NO328549B1 - Oksazolidinonderivater med antibiotisk aktivitet - Google Patents

Oksazolidinonderivater med antibiotisk aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO328549B1
NO328549B1 NO20025091A NO20025091A NO328549B1 NO 328549 B1 NO328549 B1 NO 328549B1 NO 20025091 A NO20025091 A NO 20025091A NO 20025091 A NO20025091 A NO 20025091A NO 328549 B1 NO328549 B1 NO 328549B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ring
alkoxy
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20025091A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025091L (no
NO20025091D0 (no
Inventor
Michael John Betts
Michael Barry Gravestock
David Alan Griffin
Ian Richard Matthews
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9890314&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328549(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20025091D0 publication Critical patent/NO20025091D0/no
Publication of NO20025091L publication Critical patent/NO20025091L/no
Publication of NO328549B1 publication Critical patent/NO328549B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Oksazoldinonderivater med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, hvori HET er en tilknyttet femleddet heteroarylring, eventuelt substituert på et C-atom med en okso- eller tioksogruppe; og/eller med 1 eller 2(1- 4C)alkylgrupper; og/eller på et tilgjengelig nitrogenatom med (l-4C)alkyl; eller HET er en tilknyttet 6-leddet heteroarylring inneholdende opptil tre nitrogenheteroatomer totalt, eventuelt substituert på et C-atom som ovenfor; Q er valgt fra for eksempel (Ql), Rog Rer uavhengig hydrogen eller fluor; T er valgt fra et område av grupper, for eksempel med formel (TC5), hvori Rc for eksempel er RCO-, RSC>-eller RCS-; hvori Rfor eksempel er eventuelt substituert (l-lOC)alkyl eller RC(0)0(l-6C)alkyl hvori Rer eventuelt substituert (l-lOC)alkyl; hvor forbindelsene er nyttige som antibakterielle midler; og fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske blandinger inneholdende forbindelsene, er beskrevet.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører antibiotiske forbindelser og vedrører spesielt antibiotiske forbindelser som inneholder en substituert oksazolidinonring. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene, deres anvendelse som terapeutiske midler og farmasøytiske blandinger inneholdende forbindelsene.
Det internasjonale mikrobiologiske fellesskap fortsetter å uttrykke alvorlige bekymringer om at utviklingen av antibiotisk resistens kunne resultere i stammer som hittill tilgjengelige antibakterielle midler ville være inneffektive. Generelt kan bakteriepatogener klassifiseres som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med effektivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener er generelt ansett å ha en bredspektret aktivitet. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er primært ansett som effektive mot gram-positive patogener på grunn av deres spesielt gode aktivitet mot slike patogener, men er også ansett som effektive mot visse gram-negative patogener.
Gram-positive patogener, for eksempel stafylokokker, enterokokker, streptokokker og mykobakterier, er spesielt av betydning på grunn av utviklingen av resistente stammer som både er vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra sykehusmiljø når de en gang er etablert der. Eksempler på slike stammer er meticillinresistent stafylokokk (MRS A), meticillinresistente koagulasenegative stafylokokker (MRCNS), penicillinresistent streptococcus pneumoniae og multippelresistent Enterococcus faecium.
Det viktigste klinisk effektive antibiotikum for behandling av slike resistente gram-positive patogener er vankomycin. Vankomycin er et glykopeptid og er assosiert med nefrotoksisitet og ototoksisitet. Videre, og av stor betydning, er det at det viser seg også bakterieresistens til vankomycin og andre glykopeptider. Denne resistens er økende i en stabil takt, og gjør disse midler mindre og mindre effektive i behandlingen av gram-positive patogener. Det viser seg nå også en økende resistens mot midler som 0-laktamer, kinoloner og makrolider anvendt for behandling av visse gram-negative stammer som er skyld i infeksjoner i de øvre luftveier. Disse stammer inkluderer H.influenzae og M.catarrhalis.
Visse antibakterielle forbindelser som inneholder en oksazolidinonring er blitt beskrevet innen dette området (for eksempel Walter A. Gregory et al i J. Med. Chem. 19990, 33, 2569-2578 og 1989,32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al i J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). Slike antibakterielle oksazolidininforbindelser med en 5-metylacetamid sidekjede kan underkastes mammalia peptidasemetabolisme. Videre kan for eksempel bakterieresistens til kjente antibakterielle midler utvikles for eksempel ved (i) utvikling av aktive bindingsseter i bakteriene som gjør tidligere aktive farmakoforer mindre effektive eller overflødige, og/eller (ii) utvikling av midler for kjemisk deaktivering av en gitt farmakofor. Det foreligger derfor stadig et behov for å finne nye antibakterielle midler med gunstig farmakologisk profil, spesielt for forbindelser inneholdende nye farmakoforer.
Det er nå oppdaget en klasse av antibiotiske forbindelser inneholdende en ny klasse av substituert oksazolidininring som har nyttig aktivitet mot gram-positive patogener inklusive MRSA og MRCNS, og spesielt mot forskjellige stammer som fremviser resistens til vankomycin og mot E.faeciumstammer som er resistent til både amminoglykosider og klinisk anvendte P-laktamer, men også til krevende gram-negative stammer som H.influenzae og M.catarrhalis.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav,
hvori
HET er en N-tilknyttet 5-leddet heteroarylring, inneholdende enten (i) 1 til 3 ytterligere nitrogen heteroatomer eller (ii) et ytterligere heteroatom valgt fra O og S sammen med et eventuelt ytterligere nitrogen heteroatom; idet ringen eventuelt er substituert på et C-atom med en okso- eller tioksogruppe; og/eller ringen er eventuelt substituert på et C-atom med 1 eller 2 (l-4C)alkylgrupper; og/eller på et tilgjengelig nitrogenatom (forutsatt at ringen ikke derved kvarterniseres) ved (l-4C)alkyl; eller
HET er en N-tilknyttet 6-leddet heteroarylring inneholdende opptil tre nitrogen heteroatomer totalt (inklusive tilknytningsheteroatomet), idet ringen er substituert på et egnet C-atom med okso eller tiokso og eventuelt substituert på et hvilket som helst tilgjengelig C-atom med 1 eller 2 (l-4C)alkylsubstituenter;
Q er valgt fra Ql til Q9:
hvori R<2> og R3 uavhengig er hydrogen eller fluor;
hvori Ai er karbon eller nitrogen; Bi er O eller S (eller bare i Q9, NH); Xq er O, S eller N-R<1> (hvori R<1> er hydrogen, (l-4C)alkyl eller hydroksy (l-4C)alkyl); og hvori i Q7 hver Ai uavhengig er valgt fra karbon eller nitrogen, med maksimalt 2 nitrogenheteroatomer i den 6-leddede ring, og Q7 er knyttet til T via hvilket som helst av Ai-atomene (hvor Ai er karbon), og tilknyttet i den 5-leddede ring via det angitte karbonatom, eller via Ai
når Aj er karbon; Q8 er knyttet til T via hvilket som helst av de angitte karbonatomer i den 5-leddede ring, og knyttet i benzoringen via hvilke som helst av de to angitte karbonatomer på hvilken som helst side av tilknytningsbindingen som vist; og Q9 er knyttet via hvilke som helst av de to angitte karbonatomer på hvilken som helst side av den viste tilknytningsbinding;
hvori T er valgt fra gruppene i (TA) til (TD) i det følgende (hvori ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 og CY2 er definert i det følgende);
(TA) T er valgt fra de følgende grupper;
(TAa) ARI, ARl-(l-4C)alkyl-, AR2 (karbontilknyttet), AR3;
(TAb) ARl-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
(TAc) ARI-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
(TAd) ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-;
(TAe) AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- (q er 0,1 eller 2);
(TAf) et eventuelt substiutert N-tilknyttet (fullstendig umettet) 5-leddet heteroaryl ringsystem inneholdende 1,2 eller 3 nitrogenatomer;
(TAg) et karbontilknyttet tropol-3-on eller tropol-4-on, eventuelt substituert i en posisjon som ikke er tilstøtende til tilknytningsposisjonen, eller
(TB) T er valgt fra de følgende grupper;
(TBa) halogen eller (l-4C)alkyl
{eventuelt substiuert med en eller flere grupper hver uavhengig valgt fra hydroksy, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, cyano, halogen, trifluormetyl, (l-4C)alkoksykarbonyl, -NRvRw, (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkylS(0)q-(q er 0,1 eller 2), CY1, CY2 eller ARI}; (TBbJ-NRvW;
(TBc) etenyl, 2-(l-4C)alkyletenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl, 2-(AR2)etenyl;
(TBd) R<10>CO-, R10S(O)q- (q er 0,1 eller 2) eller R<10>CS-
hvori R<10> er valgt fra de følgende grupper;
(Tbda) CY1 eller CY2;
(TBdb) hydrogen, (l-4C)alkoksykarbonyl, trifluormetyl, -NRvRw, etenyl, 2-(l-4C)alkyletenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl eller 2-(AR2)etenyl; eller
(TBdc) (l-4C)alkyl {eventuelt substituert som definert for (TBa) ovenfor, eller med (1-4C)alkylS(0)pNH- eller (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-(p er 1 eller 2)};
hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rv<1> er hydrogen, (l-4C)alkyl eller (3-8C)cykloalkyl; Rw<1> er hydrogen, (l-4C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-4C)alkyl-CO- eller (l-4)alkylS(0)q- (q er 1 eller 2); eller
(TC) T er valgt fra de følgende grupper;
(Tea) en eventuelt substituert, fullstendig mettet 4-leddet monosyklisk ring inneholdende 1 heteroatom valgt fra O, N og S (eventuelt oksidert), og tilknyttet via et ringnitrogen- eller sp<3> karbonatom;
(TCb) en eventuelt substituert 5-leddet monosyklisk ring inneholdende 1 heteroatom valgt fra O, N og S (eventuelt oksidert), og tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp eller sp karbonatom, idet den monosykliske ring er fullstendig mettet bortsett fra (hvor passende) ved et tilknyttende sp2 karbonatom;
(TCc) en eventuelt substituert 6- eller 7-leddet monosyklisk ring inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (eventuelt oksidert), og tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp eller sp karbonatom, idet den monosykliske ring er fullstendig mettet bortsett fra (hvor det passer) ved et tilknyttende sp ry karbonatom; eller
(TD) T er valgt fra de følgende grupper;
(TDa) et bisyklisk spiro-ringsystem inneholdende 0,1 eller 2 ringnitrogenatomer som de eneste ringheteroatomer, idet strukturen består av et 5- eller 6-leddet ringsystem (tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp eller sp karbonatom) substituert (men ikke tilstøtende til tilknytningsposisjonen) med en 3-, 4- eller 5-leddet spiro-karbontilknyttet ring; idet det bisykliske ringsystem er
(i) fullstendig mettet bortsett fra (hvor dette passer) ved et tilknyttende sp<2 >karbonatom; (ii) inneholder en -N(Rc)-gruppe i ringsystemet (i det minste to karbonatomer borte fra tilknytningsposisjonen når tilknytningen er via et nitrogenatom eller et sp karbonatom) eller en -N(Rc)-gruppe i en eventuelt substituent (ikke tilstøtende til tilknytningsposisjonen) og er (iii) eventuelt ytterligere substituert på et tilgjengelig ringkarbonatom; eller (TDb) et 7-, 8- eller 9-leddet bisyklisk ringsystem (tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp<3> eller sp<2> karbonatom) inneholdende 0,1 eller 2 ringnitrogenatomer (og eventuelt et ytterligere O eller S ringheteroatom), idet strukturen inneholder en bro av 1, 2 eller 3 karbonatomer; idet det bisykliske ringsystem er (i) fullstendig mettet bortsett fra (hvor dette passer) ved et tilknyttende sp<2 >karbonatom; (ii) inneholder et O eller S heteroatom, eller en -N(Rc)-gruppe i ringen (minst to karbonatomer borte fra tilknytningsposisjonen når tilknytningen er via et nitrogenatom eller sp2 karbonatom) eller en -N(Rc)-gruppe i en eventuelt substiuent (ikke tilstøtende tilknytningsposisjonen) og er (iii) eventuelt ytterligere substituert på et tilgjengelig ringkarbonatom;
hvori Rc er valgt fra gruppen (Rel) til (Rc5);
(Rel) (l-6C)alkyl {eventuelt substituert med en eller flere (l-4C)alkanoylgrupper (inklusive geminal disubstitusjon) og/eller eventuelt monosubstituert med cyano, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl, (l-4C)alkoksykarbonyl, fenyl(eventuelt substituert som definert for AR i det følgende), (l-4C)alkylS(0)q- (q er 0,1 eller 2); eller på et hvilket som helst bortsett fra det første karbonatom av (l-6C)alkylkjeden, eventuelt substituert med en eller flere grupper (inklusive geminal disubstitusjon) hver uavhengig valgt fra hydroksy og fluor, og/eller eventuelt monosubstituert med okso, -NRvRw [hvori Ry er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl], (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonaylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (1-4C)alkylS(0)pNH- eller (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-(p er 1 eller 2)};
(Rc2) RI3CO-, R<13>S02- eller R<13>CS-
hvor R<13> er valgt fra (Rc2a) til (Rc2e);
(Rc2a) ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(Rc2b) hydrogen, (l-4C)alkoksykarbonyl, trifluormetyl, -NRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl], etenyl, 2-(l-4C)alkyletenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl, 2-(AR2)etenyl, 2-(AR2a)etenyl;
(Rc2c) (l-lOC)alkyl
{eventuelt substituert med en eller flere grupper (inklusive geminal disubstitusjon) hver uavhengig valgt fra hydroksy, (l-lOC)alkoksy, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy, (1-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, forsforyl [-0-P(0)(OH)2, og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], fosfiryl [-0-P(OH)2 og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], og amino; og/eller eventuelt substituert med en gruppe valgt fra fosfonat [fosfon, -P(0)(OH)2, og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], fosfinat [-P(OH)2 og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], cyano, halogen, trifluormetyl, (l-4C)akoksykarbonyl, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkylamino, di((l-
4C)alkyl)amino, (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkylaminokarbonyl, di((l-4C)alkyl)aminokarbonyl, (1-4C)alkylS(0)pNH-, (1 -4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-, fluor(l-4C)alkylS(0)pNH-, fluor(l-4C)alkylS(0)p(l-4C)alkyl)N-, (l-4C)alkylS(0)q-[idet (l-4C)alkylgruppen av (l-4C)alkylS(0)l- eventuelt er substituert med en substituent valgt fra hydroksy, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, fosforyl [-0-P(0)(OH)2, og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], forsfiryl [-0-P(OH)2 og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], amino, cyano, halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksykarbonyl, karboksy, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkylaminokarbonyl, di((l-4C)alkyl)aminokarbonyl, (1-4C)alkylS(0)pNH-, (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-, (l-4C)alkylS(0)q-, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- og også AR2a, AR2b, AR3a og AR3b-versjoner av AR2 og AR3 inneholdende grupper], CY1, CY2, ARI, AR2, AR3, ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH-(p er 1 eller 2 og q er 0,1 eller 2), og også AR2a, AR2b, AR3a og Ar3b-versjoner av AR2 og AR3 inneholdende grupper};
(Rc2d) R,<4>C(0)0(l-6C)alkyl hvori R<14> er ARI, AR2, (l-4C)alkylamino (2-4C)alkylgruppen er eventuelt substituert med (l-4C)alkoksykarbonyl eller med karboksy), benzyloksy-(l-4C)alkyl eller (l-lOC)alkyl {eventuelt substituert som definert for (Rc2c)};
(Rc2e) R<15>0- hvori R<15> er benzyl, (l-6C)alkyl {eventuelt substituert som definert for (Rc2c)}, CY1, CY2 eller AR2b;
(Rc3) hydrogen, cyano, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl, 2-(AR2)etenyl eller har formelen (Rc3a)
hvori X<00> er -OR<17>, -SR<17>, -NHR<17> og -N(R17)2;
hvori R<17> er hydrogen (når X<00> er -NHR<17> og -N(R<17>)2, og R<17> er (l-4C)alkyl, fenyl eller AR2 (når X<00> er -OR17, -SR<17> og -NHR17); og R<16> er cyano, nitro, (1-
4C)alkylsulfonyl, (4-7C)cykloalkylsulfonyl, fenylsulfonyl, (l-4C)alkanoyl og (1-4C)alkoksykarbonyl;
(Rc4) trityl, ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC(=0)C(=0)-, RgN=C(Rh)C(=0)- eller RiNHC(Rj)=CHC(=0)- hvori Rd er (l-6C)alkyl; Re er hydrogen eller (l-6C)alkyl, eller Rd og Re danner sammen en (3-4C)alkylenkjede; Rf er hydrogen, (l-6C)alkyl, hydroksy(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy(l-6C)alkyl, -NRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl], (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy(l -6C)alkoksy, hydroksy(2-6C)alkoksy, (1 -4C)alkylamino(2-6C)alkoksy, di-(l-4C)alkylamino(2-6C)alkoksy; Rg er (l-6C)alkyl, hydroksy eller (l-6C)alkoksy; Rh er hydrogen eller (l-6C)alkyl; Ri er hydrogen, (l-6C)alkyl, ARI, AR2, AR2a, AR2b og Rj er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
hvori
ARI er en eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert naftyl;
AR2 er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet fullt umettet (dvs. med den maksimale grad av umettethet) monosyklisk heteroarylring inneholdende opptil fire heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (men ikke inneholdende noen O-O, O-S eller S-S-binding), og tilknyttet via et ringkarbonatom, eller et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved er kvarternisert;
AR2a er en delvis hydrogenert versjon av AR2 (dvs. AR2-systemer som bibeholder noe, men ikke den fulle grad av umettethet) tilknyttet via et ringkarbonatom eller tilknyttet via et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved kvarterniseres;
AR2b er en fullt hydrogenert versjon av AR2 (dvs. AR2-systemer uten noe umettethet), tilknyttet via et ringkarbonatom eller tilknyttet via et ringnitrogenatom;
AR3 er en eventuelt substituert 8-, 9- eller 10-leddet, fullstendig umettet (dvs. med den maksimale grad av umettethet) bisyklisk heteroarylring inneholdende opptil fire heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (men ikke inneholdende noen 0-0, O-S eller S-S-bindinger) og tilknyttet via et ringkarbonatom i hvilke som helst av ringene omfattende det bisykliske system;
AR3a er en fullstendig hydrogenert versjon av AR3 (dvs. AR3-systemer som bibeholder noe, men ikke den fulle grad av umettethet) tilknyttet via et ringkarbonatom, eller tilknyttet via et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved kvarterniseres, i hvilken som helst av ringene omfattende det bisykliske system;
AR3b er en fullstendig hydrogenert versjon av AR3 (dvs. AR3-systemene uten noen umettethet) tilknyttet via et ringkarbonatom, eller tilknyttet via ringnitrogenatom, i hvilken som helst av ringene omfattende det bisykliske system;
AR4 er en eventuelt substituert 13- eller 14-leddet, fullstendig umettet (dvs. med den maksimale grad av umettethet) trisyklisk heteroarylring inneholdende opptil fire heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (men ikke inneholdende noen O-O, O-S eller S-S-binding), og tilknyttet via et ringkarbonatom i hvilke som helst av ringene omfattende det trisykliske system;
AR4a er en delvis hydrogenert versjon av AR4 (dvs. AR4-systemer som bibeholder noe, men ikke den fulle grad av umettethet), tilknyttet via et ringarbonatom, eller tilknyttet via et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved kvarterniseres, i hvilke som helst av ringene omfattende det bisykliske system;
CY1 er en eventuelt substituert cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylring;
CY2 er en eventuelt substituert cyklopentenyl- eller cykloheksenylring
hvori eventuelle substituenter på ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 og CY2 er (på et tilgjengelig karbonatom) opp til tre substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl (eventuelt substituert med (fortrinnsvis en) substituenter valgt uavhengig fra hydroksy, trifluormetyl, (l-4C)alkyl S(0)q- (q er 0,1 eller 2) (denne siste substituenten fortrinnsvis bare på ARI), (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, cyano, nitro, (l-4C)alkanoylamino, -CONRvRw eller-NRvR2], trifluormetyl, hydroksy, halogen, nitro, cyano, tiol, (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyloksy, dimetylaminometylenaminokarbonyl, di(N-(l -4C)alkyl)aminometylimino, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkanoyl, (l-4C)alkylS02amino, (2-4C)alkenyl {eventuelt substituert med karboksy eller (l-4C)alkoksykarbonyl}, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkanoylamino, okso (=0), tiokso (=S), (l-4C)alkanoylamino {(1-4C)alkanoylgruppen er eventuelt substituert med hydroksy}, (l-4C)alkyl S(0)q - (q er 0,1 eller 2)} (l-4C)alkylgruppen er eventuelt substituert med en eller flere grupper uavhengig valgt fra cyano, hydroksy og (1-4C) alkoksy}, -CONRvRw eller -NRvRw [der Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl]; og/eller (på et tilgjengelig karbonatom), og også på alkylgrupper (dersom ikke annet er angitt), opp til tre substituenter uavhengig valgt fra trifluormetoksy, benzoylamino, benzoyl, fenyl [eventuelt substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, (1-4C)alkoksy eller cyano], furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, tiofen, hydroksyimino(l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksyimino( 1 -4C)alkyl, halogen-( 1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkansulfonamido,
-SO2NRVRW [der Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl]; og/eller på et tilgjengelig nitrogenatom, der slik substitusjon ikke resulterer i kvarternisering, (l-4C)alkyl; (l-4C)alkanoyl [der (l-4C)alkyl- og (1-4C)alkanoylgruppene eventuelt er substituert med (fortrinnsvis ett) substituent uavhengig valgt fra cyano, hydroksy, nitro, trifluormetyl, (l-4C)alkyl, S(0)q- (q er 0,1
eller 2), (1-4C) alkoksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkanoylamino, -CONRvRw eller -NRvRw [der Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (1-4C)alkyl]}, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (l-4C)alkoksykarbonyl eller okso (for å danne et N-oksid).
I denne fremstilling, hvor det angis at en ring kan være tilknyttet via et sp2 karbonatom, idet denne ring er fullstendig umettet (bortsett fra hvor dette passer) ved et tilknyttende sp2 karbonatom, skal det forstås at ringen er tilknyttet via et av karbonatomene i C=C dobbeltbindingen.
I en ytterligere utførelsesform er (Rel) som definert ovenfor, bortsett fra at den eventuelle fenylsubstituent på (l-6C)alkyl er eventuelt substituert som for ARI definert i det følgende; og (Rc2c) er som definert ovenfor og inkluderer videre alkarboksy som en eventuelt substiutert på R13 som (l-lOC)alkyl.
(TAf) Når T er et eventuelt substituert N-tilknyttet (fullstendig umettet) 5-leddet heteroaryl ringsystem inneholdende 1,2 eller 3 nitrogenatomer, er den foretrukket valgt fra en gruppe med formel (TAfl) til (TAf6) nedenfor (spesielt (TAfl), (TAf2), (TAf4) og (TAf5), og spesielt (TAfl) og/eller (TAf2)). De ovenfor foretrukne verdier av (TAf) er særlig foretrukket når de er tilstede i Ql eller Q2, spesielt Ql.
hvori
R<6> er valgt (uavhengig hvor dette passer) fra hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkanoyl, karbamoyl og cyano;
R<4> og R<5> er uvahengig valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkylS(0)q- (q er 0,1 eller 2), (l-4C)alkanoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (2-4C)alkanoyloksy-(l-4C)alkyl, benzoksy-(l-4C)alkyl, (2-4C)alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw og (l-4C)alkyl {eventuelt substituert ved hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkylS(0)q- (q er 0,1 eller 2), (l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw; hvorRvRw er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl};
eller R<4> er valgt fra en av gruppene i (Tafa) til (Tafc) i det følgende, eller (hvor dette passer) en av R<4> og R<5> er valgt fra den foregående liste av R4 og R<5->verdier, og den andre er valgt fra en av gruppene i (Tafa) ti (Tafc) i det følgende;
(TAfa) en gruppe med formel (Tafal)
hvori Z° er hydrogen eller (l-4C)alkyl;
X° og Y° er uavhengig valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl, (l-4C)alkokaykarbonyl, halogen, cyano, nitro, (l-4C)alkylS(0)q- (q er 0,1 eller 2), RvRwNS02-, trifluormetyl, pentafluoretyl, (l-4C)alkanoyl og -CONRvRw [hvori Rv er hydrogen elle r(l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl]; eller
en av X° og Y° er valgt fra den ovenstående liste av X° og Y°-verdier, og den andre er valgt fra fenyl, fenylkarbonyl, -S(0)q-fenyl (q er 0,1 eller 2), N-(fenyl)karbamoyl, fenylaminosulfonyl, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(0)q-(q er 0,1 eller 2), N-(AR2)karbamoyl og (AR2)aminosulfonyl; hvori en hvilken som helst fenylgruppe i (Tafa) kan være eventuelt substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl, cyano, trifluormetyl, nitro, halogen og (l-4C)alkylsulfonyl;
(Tafb) et acetylen med formel -s-H eller - s-(l-4C)alkyl;
(Tafc) -X<1->Y<1->AR2, -X,-Y,-AR2a, -X<1->Y<1->AR2b, -X^-ARS, -X^-ARSa eller-X^-ARSb;
hvori X<1> er en direkte binding eller -CH(OH)- og
Y<1> er-(CH2)m-, -(CH2)„-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- eller-C(=0)0-(CH2)m-;
eller hvori X<1> er-(CH2)n- eller-CH(Me)-(CH2)m- og
Y<1> er-(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, - C(=0)=-(CH2)m- eller -S(0)q-(CH2)m-;
eller hvor X<1> er-CH20-, -CH2NH- eller-CH2N((l-4C)alkyl)- og Y<1> er -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- eller -C(=S)NH-(CH2)m-; og Y<1> er -S02- når X<1 >er -CH2NH- eller -CH2N((l-4C)alkyl)-, og Y<1> er -(CH2)m- når X<1> er -CH20- eller - CH2N((l-4C)alkyl-; hvori n er 1,2 eller 3; m er 0,1,2 eller 3 og q er 0,1 eller 2; og når Y<1> er -(CH2)in-NH-(CH2)m- hvor hver m uavhengig er valgt fra 0,1,2 eller 3.
