CZ20023527A3 - Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20023527A3
CZ20023527A3 CZ20023527A CZ20023527A CZ20023527A3 CZ 20023527 A3 CZ20023527 A3 CZ 20023527A3 CZ 20023527 A CZ20023527 A CZ 20023527A CZ 20023527 A CZ20023527 A CZ 20023527A CZ 20023527 A3 CZ20023527 A3 CZ 20023527A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
ring
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20023527A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Barry Gravestock
Michael John Betts
David Alan Griffin
Ian Richard Matthews
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9890314&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023527(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20023527A3 publication Critical patent/CZ20023527A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká antibiotických sloučenin, zejména antibiotických sloučenin obsahujících substituovaný oxazolidinonový kruh. Vynález se dále týká způsobu jejich přípravy, meziproduktů, které jsou užitečné pro jejich přípravu, jejich použití a terapeutických činidel a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní mikrobiologická společnost neustále vyjadřuje vážné obavy, že vývoj v odolnosti proti antibiotikům by mohl vést ke kmenům, proti nimž jsou běžně dostupná antibakteriální činidla neúčinná. Obecně, bakteriální patogeny mohou být klasifikovány buď jako grampozitivní nebo gramnegativní patogeny. Antibiotické sloučeniny, které jsou účinné jak proti grampozitivním, tak proti gramnegativním patogenům jsou obvykle považovány za sloučeniny se širokým spektrem účinnosti. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou pokládány primárně jako účinné proti grampozitivním patogenům, vzhledem k jejich obzvlášť dobré aktivitě vůči takovým patogenům, ale jsou také považovány za účinné proti určitým gramnegativním patogenům.
Grampozitivní patogeny, například stafylokoky, enterokoky, streptokoky a mykobakterie jsoú zvlášť důležité, jelikož rozvoj odolných kmenů se jak obtížně léčí, tak se obtížně odstraňuje z nemocničního prostředí. Příklady takových kmenů jsou vůči methicilinu odolný stafylokok (MRSA), vůči methicilinu odolný stafylokok negativní vůči koaguláze (MRCNS), vůči penicilinu odolný streptokok zápalu plic a násobně odolný enterokok faecium.
Hlavní klinicky účinné antibiotikum pro ošetření takových odolných grampozitivních patogenům je vancomycin. Vancomycin je glykopeptid a je spojený s nefrotoxicitou a ototoxicitou. Dále, a což je obzvlášť důležité, dochází k antibakteriální odolnosti vůči vancomycinu a dalším glykopeptidům. Tato odolnost se zvyšuje s konstantní rychlostí činící tato činidla méně a méně účinná v ošetření grampozitivních patogenů.
V současné době také dochází ke zvýšení odolnosti vůči činidlům, jako jsou β-laktamy, chinolony a makrolidy, používané pro léčbu určitých gramnegativních kmenů, které se podílí na infekcích horního dýchacího traktu. Tyto kmeny zahrnují
H.influenzae a M. catarrhalis.
Určité antibakteriální sloučeniny, obsahující oxazolidinonový kruh byly popsány ve stavu techniky (například Walter A. Gregory a kol. v J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 a Chung-Ho Park a kol. v J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). Takové antibakteriální oxazolidinonové sloučeniny s 5-methylacetamidovým postranním řetězcem mohou být předmětem metabolismu savčí peptidázou. Dále, bakteriální odolnost vůči známým antibakteriálním činidlům se může rozvíjet, například (i) vývojem aktivních vazebných míst v bakterii, činící dříve účinné farmakofory méně účinné nebo přebytečné, a/nebo (ii) vývojem prostředků k chemické deaktivaci daného farmakoforu. Proto zůstává stálá potřeba nalézt nová antibakteriální činidla, která budou mít příznivý farmakologický profil, zejména sloučenin obsahující nové farmakofory.
Objevili jsme třídu antibiotických sloučenin obsahující novou třídu substituovaného oxazilidinonového kruhu, které se vyznačují užitečnou aktivitou vůči grampozitivním patogenům, včetně MRSA a MRCNS a zejména, proti různým kmenům vykazujících odolnost vůči vancomycinu a proti kmenům E. faecium odolných jak proti aminoglykosidům, tak proti klinicky • · používaným β-laktamům, ale také náročným gramnegativním kmenům, jako je H.ifluenzae a M. catarrhalis.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester,
HET je N-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující buď (i) 1 až 3 další heteroatomy dusíku nebo (ii) další heteroatom vybraný z 0 a S společně s případným dalším atomem dusíku; přičemž kruh je případně substituovaný na atomu uhlíku oxo nebo thioxo skupinou; a/nebo kruh je případně substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; a/nebo na dostupném atomu dusíku (s podmínkou, že atom dusíku tím není kvarternizován) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
HET je N-vázaný 6-členný heteroarylový kruh, obsahující celkem až 3 heteroatomy dusíku (včetně vazebného heteroatomů), přičemž kruh je substituován na vhodném atomu uhlíku oxoskupinou nebo thioxoskupinou a případně substituován na kterémkoli vhodném atomu uhlíku 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;
Q se zvolí z Q1 až Q9:
kde R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; kde Ai je atom uhlíku nebo atom dusíku; Bi je 0 nebo S (nebo, pouze v Q9 je NH); Xq je 0, S nebo N-R1 (kde R1 je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku); a kde v Q7 se Ai vždy nezávisle zvolí z atomu uhlíku nebo dusíku, s maximálně 2 dusíkovými heteroatomy v 6-členném kruhu, a Q7 se váže k T přes kterýkoliv atom Αχ (když Αχ je atom uhlíku) a v 5-členném kruhu se váže přes specifický atom uhlíku nebo přes Αχ, když Αχ je atom uhlíku; Q8 se váže k T přes kterýkoliv specifický atom uhlíku-v 5-členném kruhu a váže se v benzenovém kruhu přes • ·
• · · · kterýkoliv ze dvou specifických atomů na kterékoliv straně ukázané spojovací vazby; a Q9 se váže přes kterýkoliv ze 2 specifických atomů uhlíku na kterékoliv straně uvedené vazby; kde T se zvolí ze skupin (TA) až (TD) dále (kde AR1, AR2,
AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 mají význam uvedený dále);
(TA) T se zvolí z následujících skupin:(TAa) AR1, ARl-alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, AR2 (vázaný přes uhlík) , AR3;
(TAb) ARl-CH(OH)-, AR2-CH(0H)-, AR3-CH(OH) (TAc) AR1-C0-, AR2-C0-, AR3-C0-, AR4-C0-;
(TAd) AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-;
(TAe) ARl-S(O)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(O)q- (q je 0, 1 nebo 2);
(TAf) případně substituovaný N-vázaný (plně nenasycený) 5členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku;
(TAg) přes uhlík vázaný tropol-3-on nebo tropol-4-on, případně substituovaný v poloze, která nesousedí se spojovací polohou; nebo (TB) T se zvolí z následujících skupin:(TBa) atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -NRvRw, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v • · · alkanoylaminové části, skupinu alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), CY1, CY2 nebo AR1};
(TEb) -NRv1Rw1;
(TE.c) ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylami.nokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina;
(TBd) R10CO-, R10S(O)q- (q je 0, 1 nebo 2) nebo R10CSkde R10 se zvolí z následujících skupin:(TBda) CY1 nebo CY2;
(TBdb) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw, ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina nebo 2(AR2)ethenylová skupina; nebo (TBdc) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituována jak je uvedeno v (TBa) shora nebo skupinou alkylS(O) pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS (O)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p jel nebo 2) };
kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rv1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku; Rw1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, skupina alkylCOs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkylS(O)qs 1 až 4 atomy uhlíku (q je 1 nebo 2); nebo (TC) T se zvolí z následujících skupin:(TCa) případně substituovaný, plně nasycený 4-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z 0, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes sp3 atom uhlíku;
(TCb) případně substituovaný 5-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z 0, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné), vazebného uhlíkového atomu sp2;
(TCc) případně substituovaný 6- nebo 7-členný monocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z 0, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp2; nebo (TD) T se zvolí z následujících skupin:(TDa) bicyklický spirocyklický systém obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu, kde struktura obsahuje 5- nebo β-členný kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku) substituovaný (nikoliv v sousedství ke spojovací poloze) 3-, 4- nebo 5členným spiro přes uhlík vázaným kruhem; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp2;
(ii) obsahuje jednu skupinu -N(Rc)- v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp2 atom uhlíku) nebo jednu skupinu -N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na vhodném atomu uhlíku kruhu; nebo (TDb) 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku) obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku (a případně další atom O nebo S jako kruhový heteroatom), přičemž struktura obsahuje můstek s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp2;
(ii) obsahuje jeden O nebo S jako heteroatom nebo jednu skupinu
-N(Rc)- v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp2 atom uhlíku) nebo jednu skupinu -N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na vhodném atomu uhlíku kruhu;
kde Rc se zvolí ze skupin (Rol) až (Rc5) (Rcl) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více alkanoylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce) a/nebo případně monosubstituovaná kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou (případně substituovaná jak je uvedeno pro AR dále), skupinou alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2);
nebo na kterémkoliv, s výjimkou prvního atomu uhlíku alkylového řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituována jednou nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce) nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom fluoru a/nebo případně monosubstituována oxoskupinou, skupinou -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo skupinou alkylS (0) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS (O)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p je 1 nebo 2)};
(Rc2) R13CO-, R13SO2- nebo R13CSkde R13 se zvolí z (Rc2a) až (Rc2e) :(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a,
CY1, CY2;
(Rc2b) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2(AR2)ethenylová skupina nebo 2-(AR2a)ethenylová skupina;
(Rc2c) alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jedním nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce), vždy nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fosforylovou skupinu [skupina -O-P(O)(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfirylovou skupinu [skupina -O-P(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku] a aminoskupinu; a/nebo případně substituována jednou skupinou vybranou ze skupiny, která zahrnuje fosfonátovou skupinu [fosfonová skupina, skupina — P (O) (OH)2, a její mono- a dialkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové čás ti], fosfinátovou skupinu [-P(OH)2 a její mono- a dialkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku], kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxyalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS (O)p-alkylNs 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu fluoralkylS(O)PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fluoralkylS(O)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové w » #*· * » ·**!
··* * části, skupinu alkylS(O) q- s 1 až 4 atomy uhlíku [kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku skupiny alkyl(S0)q- je případně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fosforylovou skupinu [skupina -O-P(O)(OH)2 a její mono- a dialkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfirylovou skupinu [skupina -O-P(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku], aminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxyalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, karboxylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS (O) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS (O) p-alkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O) q- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu ARl-S(O)q-, skupinu AR2-S(0)q~, skupinu AR3-S(O)q-, a také skupiny AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verzí AR2 a AR3] skupiny CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-, ARl-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH(p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2) a dále skupiny AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verzí AR2 a AR3};
(Rc2d) skupina R14C (O) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 je AR1, AR2, alkylaminová skupina s 1 • · · · • · · · · · až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je případně substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinou), benzyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jak je definováno pro (Rc2c)};
(Rc2e) R15O-, kde R15 je benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituována jak je definováno pro (RC2c)}, CY1, CY2 nebo AR2b;
(Rc3) atom vodíku, kyano skupina,· '2-kyanoethenylová skupina,
2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2(AR2)ethenylová skupina nebo skupina vzorce (Rc3a);
N X°° R16 (Rc3a) kde X00 je skupina -OR17, -SR17, -NHR17 a -N(R17)2;
kde R17 je atom vodíku (když X°° je -NHR17 a -N(R17)2) a R17 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo AR2 (když X00 je skupina -OR17, -SR17 a -NHR17); a R16 je kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
(Rc4) tritylová skupina, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) skupiny RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC(=0)C(=0)
RgN=C (Rh) C (=0) - nebo RiNHC(Rj)=CHC(=0)kde Rd je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Re je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy vodíku nebo Rd a Re spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku; Rf je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, hydroxyalkoxylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Ri je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, AR1, AR2, AR2a, AR2b a Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; kde
AR1 je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný naftyl;
AR2 je případně substituovaný 5- nebo 6-členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) monocyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;
AR2a je částečně hydrogenované verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) • · · · • · · · · • 9 · · ·· ··· · · vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;
AR2b je plně hydrogenovaná verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu;
AR3 je případně substituovaný 8-, 9- nebo 10- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) bicyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby O-O, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;
AR3a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém ;
AR3b je plně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;
AR 4 je případně substituovaný 13- nebo 14- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) tricyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z 0, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém;
AR4a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR4 (tj. systémy AR4, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém ;
CY1 je případně substituovaný cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
• · · · · ···· ·· ··· · ·
CY2 je případně substituovaný cyklopentenylový nebo cyklohexenylový kruh.
V předkládaném popise, kde se uvádí, že kruh může být vázán přes sp2 atom uhlíku, přičemž kruh je plně nasycený, s výjimkou vazebného uhlíkového atomu s hybridací sp2, pokud je přítomen, se má za to, že kruh je vázán přes dvojnou vazbu C=C.
V dalším provedení, je (Rcl) jak je definováno shora s výjimkou případně fenylového substituentu na alkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaného jako pro AR1 definované dále; a (Rc2c) je jak je definováno shora a dále zahrnuje karboxylovou skupinu jako případný substituent na R13 ve významu alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.
(TAf) Když je T případně substituovaný N-vázaný (plně nenasycený) 5-členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující (TAfl) až (TAf6) dále (zejména (TAfl), (TAf2), (TAf4) a (TAf5) a obzvlášť (TAfl) a/nebo (TAf2)). Shora uvedené hodnoty (TAf) jsou zvlášť výhodné pokud se nacházejí v Q1 nebo Q2, zejména Q1.
(TAfl)
(TAC)
(TAC)
(TAÍ4) (TAf5) (TAf6) • · · · · ···· ·· ··· · kde:
R6 se zvolí (nezávisle, kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;
R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS(O)q s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2) , alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, -CONRvRw, -NRvRw a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0,1 nebo 2), alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CONRvRw, -NRvRw; kde RvRw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku);
nebo R4 je vybráno z jedné ze skupin (TAfa) až (TAfc) dále nebo (kde to je vhodné) jedna ze skupin R4 a R5 je vybrána ze shora uvedeného seznamu hodnot pro R4 a R5 a další je vybrána ze skupin (TAfa) až (TAfc) dále:(TAfa) skupina vzorce TAfal
(TAfal) • · · · • · kde Z° je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
X° a Y° jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), RvRwNS02, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CONRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku]; nebo jeden z X° a Y° se nezávisle zvolí ze shora uvedených hodnot pro X° a Y° a zbývající se zvolí ze souboru, který zahrnuje fenylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, skupinu -S(O)qfenyl (q je 0, 1 nebo 2), N-(fenyl)karbamoylovou skupinu, fenylaminosulfonylovou skupinu, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O) q- (q je 0, 1 nebo 2), N-(AR2)karbamoylovou skupinu a (AR2)aminosulfonylovou skupinu; kde kterákoliv fenylová skupina v (TAfa) může být případně substituována až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(TAfb) acetylenová skupina vzorce -=-H nebo -^-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
(TAfc) -X1-Y1-AR2, -X^Y^ARŽa, -X^Y^ARŽb, -Χ^Υ^ΑΚβ, -X^Y1AR3a nebo-X1-Y1-7\R3b;
kde X1 je přímá vazba nebo -CH(OH)- a
Y1 je -(CH2)m-, - (CH2)n-NH- (CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2) m-,
-C(=S)NH- (CH2)m- nebo C (=0) O-(CH2) m-;
nebo kde X1 je -(CH2)n- nebo -CH (Me) - (CH2) m- a • · · · · ···· ·· ···
Y1 je - (CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m-, -C(=S)NH(CH2)m—, -C(=O)O- (CH2)m- nebo -S (O) q-(CH2) m-;
nebo kde X1 je -CH2O-, -CH2NH- nebo -CH2Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku a
Y1 je -CO-(CH2) m-, -CONH-(CH2) m-, -C (=S) NH-(CH2) m-; a dále Y1 je —SO2— když X1 je -CH2NH - nebo -CH2Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a Y1 je -(CH2)m- když X1 je -CH2O- nebo -CH2Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; kde n je 1, 2 nebo 3; m je 0, 1, 2 nebo 3 a q je 0, 1 nebo 2; a kde Y1 je - (CH2) m-NH- (CH2) m-, kde každé m je nezávisle vybráno z 0, 1, 2 nebo 3.
Je třeba vzít v úvahu, že když hodnota pro -X1- je dvouatomová vazba a je například zapsána jako -CH2NH-, pak je část na levé straně (zde -CH2-) vázána ke skupině vzorce (TAfl) až (TAf6) a část na pravé straně (zde -NH-), je vázána k -Y1- v definici TAfc. Podobně, když -Y1- je dvouatomová vazba a je například zapsána jako -CONH-, pak je část na levé straně -Y1- (zde —CO—) , která je vázána k pravé části -X1- a část na pravé straně -Y1- (zde -NH-), je vázána k AR2, AR2a, AR2b,
AR3, AR3a nebo AR3b části v definici (TAfc).
R6 je výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a R4 a R5 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedno z R4 a R5 se zvolí ze skupiny (TAfa). Další výhodné substituenty na (TAfl) až (TAF6) jsou uvedeny v příkladech, které tvoří součást vynálezu. Nejvýhodnější je (TAf2) s takovými vhodnými substituenty.
(TAg) Jestliže T je přes atom uhlíku vázaný tropol-3-on nebo tropol-4-on, případně substituovaný v poloze, která nesousedí se spojovací vazbou, (TAg) se výhodně zvolí ze skupiny vzorce (TAgl), (TAg2) nebo (TAg3). Shora uvedené hodnoty (TAg) jsou zejména výhodné, když jsou přítomné v Q1 nebo Q2, zejména Ql.
19 • · · • · 9 · · • •9 9 9 9
0 R7
o I
Λ yy YS
LK vX
(TAgl) (TAg2) (TAg3)
kde R7 se zvolí z
(TAga) atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
{případně substituovaná jedním nebo. dvěma substituenty (s vyloučením geminální substituce) nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje fluor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -NRvRw}; nebo (TAgb) R8—O—, R8-S—, R8-NH- nebo R8R8-N-;
kde R8 se zvolí (nezávisle kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku {obě případně substituované jedním nebo dvěma substituenty (s vyloučením geminální substituce) nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -NRvRw}; alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty -NRvRw}, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu -NRvRw a hydroxylovou skupinu}, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylalkyovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části {kde fenylový a pyridylový (výhodně pyridin-4-yl), přičemž kruh je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty -NRvRw}; nebo (TAgC) morfolino, thiomorfolino, pyrrolidino {případně nezávisle substituované ve 3- a/nebo 4-poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku}, piperidino, substituovaný ve
4-polože R9-, R9-O-, R9-S-, R9-NH- nebo R9R9-N-; kde R9 se zvolí (nezávisle kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty (s vyloučením geminální substituce) vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -NRvRw} a piperazino {případně substituovaný ve 4 poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a případně nezávisle substituovány ve 3 a/nebo 5 poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku}; kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
(TC) Výhodné hodnoty pro případné substituenty a skupiny definované v (TCa) až (TCc) jsou uvedeny ve vzorcích (TC1) až (TC4):
RP
(TC1) (TC2) (TC3) (TC4) kde v (TC1) >A3-B3- je >C (Rq) -CH(Rr) a G je -0-, -S-, -S0-,
-S02- nebo >N(Rc);
kde v (TC2) : ml je 0, 1 nebo 2; >A3-B3>C(Rq)-CH(Rr)- a G je -0-, -S-, -S0-, je >C=C(Rr)- nebo -SO2- nebo >N(Rc);
kde v (TC3) : ml je O, 1 nebo 2; >A3-B3- je >C(Rq)-CH(Rr)- (v případě, když Rq a Rr nejsou zároveň vodík) a G je -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo >N(Rc);
kde v (TC4): nl je 1 nebo 2; ol je 1 nebo 2 a nl + ol = 2 nebo 3; >A3-B3- je >C=C(Rr)- nebo >C (Rq)-CH(Rr) - nebo >N-CH2- a G je -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo >N(Rc); Rp je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (v případě když taková substituce není definována skupinou >A3-B3-) , hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
kde v (TC1), (TC2) a (TC4); ml, nl a ol mají význam uvedený shora:
>A3-B3- je >N-CH2- a G je >C(Rn) (R12) , >C=0, >C-OH, >Calkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=NOH, >C=:N-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=N-NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C=N-N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2 (přičemž poslední dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v G jsou případně substituovány hydroxyskupinou) nebo >C=N-N-CO-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části); kde > znamená dvě jednoduché vazby;
Rq je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rr je (nezávisle, kde to je vhodné) atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
R11 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R12 je ~[C(Rr) (Rr)]m2-N(Rc) (Rc) kde m2 je 0, 1 nebo 2;
a v případech, kdy substituce na kruhu není definována G, >A3B3- a Rp, každý kruhový systém může být případně substituován na atomu uhlíku, který nesousedí k vazbě >A3~ až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně trifluormethylové skupiny), alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, AR-oxymethylovou skupinu, ARthiomethylovou skupinu, oxoskupinu (=0) (v jiných případech než když G je >N-Rc a Rc je skupina (Rc2) definovaná shora) nebo nezávisle vybraná z Rc; a také hydroxyskupinu a atom halogenu (poslední dva případné substituenty jsou přítomné pouze když G je -0- nebo -S-);
kde AR (nebo ARp) má význam uvedený ve vzorci (IP) shora; Rc se zvolí ze skupin (Rcl) až (Rc5) definované shora.
Abychom se vyhnuli pochybností, ( )miz ( ) m a ( ) oi indikují (-CH2-)mi, (-CH2-)ni, a (-CH2-)oi (případně substituované jak je uvedeno shora).
Ve shora uvedených definicích (TC1) až (TC4) a dalších případných substituentech, AR znamená výhodně AR2 a další případné substituenty nejsou výhodně vybrány z hodnot uvedených pro Rc. Výhodná hodnota pro G je >N(Rc) nebo >C(Rn) (R12) .
Zejména výhodné hodnoty pro případné substituenty a skupiny definované v (TCa) až (TCc) a (TC1) až (TC4) jsou obsaženy v následujících definicích (TC5) až (TC11)
Rc-N
Rc-N (TC5) (TC6) (TC7)
Ν
Rc (TC8)
\
Rc
Rc-HN
N (TC10) (TC11) kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále.
Zejména výhodné jsou (TC5), (TC6), (TC7) a (TC9), nejvýhodnější je (TC5), kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále (zejména R13CO- s výhodnými hodnotami pro R13 uvedené dále). Rc v (TC5) se výhodně zvolí ze skupiny (Rc2), zejména R13CO- s výhodnými hodnotami pro R13 uvedenými shora. Rc v (TC7) se výhodně zvolí ze skupiny (Rc3) nebo (Rc4).
Shora uvedené hodnoty pro (TCa) až (TCc) jsou zejména výhodné pokud jsou přítomné v Ql nebo Q2, zejména Ql (zejména když HET je izoxazol).
(TDa) Jestliže T je bicyklický spirocyklický systém jak je definováno v (TDa), výhodně se zvolí ze skupiny vzorce (TDal) až (TDa9). Shora uvedené výhodné hodnoty pro (TDa) jsou zejména výhodné pokud jsou přítomné v Ql nebo Q2, zejména Ql.
* *
(TDa8) (TDa9) * ·· · kde (i) spojovací skupina A4 je atom dusíku nebo sp3 nebo sp2 atom uhlíku (s dvojnou vazbou, kde to je vhodné, orientovanou v přímém směru); a (ii) jeden z uhlíkových atomů kruhu v pozicích označených a je nahrazen jednou z následujících skupin -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >CH-CH2NHRc, >CH-CH2-NRc-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části [kde centrální -CH2- řetězová vazba je případně mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku]; s podmínkou, že polohy označené * nejsou nahrazeny -NH- v kruhu obsahujícím vazbu A4 když A4 je atom dusíku nebo atom uhlíku sp2 a polohy označené * nejsou nahrazeny -NH- v tříčlenném kruhu v (TDal), (TDa4) a (TDa5);
a (iii) kruhový systém je případně (dále) substituován na dostupném atomu uhlíku až dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně trifluormethylové skupiny), alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, AR2oxymethylovou skupinu, AR2-thiomethylovou skupinu, oxoskupinu (=0) (v jiných případech než když kruh obsahuje >N-Rc a Rc je skupina (Rc2)) a také hydroxyskupinu anebo atom halogenu;
kde Rc má kterýkoliv význam uvedený shora nebo dále.
(TDb) Jestliže T je 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém obsahující můstek s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku jak je φ* « · · • · • 9 ***» definován v (TDb), je výhodně vybrán ze skupiny definované kruhovými skelety uvedenými ve vzorcích (TDbl) až (TDbl4):
(TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4)
8-členné kruhové skelety
03 : O ^3 A
[3.3.0J (TDb5) [4,2,0] (TDb6) [4,1,1] (TDb7) [3,2,1] (TDb8)
[2,2,2] (TDb9)
9-členné kruhové skelety
Co [5,2,0] (TDb10) (TDb11)
[4,2,1] (TDb12)
(TDb13)
[3,2,2] (TDb14) kde (i) kruhový systém obsahuje 0, 1 nebo 2 atomy dusíku v kruhu (a případně další heteroatomy kruhu O nebo S), a pokud je přítomen atom dusíku v kruhu, potom jsou heteroatomy O nebo S v kterékoliv jiné poloze než je část 3-členného kruhu v (TDbl);
(ii) kruhový systém je vázán přes kruhový atom dusíku nebo kruhový atom uhlíku sp3 nebo atom uhlíku sp2 (s dvojnou vazbou, kde to je vhodné, orientovanou v kterémkoliv směru) z kterékoliv polohy v kterémkoliv kruhu [jiné než z koncové
0 ·»·· pozice můstku nebo z atomu uhlíku sp2 v 4-členném kruhu v (TDb2), (TDb6) a (TDbll)];
(iii) jeden z atomů uhlíku kruhu v poloze, která nesousedí se spojovací polohou je nahrazen (v jiných případech, než když kruh obsahuje 0 nebo S jako heteroatom) jednou z následujících skupin -NRc- [nikoliv v koncové poloze můstku], >CH-N(H)Rc, >C(H)-NRc-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C(H)CH2NHRc, >C(H)-CH2-NRc-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části [kde atom vodíku v závorkách není přítomen, pokud se náhrada provede v koncové poloze můstku a kde centrální -CH2řetězová vazba je případně mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku]; s podmínkou, že když je kruhový systém vázán přes atom dusíku nebo atom uhlíku sp2, jakékoliv nahrazení kruhového atomu uhlíku skupinou -NRc-, 0 nebo S je alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy; a (iv) kruhový systém je případně (dále) substituován na dostupném atomu uhlíku kruhu jak je pro bicyklický spirocyklický systém popsáno v (TDa); kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále.
Je třeba vzít v úvahu, že anti-Bredtovy sloučeniny nejsou uvažovány v této definici (tj. sloučeniny se strukturami (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TdB12), (TDbl3) a (TDB14), ve kterých je atom uhlíku sp2 přímo vázán ke koncové poloze můstku).
Zejména výhodné hodnoty (TDb) jsou následující struktury vzorců (TDb4), (TDb8) a/nebo (TDb9); kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále. Shora uvedené výhodné hodnoty pro (TDb) jsou zejména výhodné pokud jsou přítomné v Ql nebo Q2, zejména Ql.
Rc
N
Rc \
[3,2,1] (TDb8) [2,2,2] (TDb9) [2,2,1] (TDb4a & b)
V dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, která je definována vzorcem (IP) dále:
O
Q—N O
(EP) kde
HET je N-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující buď (i) 1 až 3 další heteroatomy dusíku nebo (ii) další heteroatom vybraný z O a společně s případným dalším atomem dusíku; přičemž kruh je případně substituovaný na atomu C oxo nebo thioxo skupinou; a/nebo kruh je případně substituován na C atomu 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo na dostupném atomu dusíku (s tím, že atom dusíku tím není kvarternizován) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; Q je
kde: R2 a R3 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo fluoru;
RSp je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina se 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku;
>A-B- je skupina vzorce >C=C(Ra)-, >CHCHRa-, >C(OH)CHRa- nebo >N-CH2- (> znamená dvě jednoduché vazby) , kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
D je -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo >NR7p;
R4p a R5p jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje oxo (-0) [nikoliv však když R7p je skupina (PC) dále], alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, ARp-oxymethylovou skupinu, ARp-thiomethylovou skupinu (kde ARp má význam uvedený dále) nebo nezávisle jak je definováno pro R7p dále, s podmínkou, že R4p a R5p nejsou fenyl, benzyl, ARp (jak je definováno dále), tetrazolový kruhový systém, cyklopentyl nebo cyklohexyl; a když D je -0- nebo -S-, R4p a R5p jsou dále nezávisle hydroxyskupina nebo atom bromu;
kde R7p se zvolí z (PA) až (PE) dále:(PA) atom vodíku, kyanoskupina, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
(PB) fenyl, benzyl, AR (jak je definováno dále) nebo tetrazolový kruhový systém [případně monosubstituovaný v poloze 1- nebo 2- tetrazolového kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylolvou • · · · 29 .··. :· : : :· «··· ·· ··· *· skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku], kde tetrazolový kruhový systém je vázán k atomu dusíku v NR7p atomem uhlíku v kruhu;
(PC) R10pCO-, R10pSO2 nebo R10pCS- kde R10p se zvolí z (PCa) až (PCf):(PCa) AR (jak je definován dále);
(PCb) cyklopentyl nebo cyklohexyl, 1,3-dioxolan-4-yl, 1,3-dioxan-4-yl nebo 1,4-dioxan-2-yl [případně mono- nebo disubstituovaný substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce), hydroxyskupinu (ale s vyloučením 1,3-dioxolan4-ylu, 1,4-dioxan-2-ylu a 1,3-dioxan-4-ylu substituovaných hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a trif luormethylovou skupinu];
(PCc) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, 2-(5- nebo 6-členná heteroaryl)ethenylová skupina, 2-(5- nebo 6-členná (částečně) hydrogenované heteroaryl)ethenylová skupina, 2-fenylethenylová skupina [kde heteroarylový nebo fenylový substituent je případně substituován na vhodném atomu uhlíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a (pouze pro fenylový substituent) alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku];
(PCd) alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku [případně substituovaná jedním nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce), vždy nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až_ 10 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxy• · alkoyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkoxýskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, skupinou alkylS (0) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(0)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinou fluoralkylS(0) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou fluoralkylS (0)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fosfonovou skupinou, alkoxyhydroxyfosforylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkoxyfosforylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinou alkylS(0)q- s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, fenoxyskupinou, naftoxyskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, skupinou fenylS(O)q-, skupinou naftylS(O)q- [kde uvedené fenylové a naftylové skupiny jsou případně substituovány až třemi substituenty nezávisle vybranými z alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a kyanoskupiny] nebo CYp (jak je definována dále), kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2];
(PCE) RllpC (O) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde Rllp je případně substituovaný 5-nebo 6-členný heteroaryl, případně substituovaný fenyl, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku;
(PCf) R12pO-, kde R12p je benzylová skupina nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
« · .· . : · ::: * ···· ·· ··· · · (PD) RdOC (Re) =CH (C=O)-, RfC (=0) C (=0)-, RgN=C (Rh) C (=0) - nebo RiNHC (Rj) =CHC (=0) -, kde Rd je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Re je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Rd a Re společně tvoří alkylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku; Rf je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; R9 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaná fenylskupina nebo případně substituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina [a její (částečně) hydrogenované verze] a Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku];
(PE) R14pCH(R13p) (CH2)m -, kde m je 0 nebo 1; R13p je atom fluoru, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupina (s tím, že když m je 0, R13p není atom fluoru nebo hydroxyskupina) a RUp je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; kde ARp je případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lové části, případně substituovaná naftylová skupina, • · · · případně substituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina; kde ARp je také případně substituovaný 5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém, ve kterém mohou být bicyklické heteroarylové kruhové systémy vázány přes kterýkoliv z kruhů obsahujících bicyklický systém a kde jak mono- tak bicyklické heteroarylové kruhové systémy jsou vázány přes atom uhlíku kruhu a mohou být (částečně) hydrogenované;
kde CYp se zvolí z:(i) 4-, 5- nebo 6-členného cykloalkylového kruhu;
(ii) 5- nebo 6-členného cykloalkenylového kruhu;
(iii) 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny, 5- nebo 6-členné heteroaryloxyskupiny, 5- nebo 6-členné heteroaryl-S(O)qskupiny, 5- nebo 6-členné heteroarylaminové skupiny [a jejich (částečně) hydrogenovaných verzí] a (iv) 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroarylové skupiny, 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroaryloxyskupiny, 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroaryl-S(0) q- skupiny, 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroarylaminové skupiny [a jejich (částečně) hydrogenovaných verzí]; kde q je 0, 1 nebo 2 a kterýkoliv se shora uvedených kruhových systémů v CYp může být případně substituován až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [včetně geminální disubstituce, když CYp je cykloalkylový nebo cykloalkenylový kruh], acylovou skupinu, oxoskupinu a nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V tomto provedení (IP) výraz „alkylskupina nebo „alkylová skupina zahrnuje struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje propyl, izopropyl a terc-butyl. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny jako je „propyl jsou specifické pouze pro přímou verzi a odkazy na individuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „izopropyl jsou specifické pouze pro • · rozvětvenou verzi. Podobné konvence platí pro ostatní skupiny, například halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje 1-bromethyl a 2-bromethyl.
