3.20 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s, 1 H), 12.44 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 7.50 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.31 - 3.28 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.56 - 2.52 (m, 1 H), 2.33 - 2.24 (m, 1 H).
실시예 788: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸르아미드
실시예 787에서 생성된 화합물(40 mg)을 실시예 114에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(16 mg).
LC/MS tR 3.07 분; MS (ES+) m/z 489 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 789: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-푸르아미드
염화암모늄 대신에 메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 787에서 생성된 화합물(40 mg)을 실시예 114에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(19 mg).
LC/MS tR 3.18 분; MS (ES+) m/z 502 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.38 (s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.52 (br. s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.52 - 2.40 (m, 1 H).
실시예 790: 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산
실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 787에서 생성된 화합물(50 mg)을 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(30 mg).
LC/MS tR 3.81 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.81 - 7.80 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.27 - 3.23 (m, 1 H), 2.99 (ddd, 1 H), 2.56 - 2.52 (m, 1 H), 2.17 (dd, 1 H).
실시예 791: 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸르아미드
실시예 790에서 생성된 화합물(60 mg)을 실시예 114에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(9 mg).
LC/MS tR 3.64 분; MS (ES+) m/z 523 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.70 - 2.61 (m, 1 H), 2.42 (tdd, 1 H).
실시예 792: 포름산 - 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸-2-푸르아미드(1:1)
염화암모늄 대신에 메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 114에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 790에서 생성된 화합물(60 mg)을 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다(12 mg).
LC/MS tR 3.76 분; MS (ES+) m/z 537 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 8.13 (br. s, 1 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.66 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.20 - 3.07 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.43 (tdd, 1 H).
실시예 793: tert-부틸 4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}푸란-2-카르복실레이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 tert-부틸 4-브로모푸란-2-카르복실레이트[특허 EP1489077, 2004]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.81 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H), 490 (M-C(CH3)3+H)a.
실시예 794: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산 염산염
실시예 793에서 생성된 화합물(100 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 염산염 염으로서 얻었다(17.7 mg).
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.40 (br. s, 1 H), 7.89 (br. s, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 3.34 - 3.28 (m, 1 H), 3.12 - 3.04 (m, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 795: 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-푸로산 - 포름산(1:1)
실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 793에서 생성된 화합물로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 3.70 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.18 (s, 0.5 H), 7.83 - 7.77 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 3.34 - 3.23 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 796: 2-메틸-2-프로파닐 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-푸로에이트
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 5-브로모푸란-3-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 4.22 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H), 490 (M-C(CH3)3+H), 462 (M-N2-C(CH3)3+H)b.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 - 7.68 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.17 - 3.04 (m, 1 H), 2.70 - 2.57 (m, 1 H), 2.50 - 2.40 (m, 1 H), 1.55 (s, 9 H).
실시예 797: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-푸로산 - 포름산(1:1)
실시예 796에서 생성된 화합물(135 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하여 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다(62.6 mg).
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.18 (app. s, 2 H), 7.83 - 7.78 (m, 3 H), 7.36 (br. s, 1 H), 6.67 (br. s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (dd, 1 H), 3.39 - 3.30 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.54 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.32 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 798: 2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산
실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 에틸 2-아세틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트[특허 WO2010/143116]로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 491 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.20 (s, 0.5 H), 7.84 - 7.72 (m, 4 H), 6.00 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 3.40 - 3.29 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.58 - 2.47 (obs. m, 1 H), 2.32 - 2.22 (m, 1 H).
실시예 799: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 51→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 메틸 5-(2-브로모아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트[Chem. Pharm. Bull., 46(4), 559 (1998)]로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 622에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.02 분; MS (ES+) m/z 489 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br. s, 1 H), 11.57 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.19 (s, 0.5 H), 7.85 - 7.75 (m, 3 H), 7.50 (br. s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.33 (br. s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.47 - 3.28 (obs. m, 1 H), 3.05 - 2.91 (m, 1 H), 2.56 - 2.39 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.20 (m, 1 H).
실시예 800: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 51→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 에틸 4-(2-클로로아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트[Chem. Pharm. Bull., 44(1), 48 (1996)]로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 2.74 분; MS (ES+) m/z 489 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 - 11.33 (m, 2 H), 9.69 (s, 1 H), 7.83 - 7.74 (m, 3 H), 7.28 - 6.77 (m, 3 H), 5.95 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.57 (d, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 (app. br. s, 1 H).
실시예 801: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤-3-카르복실산 - 포름산(1:1)
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실산으로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물 포름산 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 2.85 분; MS (ES+) m/z 489 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br. s, 1 H), 11.40 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.24 (s, 0.5 H), 7.83 - 7.80 (m, 3 H), 7.31 - 7.18 (m, 2 H), 6.50 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.40 - 3.30 (obs. m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.52 - 2.43 (obs. m, 1 H), 2.33 (app. br. s, 1 H).
실시예 802: tert-부틸 5-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 5-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 4.08 분; MS (ES+) m/z 559 (M+H), 503 (M-C(CH3)3+H)b.
실시예 803: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 802에서 생성된 화합물(135 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물(42.9 mg)을 얻었다.
LC/MS tR 3.02 분; MS (ES+) m/z 459 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.73 (t, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 6.07 (dd, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.63 (m, 1 H), 2.45 (tdd, 1 H).
실시예 804: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 802에서 생성된 화합물(35 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(12.6 ㎖) 용액에 디클로로메탄 중의 염화티타늄(IV)의 1 M 용액(0.63 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1 M 염산(12.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 5 분 동안 교반한 후, 셀라이트® 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 물(30 ㎖), 프로판-2-올(50 ㎖) 및 디클로로메탄(50 ㎖)으로 순차적으로 세정하였다. 2상 여과액의 유기층을 분리하고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 수성상의 pH를 2 - 3로 조절하였다. 수성상을 프로판-2-올 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(14.9 mg).
LC/MS tR 3.11 분; MS (ES+) m/z 503 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br. s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 7.86 - 7.73 (m, 3 H), 7.32 (br. s, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.21 (app. br. s, 1 H), 5.95 (app. s, 2 H), 5.63 (d, 1 H), 3.98 (br. s, 3 H), 3.51 - 3.17 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.55 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.35 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 805: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 234→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산[Chem. Ber., 109, 268 (1976)]로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.02 분; MS (ES+) m/z 476 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.43 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.52 - 2.42 (m, 1 H).
실시예 806: 에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 에틸 2-(4-브로모티오펜-2-일)아세테이트[특허 US6184245, 2001]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.33 분; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.05 (br. s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (br. s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.55 - 3.45 (m, 1 H), 3.35 - 3.26 (m, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.56 - 2.45 (m, 1 H), 1.30 (t, 3 H).
실시예 807: [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산 - 포름산(1:1)
실시예 806에서 생성된 화합물(75 mg)을 실시예 342에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다(52.7 mg).
LC/MS tR 2.90 분; MS (ES+) m/z 520 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s, 1 H), 12.01 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 7.34 (br. s, 1 H), 7.30 (br. s, 1 H), 7.20 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.40 - 3.20 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.33 (app. br. s, 1 H).
실시예 808: 에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세테이트
실시예 806에서 생성된 화합물(153 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(92 mg).
LC/MS tR 4.44 분; MS (ES+) m/z 604 및 606 (M+Na), 582 및 584 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.23 (br. s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.48 - 7.44 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.40 - 3.31 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.44 - 2.33 (m, 1 H), 1.23 (t, 3 H).
실시예 809: [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아세트산 염산염
실시예 808에서 생성된 화합물(50 mg)을 실시예 342에 기재된 바와 같이 처리하고, 반응 혼합물을 농축시키자마자 하기 물성을 갖는 표제 화합물 염산염을 염으로서 얻었다(48.5 mg).
LC/MS tR 3.86 분; MS (ES+) m/z 554 및 556 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.91 - 7.74 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.34 - 3.21 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.58 - 2.47 (obs. m, 1 H), 2.18 (app. t, 1 H).
실시예 810: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 4-(2-브로모아세틸)벤젠-1-술폰아미드[특허 WO2009/009122]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.05 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.84 - 7.78 (m, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.30 (br. s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.42 - 3.32 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.58 - 2.49 (m, 1 H), 2.38 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 811: 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 810에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(31 mg).
LC/MS tR 3.69 분; MS (ES+) m/z 569 및 571 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 7.75 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 2.66 (qd, 1 H), 2.43 - 2.36 (m, 1 H).
실시예 812: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 3-(2-브로모아세틸)벤젠-1-술폰아미드[Chem. Pharm. Bull., 30(11), 4092 (1982)]부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.09 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.82 - 7.73 (m, 3 H), 7.65 - 7.43 (m, 3 H), 7.35 (s, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 - 2.92 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.43 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 813: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.29 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br. s, 1 H), 12.32 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.84 - 7.75 (m, 5 H), 7.71 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.44 - 3.33 (obs. m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.59 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 814: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 3-(3-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.34 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br. s, 1 H), 12.25 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.85 - 7.74 (m, 3 H), 7.66 - 7.46 (m, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 3.53 - 3.28 (obs. m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.59 - 2.28 (obs. m, 2 H).
실시예 815: 2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란
N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논(2.0 g) 및 2-클로로에탄올(0.79 ㎖)의 격렬히 교반한 용액을 -60℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 칼륨 tert-부톡시드(1.33 g)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 90 분 동안 교반하고, 이때 염화암모늄(10 ㎖)의 포화 수용액을 첨가하였다. 실온으로 가온시, 물(5 ㎖)에 이어서 포화 염수(5 ㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회, 포화 염수로 1회 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 4.33 - 4.24 (m, 2 H), 4.13 - 4.04 (m, 2 H).
실시예 816: (3S)-7-(2-아미노-5-클로로페닐)-3-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 40에서와 동일한 조작을 실시예 815에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 1.89 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)a.
실시예 817: (3S)-7-(2-아미노-5-클로로페닐)-3-{5-[4-(트리플루오로아세틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-5-온
실시예 816에서 생성된 화합물(131 mg)의 냉각된(0℃) 디클로로메탄(6.8 ㎖) 용액에 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 1 M 용액(1.33 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 냉각된(0℃) 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0 - 15% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(50 mg).
LC/MS tR 1.57 분; MS (ES+) m/z 517 (M+H2O+H)a.
실시예 818: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(트리플루오로아세틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 817에서 생성된 화합물(67.9 mg)을 실시예 24에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(60.1 mg).
LC/MS tR 4.31 분; MS (ES+) m/z 570 (M+H2O+H), 552 (M+H)g.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.74 - 7.66 (m, 5 H), 7.59 (d, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.11 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.53 - 2.44 (m, 1 H).
실시예 819: (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 818에서 생성된 화합물(32 mg)의 메탄올(3.2 ㎖) 용액에 붕수소화나트륨(5.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액(5 ㎖) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(25.3 mg).