Det skal forstås at når en verdi for -X<1-> er et to-atomledd og for eksempel skrives som
-CH2NH-, er det den venstre del (her -CH2-) som er bundet til gruppen med formel
(TAfl) til (TAf6) og den høyre del (her -NH-) som er bundet til -Y1- i definisjonen av (Tafc). Tilsvarende, når -Y<1-> er et to-atomledd og skrives for eksempel som -CONH- er det den venstre del av -Y<1-> (her -CO-) som er bundet til den høyre del av -X<1->, og den høyre del av -Y<1-> (her -NH-) som er bundet til AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a eller AR3b-delen i definisjonen av (Tafc).
Foretrukket er R<6> hydrogen eller (l-4C)alkyl, og R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl eller en av R<4> og R<5> er valgt fra gruppen (TAfa). Andre foretrukne substituenter på (TAfl) til (TAf6) er illustrert i de medfølgende eksempler. Mest foretrukket er (TAf2) med slike foretrukne substituenter.
(TAg) Når T er et karbontilknyttet tropol-3-on eller tropol-4-on, eventuelt substiutert i en posisjon som ikke er tilstøtende til tilknytningsposisjonen er (TAg) foretrukket valgt fra en gruppe med formel (TAgl), (TAg2) eller (TAg3). De ovenfor foretrukne verdier av (TAg) er særlig foretrukket når de er tilstede i Ql eller Q2, spesielt Ql.
hvori R<7> er valgt fra
(TAga)hydrogen, (l-4C)alkyl {eventuelt substituert med en eller to substituenter (eksklusive geminal disubstitusjon) uavhengig valgt fra fluor, hydroksy, (l-4C)alkoksyl og -NRvRw]}; eller
(TAgb)R<8->0-, R<8->S-, R<8->NH- eller R8R8-N-;
hvori R<8> er valgt (uavhengig hvor dette passer) fra hydrogen, (l-4C)alkyl eller (3-8C)cykloalkyl {begge eventuelt substituert med en eller to substituenter (eksklusive geminal disubstitusjon) uavhengig valgt fra hydroksy, (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkoksykarbonyl og -NRvRw}, (2-4C)alkenyl {eventuelt substituert med en eller to
-NRvRw-substituenter}, (l-4C)alkanoyl {eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra-NRvRw og hydroksy}, fenyl-(l-4C)alkyl eller pyridyl-(l-4C)alkyl {idet fenyl og pyridyl (foretrukket pyridin-4-yl)ringene eventuelt er substituert med en eller 2 -NRvRw-substituenter}; eller
(Tage) morfolino, tiomorfolino, pyrrolidino {eventuelt uavhengig substituert i 3-og/eller 4-posisjonene med (l-4C)alkyl}, piperidino substituert i 4-posisjonen med R<9->, R<9->0-, R<9>-S-, R<9->NH- eller R9R<9->N-; hvori R<9> er valgt (uavhengig hvor dette passer) fre hydrogen, (l-4C)alkyl {eventuelt substituert med en eller to (eksklusive geminal disubstitusjon) hydroksy, (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkoksykarbonyl eller-NRvRw} og piperazino {eventuelt substituert i 4-posisjonen med (l-4C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (1-4C)alkanoyl, (l-4C)alkoksykarbonyl eller (l-4C)alkylsulfonyl, og eventuelt uavhengig substituert i 3- og/eller 5-posisjonene med (l-4C)alkyl}; hvor Rv er hydrogen eller (1-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl.
(TC) Foretrukne verdier for de eventuelle substituenter og grupper definert i (TCa) til (TCc) er definert ved hjelp av formlene (TC1) til (TC4);
hvori
(TCI): >A3-B3- er >C(Rq)-CH(Rh)- og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc); hvori (TC2): ml er 0,1 eller 2; >A3-B3- er >C=C(Rr)- eller >C(Rq)-CH(Rr)- og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc);
hvori (TC3): ml er 0,1 eller 2; > 0,1 eller 2; >A3-B3- er >C(Rq)-CH(Rr)- (bortsett fra når Rq og Rr begge er hydrogen) og G er -O-, -S-, -SO-, -SO2- eller >N(Rc);
hvori (TC4): ni er 1 eller 2; ol er 1 eller 2 og ni + ol = 2 eller 3; >A3-B3- er >C=C(Rr)-eller >C(Rq)-CH(Rr)- eller >N-CH2- og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc); Rp er hydrogen (l-4C)alkyl (bortsett fra når slik substitusjon er definert med >A3-B3-), hydroksy, (l-4C)alkoksy eller (l-4C)alkanoyloksy;
hvori (TC1), (TC2) og (TC4); ml, ni og ol er som tidligere definert:
>A3-B3- er >N-CH2- og G er >C(R<n>)(R<12>), >C=0, >C-OH, >C-(l-4C)alkoksy, >C=N-OH, >C=N-(l-4C)alkoksy, >C=N-NH-(l-4C)alkyl, >C=N-N((l-4C)alkyl2 (de siste to (l-4C)alkylgrupper ovenfor i G er eventuelt substituert med hydroksy) eller >C=N-N-CO-(l-4C)alkoksy; hvori > representerer to enkeltbindinger;
Rq er hydrogen, hydroksy, halogen, (l-4C)alkyl eller (l-4C)alkanoyloksy;
Rr er (uavhengig hvor dette passer) hydrogen eller (l-4C)alkyl;
R<1>'er hydrogen, (l-4C)alkyl, fluor(l-4C)alkyl, (l-4Calkyl-tio-(l-4C)alkyl eller hydroksy-(l-4C)alkyl og R<12> er -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) hvori m2 er 0,1 eller 2;
og bortsett fra ringsubstitusjonen definert ved G>A3-B3- og Rp, kan hvert ringsystem eventuelt være ytterligere substituert på et karbonatom ikke tilstøtende til leddet ved
>A3- ved opp til to substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl, fluor(l-4C)alkyl (inklusive trifluormetyl), (l-4C)alkyl-tio-(l-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, amino,
amino-(l-4C)alkyl, (l-4C)alkanoylamino, (l-4C)alkanoylamino-(l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, AR-oksymetyl, AR-tiometyl, okso (=0) (bortsett fra at når G er
>N-Rc og Rc er gruppen (Rc2) definert ovenfor) eller uavhengig valgt fra Rc; og også hydroksy eller halogen (de siste to eventuelle substituenter bare når G er -O- eller -S-); hvori AR er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl (l-4C)alkyl, eventuelt substituert naftyl, eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl; og eventuelt substituert 5/6 eller 6/6 bicykloheteroaryl ringsystem, der de bicykliske heteroaryl ringsystemene kan være bundet via et atom i hvilken som helst av ringene som omfatter det bicykliske systemet, og der begge de mono- og bicykliske heteroarylirngsystemene er bundet via et ringkarbonatom og kan være (delvis) hydrogenert; og Rc er valgt fra gruppene (Rel) til (Rc5) definert i krav 1.
For å unngå tvil ()mi, ()„i og ()0i indikerer henholdsvis (-CH2-)mi, -(CH2-)ni og (-CH2-)oi (eventuelt substituert som ovenfor beskrevet).
I den ovenstående definisjon av (TC1) til (TC4) og av de ytterligere eventuelle substituenter, AR er foretrukket AR2, og de ytterligere eventuelle substituenter er foretrukket ikke valgt fra verdiene oppført for Rc. En foretrukket verdi for G er >N(Rc) eller >C(R")(R<12>).
Særlig foretrukne verdier for de eventuelle substiutenter og grupper definert i (TCa) til (TCc), og (TC1) til (TC4) er inneholdt i de følgende definisjoner (TC5) til (TC11);
hvori Rc har hvilke som helst av de verdiene som er oppført i det foregående eller i det følgende.
Særlig foretrukket er (TC5), (TC6), (TC7) og (TC9), mest foretrukket (TC5) hvori Rc har hvilket som helst av verdien oppført i det foregående eller i det følgende (spesielt R<13>CO- med de foretrukne R,3-verdier gitt i det følgende). I (TC5) er Rc foretrukket valgt fra gruppen (Rc2), spesielt R CO- med de foretrukne R -verdier gitt i det følgende. I (TC7) er Rc foretrukket valgt fra gruppen (Rc3) eller (Rc4).
De ovenfor foretrukne verdier av (TCa) ti (TCc) er spesielt foretrukket når de er tilstede i Ql eller Q2, spesielt Ql (spesielt når HET er isoksazol).
(TDa) Når T er et bisyklisk spiro-ringsystem som definert i (TDa) er det foretrukket valgt fra gruppen (TDal) til (TDa9). De ovenfor foretrukne verdier av (TDa) er særlig foretrukket når de er tilstede i Ql eller Q2, spesielt Ql.
hvori
(i) A4-tilknytningsgruppen er et nitrogenatom eller et sp eller sp karbonatom (med dobbeltbindingen hvor dette passer orientert i hvilken som helst retning); og (ii) et av ringkarbonatomene ved posisjonene merket <*> og <**> er erstattet med en av de følgende grupper -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-(l-4C)alkyl, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-(l-4C)alkyl [hvori et sentralt -CH2- kjedeledd er eventuelt mono- eller disubstituert med (l-4C)alkyl]; med de betingelser at posisjoner merket <*> ikke er erstattet med -NH- i ringen inneholdende A4-leddet når A4 er et nitrogenatom eller et sp karbonatom, og at posisjonen merket <*> ikke er erstattet med -NH- i den treleddede ring i (TDal), (TDa4) og (TDa5); og (iii) ringsystemet er eventuelt (ytterligere) subsituert på et tiilgjengelig ringkarbonatom med opptil to substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl, fluor(l-4C)alkyl (inkludert trilfuormetyl), (l-4C)alkyl-tio-(l-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, amino, amino-(l-4C)alkyl, (l-4C)alkanoylamino, (1-4C)alkanoylamino-(l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, AR2-oksymetyl, AR2-tiometyl, okso-(=0) (bortsett fra når ringen inneholder en >N-RC og Rc er gruppen (Rc2)) og også hydroksy eller halogen; hvori Rc har hvilke som helst av verdiene oppført i det foregående eller i det følgende. (TDb) Når T er et 7-, 8- eller 9-leddet bisyklisk ringsystem inneholdende en bro av 1,2 eller 3 karbonatomer som definert i (TDb), er det foretrukket valgt fra en gruppe definert ved ringskjelettene vist i formlene (TDbl) til (TDb 14);
hvori
(i) ringsystemet inneholder 0, 1 eller 2 ringnitrogenatomer (og eventuelt et ytterligere O- eller S-ringheteroatom), og når det er tilstede er ringnitrogen-, O- eller S-heteroatom/ene i en hvilken som helst annen posisjon enn posisjon som del av den 3-leddede ring i (TDbl); (ii) ringsystemet er tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp<3> eller sp<2 >karbonatom (med dobbeltbindingen, hvor dette passer, orientert i en hvilken som helst retning) fra en hvilken som helst posisjon i hvilken som helst ring [bortsett da fra en brohodeposisjon eller fra et sp fy karbonatom i den 4-leddede ring i (TDb2), (TDb6) og (TDbl 1)]; (iii) et av ringkarbonatomene ved en posisjon som ikke er tilstøtende til tilknytningsposisjonen, er erstattet (bortsett fra når ringen inneholder et O eller S heteroatom) av en av de følgende grupper -NRc- [ikke ved en brohodeposisjon], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(l-4C)alkyl, >C(H)-CH2-NHRc, >C(H)-CH2-NRc-(l-4C)alkyl [hvori hydrogenatomet vist i parentes ikke er tilstede når erstatningen skjer ved brohodeposisjonen, og hvori et sentralt -CH2- kjedeledd er eventuelt mono- eller disubstituert med (1-4C)alkyl]; med den betingelse at når ringsystemet er tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et sp karbonatom er en hvilken som helst erstatning av et ringkarbonatom med -NRc-, O eller S i det minste to karbonatomer borte fra tilknytningsposisjonen; og (iv) ringsystemet er eventuelt (ytterligere) substituert på et tilgjengelig ringkarbonatom som for det bisykliske spiro-ringsystem beskrevet i (TDa);
hvori Rc har en hvilken som helst av de verdier som er oppført i det foregående eller i det følgende.
Det innses at ustabile anti-Bredt-forbindelser ikke er medomfattet i denne definisjon (det vil si forbindelser med strukturer (TDb3), (Tdb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb 12), (TDb 13) og (TDb 14) hvori et sp<2> karbonatom er rettet mot en brohodeposisjon).
Særlig foretrukne verdier av (TDb) er de følgende strukturer med formel (TDb4), (TDb8) og/eller (TDb9); hvori Rc har hvilke som helst av de verdier som er oppført i det foregående eller i det følgende. De ovenfor foretrukne verdier av (TDb) er særlig foretrukket når de er tilstede i Ql eller Q2, spesielt Ql.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringes en forbindelse med formel (I) som definert ved formel (IP) herunder:
hvori
HET er en N-tilknyttet 5-leddet heteroarylring inneholdende enten (i) 1 til 3 ytterligere nitrogenheteroatomer eller (ii) et ytterligere heteroatom valgt fra O og S sammen med et ytterligere eventuelt nitrogen heteroatom; idet ringen er eventuelt substituert på et C-atom med en okso- eller tioksogruppe; og/eller ringen er eventuelt substituert på et C-atom med 1 eller 2 (l-4C)alkylgrupper; og/eller på et tilgjengelig nitrotenatom (forutsatt at ringen ikke derved kvarterniseres) med (l-4C)alkyl;
Q er
hvori
R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor;
R<6p> er hydrogen, (l-4Calkyl, hydroksy, (l-4Calkoksy eller (2-4C)alkanoyloksy;
>A-B- har formelen >C=C(R<a>)-, >CHCHR<a->, >C(OH)CHR<a-> eller >N-CH2-
(> representerer to enkeltbindinger) hvori Ra er hydrogen eller (l-4C)alkyl;
D er O, S, SO, S02 eller NR<7p>;
R<4p> og R<5p> er uavhengig okso (=0) [men ikke når R<7p> er en gruppe (PC) herunder], (1-4C)alkyl, (l-4C)alkanoylamino-(l-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, Arp-oksymetyl, Arp-tiometyl (hvori Arp er som definert i det følgende) eller uavhengig som definert for R<7p> i det følgende med den betingelse at R<4p >og R<5p> ikke er fenyl, benzyl, Arp (som definert i det følgende), et tetrazol ringsystem, cyklopentyl eller cykloheksyl; og når D er O eller S, er R<4p> og R<5p> ytterligere uavhengig hydroksy eller brom;
Hvor R<7p> er valgt fra (PA) til (PE);
(PA) hydrogen, cyano, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl;
(PB) fenyl, benzyl, Apr (som definert i det følgende) eller et tetrazol ringsystem [eventuelt monosubstituert i 1- eller 2-posisjonen av tetrazolringen med (l-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl eller (l-4C)alkanoyl] hvori tetrazol ringsystemet er knyttet til nitrogenet i NR<7p> ved hjelp av et ringkarbonatom;
(PC) R<10p>CO-, R<10p>SO2- eller R<10>pCS-
hvori R<10p> er valgt fra (PCa) til (PCf);
(Pca) Arp (som definert herunder);
(PCb) cyklopentyl eller cykloheksyl eller l,3-dioksylan-4-yl eller l,4-dioksan-2-yl eller l,3-dioksan-4-yl [eventuelt mono- eller disubstituert med substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl (inklusive geminal disubstitusjon), hydroksy (men ekskluderende 1,3-dioksolan-4-yl, l,4-dioksan-2-yl og l,3-dioksan-4-yl substituert med hydroksy), (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkyltio, acetamido, (l-4C)alkanoyl, cyano og trifluormetyl]; (PCc) hydrogen, (l-4C)alkoksykarbonyl, trifluormetyl, amino, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, 2-(5- eller 6-leddet heteroaryl)etenyl, 2-(5- eller 6-leddet (delvis) hydrogenert heteroaryl)etenyl, 2-fenyletenyl [hvori heteroaryl- eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på et tilgjengelig karbonatom med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkoksy, halogen, cyano og (bare for fenylsubstituenten) (1-4C)alkylsulfonyl];
(PCd) (l-lOC)alkyl [eventuelt substituert med en eller flere grupper (inklusive geminal disubstitusjon) hver uavhengig valgt fra hydroksy og amino, eller eventuelt monosubstituert med cyano, halogen, (l-lOC)alkoksy, trifluormetyl, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, (l-6C)alkanoylamino, (1 -4C)alkoksykarbonylamino,
N-(l -4C)alkyl-N-(2-6C)alkanoylamino, (1 -4C)alkylS(0)pNH-, (l-4C)alkylS(0)p((l-4C)alkyl)N-,fluor(l-4C)alkylS(0)pNH-,
fluor(l-4C)alkylS(0)p((l-4C)alkyl)N-,fosfono, (l-4C)alkoksy(hydroksy)fosforyl, di-(l-4C)alkoksyfosforyl, (l-4C)alkyl)N-, fosfono, (l-4C)alkoksy(hydroksy)fosforyl,
di-(l-4C)alkoksyfosforyl, (l-4C)alkylS(0)q-, fenyl, naftyl, fenoksy, naftoksy, fenylamino, naftylamino, fenylS(0)q-, naftylS(0)q- [hvori nevnte fenyl- og naftylgrupper er eventuelt substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra
(l-4C)alkoksy, halogen og cyano], eller Cyp (som definert i det følgende), hvori (hvor dette passer) p er 1 eller 2 og q er 0,1 eller 2]; (PCe) R<llp>(C(0)0(l-6C)akyl hvori R<llp> er eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl, eventuelt substituert fenyl, (l-4C)alkylamino, benzyloksy-(l-4C)alkyl eller eventuelt substituert (l-lOC)alkyl; (PCf) R<12p>O- hvori R<12p> er benzyl eller substituert (l-6C)alkyl; (PC) R<d>OC(R<e>)=CH(C=0)-, R<f>C(=0)C(=0)-, R<g>N=C(R<h>)C(=0)- eller R,NHC(R<J>)=CHC(=0)- hvori Rd er (l-6C)alkyl, Re er hydrogen eller (l-6C)alkyl, eller Rd og Re danner sammen en (3-4C)alkylenkjede, Rf er hydrogen, (l-6C)alkyl, hydroksy(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy(l-6C)alkyl, amino, (l-4C)alkylamino, di-(l-4C)alkylarnino, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkoksy(l-6C)alkoksy, hydroksy(2-6C)alkoksy, (l-4C)alkylamino(2-6C)alkoksy, di-(l-4C)alkylamino(2-6C)alkoksy, R<g> er (l-6C)alkyl, hydroksy eller ((l-6C)alkoksy, Rh er hydrogen eller (l-6C)alkyl, R<1> er hydrogen, (l-6C)alkyl, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl [og (delvis) hydrogenerte versjoner derav] og RJ er hydrogen eller (1-6C)alkyl; (PE) R14pCH(R<13p>)(CH2)m- hvori m er 0 eller 1, R13p er fluor, cyano, (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkylsulfonyl, (l-4C)alkoksykarbonyl eller hydroksy, (med den betingelse at når m er O, er R<13p> ikke fluor eller hydroksy) og R14p er hydrogen eller (l-4C)alkyl; hvori Arp er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl(l-4C)alkyl, eventuelt substituert naftyl, eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl; hvori ARp også er et eventuelt substituert 5/6 eller 6/6 bisyklisk heteroaryl ringsystem, hvori de bisykliske heteroaryl ringsystemer kan være tilknyttet via et atom i hvilke som helst av ringene omfattende det bisykliske system, og hvori begge de mono- og bisykliske heteroaryl ringsystemer er tilknyttet via et ringkarbonatom og kan være (delvis) hydrogenert; hvori CYp er valgt fra: (i) 4-, 5- eller 6-leddet cykloalkylring; (ii) 5- eller 6-leddet cykloalkenylring; (iii) 5- eller 6-leddet heteroaryl, 5- eller 6-leddet heteroaryloksy, 5- eller 6-leddet heteroaryl-S(0)q-, 5- eller 6-leddet heteroarylamino [og (delvis) hydrogenerte versjoner derav] og (iv) 5/6 eller 6/6 bisyklisk aryl, 5/6 eller 6/6 bisyklisk heteroaryloksy, 5/6 eller 6/6 bisyklisk heteroaryl-S(0)q-, 5/6 eller 6/6 bisyklisk heteroarylamino [og
(delvis) hydrogenerte versjoner derav];
hvori q er 0,1 eller 2 og hvilke som helst av de overnevnte ringsystemer i CYp kan eventuelt være substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, (1-
4C)alkyl [inklusive geminal disubstitusjon når CYp er en cykloalkyl- eller cykloalkenylring], acyl, okso og nitro-(l-4C)alkyl; og farmasøytiske tålbare salter derav.
I denne utførelsesform (IP) i fremstillingen inkluderer betegnelsen "alkyl" rettkjedede og forgrenede strukturer. For eksempel inkluderer (l-6C)alkyl propyl, isopropyl o<g>tert-butyl. Referanser til individuelle alkylgrupper som for eksempel "propyl" er imidlertid spesifikke bare for den rettkjedede versjon, og referanser til individuelle forgrenede kjedealkylgrupper som for eksempel "isopropyl" er spesifikke bare for den foregrenede kjedeversjon. En lignende konvensjon vedrører andre radikaler, for eksempel inkluderer halogen(l-4C)alkyl 1-brommetyl og 2-brommetyl.
I denne utførelsesform (IP) av fremstillingen angir "5 elelr 6-leddet heteroaryl" og "heteroaryl (monosyklisk) ring" en 5- eller 6-leddet arylring hvori (med mindre annet er angitt) 1,2 eller 3 av ringatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Med mindre annet er angitt er slike ringer fullstendig aromatiske. Spesielle eksempler på 5- eller 6-leddede heteroaryl ringsystemer er furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol og tiofen.
I denne utførelsesform (IP) av fremstillingen angir "5/6 eller 6/6 bisyklisk heteroaryl ringsystem" og "heteroaryl (bisyklisk) ring" et aromatisk bisyklisk ringsystem .omfattende et 6-leddet ring kondensert til enten en 5-leddet ring eller en ytterligere 6-leddet ring, idet det bisykliske ringsystem inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Med mindre annet er angitt er slike ringer fullstendig aromatiske. Spesielle eksempler på 5/6 og 6/6 bisykliske ringsystemer er indol, benzofuran, benzoimidazol, benzotiofen, benzisotiazol, benzoksazol, benzizoksazol, pyridoimidazol, pyrimiddoimidazol, kinolin, kinoksalin, kinazolin, ftalazin, cinnolin og naftyridin.
I denne utførelsesform (IP) av fremstillingen angir "4-, 5- eller 6-leddet cykloalkylring" en cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylring; og "5- eller 6-leddet cykloalkenylring" angir en cyklopentenyl- eller cykloheksenylring.
Spesielle eventuelle substituenter for alkyl-, fenyl- (og fenylholdige deler) og naftylgrupper og ringkarbonatomer i heteroaryl- (mono eller bisykliske) ringer i R1 ,p, R12p, R<1> og ARp inkluderer halogen, (l-4C)alkyl, hydroksy, nitro, karbamoyl, (1-4C)alkylkarbamoyl, di-((l-4C)alkyl)karbamoyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, (l-4C)alkylS(0)q-, (hvori q er 0,1 eller 2) karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkanoyl, (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkylS(0)2amino, (l-4C)alkanoylamino, benzoylamino, benzoyl, fenyl (eventuelt substituert med opp til tre substituenter valgt fra halogen, (l-4C)alkoksy eller cyano), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, tiofen, hydroksyimino( 1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkoksyimino( 1 -4C)alkyl, hydroksy-( 1 -4C)alkyl, halogen-(l-4C)alkyl, nitro(l-4C)alkyl, amino(l-4C)alkyl, cyano(l-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfonamido, aminosulfonyl, (l-4C)alkylaminosulfonyl ogdi-((l-4C)alkyl)aminosylfonyl. Fenyl- og naftylgrupper og heteroaryl (mono- eller bisyklisk) ringer i R<Up>, R<1> og ARp kan være mono- eller disubstituert på ringkarbonatomene med substituenter uavhengig valgt fra den ovenstående liste av spesielle eventuelle substituenter.
For å unngå tvil er fosfono -P(0)(OH)2; (l-4C)alkoksy(hydroksy)-fosforyl et mono-(l-4C)alkoksyderivat av -0-P(0)(OH)2; og di-(l-4C)alkoksyfosforyl er et di-(l-4C)alkoksyderivat av -0-P(0)(OH)2.
I denne utførelsesform av formel (IP) betyr "5- eller 6-leddet heteroaryl" og "heteroaryl (monosyklisk) ring" en 5- eller 6-leddet arylring hvori (med mindre annet er angitt) et 2 eller 3 av ringatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Med mindre annet er angitt er slike ringer fullstendig aromatiske. Spesielle eksempler på 5- eller 6-leddede heteroarylirngsystemer er furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol og tiofen.
Spesielle eksempler på 5-leddede heteroarylringer inneholdende 2 eller 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, O og S (med den betingelse at det ikke er noen O-O, O-S eller S-S-bindinger; og i en alternativ utførelsesform, heller ikke noen N-S-bindinger) er pyrazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-traizol, oksazol, isoksazol, tiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksaciazol, 1,3,4-oksadiazol; og også i en alternativ utførelsesform, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol eller 1,2,3-tiadiazol.
I denne utførelsesform av formel (IP) angir et "5/6 eller 6/6 bisyklisk heteroaryl ringsystem" og "heteroaryl (bisyklisk) ring" et aromatisk bisyklisk ringsystem omfattende en 6-leddet ring kondensert til enten en 5-leddet ring eller en ytterligere 6-leddet ring, idet det bisykliske ringsystem inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Med mindre annet er angitt er slike ringer fullstendig aromatiske. Spesielle eksempler på 5/6 og 6/6 bisykliske ringsystemer er indol, benzofuran, benzimidazol, benzotiofen, benzisotiazol, benzoksazol, benzisoksazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, kinolin, kinoksalin, kinazolin, ftalazin, cinnolin og naftyridin.
Spesielle eventuelle substituenter for alkyl-, fenyl- (og fenylholdige deler) og naftylgrupper og ringkarbonatomer i heteroaryl- (mono eller bisykliske) ringer i R<14p>, R<15p>, Ri og ARp inkluderer halogen, (l-4C)alkyl, hydroksy, nitro, karbamoyl, (1-4C)alkylkarbamoyl, di-((l-4C)alkyl)karbamoyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, (l-4C)alkyl S(0)q-(q er 0,1 eller 2) karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (l-4C)alkanoyl, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkylS(0)2amino, (l-4C)alkanoylamino, benzoylamino, benzoyl, fenyl (eventuelt substituert med opp til tre substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkoksy eller cyano), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, tiofen, hydroksyimino(l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksyimino(l-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, halogen-(l-4C)alkyl, nitro(l-4C)alkyl, amino(l-4C)alkyl, cyano(l-4C)alkyl, (l-4C)alkansulfonamido, aminosulfonyl, (l-4C)alkylaminosulfonyl og di-((l-4C)alkyl)aminosulfonyl. Fenyl- og naftylgruppene og heteroaryl- (mono- eller bisykliske) ringer i R<14p>, Ri og ARp kan være mono- eller di-substituert på ringkarbonatomene med substituenter uavhengig valgt fra den ovenstående liste av spesielle eventuelle substituenter.