V tomto provedení vzorce (IP) „5- nebo 6-členná heteroarylová a „heteroarylový (monocyklický) kruh znamenají
5- nebo 6-členný arylový kruh, kde (pokud není uvedeno jinak) jsou 1, 2 nebo 3 atomy kruhu zvoleny z dusíku, kyslíku a síry. Pokud není uvedeno jinak, takové kruhy jsou plně aromatické. Zvláštní příklady 5- nebo 6-členných heteroarylových kruhových systémů jsou furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol a thiofen.
V tomto provedení vzorce (IP) „5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém a „heteroarylový (bicyklický) kruh znamená aromatický bicyklický kruhový systém zahrnující
6- členný kruh kondenzovaný buď k 5 člennému kruhu nebo k dalšímu 6 člennému kruhu, přičemž bicyklický kruhový systém obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto kruhy plně aromatické. Zvláštní příklady 5/6 a 6/6 bicyklických kruhových systémů zahrnují indol, benzofuran, benzimidazol, benzothiofen, benzizothiazol, benzoxazol, benzizoxazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinolin, chinoxalin, chinazolin, ftalazin, cinnolin a naftyridin.
V tomto provedení (IP) „4-, 5- nebo 6-členný cykloalkylový kruh znamená cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh; a „5- nebo 6-členný cykloalkenylový kruh znamená cyklopentenylový nebo cyklohexenylový kruh.
Zvlášť případné substituenty pro alkylové skupiny, fenylové (a fenyl obsahující části) a naftylové skupiny a kruhové atomy uhlíku v heteroarylových (mono nebo bicyklické) kruzích v Rllp, R12p, R1 a ARp zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 • · · · atomy uhlíku, di-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O) q(kde q je 0, 1 nebo 2), karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylS (O) 2aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu (případně substituovanou až třemi substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol, thiofen, hydroxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. Fenylové a naftylové skupiny a heteroarylové (mono- nebo bicyklické) kruhy v Rllp, R1 a ARp mohou být mono- nebo disubstituované na atomech uhlíku kruhu substituenty nezávisle vybranými ze shora uvedeného seznamu zvláštních, případných substituentů.
Abychom se vyhnuli pochybnostem, fosfonová skupina je -P(O) (OH) 2; alkoxy (hydroxy) fosforylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku-je monoalkoxyderivát skupiny -O-P(O) (OH)2 s 1 až 4 • · · · atomy uhlíku; a di-alkoxyfosforylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části je di-alkoxyderivát -0-P(0)(OH)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části.
V tomto provedení vzorce (IP) „5- nebo 6-členná heteroarylová a „heteroarylový (monocyklický) kruh znamenají
5- nebo 6-členný arylový kruh, kde (pokud není uvedeno jinak) jsou 1, 2 nebo 3 atomy kruhu zvoleny z dusíku, kyslíku a síry. Pokud není uvedeno jinak, takové kruhy jsou plně aromatické. Zvláštní příklady 5- nebo 6-členných heteroarylových kruhových systémů jsou furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol a thiofen.
Zvláštní příklady 5-členných heteroarylových kruhů obsahujících 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S (s podmínkou, že nejsou přítomné žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S; a v alternativním provedení také žádné vazby N-S) jsou pyrazol, imidazol, 1,2,3-triazol, oxazol, izoxazol, thiazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4oxadiazol a rovněž v alternativním provedení izothiazol,
1,2,5-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol nebo 1,2,3-thiadiazol.
V tomto provedení vzorce (IP) „5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém a „heteroarylový (bicyklický) kruh znamená aromatický bicyklický kruhový systém zahrnující
6- členný kruh kondenzovaný buď k 5 člennému kruhu nebo k dalšímu 6 člennému kruhu, přičemž bicyklický kruhový systém obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto kruhy plně aromatické. Zvláštní příklady 5/6 a 6/6 bicyklických kruhových systémů zahrnují indol, benzofuran, benzimidazol, benzothiofen, benzizothiazol, benzoxazol, benzizoxazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinolin, chinoxalin, chinazolin, ftalazin, cinnolin a naftyridin.
Zvlášť případné substituenty pro alkylové skupiny, fenylové (a fenyl obsahující části) a naftylové skupiny a
• · kruhové atomy uhlíku v heteroarylových (mono nebo bicyklických) kruzích v R14p, R15p, Ri a ARp zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, di-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, skupinu alkylS(O)q- (q je 0, 1 nebo 2), karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylS (O) 2aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu (případně substituovanou až třemi substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol, thiofen, hydroxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části. Fenylové a naftylové skupiny a heteroarylové (mono- nebo bicyklické) kruhy v R14p, • · · ·
Ri a ARp mohou být mono- nebo disubstituované na atomech uhlíku kruhu se substituenty nezávisle vybranými ze shora uvedeného seznamu zvláštních, případných substituentů.
V tomto popise výraz „alkylskupina nebo „alkylová skupina zahrnuje struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje propylovou skupinu, izopropylovou skupinu a tercbutylovou skupinu. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny jako je „propylová skupina jsou specifické pouze pro přímou verzi a odkazy na individuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „izopropylová skupina jsou specifické pouze pro rozvětvenou verzi. Podobné konvence platí pro ostatní skupiny, například halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje 1-bromethylovou skupinu a 2-bromethylovou skupinu.
Následují zvláštní a výhodné určité hodnoty pro substituenty a skupiny, které vztahují k předkládanému popisu. Tyto hodnoty se mohou použít kde to je vhodné, s kteroukoliv definicí a provedením popsaném shora nebo dále.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu a izopropylovou skupinu; příklady alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu; příklady alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu a nonylovou skupinu; příklady alkanoylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují formamidomethylovou skupinu, acetamidomethylovou skupinu a acetamidoethylovou skupinu; příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxy38
ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu a 3-hydroxypropylovou skupinu; příklady alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a propoxykarbonylovou skupinu; příklady 2-alkoxykarbonylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 2-(methoxykarbonyl)ethenylovou skupinu a 2-(ethoxykarbonyl)ethenylovou skupinu; příklady 2-kyano-2-alkylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují 2-kyano-2-methylethenylovou skupinu a 2-kyano-2-ethylethenylovou skupinu; příklady 2-nitro2-alkylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují 2-nitro-2-methylethenylovou skupinua 2-nitro-2ethylethenyl; příklady 2-alkylaminokarbonylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují 2-(methylaminokarbonyl)ethenylovou skupinua 2-(ethylaminokarbonyl)ethenyl; příklady alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnují allylovou skupinu a vinylovou skupinu; příklady alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnují ethynylovou skupinu a 2-propynylovou skupinu; příklady alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu a propionylovou skupinu; příklady alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu a propoxyskupinu; příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a pentoxyskupinu; příklady alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylthioskupinu a ethylthioskupinu; příklady alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu a propylaminoskupinu; příklady di-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují dimethylaminoskupinu, N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-methyl-N-propylaminoskupinu a dipropylaminoskupinu; příklady halogenových skupin
• · · • · · · · ♦ zahrnují fluor, chlor a brom; příklady alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylsulfonylovou skupinu a ethylsulfonylovou skupinu; příklady alkoxyalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části a alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části zahrnují methoxymethoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu a 3-methoxypropoxyskupinu; příklady alkoxyalkoxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části zahrnují 2-(methoxymethoxy)ethoxyskupinu, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupinu; 3-(2-methoxyethoxy)propoxyskupinu a 2—(2— ethoxyethoxy) ethoxyskupinu; příklady alkylS (O) 2aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylsulfonylaminoskupinu a ethylsulfonylaminoskupinu; příklady alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují formamidoskupinu, acetamidoskupinu a propionylamidoskupinu; příklady alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují methoxykarbonylaminoskupinu a ethoxykarbonylaminoskupinu; příklady N-alkyl-N-alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části zahrnují N-methylacetamidoskupinu, N-ethylacetamidoskupinu a N-methylpropionamidoskupinu; příklady alkylS(0)PNH- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 zahrnují methylsulfinylaminoskupinu, methylsulfonylaminoskupinu, ethylsulfinylaminoskupinu a ethylsulfonylaminoskupinu; příklady alkylS(0)palkylN- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části kde p je 1 nebo 2 zahrnují methylsulfinylmethylaminoskupinu, methylsulfonylmethylaminoskupinu, 2(etyhlsulfinyl)ethylaminoskupinu a 2-(ethylsulfonyl)ethylaminoskupinu; příklady fluoralkylS(O) pNH- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 zahrnují trifluormethylsulfinylaminoskupinu a trifluormethylsulfonylaminoskupinu; příklady fluoralkylS (O) palkylNH- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde p je 1 nebo 2 zahrnují trifluormethyl• · • · · · · · .· ·. . · · : · ····*··’ ··· ·· sulfinylmethylaminoskupinu a trifluormethylsulfonylmethylaminoskupinu; příklady alkoxy(hydroxy)fosforylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují methoxy(hydroxy)fosforylovou skupinu a ethoxy(hydroxy)fosforylovou skupinu; příklady di-alkoxyfosforylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části zahrnují di-methoxyfosforylovou skupinu, di-ethoxyfosforylovou skupinu a ethoxy(methoxy)fosforylovou skupinu; příklady alkylS(O)qskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde q je 0, 1 nebo 2 zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a ethylsulfonylovou skupinu; příklady fenylS(O)q a naftylS(O)qskupiny kde q je 0, 1 nebo 2 jsou fenylthioakupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina a naftylthioskupina, naftylsulfinylová skupina a naftylsulfonylová skupina; příklady benzyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují benzyloxymethylovou skupinu a benzyloxyethylovou skupinu; příklady alkylenového řetězce se 3 až 4 atomy uhlíku zahrnují trimethylen a tetramethylen; příklady alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu a 2-methoxyethylovou skupinu; příklady hydroxyalkoxylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnují 2-hydroxyethoxyskupinu a 3-hydroxypropoxyskupinu; příklady alkylaminoalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 2-methylaminoethoxyskupinu a 2-ethylaminoethoxyskupinu; příklady di-alkylaminoalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 2-dimethylaminoethoxyskupinu a 2-diethylaminoethoxyskupinu; příklady fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují benzylovou skupinu a fenethylovou skupinu; příklady • · · · alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylkarbamoylovou skupinu a ethylkarbamoylovou skupinu; příklady di-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnují di(methyl)karbamoylovou skupinu a di(ethyl)karbamoylovou skupinu; příklady hydroxyiminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují hydroxyiminomethylovou skupinu, 2-(hydroxyimino)ethylovou skupinu a 1-(hydroxyimino)ethylovou skupinu; příklady alkoxyiminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují methoxyiminomethylovou skupinu, ethoxyiminomethylovou skupinu, 1-(methoxyimino)ethylovou skupinu a 2-(methoxyimino)ethylovou skupinu; příklady haloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují halomethylovou skupinu, 1-haloethylovou skupinu, 2-haloethylovou skupinu a 3-halopropylovou skupinu; příklady nitroalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují nitromethylovou skupinu, 1-nitroethylovou skupinu, 2-nitroethylovou skupinu a 3-nitropropylovou skupinu; příklady aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují aminomethylovou skupinu, 1-aminoethylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu a
3-aminopropylovou skupinu; příklady kyanoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují kyanomethylovou skupinu, 1-kyanoethylovou skupinu, 2-kyanoethylovou skupinu a 3-kyanopropylovou skupinu; příklady alkansulfonamidové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methansulfonylamidoskupinu a ethansulfonylamidoskupinu; příklady alkylaminosulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylaminosulfonylovou skupinu a ethylaminosulfonylovou skupinu; a příklady di-alkylaminosulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnují dimethylaminosulfonylovou skupinu, diethylaminosulfonylovou skupinu a N-methyl-N-ethylaminosulfonylovou skupinu; příklady alkansulfonyloxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylsulfonyloxyskupinu, ethylsulfonyloxy• · φ · · ♦ · ·
9« ·· · · · · skupinu a propylsulfonyloxyskupinu; příklady alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují acetoxyskupinu; příklady alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují methylaminokarbonylovou skupinu a ethylaminokarbonylovou skupinu; příklady di-alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnují dimethylaminokarbonylovou skupinu a diethylaminokarbonylovou skupinu; příklady cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu; příklady cykloalkylové skupiny se 4 až 7 atomy uhlíku zahrnují cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu; příklady di(N-alkyl)aminomethyliminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují dimethylaminomethyliminoskupinu a diethylaminomethyliminoskupinu.
Zvláštní hodnoty pro AR2 zahrnují například ty, kde AR2 obsahuje jeden heteroatom jako furan, pyrrol, thiofen; ty, kde AR2 obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, jako pyrazol, imidazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, 1,2,3 a 1,2, 4-triazol a tetrazol; ty, kde AR2 obsahuje jeden atom N a jeden atom O, jako oxazol, izoxazol a oxazin; ty, kde AR2 obsahuje jeden atom N a jeden atom S, jako thiazol a izothiazol; ty, kde AR2 obsahuje dva atomy N a jeden atom S, jako 1,2,4- a 1,3,4-thiadiazol.
Zvláštní příklady AR2a zahrnují například dihydropyrrol (zejména 2,5-dihydropyrrol-4-yl) a tetrahydropyridin (zejména 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl).
Zvláštní příklady AR2b zahrnují například tetrahydrofuran, pyrrolidin, morfolin (výhodně morfolino), thiomorfolin (výhodně thiomorfolino), piperazin (výhodně piperazino), imidazolin a piperidin, 1,3-dioxolan-4-yl, 1,3-dioxan-4-yl,
1,3-dioxan-5-yl a 1,4-dioxan-2-yl.
• « · · • <
·· tt ♦♦ • · · • · · • · · • * » • · · ·· ·
Zvláštní hodnoty pro AR3 zahrnují například bicyklické benzokondenzované systémy obsahující 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh obsahující jeden atom dusíku a případně 1 až 3 další heteroatmy vybrané z kyslíku, síry a dusíku. Specifické příklady takových kruhů zahrnují například indol, benzofuran, benzothiofen, benzimidazol, benzothiazol, benzizothiazol, benzoxazol, benzizoxazol, chinolin, chinoxalin, ftalazin a cinnolin.
Další zvláštní příklady AR3 zahrnují 5/5, 5/6 a 6/6 bicyklické kruhové systémy obsahující heteroatomy v obou kruzích. Specifické příklady takových kruhových systémů zahrnují například purin a naftyridin.
Další zvláštní příklady AR3 zahrnují bicyklické heteroarylové kruhové systémy, s alespoň jedním atomem dusíku jako koncovým atomem můstku a případně další 1 až 3 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku. Specifické příklady takových kruhových systémů zahrnují například 3Hpyrrolo[l, 2-a]pyrrol, pyrrolo[2, l-b]thiazol, lH-imidazo[l, 2-a]pyrrol, lH-imidazo[l, 2-a]imidazol, 1H, 3H-pyrrolo[l, 2-c]oxazol, lH-imidazo[l, 5-a]pyrrol, pyrrolo[l, 2-b]izoxazol, imidazo[5,1-b]thiazol, imidazo[2, l-b]thiazol, indolizin, imidazo[l, 2-a]pyridin, imidazo[l, 5-a]pyridin, pyrazolofl, 5-a]pyridin, pyrrolo[l,2b] pyridazin, pyrrolo[l, 2-c]pyrimidin, pyrrolo[l, 2-a]pyrazin, pyrrolo[l, 2-a]pyrimidin, pyrido[2, l-c]-s-triazol, s-triazol[l, 5a]pyridin, imidazo[l, 2-c]pyrimidin, imidazo[l, 2-a]pyrazin, imidazo[l, 2-a]pyrimidin, imidazofl, 5-a]pyrazin, imidazo[l, 5-a]pyrimidin, imidazo[l, 2-b]pyridazin, s-triazolo[4,3-a]pyrimidin, imidazo[5, l-b]oxazol a imidazo[2, l-b]oxazol. Další specifické příklady takových kruhových systémů zahrnují například [lH]-pyrrolo[2, l-c]oxazin, [3H]-oxazolo[3, 4-a]pyridin, [6H]-pyrrolo[2,1c] oxazin a pyrido[2, l-c][l, 4]oxazin. Další specifické příklady 5/5-bicyklických kruhových systémů jsou imidazooxazol nebo · * · · ·
9 99
9 • 9 • · • 9 9 9 9 imidazothiazol, zejména imidazo[5, l-b]thiazol, imidazo[2,1-b]thiazol, imidazo[5, l-b]oxazol nebo imidazo[2, l-b]oxazol.
Zvláštní příklady AR3a a AR3b zahrnují například indolin,
1,3,4, 6, 9, 9a-hexahydropyrido[2, l-c][l, 4]oxazin-8-yl,
1,2,3, 5, 8, 8a-hexahydroimidazo[l, 5-a]pyridin-7-yl, 1,5,8,8a-tetrahydrooxazolo[3, 4-a]pyridin-7-yl, 1,5,6,7,8,8a-hexahydrooxazolo[3, 4a]pyridin-7-yl, (7aS) [3H, 5H]-1,7a-dihydropyrrolo[l, 2c]oxazol-6-yl, (7aS) [5H]-1,2, 3, 7a-tetrahydropyrrolo[l, 2c]imidazo6-yl, (7aR) [3H, 5H]-1,7a-dihydropyrrolo[l, 2-c]oxazol-6-yl, [3H, 5H]-pyrrolo[l, 2-c]oxazol-6-yl, [5H]-2, 3-dihydropyrrolo[l, 2-c]imidazol-6-yl, [3H, 5H]-pyrrolo[l, 2-c]thiazol-6-yl, [3H, 5H]-1,7adihydropyrrolo[l, 2-c]thiazol-6-yl, [5H]-pyrrolo[l, 2-c]imidazol-6yl, [lH]-3, 4, 8, 8a-tetrahydropyrrolo[2, l-c]oxazin-7-yl, [3H]1,5,8,8a-tetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrid-7-yl, [3H]-5, 8-dihydrooxazolo[3, 4-a]pyrid-7-yl a 5, 8-dihydroimidazo[l, 5-a]pyrid-7-yl.
Zvláštní hodnoty pro AR4 zahrnují například pyrrolo[a]chinolin, 2,3-pyrroloizochinolin, pyrrolo[a]izochinolin, lH-pyrrolo[l, 2-a]benzimidazol, 9H-imidazo[l, 2-a]indol, 5H-imidazo[2,1-a]izoindol, lH-imidazo[3, 4-a]indol, imidazo[l, 2-a]chinolin, imidazo[2, l-a]izochinolin, imidazo[l, 5-a]izochinolin.
Zvláštní hodnoty AR4a zahrnují částečně hydrogenované verze AR4, uvedené bezprostředně shora.
V popise se používá nomenklatura, která je uvedena například v „Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W. L. Mosby (Interscience Publisher lne., New York), 1961, Část 1 a 2.
Pokud se uvádějí případné substituenty, taková substituce není geminální disubstituce, pokud není určeno jinak, Pokud se někde jinde neurčí vhodné případné substituenty pro zvláštní skupinu, pak se uvažují ty, které byly určeny pro podobné skupiny.
• · φφ ·»
Vhodné substituenty na AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 jsou (na dostupném atomu uhlíku) až do tří substituentů nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou (výhodně jedním) substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu alkylS(O)q- (q je 0,1 nebo 2) (přičemž poslední substituent je výhodně pouze na AR1), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CONRvRw}, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminomethylenaminokarbonylovou skupinu, di(N-alkyl)aminomethyliminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylS02aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku {případně substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části} alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinu (=0), thioxoskupinu (=S), alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {alkanoylová skupina je případně substituována hydroxyskupinou}, skupinu alkylS(O)q- (q je 0, 1 nebo 2) {alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje kyanoskupinu, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku}, -CONRvRw nebo -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atoiffy uhlíku].
Dále, vhodné substituenty na AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 (na dostupných atomech uhlíku) a také na alkylových skupinách (pokud není určeno jinak) jsou až tři substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje trifluormethoxyskupinu, benzoylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu {případně substituovanou až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu}, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol, thiofen, hydroxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -SO2NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku].
Výhodné případně substituenty na Ar2b jako 1,3-dioxolan-4yl, 1,3-dioxan-4-yl, 1,3-dioxan-5-yl, nebo 1,4-dioxan-2-yl jsou mono- nebo disubstituce substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu.
Výhodné případné substituenty na CY1 & CY2 jsou mono- nebo disubstituce substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce), hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu.
• · · · · ·
Výhodné substituenty na AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 a AR4a jsou (na dostupném atomu dusíku, kde taková substituce nevede ke kvarternizaci) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je případně substituována (výhodně jedním) substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CONRvRw nebo skupinu -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku]}, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo oxoskupinu (k tvorbě N-oxidu).
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé adiční soli, jako jsou methansulfonát, fumarát, chlorid, citrát, maleát, tartarát a (méně výhodně) bromid. Rovněž výhodné soli jsou soli s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V dalším aspektu jsou výhodné soli bázické soli, jako jsou soli alkalických kovů, například sodíku, soli kovů alkalických zemin, například vápníku nebo hořčíku, nebo soli organických aminů, jako je například triethylamin, morfolin, N-methylpiperidin, N-ethylpiperidin, prokain, dibenzylamin,
N,N-dibenzylethylamin, tris-(2-hydroxyethyl)amin, N-methyl dglukamin a aminokyseliny, jako je lysin. V závislosti na počtu nábojů funkcí a na mocenství kationtů a aniontů, může být přítomno více kationtů a aniontů. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je sodná sůl.
Nicméně, k urychlení izolace soli během přípravy může být výhodné vybrat sůl, která je méně rozpustná ve vybraném • · • · • · · · · · rozpouštědle, bez ohledu na to, zda je farmaceuticky přijatelná či nikoliv.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve formě prekurzoru léčiva, které se v lidském nebo zvířecím těle převede na sloučeninu obecného vzorce I. Prekurzor léčiva se může použít za účelem změny nebo zlepšení fyzikálního a/nebo farmakokinetického profilu výchozí látky a může vzniknout, když výchozí sloučenina obsahuje vhodnou skupinu nebo substituent, který může být derivatizován do formy prekurzoru léčiva. Příklady prekurzorů léčiv zahrnují in vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve stavu techniky jsou různé formy prekurzorů léčiv, viz. například:
a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396, vydal K. Widder, a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal
Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 Design of Application of Prodrugs, H. Bundgaard str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, a kol. Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, a kol., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
In-vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující karboxy nebo hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v lidském nebo zvířecím těle na výchozí kyselinu nebo alkohol. Vhodné farmaceuticky přijatelné estery karboxyskupiny zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethyl, alkanoyloxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové • · části, například pivaloyloxymethyl, estery kyseliny ftalové, cykloalkoxykarbonyloxyalkylové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolan-2-onylmethylové estery, například 5-methyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl; a alkoxykarbonyloxyethylové estery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například 1-methoxykarbonyloxyethyl a mohou být připraveny na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.
In-vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obsahující hydroxyskupinu nebo skupiny zahrnuje anorganické estery jako jsou fosfátové estery (včetně fosforamidových cyklických esterů) a α-acyloxyalkylové ethery a příbuzné sloučeniny, které jako výsledek in-vivo hydrolýzy esterového štěpení poskytují výchozí hydroxyskupinu (hydroxyskupiny). Příklady aacyloxyalkylových etherů zahrnují acetoxymethoxyskupinu a 2,2dimethylpropionyloxymethoxyskupinu. Výběr in-vivo hydrolyzovatelného esteru tvořícího skupiny pro hydroxyskupinu zahrnuje alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části (za vzniku alkylkarbonátových esterů), di-alkylarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a N-(di-alkylaminoethyl-N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylkarbamoylové části (za vzniku karbamátů), dialkylaminoacetylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a karboxyacetylovou skupinu. Příklady substituentů kruhu na benzoylové skupině zahrnují chlormethylovou nebo aminomethylovou skupinu, alkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a morfolinovou skupinu nebo piperazinovou • · · · · · skupinu vázanou z atomu dusíku kruhu přes methylenovou spojovací skupinu k 3- nebo 4-poloze benzoylového kruhu.
Určité vhodné in-vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v rámci definic uvedených v tomto popisu, například estery popsané definicí (Rc2d) a některé skupiny v rámci (Rc2c). Vhodné in-vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány jak je uvedeno dále. Například 1,2-diol se může cyklizovat za vzniku cyklického esteru vzorce (PD1) nebo pyrofosfátu vzorce (PD2):
(PD1)
(PD2)
Zvlášť zajímavé jsou takové cyklické prekurzory léčiv, kde 1,2-diol je na alkylovém řetězci s 1 až 4 atomy uhlíku, který je vázán ke karbonylové skupině v substituentu vzorce Rc neseném atomem dusíku v (TC4). Estery sloučenin obecného vzorce I, kde jsou funkce OH v (PD1) a (PD2) chráněny alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou jsou užitečné meziprodukty pro přípravu takových prekurzorů léčiv.
Další in-vivo hydrolyzovatelné estery zahrnují fosforamidové estery a rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých kterákoliv volná hydroxyskupina nezávisle tvoří fosforylový (npd je 1) nebo fosfirylový (npd je 0) ester vzorce (PD3):
HO \ o* HO (PD3) l · · · · ·
Užitečné meziprodukty pro přípravu takových esterů zahrnují sloučeninu obsahující skupinu (skupiny) vzorce (PD3), kde jsou buď jedna nebo obě hydroxyskupiny v (PD3) nezávisle chráněny alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (takové sloučeniny jsou rovněž zajímavé sloučeniny samy o sobě), fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (jako jsou fenylové skupiny případně substituované 1 nebo 2 skupinami nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku).
Prekurzory léčiv obsahující skupiny jako jsou (PD1), (PD2) a (PD3) se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující vhodné hydroxyskupiny (hydroxyskupinu) s vhodně chráněným fosforylačním činidlem (například obsahující chlor nebo dilakylaminovou odštěpující se skupinu) a poté oxidací (je-li to nezbytné) a odstraněním chránící skupiny.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje řadu volných hydroxyskupin, tyto skupiny, které nejsou převáděny na funkční skupiny prekurzorů léčiv mohou být chráněny (například za použití terc-butyldimethylsilylové skupiny) a později z nich může být chráněná skupina odstraněna. K fosforylaci a defosforylaci alkoholových funkčních skupin se také mohou použít enzymatické metody.
Ostatní zajímavé in-vivo hydrolyzovatelné estery zahrnují například ty, ve kterých je Rc definováno jako například R14C (O) O-alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (kde R14 je například benzyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylová skupina). Vhodné substituenty na fenylové skupině v takových esterech zahrnují například 4-alkylpiperazinoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, piperazinoalkylové skupiny s 1 až • ·
9 9 9 · · atomy uhlíku v alkylové části a morfolinoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Farmaceuticky přijatelné soli in-vivo hydrolyzovatelného esteru se mohou připravit konvenčními technikami. Například sloučeniny obsahující skupinu vzorce (PDl), (PD2) a/nebo (PD3) se mohou ionizovat (částečně nebo úplně) za vzniku solí s vhodným počtem protiiontů. Tak například, jestliže in-vivo hydrolyzovatelný ester prekurzorů léčiva sloučeniny obecného vzorce I obsahuje dvě (PD3) skupiny, potom jsou 4 funkční skupiny HO-P- přítomné v celé molekule, přičemž každá z nich může tvořit příslušnou sůl (tak například celá molekula může například tvořit mono-, di-, tri- nebo tetrasodnou sůl).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají chirální centrum v poloze C-5 oxazolidinonového kruhu. Farmaceuticky aktivní enantiomer má obecný vzorec (IA):
O
Předkládaný vynález zahrnuje čistý enantiomer zobrazený shora nebo směs 5R a 5S enantiomerů, například racemickou směs. Jestliže se použije směs enantiomerů, k dosažení stejného účinku jako v případě farmaceuticky aktivního enantiomerů se použije větší množství této směsi (v závislosti na poměru enantiomerů). Abychom se vyhnuli pochybností, enantiomer zobrazený shora je 5R enantiomer, ačkoli určité sloučeniny (takové jako HET je pyrid-2-on) jsou 5(S) enantiomer. Příklady 5(S) sloučenin jsou ilustrovány v doprovodných neomezujících příkladečh.
« · • · · ♦
Dále, některé sloučeniny obecného vzorce I mohou mít další chirální centra. Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové diastereo-izomery a racemické směsi, které vykazují antibakteriální účinky. Ve stavu techniky je velmi dobře známo jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy rekrystalizačními technikami, chirálními syntézami, enzymatickým štěpením, biotransforací nebo chromatografřekou separací) a jak stanovit antibakteriální účinnost jak je popsáno dále.
Vynález rovněž zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují antibakteriální účinnost.
Je třeba vzít v úvahu, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v solvatovaných a v nesolvatovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, která vykazují antibakteriální účinnost.
Je také třeba vzít v úvahu, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat polymorfii a že vynález zahrnuje všechny takové formy, které vykazují antibakteriální účinnost.
Jak bylo uvedeno shora, nalezli jsme sloučeniny, které mají dobrou účinnost proti širokému spektru grampozitivních patogenů, včetně organismům, o kterých je známo, že jsou odolné vůči většině obecně používaných antibiotik. Důležitými rysy jsou fyzikální a farmakokinetické vlastnosti, například zvýšená stabilita k metabolismu savčí peptidázy a příznivý toxikologický profil. Následující sloučeniny, které vykazují zejména příznivé fyzikální a/nebo farmakokinetické vlastnosti jsou výhodné.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce (IP) nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in-vivo hydrolyzovatelný ester, kde substituenty Q, HET, T a ostatní substituenty uvedené shora mají význam uvedený shora nebo jakýkoiiv z následujících významů (které mohou být použity kde • · )
to je vhodné s jakoukoliv definicí a příklady provedení popsané shora nebo dále):
Výhodně se Q zvolí z Ql, Q2, Q4, Q6 a Q9; zejména Ql, Q2 a Q9; výhodněji Ql a Q2; a nej výhodněj i Q je Ql.
Výhodně se T zvolí z (TAf), (TDb) nebo (TC); zejména skupiny (TAf2) (TCb) a (TCc); výhodněji (TC2), (TC3) a (TC4);
nejvýhodněji (TC5), (TC7) nebo (TC9) a ještě výhodněji (TC9) a (TC5). Zvlášť výhodné jsou případy kdy T se nachází v Ql a Q2, zejména v Ql.
Výhodné významy pro ostatní substituenty (které se mohou použít kde to je vhodné z jakýchkoliv definicí a provedení popsaných shora nebo dále) jsou:(aO) V jednom provedení HET je β-členný heteroarylový kruh, jak je definován v tomto dokumentu a v dalším provedení HET je 5členný heteroarylový kruh, jak je definován v tomto dokumentu. Výhodně je HET 5-členný heteroarylový kruh, jak je definováno v tomto dokumentu.
Je třeba si uvědomit, že v tomto popise, když HET je 5členný heteroarylový kruh, tento kruh musí být aromatický a když HET je 6-členný heteroarylový kruh, kruhový systém (který obsahuje maximální počet dvojných vazeb), kruh nezbytně může být pouze pseudoaromatický. Je třeba si uvědomit, že když HET je N-vázaný 5-členný kruh, je případně substituován na dostupném atomu uhlíku oxoskupinou nebo thioxoskupinou, když HET obsahuje 1 až 3 atomy dusíku jako heteroatomy, jeden z dalších heteroatomů dusíku je přítomen jako NH nebo jako N(1-4)alkyl. Podobně, když HET je jako N-vázaný 5-členný heteroarylový kruh, je případně substituován na dostupném atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, poté je kruh substituován na dostupném atomu uhlíku oxo nebo thioxo.
(a) Když HET je 6-členný heteroarylový kruh, jak je zde definován, výhodně HET je pyridin nebo pyridazin; výhodně s 2oxo substituentem.
• · • · · · >· « · < » « · (b) Když HET je 5-členný heteroaryl, jak je zde definován, výhodně HET obsahuje pouze atomy dusíku jako heteroatomy nebo je thiadiazol nebo thiazol.
(c) Ještě výhodněji HET je triazol, tetrazol nebo imidazol, zejména triazol nebo tetrazol, obzvláště triazol.
(d) Dalé výhodně HET je 1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol, zejména
1,2,3-triazol, obzvláště 1,2,3-triazol-l-yl.
(e) Dále výhodně HET je 1,2,3,4-tetrazol, zejména 1,2,3,4-tetrazol-2-yl.
(f) Nejvýhodněji HET je 1,2,3-triazol-l-yl.
(g) Výhodně je HET (když je 5-členný kruh) nesubstituován.
(h) Výhodně R6p je vodík.
(i) Výhodně jsou R4p a R5p nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy vodíku, alkoxykarbonylové s 1 až 4 atomu uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina.
(j) Výhodně jsou R4p a RSp vodík.
(k) Výhodně jsou R2 a R3 vodík nebo fluor.
(l) V jednom aspektu vynálezu jsou výhodněji R2 a R3 vodík a ostatní jsou atom fluoru. V dalším aspektu vynálezu jsou obě skupiny R2 a R3 atomy fluoru.
(m) Výhodně je >A-B- vzorec >C=CH- (tj. R8 je výhodně vodík) nebo >N-CH2-.
(n) Výhodně D je O nebo NR7p.
(o) Výhodně R7p je ARp, R10pCO-, R10pSO2-, R10CS-.