LC/MS tR 3.30 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1 H), 7.79 - 7.57 (m, 5 H), 7.47 (app. br. s, 2 H), 7.43 - 7.20 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 5.07 - 4.96 (m, 1 H), 3.51 - 3.38 (m, 1 H), 3.10 (ddd, 1 H), 2.64 (qd, 1 H), 2.56 - 2.34 (m, 1 H).
실시예 823: [3-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트산
실시예 338에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 345에서 생성된 화합물(150 mg)을 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 포름산 염으로서 얻었다(10 mg).
LC/MS tR 3.22 분; MS (ES+) m/z 548 및 550 (M+H)b.
NMR 분석은 회전장애 이성질체의 2:1 비를 나타냈다.
다수의 회전장애 이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br. s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.21 (app. s, 1 H), 7.91 - 7.82 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.66 - 7.39 (m, 3 H), 7.35 - 7.20 (m, 1 H), 7.13 - 7.03 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.36 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 - 3.05 (m, 1 H), 2.66 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 (app. br. s, 1 H).
소수의 회전장애 이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (v. br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.22 (app. s, 1 H), 7.91 - 7.82 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 - 7.39 (m, 3 H), 7.35 - 7.20 (m, 1 H), 7.13 - 7.03 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.72 (dd, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.36 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 - 3.05 (m, 1 H), 2.66 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 (app. br. s, 1 H).
실시예 824: 2-메틸-2-프로파닐 {[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 tert-부틸 2-[(4-브로모페닐)술파닐]아세테이트[특허 US2004/010019]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.89 분; MS (ES+) m/z 602 (M+H)b.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 3 H), 7.66 (d, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.49 - 3.31 (obs. m, 1 H), 3.08 - 2.89 (m, 1 H), 2.60 - 2.41 (obs. m, 1 H), 2.42 - 2.25 (m, 1 H), 1.33 (s, 9 H).
실시예 825: {[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세트산
실시예 824에서 생성된 화합물(235 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(104 mg).
LC/MS tR 3.13 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.83 - 7.76 (m, 3 H), 7.64 (d, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.44 - 3.30 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.53 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 826: tert-부틸 2-[(3-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)술파닐]아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 tert-부틸 2-[(3-브로모페닐)술파닐]아세테이트[J. Med. Chem., 47(1), 18 (2004)]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 1.92 분; MS (ES+) m/z 602 (M+H)a.
실시예 827: {[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세트산
실시예 826에서 생성된 화합물(80 mg)을 실시예 363에 기재된 바와 같이 처리하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(40 mg).
LC/MS tR 3.14 분; MS (ES+) m/z 546 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 7.85 - 7.76 (m, 3 H), 7.64 (app. s, 1 H), 7.58 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 - 7.23 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.30 (obs. m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.57 - 2.49 (obs. m, 1 H), 2.41 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 828: {[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]티오}아세트산
실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 826에서 생성된 화합물로부터 실시하고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 처리한 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 4.02 분; MS (ES+) m/z 580 및 582 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br. s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 7.85 - 7.77 (m, 3 H), 7.64 (app. s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 (dd, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.35 - 3.23 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.24 - 2.17 (m, 1 H).
실시예 829: 2-메틸-2-프로파닐 {[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}아세테이트
실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 tert-부틸 2-[(4-브로모페닐)아미노]아세테이트[특허 WO2004/113279]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.40 분; MS (ES+) m/z 585 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (br. s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.42 (app. br. s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.60 (d, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.36 (br. s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.53 - 3.40 (m, 1 H), 3.39 - 3.28 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.52 - 2.40 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H).
실시예 830: {[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}아세트산 염산염
실시예 829에서 생성된 화합물(25.6 mg)의 1,4-디옥산(1.5 ㎖) 용액에 진한 염산(40 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 디클로로메탄으로 마쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20 mg).
LC/MS tR 1.66 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)e.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.68 (br. s, 1 H), 14.51 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.84 - 7.79 (m, 3 H), 7.71 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 6.68 (d, 2 H), 6.06 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.32 - 3.23 (m, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 831: 4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00230
실시예 363에서 생성된 화합물(20 mg)을 실시예 114에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(16 mg).
LC/MS tR 1.36 분; MS (ES+) m/z 505 (M+H)a.
실시예 832: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르보니트릴
실시예 831에서 생성된 화합물(16 mg)의 피리딘(0.5 ㎖) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(2.45 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 50℃로 가온시키고, 7 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 추가의 메탄술포닐 클로라이드(4.90 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 메탄올(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 진한 암모니아 수용액(12.3 ㎕)로 처리하고, 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 농축시 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 중에 현탁시키고, 디클로로메탄 및 메탄올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(8 mg).
LC/MS tR 3.60 분; MS (ES+) m/z 487 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 - 7.73 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.38 - 3.28 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.53 - 2.44 (obs. m, 1 H), 2.35 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 833: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 363에서 생성된 화합물(170 mg)의 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란(2.5 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(159 ㎕)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트(95.9 ㎕)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시, 테트라히드로푸란(2.5 ㎖) 중의 메탄술폰아미드(164 mg) 및 트리에틸아민(93.7 ㎕)의 용액을 첨가하였다. 그후, 4-디메틸아미노피리딘(40.8 mg)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물에 진한 암모니아 수용액(125 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 1 시간 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 1 M 염산(5 ㎖) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄 및 메탄올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 수성층을 클로로포름 및 프로판-2-올의 9:1 혼합물로 2회 더 추출하고, 합한 유기층을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제한 후, 디클로로메탄으로부터 마쇄에 의하여 추가로 정제하고, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 표제 화합물(11.5 mg)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, 잔류 2-메틸-프로판-1-올을 중수소화 클로로포름과 함께 공비 증류시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물의 제2의 배취를 얻었다(13 mg).
LC/MS tR 3.15 분; MS (ES+) m/z 583 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 - 11.93 (m, 2 H), 9.69 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.82 - 7.74 (m, 3 H), 7.31 (br. s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 3.44 - 3.28 (obs. m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.56 - 2.48 (obs. m, 1 H), 2.34 (app. br. s, 1 H).
실시예 834: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-티오펜카르복실산
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 8→실시예 55→실시예 24에서와 동일한 조작을 메틸 4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르복실레이트[Tetrahedron Lett., 42(50), 8797 (2001)]로부터 실시하고, 디클로로메탄으로부터 마쇄시킨 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 11에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.34 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br. s, 1 H), 12.26 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.96 (app. s, 2 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.38 - 3.27 (obs. m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.53 - 2.47 (obs. m, 1 H), 2.35 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 835: tert-부틸 4-{2-[(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-5-일}-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52에서와 동일한 조작을 4-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실산[Eur. J. Org. Chem., 10, 2116 (2005)]으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.00 분; MS (ES+) m/z 575 (M+H), 519 (M-C(CH3)3+H)+; 447 (M-CO2 C(CH3)3-N2+H)a.
실시예 836: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-피리딘카르복실산
실시예 835에서 생성된 화합물(102 mg)의 1,4-디옥산(4.2 ㎖) 용액에 6 M 염산(4.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 농축시키자마자 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(33.1 mg).
LC/MS tR 3.16 분; MS (ES+) m/z 519 (M+H), 447 (M-CO2-N2+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (br. s, 1 H), 12.63 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.04 (t, 1 H), 7.86 - 7.75 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 5.98 (app. s, 2 H), 5.77 - 5.58 (m, 1 H), 3.37 - 3.25 (obs. m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.59 - 2.45 (m, 1 H), 2.39 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 837: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-티오펜카르복실산 염산염
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 4-브로모티오펜-3-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 염산염 염으로서 얻었다.
LC/MS tR 3.37 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.34 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.06 - 6.04 (m, 1 H), 6.03 - 6.01 (m, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.26 (td, 1 H), 3.14 - 3.05 (m, 1 H), 2.76 - 2.66 (m, 1 H), 2.33 - 2.21 (m, 1 H).
실시예 838(1) 및 838(2): 2-tert-부틸 4-메틸 티오펜-2,4-디카르복실레이트 및 4-(메톡시카르보닐)티오펜-2-카르복실산
tert-부틸 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트[J. Med. Chem., 55(12), 5982, supporting information (2012)](1.0 g)를 실시예 673에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 838(1): 309 mg
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.59 (s, 9 H).
실시예 838(2): 363 mg
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
실시예 839: 5-[(tert-부톡시)카르보닐]티오펜-3-카르복실산
테트라히드로푸란(12.8 ㎖) 및 물(12.8 ㎖) 중의 실시예 838(1)에서 생성된 화합물(305 mg)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(63.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 ㎖) 및 tert-부틸 메틸 에테르(30 ㎖)를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)으로 세정한 후, 수성 층을 합하고, pH 1 - 2가 될 때까지 2 M 염산으로 처리하였다. 이러한 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(269 mg).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br. s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 1.53 (s, 9 H).
실시예 840: 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-피롤-2-일)-2-티오펜카르복실산
실시예 676→실시예 665→실시예 666→실시예 667→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 839에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 665에 해당하는 단계에서, 실시예 617에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 3.94 분; MS (ES+) m/z 505 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br. s, 1 H), 11.22 (br. s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.84 - 7.73 (m, 4 H), 6.32 (t, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 5.62 (t, 1 H), 3.13 (td, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.55 - 2.41 (obs. m, 1 H), 2.18 (dd, 1 H).
실시예 841: 에틸 4-시아노티오펜-2-카르복실레이트
에틸 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트[특허 US2012/022123](4.98 g)의 N,N-디메틸포름아미드(75 ㎖) 용액에 시안화구리(I)(2.09 g)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 9.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(350 ㎖)로 희석하고, 물(200 ㎖) 및 2 M 암모니아 수용액(200 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(2.39 g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 4.39 (q, 2 H), 1.39 (t, 3 H).
실시예 842: 에틸 4-카르바미도일티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00231
실시예 841에서 생성된 화합물(1.79 g)을 실시예 237에 기재된 바와 같이 처리하고, 물(15 ㎖) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액(15 ㎖)의 혼합물로부터 마쇄시킨 후 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다(1.08 g).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.36 (br. s, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 1.31 (t, 3 H).
실시예 843: 에틸 4-{5-[7-(2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-일]-1H-이미다졸-2-일}티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00232
실시예 842에서 생성된 화합물(0.57 g)을 실시예 620에 기재한 바와 같이 실시예 623에서 생성된 화합물(1.60 g)로 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.44 g).
LC/MS tR 2.08 분; MS (ES+) m/z 704 (M+Na), 681 (M+H)a.
실시예 844: 에틸 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실레이트
실시예 40→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 843에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.46 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br. s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.85 - 7.74 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 5.91 (app. s, 2 H), 5.58 (d, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 3.36 - 3.25 (m, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.47 - 2.38 (m, 1 H), 2.26 (dd, 1 H), 1.32 (t, 3 H).