I denne fremstilling inkluderer betegnelsen "alkyl" rettkjedede og forgrenede strukturer. For eksempel inkluderer (l-6C)alkyl propyl, isopropyl og tert-butyl. Henvisninger til individuelle alkylgrupper som "propyl" er imidlertid spesifikke bare for den rettkjedede versjon, og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper som "isopropyl" er spesifikke for bare den foregrenede kjedeversjon. En lignende konvensjon vedrører andre radikaler, for eksempel inkluderer halogen (l-4C)alkyl 1-brometyl og 2-brometyl.
Det følger spesielle og egnede verdier for visse substituenter og grupper som det er referert til i denne fremstilling. Disse verdier kan anvendes hvor det passer med hvilke som helst av definisjonene og utførelsesformene omhandlet i det foregående, eller i det følgende.
Eksempler på (l-4C)alkyl og (l-5C)alkyl inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl; eksempler på (l-6C)alkyl inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, pentyl og heksyl; eksempler på (l-lOC)alkyl inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, pentyl, heksyl, heptyl, octyl og nonyl; eksempler pp (l-4C)alkanoylamino-(l-4C)alkyl inkluderer formamidometyl, acetamidometyl og acetamidoetyl; eksempler på hydroksy(l-4C)alkyl og hydroksy (l-6C)alkyl inkluderer hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl; eksempler på (1-4C)alkoksykarbonyl inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og propoksykarbonyl; eksempler på 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl inkluderer 2-(metoksykarbonyl)etenyl og 2-(etoksykarbonyl)etenyl; eksempler på 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl inkluderer 2-cyano-2-metyletenyl og 2-cyano-2-etyletenyl; eksempler på 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl inkluderer 2-nitro-2-metyletenyl og 2-nitro-2-etyletenyl; eksempler på 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl inkluderer 2-(metylaminokarbonyl)etenyl og 2-(etylaminokarbonyl)etenyl; eksempler på (2-4C)alkenyI inkluderer allyl og vinyl; eksempler på (2-4C)alkynyl inkluderer etynyl og 2-propynyl; eksempler på (l-4C)alkanoyl inkluderer formyl, acetyl og propionyl; eksmpler på (l-4C)alkoksy inkluderer metoksy, etoksy og propoksy; eksempler på (1-6C)alkoksy og (l-lOC)alkoksy inkluderer metoksy, etoksy, propoksy og pentoksy; eksempler av (l-4C)alkyltio inkluderer metyltio og etyltio; eksempler på (1-4C)alkylamino inkluderer metylamino, etylamino og propylamino; eksempler på di-((l-4C)alkyl)amino inkluderer dimetylamino, N-etyl-N-metylamino, dietylamino, N-metyl-N-propylamino og dipropylamino; eksempler på halogengrupper inkluderer fluor, klor og brom; eksempler på (l-4C)alkylsulfonyl inkluderer metylsulfonyl og etylsulfonyl; eksempler på (l-4C)alkoksy-(l-4Calkoksy og (l-6C)alkoksy-(l-6C)alkoksy inkluderer metoksymetoksy, 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy og 3-metoksypropoksy; eksempler på (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy inkluderer 2-(metoksymetoksy)etoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy; 3-(2-metoksyetoksy)propoksy og 2-(2-etoksyetoksy)etoksy; eksempler på (1-4C)alkylS(0)2amino inkluderer metylsulfonylamino og etylsulfonylamino; eksempler på (l-4C)alkanoylamino og (l-6C)alkanoylamino inkluderer formamido, acetamido og propionylamino; eksempler på (l-4C)alkanoyIamino inkluderer metoksykarbonylamino og etoksykarbonylamino; eksempler på N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino inkluderer N-metylacetamido, N-etylacetamido og N-metylpropionamido; eksempler på (l-4C)a!kylS(0)pNH- hvori p er 1 eller 2 inkluderer metylsulfinylamino, metylsulfonylamino, etylsulfinylamino og etylsulfonylamino; eksempler på (l-4C)alkyIS(0)p(l-4C)alkyl)N- hvori p er 1 eller 2 inkluderer metylsulfinylmetylamino, metylsulfonylmetylamino, 2-(etylsulfinyl)etylamino og 2-(etylsulfonyl)etylamino; eksempler på fluor(l-4C)alkylS(0)pNH- hvori p er 1 eller 2 inkluderer trifluormetylsulfinylamino og trifluormetylsulfonylamino; eksempler a på fluor(l-4C)alkylS(0)p(l-4C)alkyl)NH- hvori p er 1 eller 2 inkluderer Mfluormetylsmfinylmetylamino og trifluormetylsulfonylmetylamino; eksempler på (1-4C)alkoksy(hydroksy)fosforyl inkluderer metoksy(hydroksy)fosforyl og etoksy(hydroksy)fosforyl; eksempler på di-(l-4C)alkoksyfosforyl inkluderer di-metoksyfosforyl, di-etoksyfosforyl og etoksy(metoksy)fosforyl; eksempler på (1-4C)alkylS(0)q- hvori 1 er 0,1 eller 2 inkluderer metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl og etylsulfonyl; eksempler på fenylS(0)q og naftylS(0)q-hvori q er 0,1 eller 2 er fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl og naftyltio, naftylsulfinyl og naftylsulfonyl; eksempler på benzyloksy-(l-4C)alkyl inkluderer benzyloksymetyl og benzyloksyetyl; eksempler på (3-4C)alkylenkjede er trimetylen eller tetrametylen; eksempler på (l-6C)alkoksy-(l-6C)alkyl inkluderer metoksymetyl, etoksymetyl og 2-metoksyetyl; eksempler på hydroksy-(2-6C)alkoksy inkluderer 2-hydroksyetoksy og 3-hydroksypropoksy; eksempler på (l-4C)alkylamino-(2-6C)alkoksy inkluderer 2-metylaminoetoksy og 2-etylaminoetoksy; eksempler på di-(l-4C)alkylamino-(2-6C)alkoksy inkluderer 2-dimetylaminoetoksy og 2-dietylaminoetoksy; eksempler på fenyl(l-4C)alkyl inkluderer benzyl og fenetyl; eksempler på (l-4C)alkylkarbamoyl inkluderer metylkarbamoyl og etylkarbamoyl; eksempler på di((l-4C)alkyl)karbamoyl inkluderer di(metyl)karbamoyl og di(etyl)karbamoyl; eksempler på hydroksyimino(l-4C)alkyl inkluderer hydroksyiminometyl, 2-(hydroksyimino)etyl og 1-(hydroksyimino)etyl; eksempler på (l-4C)alkoksyimino-(l-4C)alkyl inkluderer metoksyiminometyl, etoksyiminometyl, l-(metoksyimino)etyl og 2-(metoksyimino)etyl; eksempler på halo(l-4C)alkyl inkluderer, halogenmetyl, 1-halogenetyl, 2-halogenetyl, og 3-halopropyl; eksempler på nitro(l-4C)alkyl inkluderer nitrometyl, 1-nitroetyl, 2-nitroetyl og 3-nitropropyl; eksempler på amino(l-4C)alkyl inkluderer aminometyl, 1-aminoetyl, 2-aminoetyl og 3-aminopropyl; eksempler på cyano(l-4C)alkyl inkluderer cyanometyl, 1-cyanoetyl, 2-cyanoetyl og 3-cyanopropyl; eksempler på (l-4C)alkansulfonamido inkluderer metansulfonamido og etansulfonamido; eksempler på (l-4C)alkylaminosulfonyl inkluderer metylaminosulfonyl og etylaminosulfonyl; og eksempler på di-(l-4C)alkylaminosulfonyl inkluderer dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl og N-metyl-N-etylaminosulfonyl; eksempler på (l-4C)alkansulfonyloksy inkluderer metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy og propylsulfonyloksy; eksempler på (1-4C)aIkanoyloksy inkluderer acetoksy; eksempler på (1-4C)alkylaminokarbonylinkluderer metylaminokarbonyl og etylaminokarbonyl; eksempler på di((l-4C)alkyl)aminokarbonyl inkluderer dimetylaminokarbonyl og dietylaminokarbonyl; eksempler på (3-8C)cykIoalkyl inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; eksempler på (4-7C)cykloalkyl inkluderer cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; eksempler på di(N-(l-4C)alkyl)aminometylimino inkluderer dimetylaminometylimino og dietylaminometylimino.
Spesielle verdier for AR2 inkluderer for eksempel for de AR2 som inneholder et hetaroatom, furan, pyrrol, tiofen; for de AR2 som inneholder ett til fire N-atomer, pyrazol, imidazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, 1,2,3- & 1,2,4-triazol og tetrazol; for de AR2 som inneholder et N- og et O-atom, oksazol, isooksazol og oksazin; for de AR2 som inneholder et N- og et S-atom, tiazol og isotiazol; for de AR2 som inneholder 2 N-atomer og et S-atom, 1,2,4- og 1,3,4-tiadiazol.
Spesielle eksempler på AR2 inkluderer for eksempel dihydropyrrol (spesielt 2,5-dihydropyrrol-4-yl) og tetrahydropyridin (spesielt l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl).
Spesielle eksempler på AR2b inkluderer for eksempel tetrahydrofuran, pyrrolidin, morfolin (foretrukket morfolino), tiomorfolin (foretrukket tiomorfolino), piperazin (foretrukketpiperazino), imidazolin og piperidin, l,3-dioksolan-4-yl, l,3-dioksan4-yl, l,3-dioksan-5-yl og l,4-dioksan-2-yl.
Spesielle verdier for AR3 inkluderer for eksempel bisykliske benzo-kondenserte systemer inneholdende en 5- eller 6-leddet heteroarylring inneholdende et nitrogenatom og eventuelt 1-3 ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen. Spesifikke eksempler på slike ringsystemer inkluderer for eksempel indol, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzoksazol, benzisoksazol, kinolin, kinoksalin, kinazolin, ftalazin og cinnolin.
Andre spesielle eksempler på AR3 inkluderer 5/5-, 5/6- og 6/6-bisykliske ringsystemer inneholdende heteroatomer i begge ringene. Spesifikke eksempler på slike ringsystemer inkluderer for eksempel purin og naftyridin.
Ytterligere spesielle eksempler på AR3 inkluderer bisykliske heteroaryl ringsystemer med minst et brohodenitrogen og eventuelt ytterligere 1-3 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen. Spesifikke eksempler på slike ringsystemer inkluderer for eksempel 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol, pyrrolo[2,l-b]tiazol, lH-imidazol[l,2-a]pyrrol, 1H-imidazol[ 1,2-a]imidazol, 1 H,3H-pyrrolo[ 1,2-c]oksazol, 1 H-imidazol[ 1,5-a]pyrrol, pyrrolo[l,2-b]isoksazol, imidazol[5,l-b]tiazol, imidazo[2,l-b]tiazol, indolizin, imidazo[l,2-a]pyridin, imidazo[l,5-a]pyridin, pyrazol[l,5-a]pyridin, pyrrolo[l,2-bjpyridazin, pyrrolo[l,2c]pyrimidin, pyrrolo[l,2-a]pyrazin, pyrrolo[l,2-a]pyrimidin, pyrido[2,l-c]-s-triazol, s-triazol[l,5-a]pyridin, imidazo[l,2-c]pyrimidin, imidazo[l,2-a]pyrazin, imidazo[l,2-a]pyrimidin, imidazo[l,5-a]pyrazin, imidazo[l,5-a]pyrimidin, imidazo[l,2-b]-pyridazin, s-triazol[4,3-a]pyrimidin, imidazo[5,l-b]oksazol og imidazo[2,l-b]oksazol. Andre spesifikke eksempler på slike ringsystemer inkluderer for eksempel [lH]-pyrrolo[2,l-c]oksazin, [3H]-oksazolo[3,4-a]pyridin, [6H]-pyrrolo[2,l-c]oksazin og pyrido[2,l-c][l,4]oksazin. Andre spesifikke eksempler på 5/5-bisykliske ringsystemer er imidazooksazol eller imidazotiazol, spesielt imidazo[5,l-b]tiazol, imidazo[2,l-b]tiazol, imidazo[5,l-b]oksazol eller imidazo[2,l-b]oksazol.
Spesielle eksempler på AR3a og AR3b inkluderer for eksempel indolin, 1,3,4,6,9,9a-heksahydropyrido[2,l c][l ,4]oksazin-8-yl, 1,2,3,5,8,8a-heksahydroimidazo[ 1,5a]pyridin-7-yl, 1,5,8,81 -tetrahydrooksazolo[3,4a]pyridin-7-yl, 1,5,6,7,8,8a-heksahydrooksazol[3,4a]pyridin-7-yl, (7aS)[3H,5H]-l,7a-dihydropyrrolo[l,2c]oksazol-6-yl, (7aS)[5H]-l,2,3,7a-tetrahydropyrrolo[l,2c]imidazol-6-yl, (7aR)[3H,5H]-1,7a-dihydropyrrolo[ 1,2c]oksazol-6-yl, [3H,5H]-pyrrolo[ 1,2-c]oksazol-6-yl, [5H]-2,3-dihydropyrrolo[ 1,2-c]imidazol-6-yl, [3H,5H]-pyrrolo[ 1,2-c]tiazol-6-yl, [3H-5H]-1,7a-dihydropyrrolo[ 1,2-c]tiazol-6-yl, [5H]-pyrrolo[ 1,2-c]imidazol-6-yl, [lH]-3,4,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,l-c]oksazin-7-yl, [3H]-l,5,8,8a-tetrahydrooksazol[3,4-a]pyird-7-yl, [3H]-5,8-dihydroksazolo[3,4-a]pyridd-7-yl og 5,8-dihydroimidazo[ 1,5-a]pyrid-7-yl.
Spesielle verdier for AR4 inkluderer for eksempel pyrrolo[a]kinolin, 2,3-pyrroloisokinolin, pyrrolo[a]isokinolin, lH-pyrrolo[l,2-a]benzimidazol, 9H-imidazo[l,2-a]indol, 5H-imidazo[2,l-a]isoindol, lH-imidazo[3,4-a]indol, imidazo[l,2-a]kinolin, imidazo[2,l-a]isokinolin, imidazo[l,5-a]kinolin og imidazo[5,l-a]isokinolin. Spesielle verdier for AR4a inkluderer delvis hydrogenert versjon av de AR4-verdier som er oppført umiddelbart i det foregående.
Den anvendte nomenklatur er den som finnes i for eksempel "Heterocyclikc Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Intercsience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 og 2.
Hvor eventuelle substituenter er anført er slik substitusjon foretrukket ikke geminal disubstitusjon med mindre annet er angitt. Hvis ikke annet er angitt er egnede eventuelle substituenter for en spesiell gruppe dem som er angitt for lignende grupper heri. Egnede substituenter på ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 og CY2 er (på et tilgjengelig karbonatom) opp til tre substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl {eventuelt substituert med (foretrukket en) substituent valgt uavhengig fra hydroksy, trifluormetyl, (l-4C)alkyl S(0)q- (q er 0,1 eller 2) (denne siste substituent foretrukket bare på ARI), (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, cyano, nitro, (l-4C)alkanoylamino, -CONRvRw eller-NRvRw}, trifluormetyl, hydroksy, halogen, nitro, cyano, tiol, (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyloksy, dimetylaminometylenaminokarbonyl, di(N-(l -4C)alkyl)aminometylimino, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkanoyl, (l-4C)alkylS02amino, (2-4C)alkenyl {eventuelt substituert med karboksy eller (l-4C)alkoksykarbonyl}, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkanoylamino, okso (=0), tiokso (=S), (l-4C)alkanoylamino {(1-4C)alkanoylgruppen er eventuelt substituert med hydroksy}, (l-4C)alkyl S(0)q- (q er 0, 1 eller 2) {(l-4C)alkylgruppen er eventuelt substituert med en eller flere grupper uavhengig valgt fra cyano, hydroksy og (l-4C)alkoksy}, -CONRvRw eller -NRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl].
Egnede ytterligere substituente r på ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3b, AR4, AR4a, CY1 og CY2 (på et tilgjengelig karbonatom), og også på alkylgrupper (med mindre annet er angitt) er opp til tre substituenter uavhengig valgt fra trifluormetoksy, benzoylamino, benzoyl, fenyl {eventuelt substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, (l-4C)alkoksy eller cyano}, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, tiofen, hydroksyimino(l-4C)alkyl, (l-4C)alkoksyimino(l-4C)alkyl, halogen-(l-4C)alkyl, (l-4C)alkansulfonamido, -S02NRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (1-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl].
Foretrukne eventuelle substituente r på Ar2b som l,3-dioksan-4-yl, l,3-dioksan-4-yl, l,3-dioksan-5-yl eller l,4-dioksan-2-yl er mono- eller disubstitusjon med substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl (inklusive geminal disubstitusjon), (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkyltio, acetamido, (l-4C)alkanoyl, cyano, trifluormetyl og fenyl].
Foretrukne eventuelle substituenter på CY1 & CY2 er mono- eller disubstitusjon med substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl (inklusive geminal disubstitusjon), hydroksy, (l-4C)lakoksy, (l-4C)alkyltio, acetamido, (l-4C)alkanoyl, cyano og trifluormetyl.
Egnede substituenter på AR2, AR2a, AR2b, AR3a, AR3b, AR4 og AR4a er (på et tilgjengelig nitrogenatom, hvor slik substitusjon ikke resulterer i kvarternisering) (1-4C)alkyl, (l-4C)alkanoyl {hvori (l-4C)alkyl- og (l-4C)alkanoylgruppene er eventuelt substituert med (foretrukket en) substituent uavhengig valgt fra cyano, hydroksy, nitro, trifluormetyl, (l-4C)alkyl S(0)q- (q er 0,1 eller 2), (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkanoylamino, -CONRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (1-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl]}, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoksykarbonyl eller okso (for å danne et N-oksid).
Egnede farmasøytisk tålbare salter inkluderer syreaddisjonssalter som metansulfonat, fumarat, hydroklorid, citrat, maleinat, tartrat og (mindre foretrukket) hydrobromid. Også egnet er salter dannet med fosfor- og svovelsyre. I et ytterligere aspekt er egnede salter basesalter slik som et alkalimetallsalt som for eksempel natriumsalt, et jordalkalimetallsalt som for eksempel kalsium- eller magnesiumsalt, et organisk aminsalt som for eksempel trietylamin-, morfolin-, N-metylpiperidin, N-etylpiperidin, procain, dibenzylamin, N, N-dibenzyletylamin, tris-(2-hydroksyetyl)amin, N-metyl d-glucamin og amiosyresalter som lysin. Det kan være mer enn ett kation eller anion avhengig av antallet av ladede funksjoner og valensen av kationen eller aninonet. Et foretrukket farmasøytisk tålbart salt er natriumsaltet.
For å lette isolasjon av saltet under fremstillingen kan imidlertid salter som er mindre oppløselige i det valgte løsningsmiddel foretrekkes uansett om de er farmasøytisk tålbare eller ikke.
Forbindelsene med formel (I) kan tilføres i form av et forløperlegemiddel som nedbrytes i mennesket- eller dyrekroppen til å gi en forbindelse med formel (I). Et forløperlegemiddel kan avnedes for å endre eller forbedre den fysiske og/eller farmakokinetiske profil av den parentale forbindelse, og kan dannes når den parentale forbindelse inneholder en egnet gruppe eller substituent som kan derivatiseres for å danne et forløperlegemiddel. Eksempler på forløperlegemidler inkluderer in vivo hydrolyserbare estere av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
Forskjellige former av forløperlegemidler er kjent på området, for eksempler se:
a) Design av Prodrugs, utgitt av H. Bundegaard, (Elsevier, 1985) og Methods in Enzymology, Vol. 42, s. 309-396, utgitt av K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) En Textbook of Drug Design and Development, utgitt av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, kapittel 5 "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaards. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); og
e) N. Kakeya, et al, Chem Pharm Bull, 32,692 (1984).
En in-vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk
tålbart salt derav inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe, er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som hydroliseres i mennesket- eller dyrekroppen til å frembringe den parentale syre eller alkohol. Egnede farmasøytiske tålbare estere for karboksy inkluderer (l-6C)alkoksymetylestere som for eksempel metyoksymetyl-, (1-6C)alkanoyloksymetylestere som for eksempel pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, (3-8C)cykloalkoksykarbonyloksy(l-6C)alkylestere som for eksempel 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; l,2-dioksolan-2-onylmetylestere for eksempel 5-metyl-l,3-dioksaolan-2-ylmetyl; og (l-6C)alkoksykarbonyloksyetylestere for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og kan dannes ved en hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Som in-vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt derav inneholdende en hydroksygruppe eller en gruppe som inkluderer uorganiske estere som fosfatestere (inklusive fosforamidiske sykliske estere) og a-acyloksyalkyletere og relaterte forbindelser som et resultat av den in-vivo-hydrolyse av esteren nedbrytes til å gi den eller de parentale hydroksygrupper. Eksempler på a-acyloksyalkyletere inkluderer acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. En seleksjon av in-vivo-hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy inkluderer (l-lOC)alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, (1-10C)alkoksykarbonyl (til å gi alkyl karbonatestere), di-(l-4C)alkylkarbamoyl ogN-(di-(l-4C)alkylaminoetyl)-N-(l-4C)alkylkarbamoyl (til å gi karbamater), di-(l-4C)alkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Eksempler på ringsubstituenter på fenylacetyl og benzoyl inkluderer klormetyl og aminometyl, (l-4C)alkylaminometyl og di-((l-4C)alkyl)aminometyl, og morfolino eller piperazino tilknyttet fra et ringnitrogenatom via en metylenforbindelsesgruppe til 3- eller 4-posisjonen av benzoylringen.
Disse egnede in-vivo-hydrolyserbare estere av en forbindelse med formel (I) er beskrevet innenfor de definisjoner som er oppført i denne fremstilling, for eksempel estere beskrevet ved definisjonen (Rc2d), og noen grupper innenfor (Rc2c). Egnede in-vivo-hydrolyserbare estere av en forbindelse med formel (I) er beskrevet som følger. For eksempel kan en 1,2-diol ringsluttes til å danne en syklisk ester med formel (PD1) eller et pyrofosfat med formel (PD2):
Særlig interessante er slike rinsluttede forløperlegemidler når 1,2-diolen er på en (1-4C)alkylkjede knyttet til en karbonylgruppe i en subsituent med formel Rc som bæres av et nitrogenatom i (TC4). Estere av forbindelse med formel (I) hvori HO-funksjonen eller funksjonene i (PD1) og (PD2) er beskyttet med (l-4C)alkyl, fenyl eller benzyl er særlig nyttige mellomproduktforbindelser for fremstilling av slike forløperlegemidler.
Ytterligere in-vivo-hydrolyserbare estere inkluderer fosforamidiske estere, og også forbindelser med formel (I) hvori eventuell fir hydroksygruppe uavhengig danner en fosforyl (npd er 1) eller fosfiryl (npd er 0) ester med formel (PD3):
Nyttige mellomproduktforbindelser for fremstilling av slike estere inkluderer forbindelser inneholdende en eller flere grupper med formel (PD3) hvori det ene eller begge av -OH-gruppen i (PD3) er uavhengig beskyttet med (l-4C)alkyl (slike forbindelser er også interessante forbindelser i seg selv), fenyl eller fenyl-(l-4C)alkyl (slike fenylgrupper er eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl, nitro, halogen og (l-4C)alkoksy.
Forløperlegemidler inneholdende grupper som (PD1), (PD2) og (PD3) kan således fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I) inneholdende en eller flere egnede hydroksygrupper med et passende beskyttet fosforylerende middel (for eksempel inneholdende en klor- eller dialkylaminoavgående gruppe) etterfulgt av oksidasjon (om nødvendig) og avbeskyttelse.
Når en forbindelse med formel (I) inneholder et antall fri hydroksygrupper, kan de grupper som ikke omdannes til en forløperlegemiddelfunksjonalitet beksyttes (for eksempel ved bruk av en t-butyl-dimetylsilylgruppe), og senere avbeskyttes. Også enzymatiske metoder kan anvendes for selektivt å fosforylere eller defosforylere alkoholfunksjonaliteter.
Andre interessante in-vivo-hydrolyserbare estere inkluderer for eksempel dem hvori Rc er definert ved for eksempel R<14>C(0)0(l-6C)alkyl-CO- (hvori R<14> for eksempel er benzyloksy-(l-4C)alkyl, eller fenyl). Egnede substituenter på en fenylgruppe i slike estere inkluderer for eksempel (l-4C)alkylpiperazino-(l-4C)alkyl, piperazino-(l-4C)alkyl og morfolino-(l-4C)alkyl.
Hvor farmasøytisk tålbare salter av en in-vivo-hydrolyserbar ester kan dannes, oppnås dette ved hjelp av konvensjonelle metoder. Således kan for eksempel forbindelser inneholdende en gruppe med formel (PD1), (PD2) og/eller (PD3) ionisere (delvis eller fullstendig) til å danne salter med et passende antall av motioner. Som eksempel, hvis et in-vivo-hydrolyserbart esterforløperlegemiddel av en forbindelse med formel (I) inneholder to (PD3)grupper, er der fire HO-P-funksjonaliteter tilstede i det totale molekyl, idet hver av disse kan danne et passende salt (dvs. det totale molekyl kan for eksempel danne et mono-, di-, tri- eller tetranatriumsalt).
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har et chiralt senter ved C-5-posisjonen av oksazolidinonringen. Den farmasøytisk aktive enantiomer har formel
(IA):
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer den rene enantiomer som er avbildet ovenfor, eller blandinger av 5R- og 5S-enantiomerene, for eksempel en racemisk blanding. Hvis en blanding av en antiomer vil det være nødvendig med en større mengde (avhengig av forholdet mellom enantiomerer) for å oppnå den samme effekt som den samme vekt av den farmasøytisk aktive enantiomer. For å unngå tvil er enantiomeren avbildet ovenfor generelt 5(R)enantiomeren, selv om visse forbindelser (som HET som pyrid-2-on) er 5(S)enantiomeren. Eksempler på 5(S)forbindelser er illustrert i de medfølgende ikke-begrensede eksempler.