(p) Výhodněji R7p je ARp (nejvýhodněji benzyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl) nebo R10pCO-.
(q) Zejména R7p je R10pCO-.
(ql) Zejména výhodně R10pCO- (nebo R13CO-), kde R10p (nebo R13) je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovaná hydroxyskupinou nebo alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (kde q je 0, 1 nebo 2), kde alkylová skupina s 1 až 4 • 9 · · atomy uhlíku je případně substituována jak je definováno v tomto dokumentu pro zvláštní substituent.
(r) Výhodně ARp je 5- nebo 6-členný heteroaryl; výhodněji ARp je β-členný heteroaryl, jako je pyridinyl.
(s) Výhodné substituenty pro fenyl a atomy uhlíku v heteroarylových (mono- a bicyklických) kruhových systémech v ARp, Rllp a R1 zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylS(O)p- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
(t) Výhodně jsou případně substituované kruhové systémy v ARp, Rllp a R1 nesubstituované.
(u) V dalším provedení v definici R10p v (PC) provedení (IP) jsou 1,3-dioxolan-4-yl a 1,4-dioxan-2-yl vyloučeny.
(v) V jednom aspektu vynálezu je výhodně R10p alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo alkanoylaminovou skupinou substituovanou 1 až 4 atomy uhlíku) , alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylmethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 2-kyanoethylová skupina.
(ww) V jednom aspektu vynálezu výhodněji R10p je 1,2-dihydroxyethylová skupina, 1,3-dihydroxyprop-2-ylová skupina,
1,2,3-trihydroxyprop-l-ylová skupina, methoxykarbonylová skupina, hydroxymethylová skupina, methylová skupina, methylaminoskupina, dimethylaminomethylová skupina, methoxymethylová skupina, acetoxymethylová skupina, methoxyskupina, methyl• · · · thioskupina, naftylová skupina, terc-butoxyskupina nebo 2-kyanoethylová skupina.
(χ) V jednom aspektu vynálezu zejména R10p je 1,2-dihydroxyethylová skupina, 1,3-dihydroxyprop-2-ylová skupina nebo 1,2, 3-trihydroxyprop-l-ylová skupina.
(y) V dalším aspektu vynálezu výhodně R10p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami] nebo RllpC (0) Oalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
(z) V dalším aspektu vynálezu výhodněji R10 je atom vodíku, hydroxymethylová skupina, 1,2-dihydroxyethylová skupina nebo acetoxyacetylová skupina; a/nebo Rc2c je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovaná skupinou alkylS(O)qa 1 až 4 atomy uhlíku (kde q je 0 až 2), případně substituována jako v nároku 1.
(aa) Výhodně Rllp je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku.
(ab) Výhodné případné substituenty pro alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části v Rllp jsou hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina alkylS(O)p s 1 až 4 atomy uhlíku (kde p je 1 nebo 2) , karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, piperazinoskupina nebo morfolinoskupina.
(ac) Výhodné případné substituenty pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části v R12p jsou hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina alkylS(O)p s 1 až 4 atomy uhlíku (kde p je 1 nebo 2).
(ad) Výhodně 5- nebo 6-členný heteroaryl v Rllp je pyridinyl nebo imidazol-l-yl.
(ae) Výhodně R12 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nej výhodně ji R12p je terc-butylová skupina nebo methylová skupina.
(af) Výhodně R13p je kyanoskupina nebo atom fluoru.
(ag) Výhodně R14p je atom vodíku.
(ah) Výhodně CPy je naftoxyskupina, zejména naft-l-oxyskupina nebo naft-2-oxyskupina.
V případech, kdy jsou výhodné hodnoty uvedené pro substituenty ve sloučenině (IP), odpovídající substituenty ve sloučenině obecného vzorce I mají stejné výhodné hodnoty (například Rc a R13 v obecném vzorci I odpovídá R7p a R10p v obecném vzorci (IP), a podobně pro skupiny D a G). Výhodné hodnoty R7p, například definované s odkazem na (IP) jsou rovněž výhodné hodnoty Rc a mohou být použity jako výhodné hodnoty pro Rc v jakékoli sloučenině obecného vzorce I. Pro sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné hodnoty pro Rc ty, které jsou uvedeny ve skupině (Rc2), pokud jsou přítomné v kterékoli z definic uvedených v tomto dokumentu obsahující Rc například pokud jsou přítomné ve sloučeninách, ve kterých (TC5) nebo (TC9) je kruhový systém. Výhodné hodnoty pro R10p uvedené shora pro sloučeniny obecného vzorce (IP) jsou rovněž výhodné hodnoty pro R13 ve sloučeninách obecného vzorce I. V definici (Rc2c) jsou AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verze skupin AR2 a AR3 výhodně vyloučeny.
Zejména je HET (když je substituován) vybrán z následujících 7 kruhů (HET-P1 až HET-P7):-
oO • · * · · · · · • · · ·
Shora uvedené definice pro HET jsou zejména výhodné v provedení (IP).
Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IB:
kde HET je triazol nebo tetrazol, zejména triazol;
R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; a Rpl a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IB), kde HET je triazol nebo tetrazol a nebo tetrazol a obzvláště triazol; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; a Rpl a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol nebo thiofen); nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · • · · · · ·
Ze shora zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IB) jsou zejména výhodné ty sloučeniny, kde Rpl a Rp2 jsou atom vodíku.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IB-1):
kde HET je triazol nebo tetrazol a zejména triazol (zvlášť
1,2,3-triazol a obzvlášť 1,2,3-triazol-l-yl); R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru a p je 1 nebo 2.
Další zejména výhodné vzorce (IC):
sloučeniny jsou sloučeniny obecného
kde HET je triazol nebo tetrazol, zejména triazol; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; Rpl a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol nebo thiofen), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové ·« · « • · části nebo karbamoylová skupina a Rcp je kyanoskupina, pyrimidin-2-yl, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rcp je skupina vzorce R10pCO-, R10pSO2~ nebo R10pCS- (kde R10p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS (0)q- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, naftoxyskupinou, alkanoylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS(0) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2], imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinoxalin, chinazolin, ftalazin, cinnolin nebo naftyridin nebo R10p je skupina vzorce RllpC (O) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde Rllp je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Rcp je skupina vzorce
RfC(=0)C(=0)-, kde Rf je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze shora uvedených zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IC) jsou dále vhodné ty sloučeniny, kde HET je triazol nebo tetrazol, zejména triazol ; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo fluoru; Rpl a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol nebo thiofen), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina a Rcp je kyanoskupina, • · ·
pyrimidin-2-yl, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rcp je skupina vzorce R10pCO-, R10pSC>2 nebo R10pCS- (kde R10p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS (0) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2], pyridin nebo R10p je skupina vzorce RllpC (0) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde Rllp je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Rcp je skupina vzorce RfC(=0)C(=0), kde Rf je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze shora uvedených zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IC) jsou zejména výhodné sloučeniny, kde HET je triazol nebo tetrazol, zejména triazol; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo fluoru; Rpl a Rp2 jsou atom vodíku, a Rcp je pyridin-2-yl (případně substituován s kyanoskupinou) nebo Rcp je skupina vzorce R10pCO- (kde R10p je atom vodíku,
1,3-dioxolan-4-yl (případně disubstituovaný s alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaný jednou nebo více hydroxyskupinami] nebo R10p je skupina vzorce RllpC (O) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde Rllp je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku); nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze shora uvedených zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IC) jsou obzvlášť výhodné ty sloučeniny, kde Rcp je skupina vzorce R10pCO-, kde R10p je atom vodíku? 1,3-dioxolan-4-yl (případně disubstituovaný • ·· ·· ·· • · · · · « » • ♦ · · · * • · • · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···· alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku [substituovaná dvěma hydroxyskupinami, například
2,3-dihydroxypropanoylová skupina nebo jednou hydroxyskupinou, například acetylová skupina]; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (IC), kde HET je triazol nebo tetrazol a obzvlášť triazol; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; Rpl a Rp2 jsou atom vodíku a Rcp je skupina R10pCO- (kde R10p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami], nebo R10p je skupina obecného vzorce RllpC (0) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (kde Rllp je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku); a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším aspektu podle vynálezu jsou ze sloučenin obecného vzorce (IB) nebo (IC) popsaných shora dále výhodné ty sloučeniny, kde HET je triazol.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká všech sloučenin obecného vzorce (IB) nebo (IC) popsaných shora, kde HET je 1,2,3-triazol-l-yl.
V dalším aspektu vynález poskytuje výhodné sloučeniny obecného vzorce (IP), kde HET je triazol nebo tetrazol a zejména triazol; >A-B- je >N-CH2- a D je NR7p (nebo D je 0), kde Rcp je 6-členný heteroarylový kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku v kruhu jako jediné heteroatomy kruhu, vázaný přes uhlíkový atom kruhu a případně substituovaný na uhlíkovém atomu kruhu jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, skupinu alkylS(O)q s 1 až 4 atomy uhlíku (kde q je O, 1 nebo 2), skupinu alkylS (O) 2amino s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu,
• φ · • ΦΦΦ φφ hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, di-N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo nitroskupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IP), popsané bezprostředně shora, kde >A-B- je >N-CH2- a D je NR7p a kde HET je triazol nebo tetrazol, zejména triazol.
Ve všech shora uvedených aspektech a výhodných sloučeninách obecného vzorce (IB) nebo (IC) jsou výhodné invivo hydrolyzovatelné estery, zejména fosforylestery (jak je definováno vzorcem (PD3) s npd jako 1).
Ve všech shora uvedených definicích jsou výhodné sloučeniny uvedeny v obecném vzorci (IA), tj . farmaceuticky aktivní (5(R)) enantiomer).
Zvláštní sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny příkladů 34b, 44a, 52, 54, 56, 58, 64 a 74 (kde „a se týká první pojmenované sloučeniny a „b druhé pojmenované sloučeniny v názvu příkladu); nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Zvlášť výhodné soli jsou sodné soli. Invivo hydrolyzovatelné estery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli příkladů s hydroxylovými skupinami jsou rovněž výhodné, zejména fosforylestery.
Postupy přípravy:
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in-vivo hydrolyzovatelného esteru. Je třeba si uvědomit, že během určitých z následujících • · postupů bude nutné určité substituenty chránit, aby se zabránilo nežádoucí reakci. Odborník pozná, kde je taková ochrana žádoucí a jak mají být takové chránící skupiny zavedeny a později odstraněny.
Příklady chránících skupin jsou uvedeny v řadě publikací, například v „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green (vydavatel: John Wiley & Sons). Chránící skupiny mohou být odstraněny konvenčním způsobem, jak je popsáno v literatuře nebo jak je odborníkovi známo. Vybrané metody by měly být takové, aby chránící skupina byla účinně odstraněna s minimálním narušením skupin nacházejících se na jiných místech molekuly.
Tak, jestliže reakční složky zahrnují například skupiny jako je aminoskupina, karboxyskupina nebo hydroxyskupina, může být vhodné chránit tyto skupiny v některých reakcích zde uvedených.
Vhodná chránící skupina pro aminovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky pro odstranění shora uvedených chránících skupin se liší v závislosti na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina může být odstraněna například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně, acylová skupina jako je terc-butoxykarbonylová skupina může být odstraněna například zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina jako benzyloxykarbonylová • · · · « *
A ·· ·» ·· ··· · skupina může být odstraněna například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlíku nebo zpracováním s Lewisovou kyselinou, jako je například tris(trifluoracetát) boritý. Vhodná alternativní chránící skupina pro primární aminoskupinu je například ftaloylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem nebo hydrazinem.
Vhodná chránící skupina pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro odstranění shora uvedených chránících skupin se liší v závislosti na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová nebo aroylová skupina může být odstraněna například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně, arylmethylová skupina jako je benzylová skupina může být odstraněna například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlí.
Vhodná chránící skupina pro karboxyskupinu je například esterifikační skupina například methylová nebo ethylová skupina, která se může odstranit například hydrolýzou bází, jako je hydroxid sodný nebo terc-butylová skupina může být odstraněna například zpracováním s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo například benzylová skupina, která může být odstraněna například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlí.
Jako chránící skupiny mohou být použity pryskyřice.
Chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv konvenčním způsobem, který je znám ve stavu techniky.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester se mohou-připravit jakýmkoliv známým způsobem, který se používá * ► ♦··* • · » · · » • •A · * · * A · k přípravě chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru jsou dalším rysem předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardním postupy organické chemie (viz. například, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) Jerry March). Příprava takových výchozích materiálů je popsána v doprovázejících, neomezujících příkladech, kde například meziprodukty obsahující 3,5-difluorfenyl, 3-fluorfenyl a (des-fluor)fenyl se mohou být připraveny analogickými postupy; nebo alternativními postupy - například příprava (T-skupina)(fluor)fenylových meziproduktů reakcí (fluor)fenylstannanu s například pyranovou nebo (tetrahydro)pyridinovou sloučeninou může být provedena aniontovou chemií (viz například WO 97/30995). Alternativně, nezbytné výchozí materiály se získají analogickými postupy, které jsou odborníkovi v organické chemii známé. Informace o přípravě nezbytných výchozích materiálů, nebo příbuzných sloučenin (které mohou být přeměněny na nezbytné výchozí materiály) mohou být také nalezeny v následujících patentových publikacích, uváděné zde jako odkaz:
WO 99/02525; WO 98/54161; WO 97/37980; WO 97/30981 (& US 5 736 545); WO 97/21708 (& US 5 719 154); WO 97/10223; WO 97/09328; WO 96/35691; WO 96/23788; WO 96/15130; WO 96/13502; WO 95/25106 ( &
US 5 668 286); WO 95/14684 (& US 5 652 238); WO 95/07271 (& US 5 688 792); WO 94/13649; WO 94/01110; WO 93/23384 (& US 5 547 950 & US 5 700 799); WO 93/09103 (& US 5 565 571, US 5 654 428, US 5 654 435, US 5 756 732 & US 5 801 246); US 5 231 188; US 5 247 090; US 5 523 403; WO 97/27188; WO 97/30995; WO 97/31917; WO 98/01447; WO 98/01446; WO 99/10342; WO 99/10343; WO 99/11642; WO 99/644T6; WO 99/64417 a GB 99/03299;Evropské patentové přihlášky * <* 1·· · ·· ··
č. O 359 418 a O 609 905; 0693 491 Al (& US 5 698 574); O 694 543 Al (& AU 24985/95); 0 694 544 Al (& CA 2 154 024); 0 697 412 Al (& US 5 529 998); 0 738 726 Al (& AU 50735/96); 0 785 201 Al (& AU 10123/97); Patentové přihlášky Německa č. 195 14 313 Al (& US 5 529 998); DE 196 01 264 Al (& AU 10098/97); DE 196 01 265 Al (& AU 10097/97); DE 196 04 223 Al (& AU 12516/97); DE 196 49 095 Al (& AU 12517/97) .
Následující patentové publikace mohou rovněž poskytnout užitečné informace a obsahy příslušný relevantních postupových sekcí se zde uvádějí jako odkaz:
FR 2458547; FR2500450 (& GB 2094299, GB 2141716 & US 4 476 136); DE 2923295 (& GB 2028306, GB 2054575, US 4 287 351, US 4 348 393, US 4 413 001, US 4 435 415 & US 4 526 786), DE 3017499 (& GB 2053196, US 4 346 102 & US 4 372 967); US 4 705 799; Evropské patentové přihlášky č. 0 312 000; 0 127 902; 0184 170; 0 352 781; 0 316 594.
Odborník v organické chemii bude schopen využít informace obsažené ve shora uvedených odkazech k získání nezbytných výchozích materiálů a produktů.
Tak se podle předkládaného vynálezu také sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolyzovatelné estery mohou připravit postupy (a) až (d), uvedené dále (kde jednotlivé proměnné mají význam uvedený shora, pokud není uvedeno jinak):
(a) modifikací substituentu ve sloučenině obecného vzorce I nebo zavedením substituentu do jiné sloučeniny obecného vzorce i;
(b) reakcí sloučeniny obecného vzorce II (Π) • · · · kde Y je odštěpitelná skupina (která může být předem zpracována, jako je atom chloru nebo mesylátová skupina nebo generována in šitu, například při Mitsunobuových podmínkách) se sloučeninou obecného vzorce III:
HET (III) kde HET je HET-H volná bázová forma nebo HET-anion tvořená z volné bázové formy; nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV:
Q-Z (IV) kde Z je izokyanátová skupina, aminová skupina nebo urethanová skupina, s epoxidem obecného vzorce V:
(d) Pro 1,2,3-triazoly existuje další možnost cykloadicí přes azid (kde Y ve sloučenině obecného vzorce II je azid); a poté, je-li to nezbytné:
(i) odstraněním kterékoliv chránící skupiny; (ii) tvorbou farmaceuticky přijatelné soli; (iii) tvorbou in vivo hydrolyzovatelného esteru.
Hlavní syntetické cesty jsou ilustrovány ve schématu dále (kde Q je fenyl a X, R a A jsou definovány odkazem na analogické substituenty definované na jiném místě dokumentu). Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit analogickou chemií adaptovanou podle tohoto schématu. Schéma také ukazuje přípravu 1,2,3-triazolů přes azid (připraven z relevantní hydroxysloučeniny).
·· ·· ·· • · · · · • · I» ·
(Odštěpující se skupina = mesylát
Odstranění chránící skupiny, tvorba soli nebo tvorba in vivo hydrolyzovatelného esteru mohou být provedeny jako specifický finální stupeň zpracování.
N-vázaný heterocykl se může připravit v počátečním stádiu syntézy a poté se může provést změna dalších funkčních skupin.
Pokud je Y odštěpitelná skupina, vhodné hodnoty pro Y jsou například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, například atom chloru, atom bromu, methansulfonyloxyskupina nebo toluen4-sulfonyloxyskupina.
• * • « · ·
Obecné informace o reakčních podmínkách a reakčních činidlech mohou být získány v Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March (vydavatel J. Wiley & Sons), 1992.
Nezbytné výchozí materiály se získají standardními postupy organické chemie, jak jsou popsány v této části zabývající se postupem přípravy, v příkladech nebo analogickými postupy, které jsou odborníkovi v organické chemii známé. Určité reference také poskytují (viz. shora) přípravu určitých výchozích materiálů, viz. například mezinárodní patentovou přihlášku č. WO 97/37980, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz. Postupy, které jsou analogické postupům v těchto odkazech mohou být použity normálním organickým chemikem k získání nezbytných výchozích materiálů.
(a) Metody pro konverzi substituentů na jiné substituenty jsou známé ve stavu techniky. Například alkylthioskupina se může oxidovat na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kyanoskupina se může redukovat na aminoskupinu, nitroskupina se může redukovat na aminoskupinu, hydroxyskupina se může alkylovat na methoxyskupinu, hydroxyskupina se může thiomethylovat na arylthiomethylovou nebo heteroarylthiomethylovou skupinu (viz. například Tet. Lett., 585, 1972), karbonylová skupina se může konvertovat na thiokarbonylovou skupinu (například za použití Lawssonova činidla) bromová skupina se může konvertovat na alkylthioskupinu. Je také možno konvertovat jednu Rc skupinu na jinou Rc skupinu jako konečný stupeň v přípravě sloučeniny obecného vzorce I, například acylací skupiny (TC5), kde Rc je atom vodíku.
(b) (i) Reakce (b) (i) (kde Y je z počátku hydroxyskupina) se provede Mitsunobuovou reakcí, například v přítomnosti tri-nbutylfosfinu a diethylazodikarboxylátu (DEAD) v organickém rozpouštědle, jako je THF a při teplotě v rozsahu 0 ° až 60 °C, ale výhodně při teplotě okolí. Podrobnosti Mitsunobuovy reakce jsou obsaženy v Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu
Reactíon, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, díl 42, 355• · · ·
656 a Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes,
Organic Preparations and Procedures International, 1996, díl 28, 127-164.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je hydroxyskupina se mohou získat jak je popsáno v referencích citovaných v dokumentu (zejména v sekci týkající se chránících skupin), například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII:
H
Q-N o
(VI)
o (VH) kde R21 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a R22 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -S(O)nalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n je 0, 1 nebo 2. Výhodně je R22 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, VI a VII se mohou připravit odborníkem, například jak je popsáno v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 95/07271, WO 97/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 a WO 98/01446, jejichž obsah je zde uváděn jako odkaz a analogickými postupy.
Pokud nejsou sloučeniny obecného vzorce III komerčně dostupné, mohou připravit postupy, které jsou vybrané ze standardních chemických postupů, postupů, které jsou analogické přípravě známých, strukturně podobných sloučenin, nebo postupů, které jsou analogické postupům popsaným • · · · v příkladech. Například standardní chemické postupy jsou popsány v Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, B. J. Wakefield.
(b) (ii) Reakce (b) (ii) se provedou obvykle v přítomnosti báze, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, alkoxid nebo hydroxid, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo například organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kolidin,
4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, přičemž reakce se také provede výhodně v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako je například methylenchlorid, acetonitril, tetrahydrofuran,
1,2-dimethoxyethan, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid při teplotě v rozsahu od 25 do 60 °C.
Jestliže Y je atom chloru, sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je hydroxyskupina (hydroxysloučeniny) s chloračním činidlem. Například reakcí hydroxysloučeniny s thionylchloridem, při teplotě v rozsahu od teploty okolí do teploty zpětného toku, případně v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo reakcí hydroxysloučeniny se směsí chlorid uhličitý/trifenylfosfin v dichlormethanu v teplotním rozsahu od 0 °C do teploty okolí. Sloučenina obecného vzorce II, kde Y je atom chloru nebo jodu se také může připravit ze sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je mesylát nebo tosylát, reakcí posledně jmenované sloučeniny s chloridem lithným nebo jodidem lithným a crown etherem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je THF v teplotním rozsahu od teploty okolí do teploty zpětného toku.
Jestliže Y je alkansulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tosylát, sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí hydroxysloučeniny s alkansulfonylchloridem s • · • · · · až 4 atomy uhlíku nebo tosylchloridem v přítomnosti slabé báze, jako je triethylamin nebo pyridin.
Jestliže Y je fosforylesterová skupina (jako PhO2-P (0)-0-) nebo Ph2-P(O)-O-, sloučenina II se může připravit z hydroxysloučeniny za obvyklých podmínek.
(c) Reakce (c) se provede za podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným v následujících odkazech, které popisují získání vhodných a analogických výchozích materiálů.
Reakce (c) je zejména vhodná pro sloučeniny, ve kterých
HET je elektronově deficitní heteroaryl (jako je například thiadiazol nebo triazin).
Sloučeniny obecného vzorce Q-Z, kde Z je izokyanátová skupina se mohou připravit odborníkem například způsoby, které jsou analogické způsobům které popsal Walter A. Gregory a kol. v J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 a Chung-Ho Park a kol. v J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Sloučeniny obecného vzorce Q-Z, kde Z je urethan může odborník připravit například postupy, které jsou analogické postupům popsaným v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/30995 a WO 97/37980.
Může být provedena podobná reakce jako je reakce (c), při které Q-Z, kde Z je aminová skupina reaguje s epoxidem (výhodně v přítomnosti organické báze) a produkt reaguje například s fosgenem za vzniku oxazolidinonového kruhu. Takové reakce a přípravu výchozích materiálů může odborník, s ohledem na shora uvedené dokumenty popisující analogické reakce a přípravy, stanovit.
Epoxidy vzorce V se mohou připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII:
(vm) • · • · · ·
Určitý takový epoxid a alkenové meziprodukty jsou nové a poskytují tak další rys předkládaného vynálezu. Asymetrická epoxidace se může provést k získání žádaného optického izomeru.
(d) Cykloadiční reakce, za vzniku 1,2,3 triazolů z odpovídajícího azidu se provede při konvenčních podmínkách.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je azid se mohou získat jak je popsáno v referencích v tomto dokumentu (zejména v sekci týkající se chránících skupin), například z odpovídajících sloučenin, kde Y je hydroxyskupina nebo mesylátová skupina.
Odstranění jakékoliv chránící skupiny, tvorba farmaceuticky přijatelné soli a/nebo tvorba in vivo hydrolyzovatelného esteru jsou postupy, které jsou odborníkovi známé. Podrobnosti těchto stupňů, například příprava in vivo hydrolyzovatelného esterového prekurzoru léčiv jsou uvedeny v sekci týkající takových esterů nebo v určitých následujících, neomezujících příkladech.
Pokud se požaduje aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, může se získat jedním ze shora uvedených postupů za použití opticky aktivního výchozího materiálu (připraveného například asymetrickou indukcí vhodného reakčního kroku) nebo rozštěpením racemické formy sloučeniny nebo meziproduktu za použití standardního postupu nebo chromatografickým rozdělením diastereoizomerů (pokud vznikly). Pro přípravu opticky aktivních sloučenin a/nebo meziproduktů se také mohou použít enzymatické techniky.
Podobně, pokud se požaduje čistý regioizomer sloučeniny obecného vzorce I, může se získat provedením jednoho ze shora uvedených postupů za použití čistého regioizomeru jako výchozího materiálu nebo rozštěpením směsi regioizomeru nebo intermediátů za použití standardních postupů.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo • · · ·
její in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití ve způsobu léčby lidského nebo zvířecího těla terapií.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob získání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in-vivo hydrolyzovatelného esteru.
Vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití jako léčiva; a použití sloučeniny obecného vzorce, obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru při přípravě léčiva pro získání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Za účelem použití se sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, včetně farmaceuticky přijatelné soli in vivo hydrolyzovatelného esteru (shora v této sekci, vztahující se k farmaceutickému prostředku „sloučenina podle vynálezu nebo „sloučenina podle předkládaného vynálezu) pro terapeutickou (včetně profylaktické) léčbu savců včetně lidí, zejména pro léčení infekcí, formuluje podle standardní farmaceutické praxe jako farmaceutický prostředek.
V dalším aspektu předkládaný vynález tak poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, její in vivo hydrolyzovatelný ester nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, včetně farmaceuticky přijatelného in vivo hydrolyzovatelného esteru a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou podávat standardními způsoby pro chorobný stav který se má léčit, například orálně, rektálně nebo parenterálně. Pro • ·
•«· ·· · · · ··· tyto účely mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány známými způsoby do formy například tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí (lipidových) emulzí, dispergovatelných prášků, čípků, mastí, krémů, aerosolů (nebo sprejů), kapek a sterilních injekčních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí.
Vedle sloučenin podle předkládaného vynálezu, farmaceutický prostředek podle vynálezu může také obsahovat, nebo s ním může být podáno (současně, sekvenčně nebo odděleně) jedno nebo více léčiv vybraných z ostatních klinicky používaných antibakteriálních činidel (například β-laktamů nebo aminoglykosidů) a/nebo dalších antiinfekčních činidel, například (antifungálního triazolů nebo amphotericinu). Za účelem rozšíření terapeutického účinku mohou být zahrnuty karbapenemy, například meropenem nebo imipenem. Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat nebo mohou být podány s baktericidními/permeabiltu zvyšujícími proteinovými (BPI) produkty nebo inhibitory výtokové pumpy za účelem zlepšení účinnosti proti gramnegativním bakteriím a bakteriím odolným k antimikrobiálním činidlům.
Vhodný farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je prostředek vhodný pro orální podání v jednotkové dávkové formě, jako je například tableta nebo kapsle, které obsahují mezi 1 mg a 1 g sloučeniny podle vynálezu, výhodně mezi 100 mg a 1 g sloučeniny. Zvlášť výhodná je tableta nebo kapsle, která obsahuje mezi 50 mg a 800 mg sloučeniny podle vynálezu, zejména v rozsahu 100 mg až 500 mg.
V dalším aspektu je farmaceutický prostředek podle vynálezu vhodný pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární injekci, například injekci, která obsahuje mezi 0,1 % hmotn./objem, a 50 % hmotn./objem (mezi 1 mg/ml a 500 mg/ml) sloučeniny podle vynálezu.
Každý pacient může dostat například denně intravenózně, subkutánně nebo intarmuskulárně dávku 0,5 rngkg1 až 20 rngkg”1 sloučeniny podle vynálezu, přičemž prostředek je podáván 1 až 4x denně. V dalším provedení se může denně podat dávka 5 mgkg 1 až 20 mgkg'1 sloučeniny podle vynálezu. Intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární dávka se může podávat ve formě bolusové injekce. Alternativně, intravenózní dávka se může podávat během časové periody jako kontinuální infuze.
Alternativně, každý pacient může dostat denně orální dávku, která může být přibližně ekvivalentní denní parenterální dávce, přičemž prostředek se podává 1 až 4x denně.
Farmaceutický prostředek který se má dávkovat intravenózně může výhodně obsahovat (například za účelem zvýšení stability) vhodné baktericidy, antioxidanty nebo redukční činidla nebo maskovací činidla.
Vedle výše uvedeného farmaceutického prostředku, postupu, způsobu, použití a příprav léčiva, lze použít alternativní a výhodná provedení sloučenin podle vynálezu.
Antibakteriální účinnost
Farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečná antibakteriální činidla mající dobré spektrum aktivity in vitro proti standardním grampozitivním organismům, které jsou užívány proti patogenním bakteriím. Konkrétně, farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle vynálezu jsou aktivní proti enterokokům, pneumokokům a proti methicilinu odolným kmenům S.aureus a stafylokokům negativním vůči koaguláze, společně s kmeny haemophilus a moraxella. Antibakteriální spektrum a síla konkrétních sloučenin může být určena standardním testovacím systémem.
(Antibakteriální) vlastnosti sloučenin podle vynálezu mohou být demonstrovány a zkoumány in vivo konvenčními testy, například orálním a/nebo intravenózním dávkováním sloučeniny teplokrevným savcům, za použití standardních technik.
• · · · • ·
Následující výsledky byly získány standardním in vitro testovacím systémem. Aktivita je popsána v termínech minimální inhibiční koncentrace (MIC) určené agarovou ředící technikou s inokulem velikosti 104 CFU/skvrnu. Typicky, sloučeniny jsou aktivní v rozsahu 0,01 až 256 gg/ml.
Stafylokoky byly testovány na agaru za použití inokula 104 CFU/skvrnu a inkubační teploty 37 °C po dobu 24 hodin standardní zkušební podmínky pro vyjádření odolnosti na methicillin.
Streptokoky a enterokoky byly testovány na agaru doplněném 5% defibrinovanou koňskou krví za použití inokula 104 CFU/skvrnu a inkubační teploty 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého po dobu 48 hodin - krev se vyžaduje pro růst některých testovaných organismů. Náročné gramnegativní organismy byly testovány v Mueller-Hintonovš bujónu, doplněném heminem a NAD, pěstované při aerobních podmínkách po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C a s inokulem 5 χ 104 CFU/jamku.
Například pro sloučeninu 44a byly získány následující výsledky:
Organismus_MIC (μ/ml)
Stafylokokus aureus:
Oxford 0,125
Novb. res. 0,25
MRQR 0,25
Stafylokokus negativní vůči koaguláze
MS 0, 06
MR 0,13
Streptokokus pyogenes
C203 0,25
Enterokokus faecalis 0,25
Bacillus subtilis 0,25
Haemophylus influenzae
·. . :::. :
• · · · · · · ···· ·· ··· · · ·
ARC446 2
Moraxella catarrhalis
ARC445 2
Nov. Res = odolný vůči novobiocinu (Novobiocin resistant)
MRQR = odolný vůči methicilinu a chinolonu (methicillin resistant quinolone resistant)
MR = odolný vůči methicilinu (methicillin resistant)
MS = citlivý na methicilin (methicillin sensitive)
Některé meziprodukty a/nebo sloučeniny referenčních příkladů popsané dále a které spadají do rozsahu vynálezu mohou také vykazovat užitečnou účinnost a představují proto další rys předkládaného vynálezu
Vynález je nyní ilustrován následující příklady, které mají pouze ilustrativní význam a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, pak v uvedených příkladech platí:
i) odpařování se provádí na rotační odpařovačce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;
(ii) operace se provádějí při teplotě okolí, tj. typicky v rozsahu 18 až 26 °C a na vzduchu, pokud není uvedeno jinak nebo pokud odborník pracuje v inertní atmosféře;
(iii) sloupcová chromatografie (mžikovým postupem) se používá k čištění sloučenin a provádí se, pokud není uvedeno jinak, na silikagelu Merck Kieselgel (Art. 9385);
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;
(v) struktura konečných produktů vzorce I byla obecně potvrzena NMR a hmotovými spektrálními technikami [spektra protonové magnetické rezonance byla obecně stanovena v DMSO-d6 pokud nebylo uvedeno jinak, za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícímu při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM250 pracující při pevném poli 250 MHz;
chemické posuny se uvádějí v částích na milion ve směru klesajícího pole z tetramethylsilanu jako vnitřního standardu (stupnice δ) a násobnost vrcholů se uvádí takto: s, singlet; d, dublet; AB nebo dd, dublet dubletů; t, triplet; m, multiplet; spektra bombardováním rychlými atomy (FAB) se získala za použití Platformova spektrometru (dodávaný Micromass), pracující při elektronovém rozprašování a kde to je vhodné, pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se seberou];
(vi) meziprodukty nejsou obecně zcela charakterizovány a čistota se obecně stanoví chromatografii v tenké vrstvě, infračervenou spektroskopií (IR), hmotnostní spektrální (MS) nebo NMR analýzou; a (vii) následující zkratky se mohou použít:
® je ochranná známka; DMF je N,N-dimethylformamid; DMA je N,Ndimethylacetamid; TLC je chromatografie na tenké vrstvě; HPLC je vysokotlaká kapalinová chromatografie; MPLC je střednětlaká kapalinová chromatografie; DMSO je dimethylsulfoxid; CDC13 je deuterovaný chloroform; MS je hmotnostní spektroskopie; ESP je elektronové rozprašování; El je elektronový náraz; THF je tetrahydrofuran; TFA je kyselina trifluoroctová; NMP je Nmethylpyrrolidon; HOBT je 1-hydroxybenzotriazol; EtOAc je ethylacetát; MeOH je methanol; fosforyl je (HO) 2-P (0) -0-; fosfiryl je (HO)2-P-O-; EDC je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid (hydrochlorid); PTSA je p-toluensulfonová kyselina.