실시예 845: 에틸 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실레이트
실시예 844에서 생성된 화합물(296 mg)을 실시예 364에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(20.4 mg).
LC/MS tR 4.25 분; MS (ES+) m/z 552 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.26 (br. s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.58 - 7.51 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 3.42 - 3.27 (m, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.84 (dd, 1 H), 2.61 - 2.46 (m, 1 H), 1.39 (t, 3 H).
실시예 846: 에틸 4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실레이트
실시예 844에서 생성된 화합물(90 mg)을 실시예 44에 기재된 바와 같이 처리하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(54.9 mg).
LC/MS tR 4.10 분; MS (ES+) m/z 568 및 570 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br. s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 3.18 (td, 1 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.63 - 2.53 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H).
실시예 847: 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산
실시예 8→실시예 40→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 843에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.96 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H), 478 (M-N2+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (br. s, 1 H), 12.46 (br. s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.18 - 8.06 (m, 2 H), 7.84 - 7.76 (m, 3 H), 6.88 (br. s, 1 H), 5.92 (app. s, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 3.40 - 3.26 (obs. m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.48 - 2.38 (m, 1 H), 2.26 (dd, 1 H).
실시예 848: 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산
실시예 364→실시예 8→실시예 40→실시예 24에서와 동일한 조작을 실시예 843에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 3.66 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)b.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (br. s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.12 - 8.03 (m, 2 H), 7.85 - 7.77 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.25 - 3.15 (m, 1 H), 3.05 - 2.95 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.24 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 849: 4-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산
실시예 847에서 생성된 화합물(70 mg)을 실시예 338에 기재된 바와 같이 처리하였다. 반응 혼합물을 직접 농축시키고, 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 포름산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(18.1 mg).
LC/MS tR 2.57 분; MS (ES+) m/z 540 및 542 (M+H)e.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br. s, 1 H), 12.85 (br. s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 2 H), 7.74 (app. s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.61 (dd, 1 H), 3.21 - 3.12 (m, 1 H), 3.06 - 2.97 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.16 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 850: 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39→실시예 290에서와 동일한 조작을 실시예 288에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 324에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.72 분; MS (ES+) m/z 597 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 - 11.8 (m, 1H), 9.85 - 9.55 (m, 1H), 9.35 (s, 1 H), 7.85 - 7.73 (m, 3 H), 7.64 - 7.02 (m, 5 H), 5.95 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 4.18 (dd, 2 H), 3.56 (dd, 2 H), 3.46 - 3.30 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (dd, 1 H), 2.60-2.45 (m, 1 H), 2.40 - 2.25 (m, 1 H).
실시예 851: 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 850에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51 (CH2Cl2/AcOEt/MeOH, 8/4/1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1 H), 7.85 - 7.77 (m, 3 H), 7.63 - 7.48 (m, 4 H), 5.96 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.56 (dd, 1 H), 4.20 (dd, 2 H), 3.56 (dd, 2 H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1 H), 3.06-2.90 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 1 H), 2.28 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 852: 1-(2-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴
실시예 283→실시예 8→실시예 38→실시예 39→실시예 10→실시예 290→실시예 338→실시예 287에서와 동일한 조작을 실시예 288에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 38에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.70 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1H), 9.36 (s, 1 H), 8.19 (d, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1H), 6.17 (s, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.53 (dd, 1 H), 3.30 - 3.06 (m, 1 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 1 H), 2.24 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 853(1) 내지 실시예 853(2)
실시예 485에서와 동일한 조작을 해당 알콜로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 853(1): 3-히드록시-3-메틸부틸 카르보노클로리데이트
Figure pct00233
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51 (t, 2 H), 1.94 (t, 2 H), 1.29 (s, 6 H).
실시예 853(2): 2-히드록시-2-메틸프로필 카르보노클로리데이트
Figure pct00234
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (s, 2 H), 1.30 (s, 6 H).
실시예 854(1) 내지 실시예 854(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 194에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 854(1): 2-히드록시-2-메틸프로필 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.66 분; MS (ES+) m/z 588 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7-12.1 (m, 1 H), 10.1-9.98 (m, 1 H), 9.70-9.60 (m, 1 H), 8.62-8.52 (m, 1 H), 8.05-7.95 (m, 1 H), 7.86-7.72 (m, 4 H), 7.52-7.20 (m, 1 H), 5.97-5.88 (m, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.90-3.83 (m, 2 H), 3.38 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.60-2.20 (m, 2 H), 1.13 (s, 6 H).
실시예 854(2): 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00235
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 618 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 0.2 H), 12.2 (s, 0.8 H), 10.3 (s, 0.2 H), 10.1 (s, 0.8 H), 9.69 (s, 0.2 H), 9.67 (s, 0.8 H), 8.60 - 8.51 (m, 1 H), 8.03 -7.95 (m, 1 H), 7.85 - 7.75 (m, 4 H), 7.52 (d, 0.8 H), 7.21 (d, 0.2 H), 5.97 - 5.90 (m, 2 H), 5.64 - 5.58 (m, 1 H), 4.23 - 4.16 (m, 2 H), 3.66 - 3.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.52 (m, 2 H), 3.50 - 3.32 (m, 5 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.62 - 2.18 (m, 2 H), 1.07 (t, 3 H).
실시예 854(3): 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00236
LC/MS tR 0.72 분; MS (ES+) m/z 632 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 0.2 H), 12.2 (s, 0.8 H), 10.3 (s, 0.2 H), 10.1 (s, 0.8 H), 9.69 (s, 0.2 H), 9.67 (s, 0.8 H), 8.59 - 8.51 (m, 1 H), 8.03 -7.95 (m, 1 H), 7.82 - 7.75 (m, 4 H), 7.53 (d, 0.8 H), 7.22 (d, 0.2 H), 5.97 - 5.92 (m, 2 H), 5.64 - 5.58 (m, 1 H), 4.24 - 4.16 (m, 2 H), 3.66 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.51 (m, 2 H), 3.46 - 3.28 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.05 - 2.92 (m, 1 H), 2.60 - 2.18 (m, 2 H).
실시예 855(1) 내지 실시예 855(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 198에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 855(1): 3-히드록시-3-메틸부틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.82 분; MS (ES+) m/z 636 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (brs, 1 H), 10.2 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.86-7.75 (m, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.74 (t, 2 H), 1.13 (s, 6 H).
실시예 855(2): 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00237
LC/MS tR 0.82 분; MS (ES+) m/z 652 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 10.4 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.59 - 5.52 (m, 1 H), 4.26 - 4.19 (m, 2 H), 3.67 - 3.61 (m, 2 H), 3.59 - 3.52 (m, 2 H), 3.47 - 3.40 (m, 2 H), 3.37 - 3.24 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.04 - 2.92 (m, 1 H), 2.60 - 2.28 (m, 1 H), 2.27 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 855(3): 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.86 분; MS (ES+) m/z 666 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 10.4 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.59 - 5.52 (m, 1 H), 4.26 - 4.19 (m, 2 H), 3.68- 3.61 (m, 2 H), 3.59 - 3.52 (m, 2 H), 3.51 - 3.20 (m, 5 H), 3.04 - 2.92 (m, 1 H), 2.60 - 2.28 (m, 1 H), 2.27 - 2.13 (m, 1 H), 1.08 (t, 3H).
실시예 856(1) 내지 실시예 856(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 593에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 856(1): 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00238
LC/MS tR 0.82 분; MS (ES+) m/z 636 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.92 - 7.77 (m, 5 H), 5.96 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 4.25 - 4.18 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.52 (m, 2 H), 3.47 - 3.40 (m, 2 H), 3.37 - 3.24 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.03 - 2.92 (m, 1 H), 2.60 - 2.28 (m, 1 H), 2.27 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 856(2): 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.85 분; MS (ES+) m/z 650 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.91 - 7.77 (m, 5 H), 5.96 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.52 (d, 1 H), 4.25 - 4.18 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.58 - 3.52 (m, 2 H), 3.50 - 3.19 (m, 5 H), 3.03 - 2.92 (m, 1 H), 2.60 - 2.28 (m, 1 H), 2.27 - 2.13 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
실시예 857(1) 내지 실시예 857(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 718(6)에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 857(1): 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00239
LC/MS tR 0.67 분; MS (ES+) m/z 619 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 8.63 - 8.50 (m, 1 H), 8.10 - 7.97 (m, 1 H), 7.97 - 7.83 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.78 - 5.69 (m, 1 H), 4.31 (t, 2 H), 3.77 (t, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.58 - 3.52 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.28 - 3.21 (m, 1 H), 3.01 - 2.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.60 (m, 1 H), 2.50 - 2.32 (m, 1 H).
실시예 857(2): 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.70 분; MS (ES+) m/z 633 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 8.60 - 8.49 (m, 1 H), 8.08 - 7.98 (m, 1 H), 7.93 - 7.83 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.78 - 5.70 (m, 1 H), 4.32 (t, 2 H), 3.76 (t, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.62 - 3.57 (m, 2 H), 3.53 (q, 2 H), 3.28 - 3.22 (m, 1 H), 3.01 - 2.86 (m, 1 H), 2.77 - 2.59 (m, 1 H), 2.51 - 2.32 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
실시예 858(1) 내지 실시예 858(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 330에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 858(1): 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00240
LC/MS tR 0.80 분; MS (ES+) m/z 653 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.71 - 5.64 (m, 1 H), 4.33 (t, 2 H), 3.76 (t, 2 H), 3.72 - 3.62 (m, 2 H), 3.59 - 3.52 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.26 - 3.20 (m, 1 H), 2.99 - 2.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.60 (m, 1 H), 2.43 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 858(2): 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.83 분; MS (ES+) m/z 667 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 8.62 - 8.55 (m, 1 H), 8.09 - 7.96 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.71 - 5.63 (m, 1 H), 4.33 (t, 2 H), 3.77 (t, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.62 - 3.57 (m, 2 H), 3.53 (q, 2 H), 3.28 - 3.20 (m, 1 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.77 - 2.61 (m, 1 H), 2.43 - 2.29 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
실시예 859(1) 내지 실시예 859(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 722에서 생성된 화합물 및 해당 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 128에서 제시된 바와 같은 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 859(1): 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00241
LC/MS tR 0.79 분; MS (ES+) m/z 637 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.99 -7.87 (m, 3 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.67 - 5.61 (m, 1 H), 4.32 (t, 2 H), 3.78 (t, 2 H), 3.69 - 3.61 (m, 2 H), 3.59 - 3.52 (m, 2 H), 3.37 - 3.34 (m, 3 H), 3.26 - 3.20 (m, 1 H), 2.99 - 2.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.62 (m, 1 H), 2.41 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 859(2): 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.83 분; MS (ES+) m/z 651 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.43 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 7.99 - 7.88 (m, 3 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.67 - 5.61 (m, 1 H), 4.33 (t, 2 H), 3.76 (t, 2 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.62 - 3.57 (m, 2 H), 3.53 (q, 2 H), 3.28 - 3.20 (m, 1 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.75 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.27 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
실시예 860: (3S)-3-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 52→실시예 44→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 228에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.71 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (brs, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.02-7.70 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 5.54 (brs, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H).