Videre kan noen forbindelser med formel (I) ha andre kirale sentere. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike optiske og diastereoisomerer, og racemiske blandinger, som har antibakteriell virkning. Det er vel kjent på området hvorledes optisk aktive former (for eksempel ved separasjon av den racemiske form ved omkrystallisasjonsmetoder, ved kiral syntese, ved enzymatisk separasjon, ved biotransformasjon eller ved kromatografisk separasjon) kan fremstilles og hvorledes den antibakterielle virkning som beskrevet i det følgende skal bestemmes.
Oppfinnelsen vedrører alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) som har antibakteriell virkning.
Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) kan forekomme i solvatiserte, så vel som ikke-solvatiserte, former som for eksempel hydraliserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former som har antibakteriell virkning.
Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) kan fremvise polymorfisme, og at oppfinnelsen omfatter alle slike former som har antibakteriell virkning.
Som tidligere angitt er det oppdaget et område av forbindelser med god virkning mot et bredt område av gram-positive patogener inklusive organismer kjent å være resistent til de mest vanlige anvendte antibiotika. Fysiske og/eller farmakokinetiske egenskaper, for eksempel økt stabilitet overfor pattedyr peptidasemetabolisme og en gunstig toksikologisk profil er viktige trekk. De følgende forbindelser har gunstige fysiske og/eller farmakokinetiske egenskaper og foretrekkes.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse med formel (I) eller formel (IP), eller et farmasøytisk tålbart salt eller en in-vivo-hydroliserbar ester derav, hvori substituentene Q, HET, T og andre substituenter nevnt ovenfor har verdier omhandlet i det foregående, eller hvilke som helst av de følgende verdier (som kan anvendes hvor dette passer med hvilke som helst av definisjonene og utførelsesformene omhandlet i det foregående eller i det følgende): Foretrukket er Q valgt fra Ql, Q2, Q4, Q6 og Q9; spesielt Ql, Q2 og Q9; mer spesielt Ql og Q2; og mest foretrukket er Q Ql.
Foretruukket er T valgt fra (TAf), (TDb) eller (TC); spesielt gruppene (TAf2), (TCb) og (TCc); mer foretrukket (TC2), (TC3) og (TC4); og meste foretrukket (TC5), (TC7) eller (TC9), og mest foretrukket (TC9) og (TC5). Spesielt foretrukket er hver av disse verdier av T når tilstede i Ql og Q2, spesielt i Ql.
Foretrukne verdier for andre substituenter (som kan anvendes når dette passer med hvilke som helst av definisjonen og utførelsesformene omhandlet i det foregående eller i det følgende) er: (aO) I en utførelsesform er HET en 6-leddet heteroarylring som definert heri, og i en annen utførelsesform er HET en 5-leddet heteroarylring som definert heri. Foretrukket er HET 5-leddet heteroaryl som definert heri.
I denne fremstilling vil det sees at når HET er en 5-leddet heteroarylring må ringen være aromatisk, og at når HET er en 6-leddet heteroarylring kan ringsystemet (som inneholder det optimale antall dobbeltbinding) nødvendigvis bare være pseudoaromatisk. Det innses også at når HET som en N-tilknyttet 5-leddet heteroarylring er eventuelt substituert på et tilgjengelig karbonatom med okso eller tiokso, er da når HET inneholder 1 til 3 ytterligere nitrogenheteroatomer, et av de ytterligere nitrogenheteroatomer tilstede som NH eller som en N-(l-4C)alkyl. Tilsvarende, når HET som en N-tilknyttet 5-leddet heteroarylring er eventuelt substituert på et tilgjengelig nitrogenatom med (l-4C)alkyl, er da ringen substituert på et tilgjengelig karbonatom med okso eller tiokso.
(a) Når HET er 6-leddet heteroaryl som definert heri er foretrukket HET pyridin
eller pyridazin; foretrukket med en 2-okso-substituent.
(b) Når HET er 5-leddet heteroaryl som definert heri, inneholder foretrukket HET
bare nitrogenheteroatomer eller er tiadiazol eller tiazol.
(c) Enda mer foretrukket er HET triazol, tetrazol eller imidazol, spesielt triazol eller
triazol, og mest foretrukket triazol.
(d) Ytterligere foretrukket som HET er 1,2,3-triazol og 1,2,4-triazol, spesielt 1,2,3-triazol, og mest 1,2,3-triazol-l-yl. (e) Ytterligere foretrukket som HET er 1,2,3,4-tetrazol, spesielt l,2,3,4-tetrazol-2-yl.
(f) Mest foretrukket er HET som 1,2,3-triazol-l-yl.
(g) Foretrukket er HET (når den er en 5-leddet ring) usubstituert.
(h) Foretrukket er R<6p> hydrogen; (i) Foretrukket er R<4p> og R<5p> uavhengig valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (l-4C)alkoksymetyl eller karbamoyl; (j) Mer foretrukket R<4p> og R<5p> er hydrogen; (k) Foretrukket R og R er hydrogen eller fluor; (1) I et aspekt av oppfinnelsen er mer foretrukket en av R og R hydrogen og den andre fluor. I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er både R<2> og R<3> fluor;
(m) Foretrukket har >A-B- formelen >C=CH- (dvs. Ra er foretrukket hydrogen) eller
>N-CH2-;
(n) Foretrukket D er O eller NR<7p>;
(o) Foretrukket R<7p> er ARp, R<10p>CO-, R10pSO2-, R<10p>CS-;
(p) Mer foretrukket er R<7p> ARp (mest foretrukket benzyl, pyrimidyl, pyridinyl,
pyridazinyl eller pyrazinyl) eller R10pCO-;
(q) Særlig er R<7p>R<10p>CO-;
(ql) Særlig foretrukket er R<10p>CO- (eller R<l3>CO-) hvori R<1>0<p>(eller R<13>) er (l-lO)alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller (l-4C)alkylS(0)q- (hvori q er 0,1 eller 2), hvori (l-4C)alkylgruppen er eventuelt substituert som tidligere definert for
denne spesielle substituent;
(r) Foretrukket er ARp 5- eller 6-leddet heteroaryl; mer foretrukket er ARp 6-leddet
heteroaryl, slik som pyridinyl;
(s) Foretrukne substituenter for fenyl og karbonatomene i heteroaryl (mono- og bisykliske) ringsystemer i ARp, R<llp> og R1 inkluderer halogen, (l-4C)alkyl,
hydroksy, nitro, amino, cyano, (l-4C)alkylS(0)p- og (l-4C)alkoksy;
(t) Foretrukket er de eventuelt substituerte ringsystemer i ARp, R1 lp og R'
usubstituert;
(u) I en ytterligere utførelsesform i definisjonen av R<10p> i (PC) av utførelsesformen
(IP), l,3-dioksolan-4-yl og l,4-dioksan-2-yl er ekskludert,
(v) I et aspekt av oppfinnelsen er foretrukket R<10p> (1 -4C)alkoksykarbonyl, hydroksy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkyl (eventuelt substiutert med en eller to hydroksygrupper, eller med en (l-4C)alkanoylgruppe), (l-4C)alkylamino, dimetylamino(l -4C)alkyl,
(1 -4C)alkoksymetyl, (1 -4C)alkanoylmetyl, (1 -4C)alkanoyloksy( 1 -4C)alkyl,
(l-5C)alkoksy eller 2-cyanoetyl;
(w) I et aspekt av oppfinnelsen er R<10p> mer foretrukket 1,2-dihydroksyetyl,
l,3-dihydroksyprop-2-yl, 1,2,3-trihydroksyprop-l-yl, metoksykarbonyl, hydroksymetyl, metyl, metylamino, dimetylaminometyl, metoksymetyl,
acetoksymetyol, metoksy, metyltio, naftyl, tert-butoksy eller 2-cyanoetyl;
(x) I et aspekt av oppfinnelsen er R<IOp> spesielt 1,2-dihydroksyetyl,
l,3-dihydroksyprop-2-yl eller 1,2,3-trihydroksyprop-l-yl;
(y) I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er foretrukne R<10p> hydrogen,
(l-lOC)alkyl [eventuelt substituert med en eller flere hydroksy] eller R<llp >C(0)(l-6C)alkyl.
(z) I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er R<l0p> mer foretrukket hydrogen,
hydroksymetyl, 1,2-dihydroksyetyl eller acetoksyacetyl; og/eller Rc2c er (l-lOC)alkyl eventuelt substituert med (l-4C)alkyl S(0)q- (q er 0-2),
eventuelt substituert som angitt i patentkrav 1.
(aa) Foretrukket R1 lp er (l-lOC)alkyl;
(ab) Foretrukne eventuelle substituenter for (l-lOC)alkyl i R1 lp er hydroksy,
cyano, amino, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, (l-4C)alkylS(0)p (hvori p er 1 eller 2), karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, (l-4C)alkoksy, piperazino eller
morfolino;
(ac) Foretrukne eventuelle substituenter for (l-6C)alkyl i R<12p> er hydroksy,
(l-4C)alkoksy, cyano, amino, (l-4C)alkylamino, di((l-2C)alkyl)amino,
(l-4C)alkylS(0)p- (hvori p er 1 eller 2);
(ad) Foretukket 5- eller 6-leddet heteroaryl i R1 lp er pyridinyl eller imidazol-1 -yl; (ae) Foretrukket er R<12p> (l-6C)alkyl; mest foretrukket er R<12p> tert-butyl eller metyl; (af) Foretrukket er R13p cyano eller fluor;
(ag) Foretrukket er R14p hydrogen;
(ah) Foretrukket CYp er naftoksy, spesielt naft-1 -oksy eller naft-2-oksy.
Hvor foretrukne verdier er gitt for substituenter i en forbindelse med formel (IP), har de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I) de samme foretrukne verdier (således for eksempel tilsvarer Rc og R<13> i formel (I) med R<7p> og R<10p> i formel (IP), og tilsvarende for grupper D og G). For eksempel er de foretrukne verdier for R<7p> definert med henvisning til (IP) også foretrukne verdier av Rc og kan anvendes som foretrukne verdier av Rc i en hvilken som helst forbindelse med formel (I). For forbindelser med formel (I) er foretrukne verdier for Rc dem i gruppe (Rc2) når de er tilstede i noen av de definisjoner heri inneholdende Rc- for eksempel når de er tilstede i forbindelser hvori der er et (TC5) eller (TC9) ringsystem. De foretrukne verdier for R<l0p> angitt ovenfor for forbindelse med formel (IP) er også foretrukne verdier for R<13> i forbindelser med formel (I). I definisjonen av (Rc2c) er AR2a-, AR2b-, AR3a- og AR23b-versjonene av AR2-og AR3-holdige grupper foretrukket ekskludert.
Spesielt er HET (når substituert) valgt fra de følgende 7 ringer (HET-P1 til HET-P7):
De ovenstående HET-definisjoner er spesielt foretrukket i utførelsesformen (ff).
Særlig foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel (IB):
hvori Het er triazol eller tetrazol, og mest spesielt triazol;
R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor; og Rpl og Rp2 er uavhengig hydrogen, hydroksy, brom, (l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (1-4C)alkoksymetyl eller karbamoyl; eller farmasøytisk tålbare salter derav.
Ytterligere særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel (IB) hvori HET er triazol eller tetrazol, og mest spesielt triazol; R og R er uavhengig hydrogen eller fluor; og Rpl og Rp2 er uavhengig hydrogen, AR-oksymetyl eller AR-tiometyl (hvori AR er fenyl, fenyl-(l-4C)alkyl, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol eller tiofen); eller farmasøytisk tålbare salter derav.
Av de ovenfor foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (IB) er særlig foretrukne forbindelser dem hvori Rpl og Rp2 er hydrogen særlig foretrukket.
Ytterligere særlige foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel (IB-1):
hvori HET er triazol eller tetrazol, og mest spesielt triazol (spesielt 1,2,3-triazol, og spesielt 1,2,3-triazol-l-yl); R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor og p er 1 eller 2.
Videre er særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen forbindelsene med formel
(IC):
hvori HET er triazol eller tetrazol, og mest foretrukket triazol; R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor; Rpl og Rp2 er uavhengig hydrogen, AR-oksymetyl eller AR-tiometyl (hvori AR er fenyl, fenyl-(l-4C)alkyl, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol eller tiofen), (l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (l-4C)alkoksymetyl eller karbamoyl og Rep er cyano, pyrimidin-2-yl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl eller Rep har formel R<10p>CO-, R,<0p>SO2- eller R,<0p>Cs- (hvori R<10p> er hydrogen, (l-5C)alkyl [eventuelt substituert med en eller flere grupper hver uavhengig valgt fra hydroksy og amino, eller eventuelt monosubstituert med (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkylS(0)q-, (l-4C)alkylamino, (l-4C)alkanoyl, naftoksy, (2-6C)alkanoylamino
eller (l-4C)alkylS(0)pNH- hvori p er 1 eller 2 og q er 0,1 eller 2], imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, kinoksalin, kinazolin, ftalazin, cinnolin eler naftyridin, eller R<10p> har formel R<llp>C(0)0(l-6C)alkyl hvori R<llp> er (l-6C)alkyl eller Rep har formel RfC(=0)C(=0)- hvori Rf er (l-6C)alkoksy; eller farmasøytisk tålbare salter derav.
Av de ovenstående spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (IC), er dem hvori HET er triazol eller tetrazol, mest spesielt triazol; R og R er uavhengig hydrogen eller fluor; Rpl og Rp2 er uavhengig hydrogen, AR-oksymetyl eller AR-tiometyl (hvori AR er fenyl, fenyl-(l-4C)alkyl, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol eller tiofen), (l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (l-4C)alkoksymetyl eller karbamoyl og Rep er cyano, pyrimidin-2-yl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl eller Rep har formel R<10p>CO-, R<10p>SO2- eller R<1>0pCS- (hvori R<10p> er hydrogen, (l-5C)alkyl [eventuelt substituert med en eller flere grupper hver uavhengig valgt fra hydroksy og amino, eller eventuelt monosubstituert med (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkylS(0)q, (l-4C)alkylamino, (l-4C)alkanoyl, (2-6C)alkanoylamino eller (1-4C)alkylS(0)pNH- hvori p er 1 eller 2 og q er 0,1 eller 2], pyridin, eller R<l0p> har formel R,<lp>C(0)0(l-6C)alkyl hvori R<llp> er (l-6C)alkyl, eller Rep har formel RfC(=0)C(=0)-hvori Rf er (l-6C)alkoksy; eller farmasøytisk tålbare salter derav ytterligere foretrukket.
Av de ovenstående særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (IC), er spesielt foretrukne forbindelser dem hvori HET er triazol eller tetrazol, og mest spesielt triazol; R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor; Rpl og Rp2 er hydrogen, og Rep er pyridin-2-yl (eventuelt substituert med cyano) eller Rep har formel R10pCO-(hvori R<10p> er hydrogen, l,3-dioksolan-4-yl (eventuelt disubstituert med (l-4C)alkyl) eller (l-5C)alkyl [eventuelt substituert med en eller flere hydroksygrupper] eller R<10p >har formel R<llp>C(0)0(l-6C)alkyl hvori R<Up> er (l-6C)alkyl)); eller farmasøytisk tålbare salter derav.
Av de ovenfor spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (IC), er særlig foretrukne forbindelser dem hvori Rep har formel R<10p>CO- (hvori R<10p> er hydrogen, l,3-dioksolan-4-yl (eventuelt disubstituert med (l-4C)alkyl) eller (l-5C)alkyl [substituert med to hydroksygrupper, for eksempel 2,3-dihydroksypropanoyl eller med en hydroksygruppe, for eksempel hydroksyacetyl]; eller farmasøytisk tålbare salter derav.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen har spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen formel (IC) hvori HET er triazol eller tetrazol, og mest spesielt triazol; R<2 >og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor; Rpl og Rp2 er hydrogen og Rep er R<10p>CO-(hvori R<10p> er hydrogen, (l-5C)alkyl [eventuelt substituert med en eller to hydroksygrupper], eller R<10p> har formel R<llp>C(0)0(l-6C)alkyl (hvori R1,p er (1-6C)alkyl)); og farmasøytisk tålbare salter derav.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er alle forbindelsene med formel (IB) eller (IC) beskrevet ovenfor ytterligere foretrukket når HET er triazol.
I ennå et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen alle forbindelser med formel (IB) eller (IC) beskrevet ovenfor hvori HET er 1,2,3-triazol-l-yl.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes foretrukne forbindelser med formel (ff) hvori HET er triazol eller tetrazol, og mest foretrukket triazol; >A-B er >N-CH2- og D er NR<7p> (eller D er O) hvori Rep er en 6-leddet heteroarylring inneholdende 1,2 eller 3 ringnitrogenatomer som de eneste ringheteroatomer tilknyttet via et ringkarbonatom og eventuelt substituert på et rinkaronatom med en , to eller tre substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl, halogen, trifluormetyl, (MC)alkyl S(0)q- (hvori q er 0,1, eller 2), (l-4C)alkylS(0)2amino, (l-4C)alkanoylamino, karboksy, hydroksy, amino, (1-4C)alkylamino, di-(l-4C)alkylamino, (l-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(l-4C)alkylkarbamoyl, di-(N-(l-4C)alkyl)karbamoyl, (l-4C)alkoksy, cyano eller nitro; eller farmasøytisk tålbare salter derav.
I enda et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen alle forbindelsene med formel (ff) beskrevet umiddelbart ovenfor hvori >A-B- er >N-CH2- og D er NR<7p> og hvori Het er traizol eller tetrazol, og mest spesielt triazol.
I alle de ovenstående aspekter og foretrukne forbindelser med formel (IB) eller (IC) er in-vivo-hydrolyserbare estere foretrukket hvor dette passer, spesielt fosforylestere (som definert ved formel (PC3) med npd som 1).
I alle de ovenstående definisjoner er de foretrukne forbindelser som vist i formel (IA), det vil si den farmasøytisk aktive (5(R)) enantiomer.
Spesielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelsene fra eksemplene 34b, 44a, 52, 54, 56, 58, 64 og 74 (hvori "a" refererer til den førstnevnte forbindelse, og "b" dernest nevnte forbindelse i eksempeltittelen); eller farmasøytisk tålbare salter derav. Særlig foretrukne salter er natriumsaltene. In-vivo-hydrolyserbare estere, eller farmasøytisk tålbare salter derav, fra eksempler med hydroksygrupper er også foretrukket, spesielt fosforylestere.
Fremgangsmåteseks ion:
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav. Det innses at under visse av de følgende fremgangsmåter kan enkelte substituenter kreve beskyttelse for å hindre deres uønskede reaksjon. Den dyktige kjemiker vil innse når slik beskyttelse er nødvendig, og hvorledes slike beskyttende grupper kan bringes på plass og senere fjernes.
For eksempler på beskyttende grupper se en av de mange generelle bøker på området, for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora Green (utgiver: John Wiley & Sons). Beskyttende grupper kan fjernes ved hjelp av en hvilken som helst passende metode som beskrevet i litteraturen, eller som vil være kjent for den dyktige kjemiker som passende for fjernelse av angjeldende beskyttende gruppe, idet slike metoder velges slik at det bevirkes fjernelse av den beskyttende gruppe med minimum forstyrring av grupper andre steder i molekylet.
Hvis reaksjonskomponenter for eksempel inkluderer grupper som amino, karboksy eller hydroksy kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt heri.
En egnet beskyttende gruppe for en amino- eller alkylaminogrupper er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl, elelr en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for de ovenstående beskyttende grupper varierer nødvendigvis med valget av den beskyttende gruppe. Således kan for eksempel en asylgruppe som for eksempel en alkanoyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en passende base som et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium- eller natriumhydroksid. Alternativt kan en asylgruppe som for eksempel en t-butoksykarbonylgruppe for eksempel fjernes ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddikksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe som for eksempel en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium på karbon, eller ved behandling med en Lewis-syre for eksempel bor tri(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttende gruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin, eller med hydrazin.
En egnet beskyttende gruppe for en hydroksylgruppe er for eksempel en azylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl, eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for de ovenstående beskyttende grupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttende gruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe som en alkanoyl- eller en aroylgruppe for eksempel fjernes ved en hydrolyse med en egnet base som et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium- eller natriumhydroksid. Alternativt kan en arylmetylgruppe som for eksempel en benzylgruppe for eksempel fjernes ved hydrogenering over en katalysator som palladium på karbon.
En egnet beskyttende gruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestrende gruppe, for eksempel en metyl- eller en etylgruppe som for eksempel kan fjernes ved hydrolyse med en base som natriumhydroksid, eller for eksempel en t-butylgruppe som kan fjernes for eksempel med en syre, for eksempel en organisk syre som trifluoreddikksyre, eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium på karbon.
Harpikser kan også anvendes som en beskyttende gruppe.
De beskyttende grupper kan fjernes ved et hvilket som helst passende trinn i syntesen ved bruk av konvensjonelle metoder vel kjent innen kjemiområdet.
En forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst kjent prosess som er kjent å være anvendbar ved fremstilling av kjemisk relaterte forbindelser. Slike prosesser, når de anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, er tilveiebragt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert ved hjelp av de følgende representative eksempler. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standardprosedyrer innen organisk kjemi (for eksempel Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). Fremstillingen av disse utgangsmaterieler er beskrevet i de medfølgende ikke-begrensende eksempler (hvori for eksempel 3,5-difluorfenyl, 3-fluorfenyl og (des-fluor)fenylholdige mellomproduktforbindelser alle kan fremstilles ved analoge prosedyrer; eller ved alternative prosedyrer- for eksempel fremstillingen av (T-gruppe)-(fluor)fenyl mellomproduktforbindelser ved reaksjon av et (fluor)fenylstannan med for eksempel en pyran- eller (tetrahydro)pyridinforbindelse, kan også fremstilles ved anionkjemi (se for eksempel WO97/30995). Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer oppnås ved analoge prosedyrer til dem som er illustrert som er innenfor vanlig kjemisk fagkunnskap. Informasjon vedrørende fremstillingen av nødvendige utgangsmaterialer eller relaterte forbindelser (som kan tilpasses for å danne nødvendige utgangsmaterialer) kan også finnes i de følgende patent- og patentsøknadspublikasjoner, idet innholdet av de relevante prosesseksjoner av disse herved innlemmes som referanse: WO 99/02525; W098/5461; WO97/37980; WO97/30981 (& US5, 736, 545); WO97/21708 (& US5, 719,154); WO97/10223; WO97/09328; W096/35691; W096/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106 (& US5,668,286); W095/14684 (& US5,652,238); WO95/07271 (&US5,688,792); W094/13649; WO94/01110; W093/23384 (&US5,547,950 & US5,700,799); WO93/09103 (& US5,565,571,US5,654,428, US5,654,435, US5,756,732 & US5,801,246); US5,231,188;US5,247,090; US5,523,403; W097/27188; WO97/30995; W097/31917; WO98/01447; WO98/01446; WO99/10342;WO99/10343; W099/11642; W099/64416; W099/64417 og GB99/03299;
Europeisk patentsøknad nr. 0,359,418 og 0.609,905; 0.693,491 Al (&US5,698,574); 0,694,543 Al (&AU 24985/95); 0,694,544 Al (&CA 2,154,024); 9\0,697,412 (&US5,529,998); 0,738,726 Al (&AU 50735/96); 0,785,201 Al (& AU 10123/97); Tysk patentsøknad nr. DE 195 14 313 Al (&US5,529,998); DE 196 01 264 (&AU10098/97); DE 196 01 265 Al (&AU 10097/97); DE 196 04 223 Al (&AU 12516/97); De 196 49 095 Al (& AU 12517/97).
De følgende patent- og patentsøknadspublikasjoner kan også gi nyttig informasjon og innholdet av de relevante prosesseksjoner er herved innlemmet som referanse: FR 2458547; FR 2500450 (&GB 2094299, GB 2141716 & Us 4,476,136); DE 2923295 (& GB 2028306, GB 2054575, US 4,287,351, US 4,348,393, US 4,413,001, US 4,435,415 & US 4,526,786), DE 3017499 (&GB 2053196, US 4,346,102 & US 4,372,967); US 4,705,799; Europeisk patentsøknad nr. 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594;
Den dyktige organiske kjemider vil være i stand til å anvende og tilpasse informasjonen inneholdt og referert til i de ovenstående referanser, og medfølgende eksempler deri, og også eksemplene heri, for å oppnå nødvendige utgangsmaterialer og produkter.
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør således at forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk tålbare salter og in-vivo-hydrolyserbare estere derav kan fremstilles ved framgangsmåten (a) til (d) som følger (hvori de variable er som definert ovenfor med mindre annet er angitt): (a) ved å modifisere en substituent i, eller innføre en substituent inn i en ytterligere
forbindelse med formel (I);
(b) ved reaksjon av en forbindelse med formel (II):
hvori Y er en substituerbar gruppe (som kan være forhåndsdannet, som klor eller mesylat, eller genereres in-situ, for eksempel under Mitsunobu-betingelser) med en forbindelse med formel (III): hvori HET er HET-H fribaseform av HET-anionet dannet fra den fri baseform; eller (c) ved reaksjon av en forbindelse med formel (IV): hvori Z er en isocyanat-, amin- eller uretangruppe med et epoksid med formel (V): (d) for HET som 1,2,3-triazolene ved cykloaddisjon via azidet (hvori Y i (II) er azid);
og deretter om nødvendig; (i) fjerne eventuelle beskyttende grupper; (ii) danne et farmasøytisk tålbart salt; (iii) danne en in-vivo-hydrolyserbar ester.
Syntese-hovedmetodene er illustrert i det etterfølgende skjema (med Q som fenyl og X, R og A definert med henvisning til analoge substituenter definert andre steder heri). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved analog kjemi tilpasset fra dette skjema. Skjemaet viser også fremstillingen av 1,2,3-triazol via azidet (fremstilt fra den relevante hydroksyforbindelse).
Avbeskyttelse, saltdannelse eller in-vivo-hydrolyserbar esterdannelse kan hver anordnes som et spesifikt endelig prosesstrinn.
Den N-tilknyttede heterosyklus kan selvfølgelig fremstilles tidlig i den totale syntese, og deretter kan andre funksjonelle grupper endres.
Når Y er en substituerbar gruppe er egnede verdier for Y for eksempel en halogeno-eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor-, brom-, metansulfonyloksy- eller toluen-4-sulfonyloksygruppe.