(viii) Teplota se udává ve °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on • · • · < · • ·« *· »* • · · · · · · • · · v · · • · · · · · · • · · · · · •«· · · ·· ···· (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (2,44 g, 6,5 mM) se rozpustí v dioxanu (50 ml), zpracuje se s norbornadienem (2,98 g, 32,3 mM) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 20 hodin. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v dichlormethanu (350 ml), promyje se vodou (3 x 200 ml), a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek čistí chromatografií na 20 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 2,5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (1,5 g).
MS (ESP) : 404 (MH+) pro Ci9H22FN5O4
NMR (CDC13) δ: 1,79 (t, 4H) ; 3,04 (t, 4H) ; 3,80 (dd, 1H) ; 3,92 (s, 4H) ; 4,04 (t, 1H) ; 4,70 (m, 2H) ; 4,96 (m, 1H) ; 6,85 (překrytím, 2H) ; 7,20 (t, 1H) ; 7,66 (d, 1H); 7,71 (d, 1H) .
Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně (viz také WO 95-25106-př. 3)
4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluornitrobenzen
3,4-Difluornitrobenzen (15,53 g, 0,098 M) se rozpustí v acetonitrilu (150 ml), a zpracuje se N,N-diizopropylethylaminem (31,5 g, 0,244 M) a 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanem (15,36 g, 0,107 M). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 18 hodin. Po ochlazení se produkt srazí jako žlutá pevná látka, a odfiltruje se (16,1 g); další produkt se může získat koncentrací zbytku (8,43 g).
MS (ESP): 283 (MH+) pro Ci3H15FN2O4
NMR (CDC13) δ: 1,86 (t, 4H) ; 3,41 (t, 4H); 4,00 (s, 4H) ; 6,91
(t, 1H) ; 7,89 (dd, 1H) ; 7,96 (dd, 1H) .
5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzen
4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluornitrobenzen (24,48 g, 0,087 M) se rozpustí v ethylacetátu (50 ml), zpracuje se palladiovým katalyzátorem (10% na uhlí, 5 g) a hydrogenuje se při atmosférickém tlaku dokud se nespotřebuje teoretické množství plynu. Po filtraci přes křemelinu a odpaření se žádaný produkt získá ve formě růžové pevné látky, která je dostatečné kvality pro použití bez čištění (19,3 g). MS (ESP) : 253 (MH+) pro C13H17FN2O2
NMR (DMSO-d6) δ: 1,69 (t, 4H) ; 2,84 (t, 4H) ; 3,86 (s, 4H) ; 4,91 (s, 2H) ; 6,28 (m, 2H) ; 6,75 (t, 1H) .
5- Ethoxykarbonylamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzen
5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzen (19, g, 0,076 M), se rozpustí v suchém pyridinu (75 ml) a ochladí se pod dusíkem za míchání na 0 °C. Po kapkách se přidá ethylchlorformiát (9,08 g, 0,084 M) a směs se míchá 30 minut při téže teplotě. Potom se přidá směs ledu a vody (300 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se důkladně vodou a suší se a získá se žádaný produkt, který je v dostatečné kvalitě pro další použití (20,5 g).
MS (ESP) : 325 (MH+) pro Ci6H2iFN2O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,21 (t, 3H) ; 1,71 (t, 4H) ; 2,96 (t, 4H) ; 3,88 (s, 4H) ; 4,09 (q, 2H) ; 6,95 (t, 1H) ; 7,09 (dd, 1H) ; 7,27 (dd, 1H); 9,54 (s, 1H) .
(5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
5-Ethoxykarbonylamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzen (22,9 g, 0,071 M) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) pod dusíkem ochlazeném na -70 °C a poté se »«··«* · ·· ·· • · · · · · · ··· : : .
• * · 9 9 9 · · · ««·· ·· ··· ·· 99 999 po kapkách přidá během 30 minut roztok lithium terc-butoxidu (1M v tetrahydrofuranu, 77,6 ml), přičemž se teplota udržuje pod -70 °C. Směs se míchá 5 minut, přidá se (R)-glycidylbutyrát (11,19 g, 0,077 M) a míchání pokračuje při -65 °C po dobu 1 hodiny a poté se během 16 hodin zvýší teplota na teplotu místnosti. Sraženina se sebere a promyje se tetrahydrofuranem a získá se žádaný produkt (17,8 g).
MS (ESP) : 353 (MH+) pro Ci7H21FN2O5
NMR (DMSO-dG) δ: 1,83 (t, 4H) ; 3,09 (t, 4H) ; 3,69 (dd, 1H) ;
3,82 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,96 (s, 4H); 4,07 (t, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,46 (dd,
1H) .
(5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (4,024 g, 11,43 mM) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a zpracuje se s triethylaminem (1,45 g, 14,4 mM), a poté se ochladí pod dusíkem na 0 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (1,32 g, 11,5 mM) a směs se míchá 18 hodin, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí.
Směs se poté promyje vodou (3 x 75 ml), koncentruje se a čistí se chromatografií na 90 g oxidu křemičitého na koloně Biotage, eluováním 1% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (3,09 g).
MS (ESP) : 431 (MH+) pro Ci8H23FN2O7S
NMR (DMSO-dg) δ: 1,82 (t, 4H) ; 3,03 (s, 3H) ; 3,08 (t, 4H) ; 3,84
(dd, 1H) ; 3,92 (s, 4H) ; 4,04 (t, 1H) ; 4,33 (dd, 1H) ; 4,43 (dd,
1H); 4,84 (m, 1H) ; 6,91 (t, 1H) ; 7,02 (dd, 1H) ; 7,34 (dd, 1H) .
(5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on ·· * · « · · · ♦ · ··« • « * · · · « (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (3,03 g, 7,04 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml), působí se na něj azidem sodným (732 mg, 11,3 mM) a směs se zahřívá za míchání při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické podíly se suší (síran hořečnatý) a po odpaření se získá produkt (2,44 g), který je v dostatečné kvalitě pro použití bez čištění
MS (ESP) : 378 (MH+) pro CnH2oFN504
NMR (CDCls) δ: 1,73 (t, 4H) ; 3,02 (t, 4H) ; 3,66 (dd, 1H) ; 3,74 (m, 2H); 3,91 (s, 4H) ; 4,11 (t, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 7,09 (t,
1H); 7,17 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H).
Příklad 2 (5R)-3-(4-(4-Oxopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ymethyl)oxazolidin-2-on (1,47 g, 3,65 mM) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (30 ml) a vody (30 ml) a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se azeotropuje s toluenem (50 ml) a poté se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), vodou, suší se (síran hořečnatý) a po odpaření se získá produkt (894 mg), který je v dostatečné kvalitě pro použití bez čištění.
MS (ESP) : 360 (MH+) pro Ci7Hi8FN5O3
NMR (CDC13) δ: 2,53 (t, 4H) ; 3,29 (t, 4H) ; 3,84 (dd, 1H) ; 4,06 (t, 1H) ; 4,71 (d, 2H) ; 4,97 (m, 1H); 6,90 (překrytí m, 2H) ; 7,24 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
Příklad 3 (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-0xopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-yl)methyl)oxazolidin-2-on (838 mg, 2,33 mM) se rozpustí v methanolu (25 ml), zpracuje se octanem amonným (1,8 g, 23,3 mM) a kyanborohydridem sodným (1,03 g, 16,3 mM) a zahřívá se při zpětném toku 16 hodin. Směs se neutralizuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, přidá se voda (125 ml), extrahuje se s dichlormethanem (5 x 75 ml), a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření se získá žádaný produkt (686 mg).
MS (ESP) : 361 (MH+) pro CnH2iFN6O2
NMR (DMSO-de) δ: 1,43 (m, 2H) ; 1,86 (dd, 2H) ; 2,71 (tm, 4H) ; 3,29 (m, 1H) ; 3,90 (dd, 1H) ; 4,25 (t, 1H) ; 4,87 (d, 2H) ; 5,15 (m, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); změna NH2, nepozorována.
Příklad 4 (5R)-3-(4-(4-Methansulfonamidopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-yl)methyl)oxazolidin-2-on (175 mg, 0,49 mM) v dichlormethanu (10 ml) se zpracuje triethylaminem (78 mg, 0,78 mM) a methansulfonylchloridem (67 mg, 0,58 mM) a směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí pod dusíkem. Směs se filtruje a roztok se čistí přímo chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 2,5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (19 mg).
• ·« ····»· >
· · · · * · · * • •fc· ν· ♦*« ♦· ·· ··»*
MS (ESP) : 439 (ΜΗ+) pro Ci8H23FN6O4S
NMR (DMSO-d6) δ: 1,66 (m, 2H) ; 1,98 (dd, 2H) ; 2,76 (tm, 4H) ;
3,00 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,19 (dd,
1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H) .
Příklad 5 (5R)-3-(4-(4-Methoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-yl)methyl)oxazolidin-2-on (151 mg, 0,42 mM) v dichlormethanu (20 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 ml). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá, přidá se methylchlorformiát (245 mg, 2,6 mM) a míchání pokračuje při teplotě okolí 3 hodiny. Dichlormethan se odstraní odpařením, přidá se ethylacetát (15 ml) a organická vrstva se oddělí, promyje se 2% dihydrogenfosforečnanem sodným (2 x 15 ml), solankou (15 ml), a po vysušení (síran hořečnatý) se získá žádaný produkt (170 mg).
MS (ESP) : 419 (MH+) pro Ci9H23FN6O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,53 (qm, 2H) ; 1,82 (dd, 2H) ; 2,68 (t, 2H) ; 3,24 (m, 2H) ; 3,39 (m, 1H) ; 3,52 (s, 3H) ; 3,83 (dd, 1H) ; 4,18 (t, 1H) ; 4,83 (d, 2H) ; 5,09 (m, 1H) ; 7,02 (t, 1H) ; 7,06 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Příklad 6 (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-0xopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-on (250 mg, 0,70 mM) se rozpustí ve směsi bezvodého tetrahydrofuranu (5 ml) a dichlormethanu (5 ml) pod dusíkem. Přidá se 1 kapka kyseliny octové (33% roztok v methanolu, 31 μΐ, 0,77 mM) a acetoxyborohydrid sodný (222 mg, 1,05 mM) a směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Směs se zředí vodou (15 ml) a dichlormethanem (15 ml) a pH se upraví přidáním triethylaminu na 9. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (2 x 15 ml), solankou (15 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření se získá žádaný produkt (145 mg).
MS (ESP) : 375 (MH+) pro Ci8H23FN6O2
NMR (DMSO-de) δ: 1,45 (m, 2H) ; l,95(dd, 2H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,48 (dd, 2H); 2,71 (t, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,10 (překrytí m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); NH záměna, CH-N pod H20 nikdy nepozorováno.
Příklad 7 (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-methansulfonamidopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (200 mg, 0,53 mM, příklad 6), se zpracuje v podstatě jako v příkladu 4 a po chromatografii se získá sloučenina uvedená v názvu (53 mg).
MS (ESP) : 453 (MH+) pro Ci9H25FN6O4S
NMR (DMSO-d6) δ: 1,79 (d, 2H) ; 2,00 (ddd, 2H) ; 2,74 (t, 2H) ; 2,84 (s, 3H) ; 2,87 (s, 3H) ; 3,44 (d, 2H) ; 3,87 (m, 1H) ; 3,89 (dd, 1H) ; 4,12 (t, 1H) ; 4,77 (d, 2H) ; 5,04 (m, 1H) ; 6,89 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
Příklad 8 (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-methoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
(5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (200 mg, 0,53 mM, příklad 6), se zpracuje v podstatě jako v příkladu 4, s výjimkou, že methansulfonylchlorid se nahradí methylchlorformiátem a po chromatografií se získá sloučenina uvedená v názvu (131 mg).
MS (ESP) : 433 (MH+) pro C20H25FN6O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,62 (d, 2H) ; 1,82 (ddd, 2H) ; 2,69 (t, 2H) ; 2,74 (s, 3H) ; 3,32 (d, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,83 (dd, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,18 (t, 1H) ; 4,81 (d, 2H) ; 5,10 (m, 1H) ; 7,03 (t,
1H); 7,08 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Příklad 9 (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-(2-acetoxyacetyl)aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl-5-(1,2,3— -triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (350 mg, 0,94 mM, příklad 6), se zpracuje v podstatě jako v příkladu 4, s výjimkou, že methansulfonylchlorid se nahradí acetoxyacetylchloridem a po chromatografií se získá sloučenina uvedená v názvu (207 mg).
MS (ESP) : 475 (MH+) pro C22H27FN6O5
NMR (DMSO-d6) 6: 1,75 (d, 2H) ; 1,87 (dd, 2H) ; 2,07 (s, 3H) ;
2,70 (t, 2H) ; 2,74 (s, 3H) ; 3,36 (d, 2H) ; 3,62 (m, 1H) ; 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,53 (s, 2H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,10 (překryto m, 2H); 7,49 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
Příklad 10 (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-(2-hydroxyacetyl)aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on .··. ···: .: .-. .*·.
9Q· ·. . :::.: : .· ··· ··· · · · ···· · · ··· ·· · · ···· (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-(2-acetoxyacetyl)aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (186 mg, 0,39 mM) se rozpustí v methanolu (20 ml) a zpracuje se uhličitanem draselným (0,3 g, 2,1 mM) a míchá se při teplotě okolí 30 minut. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí chromatografii na 5 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5 % methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (30 mg).
MS (ESP) : 433 (MH+) pro C20H25FN6O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,73 (d, 2H) ; 1,93 (ddd, 2H) ; 2,74 (t, 2H) ;
2.79 (s, 3H) ; 3,45 (d, 2H) ; 3,68 (s, 1H) ; 3,89 (dd, 1H) ; 4,11 (t, 1H) ; 4,16 (s, 2H) ; 4,58 (m, 1H) ; 4,79 (d, 2H) ; 5,04 (m,
1H) ; 6,91 (t, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,29 (dd, 1H) ; 7,73 (d, 1H) ;
7.79 (d, 1H) .
Příklad 11 (5R)-3-(4-(4-(2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (278 mg, 0,59 mM) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml), zpracuje se 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a míchá se při teplotě okolí 72 hodin. Po zředění tetrahydrofuranem (30 ml) se přidá pevný uhličitan draselný (2 g), směs se míchá 5 minut, filtruje se a odpaří do sucha.
Zbytek se čistí chromatografii na 5 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 5 do 10% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a triturací s diethyletherem se získá žádaný produkt (89 mg).
MS (ESP) : 435 (MH+) pro Ci9H23FN6O5
NMR (DMSO-dg) δ: 2,91 (br m, 4H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,63 (br m, 4H); 3,82 (dd, IH) ; 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,66 (t, 1H) ; 4,80 (d, 2H) ; 4,91 (d, IH) ; 5,11 (m, 1H) ; 7,04 (t, IH); 7,11 (dd, IH); 7,39 (dd, IH); 7,74 (d, IH); 8,13 (d, IH) .
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
(5R)-3-(4-(4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyl)oxazolidin-2-on (2,52 g, 6 mM) a norbornadien (4,2 g, 45,6 mM) se rozpustí v dioxanu (50 ml) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí rekrystalizací z izopropanolu (50 ml) a získá se žádaný produkt (2,29 g).
MS (ESP) : 447 (MH+) pro C2iH27FN6O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,40 (s, 9H) ; 2,81 (t, 4H) ; 3,45 (t, 4H) ; 3,83 (dd, IH) ; 4,18 (t, IH) ; 4,79 (d, 2H) ; 5,10 (m, IH) ; 7,06 (t,
IH); 7,11 (dd, IH); 7,38 (dd, IH); 7,73 (d, IH); 8,13 (d, IH).
(Meziprodukt oxazolidinon je popsán ve WO 93-23384, Upjohn) (5R)-3-(4-(Piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (2,0 g, 4,48 mM), se suspenduje v ethanolu (20 ml) a zpracuje se s roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 15 ml). Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, roztok se odpaří do sucha a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu a diethyletheru, zpracuje se aktivním uhlím a získá se produkt jako dihydrochloridová sůl (0,72 g) .
MS (ESP) : 347 (MH+) pro C16H19FN6O2
Mikroanalýza: Nalezeno, C 46,2; H 5,1; N 18,8 %.
Ci6Hi9FN6O2.2HC1 vypočteno C 45,8; H 5,0; N 20,0 % (5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Lithná sůl (4S) -2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylové kyseliny (342 mg, 2,25 mM) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí za míchání pod dusíkem na 0 °C, zpracuje se thionylchloridem (321 mg, 2,7 mM) a poté se míchá při stejné teplotě 3 hodiny.
Po filtraci se zbytek odpaří do sucha a znovu se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a poté se přidá k míchané suspenzi dihydrochloridu (5R)-3-(4-piperazin-l-yl-3-fluorfenyl)-5(1,2,3-triazol-l- ylmethyl)oxazolidin-2-onu (630 mg, 1,5 mM) v dichlormethanu (30 ml) obsahující pyridin (370 mg, 4,9 mM) a triethylamin (500 mg, 4,9 mM). Směs se míchá 18 hodin a teplota se zvýší na teplotu okolí. Po zředění s dichlormethanem (30 ml) se organická vrstva oddělí, promyje se vodou (3 x 30 ml), solankou (50 ml) a suší se (síran hořečnatý). Zbytek po odpaření se čistí chromatografii na 10 g oxidu křemičitho na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (278 mg).
MS (ESP) : 475 (MH+) pro C22H27FN6O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (s, 6H) ; 2,95 (br m, 4H) ; 3,63 (m, 4H) ; 3,86 (dd, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,83 (d, 2H); 4,89 (t, 1H) ; 5,12 (m, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H) ; 8,17 (d, 1H) .
Příklady 12-16 *
• · (5R)-3-(4-(4-(2-Chloracetyl)piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (422 mg, 1 mM) a vhodný amin (3 mM) se rozpustí ve směsi dichlormethanu (10 ml) a ethanolu (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpan a zbytek se čistí chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut , eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt.
Příklad Produkt Amin Výtěžek (mg) Pozn.
12 L? /~\ O\_/NH 289 1
13 Me. F. 9 Ηο^ΧΧΝΟΝ\Ζ\Ν^1 N H HO Me 159 2
14 F O tl . . i ti\ r~O O h δ — H Με. .N. Y^nh, O 120 3
15 Mex F. 9. ,O. .Me Me N H 245 4
16 O Me NHj 143 5
Poznámky
MS (ESP) : 474 (MH+) pro C22H28FN7O4
NMR (DMSO-d5) δ: 2,40 (br, 4H) ; 2,90 (br, 2H) ; 2,96 (br, 2H) ;
3.19 (br, 2H) ; 3,56 (br, 6H); 3,65 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H) ;
4.20 (t, 1H) ; 4,83 (d, 2H) ; 5,12 (m, 1H) ; 7,06 (t, 1H) ; 7,11 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H) ; 8,17 (d, 1H) .
Vzorek po chromatografii rozpuštěný v minimálním množství
94’ • · · · · · • · 4 · · • · • · ·· • · · · ethanolu se zpracuje roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 1 ml) a poté přebytkem diethyletheru k vysrážení hydrochloridové soli.
MS (ESP) : 4 62 (MH+) pro C21H28FN7O4
NMR (DMSO-de) δ: 2,87 (d, 3H) ; 2,99 (br m, 4H) ; 3,19 (br m,
1H); 3,28 (br m, 1H) ; 3,49 (br, 2H) ; 3,64 (br, 2H) ; 3,76 (t,
2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,46 (dd,
1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H) ; 7,74 (d, 1H) ; 8,16 (d, 1H) ; 9,58 (br, 1H) ; OH nepřítomné s rozpouštědlem; +1H pro HCI sůl
Nepatrná reakce v ethanolu při teplotě okolí; rozpouštědlo nahrazeno izopropanolem (10 ml) a zahřívání při zpětném toku 18, a poté bylo provedeno zpracování jak je uvedeno shora. Vzorek po chromatografií rozpuštěný v minimálním množství ethanolu se zpracuje roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 1 ml) a poté přebytkem diethyletheru k vysrážení hydrochloridové soli.
MS (ESP) : 4 89 (MH+) pro C22H29FN8O4
NMR (DMSO-de) δ: 1,83 (s, 3H) ; 2,97 (br, 6H) ; 3,33 (br m, 2H) ; 3,51 (br, 2H) ; 3,64 (br, 2H) ; 3,85 (dd, 1H) ; 4,10 (br t, 2H) ; 4,18 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,050 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,74 (d, 1H) ; 8,16 (d, 1H) ; 8,27 (br t, 1H) ; 9,07 (br, 2H) ; +1H pro HCI sůl.
Vzorek po chromatografií rozpuštěný v minimálním množství ethanolu se zpracuje roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 1 ml) a poté přebytkem diethyletheru k vysrážení hydrochloridové soli.
MS (ESP) : 47 6 (MH+) pro C22H30FN7O4
NMR (DMSO-d6) δ: 2,87 (d, 3H) ; 2,99 (m, 4H) ; 3,28 (s, 3H) ; 3,33 (m, 1H); 3,42 (m překryto rozpouštědlem, ~1H); 3,52 (br, 2H); 3,69 (t překrytí br, 4H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd, 1H) ; 4,84 (d, 2H) ; 5,13 (m, 1H) ; 7,05 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,18 (d, 1H);
• · · ·
9,78 (br, 1H); +1H pro HCI sůl.
Vzorek po chromatografii rozpuštěný v minimálním množství ethanolu se zpracuje roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 1 ml) a poté přebytkem diethyletheru k vysrážení hydrochloridové soli.
MS (ESP) : 462 (MH+) pro C2iH28FN7O4
NMR (DMSO-d6) δ: 2,72 (t, 2H) ; 2,93 (t, 4H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,52 (s, 2H) ; 3,54 (br, 2H) ; 3,63 (br, 2H) ; 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); NH nepřítomno v rozpouštědle.
Meziprodukty pro tyto sloučeniny se připraví následovně:
(5R)—3—(4—(4—(2-Chloracetyl)piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Dihydrochlorid (5R)-3-(4-(piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (4,19 g, 10 mM) se suspenduje v suchém dichlormethanu (100 ml) pod dusíkem a zpracuje se triethylaminem (3,03 g, 30 mM) a získá se roztok. Po ochlazení na 4 °C se přidá chloracetylchlorid (1,14 g, 10 mM) a směs se míchá 15 minut. Objem se sníží na 20 ml a roztok se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním s dichlormethanem (30 ml). Relevantní frakce se spojí, promyjí se vodou, (50 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření se získá žádaný produkt (2,86 g).
MS (ESP) : 423 (MH+) pro C18H20ClFN6O3
NMR (DMSO-d6) δ: 2,93 (br, 2H) ; 2,98 (br, 2H) ; 3,60 (br, 4H) ; 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,41 (s, 2H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,06 (t, 1H) ; 7,13 (dd, 1H) ; 7,42 (dd, 1H) ; 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
·· ··
• · • · • 9 999 9
Příklad 17 (5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (695 mg, 1,65 mM) se rozpustí v dioxanu (30 ml), zpracuje se s norbornadienem (760 mg, 8,25 mM) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 6 hodin. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a čistí chromatografii na 20 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 2,5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (544 mg).
MS (ESP) : 447 (MH+) pro C21H2- zFN6O4
NMR (CDC13) δ: 1,44 (s, 9H) ; 1,86 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 3, 22
(d, 1H) ; 3,31 (t, 1] H) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,84 (dd, 1H); 4,04 (t,
1H) ; 4,28 (br, 1H) ; 4,74 (m, 3H) ; 5,01 (m, 1H) ; 6,58 (t, 1H) ;
6, 8 7 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H) ; 7,73 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H)
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
3-Fluor-4-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)nitrobenzen
3,4-Difluornitrobenzen (16,03 g, 0,101 M) se rozpustí v acetonitrilu (300 ml), a zpracuje se s N,N- diizopropylethylaminem (32,63 g, 0,253 M) a (3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidinem (20,65 g, 0,111 M). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje s ethylacetátem (300 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva- se promyje vodou (150 m), roztokem kyseliny citrónové (10% ve vodě, 2 x 150 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření se získá žádaný produkt ve formě žluté pevné látky (32,7 g), dostatečné kvality pro použití bez čištění.
MS (ESP) : 326 (MH+) pro C3.5H20EN3O4
NMR (CDCI3) δ: 1,43 (s, 9H) ; 1,85 (m, 1H) ; 2,25 (m, 1H) ; 3,44 (dt, 1H); 3,65 (překrytí m, 2H); 3,84 (dm, 1H); 4,34 (br m, 1H) ; 4,69 (br, 1H) ; 6,53 (t, 1H) ; 7,87 (dd, 1H) ; 7,92 (dd,
1H) .
5-Amino-2-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen
3-Fluor-4-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)nitrobenzen (32,7 g, 0,101 M) se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a zpracuje se s palladiovým katalyzátorem (10% na uhlí,
7,5 g) a hydrogenuje se při atmosférickém tlaku do teoretické spotřeby plynu. Po filtraci přes křemelinu a odpaření se získá žádaný produkt ve formě červené gumy, která je dostatečné kvality pro použití bez dalšího čištění (29,85 g).
MS (ESP) : 296 (MH+) pro Cisí^FNsOz
NMR (CDCI3) δ: 1,44 (s, 9H) ; 1,82 (m, 1H) ; 2,27 (m, 1H) ; 3,11 (m, 2H) ; 3,37 (m, 2H) ; 3,43 (br, 2H) ; 4,27 (br m, 1H) ; 4,82 (br, 1H); 6,38 (dd, 1H) ; 6,44 (dd, 1H) ; 6,57 (t, 1H) .
5-Ethoxykarbonylamino-2-(3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen
5-Amino-2-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen (27,33 g, 0,093 M) se rozpustí v suchém pyridinu (150 ml) a ochladí se pod dusíkem za míchání na 0 °C. Po kapkách se přidá ethylchlorformiát (11,01 g, 0,102 M) a směs se míchá 30 minut při téže teplotě. Přidá se směs ledu a vody (250 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Vzniklá • * I» * · · sraženina se sebere, promyje se důkladně vodou a suší se a získá se žádaný produkt, který je dostatečné kvality pro použití bez čištění (33,6 g).
MS (ESP) : 368 (MH+) pro CisIUeFNsO^
NMR (DMSO-de) δ: 1,21 (t, 3H) ; 1,36 (s, 9H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,40 (m,
1H) ; 4,02 (br, 1H) ; 4,05 (q, 2H) ; 6,62 (t, 1H) ; 7,02 (d, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 7,22 (d, 1H) ; 9,38 (br, 1H) .
(5R)-3-(3-Fluor-4-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
5-Ethoxykarbonylamino-2-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen (33,6 g, 0,092 M) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) pod dusíkem, ochladí se na 70 °C a po kapkách se přidá během 30 minut roztok lithium tercbutoxidu (ÍM v tetrahydrofuranu, 100,7 ml), přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Směs se míchá 5 minut, přidá se (R)glycidylbutyrát (14,52 g, 0,101 M) a míchání pokračuje při -65 °C po dobu 1 hodiny a poté se teplota během 16 hodin zvýší na teplotu okolí. Směs se zpracuje s methanolem (50 ml), míchá se při teplotě okolí 1 hodinu a sraženina se sebere a promyje se dobře tetrahydrofuranem a získá se žádaný produkt (21,8 g).
MS (ESP) : 396 (MH+) pro C19H26FN3O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (s, 9H) ; 1,80 (m, 1H) ; 2,07 (m, 1H) ; 3,09 (m, 1H) ; 3,26 (t, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,49 (m, 2H) ; 3,62 (m,
1H) ; 3,73 (dd, 1H) ; 3,98 (t, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1H) ; 5,15 (t, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,09 (dd překrytí br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)* 9 9 99«
9 9 9 .
• 9 9
9999 99 9
99
9 r · • 99 9 • · · · ·
9 · ·
9999
-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (3,99 g, 10,1 mM) se suspenduje v dichlormethanu (50 ml) a zpracuje se s triethylaminem. (1,53 g, 15,2 mM) a poté se ochladí pod dusíkem na 0 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (1,39 g, 12,12 mM) a směs se míchá 18 hodin, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí. Vysrážený hydrochlorid se filtruje, filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a vodou (3 x 75 ml), koncentruje se a čistí se chromatografii na 90 g oxidu křemičitého na koloně Biotage eluováním s dichlormethanem. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný
prod' ukt (1,25 g).
MS C ESP) : 474 (MH+) pro C2oH28FN307S
NMR (CDCls) δ: 1,37 (s, 9H); 1,82 (: m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,03 (s,
3H) ; 3,17 (d, 1H); 3,26 (t, 1H); 3 ,48 (m, 2H); 3,82 (dd, 1H) r
4,03 (t, 1H); 4,24 (br, 1H) ; 4,33 (dd , 1H); 4,41 (dd, 1H) ;
4,72 (br, 1H) ; 4,83 (m, 1H) ; 6,57 (t, 1H) ; 6,96 (dd, 1H) ; 7, 2Ί
(dd, 1H) .
(5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (1,25 g, 2,64 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml), zpracuje se azidem sodným (275 mg, 4,23 mM) a směs se zahřívá za míchání na 50 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou (100 ml) a extrahuje se do ethylacetátu (3 x 75 ml). Spojené organické frakce se suší (síran hořečnatý) a po odpaření se získá žlutá pevná látka, která se rekrystalizuje z izopropanolu a získá se žádaný produkt (715 mg).
MS (ESP) : 421 (MH+) pro Ci9H25FN6O4
NMR (CDC13) δ: 1,37 (s, 9H) ; 1,82 (m, 1H) ; 2,17 (m, 1H) ; 3,17 (d, 1ÍF) ; 3,25 (t, 1H) ; 3,51 (dd překrytí m, 3H) ; 3,61 (dd, • * • ••Φ
100 • • • · • · • « · · * · • · » * · * · • · · · ♦ *
·*· · Φ·· *· ·** ·
1H) ; 3,71 (dd, 1H); 3,95 (t, 1H) ; 4,25 (br, 1H); 4,78 (m, 2H);
6, 57 (t, 1H) ; 6,98 (dd, 1H) ; 7,28 (dd, 1H) .
Příklad 18 (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3R)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (532 mg, 1,2 mM), se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a zpracuje se roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 2 ml).
Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolí, vysrážený hydrochlorid produktu (230 mg) se odfiltruje a filtrát se zředí diethyletherem k usazení většiny produktu (218 mg).
MS (ESP) : 347 (MH+) pro Ci6Hi9FN6O2
NMR (DMSO-de) δ: 2,03 (m, 1H) ; 2,25 (m, 1H) ; 3,25 (dd, 1H) ;
3,41 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,82 (překrytí m, 2H); 4,17 (t,
1H); 4,81 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,74 (t překryto H2O, ~1H) ; 7,05 (dd, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,43 (br, ~2H).
Příklad 19 (5R)-3-(4-((3R)-3-Methoxykarbonylaminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l- ylmethyl)oxazolidin-2-onu (200 mg, 0,5 mM) v dichlormethanu (20 ml) se ochladí na 0 °c a poté se zpracuje s 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá, přidá se methylchlorformiát (245 mg, 2,6 mM) a míchání pokračuje po dobu 3- hodin při teplotě okolí. Organická vrstva se oddělí,
101 ···· ·· ··· promyje se 2% dihydrogenfosforečnanem sodným (2 x 10 ml), solankou (10 ml) a suší se (síran hořečnatý) a získá se žádaný produkt (143 mg).
MS (ESP) : 405 (MH+) pro Ci8H21FN6O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,82 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,27 (dd, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,53 (s překrytí m, 4H); 3,81 (dd,
1H); 4,09 (m, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H) ; 7,01 (dd, 1H) ; 7,28 (dd, 1H) ; 7,42 (br, 1H) ;
7,75 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Příklad 20 (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxykarbonylamino)pyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3, -triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1,2,3-triazol-l-ymethyl)oxazolidin-2-onu (400 mg,
1,05 mM) se suspenduje v tetrahydrofuranu (10 ml) a zpracuje se diizopropylethylaminem (176 mg, 1,36 mM) a (4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl 4-nitrofenylkarbonátem (429 mg, 1,44 mM) rozpuštěném v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá intenzivně při teplotě okolí po dobu 18 hodin za přidání dvou dalších částí diizopropylethylaminu (137 mg, 1,06 mm). Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (20 ml), promyje se vodou (3 x 20 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (273 mg).
MS (ESP) : 505 (MH+) pro C23H29FN6O6
NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 1,84 (m, 1H) ; 2,10 (m, lff); 3,15 (m, 1H) ; 3,38 (dd, 1H) ; 3,50 (t, 1H) ; 3,63 (t,
1H); 3,81 (dd, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,95-4,25 (překrytím,
4,79 (d, 2H) ; 5,08 (m, 1H) ; 6,69 (t, 1H) ; 7,01 (dd, 1H) ;
(dd, 1H); 7,57 (br, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
102
6H) ;
7,28
Činidlo pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl 4-nitrofenylkarbonát (4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethanol (362 mg, 2,74 mM) se rozpustí v pyridinu (9 ml), míchá se při teplotě okolí a působí se na něj po částech 4-nitrofenylchlorformiátem (552 mg, 2,74 mM). Po 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří, zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (15 ml), promyje se vodou (15 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml), solankou (15 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odstranění rozpouštědla se získá produkt jako olej, dostatečné čistoty pro další použití (858 mg).