실시예 861: (6S)-6-[5-(5-아미노-2-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
실시예 51→실시예 52→실시예 44→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 336에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 219에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.68 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.67 - 7.60 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.74 (dd, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.46 - 3.15 (m, 2 H), 2.95 - 2.80 (m, 1 H), 2.55 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 862: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 718(13)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.84 분; MS (ES+) m/z 564 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.88 - 7.78 (m, 2 H), 7.62 - 7.50 (m, 4 H), 6.32 (s, 1 H), 5.59 - 5.52 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.20 - 3.02 (m, 1 H), 2.81 - 2.71 (m, 1 H), 2.62 - 2.39 (m, 1 H), 2.18 - 2.09 (m, 1 H).
실시예 863: 메틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 309에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 2.18 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)d.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.31 (s, 1 H), 7.66-7.46 (m, 7 H), 6.10 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.42 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H).
실시예 864(1) 내지 실시예 864(3)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52의 공정으로 해당 α-브로모케톤을 사용하여 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 생성하였다.
실시예 864(1): 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트
LC/MS tR 3.73 분; MS (ES+) m/z 543 (M+H)d.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 - 12.10 (m, 1 H), 9.74 - 9.57 (m, 2 H), 7.84 - 7.80 (m, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 7.39 - 7.30 (m, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.69 - 5.66 (m, 1 H), 3.73 - 3.69 (m, 3 H), 3.48 - 3.30 (m, 1 H), 3.08 - 3.00 (m, 1 H), 2.56 - 2.53 (m, 2 H), 2.38 - 2.30 (m, 3 H).
실시예 864(2): 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
LC/MS tR 0.66 분; MS (ES+) m/z 573 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (brs, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 7.85 - 7.74 (m, 3 H), 7.59 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 6.02 - 5.90 (m, 2 H), 5.61 (d, 1 H), 4.28 - 4.12 (m, 2 H), 3.62 - 3.50 (m, 2 H), 3.45 - 3.21 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.06 - 2.93 (m, 1 H), 2.57 - 2.25 (m, 2 H).
실시예 864(3): (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 0.64 분; MS (ES+) m/z 472 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 0.3 H), 11.9 (s, 0.7 H), 9.69 (s, 0.3 H), 9.67 (s, 0.7 H), 9.47 (s, 0.3 H), 9.24 (s, 0.7 H), 7.80 - 7.75 (m, 3 H), 7.51 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 (d, 0.7 H), 6.98 (d, 0.3 H), 6.79 - 6.67 (m, 2 H), 5.97 - 5.90 (m, 2 H), 5.62 - 5.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.21 (m, 1 H), 3.02 - 2.91 (m, 1 H), 2.63 - 2.13 (m, 2 H).
실시예 865(1) 내지 실시예 865(2)
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 실시예 51→실시예 52→실시예 44의 공정으로 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 해당 α-브로모케톤을 사용하여 생성하였다.
실시예 865(1): (3S)-3-[4-클로로-5-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
LC/MS tR 0.82 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 7.85 - 7.77 (m, 3 H), 7.48 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 3.40 -3.20 (m, 1 H), 3.02 - 2.89 (m, 1 H), 2.62 - 2.30 (m, 1 H), 2.24 - 2.14 (m, 1 H).
실시예 865(2): 에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00242
TLC Rf 0.52 (에틸 아세테이트)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1 H), 7.75 - 7.65 (m, 4 H), 7.37 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.50 -3.30 (m, 1 H), 3.08 - 3.10 (m, 1 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.43 - 2.30 (m, 1 H), 1.37 (t, 3 H).
실시예 867: 3-메톡시프로필 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트
Figure pct00243
실시예 128→실시예 188→실시예 204→실시예 51→실시예 52→실시예 338에서와 동일한 조작을 5-아미노-2-시아노피리딘으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 128에 해당하는 단계에서, 3-메톡시프로필 클로로포르메이트를 사용하였다. 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 336에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.85 분; MS (ES+) m/z 623 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3CDCl3) δ 11.45 - 11.25 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.13 - 8.03 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 - 7.60 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.85 - 5.79 (m, 1 H), 4.30 (t, 2 H), 3.57 - 3.40 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.16 - 3.03 (m, 1 H), 2.96 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 - 2.42 (m, 1 H), 2.03 - 1.92 (m, 2 H).
실시예 868: 비스(2-메틸-2-프로파닐) [5-(브로모아세틸)-3-플루오로-2-피리디닐]이미도디카르보네이트
실시예 90→실시예 228→실시예 361에서와 동일한 조작을 (5-요오도-3-플루오로피리딘-2-일)-아민으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 4.42 (s, 2 H), 1.44 (s, 18 H).
실시예 869: (3S)-3-[5-(6-아미노-5-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 55에서와 동일한 조작을 실시예 9에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 868에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.75 분; MS (ES+) m/z 524 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1H), 9.70 (s, 1 H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 3 H), 7.60 (dd, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.52 (dd, 1 H), 3.30 - 3.17 (m, 1 H), 3.03 - 2.92 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 1 H), 2.24 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 870: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤조산 염산염
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 3-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.68 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.12 - 8.04 (m, 1 H), 7.88 - 7.71 (m, 5 H), 7.43 - 7.36 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.80 - 5.72 (m, 1 H), 3.45 - 3.21 (m, 1 H), 3.17 - 2.98 (m, 1 H), 2.72 - 2.25 (m, 2 H).
실시예 871: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로벤조산
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 5-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.65 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H), 8.29 - 8.21 (m, 1 H), 8.07 - 7.93 (m, 2 H), 7.85 - 7.81 (m, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.78 - 5.70 (m, 1 H), 3.37 - 3.20 (m, 1 H), 3.15 - 3.00 (m, 1 H), 2.71 - 2.59 (m, 1 H), 2.42 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 872: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산 염산염
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 3-브로모-2-메틸벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.60 분; MS (ES+) m/z 514 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1 H), 7.86 - 7.76 (m, 4 H), 7.70 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.84 - 5.75 (m, 1 H), 3.42 - 3.00 (m, 2 H), 3.79 - 2.23 (m, 5 H).
실시예 873: 2-클로로-5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산 염산염
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-클로로-5-요오도벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.83 - 7.79 (m, 2 H), 7.73 - 7.65 (m, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.80 - 5.72 (m, 1 H), 3.39 - 3.21 (m, 1 H), 3.18 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.23 (m, 2 H).
실시예 874: 1-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]시클로프로판카르복실산
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.68 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.74 - 7.71 (m, 1 H), 7.79 - 7.63 (m, 3 H), 7.52 (d, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.94 - 5.85 (m, 1 H), 2.97 - 2.79 (m, 2 H), 2.52 - 2.36 (m, 2 H), 1.66 - 1.61 (m, 2 H), 1.27 - 1.21 (m, 2 H).
실시예 875: 1-[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]시클로프로판카르복실산
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 - 7.67 (m, 4 H), 7.63 - 7.57 (m, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.93 - 5.86 (m, 1 H), 2.95 - 2.80 (m, 2 H), 2.55 - 2.38 (m, 2 H), 1.68 - 1.62 (m, 2 H), 1.31 - 1.24 (m, 2 H).
실시예 876: 1-[3-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]시클로프로판카르복실산
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.87 분; MS (ES+) m/z 574 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.56 (m, 1 H), 7.67 - 7.44 (m, 5 H), 7.39 - 7.19 (m, 2 H), 6.30 - 6.10 (m, 1 H), 5.93 - 5.73 (m, 2 H), 3.67 - 3.45 (m, 1 H), 3.12 - 2.85 (m, 1 H), 2.65 - 2.40 (m, 2 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.40 - 1.20 (m, 2 H).
실시예 877: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2,6-디플루오로벤조산 염산염
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 3-브로모-2,6-디플루오로벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.65 분; MS (ES+) m/z 536 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1 H), 8.06 - 7.94 (m, 1 H), 7.82 - 7.71 (m, 3 H), 7.65 - 7.56 (m, 1 H), 7.34 - 7.24 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.74 - 5.67 (m, 1 H), 3.39 - 3.22 (m, 1 H), 3.08 - 2.96 (m, 1 H), 2.75 - 2.25 (m, 2 H).
실시예 878: 2-클로로-3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
실시예 378→실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 3-브로모-2-클로로벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.64 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.03 - 7.93 (m, 1 H), 7.85 - 7.74 (m, 4 H), 7.61 - 7.54 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.02 - 5.97 (m, 2 H), 5.75 - 5.67 (m, 1 H), 3.43 - 3.23 (m, 2 H), 3.11 - 2.97 (m, 2 H).
실시예 879: (2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]아크릴산 염산염
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 (2E)-3-(4-브로모-2-티에닐)아크릴산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.63 분; MS (ES+) m/z 532(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 6.27 (d, 1H), 6.05 (s, 1 H), 5.99 (s, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1 H), 2.46 - 2.26 (m, 1 H).
실시예 880: 3-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티에닐]프로파노산 염산염
실시예 378→실시예 139→실시예 21→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 (2E)-3-(4-브로모-2-티에닐)아크릴산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.58 분; MS (ES+) m/z 535(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.00 (s, 1 H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1 H),2.61 (t, 1H), 2.40- 2.19 (m, 1 H).
실시예 881: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 5-브로모니코틴산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.59 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 9.21 (d, 1 H), 9.01 (d, 1 H), 8.65 (t, 1 H), 8.21 - 8.15 (m, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.81 - 5.73 (m, 1 H), 3.41 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 - 3.01 (m, 2 H), 2.71- 2.61 (m, 1 H).
실시예 882: 2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.67 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1 H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3 H), 6.14 (s, 1 H), 6.10 (s, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1 H), 2.60 - 2.46 (m, 1 H).
실시예 883: 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00244
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 6-브로모-2-피리딘카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.62 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.13 - 8.01 (m, 3 H), 8.00 - 7.90 (m, 1 H), 7.86 - 7.72 (m, 3 H), 6.05 - 5.98 (m, 2 H), 5.84 - 5.72 (m, 1 H), 3.40 - 3.20 (m, 2 H), 3.15 - 2.98 (m, 2 H).
실시예 884: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-카르복실산 염산염
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 4-브로모-1,3-티아졸-2-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.58 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.87 - 7.78 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.86 - 5.75 (m, 1 H), 3.35 - 3.05 (m, 4 H).
실시예 885: 4-클로로-3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 3-브로모-4-클로로벤조산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.70 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 6.16 (s, 1 H), 6.14 (s, 1H), 5.94 - 5.89 (m, 1 H), 3.42 - 3.10 (m, 2 H), 3.90 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1 H).