Generell rettledning vedrørende reaksjonsbetingelser og reagenser kan oppnås i Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, Jerry March (utgiver; J. Wiley & Sons), 1992. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standardprosedyre innen organisk kjemi, som for eksempel beskrevet i denne fremgansmåteseksjon, eller i eksempelseksjonen eller ved analoge prosedyrer innenfor vanlig kunnskap for en organisk kjemiker. Visse referanser er også anordnet som beskriver fremstillingen av visse egnede utgangsmaterialer, for eksempel International Patent Application Publication WO 97/37980, idet innholdet derav innlemmes heri som referanse. Prosessanaloger til dem som er beskrevet i henvisningene kan også anvendes av den vanlige organiske kjemiker for å oppnå nødvendige utgangsmaterialer.
(a) Metoder for omdannelse av substituenter i andre substituenter er kjent på
området. For eksempel kan en alkyltiogruppe oksideres til en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, en cyanogruppe kan reduseres til en aminogruppe, en nitrogruppe kan reduseres til en aminogruppe, en hydroksygruppe kan alkyleres til en metoksygruppe, en hydroksygruppe kan tiometyleres til en aryltiometyl-eller en heteroaryltiometylgruppe (se for eksempel Tet.Lett., 585,1972), en karbonylgruppe kan omdannes til en tiokarbonylgruppe (for eksempel bruk av Lawsson's reagens) eller en bromgruppe kan omdannes til en alkyltiogruppe. Det er også mulig å omdanne en Rc-gruppe til en ytterligere Rc-gruppe som et endelig trinn i fremstillingen av en forbindelse med formel (I), for eksempel asylering av en gruppe med formel (TC5) hvori Rc er hydrogen. (b) (i) Reksjon (b)(i) (hvori Y initialt er hydroksy) utføres under Mitsunobu-betingelser, for eksempel i nærvær av tri-n-butylfosfin og dietyl azodikarboksylat (DEAD) i et organisk løsningsmiddel som THR, og i temperaturområdet 0°C - 60°C, men foretrukket med omgivelsenes temperatur. Detaljer ved Mitsunobu-reaksjoner inneholder Tet. Letts., 31., 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42,335-656 og Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28,127-164.
Forbindelse med formel (II) hvori Y er hydroksy kan oppnås som beskrevet i referansene anført heri (spesielt i de avsnitt som går foran drøftelsen av beskyttende grupper), for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII):
hvori R<21> er (l-6C)alkyl eller benzyl og R<22> er (l-4C)alkyl eller -S(0)n(l-4C)alkyl hvor n er 0,1 eller 2. Foretrukket er R22(l-4C)alkyl.
Spesielt kan forbindelser med formel (II), (VI) og (VII) fremstilles av den fagkyndige, for eksempel som beskrevet i International Patent Application Publication WO95/07271, W097/27188, WO97/30995, WO98/01446 og WO98/01446, idet innholdet av disse herved innlemmes som referanse, og ved hjelp av analoge prosesser.
Hvis de ikke fåes i handelen kan forbindelser med formel (III) fremstilles ved prosedyrer som er valgt fra standardkjemiske metoder, metoder som er analoge til syntesen av kjente, strukturelt lignende forbindelser, eller metoder som er analoge til prosdyrene beskrevet i eksemplene. For eksempel er standard kjemiske metoder som beskrevet i Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, BJ.Wakefield. (b)(ii) Reaksjoner (b)(ii) utføres passende i nærvær av en egnet base som for eksempel et alkalimetall-, karbonat-, alkoksid- eller hydroksid, for eksempel natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller for eksempel en organisk aminbase som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, mofolin elelr diazabisyklo-[5.4.0]undec-7-en, idet reaksjonen også foretrukket gjennomføres i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel metylenklorid, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksid og ved en temperatur i området 25-60°C. Når Y er klor kan forbindelsen med formel (II) dannes ved å omsette en forbindelse med formel (II) hvori Y er (hydroksyforbindelse) med et floreringsmiddel. For eksempel ved å omsette hydroksyforbindelsen med tionylklorid, i et temperaturområde fra omgivelsenes temperatur til reflukstemperatur, eventuelt i et klorert løsningsmiddel som diklormetan eller ved å omsette hydroksyforbindelsen med karbontetraklorid/trifenylfosfin i diklormetan, i et temperaturområdet fra 0°C til omgivelsenes temperatur. En forbindelse med formel (II) hvori Y er klor eller iod kan også fremstilles fra en forbindelse med formel (II) hvori Y mesylat eller tosylat, ved å omsette den sistnevnte forbindelse med litiumklorid eller litiumiodid og kroneeter, i et egnet organisk løsningsmiddel som THF, i et temperaturområde fra omgivelsenes temperatur til tilbakeløpstemperaturen.
Når Y er (l-4C)alkansulfonyloksy eller tosylat kan forbindelsen (II) fremstilles ved å omsette hydroksyforbindelsene med (l-4C)alkansulfonylklorid eller tosylklorid i nærvær av en mild base som trietylamin eller pyridin.
Når Y er fosforylester (som Ph02-P(0)-0-) eller Ph2-P(0)-0- kan forbindelsen (II) fremstilles fra hydroksyforbindelsen under standardbetingelser. (c) Reaksjon (c) gjennomføres under betingelser analoge til dem som er beskrevet i de følgende referanser som viser hvorledes egnede og analoge utgangsmaterialer kan oppnås.
Reaksjon (c) er særlig egnet for forbindelser hvori HET er elektrondefisient heteroaryl (som for eksempel tiadiazol eller triazin).
Forbindelser med formel Q-Z hvori Z er et isocyanat kan fremstilles av kjemikeren for eksempel ved analoge prosesser til dem som er beskrevet i Walter A. Gregory et al i J. Med. Chem. 1990,33,2569-2578 og Chung-Ho Park et al i J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Forbindelser med formel Q-Z hvori Z er et uretan, kan fremstilles av kjemikeren, for eksempel ved analoge prosesser til dem som er beskrevet i International
Patent Application Publication WO 97/30995 og WO 97/37980.
En lignende reaksjon til reaksjon (c) kan utføres hvori Q-Z hvor Z er en amingruppe, omsettes med epoksidet (eventuelt i nærvær av en organisk base), og produktet omsettes med for eksempel fosgen for å danne oksazolidinonringen. Slike reaksjoner og fremstillingen av utgangsmaterialene er innenfor ferdighetene for den vanlige kjemiker med henvisning til de ovenfor anførte dokumenter som viser analoge reaksjoner og fremstillinger.
Epoksider med formel (V) kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel
(VII):
Visse slike epoksider- og alken mellomproduktforbindelser er nye og er angitt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Asymmetrisk epoksidasjon kan anvendes for å gi den ønskede optiske isomer.
(d) Cykloaddisjonsreaksjonen for å danne 1,2,3-triazoler fra det tilsvarende azid
utføres under konvensjonelle betingelser.
Forbindelser med formel (II) hvori Y er azid kan oppnås som beskrevet i referansen anført heri (spesielt i avsnittet som kommer foran drøftelsen av beskyttende grupper) for eksempel fra de tilsvarende forbindelser hvor Y er hydroksy eller mesylat.
Fjernelsen av hvilke som helst beskyttende grupper, dannelsen av et farmasøytisk tålbart salt og/eller dannelsen av en in-vivo-hydrolyserbar ester er innenfor fagkunnskapen for en vanlig organisk kjemiker ved bruk av standardmetoder. Ytterligere er detaljer vedrørende disse trinn, for eksempel fremstillingen av in-vivo-hydrolyserbare forløperlegemidler anført i avsnittet ovenfor vedrørende slike estere, og i visse av de etterfølgende ikke-begrensende eksempler.
Når en optisk aktiv form av en forbindelse med formel (I) kreves, kan denne oppnås ved å gjennomføre en av de ovenstående prosedyrer ved bruk av et optisk aktivt utgangsmateriale (dannet for eksempel ved asymmetrisk induksjon av et egnet reaksjonstrinn), eller ved separasjon av en rasemisk form av forbindelsen eller mellomproduktforbindelsen ved bruk av en standardprosedyre, eller ved kromatografisk separasjon av diasteromerer (når disse dannes). Enzymatiske metoder kan også være nyttige for fremstillingen av optisk aktive forbindelser og/eller
mellomproduktforbindelser.
Tilsvarende, når en ren regioisomer av en forbindelse med formel (I) trengs, kan denne oppnås ved å gjennomføre en av de ovenstående prosedyrer ved bruk av en ren regioisomer som i utgangsmaterielet, eller ved separasjon av en blanding av regioisomerene eller mellomproduktforbindelsene ved bruk av en standardprosedyre.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, for anvendelse av et legemiddel; og anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, ved fremstillingen av et legemiddel for anvendelse i frembringelse av en antibakteriell effekt i et varmblodig individ, som for eksempel et menneske.
For å anvende en forbindelse med formel (I), en in-vivo-hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk tålbart salt derav, inklusive et farmasøytisk tålbart salt av en in-vivo-hydrolyserbar ester (i det følgende i dette avsnitt vedrørende farmasøytisk blanding angitt som "en forbindelse ifølge denne oppfinnelse") for den terapeutiske (inklusive profilaktiske) behandling av pattedyr inklusive mennesker, spesielt ved behandling av infeksjon, blir forbindelsen normalt sammensatt i samsvar med standard farmasøytisk praksis som en farmasøytisk blanding.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer derfor den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formel (I), en in-vivo-hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk tålbart salt derav, inklusive et farmasøytisk tålbart salt av en in-vivo-hydrolyserbar ester, og et farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer.
De farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan tilføres på standard måte for den sykdomstilstand som det er ønskelig å behandle, for eksempel ved oral, rektal eller parental tilførsel. For disse formål kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammensettes ved hjelp av midler kjent på området til formen av for eksempel tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, (lipid)emulsjoner, dispergerbare pulvere, stikkpiller, salver, kremer, aerosoler (eller spray) dråper eller sterile injiserbare vandige eller oljeholdige oppløsninger eller suspensjoner.
I tillegg til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen også inneholder eller co-tilføres (samtidig, sekvensmessig eller separat) sammen med ett eller flere kjente legemidler valgt fra andre klinisk nyttige antibakterielle midler, (for eksempel P-laktamer eller aminoglykosider) og/eller andre antiinfektive midler (for eksempel et antifungalt triazol eller amfoterisin). Disse kan inkludere karbapenemer, for eksempel meropenem eller imipenem, for å utvide den terapeutiske effektivitet. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også inneholder, eller co-tilføres sammen med bakteriside/permeabilitetsøkende protein (BPI) produkter eller effuxpumpeinhibitorer for å forbedre aktivitet mot gram-negative bakterier og bakterier somer resistente til antimikrobielle midler.
En egnet farmasøytisk blanding ifølge oppfinnelsen er en blanding egnet for oral tilførsel i enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 1 mg og 1 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, foretrukket mellom 100 mg og 1 g av en forbindelse. Særlig foretrukket er en tablett eller kapsel som inneholder mellom 50 mg og 800 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, spesielt i området 100 mg til 500 mg.
I et ytterligere aspekt er en farmasøytisk blanding ifølge oppfinnelsen egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, for eksempel en injeksjon som inneholder mellom 0.1% vekt/volum og 50% vekt/volum (mellom 1 mg/ml og 500 mg/ml) av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Hver pasient kan for eksempel motta en daglig intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på 0.5 mgkg-<1> til 20 mgkg-1 av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, idet blandingen tilførel en til 4 ganger daglig. I en ytterligere utførelsesform tilføres en daglig dose på 5 mgkg-<1> til 20 mgkg-<1> av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Den intravenøse, subkutane og intramuskulære dose kan tilføres ved hjelp av en støtinjeksjon, alternativt kan den intravenøse dose tilføres ved kontinuerlig infusjon over en tidsperiode. Alternativt kan hver pasient motta en daglig oral dose som kan være omtrent ekvivalent til den daglige parenterale dose, idet blandingen tilføres 1 til 4 ganger daglig.
En farmasøytisk blanding for intravenøs dosering kan fordelaktig inneholde (for eksempel for å forbedre stabilitet) et egnet bakterisid, antioksidant eller reduksjonsmiddel, eller et egnet sekvestrerende middel.
I det foregående kan annen farmasøytisk blanding, fremgangsmåte, metode, anvendelse og legemiddelfremstillingstrekk også gjelde de alternative og foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet heri.
Antibakteriell aktivitet:
De farmasøytisk tålbare forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er nyttige antibakterielle midler med et godt aktivitetsspektrum in-vitro mot standard gram-positive organismer, anvendt for screening for aktivitet mot patogene bakterier. Særlig viser de farmasøytisk tålbare forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse aktivitet mot enterokokker, pneumokokker og meticillinresistente stammer av S.aureus og koagulasenegative stafylokokker sammen med haemofilus og moraksellastammer. Det antibakterielle spektrum og virkningsstyrken av en spesiell forbindelse kan bestemmes i et standard testsystem.
De (antibakterielle) egenskaper av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også vises å bedømmes in-vivo i konvensjonelle tester, for eksempel ved oral og/eller intravenøs dosering av en forbindelse til et varmblodig pattedyr ved bruk av standardmetoder.
De følgende resultater ble oppnådd ved et standard in-vitro-testsystem. Aktiviteten er beskrevet som minimum inhibitorisk konsentrasjon (MIC) bestemt ved hjelp av agar-fortynningsmetoden med en inokulatstørrelse på IO<4> CFU/punkt. Typiske forbindelser er aktive i området 0.01 til 256 jig/ml.
Stafylokokker ble testet på agar ved bruk av et inokulat av IO<4> CFU/punkt, og en inkubasjonstemperatur på 37°C i 24 timer - standard testbetingelser for påvisning av methicillinresistens.
Streptokokker og enterokokker ble testet på agar supplert med 5% defibrinert hesteblod, et inokulat på IO<4> CFU/punkt og en inkubasjonstemperatur på 37°C i en atmosfære av 5% karbondioksid i 48 timer - blodet trenges for veksten av noen av testorganismene, krevende gram-negative organismer ble testet i Mueller-Hinton næringsbuljong supplert med hemin og NAD, dyrket aerobt opptil 24 timer ved 37°C, og med et inokulat av 5 x IO<4> CFU/brønn.
For eksempel ble de følgende resultater oppnådd for forbindelsen fra eksempel 44a:
Visse mellomproduktforbindelser og/eller referanseeksempler beksrevet i det følgende innenfor oppfinnelsens ramme kan også ha nyttig aktivitet, og er tilveiebragt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Oppfinnelsen skal nå illustreres, men ikke begrenses, ved hjelp av de følgende eksempler hvori med mindreannet er angitt: (i) fordampninger ble utført ved rotasjonsfordampning i vakeum og opparbeidelsesprosedyrer ble gjennomført etter fjernelse av restfaststoffet ved filtrering; (ii) operasjoner ble gjennomført ved omgivelsenes temperatur, typisk i området 18-26°C og i luft med mindre annet er angitt, eller med mindre den fagkyndige ellers ville arbeide under en inert atmosfære; (iii) kolonnekromatografi (ved hjelp av flashprosedyren) ble anvendt for å rense forbindelser og ble gjennomført på Merck Kieselgel silica (Art. 9385) med mindre annet er angitt; (iv) utbytter er bare gitt i illustrerende hensikt og er ikke nødvendigvis oppnåelig maksimum; (v) strukturen av sluttproduktene med formel (I) ble generelt bekreftet ved hjelp av NMR og massespektralmetoder [protonmagnetisk resonansspektra ble generelt bestemt i DMSO-d6 med mindre annet er angitt ved bruk av et Varian Gemini 2000 spektrometer som arbeidet ved en feltstryk på 300 MHz, eller en Bruker AM250 spektrometer som arbeidet ved en feltstyrke på 250 MHz; kjemiske skift er rapportert i deler per million nedfelts fra tetrametylsilan som intern standard (8-skala) og toppmultipliseter er vist således: s, singlet; d, dublett; AB elelr dd, dublet eller dubletter; dt, dublet eller tripletter; dm, dublett av multipletter; t, triplett, m, multiplett; br, bred; hurtig-atombombardement (FAB) massespektraldata ble generelt oppnådd ved bruk av et plattformspektrometer (levert av Micromass) kjørt ved elektrospray og hvor passende ble enten positive ionedata eller negative ionedata samlet); (vi) mellomproduktforbindelser ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renhet ble generelt bedømt ved tynnskiktkromatografisk, infrarød (IR), massespektral (MS) eller NMR-analyse; og
(vii) hvori de følgende forkortelser kan anvendes:
® varemerkebetegnelser er anført; DMF er N,N-dimetylformamid; DMA er N,N-dimetylacetamid; TLC er tynnskiktkromatografi; HPLC er høytrykksvæskekromatografi, MPLC er midlere trykk væskekromatografi;
DMSO er dimetylsulfoksid; CDCI3 er deuterert kloroform; MS er massespektroskopi; ESP er elektrospray; EI er elektronimpakt; CI er kjemisk ionisasjon; THF er tetrahydrofuran; TFA er trifluoreddikksyre; NMP er N-metylpyrrolidon; HOBT er 1-hydroksy-benzotriazol; EtOAc er etylacetat; MeOH er metanol; fosforyl er (HO)2-P(0)-0-; fosfiryl er (HO)2-P-0; EDC er l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (hydroklorid); PTSA er para-toluensulfonsyre. (viii) Temperaturer er anført som °C.
Eksempel 1: ( 5RV3-( 4-( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- vn- 3- lfuorfenvl)- 5-( 1. 2. 3-triazol- l- øvlmetyl') oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidometyloksazolidin-2-on 82.44 g, 6.5 mM) ble oppløst i dioksan (50 ml), behandlet med norbornadien (2.98 g, 32.3 mM) og oppvarmet under refluks i 20 timer. Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten oppløst i diklormetan (350 ml), vasket med vann (3 x 200ml) og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping ble resten renset ved kromatografi på en 20 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 2.5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (1.5g).
MS ( ESP) : 404 (MH<+>) for CigFtøFNsO^
NMR ( CDC10 5: 1.79 (t, 4H); 3.04 (t, 4H); 3.80 (dd, 1H); 3.92 (s, 4H); 4.04 (t, 1H); 4.70 (m, 2H); 4.96 (m, 1H); 6.85 (overlapping m, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.71 (d, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger (se også WO 95-25106 - eksempel 3).
4- ( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4, 51dec- 8- vl')- 3- lfuornitrobenzen
3,4-difluornitrobenzen (15.53 g, 0.098 M) ble oppløst i acetonitril (150 ml), og behandlet med N,N-diisopropyletylamin (31.5 g, 0.244 M) og l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan (15.36 g, 0.107 M). blandingen ble omrørt og oppvarmet til refluks i 18 timer. Etter avkjøling utfalt produktet som et gult faststoff som ble frafiltrert (16.1 g); ytterligere produkt kunne oppnås ved å konsentrere restene (8.43 g).
MS ( ESP: 283 (MF<T>) for CnH^FNjO^
NMR ( CDCh ) 8: 1.86 (t, 4H); 3.41 (t, 4H); 4.0 (s, 4H); 6.91 (t, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.96 (dd, 1H).
5- amino- 2-( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4, 51dec- 8- vl') fluorbenzen
4- (l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-lfuornitroben2en (24.48 g, 0.087 M) ble oppløst i etylacetat (500 ml) behandlet med palladiumkatalysator (10% på karbon, 5 g) og hydrogenert ved atmosfæretrykk inntil teoretisk gassopptak. Etter filtrering gjennom "celite" og inndamping ble det ønskede produkt oppnådd som et rosa faststoff med tilstrekkelig kvalitet for bruk uten rensing (19.3 g).
MS ( ESP) : 253 (MFf1") for C13H17FN2O2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.69 (t, 4H); 2.84 (t, 4H); 3.86 (s, 4H); 4.91 (s, 2H); 6.28 (m, 2H); 6.75 (t, 1H).
5- etoksvkarbonvlamino- 2-( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4, 51dec- 8- vnfluorbenzen 5-amino-2-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzen (19.26 g, 0.076M), ble oppløst i tørt pyridin (75 ml) og avkjølt under nitroge med omrøring til 0°C. Etyl
klorformiat (9.08,0.084 M) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. Isblandet vann (300 ml) ble tilsatt, og omrøring fortsatt i en time. Den resulterende utfelling ble samlet, vasket grunding med vann og tørket til å gi det ønskede produkt med tilstrekkelig kvalitet for anvendelse uten rensing (20.5 g).
MS ( ESP): 325 (MH<+>) for C16H21FN2O4.
NMR ( DMSO- d^ 8:1.21 (t, 3H); 1.71 (t, 4H); 2.96 (t, 4H); 3.88 (s, 4H); 4.09 (q, 2H); 6.95 (t, 1H); 7.09 (dd, 1H); 7.27 (dd, 1H); 9.54 (s, 1H).
( 5RV3- f4-( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- vn- 3- fluorfenvn- 5-hydroksymetyloksazolidin- 2- on
5-etoksykarbonylamino-2-(l ,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzen (22.9 g,
0.071 M) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (250 ml) under nitrogen, avkjølt til -70°C og behandlet dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av litium t-butoksid (IM i tetrahydrofuran, 77.6 ml), mens temperaturen ble holdt under -70°C. Etter omrøring i 5 minutter ble (R)-glycidylbutyrat (11.19 g, 0.077 M) tilsatt, og omrøring ble fortsatt ved -65°C i 1 time før temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur iløpet av 16 timer. Utfellingen ble samlet og vasket med tetrahydrofuran til å gi det ønskede produkt (17.8 g).
MS ( ESP): 353 (MH<+>) for Ci7H2iFN205.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.83 (t, 4H); 3.09 (t, 4H); 3.69 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H9; 3.96 (s, 4H); 4.07 (t, 1H); 4.72 8m, 1H); 4.92 (s, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H).
( 5RV3-( 4-( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- vn- 3- fluorfenvn- 5-metansulfonvloksymetyl- oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroksymetylooksazolidin-2-on (4.024 g, 11.43 mM) ble oppløst i diklormetan (200 ml), og behandlet med trietylamin (1.45 g, 14.4 mM), ble avkjølt under nitrogen til 0°C. Metansulfonylklorid (1.32 g, 11.5 mM) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur. Blandingen ble vasket med vann (3 x 75 ml), konsentrert og renset ved kromatografi på en 90 g silika "Biotage"-kolonne under eluering med 1% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (3.09 g).
MS ( ESP): 431(MH<+>) for C18H23FN2O7S.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.82 (t, 4H); 3.03 (s, 3H); 3.08 (t, 4H); 3.84 (dd, 1H); 3.92 (s, 4H); 4.04 (t, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.43 (dd, 1H); 4.84 (m, 1H); 6.91 (t, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H).
( 5R)- 3-( 4-( 1. 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- yl)- 3- fluorfenvl)- 5- azidometyloksazolidin-2- on
(5R)-3-(4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-metansulfonyloksymetyl-osazolidin-2-on (3.03 g, 7.04 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml), behandlet med natriumazid (732 mg, 11.3 mM) og oppvarmet under omrøring ved 50°C i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet
med vann (250 ml), og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), og inndampet til å gi produkt (2.44 g) med tilstrekkelig kvalitet for anvendelse uten rensing.
MS ( ESP): 378 (MH<+>) for C17H20FN5O4.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.73 (t, 4H); 3.02 (t, 4H); 3.66 (dd, 1H); 3.74 (m, 2H); 3.91 (s, 4H); 4.11 (t, 1H); 4.86 (m, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H).
Eksempel 2: ( 5R)- 3-( 4-( 4- oksopiperidin- l- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 1. 2. 3- triazol- l-ylmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (1.47 g, 3.65 mM) ble oppløst i en blanding av isedikk (30 ml) og vann (30 ml) og oppvarmet ved 50°C i 18 timer. Løsningsmiddel ble avdampet, resten ble azeotropdestillert med toluen (50 ml), og deretter fordelt mellom etylacetat (150 ml) og vann (100 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natrium bikarbonatløsning (2 x 100 ml), vann (100 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til å gi produkt (894 mg) med tilstrekkelig kvalitet for anvendelse uten rensing.
MS ( ESP): 360 (MH<+>) for Ci7Hi8FN503.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.53 (t, 3H); 3.29 (t, 4H); 3.84 (dd, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.71 (d, 2H); 4.97 (m, 1H); 6.90 (overlapping m, 2H), 7.24 (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.72 (d, 1H).
Eksempel 3: ( 5R)- 3-( 4-( 4- aminopiperidin- l- vl)- 3- fluorfenyl)- 5-( 1. 2. 3- triazol- l-vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-oksopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-yl) metyl)oksazolidin-2-on 8838 mg, 2.33 mM) ble oppløst i metanol (25 ml), behandlet med ammoniumacetat (1.8 g, 23.3 med mer) og natrium cyanoborhydrid (1.03 g, 16.3 med mer) og refluksert i 16 timer. Blandingen ble nøytralisert med 1 N saltsyre, vann (125 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (5 x 75 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Inndamping ga det ønskede produkt (686 mg).
MS ffiSP): 361 (MFO for Cn H2iFN602.
NMR ( DMSO- d^) 8: 1.43 8m, 2H); 1.86 (dd, 2H), 2.71 (tm, 4H); 3.29 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 7.08 (t, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.42 (dd, (1H); 7.81 (d, 1H); 8.21 (d, 1H); NFJ2 utbyttet, ikke sett.
Eksempel 4: ( 5R)- 3-( 4-( 4- metansulfonamidopiperidin- l- vl)- 3- fluorfenvn- 5-( 1. 23-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-aminopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-Mazol-l-y 2-on (175 mg, 0.49 mM) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trietylamin (78 mg, 0.78 mM) og metansulfonylklorid (67 mg, 0.58 mM) og blandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsenes temperatur under nitrogen. Blandingen ble filtrert og oppløsningen ble renset direkte ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som øket i polaritet fra 0 til 2.5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (19 mg).
MS ( ESP): 439 (MH<+>) for Ci8H23FN604.
NMR ( DMSO- d^ 8:1.66 (m, 2H); 1.98 (dd, 2H); 2.76 (tm, 4H); 3.00 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.12 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.08 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.21 (d, 1H).
Eksempel 5: ( 5R)- 3-( 4-( 4- metoksvkarbonvlaminopiperidin- l- vn- 3- fluorfenvn- 5-( l, 2. 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3 (4-(4-aminopiperidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5-( 1,2,3 -triazol-1 -yl) metyl)oksazolidin-2-on (151 mg, 0.42 mM) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet md 5% natrium bikarbonatoppløsning (4 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt kraftig, metylklorformiat (245 mg, 2.6 mM) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i tre timer ved omgivelsenes temperatur. Diklormetanet ble fjernet ved avdamping, etylacetat (15 ml) ble tilsatt, og det organiske lag ble separert, vasket med 2% natrium dihydrogenfosfat (2 x 15 ml), saltoppløsning (15 ml) og tørket (magnesiumsulfat) til å gi det ønskede produkt (170 mg).