MS (ESP) : 298 (MH+) pro Ci3Hi5NO7
NMR (DMSO-dg) δ: 1,28 (s, 3H) ; 1,34 (s, 3H) ; 3,74 (dd, 1H) ;
4,05 (t, 1H) ; 4,20 (dd, 1H) ; 4,25 (dd, 2H) ; 7,54 (d, 2H) ; 8,29 (d, 2H).
Příklad 21 (5R) -3-(4-((3R)-3-((2S)-2,3-Dihydroxypropyloxykarbonylamino)pyrrolidinl-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxykarbonylamino)pyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazoll-ylmethyl) oxazolidin-2-on (240 mg, 0,48 mM) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Za účelem neutralizace se přidá pevný uhličitan draselný a směs se • · · ·
103 filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 10% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (170 mg).
MS (ESP) : 4 65 (MH+) pro C20H25FN6O6
NMR (DMSO-de) δ: 1,83 (hextet, 1H) ; 2,10 (hextet, 1H) ; 3,15 (s,
1H) ; 3,17 (s, 1H) ; 3,33 (t, 2H) ; 3,50 (t, 1H) ; 3,60 (dd, 1H);
3, 80 (dd, 1H) ; 3,84 (dd, 1H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4, 05 (dd, 1H);
4,09 (d, 1H) ; 4,15 (t, 1H) ; 4,54 (t, 1H) ; 4,73 (d, 1H); 4,80
(d, 2H) ; 5, 08 (m, 1H) ; 6,69 (t, 1H) ; 7,00 (dd, 1H); 7,27 (dd,
1H) ; 7,43 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H) .
Příklad 22 (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-Methoxyethoxykarbonylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (200 mg, 0,52 mM) se suspenduje mícháním v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C a přidá se hydrogenuhličitan sodný (5 ml). Poté se přidá 2-methoxyethylchlorformiát (340 mg, 2,46 mM) a směs se míchá 4 hodiny a teplota se zvýší na teplotu okolí. Organická vrstva se oddělí, promyje se dihydrogenfosforečnanem sodným (2%, 2 x 15 ml), vodou (15 ml) a suší se (síran hořečnatý). Filtrací a odpařením se získá žádaný produkt (183 mg).
MS (ESP) : 449 (MH+) pro C20H25FN6O5
NMR (DMSO-de) δ: 1,82 (hextet, 1H) ; 2,10 (hextet, 1H) ; 3,13 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,36 (t, 1H); 3,48 (m, 4H); 3,79 (dd, 1H); 4,05 (m, 3H) ; 4,16 (t, 1H); 4,79 (d, 2H) ; 5,08 (m, 1H) ; 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• ·
104
Příklad 23 (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-Hydroxyethoxykarbonylamino)pyrrolidin-1-yl-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Pryskyřice, nesoucí sloučeninu uvedenou v názvu vázanou přes koncovou hydroxyskupinu (200 mg, nominální 0,118 mM) se nechá bobtnat v dichlormethanu (2 ml) po dobu 30 minut. Přebytek rozpouštědla se odstraní a přidá se roztok kyseliny trifluoroctové (1% v dichlormethanu, 1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Pryskyřice se opakovaně promyje dichlormethanem (5 x 5 ml) a spojené promývací kapaliny se koncentrují. Takto získaná guma se azeotropuje se směsí izohexanu a dichlormethanu (20 ml) a získá se žádaný produkt (40 mg).
MS (ESP) : 435 (MH+) pro Ci9H23FN6O5 (DMSO-de) δ: 1,85 (hextet, 1H) ; 2,10 (hextet, 1H) ; 3,17 (m,
1H) ; 3,28 (dd, 1H) ; 3,41 (dc., 1H) ; 3,51 (m, 2H) ; 3,82 (dd,
1H); 3,97 (t, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,55 (m, 1H) ; 4,81 (d, 2H) ; 5,10 (m, 1H) ; 6,69 (t, 1H) ; 7,01 (dd, 1H) ; 7,27 (dd, 1H) ; 7,4 6 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 8,15 (d, 1H); 1 x OH záměna nepozorována.
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
Polystyrénová pryskyřice derivatizovaná s 2-hydroxyethoxy-2'-chlortritylovou funkční skupinou (Novabiochem, 0,59 mM/g, 250 mg, 0,148 mM) se bobtná v bází promytém dichlormethanu (3 ml) po dobu 30 minut a poté se přebytek dichlormethanu odstraní. Přidá se roztok 4-nitrofenylchlorformiátu (149 mg, 0,738 mM) a pyridinu (175 mg, 2,22 mM) v bází promytém dichlormethanu a směs se mírně třepe po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a pryskyřice se promyje několika
105 částmi dichlormethanu a poté diethyletherem a suší se v exikátoru.
IR: 1768; 1596; 1264 cm'1.
Shora uvedená pryskyřice (200 mg, jmenovitě 0,118 mM) se nechá bobtnat v N,N-dimethylacetamidu (3 ml) po dobu 30 minut, rozpouštědlo se odstraní a přidá se předem smíchaný roztok hydrochloridu (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (226 mg, 0,59 mM) a diizopropylethylaminu (228 mg, 1,77 mM) v N,N-dimethylacetamidu (3 ml). Směs se mírně třepe po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a pryskyřice se promyje s N,N-dimethylacetamidem (3 x 4 ml) a poté dichlormethanem (3 x 4 ml) a suší se v exsikátoru.
IR: 3409; 1758; 1725 sloučenina1.
Příklad 24 (5R)-3-(4-((3S)-3- (terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3S)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (3,2 g, 7,61 mM) se nechá reagovat v podstatě podle způsobu popsaném v příkladu 17 a čistí se chromatografíí na 60 g oxidu křemičitého na koloně Biotage, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 7% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt (1,66 9) ·
MS (ESP) : 447 (MH+) pro C2iH27FN6O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (s, 9H) ; 1,84 (m, IH) ; 2,10 (m, IH) ; 3,12 (m, IH); 3,27 (t, IH); 3,38 (m, IH); 3,50 (t, IH); 3,83 (dd,
IH); 4,06 (m, IH); 4,18 (t, IH); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, IH) ; 6,71 (t, IH); 7,03 (dd, IH); 7,13 (br, IH); 7,30 (dd, IH);
7,77 (d, IH); 8,16 (d, IH) .
I « · · · · • · • ·
106
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následujícím způsobem:
3-Fluor-4-((3S)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)nitrobenzen
Za použití v podstatě postupu popsaném pro ekvivalentní meziprodukt v příkladu 17, ale vycházeje z (3S)-3-(terc-butoxykarbonyl) aminopyrrolidinu (20 g, 0,108 M) , se získá žádaný produkt jako žlutá pevná látka (33,5 g) v dostatečné kvalitě pro použití bez čištění.
MS (ESP) : 326 (MH+) pro C15H20FN3O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (s, 9H) ; 1,87 (m, 1H) ; 2,08 (m, 1H) ; 3,36 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,62 (tm, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,09 (m,
1H); 6,72 (t, 1H); 7,19 (d, 1H) ; 7,88 (překrytím, 2H).
5-Amino-2-((3S)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen
Za použití v podstatě postupu popsaném pro ekvivalentní meziprodukt v příkladu 17, ale vycházeje z 3-fluor-4-((3S)-3(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)nitrobenzenu (33,5 g, 0,103 M) se získá žádaný produkt ve formě oleje, v dostatečné kvalitě pro další použití bez čištění (cca 30 g) ·
MS (ESP) : 2 96 (MH+) pro C15H22FN3O2
NMR (DMSO-de) δ: 1,35 (s, 9H) ; 1,71 (m, 1H) ; 2,06 (m, 1H) ; 2,87 (dd, 1H) ; 3,05 (m, 1H) ; 3,11 (m, 1H); 3,26 (m překrytí H2O, ~1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,25 (dd, 1H) ; 6,31 (dd,
1H) ; 6,51 (t, 1H) ; 7,03 (d, 1H) .
5-Ethoxykarbonylamino-2-((3S)-3-(terc-butoxykarbonyl)amino107 pyrrolidin-l-yl)fluorbenzen
Za použití v podstatě postupu popsaném pro ekvivalentní meziprodukt v příkladu 17, ale vycházeje z 5-amino-2-((3S)-3(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzenu (30,4 g, 0,103 M) se získá po srážení surový produkt. Tento produkt se čistí rozpuštěním v toluenu (500 ml), azeotropuje se dokud se produkt nezačne srážet a poté se ochladí a přidá se izohexan (500 ml), aby došlo k úplnému vysrážení. Filtrací se získá žádaný produkt (35,3 g).
MS (ESP) : 368 (MH+) pro C18H26FN3O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,21 (t, 3H) ; 1,37 (s, 9H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,06 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,30 (m překrytí H2O,
1H) ; 3,42 (tm, 1H) ; 4,02 (br, 1H) ; 4,08 (q, 2H) ; 6,63 (t, 1H) ; 7,02 (d, 1H) ; 7,08 (br, 1H) ; 7,22 (d, 1H) ; 9,38 (s, 1H) .
(5R)-3-(3-Fluor-4-((3S)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl) -5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
5-Ethoxykarbonylamino-2-((3S)-3-(terc-butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl) fluorbenzen (35,2 g, 0, 096 M) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) pod dusíkem, ochladí se na -70 °C a poté se přidá během 20 minut po kapkách roztok lithium terc-butoxid, připravený z terc-butanolu (9,3 g, 123 mM) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) a n-butytllithia (66 ml,
1,6M v hexanu). Směs se míchá 20 minut, během 10 minut se přidá (R)-glycidbutyrát (15,2 g, 0,102 M) v tetrahydrofuranu (20 ml) a teplota se zvýší během 16 hodin na teplotu okolí.
Směs se poté zpracuje methanolem (10 ml), míchá se při teplotě okolí 10 minut a poté se zpracuje směsí 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a ethylacetátu (500 ml). Sraženina se sebere a promyje se dobře ethylacetátem a vodou a získá se žádaný produkt (19,5 g). Filtrát se oddělí do organické vrstvy, organická vrstva se suší (síran hořečnatý) a • · · ·
108 • · · « · · · ···· ·· ··· ·· · · odpaří se. Zbytek se krátce zahřívá při zpětném toku s ethylacetátem (100 ml), ochladí se, filtruje se a získá se žádaný produkt (16,6 g).
MS (ESP) : 396 (MH+) pro C19H26FN3O5
NMR (DMSO-dg) δ: 1,37 (s, 9H) ; 1,79 (m, 1H) ; 2,07 (m, 1H) ; 3,08 (m, 1H) ; 3,24 (m překrytí H2O, ~1H) ; 3,36 (m, 1H) ; 3,48 (tm,
1H) ; 3,53 (d, 1H) ; 3,63 (d, 1H) ; 3,74 (dd, 1H) ; 3,99 (t, 1H) ; 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H) ; 5,15 (s, 1H) ; 6,71 (t, 1H) ; 7,08 (dd překrytí br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3S)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-3-hydroxymethyloxazolidin-2-on (3,04 g, 7,7 mM) se suspenduje ve směsi dichlormethanu (25 ml) a pyridinu (20 ml), ochladí se pod dusíkem na 0 °C a zpracuje se s triethylaminem (1,15 g, 11,4 mM). Poté se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (1,04 g, 9,1 mM) v dichlormethanu (5 ml) a směs se míchá 45 minut při téže teplotě. Směs se poté koncentruje do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (70 ml), promyje se 5% hydrogenuhličitanem sodným (70 ml), vodou (2 x 70 ml), solankou (70 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření a azeotropování s toluenem (20 ml) se získá produkt dostatečné kvality pro použití bez dalšího čištění (3,64 g).
MS (ESP) : 474 (MH+) pro C2oH28FN307S
NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (s, 9H) ; 1,81 (m, 1H) ; 2,08 (m, 1H) ; 3,11 (m, 1H); 3,26 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,49 (tm,
1H) ; 3,76 (dd, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,11 (t, 1H) ; 4,43 (dd, 1H) ; 4,50 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3S)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-flubrfenyl) -5-azidomethyloxazolidin-2-on • ·
109 (5R)-3-(4-((3S)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (3,6 g, 7,61 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (40 ml), zpracuje se azidem sodným (0,99 g, 15,2 mM) a zahřívá se za míchání na teplotu 80 °C po dobu 3,5 hodiny. Po ochlazení se směs zředí vodou (400 ml) a extrahuje se do ethylacetátu (400 ml). Spojené organické podíly se promyjí s vodou (2 x 400 ml) a solankou (200 ml), suší se (síran hořečnatý) a po odpaření se získá žádaný produkt (3,2 g).
MS (ESP) : 421 (MH+) pro Ci9H25FN6O4
Příklad 25 (5R)-3-(4-((3S)-3-Aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-((3S)-3-(terc-Butoxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (1,55 g, 3,47 mM) se rozpustí v dichlormethanu (8 ml) a poté se zpracuje roztokem chlorovodíku v ethanolu (3,8M, 40 ml). Směs se míchá při teplotě okolí, poté se odpaří do sucha a získá se produkt ve formě hydrochloridu dostatečné kvality pro použití bez čištění (1,64 g).
MS (ESP) : 347 (MH+) pro Ci6H19FN6O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (m, 1H) ; 2,25 (m, 1H) ; 3,24 (dd, 1H) ;
3,41 (m, 1H) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,82 (překrytí m, 2H) ; 4,17 (t,
1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,78 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,36 (br, ~2H).
Příklad 26:
(5R)-3-(4-((3S)-3-Acetamidopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5·· · » ♦ ·
-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
110
Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 19, ale vycházeje z hydrochloridu (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopyrrolidin-lyl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (250 mg, 0,65 mM) a náhradou methylchlorformiátu s anhydridem kyseliny octové se získá žádaný produkt (150 mg).
MS (ESP) : 405 (MH+) pro Ci8H2iFN6O3
NMR (DMSO-d6) δ: 1,87 (s překrytí m, 4H) ; 2,16 (m, 1H) ; 3,18 (m, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,46 (t, 1H); 3,56 (tm, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,89 (t, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 7,37 (dd, 1H) ; 7,84 (d, 1H) ; 8,19 (d, 1H); 8,23 (d, 1H).
Příklad 27 (5R)-3-(4-((3S)-3-Methoxykarbonylaminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 19, ale vycházeje z hydrochloridu (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopyrrolidin-lyl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (250 mg, 0,65 mM) se získá žádaný produkt (192 mg).
MS (ESP) : 405 (MH+) pro Ci8H21FN6O4
NMR (DMSO-d6) : 1,82 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,31 (m překrytí H2O, ~2H); 3,51 (s překrytí m, 4H) ; 3,81 (dd, 1H); 4,07 (m, 1H) ; 4,17 (t, 1H) ; 4,80 (d, 2H) ; 5,08 (m, 1H) ; 6,71 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (d, 1H).
Příklad 28 (5R)-3-(4-((3S)-3-Methansulfonamidopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)jr5- (1 2,3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-on • · · · ♦ *
111
Hydrochlorid (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (250 mg,
0,65 mM) v dichlormethanu (20 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vzniklá směs se intenzivně míchá, přidá se methansulfonylchlorid (290 mg, 2,5 mM) a míchání pokračuje 18 hodin při teplotě okolí. Přidá se dichlormethan (10 ml), organická vrstva se oddělí a zředí se izohexanem (30 ml). Sraženina se odfiltruje, trituruje se s 2% dihydrogenfosforečnanem sodným a čistí se chromatografii na 2 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou z 0 až 8% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se žádaný produkt (28 mg).
MS (ESP) : 425 (MH+) pro CnH21FN6O4S
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (m, 1H) ; 2,18 (m, 1H) ; 2,93 (s, 3H) ; 3,18 (m, 1H) ; 3,34 (m překrytí H2O, ~2H) ; 3,54 (t, 1H) ; 3,80 (dd,
1H) ; 3,96 (dd, 1H) ; 4,15 (t, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 5,08 (m, 1H) ; 6,71 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Příklad 29 (5R)-3-(4-Imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-Imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (755 mg, 1,35 mM) se rozpustí v dioxanu (40 ml), zpracuje se norbornadienem (1,15 g, 12,5 mM) a zahřívá se při zpětném toku 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a čistí se chromatografii na 20 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut , eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až • · * · · I
112
10% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se žádaný produkt (660 mg).
MS (ESP) : 329 (MH+) pro C15H13FN6O2
NMR (DMSO-dg) δ: 3,95 (dd, 1H) ; 4,29 (t, 1H) ; 4,85 (d, 2H) ;
5,16 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,54 (překrytí m, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,18 (d, 1H).
(Meziproduktový oxazolidinon je popsán ve WO 96-23788, Upjohn)
Příklad 30 (5R)-3-(4-Imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-(1-pyrazolyl)methyl)oxazolidin-2-on
Hydrid sodný (60% v oleji, 32 mg, 0,8mM) se míchá pod dusíkem v N,N-dimethylformamidu (2 ml), přidá se pyrazol (68 mg, 1 mM) a míchání pokračuje po dobu 10 minut. (5R)-3-(4-Imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (142 mg, 0,4 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (1 ml) a přidá se ke shora uvedené směsi a směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Po zředění 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) se směs extrahuje s ethylacetátem (50 ml), extrakt se promyje s vodou (2 x 30 ml), solankou (25 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a čistí se chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 15% izopropanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a poté se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a míchají se s PSizokyanátovou pryskyřicí (Argonaut Technologies, 500 mg), aby se odstranily nečistoty. Filtrací a odpařením se získá žádaný produkt (34 mg).
MS (ESP) : 328 (MH+) pro C16H14FN5O2
NMR (BMSO-dg) δ: 3,89 (dd, 1H) ; 4,17 (t, 1H) ; 4,46 (d, 2H) ;
• · · · · · « •··· ♦· ··· ··
5,04 (m, 1H); 6,21 (t, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,58 (t, 1H) ; 7,60 (dd, 1H) ; 7,72 (d, 1H); 8,00 (m, 1H).
(Meziprodukt je popsán ve WO 96-23788)
Příklad 31 (5R)-3-(4-Imidaziol-l-yl-fluorfenyl)-5-tetrazol-l-ylmethyloxazolidin-2-on a (5R)-3-(4-imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-Imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (249 mg, 0,7 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (2 ml), zpracuje se lH-tetrazolem (123 mg,
1,75 mM) a uhličitanem draselným (241 mg, 1,75 mM) a směs se zahřívá na 95 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou (30 ml), extrahuje se ethylacetátem (50 ml), extrakty se promyjí s vodou (2 x 30 ml), solankou (25 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a čistí se chromatografií na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 10% izopropanolem v dichlormethanu a poté 0 až 20% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří se, přičemž první eluující produkt je 2-izomer (80 mg).
MS (ESP) : 330 (MH+) pro C14H12FN7O2
NMR (DMSO-dg) 5: 3,96 (dd, 1H) ; 4,34 (t, 1H) ; 5,26 (překrytí m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,66 (t překrytí dd, 2H); 8,00 (m, 1H); 9,05 (s, 1H).
Druhý eluující produkt je 1-izomer (51 mg).
MS (ESP) : 330 (MH+) pro Ci4H12FN7O2
NMR (DMSO-de) δ: 3,98 (dd, 1H) ; 4,31 (t, 1H) ; 4,95 (m, 2H) ;
5,21 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,67 (t překrytí dd, 2H); 8,01 (m, 1H); 9,49 (s, 1H) .
114 ··· ··· · · · ···· ·· ··· ·* ·· ····
Meziprodukt je popsán ve WO 96-23788.
Příklad 32 (5R)-3-(4-(4-Hydroxymethylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-l-ylmethyloxazolidin-2-on a (5R)-3-(4-(4-hydroxymethylimidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on (5R) -3- (4- (4-terc-Butyldimethylsilyloxymethylimidazol-l-yl) -3fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (421 mg, 1 mM), 1Htetrazol (105 mg, 1,5 mM), a trifenylfosfin (393 mg, 1,5 mM) se rozpustí za míchání pod dusíkem v ledové lázni v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Poté se přidá po kapkách diizopropylazodikarboxylát (303 mg, 1,5 mM) a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí. Směs se ochladí na 0 °C, zpracuje se kyselinou trifluoroctovou (5 ml) a míchá se 30 minut při teplotě okolí. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a extrahuje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou (ÍM, 100 ml). Kyselý extrakt se promyje ethylacetátem (100 ml), poté se alkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem a znovu se extrahuje s dichlormethanem. Po vysušení (síran hořečnatý) se zbytek čistí chromatografií na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 10% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se méně polární tetrazol-2-ylový izomer (105 mg).
MS (ESP) : 360 (MH+) pro Ci5Hi4FN7O3
NMR (DMSO-de) δ: 3,96 (dd, 1H) ; 4,32 (t, 1H) ; 4,39 (d, 2H) ; 4,96 (t, 1H) ; 5,16 (dd, 1H) ; 5,25 (dd, 1H) ; 5,31 (m, 1H) ; 7,32 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H) ; 7,63 (t, 1H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 7,90 (d, 1H); 9,02 (s, 1H).
Vodné amoniakální kapaliny se ochladí na 4 °C přes noc, a • ·· ··· · · · ···· ·♦ ··· ·· ·· ···· vysráží se krystaly polárnějšího tetrazol-l-ylového izomeru (6 mg) .
MS (ESP) : 360 (MH+) pro Ci4Hi2FN7O2
Oxazolidinový meziprodukt je popsán ve WO 97-31917.
Příklad 33 (5R)-3-(4-(2-Methylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-l-ylmethyloxazolidin-2-on a (5R)-3-(4-(2-methylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on
Použije se postup uvedený v příkladu 17, ale vychází se z (5R)-3-(4-(2-methylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu (582 mg, 2 mM). Surový materiál z kyselého extraktu se čistí chromatografií na 20 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 20% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce prvního elučního produktu se spojí a získá se méně polární tetrazol-2-ylový izomer (246 mg).
MS (ESP) : 344 (MH+) pro Ci5H14FN7O2
NMR (DMSO-ds) δ: 2,14 (s, 3H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4,34 (t, 1H) ;
5,16 (dd, 1H) ; 5,26 (dd, 1H) ; 5,32 (m, 1H) ; 6,91 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,54 (t, 1H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 9,02 (s, 1H) .
Druhý eluční produkt je 1-izomer (210 mg).
MS (ESP) : 344 (MH+) pro Ci5Hi4FN7O2
NMR (DMSO-ds) δ: 2,13 (s, 3H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4,31 (t, 1H) ;
4,94 (d, 2H) ; 5,21 (m, 1H) ; 6,91 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,42 (dd, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 9,47 (s, 1H).
Meziprodukty pro tyto sloučeniny se připraví následovně:
3-Fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)nitrobenzen
116
··· ··· · · · ···« ·· ··· ·· ·· ····
2-Methylimidazol (9,02 g, 0,11 M) a N,N-diizopropylethylamin (32,2 g, 0,25 M) se rozpustí v acetonitrilu (160 ml) a přidá se 3,4-difluornitrobenzen (15,9 g, 0,1 M). Směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml), promyje se s vodou (150 ml), solankou (150 ml) a suší se (síran hořečnatý).
Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu (25 ml) a cyklohexanu (150 ml) za přidání aktivního uhlí a získá se sloučenina uvedená v názvu (11,5 g), t.t. 106 až 107 °C.
MS (ESP) : 222 (MH+) pro CioH8FN302
NMR (DMSO-d6) δ: 2,25 (s, 3H) ; 7,00 (d, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,87 (t, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H) .
5-Amino-2-(2-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen
3-Fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)nitrobenzen (40 g, 0,181 M) se rozpustí ve směsi methanolu (200 ml) a tetrahydrofuranu (800 ml), ochlazeném na 0 °C pod dusíkem a zpracuje se mravenčanem amonným (57 g, 0,905 M) a poté palladiem na uhlí (10%, 2 g). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, filtruje se přes křemelinu, křemelina se promyje methanolem (100 ml) a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (800 ml) a 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou (250 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se a získá se sloučenina uvedená v názvu (34,6 g).
MS (ESP) : 192 (MH+) pro Ci0Hi0FN3 (DMSO-d6 δ: 2,08 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 6,45 (překrytí m, 2H); 6,84 (d, 1H) ; 7,03 (překrytí m, 2H) .
5-Benzyloxykarbonylamino-2-(2-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen
5-Amino-2-(2-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen (34,25 g, 0,179 M) se rozpustí v suchém dichlormethanu (600 ml) pod dusíkem a • · φ ·
117 ··· · · · · · » ··♦« 99 999 99 99 9999 ochladí se na -5 °C. Potom se přidá během 20 minut pyridin (17,7 g, 0,224 M) a benzylchlorformiát (33,7 g, 0,197 M) . Směs se míchá a teplota se nechá zvýšit během 16 hodin na teplotu okolí. Přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný (5%, 250 ml), organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se znovu extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml) a spojené extrakty se suší (síran hořečnatý). Po filtraci a odpaření se zbytek rekrystalizuje z toluenu (400 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (54,5 g) ·
MS (ESP) : 326 (MH+) pro Ci8Hi6FN3O2
NMR (DMSO-de) δ: 2,13 (s, 3H) ; 5,18 (s, 2H) ; 6,89 (s, 1H) ; 7,17 (s, 1H); 7,41 (překrytí m, 7H); 7,73 (dd, 1H); 10,21 (br, 1H).
(5R)-3-(3-Fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
5-Benzyloxykarbonylamino-2-(2-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen (54 g, 0,166 M) se rozpustí pod dusíkem a za chlazení na -70 °C ve směsi suchého tetrahydrofuranu (600 ml) a 1,3-dimethyltetrahydropyrimidin-2-onu (100 ml) a poté se směs zpracuje roztokem n-butyllithia (1,6M v izohexanu, 114 ml) po dobu 30 minut. Směs se míchá 30 minut při teplotě -70 °C a během 15 minut se přidá (R)-glycidylbutyrát (26,35 g, 0,183 M) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Míchání pokračuje 16 hodin, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí. Směs se zpracuje vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%, 500 ml) a ethylacetátem (3 x 750 ml). Spojené organické extrakty se suší (síran hořečnatý) a vzniklý olej se trituruje s diethyletherem. Vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z izopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (21,5 g).
MS (ESP) : 292 (MH+) pro Ci4Hi4FN3O3
NMR (DMSO-d6) δ: 2,16 (s, 3H) ; 3,56 (dt, 1H) ; 3,69 (dt, 1H) ;
3,88 (dd, 1H) ; 4,15 (t, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 5,24 (t, 1H) ; 6,92 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H) ; 7,53 (t, 1H) ; 7,74 (dd, • Μ · « » · · • · · · · «
118
Příklad 34 (5R)-3-(4-(4-Methylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-l-ylmethyloxazolidin-2-on a (5R)-3-(4-(4-methylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on
Hydrid sodný (50% v oleji, 108 mg, 2,25 mM) se míchá pod dusíkem v N,N-dimethylformamidu (3 ml) a přidá se lH-tetrazol (158 mg, 2,25 mM) rozpuštěný v N,N-dimethylformamidu (4 ml). Směs se míchá 10 minut, přidá se (5R)-3-(4-methylimidazol-lyl-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (553 mg, 1,5 mM) a poté se směs zahřívá 4 hodiny na 80 °C. Směs se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml) a extrakt se promyje s vodou (2 x 20 ml) a solankou (20 ml). Po vysušení (síran hořečnatý) a odpaření se zbytek čistí chromatografii na 20 g oxidu hořečnatého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 20% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce prvního elučního produktu se spojí a získá se méně polární tetrazol-2-ylový izomer (269 mg) .
MS (ESP) : 344 (MH+) pro Ci5H14FN7O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,15 (s, 3H) ; 3,96 (dd, 1H) ; 4,34 (t, 1H) ;
5,17 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,33 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H) ; 7,63 (t, 1H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 9,04 (s, 1H) .
Druhý eluční produkt je 1-izomer (166 mg).
MS (ESP) : 344 (MH+) pro Ci5Hi4FN7O2
NMR (DMSO-de) δ: 2,16 (s, 3H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4,31 (t, 1H) ; 4,96 (d, 2H); 5,21 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H) ; 7,87 (dd, 1H) ; 9,48 (s, 1H) .
« * 4 · r · · 9 * *
Meziprodukty pro tyto sloučeniny se připraví následovně
119
3-Fluor-4-(4-methylimidazol-l-yl)nitrobenzen
4-Methylimidazol (45,1 g, 0,55 M) a N,N-diizopropylethylamin (161 g, 1,25 M) se rozpustí v acetonitrilu (800 ml) a přidá se 3,4-difluornitrobenzen (79,5 g, 0,5 M). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (800 ml), promyje se vodou (400 ml), solankou (200 ml) a suší se (síran hořečnatý). Zbytek se rozpustí v toluenu (250 ml), zpracuje se aktivním uhlím, filtruje se a zředí se horkým cyklohexanem (75 ml), aby krystaloval 3-fluor-4-(4-methylimidazol-l-yl)nitrobenzen (64,7 g) ·
MS (ESP) : 222 (MH+) C10H8FN3O2
NMR (DMSO-de) : 2,18 (s, 3H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,92 (t, 1H) ; 8,07 (s, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H).
5-Amino-2-(4-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen
3-Fluor-4-(4-methylimidazol-l-yl)nitrobenzen (64,7 g, 0,293 M) se rozpustí ve směsi methanolu (200 ml) a tetrahydrofuranu (800 ml), ochladí se na 0 °C pod dusíkem a zpracuje se mravenčanem amonným (99,3 g, 1,46 M) a poté palladiem na aktivním uhlí (10%, 2,5 g). Směs se míchá při teplotě okolí 48 hodin, filtruje se přes křemelinu, křemelina se promyje methanolem (200 ml) a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (800 ml) a 10% vodný hydrogenuhličitan sodný (250 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou (250 ml), suší se (síran hořečnatý) a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (50,6 g).
MS (ESP) : 192 (MH+) pro C10H10FN3
NMR (DMSO-d6) 5: 2,12 (s, 3H) ; 5,60 (br s, 2H) ; 6,42 (dd, 1H) ; 6,47 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H) ; 7,11 (t, 1H) ; 7,60 (s, 1H) .
• fc >* • · « .«· ····
4* · • ·
120 • *) «·* »«·4 • · · · · « * · · · · · · ••4 ·· ke «·»·
5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen
5-Amino-2-(4-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen (50,6 g, 0, 265 M) se rozpustí pod dusíkem v suchém dichlormethanu a ochladí se na -5 °C. Přidá se pyridin (26,1 g, 0,33 M) a poté se přidá během 30 minut benzylchlorformiát (49,9 g, 0,292 M). Směs se míchá a teplota se zvýší během 16 hodin na teplotu okolí.
Přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný (5%, 350 ml) , organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje s dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené organické podíly se suší (síran hořečnatý). Po filtraci a odpaření se zbytek rekrystalizuje z toluenu (300 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (80 g).
MS (ESP) : 326 (MH+) pro Ci8Hi6FN3O2
NMR (DMSO-de) δ: 2,15 (s, 3H) ; 5,16 (s, 2H) ; 7,13 (s, 1H) ; 7,31 (dd, 1H); 7,41 (m, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 10,15 (br s, 1H) .
(5R)-3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-l-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-methylimidazol-l-yl)fluorbenzen (54 g, 0,166 M) se rozpustí ve směsi suchého tetrahydrofuranu (600 ml) a 1,3-dimethyltetrahydropyrimidin-2-onu (100 ml) pod dusíkem, ochlazené na -70 °C a směs se poté zpracuje během 30 minut roztokem n-butyllithia (1,6M v izohexanu, 114 ml). Směs se míchá 30 minut při -70 °C, a během 15 minut se přidá roztok (R)-glycidylbutyrátu (26,35 g, 0,183 M) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Míchání pokračuje 16 hodin, přičemž se teplota směsi zvýší na teplotu okolí. Směs se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5%, 500 ml) a ethylacetátem (800 ml) a nerozpuštěná pevná látka se odstraní a promyje se dobře diethýletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (16,3 g).
121 • ·· ·· ·· • · · · ♦ · · • · · · · · • · · · · · · • · · * · · ··· ·· ·· ····
Vodná vrstva se dále extrahuje s ethylacetátem (2 x 750 ml), spojené extrakty se suší (síran hořečnatý) a odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se další produkt (10,9 g).
MS (ESP) : 292 (MH+) pro Ci4H14FN3O3
NMR (DMSO-de) δ: 2,13 (s, 3H) ; 3,56 (dd, IH) ; 3,68 (dd, IH) ;
3,86 (dd, IH); 4,11 (t, IH); 4,73 (m, IH); 5,21 (br, IH); 7,18 (s, IH); 7,45 (dd, IH); 7,60 (t, IH); 7,73 (dd, IH); 7,83 (s,
IH) .
(5R)-3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-l-yl)fenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-l-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (11,8 g, 40,5 mM) se míchá ve směsi pyridinu (200 ml) a triethylaminu (4,86 g, 48,2 mM) pod dusíkem v ledové lázni. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (5,16 g, 45 mM) a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se intenzivně míchá se směsí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5%, 200 ml) a izohexanu (200 ml).
Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a poté izohexanem a suší se. Zbytek se rekrystalizuje z horkého acetonu (200 ml) zředěním s izohexanem (300 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (11,7 g), t.t. 151 až 153 °C.
MS (El): 369 (M+) pro Ci5Hi6FN3O5S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,16 (s, 3H) ; 3,27 (s, 3H) ; 3,88 (dd, IH) ;
4,24 (t, IH); 4,47 (dd, IH); 4,54 (dd, IH); 5,04 (m, IH); 7,20 (d, IH); 7,45 (dd, IH); 7,63 (t, IH); 7,73 (dd, IH); 7,85 (t,
IH) .
Příklad 35 • ·
122 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(2-OXO-3H-1,3,4-oxadiazol-3-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (4,67 g, 11,6 mM) , 3H-1,3,4-oxadiazol-2-on (1 g, 11,6 mM, J. Het. Chem., 1995,
32, 123) a trifenylfosfin (4,58 g, 17,5 mM) se zpracují toluenem a poté se odpaří do sucha při 50 °C k odstranění stop vody. Zbytek se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) za míchání pod dusíkem v ledové lázni. Po kapkách se přidá diizopropylazodikarboxylát (3,53 g, 17,5 mM) a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografii na 90 g oxidu křemičitého na koloně Biotage, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 100% ethylacetátu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se produkt (6,2 g), znečištěný trifenylfosfinoxidem. Část (2 g) tohoto materiálu se aplikuje v dichlormethanu na 10 g Isolutu na koloně SCX a eluuje se s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 50% methanolu v dichlormethanu k odstranění neutrálních čistot a konečně směsí dichlormethan:methanol : koncentrovaný vodný amoniak 80:16:4. Rozpouštědlo se odpaří z příslušných frakcí a zbytek se přenese do 10% vodné kyseliny fosforečné a znovu se vysráží s amoniakem a získá se sloučenina uvedená v názvu (275 mg).
MS (ESP) : 4 69 (MH+) pro C24H22F2N4O4
NMR (DMSO-de) δ: 2,29 (br, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,03 (m, 2H) ;
3,57 (s, 2H) ; 3,86 (dd, 1H) ; 4,01 (dd, 1H) ; 4,11 (dd, 1H) /
4,18 (t, 1H); 5,00 (m, 1H) ; 5,78 (s, 1H) / 7,27 (d, 2H) ; 7,33 (m, SH); 8,45 (s, 1H).
Příklad 36 · 9 ·
123 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl) -5- (2-oxo-3H-3,4-thiadiazol-3-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Použije se v podstatě postup popsaný v příkladu 35, ale vychází se z (5R)-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu (800 mg, 2 mM), a 3H-1,3,4-thiadiazol-2-onu (214 mg, 2,2 mM, Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2606) a směs se míchá 18 hodin. Po elucí z kolony SCX se guma získaná po odpaření trituruje s diethyletherem a získá se žádaný produkt (291 mg).
MS (ESP) : 485 (MH+) pro C24H22F2N4O3S
NMR (DMSO-de) δ: 2,29 (br, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; 3,03 (m, 2H) ;
3,57 (s, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (překrytím, 2H); 4,29 (dd, 1H) ; 5,03 (m, 1H) ; 5,76 (s, 1H) ; 7,26 (d, 2H) ; 7,32 (m, 5H) ;
8, 56 (s, 1H).
Příklad 37 (5S)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Roztok l-methylimidazolidin-2-onu (80 mg, 0,82 mM,
Heterocycles, 1987, 26, 3153) v dimethylsulfoxidu (1 ml) se zpracuje pod dusíkem při teplotě okolí hydridem sodným (55% v oleji, 40 mg, 0,92 mM). Směs se míchá 20 minut a přidá se (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (300 mg, 0,81 mM ; WO 9709328) v dimethylsulfoxidu (1,5 ml) a míchání pokračuje 1,5 hodiny. Teplota se poté postupně zvýší na 85 °C a při této teplotě se zahřívá 24 hodin. Po ochlazení a zředění s vodou (50 ml) se směs extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené extrakty se promyjí solankou (20 ml). Po sušení (síran horečnatý) a odpaření se zbytek čistí chromatografií na 10 g
124 oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 6% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se sloučenina uvedená v názvu (60 mg).
MS (ESP) : 374 (MH+) pro C19H20FN3O4
NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (s, 2H) ; 3,08 (s, 3H) ; 3,76-3,95 (překrytí m, 5H); 4,15 (t, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,08 (s, 1H) ; 6,50 (m, 2H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,40 (m, 2H) .
Příklad 38 (5R)-3-(4-(3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl-5-(3-methyl-2-thioxo-2,3-dihydroimidazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
V podstatě podle postupu popsaném v příkladu 37, ale vychází se z (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu (300 mg, 0,81 mM), a 1-methylimidazolidin-2-thionu (100 mg, 0,88 mM). Směs se zahřívá na 60 °c po dobu 1,5 hodiny. Chromatografii na dvou kolonách se získá žádaný produkt (29 mg).
MS (ESP) : 390 (MH+) pro C19H20FN3O3S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (br s, 2H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,80 (t, 2H) ; 4,02 (dd, 1H); 4,20 (překrytí m, 3H); 4,27-4,47 (m, 2H); 5,09 (m, 1H) ; 6,09 (br s, 1H) ; 7,17 (m, 2H) ; 7,29 (dd, 1H) ; 7,38 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H).
Příklad 39 (5R)-3-(4-Methylthiofenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-Methylthiofenyl)-S-azidomethyloxazolidin-2-on (1,62 g, 6,14 mM) se rozpustí v dioxanu (30 ml) a zpracuje se s norlSornadienem (2,98 g, 31,5 mM) a zahřívá se při zpětném • · · ·
125 toku 6 hodin. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v minimálním množství ethylacetátu, filtruje se, ochladí a zředí se s izohexanem k vysrážení žádaného produktu (600 mg). MS (Cl) : 291 (MI+) pro C13H14N4O2S
NMR (270 MHz, CDCI3) δ: 2,46 (s, 3H) ; 3,92 (dd, 1H) ; 4,15 (t, 1H); 4,79 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,31 (d, 2H);
7,74 (d, 1H); 7,80 (d, 1H).
Výchozí materiál popsal W.A. Gregory a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, 1673.
Příklad 40 (5R)-3-(4-Methylsulfonylfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-Methylthiofenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-on (500 mg, 1,72 mM) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a zpracuje se s 3-chlorfenoxybenzoovou kyselinou (50%, 1,24 g, 3,59 mM) a směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek trituruje s diethyletherem a filtruje se a míchá a získá se žádaný produkt (350 mg) .
MS (Cl): 323 (MH+) pro Ci3H14Ni4O4S
NMR (270 MHz, CDC13 + DMSO-d6) δ: 2,57 (s, 3H) ; 3,52 (dd, 1H) ; 3,78 (t, 1H) ; 4,36 (m, 2H) ; 4,67 (m, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 7,26 (d, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,47 (d, 1H).
Příklad 41 (5R) -3-(4-terc-Butylfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-terc-Butylfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (400 mg, 1,46 mM) se rozpustí v dioxanu (8 ml), zpracuje se norbornadienem (1,3 g, 14,1 mM) a směs se zahřívá při zpětném
126 .· ··· · · · ♦·· • · * · ·· · · · ·· ·· *··· toku po dobu 6 hodin. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a čistí se mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním stejným rozpouštědlem. Relevantní frakce se spojí a získá se žádaný produkt (260 mg, t.t. 140 až 142 °C) . MS (El) 300 (M+) pro Ci6H2oN402
NMR (270 MHz, CDC13) 5: 1,26 (s, 9H) ; 3,90 (dd, 1H) ; 4,15 (t,
1H); 4,77 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,36 (d, 2H);
7,72 (d, 1H) ; 7,79 (d, 1H) .
(5R)-3-(4-terc-Butylfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on se může připravit jak popsal Gregory a kol., J. Med. Chem., 1990,
33, 2569.
Příklad 42 (5S)-3-(4-Methylsulfonylfenyl)-5-(imidazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5S)-3-(4-Methylthiofenyl)-5-(imidazol-l-ylmethyl)oxazolidin2-on (100 mg, 0,35 mM) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml), zpracuje se 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (50%, 262 mg, 0,76 mM) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odstranění rozpouštědla se zbytek trituruje s diethyletherem a ethylacetátem a po filtraci se získá žádaný produkt (82 mg). MS (CI): (MH+) pro Ci4H15N3O4S
NMR (270 NHz , CDC13 + DMSO-de) δ: 3,10 (s, 3H) ; 3, 87 (dd, 1H) ;
4,25 (t, 1H) ; 4,44 (m, , 2H) ; 5,05 (m, 1H) ; 6, 98 (br s , 1H) r
7,17 (br s, 1H); 7, 67 (br s, 1H); 7,73 (d, 2H) ; 7,90 (d, 2H) .
Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
127 (5S)-3-(4-Methylthiofenyl)-5-(imidazol-l-ylmethyl)oxazolidin2-on
Hydrid sodný (80% v oleji, 23 mg, 0,77 mM) se míchá pod dusíkem v N,N-dimethylformamidu (5 ml), přidá se imidazol (52 mg, 0,77 mM) a míchání pokračuje 10 minut. (5R)-3-(4-Methylthiofenyl) -5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (200 mg, 0,63 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (5 ml), přidá se ke shora uvedené směsi a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zředění s vodou (30 ml) se směs extrahuje s ethylacetátem (30 ml), extrakt se promyje solankou (25 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se trituruje s diethyletherem a filtruje a získá se žádaný produkt (129 mg, t.t. 129 až 131 °C).
MS (Cl) : 290 (MH+) pro ΟηΗι5Ν3023
NMR (270 MHz, CDC13) δ: 2,48 (s, 3H) ; 3,66 (dd, 1H) ; 4,11 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,37 (dd, 1H); 4,91 (m, 1H); 7,11 (br s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,58 (br s, 1H).
(5R)-3-(4-Methylthiofenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on se může připravit z odpovídající 5-hydroxymethylové sloučeniny (popsal W.A. Gregory a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, 1673) cestou, která je analogická cestě použité pro methansulfonylový meziprodukt příkladu 1.
Příklad 43 (5R)-3-(4-Methylthiofenyl)-5-pyrazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrid sodný (80% v oleji, 63 mg, 2,1 mM) se míchá pod dusíkem v N,N-dimethylformamidu (2 ml), přidá se (5R)-3-(4-methylthiofenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (630 mg, 2
128 .· ·. . :::.:
« · · · · · · ··«· · · «·· ·· ·' mM) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) a poté pyrazol (140 mg, 2mM) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Míchání pokračuje po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Po zředění s vodou (30 ml) a míchání 1 hodinu se sraženina odfiltruje a získá se žádaný produkt (190 mg, t.t. 72 až 73 °C) .
MS (El) : 289 (MH+) pro C14Hi5N3O2S
NMR (270 MHz, CDC13 δ: 2,47 (s, 3H); 3,96-4,10 (m, 2H) ; 4,50 (d, 2H) ; 4,99 (m, 1H) ; 6,29 (m, 1H) ; 7,26 (d, 2H); 7,36 (d, 2H) ; 7,53 (m, 2H) .
Příklad 44 (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on a (5R)— -3-(3, 5-difluor-4-(3,β-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrid sodný (50% v oleji, 72 mg, 1,5 mM) se míchá pod dusíkem v N,N-dimethylformamidu a přidá se roztok 1,2,3-triazolu (104 mg, 1,5 nM) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) a míchání pokračuje po dobu 10 minut. Potom se přidá (5R)-3-(3,5-difluor-4-(2,6-dihydro-1,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (437 mg, 1 mM) ve formě pevné látky a reakční směs se zahřívá na 75 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), extrahuje se do ethylacetátu (2 x 20 ml), promyje se vodou a solankou (vždy 20 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 100% ethylacetátem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se 2-triazol jako méně polární produkt (250 mg) a 1-triazol jako polárnější produkt (100 mg).
129
2-Triazol:
MS (ESP) : 411 (MH+) pro C17H16F2N4O4S
NMR (DMSO-dg) δ: 2,82 (m, 2H) ; 3,32 (m překryto H2O, ~2H) ; 3,90 (dd překryto m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,22 (m, 1H);
5.74 (t, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,83 (s, 2H).
1-Triazol:
MS (ESP) : 411 (MH+) pro Ci7Hi6F2N4O4S
NMR (DMSO-dg) δ: 2,82 (m, 2H) ; 3,32 (nt překryto H2O, ~2H) ; 3,90 (dd překryto m, 3H); 4,21 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,16 (m, 1H);
5.75 (t, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
4-(4-Amino-2,6-difluorfenyl)tetrahydrothiopyran-4-ol
3,5-Difluoranilin (12,9 g, 0,1 M) v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) se míchá a chladí pod dusíkem na -78 °C. Pomalu se během 15 minut přidá n-butyllithium (1,6 M v hexanech, 131 ml, 0,21 M) , přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Míchání pokračuje při stejné teplotě 30 minut a poté se přidá po kapkách během 15 minut trimethylsilylchlorid (22,8 g, 0,21 M) v tetrahydrofuranu (100 ml). Teplota směsi se poté zvýší na teplotu místnosti a směs se míchá přes noc. Po ochlazení na 78 °C se přidá při teplotě -70 °C další n-butyllithium (1,6 M v hexanech, 68,8 ml, 0,1 M) a míchání pokračuje po dobu 5 hodin za vzniku aniontu. Po kapkách se přidá roztok tetrahydrothiopyran-4-onu (12,5 g, 0,107 M) v tetrahydrofuranu (80 ml), přičemž se teplota udržuje pod -70 °C a poté se teplota směsi ohřeje na teplotu okolí. Směs se poté ochladí v ledové lázni a okyselí se na pH < 1 pomalým přidáním kyseliny chlorovodíkové (1 M), ~500 ml). Směs se míchá 15 minut, přidá se diethylether (1 1) a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 200 ml) a
130 ·· «· • · « • · ' spojené vodné vrstvy se alkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku a poté se extrahují s diethyletherem (600 ml). Extrakt se promyje vodou (100 ml), solankou (100 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Po rozpuštění zbytku v dichlormethanu se žádaný produkt vysráží přidáním izohexanu (17,4 g).
MS (negativní ES) : 244 (M-H~) pro C11H13F2NOS
NMR (CDCI3) δ: 2,27 (d, 2H) ; 2,40 (t, 4H) ; 2,65 (t, 1H) ; 3,27 (t, 2H) ; 3,82 (br s, 2H) ; 6,17 (d, 2H) .
4-(4-Amino-2,6-difluorfenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran
4-(4-Amino-2,6-difluorfenyl)tetrahydrothiopyran-4-ol (16,7 g, 68 mM) se suspenduje ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (200 ml), vody (50 ml) a kyseliny octové (200 ml), přidá se BHT (50 mg) a vše se míchá pod dusíkem při 80 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs alkalizuje opatrným přidáním koncentrovaného amoniaku a směsi ledu a vody. Směs se poté extrahuje s diethyletherem (2 x 300 ml), extrakty se promyjí s vodou (100 ml), solankou (200 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření se získá žádaný produkt jako krémově zbarvená pevná látka (15,2 g).
MS (ESP) : 244 (MH+) pro CUHUF2NS
NMR (CDCI3) δ: 2,48 (m, 2H) ; 2,82 (t, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,80 (br s, 2H); 5,87 (s, 1H); 6,17 (d, 2H).
4-(4-Benzyloxykarbonylamino-2,6-difluorfenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran
4-(4-Amino-2,6-difluorfenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran (15,0 g, 66 mM) se rozpustí v suchém dichlormethanu (250 ml), přidá se pyridin (9,45 g, 113 mM) a vše se míchá pod dusíkem při -20 °C. Po kapkách se přidá benzylchlorformiát (17,1 g, 100 mM) v suchém dichlormethanu (25 ml) a směs se ohřeje během 18 • · · ·
131 hodin na teplotu místnosti. Směs se poté promyje kyselinou chlorovodíkovou 1 M, 2 x 200 ml), poté solankou (200 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po odpaření na malý objem a zředění izohexanem se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka (22,5 g) ·
MS (ESP) : 362 (MH+) pro C19H17F2NO2S
NMR (DMSO-ds) δ: 2,38 (m, 2H) ; 2,78 (t, 2H) ; 3,24 (m, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 5,89 (s, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 7,38 (m, 5H) ; 10,18 (s,
1H) .
(5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
4-(4-Benzyloxykarbonylamino-2,6-difluorfenyl)-5, 6-dihydro-2H-thiopyran (22 g, 61 mM) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (235 ml), míchá se pod dusíkem a ochladí se na -78 °C. Poté se pomalu během 20 minut přidá n-butyllithium (1,6M v hexanech, 38,2 ml, 0,61 mM), přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Míchání pokračuje při téže teplotě 10 minut a poté se přidá během 10 minut (R)-glycidylbutyrát (8,8 g, 61 mM) v tetrahydrofuranu (15 ml), přičemž se udržuje teplota pod -60 °C. Teplota se poté zvýší na teplotu okolí a směs se míchá přes noc. Přidá se methanol (25 ml) a míchání pokračuje 10 minut a následuje přidání vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5%, 200 ml) a extrakce s ethylacetátem (400 ml). Po promytí hydrogenuhličitanem sodným (5%, 100 ml), solankou (100 ml) a sušení (síran hořečnatý), se roztok odpaří a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a produkt se vysráží s izohexanem. Rekrystalizací z izopropanolu se získá žádaný produkt (16,2 g) ·
MS (ESP) : 328 (MH+) pro Ci5Hi5F2NO3S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (m, 2H) ; 2,80 (t, 2H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,81 (dd, 1H) ; 4,07 (t, 1H) ; 4,69 (m, 1H); 5,21 (t, 1H) ; 5,93 (s, 1H) ; 7,33 (d, 2H) .
132 (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (6,54 g, 20 mM) se rozpustí v dichlormethanu (250 ml) a míchá se při teplotě okolí. Potom se přidá po kapkách 3-chlorperoxybenzoová kyselina (80%, 10 g, 46 mM) rozpuštěná v dichlormethanu (90 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. Potom se přidá přebytek vodného disiřičitanu sodného a míchání pokračuje 10 minut. Přidá se přebytek (~1,5 1) dichlormethanu, aby se rozpustily veškeré organické části a organická fáze se oddělí. Po promytí vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a sušení (síran hořečnatý) se filtrát odpaří na malý objem a žádaný produkt se filtruje (6,5 g).
MS (ESP) : 360 (MH+) pro Ci5Hi5F2NO5S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,82 (m, 2H) ; 3, 34 (m překryto h2o, 2H); 3,52
(m, 1H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,83 (dd, 1H) ; 3,91 (m, 2H) ; 4,08 (t,
1H) ; 1 4,82 (m, 1H) ; 5, 22 (t, 1H) ; 5, 83 (t, 1H); 7, 38 (d, 2H).
(5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(3,5-Diflur-4-(2,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (6,1 g, 17 mM) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) a míchá se pod dusíkem v ledové lázni. Přidá se triethylamin (2,4 g, 23,7 mM) a poté se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (2,33 g, 20,3 mM) . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zředí s vodným hydrogenuhličitanem sodným (400 ml) a ze směsi se odpaří tetrahydrofuran. Zbytek se extrahuje s dichlormethanem (2 x 500 ml), extrakt se suší (síran hořečnatý). Po odpaření filtrátu na malý objem se směs zředí izohexanem a dojde k vysrážení žádaného produktu, který se odfiltruje (8,0 g).
• · · ·
133
MS (ESP) : 438 (MH+) pro C16H17F2NO7S2
NMR (DMSO-de) : 2,82 (m, 2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,33 (m překryto H20, ~2H); 3,84 (dd, 1H); 3,93 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 4,48 (m, 2H); 5,03 (m, 1H) ; 5,85 (s, 1H) ; 7,38 (d, 2H) .
Příklad 45 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (4,55 g, 11,2 mM) a norbornadien (5,15 g, 56 mM) se rozpustí v dioxanu (50 ml) a zahřívá se při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a produkt se izoluje MPLC na oxidu křemičitém, eluováním 5% methanolem v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá žádaný produkt ve formě gumy, která krystalizuje triturací s diethyletherem (2,9 g).
MS (ESP) : 434 (MH+) pro C24H24FN5O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (s, 2H) ; 2,63 (t, 2H) ; 3,04 (d, 2H) ; 3,69 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,14 (m,
1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následujícím způsobem:
(5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (4,97 g, 13 mM; WO 9730995) se nechá reagovat v podstatě způsobem jako u příbuzného meziproduktu příkladu 1 a bez chromatografie a po trituraci s diethyletherem se získá žádaný produkt (5,78 g).
• ·
134
MS (ESP) : 4 61 (MH+) pro C23H25FN2O5S
NMR (DMSO-de) δ: 2,43 (s, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,03 (d, 2H) ; 3,25 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,47 (m,
2H); 5,02 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H).
(5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl) -3-fluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5,61 g, 12,2 mM) se nechá reagovat v podstatě způsobem jako u příbuzného meziproduktu příkladu 1, s výjimkou, že se jako rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid a získá se žádaný produkt (4,66 g).
MS (ESP) : 408 (MH+) pro C22H22FN5O2
NMR (DMSO-de) δ: 2,45 (s, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,05 (d, 2H) ; 3,56 (s, 2H) ; 3,71 (m, 3H) ; 4,15 (t, 1H) ; 4,88 (m, 1H) ; 5,95 (s,
1H); 7,31 (m, 8H).
Příklad 46 (5R) -3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,3,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (2,75 g, 6,35 mM) a N,N-diizopropylethylamin (165 mg, 1,27 mM) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje pod dusíkem po kapkách 1chlorethylchlorformiátem (1,09 g, 7,62 mM). Roztok se míchá 30 minut a poté se odpaří. Zbytek se čistí MPLC na silikagelu eluováním s gradientem 0-20% acetonitrilem v ethylacetátu a získá se meziproduktový karbamát ve formě krystalické pevné látky. Tato látka se zahřívá při zpětném toku v methanolu (50 ml) po dobu 20 minut. Po odpaření rozpouštědla a trituraci s ethylacetátem se získá žádaný produkt ve formě své
135 : : :· :
···· ·· ··· · * hydrochloridové soli (lz94 g).
MS (ESP) : 344 (MH+) pro C17H18FN5O2
NMR (DMSO-ds) δ: 2,63 (s, 2H) ; 3,24 (2d, 2H) ; 3,72 (d, 2H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,83 (d, 2H) ; 5,15 (m, 1H) ; 6,03 (s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,24 (s, 2H); +1H pro HCI sůl.
Příklad 47 (5R)-3-(4-(1-Formyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3- (4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (450 mg, 1,19 mM) a triethylamin (156 mg, 1,56 mM) se zahřívají při zpětném toku 48 hodin v ethylformiátu (20 ml). Reakční směs se zředí ethylacetátem (30 ml) a promyje se vodou a solankou. Sušením (síran sodný) a odpařením se získá guma, která krystalizuje po trituraci s diethyletherem a získá se žádaný produkt (358 mg).
MS (ESP) : 372 (MH+) pro Ci8Hi8FN5O3
NMR (DMSO-d6) 6: 2,38 (br, 2H) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,91 (dd, 1H) ; 4,06 (dd, 2H); 4,22 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (2 x s, 1H) ; 7,23 (dd, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,14 (2 x s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) .
Příklad 48 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (850 mg, 2 mM) reagujO v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 45 a získá
136 • · • · · · · · «··· ·· ··· ·· se žádaný meziprodukt (550 mg).
MS (ESP) : 452 (MH+) pro C24H23F2N2O5
NMR (DMSO-de) δ: 2,29 (s, 2H) ; 2,61 (t, 2H) ; 3,05 (s, 2H) ; 3,59 (s, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,29 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:
(5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (WO 99-64417; 8,4 g, 21 mM) se nechá reagovat v podstatě podle postupu popsaném v příkladu 1 a bez použití chromatografie a po trituraci s diethyletherem se získá žádaný produkt (9,38 g).
NMR (DMSO-de) δ: 2,30 (s, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,05 (d, 2H) ; 3,24 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (m,
2H); 5,02 (br s, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,30 (m, 7H).
(5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (4,06 g, 8,5 mM) se nechá reagovat v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1, s výjimkou, že se použije jako rozpouštědlo dimethylsulfoxid. Po zpracování se zbytek čistí MPLC na silikagelu eluováním s 50% izohexanem v ethylacetátu a získá se žádaný produkt ve formě gumy, který krystalizuje trituraci s ethylacetátem a izohexanem (2,84 g) .
MS (ESP) : 408 (MH+) pro C22H21F2N2O5
NMR (DMSO-d6) δ: 2,31 (s, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,05 (d, 2H) ; 3,60 (s, 2H); 3,75 (m, 3H) ; 4,12 (t, 1H) ; 4,90 (m, 1H) ; 5,88 (s, • · · ·
137
1H) ; 7,30 (m, 7H) .
Příklad 49 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (1,13 g,
2,5 mM) se nechá reagovat v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 46 a získá se žádaný produkt ve formě hydrochloridové soli (665 mg).
MS (ESP) : 362 (MH+) pro C17H17F2N5O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (překrytí DMSO, ~2H) ; 3,29 (překrytí H2O, ~2H); 3,79 (d, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,19 (m, 1H) ; 5,90 (s, 1H) ; 7,31 (d, 2H) ; 7,76 (s, 1H) ; 8,18 (s, 1H); 9,25 (s, 2H); +1H pro HCI sůl.
Příklad 50 (5R)-3-(4-(1-Formyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (450 mg, 1,13 mM) se nechá reagovat v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 47 a získá se žádaný produkt (387 g). MS (ESP) : 390 (MH+) pro C18H17F2N5O3
NMR (DMSO- -d6) : 2, , 33 (2 x s, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ; 3,90 (dd, 1H) ;
4,05 (2 x d, 2H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H);
5, 90 (2 x s, 1H) ; 7,28 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,13 (2 x s,
1H) ; 8,16 (2 X s , 1H) .
Příklad 51 « · · · 0
138 > · 0 0*0 (5S)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5-6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidn-2-on
Roztok hydrochloridu (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (650 mg, 1,64 mM) v acetonu (20 ml) a vodě (10 ml) se zpracuje hydrogenuhličitanem sodným (1,38 g, 16,4 mM) a směs se ochladí na 0 až 4 °C. Po kapkách se přidá acetoxyacetylchlorid (448 mg, 3,28 mM) a reakční směs se míchá při 0 až 4 °C po dobu 20 minut a poté se nechá ohřát na teplotu okolí. Po zředění vodou se směs extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suší se (síran sodný), rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se žádaný produkt (702 mg).
MS (ESP) : 4 62 (MH+) pro C2iH2iF2N5O5
NMR (DMSO-ds) δ: 2,09 (s, 3H) ; 2,36 (2 x s, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ;
3,89 (dd, 1H) ; 4,09 (br, 2H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,83 (m, 4H) ; 5,18 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,20 (s,
1H) .
Příklad 52 ((5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl) -3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin2-on (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl) -3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,3triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (430 mg, 0,93 mM) se míchá při teplotě okolí s nasyceným methanolickým amoniakem (10 ml) po dobu 18 hodin. Původní suspenze se změní na roztok, ze kterého krystalizuje produkt.
139 :
• · · · * · ’ Λ • »· · ·· »·· »· ··
Reakční směs se poté zředí diethyletherem a produkt se odfiltruje a promyje se diethyletherem (337 mg).
MS (ESP) : 420 (MH+) pro Ci9H19F2N5O4
NMR (DMSO-de) δ: 2,32 (2 x s, 2H) ; 3,54 (br, 1H) ; 3,68 (br,
1H); 3,99 (dd, 1H); 4,10 (m, 4H); 4,24 (t, 1H); 4,58 (m, 1H) ; 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,88 (br, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s, 1H) .
Příklad 53 (5R) -3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl-1,2,5, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3— -triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Na roztok hydrochloridu (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (650 mg, 1,64 mM) v suchém dichlormethanu (20 ml) se při teplotě 0 až 4 °C působí pyridinem (648 mg, 8,2 mM) a poté se po kapkách přidá (4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonylchlorid (430 mg, 2,64 mM). Roztok se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se promyje vodou a solankou, suší se (síran sodný) a po odpaření se získá guma, která krystalizuje snadno triturací s diethyletherem za získání sloučeniny uvedené v názvu (788 mg).
MS (ESP) : 490 (MH+) pro C23H25F2N5O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (d, 6H) ; 2,34 (2 x s, 2H) ; 3,87 (dd, 1H) ; 4,09 (t, 1H) ; 4,20 (t, 2H) ; 3, 00-4,30 (m, 4H) ; 4,80 (d, 2H) ;
4,90 (m, 1H) ; 5,15 (m, 1H) ; 5,89 (s, 1H) ; 7,25 (d, 2H) ; 7,75 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Příklad 54 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2, 5-triazol-l-yl140 methyl)oxazolidin-2-on
K míchanému roztoku (5R)-3-(4-(1-((4-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (700 mg, 1,43 mM) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá vodná kyselina chlorovodíková (1 M, 15 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 2 dny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje s vodou (10 ml). Přidá se vodný octan sodný (10%, 10 ml) a sraženina se odfiltruje a promyje se s ethanolem a diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (514 mg).
MS (ESP) : 450 (MH+) pro C20H21F2N5O5
NMR (DMSO-d6) 5: 2,33 (m, 2H) ; 3,51 (m, 3H) ; 3,71 (br, 2H) ;
3,90 (dd, 1H); 4,00-4,40 (komplex, 3H); 4,67 (m, 1H); 4,82 (d, 2H) ; 4,92 (m, 1H) ; 5,15 (m, 1H) ; 5,87 (s, 1H) ; 7,27 (d, 2H) ; 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Příklad 55 (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (803 mg, 2,11 mM) reaguje v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 51 a získá se žádaný produkt (767 mg).
MS (ESP) : 444 (MH+) pro C21H22FN5O5
NMR (DMSO-de) δ: 2,00 (s, 3H) ; 2,41 (s, 2H) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,90 (dd, 1H); 4,09 (s, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,15 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Příklad 56 «« * *··
141 • · « • · ♦ · * • t · ··«· ·· • ·· ·· • · · · * · » • 9 · 9 · · « · · · 9 · *
Λ · β « · * · *· »* ··»· (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (443 mg, 1 mM) reaguje v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 51 a získá se žádaný produkt (370 mg).
MS (ESP) : 402 (MH+) pro Ci9H20FN5O4 (DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ; 3,89 (dd, IH) ; 4,12 (m, 4H) ; 4,25 (t, IH) ; 4,55 (m, IH) ; 4,82 (d, 2H) ; 5,15 (m,
IH); 6,00 (d, IH); 7,25 (dd, IH); 7,40 (m, 2H); 7,75 (s, IH); 8,16 (s, IH).
Příklad 57 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (651 mg, 1,71 mM) reaguje v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 53 a získá se žádaný produkt (697 mg).
MS (ESP) : 472 (MH+) pro C23H26FN5O5
NMR (DMSO-de) δ: 1,31 (m, 6H) ; 2,40 (s, 2H) ; 3,60-4,30 (complex, 8H); 4,83 (d, 2H); 4,90 (m, IH); 5,15 (m, IH); 6,00 (s, IH); 7,15 (dd, IH); 7,40 (m, 2H); 7,73 (s, IH); 8,15 (s, IH) .
Příklad 58 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidi7i-2-on
142 '··· «· ·· · ·* »· ···· (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-1,2,5, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (600 mg, 1,27 mM) reaguje v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 54 a získá se
žádaný produkt (443 mg) .
MS (ESP): 432 (MH+) pro C20H22FN5O5
NMR (DMSO-dg) : 2,40 (br, 2H); 3,35-3,8 í5 (komplex, 4H :); 3, ,90
(dd, 1H); 4,10 (s, 1H) ; 4,25 (t, 2H) ; 4,35 (m, 1H); 4, 65 (m,
1H); 4,82 (d, 2H) ; 4, 93 (m, 1H); 5,13 (m, 1H) ; 6,00 (s, 1H) ;
7,22 (dd, 1H); 7, 38 (m, 2H) ; 7,73 (s, 1H); 8,15 (s, 1H) .
Příklad 59 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (2,39 g, 5,0 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (25 ml) a působí se na něj 1,2,3-triazolem (690 mg, 10 mM) a bezvodým uhličitanem draselným (1,38 g, 10 mM) a směs se poté míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí vodou, solankou, suší se a extrahuje se s ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se na gumu, která se čistí MPLC na oxidu křemičitém, eluováním s gradientem 10 až 100% ethylacetát v izohexanu. Spojením vhodných frakcí se získají dva produkty, které krystalizují po trituraci v diethyletheru. Méně polární produkt se identifikuje jako žádaný produkt (1,45 g) .
MS (ESP) : 452 (MH+) pro C24H23F2N5O2
NMR (DMSO-d6) 6: 2,31 (s, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,05 (d, 2H) ; 3,59 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,83 (m, 2H); 5,21 (m,
1H); 5,78 (s, 1H); 7,27 (m, 7H); 7,82 (s, 2H).
Polárnější produkt (760 mg) se identifikuje jako 1substituovaný triazolový izomer sloučeniny příkladu 48.
143
Příklad 60 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (956 mg, 2,0 mM) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (12 ml), působí se na něj 1,2,4-triazolem (173 mg, 2,5 mM) a bezvodým uhličitanem draselným (690 mg, 5,0 mM) a směs se poté míchá při teplotě 80 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se s ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se na gumu, která se čistí MPLC na oxidu křemičitém, eluováním s gradientem 0 až 20% acetonitril v ethylacetátu. Po odpaření vhodných frakcí se získá sloučenina uvedená v názvu (719 mg) po trituraci s diethyletherem.