실시예 886: [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-벤조티오펜-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)아세테이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.67 분; MS (ES+) m/z 570(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.19 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 6.06 (s, 1 H), 6.03 (s, 1H), 5.84 - 5.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1 H), 2.43- 2.29 (m, 1 H).
실시예 887: [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)펜옥시]아세트산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐 (3-요오도펜옥시)아세테이트[특허 EP1386913]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.59 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 4 H), 7.63 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.16 (s, 1 H), 6.14 (s, 1H), 5.90 - 5.85 (m, 1 H), 3.35 - 3.17 (m, 2 H), 2.94 - 2.79 (m, 1 H), 2.49 - 2.35 (m, 1 H).
실시예 888: [3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)펜옥시]아세트산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐 (4-요오도펜옥시)아세테이트[특허 EP1386913]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.62 분; MS (ES+) m/z 530 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3 H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (d, H), 7.04 (dd, 1H), 6.16 (s, 1 H), 6.15 (s, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1 H), 3.41 - 3.17 (m, 2 H), 2.94 - 2.79 (m, 1 H), 2.49 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 889: 2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실레이트[특허 WO2008/54701]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 507 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3 H), 6.15 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1 H), 3.48 - 3.37 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1 H), 2.57 - 2.43 (m, 1 H).
실시예 890: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐 3-브로모-4-플루오로벤조에이트[특허 WO2010/37210]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 518 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1 H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.01 (s, 1 H), 5.96 (s, 1H), 5.71 - 5.68 (m, 1 H), 3.40 - 3.27 (m, 1 H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.24 (m, 2 H).
실시예 891: 메틸 (6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1-벤조티오펜-3-일)아세테이트
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 메틸 (6-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)아세테이트(883 mg) 및 트리에틸아민(1.1 ㎖)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.23 g)을 0℃에서 첨가하였다. 25 분 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.16 g).
TLC: Rf 0.76(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트).
실시예 892: [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1-벤조티오펜-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 342에서와 동일한 조작을 실시예 891에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.64 분; MS (ES+) m/z 570(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.05 (s, 1 H), 6.02 (s, 1H), 5.83 - 5.78 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1 H), 2.43- 2.24 (m, 1 H).
실시예 893: 2-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)이소니코틴산 트리플루오로아세테이트
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 342에서와 동일한 조작을 메틸 2-브로모이소니코티네이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.60 분; MS (ES+) m/z 501 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.17 - 8.05 (m, 1 H), 7.91 - 7.69 (m, 4 H), 6.01 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.79 - 5.70 (m, 1 H), 3.40 - 3.23 (m, 1 H), 3.14 - 2.98 (m, 2 H), 2.65 - 2.30 (m, 1 H).
실시예 894: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-티오펜카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00245
실시예 90→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 342에서와 동일한 조작을 메틸 5-요오도-3-티오펜카르복실레이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.73 분; MS (ES+) m/z 506 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 - 7.75 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.40 - 3.20 (m, 1 H), 3.14 - 2.98 (m, 1 H), 2.65 - 2.25 (m, 2 H).
실시예 895: 2-메틸-2-프로파닐 3-아세틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
물(3 ㎖) 중의 염화인듐(III)(22 mg)의 교반된 용액에 3-부틴-2-온(340 mg) 및 tert-부틸 디아조아세테이트(710 mg)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.05 g).
TLC: Rf 0.74 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 896: 3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-피라졸-5-카르복실산
실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 895에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.59 분; MS (ES+) m/z 490 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.34 (s, 1 H), 7.78-7.62 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 3.40 - 3.02 (m, 2 H), 2.72 - 2.40 (m, 2 H).
실시예 897: 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 378→실시예 139→실시예 379→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.59 분; MS (ES+) m/z 539(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1 H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.57 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.17 (s, 1 H), 6.15 (s, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.18 (m, 2 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.52 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 898: 5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로 [1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-2-카르복실산 염산염
실시예 378→실시예 139→실시예 379→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 336에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.58 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.91 - 7.79 (m, 2 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.58 - 7.51 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 3.01 - 2.83 (m, 1 H), 2.81 - 2.61 (m, 1 H) 2.42 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 899: [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-3-일]아세트산 염산염
실시예 378→실시예 379→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 (5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.60 분; MS (ES+) m/z 553 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.69 (s, 1 H), 7.96 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.06 (s, 1 H), 6.03 (s, 1H), 5.84 - 5.79 (m, 1 H), 3.70 (s, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 1 H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1 H), 2.43 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 900: [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-3-일]아세트산 염산염
실시예 378→실시예 379→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 (6-브로모-1H-인돌-3-일)아세트산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.62 분; MS (ES+) m/z 553 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.86-7.75 (m, 3 H), 7.71 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H).
실시예 901: [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]아세트산 디히드로클로라이드
실시예 379→실시예 378→실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 (5-브로모-1H-인다졸-3-일)아세트산으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.56 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.66 (br s, 1 H), 13.2 (br s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.18 - 8.16 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.82 (dd, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.39 - 3.22 (m, 1 H), 3.20 - 3.03 (m, 1 H), 2.80 - 2.62 (m, 1 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H).
실시예 902: tert-부틸 2-(3-아세틸아닐리노)아세테이트
아세톤(20 ㎖) 중의 1-(3-아미노페닐)에타논(600 mg)의 용액에 탄산칼륨(1.23 g) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.73 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(1.10 g).
TLC: Rf 0.62 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트).
실시예 903: {[3-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3- 인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아미노}아세트산 디히드로클로라이드
Figure pct00246
실시예 379→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 902에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.57 분; MS (ES+) m/z 529 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.63 - 7.45 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.06 - 6.88 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.88 - 5.72 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.34 - 3.18 (m, 1 H), 3.16 - 2.98 (m, 1 H), 2.77 - 2.60 (m, 1 H) 2.43 - 2.28 (m, 1 H).
실시예 904: 2-(1H-인돌-5-일)-2-옥소에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
실시예 361→실시예 51→실시예 363에서와 동일한 조작을 2-메틸-2-프로파닐 5-아세틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[특허 WO2005/26175]로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.47 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트).
실시예 905: 2-(1-{2-[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]-2-옥소에틸}-1H-인돌-5-일)-2-옥소에틸 (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 실시예 904에서 생성된 화합물(140 mg)의 용액에 탄산칼륨(792 mg) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(395 mg)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0 - 10% 메탄올)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(99 mg).
TLC: Rf 0.53 (에틸 아세테이트).
실시예 906: [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌-1-일]아세트산
실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 905에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.63 분; MS (ES+) m/z 553 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H), 7.88-7.02 (m, 8 H), 6.35 (brs, 1 H), 5.97 (brs, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.53-2.85 (m, 2 H), 2.62-2.38 (m, 2 H).
실시예 907: 2-메틸-2-프로파닐 (5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 수소화나트륨(487 mg)의 교반한 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 5-브로모-1H-벤즈이미다졸(2 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(2.38 g)를 실온에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다(3.16 g).
TLC: Rf 0.59 (에틸 아세테이트).
실시예 908: [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산 디히드로클로라이드
실시예 139→실시예 361→실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 907에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.55 분; MS (ES+) m/z 554 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 9.22 (brs, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.06-7.92 (m, 2 H), 7.85-7.78 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.86 (dd, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H).
실시예 909: 5-(2-{(3S)-6-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00247
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 383(2)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 374에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.64 분; MS (ES+) m/z 540 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 - 9.63 (m, 1 H), 7.91 - 7.85 (m, 2 H), 7.78 - 7.61 (m, 3 H), 7.41 - 7.31 (m, 1 H), 6.43 - 6.35 (m, 1 H), 5.79 - 5.68 (m, 1 H), 3.80 - 3.05 (m, 4 H).
실시예 910: 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 염산염
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 336에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 384에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.55 분; MS (ES+) m/z 502 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1 H), 8.78 - 8.71 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.91 - 7.80 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.82 - 5.71 (m, 1 H), 3.24 - 3.05 (m, 2 H), 2.95 - 2.78 (m, 2 H).
실시예 911: 4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 염산염
Figure pct00248
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 336에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 384에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.59 분; MS (ES+) m/z 536 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.13 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 - 2.73 (m, 1 H), 2.65 - 2.52 (m, 1 H), 2.26 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 912: 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00249
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 384에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.63 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.83 - 7.76 (m, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.38 - 3.20 (m, 1 H), 3.07 - 2.91 (m, 1 H), 2.50 - 2.30 (m, 1 H), 2.28 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 913: 4-(4-클로로-2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 트리플루오로아세테이트
실시예 51→실시예 52→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 383(1)에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 384에서 생성된 화합물 을 사용하였다. 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]를 사용하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다).
LC/MS tR 0.69 분; MS (ES+) m/z 569 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 - 9.72 (m, 1 H), 8.77 - 8.75 (m, 1 H), 8.45 - 8.43 (m, 1 H), 8.00 - 7.95 (m, 1 H), 7.89 - 7.68 (m, 3 H), 6.32 - 6.25 (m, 1 H), 5.74 - 5.68 (m, 1 H), 3.40 - 3.21 (m, 1 H), 3.19 - 3.03 (m, 1 H), 2.77 - 2.60 (m, 1 H), 2.42 - 2.39 (m, 1 H).
실시예 914: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00250
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 756에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 361에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.68 분; MS (ES+) m/z 539 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H).
실시예 915: 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 염산염
실시예 51→실시예 52→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 756에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 384에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.65 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.77-7.68 (m, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.68-2.25 (m, 2 H).
실시예 916: 5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페놀
문헌[Tetrahedron 56 (24), 3933 (2000)]에서와 동일한 조작을 1-(4-클로로-2-히드록시페닐)에타논으로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 384에서 생성된 화합물을 사용하였다).
TLC: Rf 0.74 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트).
실시예 917: (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
실시예 6→실시예 283→실시예 8→실시예 51→실시예 52→실시예 10→실시예 338→실시예 363에서와 동일한 조작을 실시예 916에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다. (주: 조작시 실시예 51에 해당하는 단계에서, 실시예 193에서 생성된 화합물을 사용하였다).
LC/MS tR 0.71 분; MS (ES+) m/z 522 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (brs, 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.73 - 7.57 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 6.18 (brs, 2 H), 5.98 (d, 1 H), 5.56 (d, 1 H), 3.45 - 3.14 (m, 1 H), 3.04 - 2.88 (m, 1 H), 2.60 - 2.34 (m, 1 H), 2.29 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 918: 메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00251
실시예 370에서와 동일한 조작을 실시예 392에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.71 분; MS (ES+) m/z 521 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H) 7.79 - 7.73 (m, 1 H) 7.72 - 7.66 (m, 1 H) 7.40 - 7.34 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.27 - 3.20 (m, 1 H), 3.02 - 2.84 (m, 1 H), 2.77 - 2.55 (m, 1 H), 2.49 - 2.29 (m, 1 H).