MS ( ESP): 419 (MH"<1>) for C19H23FN6O4.
NMR ( DMSO- dg) 8: 1.53 (qm, 2H); 1.82 (dd, 2H); 2.68 (t, 2H); 3.24 (m, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.52 (s, 3H); 3.83 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.02 (t, 1H); 7.06 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.14 (d, 1H).
Eksempel 6: ( 5R)- 3-( 4-( 4- metvlaminopiperidin- l- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 1. 2<3- triazol-l- vlmetyOoksazolidin- 2- on
o
(5R)-3-(4-(4-oksopiperidin-1-yl)-3-fl^ on (250 mg, 0.70 mM) ble oppløst i en blanding av vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) og diklormetan (5 ml) under nitrogen. Eddiksyre (1 dråpe), metylamin (33% oppløsning i metanol, 31 jaL, 0.77 mM) og natrium acetoksyborhydrid (222 mg, 1.05 mM) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (15 ml) og diklormetan (15 ml) og pH innstilt til 9 ved tilsetning av trietylamin. Den organiske fase ble separert, vasket med vann (2x15 ml), saltoppløsning (15 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Inndamping ga det ønskede produkt (145 mg).
MS ( ESP): 375 (MH<+>) for Ci8H23FN602.
NMR ( DMSO- ds) 8: 1.45 (m, 2H); 1.95 (dd, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.48 (dd, 2H); 2.71 (t, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.10 (overlapping m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); NH utbyttet, CH -N under H20, heller ikke sett.
Eksempel 7: ( 5R)- 3-( 4-( 4- N- metvl- metansulfonamidopiperidin- l- vl)- 3- fluorfenvn-5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-metylaniinopiperidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-yl)metyl)-oksazolidin-2-on (200 mg, 0.53 mM, eksempel 6), ble behandlet hovedsakelig som i eksempel 4 til å gi tittelproduktet etter kromatografi (53 mg).
MS ( ESP): 453 (MH<+>) for Ci9H25FN604S.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.79 (d, 2H); 2.00 (ddd, 2H); 2.74 (t, 2H); 2.84 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 3.44 (d, 2H); 3.87 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.12 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.04 (m, 1H); 6.89 (t, 1H); 6.95 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.79 (d, 1H).
Eksempel 8: ( 5R)- 3-( 4-( 4- N- metvl- metoksvkarbonylaminopiperidin- l- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( 1. 23- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-metylaminopiperidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5-( 1,2,3-triazol-1 -yl) metyl)-oksazolidin-2-on (200 mg, 0.53 mM, eksempel 6), ble behandlet hovedsaklig som i eksempel 4, bortsett fra at metansulfonylklorid ble erstattet med metylklorformiat til å gi tittelproduktet etter kromatografi (131 mg).
MS ( ESP): 433 (MH<+>) for C2oH25FN604.
NMR ( DMSO- ds) 8: 1.62 (d, 2H); 1.82 (ddd, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.74 (s, 3H); 3.32 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.83 (dd, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.10 (m, 1H); 7.03 (t, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
Eksempel 9: ( 5R)- 3-( 4-( 4- N- metvl-( 2- acetoksyacetvnaminopiperidin- l- vn- 3- fluor-fenvl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3 -(4-(4-metylaminopiperidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5 -(1,2,3 -triazol-1 -ylmetyl)-oksazolidin-2-on (350 mg, 0.94 mM, eksempel 6), ble behandlet hovedsakelig som i eksempel 4, bortsett fra at metansulfonylklorid ble erstattet med acetoksyacetylklorid til å gi tittelproduktet etter kromatografi (207 mg).
MS ( ESP): 475 (MH<+>) for C22H27FN6O5.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.75 (d, 2H); 1.87 (dd, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.70 (t, 2H); 2.74 (s, 3H); 3.36 (d, 2H); 3.62 (m, 1H); 3.83 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.53 (s, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.10 (overlapping m, 2H); 7.49 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.16 (d, 1H).
Eksempel 10: ( 5R) 0-( 4-( 4- N- metvl-( 2- hvdroksyacetvl) aminopiperidin- l- vO- 3-fluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3 -(4-N-metyl-(2-acetoksyacetyl)aminopiperidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5-( 1,2,3 - triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (186 mg, 0.39 mM) ble oppløst i metanol (20 ml), behandlet med kaliumkarbonat (0.3 g, 2.1 mM) og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 30 minutter. Etter fjernelse av løsningsmidlet ble resten renset ved kromatografi på en 5 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med den gradien som økte i polaritet fra 0 til 5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (30 mg).
MS ( ESP): 433 (MH<+>) for C20H25FN6O4.
NMR ( DMSO- ds) 8:1.73 (d, 2H); 1.93 (ddd, 2H); 2.74 (t, 2H); 2.79 (s, 3H); 3.45 (d, 2H); 3.68 (s, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.11 (t, 1H); 4.16 (s, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.04 (m, 1H); 6.91 (t, 1H); 6.95 (dd, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.79 (d, 1H).
Eksempel 11: ( 5R)- 3-( 4-( 4-( 2S)- 2, 3- dihydroksvpropionvl) piperazin- l- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karbonyl)piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3—tirazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (278 mg, 0.59 mM) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), behandlet med IM vanndig saltsyre (2 ml) og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 72 timer. Etter fortynning med tetrahydrofuran (30 ml), ble fast kaliumkarbonat (2 g) tilsatt, blandingen ble omrørt i 5 minutter, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en 5 g silika Mega Bond
"Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 5 til 10% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert, inndampet og findelt med dietyleter til å gi det ønskede produkt (89 mg).
MS ( ESP): 435 (MH<+>) for CifeFNeOs-
NMR ( DMSO- d*) 5: 2.91 (brm, 4H); 3.45 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.63 (brm, 4H); 3.82 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.34 (dd, 1H); 4.66 (t, 1H); 4.80 (d, 2H); 4.91 (d, 1H); 5.11 (m, 1H); 7.04 (t, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: ( 5R)- 3- 4-( 4- t- butoksvkarbonvlpiperazin- l- vl)- 3- fluorfenyl')- 5-( 1. 2. 3- triazol- l-vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-t-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidometyl)oksazolidin-2-on (2.52 g, 6 mM) og norbornadien (4.2 g, 45.6 mM) ble oppløst i dioksa (50 ml) og oppvarmet under refluks i 6 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble resten renset ved omkrystallisasjon fra isopropanol (50 ml) til å gi det ønskede produkt (2.29 g<>->
MS ( ESP): 447 (MH<+>) for C21H27FN6O4.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.40 (s, 9H); 2.81 (t, 4H); 3.45 (t, 4H); 3.83 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.10 (m, 1H); 7.06 (t, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
(Mellomprodukt oksazolidinonet er beskrevet i Upjohn WO 93-23384).
( 5R)- 3-( 4-( piperazin- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( 1. 2. 3- tirazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on (5R)-3-(4-(4-t-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (2.0 g, 4.48 mM), ble suspendert i etanol (20 ml) og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, 15 ml). Etter omrøring i 18 timer ved omgivelsenes temperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet, og resten ble omkrystallisert fra etanol og dietyleter med trekullbehandling til å gi produktet som sitt dihydrokloridsalt (0.72 g).
MS ( ESP): 347 (MH<+>) for Ci6Hi9FN602.
Mikroanalvse: Funnet, C 46.2; H 5.1; N 18.8%. Ci6Hi9FN602.2HCl krever C 45.8; H 5.0; N 20.0%.
( 5R)- 3-( 4-( 4- rf4S)- 2. 2- dimetvl- 1. 3- dioksolan- 4- karbonvl) piperazin- l- vl)- 3- lfuorfenvl)-5-( 1. 2, 3- tirazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
Litiumsaltet av (4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karboksylsyre (342 mg, 2.25 mM) i diklormetan (10 ml) under nitrogen ble avkjølt med omrøring til 0°C, behandlet med tionylklorid (321 mg, 2.7 mM), og deretter omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Etter filtrering ble resten inndampet til tørrhet, og på nytt oppløst i diklormetan (10 ml), og deretter tilsatt til en omrørt suspensjon av (5R)-3-(4-piperazin-l-yl-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on dihydroklorid (630 mg, 1.5 mM) i diklormetan (30 ml) inneholdende pyridin (370 mg, 4.9 mM) og trietylamin (500 mg, 4.9 mM). Blandingen ble omrørt i 18 timer, hvorunder temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur. Etter fortynning med diklormetan (30 ml), ble det organiske lag separert, vasket med vann (3x30 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Resten ble etter inndamping renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (278 mg).
MS ( ESP): 475 (MH<+>) for C22H27FN605.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.32 (s, 6H); 2.95 (brm, 4H); 3.63 (m, 4H); 3.86 (dd, 1H); 4.08 8t, 1H); 4.21 (m, 2H); 4.83 (d, 2H); 4.89 (t, 1H); 5.12 (m, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.17 (d, 1H).
Eksempler 12- 16
(5R)-3-(4-(4-(2-kloracetyl)piperazin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5-( 1,2,3-triazol-1 - ylmetyl)oksazolidin-2-on (422 mg, ImM) og det angjeldende amin (3 mM) ble oppløst I en blanding av diklormetan (10 ml) og etanol (1 ml), og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 18 timer. Løsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en passende økende gradient av metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi ønskede produkter.
Bemerkninger
1 MS ( ESP): 474 (MH<+>) for C22H28FN7O4.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.40 (br, 4H); 2.90 (br, 2H); 2.96 (br, 2H); 3.19 (br, 2H); 3.56 (br, 6H); 3.65 (br, 2H); 3.84 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.06 (t, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.17 (d, 1H). 2 Prøve etter kromatografi oppløst i minimumsvolum av etanol, behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, lml), og deretter overskuddet av dietyleter for å utfelle hydrokloridsaltet.
MS ( ESP): 462 (MH<+>) for C21H28FN7O4.
NMR ( DMSO- dft) 8: 2.87 (d, 3H); 2.99 (brm, 4H); 3.19 (brm, 1H); 3.28 (brm, 1H); 3.49 (br, 2H); 3.64 (br, 2H); 3.76 (t, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.34 (dd, 1H); 4.46 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.04 (t, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 9.58 (br, 1H); OH manglende under løsningsmiddel; + 1H forHClsalt. 3 Little-reaksjon i etanol ved omgivelsenes temperatur; løsningsmiddel erstattet med isopropanol (10 ml) og refluksert i 18 timer før opparbeidelse som ovenfor. Prøve etter kromatografi oppløst i minimumsvolum av etanol, behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, lml) og deretter dietyleter for å utfelle hydrokloridsaltet.
MS ( ESP): 489 (MH<+>) for C22H29FN804.
NMR ( DMSO- dV) S: 1.83 (s, 3H); 2.97 (br, 6H); 3.33 (brm, 2H); 3.51 (br, 2H); 3.64 (br, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.10 (brt, 2H); 4.18 (t, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.050 (t, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.27 (brt, 1H); 9.07 (br,2H); + lHforHClsalt. 4 Prøve etter kromatografi oppløst i minimumsvolum etanol, behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, lml), og deretter overskudd av dietyleter for å utfelle hydrokloridsaltet.
MS ( ESP): 476 (MH<+>) for C22H30FN7O4.
NMR ( DMSO- dfi) 5: 2.87 (d, 3H); 2.99 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.33 (m, 1H); 3.42 (m overlappet av løsningsmiddel, ~ 1H); 3.52 (br, 2H); 3.69 (t overlapping br, 4H); 3.86 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.43 (dd, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 9.78 (br, 1H); + 1H for HClsalt. 5 Prøve etter kromatografi oppløst i minimumsvolum av etanol, behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, 1 ml), og deretter overskudd av dietyleter for å utfelle hydrokloridsaltet.
MS ( ESP): 462 (MH<+>) for C21H28FN7O4.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.72 (t, 2H); 2.93 (t, 4H); 3.25 (s, 3H); 3.39 (t, 2H); 3.52 (s, 2H); 4.54 (br, 2H); 3.63 (br, 2H); 3.84 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.80 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.03 (t, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); NH manglende under løsningsmiddel.
Mellomproduktforbindelsen for disse forbindelser ble fremstilt som følger: ( 5R)- 3-( 4-( 4-( 2- kloracetvl) pipeTa2in- l- vl)- 3- lfuorfenvl)- 5-( 12J- triazol- l-vlmetvl) oksasolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(piperazin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on dihydroklorid (4.19 g, 10 mM) ble oppslemmet i tørt diklormetan (100 ml) under nitrogen og behandlet med trietylamin (3.03 g, 30 mM) til å gi en oppløsning. Etter avkjøling til 4°C ble kloracetylklorid (1.14 g, 10 mM) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Volumet ble minsket til 20 ml, og oppløsningen ble kromatografert på silika under eluering med diklormetan (30 ml). Relevante fraksjoner ble kombinert, vasket med vann (50 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Inndamping ga det ønskede produkt (2.86 g).
MS ( ESP): 423 (MH<+>) for Ci8H2oCIFN603.
NMR ( DMSO- dV} 8: 2.93 (br, 2H); 2.98 (br, 2H); 3.60 (br, 4H); 3.84 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.41 (s, 2H); 4.81 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.06 (t, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.16 (d, 1H).
Eksempel 17: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3-( t- butoksvkarbonvnaminopyrrolidin- l- vn- 3- fluor-fenvl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoksykarbonyO azidometyl-oksazolidin-2-on (695 mg, 1.65 mM) ble oppløst i dioksan (30 ml), behandlet med norbornadien (769 mg, 8.25 mM) og oppvarmet under refluks i 6 timer. Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten oppløst i minimum diklormetan og renset ved kromatografi på em 20 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 2,5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (544 mg).
MS ( ESP): 447 (MET<1>") for C2iH27FN604.
NMR ( CDCh) 8: 1.44 (s, 9H); 1.86 (m, 1H); 2.24 (m, 1H); 3.22 (d, 1H); 3.31 (t, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.84 (dd, 1H); 4.40 (t, 1H); 4.28 (br, 1H); 4.74 (m, 3H); 5.01 (m, 1H); 6.58 (t, 1H); 6.87 (dd, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.78 (d, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: 3- fluor- 4-(( 3R)- 3-( t- butoksvkarbonvl) aminopvrrolidin- l- vl) nitrobenzen 3,4-difluornitrobenzen (16.03 g, 0.101 M) ble oppløst i acetonitril (300 ml), og behandletmed N,N-diisopropyletylamin (32.64 g, 0.253 M) og (3R)-3-(t-butoksykarbonyl)-aminopyrrolidin (20.65 g, 0.111 M). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til refluks i 18 timer. Løsningsmiddel ble avdampet og resten ble behandlet med etylacetat (300 ml) og vann (200 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (150 ml), sitronsyreoppløsning (10% i vann, 2 x 150 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Inndamping ga det ønskede produkt som et gult faststoff (32.7 g) med tilstrekkelig kvalitet for anvendelse uten rensing.
MS ( ESP): 326 (MFf<*>) for C15H20FN3O4.
NMR ( CDCh) 8:1.43 (s, 9H); 1.85 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.44 (dt, 1H); 3.65 (overlappingm, 2H); 3.84 (dm, 1H); 4.34 (brm, 1H); 4.69 (br, 1H); 6.53 (t, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.92 (dd,lH).
5- amino- 2-(( 3R)- 3-( t- butoksvkarbonvl) aminopvrrolidin- 1 - vDfluorbenzen
3-fluor-4-((4R)-3-(t-butoksykarb^ (32.7 g, 0.101 M) ble oppløst i etylacetat (500 ml), behandlet med palladiumkatalysator (10% på karbon, 7.5 g) og hydrogenert ved atmosfæretrykk inntil det teoretiske opptak av gass. Etter filtrering gjennom "celite" og inndamping ble det ønskede produkt oppnådd somen rød harpiksgummi med tilstrekkelig kvalitet for bruk uten rensing (29.85 g).
MS ( ESP): 296 (MH<+>) for Ci5H22FN302.
NMR ( CDCh) 8: 1.44 (s, 9H); 1.82 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 3.11 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.43 (br, 2H); 4.27 (br m, 1H); 4.82 (br, 1H); 6.38 (dd, 1H); 6.44 (dd, 1H); 6.57 (t, 1H).
5- etoksvkarbonvlamino- 2-(( 3R)- 3-( t- butoksvkarbonyl') aminopvrrolidin- l-vDfluorbenzen
5-amino-2-((3R)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen (27.33 g, 0.093 M) ble oppløst i tørt pyridin (150 ml) og avkjølt under nitrogen med omrøring til 0°C. Etyl klorformiat (11.01, 0.102 M) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. Isblandet vann (250 ml) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Den resulterende utfelling ble samlet, vasket grundig med vann og tørket til å gi det ønskede produkt med tilstrekkelig kvalitet for anvendelse uten rensing (33.6 g).
MS ( ESP): 368 (MH<+>) for Ci8H26FN704.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.31 (t, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.90 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 4.02 (br, 1H); 4.05 (q, 2H); 6.62 (t, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.08 (d, 1H);7.22 (d, 1H); 9.38 (br, 1H).
( 5R)- 3-( 3- lfuor- 4-(( 3R)- 3-( t- butoksvkarbonvl) aminopvrrolidin- l- vl)- 5- hvdroksvmetvloksazolidin- 2- on
5-etoksykarbonylamino-2-((3R)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen (33.6 g, 0.092 M) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (300 ml) under nitrogen, avkjølt til -70°C, og tilsatt dråpevis iløpet av 30 minutter med en oppløsning av litium t-butoksid (IM i tetrahydrofuran, 100.7 ml), under opprettholdelse av temperaturen under -65°C. Etter omrøring i 5 minutter ble (R)-glycidylbutyrat (14.52 g, 0.101 M) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt med -65°C i 1 time før temperaturen ble tilatt å stige til omgivelsenes temperatur iløpet av 16 timer. Blandingen ble behandlet med metanol (50 ml), omrørt ved omgivelsenes temperatue i 1 time og utfellingen samlet og vasket godt med tetrahydrofuran til å gi det ønskede produkt (21.8 g).
MS ( ESP): 396 (MH<+>) for Ci9H26FN305.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.36 (s, 9H); 1.80 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 3.26 (t, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.49 (m, 2H); 3.62 (m, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.98 (t, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 5.15 (t, 1H); 6.70 (t, 1H); 7.09 (dd overlapping br, 2H); 7.39 (dd, 1H).
( 5RV3-( 4-(( 3R)- 3-( t- butoksvkarbonvl) aminopvrrolidin- l- vlV3- fluorfenvl>)- 5-metansulfonvloksvmetvloksazolidin- 2- on
(5R)-3 -(4-((3 R)-3 -(t-butoksykarbonyl)aminop yrrolidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5 - hydroksymetyloksazolidin-2-on (3.99 g, 10.0 mM) ble oppslemmet i diklormetan (50 ml), og behandlet med trietylamin (1.53 g, 15.2 mM), og deretter avkjølt under nitrogen til 0°C. Metansulfonylklorid (1.39 g, 12.12 mM) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen ble tillatt å stige til omgivelsenes temperatur. Utfelt hydroklorid ble frafiltrert, filtratet ble vasket med mettet natrium bikarbonat (75 ml) og vann (3 x 75 ml), konsentrert og renset ved kromatografi på en 90 g silika "Biotage"-kolonne under eluering ved diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (1.25 g).
MS ( ESP): 474 (MH<*>) for C20H28FN3O7S.
NMR ( CDCh) 8: 2.37 (s, 9H); 1.82 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 3.03 (s, 3H); 3.17 (d, 1H); 3.26 (t, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.82 (dd, 1H); 4.03 (t, 1H); 4.24 (br, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.41 (dd, 1H); 4.72 (br, 1H); 4.83 (m, 1H); 6.57 (t, 1H); 6.96 (dd, 1H)M 7.27 (dd, 1H).
( 5R)- 3 -( 4-(( 3R)- 3 -( t- butoksvkarbonyl) aminop yrrolidin- 1 - vQ- 3 - fluorfenvl)- 5 - azidometyl- oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-metan-sulfonyloksymetyloksazolidin-2-on (1.25 g, 2.64 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), behandlet med natriumazid (275 mg, 4.23 mM) og
oppvarmet under omrøring ved 50°C i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann (100 ml), og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til å gi et gult faststoff soml4:32 ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi det ønskede produkt (715 mg).
MS ( ESP): 421 (MH<+>) for C29H25FN6O4.
NMR ( CDCh) 8: 1.37 (s, 9H); 1.82 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 3.17 (d, 1H); 3.25 (t, 1H); 3.51 (dd overlapping m, 3H); 3.61 (dd, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.95 (t, 1H); 4.25 8br, 1H); 4.78 (m, 2H); 6.57 (t, 1H); 6.98 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H).
Eksempel 18: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3- aminopvrrolidin- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( 1. 23-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopy^ triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (532 mg, 1.2 mM), ble oppløst i diklormetan (10 ml), og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, 2 ml). Etter omrøring i 4 timer ved omgivelsenes temperatur ble det utfelte hydroklorid av produktet (230 mg) frafiltrert, og filtratet fortynnet med dietyleter for å avsette mer produkt (218 mg).
MS ( ESP): 347 (MH<+>) for C26H19FN6O2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.03 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.82 (overlapping m, 2H); 4.17 (t, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.74 (t overlappet av H20, ~ 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.43 (br,~2H).
Eksempel 19: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3- metoksykarbonvlaminopyrrolidin- l- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (200 mg, 0.5 mM) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 5% natrium bikarbonatoppløsning (5 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt kraftig, metylklorformiat (245 mg, 2.6 mM) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt i 3 timer ved omgivelsenes temperatur. Det organiske lag ble separert, vasket med 2% natrium dihydrogenfosfat (2x10 ml), saltoppløsning (10 ml) og tørket (magnesiumsulfat), til å gi det ønskede produkt (143 mg).
MS ( ESP): 405 (MH+) for Ci8H2iFN604.
NMR ( DMSO- dfi) 8:1.82 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.37 (dd, 1H); 3.53 (s overlapping m, 4H); 3.81 (dd, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.80 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.69 (t, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.42 (br, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
Eksempel 20: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3-(( 4S)- 2. 2- dimetvl- lJ- dioksolan- 4- vlmetoksv-karbonvlamino) pvrrolidin- l- yl)- 3- fluorfenvl)- 5-( 1. 2, 3- triazol- l-vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-oksazolidin-2-on hydroklorid (400 mg, 1.05 mM) ble oppslemmet i tetrahydrofuran (10 ml) og behandlet med diisopropyletylamin (176 mg, 1.36 mM) og (4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-ylmetyl 4-nitrofenylkarbonat (429 mg, 1.44 mM) oppløst i diklormetan (5
ml). Blandingen ble omrørt kraftig ved omgivelsenes temperatur i 18 timer med tilsetning av to ytterligere porsjoner av diisopropyletylamin (137 mg, 1.06 mM). Løsningsmiddelet ble avdampet, resten ble på nytt oppløst i etylacetat (20 ml), vasket meed vann (3 x 20 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten renset ved kromatografi på en silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (273 mg). MS ( ESP): 505 (MH<+>) for C23H29FN6O6.
NMR ( DMSO- d*) 5: 1.25 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.84 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.63 (t, 1H); 3.81 (dd, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.95-4.25 (overlapping m, 6H)); 4.79 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.69 (t, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.57 (br, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.14 (d, 1H).
Reagenset for denne forbindelse ble fremstilt som følger: ( 4S)- 2. 2- dimetyl- 1, 3 - dioksolan- 4- vlmetvl 4- nitrofenylkarbonat (4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-ylmetyanol (362 mg, 2.74 mM) ble oppløst i pyridin (9 ml), omrørt ved omgivelsenes temperatur, og behandlet i porsjoner på 4-nitrofenyl klorformiat (552 mg, 2.74 mM). Etter 6 timer ble løsningsmiddelet avdampet, resten ble oppløst på nytt i etylacetat (15 ml), vasket med vann (15 ml), natrium bikarbonatoppløsning (15 ml), karbonatoppløsning (15 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjernelse av løsningsmiddelet ga produktet som en olje tilstrekkelig for videre bruk (858 mg).
MS ( ESP): 298 (MH<+>) for C13H15NO7.
NMR ( DMSO- ds) 8: 1.28 8s, 3H); 1.34(s, 3H); 3.74 (dd, 1H); 4.05 (t, 1H); 4.20 (dd, 1H); 4.25 (dd, 2H); 7.54 (d, 2H); 8.29 (d, 2H).
Eksempel 21: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3-(( 2S)- 2. 3- dihvdroksvpropyloksvkarbonvlamino) pvrrolidin- l- vl)- 3- fluorfenyl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-ylmetoksykarbonylamino)pyrrolidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5-(l ,2,3 -triazol-1 - ylmetyl)oksazolidin-2-on (240 mg, 0.48 mM) i tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med saltsyre (2M, 2 ml) og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 18 timer. Fast kaliumkarbonat ble tilsatt for nøytralisering, og blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 10%
metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (170 mg).
MS ( ESP): 465 (MH*) for C2oH25FN606.
NMR ( DMSO- dft) 5: 1.83 (hekstet, 1H); 2.10 (hekstet, 1H); 3.15 (s, 1H); 3.17 (s, 1H); 3.33 (t, 2H); 3.50 (t, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 3.84 (dd, 1H); 3.97 (dd, 1H); 4.05 (dd, 1H); 4.09 (d, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.54 (t, 1H); 4.73 (d, 1H); 4.80 (d, 2H); 4.08 (m, 1H); 6.69 (t, 1H); 7.00 (dd, 1H); 7.27 (dd, 1H);, 7.43 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
Eksempel 22: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3-( 2- metoksvetoksvkarbonvlamino) pyrrolidin- l- vn-3- fluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyr oksazolidin-2-on hydroklorid (200 mg, 0.52 mM) ble oppslemmet ved omrøring i diklormetan (10 ml) ved 0°C, og natrium bikarbonatoppløsning (5 ml) ble tilsatt. 2-metoksyetyl klorformiat (340 mg, 2.46 mM) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer hvorunder temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur. Det organiske lag ble separert, vasket med natriumdihydrogenfosfat (2%, 2x15 ml), vann (15 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Filtrering og inndamping ga det ønskede produkt (183 mg). MS ( ESP): 449 (MH<+>) for C20H25FN6O5.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.82 (hekstet, 1H); 2.10 (hekstet, 1H); 3.13 8m, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.36 (t, 1H); 3.48 (m, 4H); 3.79 (dd, 1H); 4.05 (m, 3H); 4.16 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.69 (t, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
Eksempel 23: ( 5R)- 3-( 4-(( 3R)- 3-( 2- hvdroksvetoksvkarbonvlamino) pyrrolidin- l- vl)-3- fluorfenyl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- ylmetvl) oksazolidin- 2- on
Harpiksen som bar tittelforbindelsen bundet via sin terminale hydroksygruppe (200 mg, nominelt 0.118 mM) ble svellet i diklormetan (2 ml) i 30 minutter. Overskudd av løsningsmiddel fikk renne av, og en oppløsning av trifluoredikksyre (1% i diklormetan, 1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 2 timer. Harpiksen ble vasket gjentatte ganger med diklormetan (5x5 ml), og de kombinerte vaskeløsninger ble konsentrert. Den således oppnådde harpiksgummi ble azeotropdestillert med isoheksan/diklormetan (20 ml) til å gi det ønskede produkt 840 mg).