MS (ESP) : 452 (MH+) pro C24H23F2N5O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (s, 2H) ; 2,61 (s, 2H) ; 3,05 (d, 2H) ; 3,69 (s, 2H) ; 3,80 (dd, 1H) ; 4,20 (t, 1H) ; 4,60 (m, 2H) ; 5,09 (m,
1H) ; 5,80 (s, 1H) ; 7,30 (m, 7H) ; 6,99 (s, 1H) ; 8,56 (s, 1H) .
Příklad 61 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl) -5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (631 mg, 1,-4 mM) reaguje v podstatě postupem popsaným v příkladu 46
144 ··· ..... .··· ·· ··· ·· ·' a získá se žádaný produkt ve formě hydrochloridové soli (401 mg) .
MS (ESP) : 362 (MH+) pro C17H17F2N5O2
NMR (DMSO-de) δ: 2,55 (překrytí DMSO, ~2H) ; 3,25 (překrytí H2O, ~2H) ; 3,73 (s, 2H) ; 3,9 (dd, 1H) ; 4,17 (t, 1H) ; 4,60 (t, 2H) ; 5,10 (m, 1H) ; 5,87 (s, 1H) ; 7,27 (d, 2H) ; 7,98 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1H); 9,23 (s, 2H); +1H pro HCI sůl.
Příklad 62 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (399 mg, 1,0 mM) reaguje v podstatě postupem popsaným v příkladu 53, s výjimkou, že se provede čištění MPLC na oxidu křemičitém eluováním 5% methanolem v dichlormethanu a získá se žádaný produkt (288 mg).
MS (ESP) : 490 (MH+) pro C23H25F2N2O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (d, 6H) ; 2,35 (m, 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,90 (dd, 1H); 3,95-4,30 (komplex, 5H); 4,60 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 5,10 (m, 1H) ; 5,85 (s, 1H) ; 7,25 (d, 2H) ; 7,98 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1H).
Příklad 63 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-1,2,5-, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,4• · · ·
145
-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (269 mg, 0,55 mM) reaguje v podstatě způsobem podle příkladu 54 a získá se žádaný produkt (130 mg).
MS (ESP) : 450 (MH+) pro C20H21F2N5O5
NMR (DMSO-ds) δ: 2,35 (m, 2H) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,72 (br, 2H) ; 3,92 (dd, 1H); 4,00-4,45 (komplex, 4H); 4,65 (m, 3H); 4,98 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 8,00 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
Příklad 64 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2-Hydroxy-3-methylthiopropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3- (4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl-3-fluorfenyl)-5-(1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (400 mg, 1,05 mM), (2R)-2-hydroxy-3-methylthiopropionová kyselina (143 mg, 1,05 mM ; WO 92-00276), 1-hydroxybenzotriazol (184 mg,
1,37 mM) a N,N-diizopropylethylamin (177 mg, 1,37 mM) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a po částech se přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (263 mg, 1,37 mM) a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním s 2% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako čirý olej, který snadno krystalizuje (480 mg).
MS (ESP) : 4 62 (MH+) pro C2iH24FN5O4s
NMR (DMSO-de) δ: 2,10 (s, 3H) ; 2,43 (m, 2H) ; 2,61 (m, 1H) ; 2,78 (m, 1H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,90 (m, 1H) ; 4,17 (m, 2H) ; 4,24 (t,
1H); 4,50 (m, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,44 (dd, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,20-7,45 (m, 3H); 7,77 (s, 1H); 8,17 s, 1H).
Příklad 65 • · · ·
146 (5R) -3- (4-(1-( (2R) -2-Hydroxy-3-methansulfonylpropionyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-Hydroxy-3-methylthiopropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (430 mg, 0,93 mM) se míchá v dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 °C a po částech se přidá 3-chloroperoxybenzoová kyselina (70%, 456 mg, 1,87 mM). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se dichlormethan (50 ml) a směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii na siliakgelu eluováním 4% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (349 mg).
MS (ESP) : 494 (MH+) pro CsíHsíFNsOgS
NMR (DMSO-dg) δ: 2,18-4,23 (m, 8H) ; 3,03 (s, 3H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,78 (m, 1H) ; 4,83 (d, 2H) ; 5,14 (m, 1H) ; 6,02 (dd, 1H) ; 6,04 (s, 1H) ; 7,20-7,46 (m, 3H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H).
Příklad 66 (5S)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(2-oxo-3H-l,3-oxazol-3-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (2,92 g, 7,3 mM ; WO 9730995) se míchá v tetrahydrofuranu (60 ml) a přidá se 3Hoxazol-2-on (0,69 g, 8,12 mM) a tributylfosfin (1,77 g, 8,75 mM) . Směs se míchá při teplotě 0 °C pod dusíkem a po částech se přidá 1,1'-azodikarbonyldipiperidin (2,06 g, 8,18 mM). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se přes noc.
147
Sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý olej se rozpustí v dichlormethanu (30 ml), míchá se při 0 °C po dobu 30 minut a další sraženina se odstraní. Filtrát se čistí MPLC na oxidu křemičitém eluováním s gradientem z 60 do 80% ethylacetátu v izohexanu a získá se směs výchozího materiálu a produktu, který se znovu chromatografuje eluováním s 3% MeOH v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (30 mg).
MS (ESP) : 468 (MH+) pro C25H23F2N3O4
NMR (DMSO-de) δ: 2,28 (m, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,57 (s, 2H); 3,78-3,95 (m, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,96 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,07 (d, 1H) 7,19 (d, 1H); 7,21-7,35 (m, 7H).
Příklad 67 (5S)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(2-oxo-lH-pyridin-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
2-Hydroxypyridin (108 mg, 1,14 mM) se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 48 mg, 1,2 mM) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 30 minut a poté se přidá v jedné dávce (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (400 mg, 1,08 mM ; WO 97-09328). Reakční směs se míchá a zahřívá na 60 °C po dobu 5 hodin, poté se zalije vodou (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje dvakrát s vodou a jednou nasycenou solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se na oranžový olej, který se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním 2% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (115 mg) ve formě bezbarvé pevné látky.
MS (ESP) : 371 (MH+) pro C2oHi9FN204
NMR (CDC13) δ: 2,50 (m, 2H) ; 3,90 (m, 3H) ; 4,15 (t, 1H) ; 4,22 • · ·
148 (dd, 1H) ; 4,31 (m, 2H) ; 4,46 (dd, 1H) ; 5,17 (m, 1H) ; 6,06 (m, 1H); 6,25 (t, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,30-7,45 (m, 3H).
Příklad 68 (5R)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(2-oxo-2H-pyridaz-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Diizopropylazodikarboxylát (248 mg, 1,2 mM) se přidá při teplotě místnosti k (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu (300 mg, 1,02 mM), 2H-pyridazin-3-onu (118 mg, 1,22 mM) a trifenylfosfinu (340 mg, 1,30 mM) v tetrahydrofuranu (8 ml). Reakční směs se míchá 30 minut, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním s gradientem od 0 do 10 % methanolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (219 mg).
MS (ESP) : 372 (MH+) pro Ci9H18FN3O4
NMR (CDC13) δ: 2,50 (m, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,96 (d, 1H) ; 4,12 (t, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,50 (dd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 5,14 (m, 1H) ; 6,05 (m, 1H) ; 6,96 (dd, 1H) ; 7,17-7,28 (m, 3H) ; 7,38 (dd, 1H); 7,81 (m, 1H).
Příklad 69 (5R)-3-(4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on a (5R)-3- (4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Diethylazodikarboxylát (2,28 g, 13,1 mM) se přidá pod atmosférou dusíku ke směsi (5R)-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu (5,0 • · q, 13,1 mM ; WO 97-30995), lH-tetrazolu (0,91 g, 13,0 mM) a trifenylfosfinu (3,43 g, 13,1 mM) v tetrahydrofuranu (150 ml), předem ochlazeném v ledové vodě. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý hnědý olej se rozpustí v dichlormethanu (80 ml) a poté se ochladí ve směsi ledu a vody a filtruje se. Filtrovaný roztok se čistí MPLC na oxidu křemičitém, eluováním s ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu; 2tetrazolový izomer je méně polární a eluuje první. Každý produkt se jednotlivě čistí chromatografií na silném katexu (10 g Bond Elut®), eluováním s gradientem od 0 do 5% methanolu v dichlormethanu a poté 3% 880 amoniakem ve směsi 9:1 dichlormethanu a methanolu a získají se 2-tetrazolové izomery (0,44 g) ve formě bezbarvých pevných látek.
2-Tetrazol:
MS (ESP) : 435 (MH+) pro C23H23FN6O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (m, 2H) ; 2,60 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,58
(s, 2H) ; 3,91 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H) ; 5,11-5,31 (m, 3H) ; 5,97
(m, 1H); 7,19- -7,44 (m, 8H) ; 9,01 (s, 1H) .
1-Tetrazol:
MS ( ESP): 435 (MH+) pro C23H23FN6O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (m, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; 3,04 (d, 2H) ; 3,58
(s, 2H) ; 3,92 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H) ; 4,93 (d, 2H) ; 5,17 (m,
1H) ; 5,97 (m, 1H); 7,19-7,44 (m, 8H) ; 9,48 (s, 1H)
Příklad 70 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl-5-tetrazol-2-methyl)oxazolidin-2-on
1-Chlorethylchlorfiát (1,18 g, 8,3 mM) se přidá po kapkách pod atmosférou dusíku za chlazení směsí ledu a vody k míchanému roztoku (5R)-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-onu • ·
(2,56 g, 5,90 mM) a N,N-diizopropylethylaminu (0,230 mg, 1,77 mM) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při ledové teplotě a hnědý roztok se čistí MPLC na oxidu křemičitém, eluováním 75% ethylacetátem v izohexanu. Vzniklý karbamátový meziprodukt se rozpustí v methanolu (60 ml) a zahřívá se na 60 °C po dobu 30 minut. Po odpaření rozpouštědla a triruraci s diethyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu (1,76 g) ve formě své hydrochloridové soli.
MS (ESP) : 345 (MH+) pro Ci6Hi7FN6O2
NMR (DMSO-d6) : 2,65 (s, 2H) ; 3,28 (t, 2H) ; 3,72 (d, 2H) ; 3,92 (dd, 1H) ; 4,30 (t, 1H) ; 5,11-5,32 (m, 3H) ; 6,03 (m, 1H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,38-7,50 (m, 2H) ; 9,05 (s, 1H) ; 9,30 (br s ; 2H) .
Příklad 71 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonylchlorid (350 mg, 2,10 mM) se přidá pomalu k míchané suspenzi hydrochloridu (5R)-3(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (500 mg, 1,31 mM) a pyridinu (0,52 g, 6,57 mM) v dichlormethanu (20 ml) za chlazení směsí ledu a vody. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Vzniklý roztok se promyje nasycenou solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se na malý objem. Po přidání diethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu (600 mg) ve formě žluté pevné látky.
MS (ESP) : 473 (MH+) pro C22H25FN6O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-1,38 (m, 6H) ; 2,43 (částečně překryté DMSO, 2H) ; 3,61-3,80 (m, 2H) ; 3,94 (dd, 1H) ; 4, 06-4,33 (m,
5H) ; 4,90 (m, 1H) ; 5,10-5,31 (m, 3H) ; 6,01 (m, 1H) ; 7,24 (m, 1H) ; T, 35-7, 48 (m, 2H) ; 9,04 (s, 1H) .
• ·
Příklad 72 (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Acetoxyacetylchorid (0,356 mg, 2,63 mM) se přidá po kapkách za chlazení směsí ledu a vody k míchanému roztoku hydrochloridu (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (500 mg, 1,31 mM) a hydrogenuhličitanu sodného (1,10 g, 13,1 mM) ve směsi vody (10 ml) a acetonu (20 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin a poté se zředí vodou (80 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 80 ml). Spojené extrakty se promyjí nasycenou solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se na žlutý olej. Triturací s diethyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (390 mg) .
MS (ESP) : 445 (MH+) pro CzoHziWOs
NMR (DMSO-dg) δ: 2,10 (s, 3H) ; 2,42 (částečně překryto DMSO,
2H) ; 3,51-3,68 (m, 2H); 3, 94 (dd, 1H) ; 4,09 (m, 2H); 4,29 (t,
1H); 4,82 (m, 2H); 5,10-5, 30 (m, 3H) ; 6,00 (m, 1H); 7,24 (m,
1H); 7,35-7,49 (m, 2H); 9, 02 (s, 1H) .
Příklad 73 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5, 6-tetrahydropyridin-4yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2ylmethyl)oxazolidin-2-on (550 mg, 1,17 mM) se míchá ve směsi tetrahydrofuranu (25 ml) a vodné kyseliny chlorovodíkové (1M,
152
..· ... ·· .··· .· ··» ♦· ·· ml) při teplotě místnosti a poté se koncentruje odpařením na pevnou látku. Pevná látka se filtruje, promyje se malým množstvím ethanolu, poté se trituruje s diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (450 mg) .
MS (ESP) : 433 (MH+) pro C19H2iFN6O5
NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (částečně zakryto DMSO, 2H); 3,41-4,42 (m, 11H); 5,11-5,32 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,357,48 (m, 2H) ; 9,04 (s, 1H) .
Příklad 74 (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (365 mg, 0,82 mM) se zpracuje nasyceným roztokem amoniaku v methanolu (40 ml), mírně se zahřeje, aby došlo k úplnému rozpuštění a poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžový olej, který se trituruje s diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (211 mg).
MS (ESP) : 403 (MH+) pro C18Hi9FN6O
NMR (DMSO-d6) δ: 2,45 (částečně překryto DMSO, 2H); 3,50-3,70 (m, 2H) ; 3,92 (dd, 1H) ; 4,03-4,19 (m, 4H) ; 4,30 (t, 1H) ; 4,554,65 (m, 1H) ; 5,10-5,31 (m, 3H) ; 5, 95-6, 04 (m, 1H) ; 7,23 (m, 1H); 7,34-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
Příklad 75 (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-(tetrazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on a (5R)-3·· ·· • · · ·
153
-(3,5-difluor-4-(3,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-(3, 5-Difluor-4-(2,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)fenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (437 mg, 1 mM) se zpracuje lH-tetrazolem (105 mg, 1,5 mM) v podstatě jako v příkladu 34, s výjimkou, že se směs zahřívá na 75 °C po dobu 2 hodin. Surový produkt se extrakci ethylacetátem čistí chromatografií na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 100% ethylacetátu v dichlormethanu. Relevantní frakce prvního eluujícího produktu se seberou a získá se méně polární tetrazol-2-ylový izomer (206 mg).
MS (ESP) : 412 (MH+) pro Ci6Hi5F2N5O4S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,82 (m, 2H) ; 3,32 (m překryto H2O, ~2H) ; 3,93 (překrytí m, 3H); 4,28 (t, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,30 (m, 1H) ; 5,75 (br s, 1H) ; 7,31 (d, 2H) ; 9,03 (s, 1H) . Druhý eluující produkt je 1-izomer (105 mg).
MS (ESP) : 412 (MH+) pro CieHisFzNsO^S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,81 (m, 2H) ; 3,33 (m překryto H2O, ~2H) ; 3,92 (překrytí m, 3H); 4,26 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,74 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,48 (s, 1H).
Příklad 76 (5R)-3-(4-(1-Izopropylsulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (380 mg, 1 mM) se rozpustí ve vodě (5 ml), poté se zředí acetonem (10 ml) a přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný (0,84 g, 10 mM). Směs se míchá a ochladí se na 0 °C, a po kapkách se přidá izopropylsulfonylchlorid (285 mg, 2 mM). Směs se míchá 5 ·*· ·
154 ·· ·· • · · • · · hodin, přidá se stejné množství sulfonylchloridu a míchání pokračuje 18 hodin. Většina acetonu se odstraní odpařením, zbytek se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se s ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se promyjí solankou a suší se (síran hořečnatý). Zbylý olej se po odpaření čistí chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá žádaný produkt (205 mg).
MS (ESP) : 450 (MH+) pro C20H24FN5O4S
NMR (CDCI3) δ: 1,37 (d, 6H) ; 2,53 (br, 2H) ; 3,22 (heptet, 1H) ; 3,56 (td, 2H) ; 3,94 (dd, 1H) ; 4,03 (m, 2H) ; 4,16 (t, 1H) ; 4,78 (d, 2H) ; 5,06 (m, 1H) ; 5,92 (m, 1H) ; 7,07 (dd, 1H) ; 7,19 (td, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Příklad 77 (5R)-3-(4-(1-Methylsulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2, 3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (380 mg; 1 mM) se suspenduje v dichlormethanu (15 ml), přidá se 4-dimethylaminopyridin (305 mg, 2,5 mM) a směs se intenzivně míchá 15 minut. Po ochlazení na 0 °C pod dusíkem se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (229 mg, 2 mM) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Vysrážená pevná látka se odstraní, organický roztok se koncentruje a poté se čistí chromatografii na 10 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5% methanolu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá žádaný produkt (30 mg).
MS (EST) : 422 (MH+) pro CigHzoW^S
155 ... :::::
···· ·· ··· ·· ··
NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (br, 2H) ; 2,92 (s, 3H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,84 (m, 2H) ; 3,89 (dd, 1H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,82 (d, 2H) ; 6,01 (br, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Příklad 78 (5R)-3-(4-(1-Ethylsulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5-(1, 2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-onu (380 mg, 1 mM) se zpracuje ethansulfonylchloridem v podstatě jako v příkladu 77 a po chromatografii se získá žádaný produkt (21 mg) .
MS (ESP) : 436 (MH+) pro Ci9H22FN5O4S
NMR (CDCls) δ: 1,39 (t, 3Η) ; 2,55 (br, 2Η) ; 3,02 (q, 2Η) ; 3,53 (t, 2H) ; 3,94 (dd, 1H) ; 3,99 (m, 2H) ; 4,16 (t, 1H) ; 4,78 (d, 2H) ; 5,06 (m, 1H) ; 5,92 (br, 1H) ; 7,06 (dd, 1H) ; 7,19 (t, 1H) ; 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Příklad 79 (5R)-3-(4-(1-Trifluormethylsulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyloxazolidin-2on
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (380 mg, 1 mM) se zpracuje s trifluormethansulfonylchloridem v podstatě jako v příkladu 76. Surový materiál se čistí chromatografii na 5 g oxidu křemičitého na koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 10% methanolu
156 .· ·. . :::.::
• · · ... · · .··· ·· ··· ·· ·· v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá žádaný produkt (444 mg).
MS (ESP) : 476 (MH+) pro CisHivF^NsCLS
NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (br, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,88 (dd, 1H) ; 4,16 (m, 2H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,81 (d, 2H) ; 5,13 (m, 1H) ; 6,02 (br, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Příklad 80 (5R)-3-(4-(1-(3-Chlorpropyl)sulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolindin-2-on
Hydrochlorid (5R)-3- (4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (380 mg, 1 mM) se zpracuje s 3-chlorpropylsulfonylchloridem v podstatě jako v příkladu 76. Po skončení reakce se sraženina odfiltruje, promyje se vodou (10 ml), diethyletherem (2 x 10 ml) a po vysušení se získá žádaný produkt (245 mg).
MS (ESP) : 484 (MH+) pro C2oH23C1FN504S
NMR (DMSO-d6) δ: 2,12 (kvintet, 2H); 2,49 (br, překryto DMSO, ~2H); 3,21 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,89 (překrytí m, 3H) ; 4,23 (t, 1H) ; 4,82 (d, 2H) ; 5,13 (m, 1H) ; 6,01 (br,
1H); 7,23 (dd, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Příklad 81 (5R)-3-(4-(1-(2-Methoxyethylsulfonyl-l, 2,5, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
157
Hydrochlorid (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ylmethyl) oxazolidin-2-onu (380 mg, 1 mM) se zpracuje 2-methoxyethylsulfonylchloridem v podstatě jako v příkladu 79. Chromatografii se získá žádaný produkt (65 mg) .
MS (ESP) : 4 66 (MH+) pro C2oH24FN5OsS
NMR (CDC13) δ: 2,55 (br, 2H) ; 3,25 (t, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,50 (t, 2H); 3,77 (t, 2H) ; 3,92 (m, 1H) ; 3,97 (m, 2H) ; 4,16 (t,
1H); 4,78 (d, 2H) ; 5,06 (m, 1H) ; 5,91 (br, 1H) ; 7,06 (dd, 1H) ;
7,18 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Příklad 82 (5R) -3-[3-Fluor-4-(1(RS)-oxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-[4-(3, 6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (Příklad 83; 1,25 g, 3,5 mmol) se míchá při teplotě okolí ve směsi methanolu a ethylacetátu (1:1, 50 ml). Po kapkách se přidá se jodistan sodný (0,93 g, 4,3 mmol) ve vodě (10 ml) a směs se míchá 18 hodin. Vysrážené soli se odstraní filtrací a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, promyje se 25% acetonem v dichlormethanu a poté se eluuje 5 až 7% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,152 g).
MS (ESP) : 377 (MH+) pro C17Hi7FN4O3S 1H-NMR (DMSO-ds) δ: 2,57 (m, 1H) ; 2,91 (m, 1H) ; 2,97 (m, 1H) ; 3,13 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H) ; 4,86 (m, 2H) ; 5,17 (m, 1H) ; 5,84 (m, 1H) ; 7,28 (dd,
1H); 7,39 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,20 (d, 1H).
158
Příklad 83 (5R)-3-[4-(3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
(5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-azidomethyloxazolidin-2-on (2g, 5,7 mmol) se rozpustí v dioxanu (10 ml). Poté se přidá bicyklo[2.2.l]hepta-2,5-dien (3,1 ml, 28,7 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním s 25% ethylacetátem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,51 g) ·
MS (ESP) : 361 (MH+) pro Ci7H17FN4O2S 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,56 (m, 2H) ; 2,83 (dd, 2H) ; 3,31 (m, 2H) ; 3,91 (dd, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4,86 (m, 2H) ; 5,17 (m, 1H) ; 6,06 (m, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
Sloučeniny uvedené ve shora uvedených příkladech 82 a 83 se připraví z meziproduktů uvedených dále:
(5R)-3-[4-(3, 6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-azidomethyloxazolidin-2-on (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny (8 g, 19,7 mmol) a azid sodný (4 g, 61,5 mmol) se zahřívají v N,N-di159 • · · · « · ·« ·· ·· • · · · • · · • · · · · • · · · • · · · · · · methylforemamidu (75 ml) při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin.
Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se pufrem fosforečnanu draselného (pH 7) a vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu jako hnědý olej (~7 g, surový).
1H-NMR (DMSO-ds) : 2,56 (m, 2H) ; 2,83 (dd, 2H) ; 3,31 (m, 2H) ;
3,71 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H);
4,92 (m, 1H) ; 6,06 (m, 1H) ; 7,34 (m, 2H) ; 7,50 (m, 1H) .
(5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny
(5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (14 g, 453 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a přidá se triethylamin (8,8 ml, 63,3 mmol) . Směs se ochladí na -20 °C a po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (4,22 ml, 54,4 mmol), rozpuštěný v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a poté se zalije pufrem fosforečnanu draselného (pH 7). Dichlormethan se odstraní ve vakuu a poté se extrahuje s ethylacetátem, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Sloučenina uvedená v názvu (16,9 g) se vysráží z dichlormethanu přidáním hexanu.
^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,56 (m, 2H) t 2, 83 (dd, 2H) ; 3,28 (s, 3H);
3, 32 (m, 2H) ; 3,85 (dd, 1H); 4, 21 (dd, 1H) ; 4,48 (dd, 1H) ;
4,53 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6, 07 (m, 1H) ; 7,33 (dd, 1H) ; 7,36
(dd, 1H); 7,50 (dd, 1H) .
(5R) -3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on ·«
160 • a♦ · ··
4-(2-Fluor-4-benzyloxykarbonylaminofenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (15,3 g, 44,6 mM) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (175 ml) a směs se míchá pod dusíkem při teplotě -70 °C. Poté se během 20 minut přidá n-butyllithium (1,6M v hexanech, 30ml, 175 mM), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C a směs se poté míchá dalších 10 minut při teplotě -70 °C. Potom se přidá po kapkách během 10 minut roztok (R)-glycidylbutyrátu (6,42 g, 44,62 mM), rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C a směs se potom během 18 hodin nechá ohřát na teplotu okolí. Přidá se methanol (29 ml) a směs se míchá pouze 10 minut. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (200 ml) a směs se extrahuje s ethylacetátem (400 ml). Extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), solankou (100 ml) a suší se síranem hořečnatým. Směs se filtruje a odpaří.
Surový produkt se čistí na koloně s 300 g slinutého oxidu křemičitého, eluováním s gradientem 0% až 100% ethylacetátu v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, redukují se na malý objem a zředí se s přebytkem izohexanu k vysrážení žádaného produktu (11,3 g).
MS (ESP) : 310 (MET) pro Ci5H16FNO3S 1NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (m překryto DMSO, ~2H) ; 2,78 (t, 2H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,52 (m, 1H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,80 (dd, 1H) ; 4,06 (dd, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 5,19 (t, 1H) ; 6,01 (s, 1H) ; 7,28 (m, 2H); 7,47 (dd, 1H).
4-(2-Fluor-4-benzyloxykarbonylaminofenyl)-3, 6-dihydro-2H-thiopyran
S
COOCH2Ph
F • * *· · · M · ·
161 .‘'.'i *·
• · ♦ *· ··
4-(2-Fluor-4-aminofenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (9,8 g, 46,8 mM) se rozpustí v suchém dichlormethanu (196 ml), přidá se pyridin (6,23 g, 79,1 mM) a směs se míchá pod dusíkem při teplotě 20 °C. Potom se přidá po kapkách roztok benzylchlorformiátu (9,54 g, 53,9 mM) rozpuštěný v suchém dichlormethanu (25 ml) a směs se nechá ohřát během 18 hodin na teplotu okolí. Směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), poté solankou (100 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje se a odpaří se na malý objem. Poté se přidá izohexan (300 ml) k vysrážení žádaného produktu (15,5 g).
MS (negativní ESP) : 342 (M-H) pro C19H18FNO2S
NMR (DMSO-de) δ: 2,50 (s, 2H) ; 2,79 (t, 2H) ; 3,26 (m, 2H) ; 5,15 (s, 2H); 5,99 (s, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,38 (m, 6H); 10,01 (s,
1H) .
4-(2-Fluor-4-aminofenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran
4-Hydroxy-4-(2-fluor-4-aminofenyl)tetrahydrothiopyran (11,35 g, 50 mM) a butylovaný hydroxytoluen (50 mg) jako antioxidační činidlo se suspendují ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37%, 200 ml) a vody (50 ml) a směs se míchá při 80 °C pod dusíkem po dobu 18 hodin. Přidá se ledová kyselina octová (150 ml) a reakce pokračuje při 80 °C dalších 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs alkalizuje opatrným přidáním koncentrovaného amoniaku a ledu. Směs se extrahuje s diethyletherem (400 ml), extrakt se promyje vodou (100 ml), solankou (100 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje se a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (10 g) jako tmavý olej .
NMR (CDCls) δ: 2,59 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,80 (br, 2H) ; 5,93 (m, 1H) ; 6,35 (dd, 1H) ; 6,39 (dd, 1H) ; 6,97 (t, 1H) .
Příklad 84 • *
9··· «·
162 ····
Μ ·· • · « • * « * · · * r* «>«·· (5R)-3-[4-(1,l-Dioxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl] -5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (250 mg, 0,7 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Poté se přidá po kapkách za chlazení ledem kyselina metachlorperbenzoová (~70%, 0,54 g, ~2,2 mmol), rozpuštěná v dichlormethanu (5 ml). Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5% vodným roztokem thiosíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Směs se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluováním 3% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (197 mg).
MS (ESP) : 393 (MH+) pro Ci7HnFN4O4S :H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,97 (m, 2H) ; 3,36 (m, 2H) ; 3,93 (m, 3H) ; 4,27 (dd, IH); 4,86 (m, 2H); 5,18 (m, IH); 5,83 (m, IH); 7,29 (dd, IH); 7,40 (dd, IH); 7,47 (dd, IH); 7,78 (s, IH) ; 8,19 (s, IH) .
Příklad 85 (5R)-3-[3, 5-Difluor-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on
F • · · · • · · · · <
163 (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (příklad 86; 0,86 g, 2,3 mmol) se míchá ve směsi methanolu a ethylacetátu (1:1, 20 ml) při teplotě okolí. Po kapkách se přidá jodistan sodný (0,50 g, 2,4 mmol) ve vodě (10 ml) a směs se míchá 3 hodiny. Vysrážené soli se odstraní filtrací a promyjí se ethylacetátem. Filtrát se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,69 g).
MS (ESP) : 395 (MH+) pro C^H^N^S
NMR (DMSO-de) δ: 2,41 (br s, 1H); 2,80 (m, 1H) ; 2,97 (br s,
1H) ; 3,15 (m, 1H); 3,39 (m, 1H) ; 3,67 (br s, 1H) ; 3,94 (m,
1H) ; 4,25 (dd, 1H) ; 4,85 (br S, 2H) ; 5,19 (m, 1H); 5,75 (br s,
1H) ; 7,33 (d, 2H); 7,79 (br S, 1H); 8,20 (br s, 1H).
Příklad 86 (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on (5R)-3-[4-(3, 6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny (1,1 g, 5,7 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) a přidá se azid sodný (0,35 g, 5,43 mmol). Směs se zahřívá na 60 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se olej. Surový meziproduktový azid se necharakterizuje. Přenese se do 1,4-dioxanu (20 ml), přidá se bicyklo[2.2. l]hepta-2,5-dien a zbytek se chromatografuje na silikagelu s 5% methanolem v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,62 g).
164
MS (ESP) : 379 (MH+) pro Ci7H16F2N4O2S NMR (DMSO-de) δ: 2,43 (br s, 2H) ; 2,83 (dd,
2H); 3,92 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,84 (d,
5,98 (br s, 1H) ; 7,28 (d, 2H) ; 7,79 (br s,
1H) .
Sloučeniny shora uvedených příkladů 85 a 86 se připraví z meziproduktů připravených analogicky k meziproduktům použitým v příkladech 82 a 83.
• · • · · • · · · · · • • • · · • · • · • ·
2H) ; 3,31 (br S,
2H) ; 5,18 (m, 1H) ;
1H) ; 8,19 (br S,
Příklad 87 (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidm-2-on
(5R)-3-[4-(3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (příklad 88; 0,48 g, 1,3 mmol) se míchá při teplotě okolí ve směsi methanolu a ethylacetátu (1:1, 20 ml). Po kapkách se přidá jodistan draselný (0,28 g, 1,4 mmol) ve vodě (10 ml) a směs se míchá 3 hodiny. Vysrážené soli se odstraní filtrací a promyjí se ethylacetátem. Filtrát se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha. Krystalizací z dichlormethanu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,38 g). MS (ESP) : 395 (MH+) pro Ci7H16F2N4O3S XH-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (br s, 1H) ; 2,83 (m, 1H) ; 2,97 (m,
1H) ; 3,11 (m, 1H); 3,41 (m, 1H) ; 3,67 (br s, 1H) ; 3,93 (m,
1H) ; 4,26 (dd, . 1H) ; 4,88 (m, . 2H) ; 5,24 (m, 1H) ; 5,76 (br d,
1H) ; 7,31 (d, 2H); 7,86 (s, 2H) .
165
Příklad 88 (5R) -3- [4- (3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
Hydrid sodný (60% v oleji, 148 mg, 3,7 mmol) se suspenduje v suchém N,N-dimethylformaidu (5 ml) a pod atmosférou dusíku se přidá 1,2,3-triazol (0,26 g, 3,7 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti a přidá se (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny (viz příklad 86; 1,0 g, 2,47 mmol). Směs se zahřívá na 75 °C po dobu 3,5 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5%, 100 ml) a extrahuje se s ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická fáze se promyje s vodou (2 x 50 ml), solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu, s gradientem 10 až 50% ethylacetát v hexanech se získá sloučenina uvedená v názvu (0,65 g).
MS (ESP) : 379. (MH+) pro C17H16F2N4O2S
NMR (CDCI3) δ: 2,53 (m, 2H) ; 2,89 (dd, 2H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,25 (dd, 1H) ; 4,83 (m, 2H) ; 5,09 (m, 1H) ; 5,96 (br s, 1H) ; 7,05 (d, 2H) ; 7,79 (d, 2H) .
Příklad 89
5(R)-3-Oxoizoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
166
PCT přihláška č. GB99/01753 (publikace č. WO 99/64417) popisuje přípravu 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu (referenční příklad 4 GB99/01753), který reaguje při Mitsunobuových podmínkách s 3-hydroxyizoxazolem za vzniku 5(R)-izoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu (referenční příklad 5 GB99/01753). Čištěním sloupcovou chromatografií a následnou reakcí s 1chlorethylchlorformiátem a zpracováním se získá 5(R)-izoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on (referenční příklad 6 GB99/01753).