실시예 919(1) 및 실시예 919(2):2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 및 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸-2-티오펜카르복스아미드
Figure pct00252
N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 실시예 392에서 생성된 화합물(100 mg), 2-히드록시-1-피롤리딘-1-일-에타논(48 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.080 ㎖)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84 mg)를 실온에서 첨가하였다. 40℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 고 성능 액체 크로마토그래피[이동상 A(0.1% 수성 트리플루오로아세트산) 중의 5 내지 100% 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)]로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 919(1): 48 mg
LC/MS tR 0.71 분; MS (ES+) m/z 618 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.92-7.79 (m, 2 H), 7.76 (brs, 1H), 6.37 (s, 1 H), 5.68 (dd, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.50-3.02 (m, 5 H), 2.82 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 2 H), 1.82-1.70 (m, 2 H).
실시예 919(2): 20 mg.
LC/MS tR 0.61 분; MS (ES+) m/z 534 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.7-10.4 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 7.72-7.35 (m, 5 H), 7.18-7.08 (m 1 H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 3.48-3.00 (m, 8 H), 2.92 (m, 1 H), 2.48(m, 1 H).
실시예 920(1) 내지 실시예 920(9)
Figure pct00253
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 해당 알콜을 사용하고, 실시예 367에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 실시예 392에서 생성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 920(1): 에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 0.77 분; MS (ES+) m/z 535 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.72 - 7.62 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.41 - 3.35 (m, 2 H), 2.96 - 2.87 (m, 1 H), 2.53 - 2.47 (m, 1 H), 1.39 (t, 3 H).
실시예 920(2): 이소부틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 0.88 분; MS (ES+) m/z 563 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.68 - 7.61 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.09 (d, 2 H), 3.43 - 3.35 (m, 2 H), 2.96 - 2.91 (m, 1 H), 2.54 - 2.47 (m, 1 H), 2.12 - 2.07 (m, 1 H), 1.01 (d, 6 H).
실시예 920(3): 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00254
LC/MS tR 0.99 분; MS (ES+) m/z 623(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1 H), 6.39 (s, 1H), 5.76 (d, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.92(q, 4H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 3H).
실시예 920(4): (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00255
LC/MS tR 0.76 분; MS (ES+) m/z 619 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.7-10.3 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.05-7.90 (m, 1 H), 7.81-7.43 (m, 4 H), 7.22-7.14 (m, 1 H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 5.80-5.70 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.46-3.25 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.25 (m, 3 H).
실시예 920(5): 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 0.56 분; MS (ES+) m/z 620 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.7-10.4 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 8.01-7.88 (m, 1 H), 7.75-7.59 (m, 3 H), 7.47 (m, 1 H), 7.21-7.12 (m 1 H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 5.80-5.70 (m, 1 H), 4.46-4.40 (m, 2 H), 3.72 (t, 4 H), 3.48-3.18 (m, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 2.76 (t, 2 H), 2.57 (t, 4 H), 2.51 (m, 1 H).
실시예 920(6): 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00256
LC/MS tR 0.66 분; MS (ES+) m/z 592 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.4 (brs, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.04 (brs, 1 H), 7.75 (brs, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.14 (s, 1H), 6.38 (s, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H).
실시예 920(7): 2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
TLC Rf 0.42 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.36 (br. s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.16 - 7.93 (m, 1 H), 7.83 - 7.55 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.21 - 7.09 (m, 1 H), 6.50 - 6.29 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 3.65 - 3.22 (m, 6 H), 3.22 - 3.65 (m, 6 H), 3.01 - 2.83 (m, 1 H), 2.64 - 2.37 (m, 1 H), 1.26 (t, 3 H), 1.15 (t, 3 H).
실시예 920(8): 2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00257
LC/MS tR 0.76 분; MS (ES+) m/z 632 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.98-7.80 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 5.73 (dd, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.46-3.25 (m, 4 H), 3.12 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 1.65-1.12 (m, 6 H).
실시예 920(9): 2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
LC/MS tR 0.65 분; MS (ES+) m/z 634(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H).
실시예 921: 이소프로필 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
실시예 367에서와 동일한 조작을 실시예 392에서 생성된 화합물 및 2-프로판올로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.82 분; MS (ES+) m/z 549 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.68 - 7.61 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.27 - 5.18 (m, 1 H), 3.42 - 3.35 (m, 2 H), 2.96 - 2.87 (m, 1 H), 2.54 - 2.47 (m, 1 H), 1.37 (d, 6 H).
실시예 922(1) 및 실시예 922(2): 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 시클로헥실 2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-5-{5-[(1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시)카르보닐]-3-티에닐}-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00258
실시예 373에서와 동일한 조작을 실시예 392에서 생성된 화합물 및 1-클로로에틸 시클로헥실 카르보네이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 922(1):
LC/MS tR 0.99 분; MS (ES+) m/z 677(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.79 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (q, 1 H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.60 - 1.21 (m, 6H).
실시예 922(2):
LC/MS tR 1.24 분; MS (ES+) m/z 803(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1 H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (q, 1 H), 6.42 (s, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.21 (m, 20H), 1.63 (d, 3H).
실시예 923(1) 및 실시예 923(2): [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트
Figure pct00259
실시예 373에서와 동일한 조작을 실시예 392에서 생성된 화합물 및 클로로메틸 2,2-디메틸프로파노에이트로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 923(1):
LC/MS tR 0.90 분; MS (ES+) m/z 621(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1 H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.38 (s, 1 H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (d, 1 H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1 H), 1.23 (s, 9H).
실시예 923(2):
LC/MS tR 1.13 분; MS (ES+) m/z 735(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1 H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.27 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1 H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.49 (m, 2 H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
실시예 924: 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-티오펜카르복실산
Figure pct00260
LC/MS tR 0.63 분; MS (ES+) m/z 525 (M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.87 - 7.78 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 2.84 - 2.68 (m, 1 H), 2.63 - 2.51 (m, 1 H) 2.28 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 925: 5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00261
LC/MS tR 0.65 분; MS (ES+) m/z 507(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.36 (s, 1 H), 5.80 - 5.74 (m, 1 H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1 H), 2.36- 2.23 (m, 1 H).
실시예 926: 5-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산 염산염
Figure pct00262
LC/MS tR 0.75 분; MS (ES+) m/z 525(M+H)f.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 9.74 (s, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.35 (s, 1 H), 5.57 - 5.50 (m, 1 H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 927: 메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 318에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf 0.80 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1 H), 9.86 - 9.59 (m, 2 H), 7.90 - 7.70 (m, 3 H), 7.68 - 7.44 (m, 4 H), 6.02 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
실시예 928: 메틸 {4-[4-클로로-2-({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}메틸)-1H-이미다졸-5-일]페닐}카르바메이트
실시예 44에서와 동일한 조작을 실시예 323에서 생성된 화합물로부터 실시하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf 0.63 (에틸 아세테이트 중의 1% 메탄올)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1 H), 9.78 (s, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 7.90 - 7.75 (m, 2 H), 7.67 - 7.41 (m, 4 H), 6.51 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 인자 XIa 억제 활성 및 경구 생체이용율을 지니며, 예를 들면 본 발명의 화합물의 효능은 하기 테스트에 의하여 확인하였다.
모든 절차는 기본적인 생물학적 방법에 기초하여 통상적으로 사용되는 기법에 의하여 실시하였다. 더욱이, 본 발명의 화합물을 평가하기 위한 측정의 정확도 및/또는 감도를 개선시키기 위하여 본 발명의 측정 방법을 변형시켰다. 상세한 실험 방법은 하기와 같다.
실험 방법
(1) 시험관내 분석
인자 XIa, Xa, XIIa, IXa, VIIa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 적절한 정제된 프로테아제 및 합성 기질을 사용하여 평가하였다. 관련 프로테아제에 의한 색소균 기질의 가수분해율은 405 ㎚에서 연속적으로 측정하였다. 각각의 효소에 대한 억제 활성은 하기 기재된 수학식을 사용하여 억제율(%)로 계산하였다.
억제율(%)=[[(화합물을 사용하지 않은 가수분해율)-(화합물을 사용한 가수분해율)]/(화합물을 사용하지 않은 가수분해율)]×100%.
각각의 절반의 최대 억제 농도(IC50) 값은 억제율(%)에 대하여 본 발명의 화합물의 농도를 플롯하여 측정하였다.
(1-1) 인자 XIa 효소 활성
사람 인자 XIa(히머톨로직 테크놀로지즈 인코포레이티드(Haematologic Technologies Inc.)) 활성은 300 μM S-2366(피로(pyro)Glu-Pro-Arg-pNA, 크로모게닉스(Chromogenix))과 함께 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mg/㎖ PEG6000, 50 mM HEPES-NaOH(pH7.4) 중의 0.1 U/㎖의 효소 농도로 측정하였다.
(1-2) 혈장 칼리크레인 효소 활성
사람 혈장 칼리크레인(엔자임 리서치 래버러토리즈 리미티드(Enzyme Research Laboratories Ltd)) 활성은 150 μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, 크로모게닉스)와 함께 200 mM NaCl, 5 mg/㎖ PEG6000, 100 mM 인산염-NaOH(pH7.4) 중의 0.605 mU/㎖의 효소 농도로 측정하였다.
(1-3) 인자 Xa 및 트롬빈 효소 활성
사람 인자 Xa(어메리칸 다이애그노스티카 인코포레이티드((American Diagnostica Inc.)) 및 사람 트롬빈(시그마(Sigma)) 활성은, 반응을 300 μM S-2222 (페닐-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA, 크로모게닉스) 및 300 μM S-2366로 각각 출발한 것을 제외하고 150 mM NaCl, 2 mg/㎖ PEG6000, 50 mM 트리스-HCl(pH7.4)을 함유하는 동일한 완충액 중에서 각각 0.18 U/㎖ 및 0.12 U/㎖의 효소 농도로 측정하였다
(1-4) 인자 XIIa 효소 활성
사람 인자 α-XIIa(엔자임 리서치 래버러토리즈 리미티드) 활성은 300 μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, 크로모게닉스)와 함께 150 mM NaCl, 50 mM 트리스-HCl(pH7.4) 중의 0.17 U/㎖의 효소 농도에서 측정하였다.
(1-5) 인자 IXa 효소 활성
사람 인자 IXa(어메리칸 다이애그노스티카 인코포레이티드) 활성은 3 mM 페파크롬(Pefachrome) IXa 3960(Leu-Ph'Gly-Arg-pNA, 펜타팜(Pentapharm))과 함께 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 30% 에틸렌 글리콜, 50 mM 트리스-HCl(pH7.4) 중의 13 U/㎖의 효소 농도에서 측정하였다.