MS ( ESP): 435 (MH<+>) for Ci9H23FN605.
NMR ( DMSO- dft) 8: 1.85 (hekstet, 1H); 2.10 (hekstet, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.28 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.82 (dd, 1H); 3.97 (t, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.10 (m, 1H); 6.69 (t, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 1 x OH utbytting, ikke sett.
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
En styrenharpisk derivatisert med 2-hydroksyetoksy-2'-klortritylfunksjonalitet (Novabiochem, 0.59 mM/g, 250 mg, 0.148 mM) ble svellet i basevasket diklormetan (3 ml) i 30 minutter, og deretter fikk overskudd av diklormetan renne av. En oppløsning av 4- nitrofenyl klorformiat (149 mg, 0.738 mM) og pyridin (175 mg, 2.22 mM) i basevasket diklormetan ble tilsatt, og blandinge ble forsiktig omrystet i 18 timer ved omgivelsenes temperatur. Løsningsmiddel fikk så renne av og harpiksen ble vasket med flere porsjoner av diklormetan etterfulgt av dietyleter og tørket i en eksikator.
IR: 1768; 1596; 1264 cm-<1>.
Den overnevnte harpiks (200 mg, nominelt 0.118 mM) ble svellet i N,N-dimetylacetamid (3 ml) i 30 minutter, løsningsmiddelet fikk renne av og en forhåndsblandet oppløsning av (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopyiTolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5- (l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (226 mg, 0.59 mM) og diisopropyletylamin (228 mg, 1.77 mM) i N,N-dimetylacetamid (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble forsiktig rystet i 4 timer ved omgivelsenes temperatur. Løsningsmiddelet fikk så renne av, og harpiksen ble vasket med N,N-dimetylacetamid (3x4 ml), deretter diklormetan (3x4 ml) og tørket i en eksikator.
IR: 3409; 1758; 1725 forbindelse"<1>.
Eksempel 24: ( 5R)- 3-( 4-(( 3S)- 3-( t- butoksvkarbonv0aminopyrrolidin- l- vl)- 3- fluor-fenviy5-( l, 2, 3- triazol- l- ylmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3 -(4-((3 S)-3 -(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5 - azidometyl-oksazolidin-2-on (3.2 g, 7.61 mM) ble omsatt ved hovedsakelig samme teknikk som i eksempel 17, og renset ved kromatografi på en 60 g silika "Biotage"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 7% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (1.66 g).
MS ( ESP): 447 (MH<4>) for C21H27FN6O4.
NMR ( DMSC- qV) 8:1.39 (s, 9H); 1.84 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.27 (t, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.83 (dd, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 6,71 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H); 7.13 (br, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.16 (d, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
3 - fluor- 4- (( 3 S)- 3 -( t- butoksvkarbonvl) aminop yrrolidin- 1 - vDnitrobenzen Ved å anvende hovedsakelig samme metode som for den ekvivalente mellomproduktforbindelse i eksempel 17, men ved å gå ut fra (3S)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin (20 g, 0.108M), ga dette det ønskede produkt som et gult faststoff (33.5 g), med tilstrekkelig kvalitet for bruk uten rensing.
MS ( ESP): 326 ( Mit) for C25H20FN3O4.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.36 (s, 9H); 1.87 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.62 (tm, 1H); 3.73 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 6.72 (t, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.88 (overlapping m, 2H).
5- amino- 2-(( 3 S)- 3-( t- butoksvkarbonvl) aminopvreolidin- 1 - vDfluorbenzen Ved bruk av hovedsaklig samme teknikk som for den ekvivalente mellomproduktforbindelse i eksempel 17, men ved å gå ut fra 3-fluor-4-((3S)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)nitrobenzen (33.5 g, 0.103 M), ga dette det ønskede produkt som en olje med tilstrekkelig kvalitet for bruk uten rensing (~30 g). MS ( ESP): 296 (MH<+>) for C15H22FN3O2.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.35 (s, 9H); 1.71 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 2.87 (dd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.11 (m, 1H); 3.26 (m overlapping H20, ~1H); 3.97 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 6.25 (dd, 1H); 6.31 (dd, 1H); 6.51 (t, 1H); 7.03 (d, 1H).
5- etoksvkarbonvlamino- 2-(( 3S)- 3-( t- butoksvkarbonvl) aminopvrrolidin- l-vDfluorbenzen
Ved bruk av hovedsaklig samme teknikk som for den ekvivalente mellomproduktforbindelse i eksempel 17, men ved å gå ut fra 5-amino-2-((3S)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen (30.4 g, 0.103M), ga dette et råprodukt etter utfelling. Dette ble renset ved oppløsning i toluen (500 ml), azeotropdestillasjon inntil produktet begynte å falle ut, deretter avkjøling og tilsetning av isoheksan (500 ml) til fullstendig utfelling. Filtrering ga det ønskede produkt (35.3 g) MS ( ESP): 368 (MH<+>) for C18H26FN3O4.
NMR ( DMSO- d^ 8:1.21 (t, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.77 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.30 (m overlapping H20,1H); 3.42 (tm, 1H); 4.02 (br, 1H); 4.08 (q, 2H); 6.63 (t, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.08 (br, 1H); 7.22 (d, 1H); 9.38 (s, 1H).
( 5R)- 3-( 3 - lfuor- 4-(( 3 SV3 -( t- butoksvkarbonvllaminop yrrolidin- 1 - vlV 5- hvdroksvmetvloksazolidin- 2- on
5-etoksykarbonylamino-2-((3S)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl)fluorbenzen (35.2 g, 0.096 M) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (400 ml) under nitrogen, avkjølt til -70°C og behandlet dråpevis iløpet av 20 minutter med en oppløsning av litium t-butoksid, fremstilt fra t-butanol (9.3 g, 123 mM) i tørt tetrahydrofuran (70 ml) og n-butyl litium (66 ml, 1.6M i heksan). Etter omrøring i 20 minutter ble (R)-glycidylbutyrat (15.2 g, 0.102 M) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt iløpet av 10 minutter, og temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur iløpet av 16 timer. Blandingen ble behandlet med metanol (10 ml), omrørt ved omgivelsenes temperatur i 10 minutter og deretter behandlet med en blandinge av 5% vandig natrium bikarbonat (250 ml) og etylacetat (500 ml). Utfellingen ble samlet og vasket godt med etylacetat og vann til å gi det ønskede produkt (19.5 g). Filtratet ble separert i et organisk lag som ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble refluksert i kort tid med etylacetat (100 ml), avkjølt og filtrert til å gi ytterligere produkt (16.6 g). MS ( ESP"): 396 (MH<+>) for CI9H26FN3O5.
NMR ( DMSO- d^ 8 : 1.37 (s, 9H); 1.79 (m, 1H)M; 2.07 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.24 (m, overlapping H20, ~1H); 3.36 (m, 1H); 3.48 (tm, 1H); 3.53 (d, 1H); 3.63 (d, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.99 (t, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 5.15 (s, 1H); 6.71 (t, 1H); 7.08 (dd overlapping br, 2H); 7.39 (dd, 1H).
( 5R)- 3 -( 4-(( 3 S)- 3 -( t- butoks vkarbonvDaminop yrrolidin- 1 - vD- 3 - fluorfenyl)- 5- metan-sulfonvloksvmetvloksazolidin- 2- on
(5R)-3 -(4-((3 S)-3 -(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5-hydroksy-metylaoksazolidin-2-on (3.04 g, 7.7 mM) ble oppslemmet i en blanding av diklormetan (25 ml) og pyridin (20 ml), avkjølt under nitrogen til 0°C, og behandlet med trietylamin (1.15 g, 11.4 mM). Metansulfonylklorid (1.04 g, 9.1 mM) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og resten oppløst i etylacetat (70 ml), deretter
vasket med 5% natrium bikarbonat (70 ml), vann (2 x 20 ml), saltoppløsning (70 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Etter avdamping og azeotropdestillasjon med toluen (20 ml), ble det oppnådd produkt med tilstrekkelig kvalitet for bruk uten ytterligere rensing (3.64
MS ( ESP): 474 (MH<+>) for C20H28FN3O7.
NMR ( DMSO- cU) 8: 1.37 (s, 9H); 1.81 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 3.11 (m, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.28 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.49 (tm, 1H); .3.76 (dd, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.11 (t, 1H); 4.43 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 4.96 (m, 1H); 6.72 (t, 1H); 7.10 (dd, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H).
( 5R)- 3 -( 4-(( 3 SV 3 -( t- butoks vkarbonvDaminop yrrolidin- 1 - vl)- 3 - fluorfenvlV 5 - azidometyl- oksazolidin- 2- on
(5R)-3 -(4-((3 S)-3 -(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-1 -yl)-3 -fluorfenyl)-5 -metan-sulfonyloksymetyloksazolidin-2-on (3.6 g, 7.61 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (40 ml), behandlet med natriumazid (0.99 g, 15.2 mM) og oppvarmet under omrøring ved 80°C i 3.5 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert inn i etylacetat (400 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (2 x 400 ml) og saltoppløsning (200 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til å gi det ønskede produkt (3.2 g).
MS ( ESP): 421 (MH<+>) for Ci9H25FN604.
Eksempel 25: ( 5R)- 3-( 4-(( 3S)- 3- aminopvrrolidin- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 4-( 1. 2. 3-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3 S)-3-(t-butoksykarbonyl)aminopyrrolidin-1 -yl)-3-fluorfenyl)-5-(l ,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (1.55 g, 3.47 mM) ble oppløst i diklormetan (8 ml), og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol (3.8M, 40 ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsenes temperatur ble blandingen inndampet til tørrhet til å gi produktet som et hydroklorid med tilstrekkelig renhet til at det ikke var nødvendig med noen rensing (1.64 g).
MS ( ESP): 347 (MH<+>) for Ci6H19FN602.
NMR ( DMSO- dj) 8: 2.00 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.24 (dd, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.82 (overlapping m, 2H); 4.17 (t, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.10 (m, 1H); 6.78 (t, 1H); 7.06 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.36 (br, ~2H).
Eksempel 26: ( 5R)- 3-( 4-(( 3S)- 3- acetamidopvrrolidin- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( 1. 23-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
Ved å anvende hovedsaklig metoden i eksempel 19, men ved å gå ut fra (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-tirazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (250 mg, 0.65 mM) og erstatte metylklorformiatet med edikksyreanhydrid ga det ønskede produkt (150 mg).
MS ( ESP): 405 (MH<+>) for C18H2iFN603.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.87 (s overlapping m, 4H); 2.16 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.33 (dd, 1H); 3.46 (t, 1H); 3.56 (tm, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.89 (t, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.23 (d, 1H).
Eksempel 27: ( 5R)- 3-( 4-(( 3S)- 3- metoksvkarbonvlaminopyrrolidin- l- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( l, 23- triazol)- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
Ved å anvende hovedsaklig metoden i eksempel 19, men ved å gå ut fra (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (250 mg, 0.65 mM) ble det ønskede produkt (192 mg) oppnådd. MS ( ESP): 405 (MH<+>) for Ci8H2iFN604.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.82 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.31 (m overlapping H20, ~2H); 3.51 (s overlapping m, 4H); 3.81 (dd, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.80 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.71 (t, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.27 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.15 (d, 1H).
Eksempel 28: ( 5R)- 3-( 4-(( 3S)- 3- metansulfonamidopyrrolidin- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( l, 2J- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-((3S)-3-aminopyrrolidin-l^ oksazolidin-2-on hydroklorid (250 mg, 0.65 mM) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 5% natrium bikarbonatoppløsning (10 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt kraftig, metansulfonylklorid (290 mg, 2.5 mM) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 18 timer ved omgivelsenes temperatur. Diklormetan (10 ml) ble tilsatt, det organiske lag ble separert og fortynnet med isoheksan (30 ml). Utfellingen
ble filtrert, findelt med 2% natriumdihydrogenfosfat og renset ved kromatografi på en 2 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 8% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (28 mg).
MS ( ESP): 425 (MH<+>) for Ci7H2iFN604S.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.84 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 3.18 (m, 1H), 3.34 (m overlapping H20; ~2H); 3.54 (t, 1H); 3.80 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.49 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 6.71 (t, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.13 (d, 1H).
Eksempel 29: ( 5R)- 3-( 4- imidazol- l- vl- 3- fluorfenvn- 5-( 1. 23- triazol- l- vlmetvnoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-azidometyloksazolidin-2-on (755 mg, 1.35 mM) ble oppløst i dioksan (40 ml), behandlet med norbornadien (1.15 g, 12.5 mM) og oppvarmet under refluks i 16 timer. Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten oppløst i minimum diklormetan og renset ved kromatografi på en 20 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 10% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (660 mg).
MS ( ESP): 329 (MH<+>) for C15H13FN6O2.
NMR ( DMSO- d^) 8: 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.54 (overlapping m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.98 (m, 1H); 8.18 (d, 1H).
(Mellomproduktoksazolidinonet er beskrevet i Upjohn WO 96-23788).
Eksempel 30: ( 5R)- 3-( 4- imidazol- l- vi- 3- fluorfenvlV5- 81-pvrazolvOmetvDoksazolidin- 2- on
Natriumhydrid (60% i olje, 32 mg, 0.8 med mer) ble omrørt under nitrogen i N,N-dimetylformamid (2 ml), pyrazol (68 mg, 1 mM) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 10 minutter. (5R)-3 -(4-imidazol-1 -yl-3 -fluorfenyl)-5 -metansulfonyloksymetyloksazolidin-2-om (142 mg, 0.4 med mer) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1 ml), tilsatt til den foregående blanding, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsenes temperatur. Etter fortynning med 5% vandig natrium bikarbonat (30 ml) ble blandingen ekstrahert med etylacetat (50 ml), ekstrakten ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltoppløsning (25 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble oppløst i minimum diklormetan og renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 15% isopropanol i diklormetan. Den relevante fraksjonen ble kombinert og inndampet, og deretter oppløst i diklormetan (5 ml) og omrørt i 18 timer med PS-isocyanoatharpiks (Argonaut Technologies, 500 mg) for å fjerne ringåpnede forurensninger. Filtrering og inndamping ga det ønskede produkt (34 mg).
MS ( ESP): 328 (MH<+>) for Cl6Hi4FN502.
NMR ( DMSO- d*) 8: 3.89 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.46 (d, 2H); 5.04 (m, 1H); 6.21 (t, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.00 (m, 1H).
(Mellomproduktforbindelsen beskrevet i WO 96-23788).
Eksempel 31: ( 5R)- 3-( 4- imidazol- l- vl- 3- fluorfenyl)- 5- tetrazol- l-ylmetvloksazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 4- imidazol- l- vl- 3- fluorfenyl)- 5- tetrazol- 2-ylmetvloksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-imidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-metansulfonyloksymetyloksazolidin-2-on (249 mg, 0.7 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml), behandlet med lH-tetrazol (123 mg, 1.75 mM) og kaliumkarbonat (241 mg, 1.75 mM) og oppvarmet ved 95°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann (30 ml), ekstrahert med etylacetat (50 ml), ekstrakten ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltoppløsning (25 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble oppløst i minimum diklormetan og renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 10% isopropanol i diklormetan, deretter 0 til 20% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet idet det førsteluerende produkt var 2-isomeren (80 mg).
MS ( ESP): 330 (MH<+>) for C14H12FN7O2.
NMR ( DMSO- dg) 8: 3.96 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 5.26 (overlapping m, 3H); 7.12 (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.66 (t overlapping dd, 2H); 8.00 (m, 1H); 9.05 (s, 1H).
Det dernest eluerende produkt var 1-isomeren (51 mg).
MS ( ESP): 330 (MH<+>) for Ci4Hi2FN702.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.98 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.95 (m, 2H); 5.21 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.67 (t overlappet dd, 2H)); 8.01 (m, 1H); 9.49 (s, 1H).
Mellomproduktforbindelsen beskrevet i WO 96-23788.
Eksempel 32: ( 5R)- 3-( 4-( 4- hvdroksvmetvlimidazol- l- vn- 3- fluorfenyI- 5- tetrazol- l-vlmetyloksazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 4-( 4- hydroksvmetvlimidazol- l- vl)- 3-fluorfenvD- 5- tetrazol- 2- ylmetvloksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(4-t-butyldimetylsilyloksymetylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-hy metyloksazolidin-2-on (421 mg, lmM), lH-tetrazol (105 mg, 1.5 mM), og trifenylfosfin (393 mg, 1.5 mM) ble oppløst ved omrøring i tørt tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen i et isblandet vannbad. Diisopropylazodikarboksylat (303 mg, 1.5 mM) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 2 timer mens temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med trifluoredikksyre (5 ml) og omrørt i 30 minutter ved omgivelsenes temperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), og ekstrahert med vandig saltsyre (IM, 100 ml). Den sure ekstrakt ble vasket med etylacetat (100 ml), og deretter gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakkk, og ekstrahert på nytt med diklormetan. Etter tørking (magnesiumsulfat) ble resten renset ved kromatografi på en 10 silikga Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 10% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert til å gi den mindre polare tetrazol-2-yl isomer (105 mg).
MS ( ESP): 360 (MH<+>) for C15H14FN7O3.
NMR ( DMSO- d*) 8: 3.96 (dd, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.96 (t, 1H); 5.16 (dd, 1H); 5.25 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.02 (s, 1H).
De vandige ammoniakkkvæsker ble avkjølt til 4°C over natten for å utfelling av krystaller av den mer polare tetrazol-1-yl isomer (6 mg).
MS ( ESP): 360 (MH<+>) for C14H12FN7O2.
Oksazolidinonmellomproduktet er beskrevet i WO 97-31917.
Eksempel 33: ( 5R)- 3-( 4-( 2- metvlimidazol- l- vl)- 3- fluorfenvO- 5- tetrazol- l- ylmetyloksazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 4-( 2- metvlimidazol- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 5- tetrazol-2- ylmetyloksazolidin- 2- on
Hovedsakelig ble metoden i eksempel 17 anvendt, men begynnende fra (5R)-3-(4-(2-metylimidazol-l-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (582 mg, 2 mM). Råmaterialet fra syreekstrakten ble renset ved kromatografi på en 20 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som øker i polaritet fra 0 til 20% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner av det først eluerende produkt ble kombinert til å gi den mindre polare tetrazol-2-yl isomer (246 mg).
MS ( ESP): 344 (MH<+>) for C15H14FN7O2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.14 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 5.16 (dd, 1H); 5.26 (dd, 1H); 5.32 (m, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.66 (dd, 1H); 9.02 (s, 1H).
Det etterfølgende eluerende produkt var 1-isomeren (210 mg).
MS ( ESP): 344 (MH<+>) for Ci5Hi4FN702.
NMR ( DMSO- dj) 8: 2.13 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.94 (d, 2H); 5.21 (m, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 9.47 (s, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for disse forbindelser ble fremstilt som følger:
3- fluor- 4-( 2- metvlimidazol- l- yl) nitrobenzen
2- metylimidazol (9.02 g, 0.11 M) og N,N-diisopropyletylamin (32.2 g, 0.25 M) ble oppløst i acetonitril (160 ml) og 3,4-difluomitrobenzen (15.9 g, 0.1M) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til refluks under nitrogen i 24 timer. Løsningsmiddel ble avdampet, resten ble oppløst i etylacetat (300 ml), vasket med vann (150 ml), saltoppløsning (150 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Resten ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat (25 ml) og cykloheksan (150 ml) med tilsetning av trekull til å gi tittelforbindelsen (11.5 g), smp. 106-107°C.
MS ( ESP): 222 (MH<+>) for CioHgFNsOz.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.25 (s, 3H); 7.00 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.87 (t, 1H); 8.23 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H).
5- amino- 2-( 2- metvlimidazol- 1 - vDlfuorbenzen
3- fluor-4-(2-metylimidazol-l-yl)nitrobenzen (40 g, 0.181 M) ble oppløst i en blanding av metanol (200 ml) og tetrahydrofuran (800 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet med ammoniumformiat (57 g, 0.905 M) etterfulgt av palladium på trekull (10%, 2 g). Blandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 18 timer, filtrert gjennom "celite" som ble vasket med metanol (100 ml) og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat (800 ml) og 10% vandig bikarbonat (250 ml). Det organiske lag ble separert, vasket med saltoppløsning (250 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til å gi tittelforbindelsen (34.6 g).
MS ( ESP): 192 (MH<+>) for Ci0Hi0FN3.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.08 (s, 3H); 5.68 (s, 2H); 6.45 (overlapping m, 2H); 6.84 (d, 1H); 7.03 (overlapping m, 2H).
5- benzvloksvkarbonylamino- 2-( 2- metvlimidazol- 1 - vDfluorbenzen 5-amino-2-(2-metylimidazol-l-yl)fluorbenzen (34.25 g, 0.179 M) ble oppløst i tørt diklormetan (600 ml) under nitrogen, og avkjølt til -5°C. Pyridin (17.7 g, 0.224 M) ble tilsatt etterfulgt av benzyl klorformiat (33.7 g, 0.197 M) iløpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt og temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur iløpet av 16 timer. Vandig natrium bikarbonat (5%, 250 ml) ble tilsatt, det organiske lag ble separert, det vandige lag ble på nytt ekstrahert med diklormetan (2 x 300 ml), og kombinerte ekstrakter tørket (agnesiumsulfat). Etter filtrering og inndamping ble resten omkrystallisert fra toluen (400 ml) til å gi tittelproduktet (54.5 g).
MS ( ESP): 326 (MH<+>) for Ci8H16FN302.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.13 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.41 (overlapping m, 7H); 7.73 (dd, 1H); 10.21 (br, 1H).
( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-( 2- metvlimidazol- l- vl) fenvl)- 5- hvdroksvmetvloksazolidin- 2- on 5-benzyloksykarbonylamino-2-(2-metylimidazol-l-yl)fluorbenzen (54 g, 0.166 M) ble oppløst i en blanding av tørt tetrahydrofuran (600 ml) og 1,3-dimetyl-tetrahydropyrimidin-2-on (100 ml) under nitrogen, avkjølt til -70°C, og behandlet med en oppløsning av n-butyllitium (1.6M i isoheksan, 114 ml) iløpet av 30 minutter. Etter omrøring i 30 minutter ved -70°C ble en oppløsning av (R)-glycidylbutyrat (26.35 g, 0.183 M) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt iløpet av 15 minutter. Omrøring ble fortsatt i 16 timer som fikk temperaturen til å stige til omgivelsenes temperatur. Blandingen ble behandlet med vandig natrium bikarbonat (5%, 500 ml) og etylacetat (800 ml), det organiske lag ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (3 x 750 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, og den resulterende olje behandlet med litt dietyleter. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi tittelforbindelsen (21.5 g).
MS ( ESP): 292 (MH<+>) for C14H14FN3O3.
NMR ( DMSO- dj) 8: 2.16 (s, 3H); 3.56 (dt, 1H); 3.69 (dt, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.74 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.74 (dd, 1H).
Eksempel 34: ( 5R)- 3-( 4-( 4- metvlimidazol- l- vl)- 3- fluorfenvl)- 5- tetrazol- l- vl-metvlokazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 4-( 4- metylimidazol- l- vl)- 3- fluorfenyl)- 5- tetrazol-2- vlmetyloksazolidin- 2- on
Natriumhydrid (50% i olje, 108 mg, 2.25 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml) under nitrogen, og lH-tetrazol (158 mg, 2.25 mM), oppløst i N,N-dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble (5R)-3-(4-metylimidazol-l-yl-3-fluorfenyl)-5-metansulfonyloksymetyloksazolidin-2-on (553 mg, 1.5 mM) tilsatt, blandingen ble oppvarmet til 80°C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vandig bikarbonat (30 ml), ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og ekstrakten ble vasket med vann (2 x 20 ml) og saltoppløsning (20 ml). Etter tørking (magnesiumsulfat) og inndamping ble resten renset ved kromatografi på en 20 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 20% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner av det først eluerende produkt ble kombinert til å gi den mindre polare tetrazol-2-yl isomer (269 mg).
MS ( ESP): 344 (MH<+>) for Ci5H14FN702.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.15 (s, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 5.17 (dd, 1H); 5.27 (dd, 1H); 5.33 (m, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.87 (d, 1H); 9.04 (s, 1H).
Det deretter eluerende produkt var 1-isomeren (166 mg).
MS ( ESP): 344 (MH<+>) for C15H14FN7O2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.16 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.96 (d, 2H); 5.21 (m, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H); 9.48 (s, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for disse forbindelser ble fremstilt som følger.:
3 - fluor- 3 -( 4- metylimidazol- 1 - vDnitrobenzen
4-metylimidazol (45.1 g, 0.55 M) og N,N-diisopropylamino (161 g, 1.25 M) ble oppløst i acetonitril (800 ml) og 3,4-difluornitrobenzen (79.5 g, 0.5M) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til refluks under nitrogen i 24 timer. Løsningsmiddel ble avdampet, resten ble oppløst i etylacetat (800 ml), vasket med vann (400 ml), saltoppløsning (200 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Resten ble oppløst i toluen (250 ml), behandlet med trekull, filtrert og fortynnet med varmt cykloheksan (75 ml) for å krystallisere 3-fluor-4-(4-metylimidazol-l-yl)nitrobenzen (64.7 g).
MS ( ESP): 222 (MH<+>) for CioH8FN302.
NMR ( DMSO- dV) 8: 2.18 (s, 3H); 7.29 (s, 1H); 7.92 (t, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.38 (dd, 1H).