Při Mitsunobuově reakci ambidentní nukleofilní 3-izoxazol reaguje s 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onem a získá se množství 5(R)-(3-oxoizoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu. Vzhledem k nedostatečné čistotě (například vhodnou sloupcovou chromatografií) produktu z Mitsunobuovy reakce popsaném v GB 99/01753 před následnou reakcí s 1-chlorethylchlorformiátem a zpracováním za použití kyseliny chlorovodíkové vzniká určité množství 5(R)-(3-oxoizoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1,2, 5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-3, 5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu jako hydrochloridové soli, která se identifikuje ve směsi kolerací TOCSY NMR TOtal Correlatino SpectroscopY) methylenový uhlík vázaný k dusíku izoxazolonového kruhu má vrchol 48 ppm (charakteristika této vazby) a LC-MS (MH+ 378 menší množství chloridu) za použití kolony C-18 Hichrom RBP, 5 mm, 25 cm x 0,46 mm vnitřní průměr; eluent -650 ml vody, 350 ml acetonitrilu, 1 ml TFA (biologického stupně); průtok - 1,5 ml/min; retenční časy N- vázaného piperidinu - Rt = 2,0 min., 0-vázaného piperidinu - Rt = 3,25 minut.
• · · ·
167 tlltt
Příklad 90
5(R)-(3-Oxoizoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1-(3-terc-butoxy-2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2, 5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
K 3-terc-butoxy-2(S)-hydroxypropanové kyselině (343 mmol) v dimethylformamidu (DMF) se přidá při teplotě 20 až 25 °C hydrochloridová sůl (4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu (264 mmol; referenční příklad 6 GB99/01753, připraven jak je popsáno v příkladu 89 bez čištění po Mitsunobuově reakci 3-hydroxyizoxazolu s 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-onem). Ke směsi se přidá 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt; 0,4 ekv.) a další DMF (do 6 obj.). Roztok se umístí pod atmosféru dusíku, ochladí se na 16 až 18 °C a přidá se Et3N )1,5 ekv.) . Po kapkách se přidá hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid (EDCI; 1,4 ekv.), rozpuštěný ve vodě (1,5 obj.), přičemž se teplota udržuje pod 25 °C. Po přibližně jedné hodině je reakce kompletní a přidá se terc-butylmethylether (MTBE; 1 objem) a poté voda (12 objem.). Po intenzivním míchání po dobu 1 hodiny se vzniklá pevná látka odfiltruje, promyje se vodou a MTBE, a suší se ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C.
Vzniklýy produkt (3,71 kg) se rozpustí v DCM (8,5 litrů) a čistí se sloupcovou chromatografii eluováním směsí EtOAc/izohexan (80:20) a sebráním příslušných frakcí a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 5(R)-izoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-terc-butoxy-2(S)-hydroxypro··
168 panoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on ve formě bílé pěny (3,03 kg, 82% výtěžek). Kolona se eluuje dále s methanolem (50,5 litrů) a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá hnědá guma (100 g). Triturací gumy s EtOAc (500 ml) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (100 g) .
IR (KBr disk) (cm-1) 1737 (C=O, oxazolidinon) , 1638 (C=O, amid); MS (MH+) 522; XH NMR (500MHz) stanoveno přes TOCSY a HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Coherence spectra-A 1H/13C correlation)-methylenový uhlík vázaný k dusíku izoxazolonového kruhu má vrchol 49 ppm (charakteristický pro tuto vazbu).
Příklad 91
5(R)-(3-Oxoioxazo-2-ylmethyl)-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on
HO
HO
Sloučenina příkladu 90 (5,0 g) se rozmíchá na kaši v 4M HCI v dioxanu (25 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Vzniklá guma se promyje s dioxanem (20 ml) a trituruje se s izobutanolem (50 ml). Vzniklá pevná látka se promyje s izobutanolem (2 x 10 ml) a suší se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (3,4 g) . 1H NMR (500MHz) stanoveno přes TOCSY a HMQC korelační spektrum. Methylenový uhlík vázaný k dusíku izoxazolonového kruhu má vrchol 47 ppm (charakteristický pro tuto vazbu vs 0vazba); MS (MH+) 466.
Příklad. 169
169
Následují ilustrativní reprezentativní farmaceutické dávkové formy, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její in-vivo hydrlyzovatelný ester nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, včetně farmaceuticky přijatelné soli in vivo hydrolyzovatelného esteru (zde uváděný jako sloučena X) pro terapeutické nebo profylaktické profylaktické použití u lidí.
(a) Tableta I mg/tabletu
Sloučenina X.........................500
Laktóza Ph.Eur.......................430
Kroskarmelóza sodná...................40
Polyvinylpyrrolidon...................20
Stearát hořečnatý.....................10 (b) Tableta II mg/tabletu
Sloučenina X.........................100
Laktóza Ph.Eur.......................179
Kroskarmelóza sodná...................12
Polyvinylpyrrolidon....................6
Stearát hořečnatý......................3 (c) Tableta III mg/tabletu
Sloučenina X.........................50
Laktóza Ph.Eur......................229
Kroskarmelóza sodná..................12
Polyvinylpyrrolidon...................6
Stearát hořečnatý.....................3 (d) Tableta IV mg/tabletu
Sloučenina X..........................1
Laktóza Ph.Eur.......................92
Kroskarmelóza sodná...................4
P-olyvinylpyrrolidon...................2 • ·
170
• Λ · · ♦ ·
Stearát hořečnatý.....................1 (e) Kapsle mg/kapsli
Sloučenina X...........................1°
Laktóza Ph.Eur........................389
Kroskarmelóza sodná...................100
Stearát hořečnatý.......................1 (f) Injekční roztok I
Sloučenina X.....................50% hmotn./objem.
Isotonický vodný roztok..........do 100% (g) Injekční roztok II (například bolus)
Sloučenina X.....................10% hmotn./objem.
Isotonický vodný roztok..........do 100% (h) Injekční roztok III
Sloučenina X......................5% hmotn./objem.
Isotonický vodný roztok...........do 100% (i) Injekční roztok IV (například infůze)
Sloučenina X......................1% hmotn./objem.
Isotonický vodný roztok...........do 100%
K přípravě formulace se mohou použít pufry, farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky, oleje, spolurozpouštědla, jako je polyethylenglykol, glycerol nebo ethanol, kluzná činidla (jako je oxid křemičitý) nebo komplexotvorná činidla, jako je cyklodextrin (například hydroxypropyl β-cyklodextrin nebo sulfobutylether β-cyklodextrin). Dále, pokud je požadováno zlepšení v rozpustnosti ve vodě, mohou se sloučeniny obecného vzorce používat například ve spojení s fosfolipidy (jako jsou deriváty (fosfo)cholinu) za vzniku micelární emulze.
171
Poznámka: Shora uvedené formulace se mohou získat konvenčními postupy velmi dobře známými ve farmaceutickém oboru, například jak je popsáno v „Remington: The Science & Practice of Pharmacy, díl I & II (vyd. A.R. Gennaro a kol.; nakladatel Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania; 19. vyd. - 1995) a „Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (ed.
M.E. Aulton; nakladatel: Churchil Livingstone; 1. publikace 1988). Tablety (a) až (d) mhou být povlečeny (polymerem) konvenčními způsoby, například, aby se získaly enterické povlaky na bázi acetátftalátu celulózy.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester,
    Q—N O
    O) kde
    HET je N-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující buď (i)
    1 až 3 další heteroatomy dusíku nebo (ii) další heteroatom vybraný z O a S společně s případným dalším heteroatomem dusíku; přičemž kruh je případně substituovaný na atomu uhlíku oxo nebo thioxo skupinou; a/nebo kruh je případně substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; a/nebo na dostupném atomu dusíku (s tím, že atom dusíku tím není kvarternizován) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
    HET je N-vázaný 6-členný heteroarylový kruh, obsahující celkem až 3 heteroatomy dusíku (včetně vazebného heteroatomů), přičemž kruh je substituován na vhodném atomu uhlíku oxoskupinou nebo thioxoskupinou a případně substituován na kterémkoli vhodném atomu uhlíku 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Q se zvolí z Ql až Q9:
    R
    Ql
    Q2 • · * ·
    173
    Q3 Q4
    Q5 Q6 kde R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; kde Αχ je atom uhlíku nebo atom dusíku; Bi je 0 nebo S (nebo, pouze v Q9 je NH); Xq je O, S nebo N-R1 (kde R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku); a kde v Q7 se Αχ vždy nezávisle zvolí z atomu uhlíku nebo dusíku, s maximálně 2 dusíkovými heteroatomy v 6-členném kruhu, a Q7 se váže k T přes kterýkoliv atom Αχ (když Αχ je atom uhlíku) a v 5-členném kruhu se váže přes specifický atom uhlíku nebo přes Αχ, když Αχ je atom uhlíku; Q8 se váže k T přes kterýkoliv specifický atom uhlíku v 5-členném kruhu a váže se v benzenovém kruhu přes kterýkoliv ze dvou specifických atomů na kterékoliv straně ukázané spojovací vazby; a Q9 se váže přes kterýkoliv ze 2 specifických atomů uhlíku na kterékoliv straně uvedené vazby;
    174 • · · · · ·
    49 4 4 4 4 4 44 9 9 kde T se zvolí ze skupin (TA) až (TD) dále (kde AR1, AR2,
    AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 mají význam uvedený dále);
    (TA) T se zvolí z následujících skupin:(TAa) AR1, ARl-alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    AR2 (vázaný přes uhlík), AR3;
    (TAb) ARl-CH(OH)-, AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
    (TAc) AR1-C0-, AR2-C0-, AR3-C0-, AR4-CO-;
    (TAd) AR1-O-, AR2-0-, AR3-0-;
    (TAe) ARl-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- (q je 0, 1 nebo 2);
    (TAf) případně substituovaný N-vázaný (plně nenasycený) 5-členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku;
    (TAg) přes uhlík vázaný tropol-3-on nebo tropol-4-on, případně substituovaný v poloze, která nesousedí se spojovací polohou; nebo (TB) T se zvolí z následujících skupin:(TBa) atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -NRvRw, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, skupinu alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), CY1, CY2 nebo AR1};
    (TBb) -NRv1Rw1;
    rr ·*··
    175 • * · · · · ♦ · Λ τ 9 9 9 · · » • · · ··»··· • · · ·»·♦· ·**· ·»· »·♦ ·· ·* · (TBc) ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2(AR2)ethenylová skupina;
    (TBd) R10CO-, R10S(O)q- (q je 0, 1 nebo 2) nebo R10CSkde R10 se zvolí z následujících skupin:(TBda) CY1 nebo CY2;
    (TBdb) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw, ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina nebo 2(AR2)ethenylová skupina; nebo (TBdc) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituována jak je uvedeno v (TBa) shora nebo skupinou alkylS(O) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS (O)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p jel nebo 2) };
    kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rv1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku; Rw1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, skupina alkylCOs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkylS(O)qs 1 až 4 atomy uhlíku (q je 1 nebo 2); nebo (TC) T se zvolí z následujících skupin:(TCa) případně substituovaný, plně nasycený 4-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes sp3 atom uhlíku;
    (TCb) případně substituovaný 5-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z 0, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné), vazebného uhlíkového atomu sp2;
    (TCc) případně substituovaný 6- nebo 7-členný monocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z 0, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp2; nebo (TD) T se zvolí z následujících skupin:(TDa) bicyklický spirocyklický systém obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu, kde struktura obsahuje 5- nebo 6-členný kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku) substituovaný (nikoliv v sousedství ke spojovací poloze) 3-, 4- nebo 5-členným spiro přes uhlík vázaným kruhem; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp2;
    (ii) obsahuje jednu skupinu -N(Rc)- v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je • · · · • · ·
    177 vazba přes atom dusíku nebo přes sp2 atom uhlíku) nebo jednu skupinu -N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na vhodném atomu uhlíku kruhu; nebo (TDb) 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp3 nebo sp2 atom uhlíku) obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku (a případně další atom O nebo S jako kruhový heteroatom), přičemž struktura obsahuje můstek s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp2;
    (ii) obsahuje jeden O nebo S jako heteroatom nebo jednu skupinu -N(Rc)- v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp2 atom uhlíku) nebo jednu skupinu -N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na vhodném atomu uhlíku kruhu;
    kde Rc se zvolí ze skupin (Rcl) až (Rc5):(Rcl) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více alkanoylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce) a/nebo případně monosubstituovaná kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou (případně substituovaná jak je uvedeno pro AR dále), skupinou alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2); nebo na kterémkoliv, s výjimkou prvního atomu uhlíku alkylového řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituována jednou nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce) nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom fluoru a/nebo případně monosubstituována « · oxoskupinou, skupinou -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, skupinou alkylS (O)PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS (0) palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p je 1 nebo 2)};
    (Rc2) R13CO-, R13SO2- nebo R13CSkde R13 se zvolí z (Rc2a) až (Rc2e):(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a,
    CY1, CY2;
    (Rc2b) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2(AR2)ethenylová skupina nebo 2-(AR2a)ethenylová skupina;
    (Rc2c) alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jedním nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce), vždy nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku- v každé alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 • ·
    179 atomy uhlíku, fosforylovou skupinu [skupina -0-P(0)(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfirylovou skupinu [skupina -O-P(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku] a aminoskupinu; a/nebo případně substituována jednou skupinou vybranou ze skupiny, která zahrnuje fosfonátovou skupinu [fosfonová skupina, skupina -P(O)(OH)2, a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfinátovou skupinu [~P(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku], kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxyalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS (O) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS (0)p-alkylNs 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu fluoralkylS (0)PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fluoralkylS (O)palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O) q- s 1 až 4 atomy uhlíku [kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku skupiny alkyl(S0)q- je případně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fosforylovou skupinu [skupina -0-P{0)(0H)2 a její mono- a di• ·
    180 .· . : · :::-:: .· .,.. ,. ,·· ,· ·· »··· alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfirylovou skupinu [skupina -O-P(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku], aminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxyalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, karboxylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, skupinu alkylS(O) PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS(O)p-alkylNs 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, skupinu alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu ARl-S(O)q-, skupinu AR2-S(O)q-, skupinu AR3-S(O)q-, a také skupiny AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verzí AR2 a AR3] skupiny CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-0, AR2-O-, AR3-O-, ARl-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2) a dále skupiny AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verzí AR2 a AR3};
    (Rc2d) skupina R14C (O) Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, kde R14 je AR1, AR2, alkylaminová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je případně substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinou), benzyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jak je definováno pro (Rc2c)};
    181 • · · · · · ··· • · · · ·· · · · 9 9 ·· ···· (Rc2e) R150~, kde R15 je benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituována jak je definováno pro (RC2c)}, CY1, CY2 nebo AR2b;
    (Rc3) atom vodíku, kyanoskupina, 2-kyanoethenylová skupina,
  2. 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2(AR2)ethenylová skupina nebo skupina vzorce (Rc3a) N^S<o°
    R16 (Rc3a) kde X00 je skupina -OR17, -SR17, -NHR17 a -N(R17)2;
    kde R17 je atom vodíku (když X00 je -NHR17 a -N(R17)2) a R17 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo AR2 (když X00 je skupina -OR17, -SR17 a -NHR17); a R16 je kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    (Rc4) tritylová skupina, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a,
    AR3b;
    (Rc5) skupiny RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC(=0)C(=0)-,
    RgN=C(Rh)C(=0)- nebo RiNHC(Rj)=CHC(=0)kde Rd je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Re je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy vodíku nebo Rd a Re spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku; Rf je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová
    182 . :
    .« ·· ··· ·· ·· ···· skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkoxylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, hydroxyalkoxylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Ri je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, AR1, AR2, AR2a, AR2b a Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; kde
    AR1 je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný naftyl;
    AR2 je případně substituovaný 5- nebo 6- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) monocyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby O-O, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;
    AR2a je částečně hydrogenované verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;
    AR2b je plně hydrogenované verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu;
    • ·
    183 • «
    AR3 je případně substituovaný 8-, 9- nebo 10- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) bicyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby O-O, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;
    AR3a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;
    AR3b je plně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;
    AR4 je případně substituovaný 13- nebo 14- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) tricyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby O-O, O-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém;
    AR4a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR4 (tj. systémy AR4, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém ;
    CY1 je případně substituovaný cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;
    CY2 je případně substituovaný cyklopentenylový nebo cyklohexenylový kruh.
    2. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester podle
    184 nároku 1, kde Q je Ql, kde R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; a skupiny definované v (TCa) až (TCc) jsou definovány ve vzorcích (TC1) až (TC4):RP (TC1) (TC2) (TC3) (TC4) kde v (TC1) : >A3-B3- je >C (Rq)-CH (Rr) - a G je -0-, -S-, -S0-, S02- nebo >N(Rc);
    kde v (TC2) : ml je O, 1 nebo 2; >A3-B3- je >C=C(Rr)- nebo >C (Rq)-CH (Rr) - a G je -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo >N(Rc); kde v (TC3) : ml je O, 1 nebo 2; >A3-B3- je >C (Rq) -CH (Rr) (jiné, než když Rq a Rr jsou zároveň vodík) a G je -0-, -S-, -S0-, -S02— nebo >N(Rc);
    kde v (TC4): nl je 1 nebo 2; ol je 1 nebo 2 a nl + ol = 2 nebo 3; >A3-B3- je >C=C(Rr)- nebo >C (Rq) -CH (Rr) - nebo >N-CH2- a G je -0-, -S-, -S0-, —S02— nebo >N(Rc); Rp je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jiná než když tato substituce je definována skupinou >A3-B3-), hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    kde v (TC1), (TC2) a (TC4); ml, nl a ol mají význam uvedený shora:
    >A3-B3- je >N-CH2- a G je >C(R11) (R12) , >C=0, >C-OH, >Calkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=NOH, >C=N-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=N-NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C=N-N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2 (přičemž poslední dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíkuv G jsou případně substituovány hydroxyskupinou) nebo
    185 >C=N-N-CO-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části); kde > znamená dvě jednoduché vazby;
    Rq je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rr je (nezávisle, kde to je vhodné) atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rn je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R12 je [C(Rr) (Rr)]m2-N(Rc) (Rc) kde m2 je 0, 1 nebo 2; a jiná než když substituce na kruhu je definována G, >A3-B3- a Rp, každý kruhový systém může být případně substituován na atomu uhlíku, který nesousedí k vazbě >A3- až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně trifluormethylové skupiny), alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, AR-oxymethylovou skupinu, ARthiomethylovou skupinu, oxoskupinu (=0) (jiná než když G je >N-Rc a Rc je skupina (Rc2) definovaná shora) nebo nezávisle vybraná z Rc; a také hydroxyskupinu a atom halogenu (poslední dva případné substituenty jsou přítomné pouze když G je -0nebo -S-);
    kde AR je případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaná naftylová skupina,
    186 • · · ·· ·· případně substituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina; případně substituovaný 5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém, ve kterém mohou být bicyklické heteroarylové kruhové systémy vázány přes kterýkoliv z kruhů obsahujících bicyklický systém a kde jak mono- tak bicyklické heteroarylové kruhové systémy jsou vázány přes atom uhlíku kruhu a mohou být (částečně) hydrogenované; Rc se zvolí ze skupin (Rcl) až (Rc5) definované v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo hyddrolyzovatelný ester podle nároku 1 a 2, kde případné substituenty v AR jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(0)q- (kde q je 0, 1 nebo 2), karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylS (O)2aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu (případně substituovanou až třemi substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol, thiofen, hydroxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíků, alkoxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
    187 • · · · · · ··· ·· ·· ···· v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a di-alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo hyddrolysovatelný ester podle nároku 1 až 3 a skupiny definované (TCa) až (TCc) a (TC1) až (TC4) mají význam definovaný vzorci (TC5) až (TC11):
    Rc-N^^i (TC7)
    N
    Rc (TC8) \
    Rc
    Rc-HN (TC10)
    N.
    \ (TC11) kde Rc má význam definovaný v nároku 1.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce IC nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo hyddrolyzovatelný ester podle nároku 1 až 4
    188 • · · · kde HET má význam jak je nárokováno v kterémkoli z nároků 1 až 4; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; Rpl a Rpě jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl [kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol nebo thiofen], alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina a Rcp je kyanoskupina, pyrimidin-2-ylová skupina, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rcp je skupina vzorce R10pCO-, R10pSO2- nebo R10pCS{kde RiOp je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více skupinami, každá nezávisle vybraná ze souboru, který tvoří hydroxyskupina a aminoskupina nebo případně monosubstituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou, s 1 až 4 atomy uhlíku, naftoxyskupinou, alkanoylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, skupinou alkylS(0) PNH-, kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2], imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, izoxazol, oxazol, izothiazol, thiazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinoxalin, chinazolin, ftalazin, cinnolin
    189 nebo naftyridin nebo R10p je skupina vzorce RllpC (O) Oalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Rllp je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku} nebo Rop je skupina vzorce RfC(=0)C(=0) kde Rf je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce (IC) nebo její farmaceuticky přiajatelná sůl nebo in vivo hydolyzovatelný ester podle nároku 1 až 5, kde HET je triazol nebo tetrazol.
  7. 7. Sloučenina podle nároků 1 až 6, kterou je ((5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl) -3, 5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on;
    (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2, 5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on;
    (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on; (5R)-3-(4-(1-((S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich in vivo hydrolyzovatelný ester.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-l,l-dioxo-2H-thiopyran-4-yl) fenyl-5-(1,2,3-triazol-l-ylmethyl)oxazolidin-2-on.
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelných solí nebo její in vivo hydrolyzovatelných esterů, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně a až d:190 • » · · · · · · ♦ ···· 44 444 44 4· 4444 (a) modifikaci substituentu ve sloučenině obecného vzorce I nebo zavedení substituentu do jiné sloučeniny obecného vzorce i;
    (b) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde Y je odštěpitelná skupina (která může být předem zpracována, jako je atom chloru 'nebo mesylátová skupina nebo generována in šitu, například při Mitsunobuových podmínkách) se sloučeninou obecného vzorce III:
    HET (III) kde HET je HET-H volná bázová forma nebo HET-anion tvořená z volné bázové formy; nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce IV:
    Q-Z (IV) kde Z je izokyanátová skupina, aminová skupina nebo urethanová skupina, s epoxidem obecného vzorce V:
    (V) (d) pro HET jako 1,2,3-triazoly cykloadicí přes azid (kde Y ve sloučenině obecného vzorce II je azid); a poté, je-li to nezbytné:
    (i) odstranění kterékoliv chránící skupiny; (ii) tvorbu farmaceuticky přijatelné soli; (iii) tvorbu in vivo hydrolyzovatelného esteru.
  10. 10. Způsob vyvolání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že zahrnuje » 4 4*4 4
    191 • « 4 · · · · · · • · 4 4 4 *4 4 • 4 · 4 4 4 4 4 4 ·
    4 · ··· 4 4 4
    44 ·· 444 44 44 4444 podání uvedenému živočichovi účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydolyzovatelného esteru.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití jako léčivo.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru jako léčivo pro vyvolání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
CZ20023527A 2000-04-25 2001-04-23 Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20023527A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0009803.8A GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-04-25 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023527A3 true CZ20023527A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=9890314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023527A CZ20023527A3 (cs) 2000-04-25 2001-04-23 Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7141583B2 (cs)
EP (1) EP1286998B2 (cs)
JP (1) JP2003531211A (cs)
KR (1) KR100858771B1 (cs)
CN (1) CN1277829C (cs)
AT (1) ATE268778T1 (cs)
AU (1) AU781784B2 (cs)
BR (1) BR0110240A (cs)
CA (1) CA2405349C (cs)
CZ (1) CZ20023527A3 (cs)
DE (1) DE60103754T3 (cs)
DK (1) DK1286998T4 (cs)
EE (1) EE200200598A (cs)
ES (1) ES2220759T5 (cs)
GB (1) GB0009803D0 (cs)
HK (1) HK1053114A1 (cs)
HU (1) HUP0300416A2 (cs)
IL (2) IL152284A0 (cs)
IS (1) IS6583A (cs)
MX (1) MXPA02010453A (cs)
NO (1) NO328549B1 (cs)
NZ (1) NZ521765A (cs)
PL (1) PL358326A1 (cs)
PT (1) PT1286998E (cs)
RU (1) RU2002131455A (cs)
SI (1) SI1286998T2 (cs)
TR (1) TR200402261T4 (cs)
WO (1) WO2001081350A1 (cs)
ZA (1) ZA200208187B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113299D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
MXPA04002303A (es) 2001-09-11 2004-06-29 Astrazeneca Ab Oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.
WO2003035073A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
KR100445437B1 (ko) * 2002-02-08 2004-08-21 한국과학기술연구원 네오마이신-옥사졸리디논 헤테로 이합체, 그의 제조방법및 그의 용도
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7199143B2 (en) 2002-02-28 2007-04-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2477344A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring) methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
AU2003259159A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
TW200420573A (en) * 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
DE60309504T2 (de) 2002-11-21 2007-05-16 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5-carbosäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel
EP1581524A2 (en) * 2002-11-28 2005-10-05 AstraZeneca AB Oxazolidinones as antibacterial agents
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229522D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
GB0304723D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306358D0 (en) * 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306357D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1615916A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Antimicrobial 3.1.0 bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
SI1656370T1 (sl) * 2003-06-03 2012-12-31 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biarilne heterociklične spojine in postopki za njihovo izdelavo in uporabo
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AR045690A1 (es) * 2003-06-03 2005-11-09 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos
EP1646629B1 (en) 2003-07-02 2010-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
CA2529294A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
JP2007500707A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
JP2007503426A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 新規な抗微生物性アリールオキサゾリジノン化合物
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005042523A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Il-Dong Pharm. Co., Ltd. A novel oxazolidinone derivative and manufacturing process thereof
WO2005061468A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CA2566963A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3-[4-{6-substituted alkanoyl pyridin-3-yl}-3-phenyl]-5-(1h-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
WO2005116023A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
CN100360525C (zh) * 2004-09-16 2008-01-09 中国科学院上海药物研究所 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途
KR100629327B1 (ko) 2004-10-20 2006-09-29 한국과학기술연구원 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
JP5534497B2 (ja) 2005-06-08 2014-07-02 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール類の合成方法
JP5395432B2 (ja) 2005-08-24 2014-01-22 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
EP1934237A2 (en) 2005-08-24 2008-06-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP2004640A1 (en) * 2006-02-08 2008-12-24 Pfizer Products Inc. Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents
CN100406455C (zh) * 2006-02-20 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
WO2008021338A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
US8575337B2 (en) 2008-06-24 2013-11-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having fused ring
EP2757104B1 (en) * 2008-10-10 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds used in the synthesis of oxazolidinones
ES2734724T3 (es) 2009-02-03 2019-12-11 Merck Sharp & Dohme Forma cristalina de dihidrogenofosfato de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
CN101792437B (zh) * 2010-03-10 2012-01-25 天津药物研究院 一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途
US9464062B2 (en) 2012-11-28 2016-10-11 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Disubstituted oxazolidin-2-ones 5-hydroxytryptamine receptor 2B activity modulators
CA2986349A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Anavex Life Sciences Corp. Crystal forms of tetrahydro-n,n-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine hydrochloride, processes of making such forms, and their pharmaceutical compositions
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2020234636A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
CN111560014A (zh) * 2020-05-13 2020-08-21 河南科技大学第一附属医院 一种杀菌消毒所用噁唑链接三唑类药物分子及其制备方法和应用

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2338268A1 (fr) 1976-01-16 1977-08-12 Nativelle Spa Nouveaux derives d'oxazolidinone, preparation et application a la synthese d'aryloxypropanolamines
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2458547B2 (fr) 1978-06-09 1986-05-16 Delalande Sa Nouvelles n-aryle azolones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
CH647772A5 (fr) * 1979-05-07 1985-02-15 Delalande Sa Derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydro-furanone-2, leurs procedes de preparation, et medicament les contenant.
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
CA1260948A (en) 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
DE68929303T2 (de) 1988-09-15 2002-05-02 Upjohn Co 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
JP3176626B2 (ja) 1991-11-01 2001-06-18 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類
DE69329106T2 (de) * 1992-04-30 2001-03-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
CA2136324A1 (en) 1992-07-08 1994-01-20 Steven Joseph Brickner 5'-indolinyl oxazolidinones useful against mycobacterium tuberculosis
HUT74099A (en) * 1992-12-08 1996-11-28 Upjohn Co Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing the same
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5521202A (en) * 1993-04-07 1996-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE69419523T2 (de) * 1993-11-22 1999-11-25 Upjohn Co Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester
TW286317B (cs) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH07309850A (ja) 1994-05-16 1995-11-28 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、表示装置
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
ES2123889T3 (es) 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
CN1046520C (zh) * 1994-11-15 1999-11-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂
NZ302844A (en) * 1995-02-03 1999-06-29 Upjohn Co Antimicrobial hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinones
US6124334A (en) * 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
CA2218088A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
SK18898A3 (en) 1995-08-14 1998-07-08 Scripps Research Inst Method compositions useful for inhibition of 'alpha'v'beta'5 mediated angiogenesis
CN1072222C (zh) * 1995-09-01 2001-10-03 法玛西雅厄普约翰公司 以c－c键连接于4－8元杂环环的苯基噁唑烷酮
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
DE69625238T2 (de) * 1995-09-15 2003-07-24 Upjohn Co Alpha,beta-gesättigte und -ungesättigte 3-aryl-5-aminomethyl-butyrolactone antibakterielle mittel
ES2214546T3 (es) 1995-09-15 2004-09-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY N-oxidos de aminoariloxazolidinona.
GB9521508D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
ZA969622B (en) * 1995-12-13 1998-05-15 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring.
EP0874629B1 (en) 1995-12-21 2004-05-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9604301D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2176643C2 (ru) * 1996-04-11 2001-12-10 Фармация Энд Апджон Компани Способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов, способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов, оксазолидинонсульфонат
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3973697A (en) 1996-08-21 1998-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
KR100307211B1 (ko) * 1997-05-24 2001-11-30 손 경 식 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
EP0984947B8 (en) 1997-05-30 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001514259A (ja) * 1997-08-29 2001-09-11 ゼネカ・リミテッド アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
US6140318A (en) * 1997-10-23 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
RU2205822C2 (ru) * 1997-11-07 2003-06-10 Фармация Энд Апджон Компани Способы получения (s)-оксазолидинонов, (s)-вторичный спирт, соединение, способ получения спирта
GB2332387A (en) * 1997-12-16 1999-06-23 Nestle Sa Method and apparatus for moulding food articles
JPH11322729A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジチオカルバミド酸誘導体
JP3334595B2 (ja) * 1998-03-10 2002-10-15 ダイソー株式会社 オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法
CA2333332A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821938D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3973304B2 (ja) 1998-10-29 2007-09-12 三井化学株式会社 ２−オキサゾリドン誘導体の製造方法
JP2000204084A (ja) 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
DE19901306A1 (de) 1999-01-15 2000-07-20 Bayer Ag Neue Oxazolidinone
DE19905278A1 (de) 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
DE19907701A1 (de) 1999-02-23 2000-08-24 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
DE19909785A1 (de) 1999-03-05 2000-09-07 Bayer Ag Neue, substituierte Isoxazoline
DE10014961A1 (de) 1999-07-08 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen
DE10034625A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Thienyl-Phenyl-Oxazolidinone
DE10034624A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren
HUP0302918A2 (hu) * 2000-07-17 2003-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Mikrobaellenes oxazolidinonszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására
US6410728B1 (en) * 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1053114A1 (en) 2003-10-10
EP1286998B2 (en) 2007-10-31
IS6583A (is) 2002-10-16
NO328549B1 (no) 2010-03-15
ES2220759T5 (es) 2008-04-16
CN1277829C (zh) 2006-10-04
DE60103754T3 (de) 2008-06-05
CA2405349A1 (en) 2001-11-01
DK1286998T4 (da) 2008-03-10
EP1286998A1 (en) 2003-03-05
TR200402261T4 (tr) 2004-12-21
EE200200598A (et) 2004-04-15
NO20025091L (no) 2002-12-09
JP2003531211A (ja) 2003-10-21
ZA200208187B (en) 2004-02-11
US7141583B2 (en) 2006-11-28
SI1286998T2 (sl) 2008-04-30
US20030216373A1 (en) 2003-11-20
IL152284A (en) 2010-05-31
HUP0300416A2 (hu) 2003-06-28
ES2220759T3 (es) 2004-12-16
DE60103754D1 (de) 2004-07-15
MXPA02010453A (es) 2003-04-25
ATE268778T1 (de) 2004-06-15
AU781784B2 (en) 2005-06-16
GB0009803D0 (en) 2000-06-07
DK1286998T3 (da) 2004-09-06
CN1437603A (zh) 2003-08-20
KR20030004371A (ko) 2003-01-14
NO20025091D0 (no) 2002-10-23
KR100858771B1 (ko) 2008-09-16
EP1286998B1 (en) 2004-06-09
PT1286998E (pt) 2004-09-30
IL152284A0 (en) 2003-05-29
DE60103754T2 (de) 2005-06-16
PL358326A1 (en) 2004-08-09
RU2002131455A (ru) 2004-03-27
AU4863601A (en) 2001-11-07
SI1286998T1 (en) 2004-10-31
WO2001081350A1 (en) 2001-11-01
BR0110240A (pt) 2003-01-07
CA2405349C (en) 2011-08-02
NZ521765A (en) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1286998B1 (en) Oxazolidinone derivatives with antibiotic activity
US6617339B1 (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7087629B2 (en) Heterocyclylaminomethyloxazolidinones as antibacterials
AU753865B2 (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1242416B1 (en) Substituted isoxazolines and their use as antibacterial agents
WO2003072575A1 (en) 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring) methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
WO2002081470A1 (en) Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics
US7199143B2 (en) Chemical compounds
CZ20004498A3 (cs) Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
ZA200006694B (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.