(1-6) 인자 VIIa 효소 활성
사람 인자 VIIa 활성은 3 mM S-2288(Ile-Pro-Arg-pNA, 크로모게닉스)과 함께 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.5 mg/㎖ PEG6000, 50 mM HEPES-NaCl(pH7.4)을 함유하는 완충액 중에서 문헌[Protein expression and purification, 3, 453-460 (1992)]에 기재된 방법에 의하여 생성된 재조합 사람 조직 인자의 존재하에서 재조합 사람 인자 VIIa(어메리칸 다이애그노스티카 인코포레이티드)를 사용하여 측정하였다.
(1-7) APTT, PT 측정
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)은 자동 응고 분석기(CA-1500, 시스멕스 코포레이션(Sysmex Corporation))를 사용하여 측정하였다. APTT 또는 PT 측정의 경우, 표준 사람 혈장(지멘스 헬쓰케어 다이애그노스틱스 게엠베하(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH))을 각각의 화합물 희석액과 혼합한 후, APTT 시약(지멘스 헬쓰케어 다이애그노스틱스 게엠베하) 및 0.02 M 염화칼슘 또는 PT 시약(지멘스 헬쓰케어 다이애그노스틱스 게엠베하)을 자동 첨가하여 혈병 형성을 개시하였다. 본 발명의 화합물의 항응고 활성(APTT2 또는 PT2)은 비히클(1% DMSO) 군에서 응고 시간을 2배로 하는데 필요한 농도로서 나타내었다. APTT2 또는 PT2는 응고 시간의 배 증가에 대한 본 발명의 화합물의 농도를 플롯하여 구하였다.
(2) 래트 경구 투여 테스트
20% 웰솔브(셀레스트)의 용액 중의 본 발명의 각각의 화합물은 1회 3 mg/kg, 급식에 의한 경구 투여로서 금식한 수컷 Crj:CD(SD)IGS 래트에게 제공하였다. 경구 투여후 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간에서의 3.2% 시트르산나트륨(혈액 대 항응고제의 부피비=9:1)을 함유하는 주사기로 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈장을 원심분리로 수거하고, 혈장 농도의 측정 때까지 -20℃에서 보관하였다.
본 발명의 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여, 아세토니트릴을 사용하여 혈장 샘플의 단백질을 제거한 후, 아세토니트릴을 무수 상태로 증발시켰다. 그후, 잔류물을 DMSO로 다시 용해시키고, 그의 FXIa 억제 활성을 상기 기재한 바와 같은 효소 분석에 의하여 측정하였다. 본 발명의 각각의 화합물의 혈장 농도는 래트 혈장 중의 공지의 화합물 농도의 표준 곡선을 생성하여 정량화하였다.
본 발명의 화합물을 상기 기재한 바와 같은 인자 XIa 분석 및 래트 경구 투여 테스트로 테스트하고, 우수한 인자 XIa 억제 활성 및 우수한 경구 생체이용율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 1은 하기 예에 대하여 측정된 인자 XIa IC50 값을 제시한다.
<표 1>
Figure pct00263
비교 실험
비교용 화합물로서 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3 및 비교예 4는 WO2007/070826(실시예 64 및 실시예 254), WO2008/076805(실시예 1) 및 WO2009/076337(실시예 1)에서 보고된 제조에 의하여 생성한다. 비교용 화합물은 또한 상기 기재된 인자 XIa 분석 및 래트 경구 투여로 테스트하였다. 하기 기재된 표 2는 비교용 화합물 및 본 발명의 대표적인 화합물에 대하여 인자 XIa IC50 값 및 혈장 농도를 제시한다.
<표 2>
Figure pct00264
그 결과, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 비교용 화합물에 비하여 우수한 경구 생체이용율을 나타냈다.
그러므로, 결과는 본 발명의 화합물이 우수한 경구 생체이용율과 함께 인자 XIa 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
추가로, 본 발명의 화합물의 우수한 경구 생체이용율은 하기 실험 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
(3-1) 래트에서의 약물동태학(PK) 연구
20% 웰솔브(셀레스트)의 용액 중의 본 발명의 각각의 화합물은 1회 3 mg/kg, 급식에 의한 경구 투여로서 금식한 수컷 Crj:CD(SD) 래트에게 제공하였다. 경구 투여후 0.5, 1, 3, 7 시간에서의 3.2% 시트르산나트륨(혈액 대 항응고제의 부피비=9:1)을 함유하는 주사기로 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈장을 원심분리로 수거하고, 혈장 농도의 측정 때까지 -20℃에서 보관하였다.
본 발명의 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여, 아세토니트릴을 사용하여 혈장 샘플의 단백질을 제거한 후, 아세토니트릴을 무수 상태로 증발시켰다. 그후, 샘플을 이동상 중에서 재구성하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(심(Shim)-팩 XR-ODSⅡ, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/min)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 복수의 반응 모니터링(MRM)으로 시스템을 사용하였다.
(3-2) 래트에서 에스테르 기(들)를 갖는 화합물의 약물동태학(PK) 실험
20% 웰솔브(셀레스트)의 용액 중의 본 발명의 각각의 화합물은 1회 3 mg/kg, 급식에 의한 경구 투여로서 금식한 수컷 Crj:CD(SD) 래트에게 제공하였다. 경구 투여후 0.5, 1, 3, 7 시간에서의 헤파린-디이소프로필 플루오로포스페이트 혼합물(500:1)으로 처리한 주사기로 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채혈하였다. 혈장을 원심분리로 수거하고, 혈장 농도의 측정 때까지 -20℃에서 보관하였다.
본 발명의 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여, 아세토니트릴을 사용하여 혈장 샘플의 단백질을 제거한 후, 아세토니트릴을 무수 상태로 증발시켰다. 그후, 샘플을 이동상 중에서 재구성하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(심-팩 XR-ODSⅡ, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/min)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 복수의 반응 모니터링(MRM)으로 시스템을 사용하였다.
<표 3>
Figure pct00265
추가로, 본 발명의 화합물에서 에스테르 기의 효소 가수분해는 하기 실험 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
(4-1) 다양한 종(래트, 개, 원숭이, 사람)으로부터 생성된 간세포를 사용하여 본 발명의 화합물에서의 에스테르 기(들)의 효소 가수분해 분석
다양한 종으로부터 생성된 냉동보존된 간세포를 사용하여 통상의 분석 절차를 실시하였다. 각각의 테스트 화합물, 완충액 (pH 7.4) 및 간세포의 혼합물을 배양하였다. 최종 테스트 화합물 농도는 통상적으로 모든 종에 대하여 1,000,000 세포/㎖의 일반적인 세포 농도로 100 ng/㎖이었다. 배양은 37℃에서 120 분에 걸쳐 취한 시점에서 실시하였다. 단백질 침전을 실시하기 위하여 아세토니트릴/에탄올(7/3)에 간세포/테스트 화합물 혼합물의 분액을 첨가하여 반응 종료를 실시한 후, 원심분리하였다. 그후, 샘플을 증류수로 희석하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(심-팩 XR-ODSⅡ, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/min)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 복수의 반응 모니터링(MRM) 모드로 시스템을 사용하였다.
(4-2) 다양한 종(래트, 개, 원숭이, 사람)으로부터의 혈액을 사용한 에스테르 기(들)를 갖는 화합물의 효소 가수분해의 분석
아세토니트릴의 용액 중의 각각의 본 발명의 화합물은 다양한 종으로부터의 혈액 중에서 배양하였다. 배양은 통상적으로 37℃에서 60 분에 걸쳐 취한 시점에서 테스트 화합물의 100 ng/㎖의 농도로 실시하였다. 단백질 침전을 실시하기 위하여 아세토니트릴/에탄올(7/3)에 혈액/테스트 화합물 혼합물의 분액을 첨가하여 반응 종료를 실시한 후, 원심분리하였다. 그후, 샘플을 증류수로 희석하고, LC/MS/MS로 분석하였다. 분석 컬럼(심-팩 XR-ODSⅡ, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/min)을 사용하였다. 양성 이온 검출로 복수의 반응 모니터링(MRM) 모드로 시스템을 사용하였다.
제제예 1
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 타정하여 10 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.
·메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
100 g
·카르복시메틸셀룰로스 칼슘(붕해제) 20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) 10 g
·미정질 셀룰로스 870 g
제제예 2
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하였다. 용액을 통상의 방식으로 살균하고, 더스트 제거 기기를 통하여 여과하고, 5 ㎖ 부분을 앰풀에 넣고, 오토클레이브에 의하여 살균하여 20 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 10,000개의 앰풀을 얻었다.
·메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
200 g
·만니톨 20 g
·증류수 50 ℓ
산업상 이용가능성
본 발명의 화학식 I로 나타낸 화합물은 유효한 항응고 활성 및/또는 우수한 경구 이용가능성과 함께 인자 XIa의 유효하며 그리고 선택성인 억제제로서 작용한다. 특히, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인 이중 억제제로서 작용한다. 그래서, 본 발명의 화합물은 혈전색전성 질환, 예를 들면 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I로 나타낸 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그:
    <화학식 I>
    Figure pct00266

    상기 화학식에서,
    Cyc1은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    Cyc2는 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며;
    Cyc3은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    R1은 (1) C1-8 알킬, (2) C2-8 알케닐, (3) C2-8 알키닐, (4) 할로겐, (5) 니트로, (6) 시아노, (7) 옥소, (8) 아미디노, (9) -C1-8 알킬렌-OR8, (10) -OR9, (11) -COOR10, (12) -C1-4 알킬렌-COOR11, (13) -NHC(O)-C1-4 알킬, (14) -C1-4 알킬렌-O-C(O)-C1-8 알킬 또는 (15) -NHC(O)O-R12를 나타내며, 여기서
    R8, R9, R10, R11 및 R12 각각은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    s는 0 내지 6의 정수를 나타내며, 여기서
    s는 2 내지 6의 정수를 나타내고, 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며;
    R2는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) Cyc4 또는 (6) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노 및 -OR18로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc5, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-C1-8 알킬 및 -NHC(O)O-R17로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐을 나타내고, 여기서
    R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며,
    Cyc4, Cyc5 및 Cyc6은 각각 독립적으로 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    R3은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) Cyc7 또는 (6) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노 및 -OR24로부터 선택된 기 1 내지 3개로 치환된 Cyc8, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, Cyc8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O)-Cyc9, -NHC(O)-C1-8 알킬 및 -NHC(O)O-R23으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐을 나타내며, 여기서
    R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고,
    Cyc7, Cyc8 및 Cyc9는 각각 독립적으로 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
    Y는 N 또는 C(R5)를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-4 알킬, (4) C3-C8 시클로알킬, (5) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (6) C5-C10 아릴, (7) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (8) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며;
    R2 및 R3은 함께 취하여 C2-8 알킬렌을 형성할 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 취하여 C2-8 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 알킬렌 쇄의 하나의 탄소는 산소 또는 황으로 치환될 수 있으며;
    R6은 (1) C1-8 알킬, (2) C2-8 알케닐, (3) C2-8 알키닐, (4) Cyc10, (5) 할로겐, (6) 니트로, (7) 시아노, (8) 옥소, (9) 아미디노, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -C1-4 알킬렌-COOR27, (13) -NHC(O)-C1-4 알킬, (14) -NHC(O)-H, (15) -NHC(O)O-R28, (16) 트리플루오로메틸, (17) -NHC(NH)NH2, (18) -C(O)-C1-4 알킬 또는 (19) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, 아미디노, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, -NH-S(O)-C1-4 알킬, -NH-S(O)2-C1-4 알킬, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 및 -OC(O)NH-R39로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 Cyc10을 나타내고, 여기서
    Cyc10은 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며,
    R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) C3-C8 시클로알킬, (6) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (7) C5-C10 아릴, (8) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (9) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    m은 0 내지 6의 정수를 나타내며, 여기서
    m은 2 내지 6의 정수를 나타내고, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;
    R7은 (1) C1-8 알킬, (2) C2-8 알케닐, (3) C2-8 알키닐, (4) 할로겐, (5) 니트로, (6) 트리플루오로메틸, (7) 시아노, (8) 옥소, (9) 아미디노, (10) -OR40, (11) -SR41, (12) -NR42R43, (13) -NHC(O)NR44R45, (14) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (16) -NH-S(O)-C1-4 알킬, (17) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (18) -COOR48, (19) -NHC(O)-R49, (20) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (21) -NHC(O)O-R51, (22) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (23) -C(O)NH-R53, (24) -OC(O)NH-R54, (25) -OC(O)-R55, (26) -C(O)-R56, (27) -CH(OH)-R57, (28) -C1-4 알킬렌-NH2, (29) -C1-4 알킬렌-OH, (30) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (31) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (32) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (33) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (34) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (35) -CH=N-OR58, (36) -C(O)N(C1-4 알킬)2, (37) -C(O)NH-R63, (38) -S(O)2-NR64R65, (39) -T-COOR66, (40) -B(OR67)(OR68), (41) C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬, OH, 옥소 및 시아노로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (42) 할로겐, 트리플루오로메틸, OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, NH2 및 시아노로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐, (43) -N(OH)C(O)-C1-4 알킬, (44) -NHC(=N-OR69)-C1-4 알킬, (45) -NHC(S)-C1-4 알킬, (46) -C(S)-C1-4 알킬, (47) -S(O)NR70R71, (48) -C(O)NH(CO)NR72, (49) -NHC(O)R73, (50) -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, NH2 및 OH로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -NHC(O)O-C1-4 알킬, (51) OH, 옥소 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 2개로 치환된 -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, NR74R75, 옥소, OH, 할로겐 및 -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -NHC(O)-C1-4 알킬, (52) -O-C1-4 알킬, 옥소, NR76R77, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -NH-C1-8 알킬, (53) C3-C8 시클로알킬, (54) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (55) C5-C10 아릴 또는 (56) 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 여기서
    R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 트리플루오로메틸, (3) C1-8 알킬, (4) C2-8 알케닐, (5) C2-8 알키닐, (6) C3-C8 시클로알킬, (7) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (8) C5-C10 아릴, (9) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (10) C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고,
    R63은 (1) -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, (2) -O-C1-4 알킬, (3) 시아노, (4) -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬 또는 (5) -SO2-C1-4 알킬을 나타내며,
    R64 및 R65는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (5) C2-8 알키닐, (6) -C(O)-C1-4 알킬 또는 (7) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐을 나타내고,
    T는 (1) C1-4 알킬렌, (2) C2-4 알케닐렌, (3) -O-C1-4 알킬렌-, (4) -O-C2-4 알케닐렌-, (5) -S-C1-4 알킬렌-, (6) -S-C2-4 알케닐렌-, (7) -NH-C1-4 알킬렌-, (8) -NH-C2-4 알케닐렌-, (9) -NH-C5-C10 아릴- 또는 (10) -NH-5- 내지 10-원 헤테로아릴-을 나타내며,
    R48 및 R66은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C2-8 알케닐, (4) C2-8 알키닐, (5) -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-C8 시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐, (6) C3-C10 시클로알킬, (7) 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (8) C5-C10 아릴, (9) 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (10) C1-4 알킬, 옥소, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, (11) C1-4 알킬, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, (12) C1-4 알킬, 옥소, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (13) C1-4 알킬, OH, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (14) OH, 옥소, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -O-C3-C8 시클로알킬, -O-C5-C10 아릴, -O-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -O-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -O-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -O-C1-4 알킬렌-C3-C8 시클로알킬, -O-C1-4 알킬렌-C5-C10 아릴, -O-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 및 -O-C1-4 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 -C1-4 알킬렌-O-C1-8 알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 6의 정수이고, 여시
    n은 2 내지 6의 정수를 나타내며, 각각의 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
    R62는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 화학식 I-A로 나타낸 화합물을 나타내는 것인 화합물:
    <화학식 I-A>
    Figure pct00267

    상기 화학식에서,
    U는 S 또는 CH2를 나타내고;
    기타 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 화학식 I-B로 나타낸 화합물을 나타내는 것인 화합물:
    <화학식 I-B>
    Figure pct00268

    상기 화학식에서,
    Cyc1-B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    Cyc3-B는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
    Cyc10-B는 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    mb는 0 내지 5의 정수를 나타내며;
    기타 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 화학식 I-C로 나타낸 화합물을 나타내는 것인 화합물:
    <화학식 I-C>
    Figure pct00269

    상기 화학식에서,
    Cyc1-C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    Cyc3-C는 C5-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며;
    Cyc10-C는 (1) 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 (2) 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO-C1-4 알킬 및 -CONH2로부터 선택된 기 1 내지 5개로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고;
    mc는 0 내지 5의 정수를 나타내며;
    기타 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Cyc1은 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Cyc1-B는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Cyc1-C는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00270
    는
    Figure pct00271
    를 나타내고, 여기서
    R59는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
    화살표는 결합 위치를 나타내고,
    기타 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc2는 피리딜 또는 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Cyc2-(R6)m, Cyc2(-R6)mbCyc10-B 또는 Cyc2(-R6)mcCyc10-C는
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    또는
    Figure pct00274
    를 나타내며, 여기서
    R60은 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내고,
    R61은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 알킬, (7) 시아노 또는 (8) -CONH2를 나타내며,
    화살표는 결합 위치를 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 (1) C1-8 알킬, (2) 할로겐, (3) 니트로, (4) 트리플루오로메틸, (5) 시아노, (6) 옥소, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 알킬, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 알킬렌-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 알킬렌-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 알킬렌-NH2, (23) -C1-4 알킬렌-OH, (24) -C1-4 알킬렌-OC(O)-C1-4 알킬, (25) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-C1-4 알킬, (26) -C1-4 알킬렌-NHC(O)O-C1-4 알킬, (27) -C1-4 알킬렌-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 알킬렌-NHC(O)NH-C1-4 알킬, (29) -CH=N-OR58 또는 (30) -T-COOR66을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (1) 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
    (2) 메틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
    (3) 4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드,
    (4) 6-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
    (5) 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트,
    (6) 6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논,
    (7) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
    (8) 3-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (9) (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (10) (3S)-3-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (11) (3S)-3-[5-(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (12) 4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)벤즈아미드,
    (13) 에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (14) 메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸페닐]카르바메이트,
    (15) 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (16) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (17) 2-메톡시에틸 [4-(2-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (18) 메틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
    (19) (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (20) (6S)-6-[5-(6-아미노-2-클로로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
    (21) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (22) (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (23) 2-메톡시에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (24) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (25) 2-메톡시에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (26) 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
    (27) 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (28) 2-메톡시에틸 [4-(4-메틸-2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (29) 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
    (30) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (31) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (32) 3-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (33) 메틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (34) 3-옥세타닐 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (35) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (36) 메틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (37) 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (38) (2S)-2-메톡시프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (39) (6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
    (40) 2-메톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (41) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (42) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (43) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (44) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (45) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (46) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (47) 2-메톡시에틸 [4-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (48) 2-메톡시에틸 [6-(4-클로로-2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
    (49) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (50) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (51) 2-에톡시에틸 [4-(2-{(6S)-2-[5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (52) 테트라히드로-2-푸라닐메틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (53) 메틸 [4-(5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
    (54) 3-히드록시-3-메틸부틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (55) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (56) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (57) 2-플루오로에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (58) 2-히드록시에틸 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (59) 2-히드록시-2-메틸프로필 [4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트,
    (60) (3S)-3-(4-클로로-5-{6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-3-피리디닐}-1H-이미다졸-2-일)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (61) 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]카르바메이트,
    (62) (3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (63) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
    (64) 메틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
    (65) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드,
    (66) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]아세트아미드,
    (67) 2-메톡시에틸 [6-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
    (68) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]포름아미드,
    (69) 2-메톡시에틸 [6-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-3-피리디닐]카르바메이트,
    (70) (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-N'-히드록시에탄이미드아미드,
    (71) (6S)-6-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온,
    (72) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로아세트아미드,
    (73) (3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-3-[5-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (74) 에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (75) 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (76) 에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (77) 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (78) 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
    (79) 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드,
    (80) 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
    (81) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
    (82) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
    (83) 2-메톡시에틸 [4-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트,
    (84) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (85) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
    (86) 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (87) 5-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (88) 4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (89) 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (90) 4-(2-{(3S)-8-클로로-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-피리딘카르복실산,
    (91) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (92) 2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (93) 2-(4-모르폴리닐)에틸 5-(4-클로로-2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (94) 2-메톡시에틸 [5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐]카르바메이트,
    (95) (3S)-3-[2-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논,
    (96) 4-(2-{(3S)-8-브로모-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (97) 에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (98) 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (99) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실산,
    (100) 이소부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (101) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (102) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (103) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (104) 메틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (105) 3-메틸부틸 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (106) 이소프로필 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (107) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (108) 페닐 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (109) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (110) 메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (111) 2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (112) 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (113) 시클로헥실 2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-5-{5-[(1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시)카르보닐]-3-티에닐}-1H-이미다졸-1-카르복실레이트,
    (114) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-티오펜카르복실산,
    (115) 4-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-2-티오펜카르복실산,
    (116) 4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로-2-피리딘카르복실산,
    (117) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (118) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (119) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (120) 에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (121) 2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (122) 2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (123) 2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (124) 이소부틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (125) 이소프로필 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트,
    (126) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트 및
    (127) 2-(4-모르폴리닐)에틸 4-(2-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-5-일)-2-티오펜카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인 이중 억제제인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그.
  18. 제17항에 있어서, 혈전색전성 질환은 심실 또는 말초 순환에서의 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 혈전색전성 질환은 불안정 협심증, 급성 심장 증후군, 심방 세동, 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증 및, 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의학적 임플란트, 장치 또는 시술로부터 초래된 혈전증으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 우려가 있는 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  21. 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 또는 그의 프로드러그의 용도.
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