5- amino- 2-( 4- metylimidazol- 1 - vDlfuorbenzen
3-fluor-4-(4-metylimidazol-l-yl)nitrobenzen (64.7 g, 0.293 M) ble oppløst i en blanding av metanol (200 ml) og tetrahydrofuran (800 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen, og behandlet med ammoniumformiat (99.3 g, 146 M) etterfulgt av palladium på trekull (10%, 2.5 g). Blandingen ble omrørt ved vanlig temperatur i 48 timer, filtrert gjennom "celite" som ble vasket med metanol (200 ml) og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat (800 ml) og 10% vandig natrium bikarbonat (250 ml). Det organiske lag ble separert, vasket med saltoppløsning (250 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til å gi tittelforbindelsen (50.6 g).
MS ( ESP): 192 (MH<4>) for Ci0Hi0FN3.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.12 (s, 3H); 5.60 (br s, 2H); 6.42 (dd, 1H); 6.47 (dd, 1H); 6.98 s, 1H); 7.11 (t, 1H); 7.60 (s, 1H).
5- benzvloksvkarbonvlamino- 2-( 4- metylimidazol- 1 - vDfluorbenzen 5-amino-2-(4-metylimidazol-l-yl)lfuorbenzen (50.6 g, 0.265 M) ble oppløst i tørt diklormetan (800 ml) under nitrogen, og avkjølt til -5°C. Pyridin (26.1 g, 0.33 M) ble tilsatt, etterfulgt av benzylklorformiat (49.9 g, 0.292 M) iløpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt og temperaturen fikk stige til omgivelsenes temperatur iløpet av 16 timer. Vandig natrium bikarbonat (5%, 350 ml) ble tilsatt, det organiske lag ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med diklormetan (2 x 200 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat). Etter filtrering og inndamping ble resten omkrystallisert fra toluen (300 ml) til å gi tittelproduktet (80 g). MS ( ESP): 326 (MH<+>) for Ci8Hi6FN302.
NMR ( DMSO- dft) 8: 2.15 (s, 3H), 5.16 (s, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.41 (m, 5H); 7.48 (t, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 10.15 (br s, 1H).
( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-( 4- metvlimidazol- l- vl) fenvl)- 5- hvdroksymetyloksazolidin- 2- on 5-benzyloksykarbonylamino-2-(4-metylimidazol-l-yl)fluorbenzen (54 g, 0.166 M) ble oppløst ien blanding av tørt tetrahydrofuran (600 ml) og 1,3-dimetyl-tetrahydropyirmidin-2-on (100 ml) under nitrogen, avkjølt til -70°C og behandlet med en oppløsning av n-butyllitium (1.6M i isoheksan, 114 ml), iløpet av 30 minutter. Etter omrøring i 30 minutter ved -70°C ble en oppløsning av (R)-glycidylbutyrat (26.35 g, 0.183 M) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt iløpet av 15 minutter. Omrøring ble fortsatt i 16 timer som fikk temperaturen til å stige til omgivelsenes temperatur.
Blandingen ble behandlet med vandig natrium bikarbonat (5%, 500 ml) og etylacetat (800 ml) og ikke oppløst faststoff ble fjernet og vasket godt med dietyleter til å gi tittelproduktet (16.3 g).
Det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 750 ml), de kombinerte ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, og resten ble behandlet med litt dietyleter. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etanol til å gi mer produkt (10.9 g).
MS ( ESP): 292 (MH<+>) for CuHuFNsOs.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.13 (s, 3H); 3.56 (dd, 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.86 (dd, 1H); 4.11 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 5.21 (br, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.83 (s, 1H).
( 5R)- 3-( 3- lfuor- 4- 84- metvlimidazol- l- vl) fenvl)- 5- metansulfonvloksvmetvloksazolidin-2- on
(5R)-3-(3-fluor-4-(4-metylimidazol-l -yl)fenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (11.8 g, 40.5 mM) ble omrørt i en blanding av pyridin (200 ml) og trietylamin (4.86 g, 48.2 mM) under nitrogen i et isblandet vannbad. Metansulfonylklorid (5.16 g, 45 mM) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 2 timer som fikk temperaturen til å stige til omgivelsenes temperatur. Løsningsmiddel ble avdampet og resten ble kraftig omrørt med en blanding av vandig natrium bikarbonat (5%, 200 ml) og isoheksan (200 ml). Utfellingen ble filtrert, vasket med vann og deretter isoheksan og tørket. Resten ble omkrystallisert fra varmt aceton (200 ml) ved fortynning med isoheksan (300 ml) til å gi tittelproduktet (11.7 g), smp. 151-153°C.
MS ( ESP): 369 (MH<+>) for Ci5Hi6FN305S.
NMR ( DMSO- d^) 8: 2.16 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.47 (dd, 1H); 4.54 (dd, 1H); 5.04 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.85 (t, 1H).
Eksempel 35: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2. 5, 6- tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3, 5- difluorfenyl)-5-( 2- okso- 3H- l, 3, 4- oksadiazol- 3- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyirdin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-hydroksy-metyloksazolidin-2-on (4.67 g, 11.6 mM), 3H-l,3,4-oksadiazol-2-on (lg, 11.6 mM, J. HetChem., 1995,32,123) og trifenylfosfin (4.58 g, 17.5 mM) ble behandlet med toluen (50 ml) og inndampet til tørrhet ved 50°C for å fjerne spor av vann. Resten ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ved omrøring under nitrogen i et isblandet vannbad. Diisopropylazodikarboksylat (3.53 g, 17.5 mM) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble
omrørt i 2 timer, som fikk temperaturen til å stige til omgivelsenes temperatur. Løsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kromatografi på en 90 g silika "Biotage"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 100% etylacetat i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert til å gi det urene produkt (6.2 g), forurenset med trifenylfosfinoksid. En del (2 g) av dette materialet ble påført i diklormetan på en 10 g "Isolute" sterk syre SCX-kolonne, og eluert med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 50% metanol i diklormetan for å fjerne nøytrale forurensninger, og til slutt med en blanding av diklormetan:metanol:konsentrert vandig ammonoiakk 80:16:4. Løsningsmiddel ble avdampet fra passende fraksjoner, resten ble opptatt i 10% vandig fosforsyre og utfelt på nytt med ammoniakkk for å gi tittelproduktet (275 mg).
MS ( ESP): 469 (MH<+>) for C24H22FN4O4.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.29 (br, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.86 (dd, 1H); 4.01 (dd, 1H); 4.11 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 5.00 (m, 1H); 5.78 (s, 1H), 7.27 (d, 2H); 7.33 (m, 5H); 8.45 (s, 1H).
Eksempel 36: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- l<2, 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vn- 3<5- difluorfenvn-5-( 2- okso- 3H- l, 3, 4- tiadiazol- 3- ylmetyl) oksazolidin- 2- on
Hovedsaklig samme prosedyre som i eksempel 35 ble anvendt, men begynnende med (5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (800 mg, 2 mM) og 3H-l,3,4-tiadiazol-2-on (214 mg, 2.2 mM, Heiv. Chim. Acta., 1982,65,2606) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Etter eluering fra SCX-kolonnen ble harpiksgummien etter avdamping behandlet med litt dietyleter til å gi det ønskede produkt (291 mg).
MS ( ESP): 485 (MH<+>) for C24H22F2N403S.
NMR ( DMSO- dfi 8: 2.29 (br, 2H); 2.60 (t, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.18 (overlapping m, 2H); 4.29 (dd, 1H); 5.03 (m, 1H); 5.76 (s, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.32 (m, 5H); 8.56 (s, 1H).
Eksempel 37: ( 5S)- 3-( 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( 3- metvl- 2-okso- 2, 3- dihvdroimidazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
En oppløsning av l-metylimidazolidin-2-on (80 mg, 0.82 mM, Heterocycles, 1987, 26, 3153) i dimetylsulfoksid (1 ml) ble behandlet med natriumhydrid (55% i olje, 40 mg, 0.92 mM) ved omgivelsenes temperatur under nitrogen. Etter omrøring i 20 minutter ble (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-metansulfonyloksymetyloksazolidon-2-on (300 mg, 0.81 mM; WO 97-09328) i dimetylsulfoksid (1.5 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 1.5 timer. Temperaturen ble så gradvis hevet til 85°C, og blandingen ble oppvarmet ved denne temperatur i 24 timer. Etter avkjøling og fortynning med vann (50 ml) ble blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml) og kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (20 ml). Etter tørking (magnesiumsulfat) og inndamping ble resten renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 6% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert til å gi tittelproduktet (60 mg).
MS ( ESP): 374 (MH<+>) for C19H20FN3O4.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.41 (s, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.76-3.95 (overlapping m, 5H); 4.15 (t, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 6.08 (s, 1H); 6.50 (m, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (m, 2H).
Eksempel 38: ( 5R)- 3-( 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 3- metvl- 2-tiokso- 2, 3- dihydroimidazol- l- vlmetv0oksazolidin- 2- on
Hovedsaklig ble prosedyren fra eksempel 37 anvendt, men begynnende med (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-metansulfonyloksymetyloksazolidin (300 mg, 0.81 mM) og l-metylimidazolidin-2-tion (100 mg, 0.88 mM) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1.5 timer. Kromatografi på to kolonner ga det ønskede produkt (29 mg).
MS ( ESP): 390 (MH<+>) for C9H20FN3O3S.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.42 (br s, 2H); 3.46 (s, 3H); 3.80 (t, 2H); 4.02 (dd, 1H); 4.20 (overlapping m, 3H); 4.27-4.47 (m, 2H); 5.09 (m, 1H); 6.09 (br s, 1H); 7.17 (m, 2H); 7.29 (dd, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H).
Eksempel 39: ( 5R)- 3-( 4- metvltiofenvl)- 5-( 1. 2, 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-metyltiofenyl)-5-azidometyloksazolidin-2-on (1.62 g, 6.14 mM) ble oppløst i dioksan (30 ml), behandlet med norbornadien (2.98 g, 31.5 mM) og oppvarmet under refluks i 6 timer. Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten oppløst i minimum varmt etylacetat, filtrert, avkjølt og deretter fortynnet med isoheksan for å utfelle det ønskede produkt (600 mg).
MS ( CI): 291 (MH<+>) for Ci3Hi4N402S.
NMR ( 270 MHz. CDCh) 8: 2.46 8s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.79 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.74 (d, 1H); 7.80 (d, 1H).
Utgangsmaterialet er beskrevet av WA Gregory et al., J. Med. Chem., 1989,32,1673.
Eksempel 40: ( 5R)- 3-( 4- metvlsulfonylfenvl)- 5-( 1. 2, 3- triazol- l- vlmetvnoksazolidin-2- on
(5R)-3-(4-metyltiofenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (500 mg, 1.72 med mer) ble oppløst i diklormetan (15 ml), behandlet med 3-klorperoksy-benzosyre (50%, 1.24 g, 3.59 mM) og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 3 timer. Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten behandlet med litt dietyleter og filtrert til å gi det ønskede produkt (350 mg).
MS ( CD: 323 (MH<+>) for C13H14N4O4S.
NMR ( 270 MHz. CDCM 8: 2.57 (s, 3H); 3.52 (dd, 1H); 3.78 (t, 1H); 4.36 (m, 2H); 4.67 (m, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.26 (d, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.47 (d, 1H).
Eksempel 41: ( 5R)- 3-( 4- t- butvlfenvn- 5-( 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvnoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-t-butylfenyl)-5-azidometyloksazolidin-2-on (400 mg, 1.46 mM) ble oppløst i dioksan (8 ml), behandlet med norbornadien (1.3 g, 14.1 mM) og oppvarmet under refluks i 6 timer. Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten oppløst i etylacetat og renset ved flashkromatografi på silika under eluering med det samme løsningsmiddel. Relevante fraksjoner ble kombinert til å gi det ønskede produkt 8260 mg, smp. 140-142°C).
MS ( ED: 300 (MH<+>) for Ci6H2oN402.
NMR ( 270 MHz. CDCh) 8:1.26 (s, 9H), 3.90 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.77 (m, 2H); 5.03 (m, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.79 (d, 1H).
(5R)-3-(4-t-butylfenyl)-5-azidometyloksazolidin-2-on kan fremstilles ved metode beskrevet i WA Gregory et al., J.Med.Chem., 1990, 33,2569.
Eksempel 42: ( 5S)- 3-( 4- metvlsulfonvlfenvD- 5-) imidazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5S)-3-(4-metyltiofenyl)-5-(imidazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (lOOmg, 0.35 mM) ble oppløst i diklormetan (5 ml), behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (50%, 262 mg, 0.76 mM) og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 3 timer. Blandingen ble vasket med fortynnet vandig natrium bikarbonatoppløsning (10 ml), og tørket (magnesiumsulfat). Etter fjernelse av løsningsmiddelet ble resten behandlet med litt dietyleter pluss etylasetet og filtrert til å gi det ønskede produkt (82mg).
MS ( ESP): 322 (MH<+>) for C14H15N3O4S.
NMR ( 270 MHz. CDC13 + DMSO- dV) 8: 3.10 (s, 3H); 3.87 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.44 (m, 2H); 5.05 (m, 1H); 6.98 (br s, 1H); 7.17 (br s, 1H); 7.67 (br s, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.90 (d, 2H).
Mellomproduktforbindelsen for denne forbindelse ble fremstilt som følger: ( 5SV3-( 4- metvltiofenvl')- 5-( imidazol- l- vlmetvl') oksazolidin- 2- on Natriumhydrid (80% i olje, 23 mg, 0.77 mM) ble omrørt under nitrogen i N,N-dimetylformamid (5 ml), imidazol (52 mg, 0.77 mM) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 10 minutter. (5R)-3-(4-metyltiofenyl)-5-metansulfonyloksymetyloksazolidin-2-on (200 mg, 0.63 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml), tilsatt til det overnevnte og blandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsenes temperatur. Etter fortynning med vann (30 ml), ble blandingen ekstrahert med etylacetat (30 ml), ekstrakten ble vasket med saltoppløsning (25 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble findelt med dietyleter og filtrert til å gi det ønskede produkt (129 mg, smp. 129-131°C).
MS ( CD: 344 (MH<4>) for C15H14FN7O2.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.48 (S, 3h); 3.66 (dd, 1H); 4.11 (t, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.37 (dd, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.11 (br s, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.58 (br s, 1H).
(5R)-3-(4-metyltiofenyl)-4-metansulfonyloksymetyloksazolidin-2-on kan fremstilles fra den tilsvarende 5-hydroksymetylforbindelse (beskrevet av WA Gregory et al., J.Med.Chem., 1989,32,1673) ved hjelp av en analog metode til den som ble anvendt for metansulfonyl mellomproduktforbindelsen i eksempel 1.
Eksempel 43: ( 5R)- 3-( 4- metvltiofenvD- 5-( pyrazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
Natriumhydrid (80% i olje, 63 mg, 2.1 mM) ble omrørt under nitrogen i N,N-dimetylformamid (2 ml), (5R)-3-(4-metyltiofenyl)-5-metansulfonyloksymetyl-oksazolidin-2-on (630 mg, 2 mM) oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt, etterfulgt av pyrazol (140 mg, 2 mM) oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml). Omrøring ble fortsatt i 1,5 timer ved omgivelsenes temperatur. Etter fortynning med vann (30 ml) og omrøring i 1 time ble utfellingen frafiltrert til å gi det ønskede produkt (190 mg, smp.72-73°C).
MS ( ED: 289 (MH<4>) for Ci4H15FN302S.
NMR ( 270 MHz. CDCK) 8: 2.47 (s, 3H); 3.96-4.10 (m, 2H); 4.50 (d, 2H); 4.99 (m, 1H); 6.29 (m, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.53 (m, 2H).
Eksempel 44: ( 5R)- 3-( 3, 5- dilfuor- 4-( 3, 6- dihvdro- lJ- diokso- 2H- tiopyran- 4-vl) fenvl) 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 3, 5- difluor- 4-( 3, 6-dihvdro- lJ- diokso- 2H- tiopvran- 4- vO fenv0- 5-( l, 2, 3- triazol- 2- vlmetv0oksazolidin-2- on
Natriumhydrid (50% i olje, 72 mg, 1.5 mM) ble omrørt under nitrogen i N,N-dimetylformamid (3 ml), og en oppløsning av 1,2,3-triazol (104 mg, 1.5 mM) i N,N-dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 10 minutter. (5R)-3-(3,5-difluor-4-(2,6-dihydro-1,1 -diokso-2H-tiopyran-4-yl)fenyl)-5-metansulfonyl-oksymetyloksazolidin-2-on (437 mg, 1 mM) ble tilsatt som et faststoff og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C i 1.5 timer. Blandingen ble fortynnet med vandig 5% natrium bikarbonat (25 ml), ekstrahert inn i etylacetat (2. x 20 ml), vasket med vann og saltoppløsning (20 ml av hver), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 100% etylacetat i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert til å gi 2-triazolet som det mindre polare produkt (250 mg) og 1-triazolet som det mer polare produkt (100 mg).
2-triazol:
MS ( ESP): 411 (MH4) for C17H16FN2O4S.
NMR ( DMSO- d^ 8: 2.82 (m, 2H); 3.32 (m overlappet av H20, ~2H); 3.90 (dd overlappet av m, 3H); 4.23 (t, 1H); 4.86 (m, 2H); 5.22 (m, 1H); 5.74 (t, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.83 (s, 2H).
1-triazol:
MS ( ESP): 411 (MH<4>) for Ci7Hi6F2N404S.
NMR ( DMSO- dfi) 8 2.82 (m, 2H), 3.32 (m overlappet av H20, ~2H); 3.90 (dd overlapet med m, 3H); 4.21 (t, 1H); 4.82 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.75 (t, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.87 (d, lH);8.18(d, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
4-( 4- amino- 2, 6- difluor- fenvl')- tetrahvdro- tiopyran- 4- ol
3,5-difluoranalin (12.9 g, 0.1M) i tørt tetrahydrofuran (400 ml) ble omrørt og avkjølt under nitrogen til -78°C. n-butyllitium (1.6M i heksaner, 131 ml, 0.21 M) ble innført
sakte iløpet av 15 minutter, mens temperaturen ble holdt under -65°C. Omrøring ble fortsatt ved den samme temperatur i 30 minutter, og deretter ble trimetylsilylklorid (22.8 g, 0.21 M) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt dråpevis iløpet av 15 minutter. Temperaturen fikk så stige til omgivelsenes temperatur, og blandingen ble omrørt over natten. Etter fornyet avkjøling til -78°C, ble ytterligere n-butyllitium (1.6M i heksaner, 68.8 ml, 0.11 M) tilsatt dråpevis ved temperatur lavere enn -70°C, og omrøring ble fortsatt i 5 timer for å dann anion. En oppløsning av tetrahydrotiopyran-4-on (12.5 g, 0.107 M) i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under -70°C, og temperaturen ble tilatt å stige til omgivelsenes temperatur over natten. Blandingen ble avkjølt i et isblandet vannbad og surgjort til pH mindre enn 1 ved sakte tilsetning av saltsyre (IM, -500 ml). Etter omrøring i 15 minutter ble dietyleter (IL) tilsatt og fasene separert. Det organiske lag ble vasket med saltsyre (IM, 200 ml) og de kombinerte vandige lag ble gjort basiske med konsentrert ammoniakkkoppløsning og deretter ekstrahert med dietyleter (600 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (100 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Etter oppløsning av resten i diklormetan ble det ønskede produkt utfelt ved tilsetning av isoheksan (17.4 g). MS ( Negativ ES): 244 (MH<4>) for CnHi3FN2NOS.
NMR ( CDCh) 8: 2.27 (d, 2H); 2.40 (t, 4H); 2.65 (t, 1H); 3.27 (t, 2H); 3.82 (br s, 2H); 6.17 (d, 2H).
4-( 4- amino- 2. 6- difluorfenvl')- 5, 6- dihvdro- 2H- tiopvran
4-(4-amino-2,6-difluor-fenyl)-tetrahydro-tiopyran-4-ol (16.7 g, 68 mM) ble suspendert i en blanding av konsentrert hydroklorid (200 ml), vann (50 ml) og edikksyre (200 ml), BHT (50 mg) ble tilsatt og hele blandingen ble omrørt under nitrogen ved 80°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen gjort basisk ved forsiktig tilsetning av konsentrert ammoniakkk og isblandet vann. Blandingen ble så ekstrahert med dietyleter (2 x 300 ml), ekstrakten ble vasket med vann (100 ml), saltoppløsning (200 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Inndamping ga det ønskede produkt som et fløtefarget faststoff (15.2 g).
MS ( ESP): 244 (MH<4>) for CnHnFN2NS.
NMR ( CDCh) 8: 2.48 (m, 2H); 2.82 (t, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.80 (br s, 2H); 5.87 (s, 1H); 6.17 (d, 2H).
4-( 4- benzvloksvkarbonvlamino- 2. 6- dilfuorfenvl)- 5, 6- dihvdro- 2H- tiopvran 4-(4-amino-2,6-difluorfenyl)-5,6-dihydro-2H-tiopyran (15.0g, 66 mM) ble oppløst i tørt diklormetan (250 ml), pyridin (9.45 g, 113 mM) ble tilsatt og hele blandingen ble omrørt under nitrogen ved -20°C. Benzyl klorformiat (17.1 g, 100 mM) i tørt
diklormetan (25 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk oppvarme seg til
omgivelsenes temperatur iløpet av 18 timer. Blandingen ble vasket med saltsyre (IM, 2 x 200 ml), deretter saltoppløsning (200 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Inndamping til et lite volum og fortynning med isoheksan ga det ønskede produkt som et hvitt faststoff (22.5 g).
MS ( ESP): 362 (MH<+>) for CuHnFjNC^S.
NMR ( DMSO- dft) 8: 2.38 (m, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.24 (m, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.89 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.38 (m, 5H); 10.18 (s, 1H).
( 5R)- 3-( 3. 5- dilfuor- 4-( 2. 6- dihvdro- 2H- tioDvran- 4- vnfenvn- 5-hvdroksvmetvloksazolidin- 2- on
4-(4-benzyloksykarbonylamino-2,6-difluorfenyl)-5,6-dihydro-2H-tiopyran (22 g, 61 mM) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (235 ml), omrørt under nitrogen og avkjølt til .78°C. n-butyllitium (1.6M i heksaner, 38.2 ml, 0.61 mM) ble innført sakte iløpet av 20 minutter, mens temperaturen ble holdt under -65°C. Omrøring ble fortsatt ved den samme temperatur i 10 minutter, og deretter ble (R)-glycidyl butyrat (8.8 g, 61 mM) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt under -60°C. Temperaturen fikk så stige til omgivelsenes temperatur og blandingen ble omrørt over natten. Metanol (25 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 10 minutter før tilsetning av vandig natrium bikarbonat (5%, 200 ml) og ekstraksjon med etylacetat (400 ml). Etter vasking med natrium bikarbonat (5%, 100 ml) og deretter saltoppløsning (100 ml) og tørking (magnesiumsulfat), ble oppløsningen inndampet, resten ble oppløst på nytt i diklormetan og produkt utfelt med isoheksan. Omkrystallisasjon fra isopropanol fra det ønskede produkt (16.2 g).
MS ( ESP): 328 (MH<+>) for C15H15F2NO3S.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.39 (m, 2H); 2.80 (t, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.81 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.69 (m, 1H); 5.21 (t, 1H); 5.93 (s, 1H); 7.33 (d, 2H).
( 5R)- 3-( 3. 5- difluor- 4-( 2. 6- dihvdro- l. l- diokso- 2H- tiopvran- 4- vl) fenvl)- 5-hvdroksvmetvl- oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(3,5-dilfuor-3-(2,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (6.54 g, 20 mM) ble oppløst i diklormetan (250 ml), og omrørt ved omgivelsenes temperatur. 3-klorperoksy-benzosyre (80%, 10 g, 46 mM) oppløst i diklormetan (90 ml) ble tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt i 1 time. Overskudd av vandig natrium metabisulfit ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 10 minutt. Overskudd av diklormetan (~1.5 L) ble tilsatt for å oppløse alle organiske substanser, og den organiske fase ble separert. Etter vasking med vandig natrium
bikarbonat (200 ml) og tørking (magnesiumsulfat) ble filtratet inndampet til et lite volum, og det ønskede produkt ble frafiltrert (6.5 g).
MS ( ESP): 360 (MH<+>) for Ci5H15F2N05S.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.82 (m, 2H); 3.34 (m overlappet av H20, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.83 (dd, 1H); 3.91 (m, 2H); 4.08 (t, 1H); 4.82 (m, 1H); 5.22 (t, 1H); 5.83 (t, 1H); 7.38 (d, 2H).
( 5R)- 3-( 3. 5- difluor- 4-( 2. 6- dihvdro- l. l- diokso- 2H- tiopvran- 4- vDfenvl)- 5- metan-sulfonvloksymetyloksazolidin- 2- on.
(5R)-3-(3,5-difluor-4-(2,6-dihydro-l,l-diokso-2H-tiopyran-4-yl)fenyl)-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on (6.1 g, 17 mM) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (400 ml), og omrørt under nitrogen i et isblandet vannbad. Trietylamin (2.4 g, 23.7 mM) ble oppløst, etterfulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (2.33 g, 20.3 mM). Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble blandingen fortynnet med det vandige natrium bikarbonat (400 ml) og tetrahydrofuran ble avdampet fra blandingen. Resten ble ekstrahert med diklormetan (2 x 500 ml), og ekstrakten tørket (magnesiumsulfat). Etter inndamping av filtratet til et lite volum ble det fortynnet med isoheksan for å utfelle det ønskede produkt som ble frafiltrert (8.0 g).
MS ( ESP): 438 (MH<+>) for C16H17F2NO7S2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.82 (m, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.33 (m overlappet av H20, ~2H); 3.84 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.19 (t, 1H); 4.48 (m, 2H); 5.03 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 7.38 (d, 2H).
Eksempel 45: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-azidometyl-oksazolidin-2-on (4.55 g, 11.2 mM) og norbornadien (5.15 g, 56 mM) ble oppløst i dioksan (50 ml) og oppvarmet under refluks i 4 timer.Reaksjonsblandingen ble inndampet og produktet isolert ved MPLC på silika under eluering med 5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt som en harpiksgummi som krystalliserte ved behandling med dietyleter (2.9 g).
MS ( ESP): 434 (MH<+>) for C24H24FN502.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.43 (s, 2H); 2.63 (t, 2H); 3.04 (d, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.98 (s, 1H); 7.32 (m, 8H), 7.75 (s, 1H); 8.15 (s, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: ( 5R)- 3-( 4-( l - benzyl- 1. 2. 5, 6- tetrahvdropvirdin- 4- vlV3- fluorfenvn- 5- metansulfonyl-oksvmetvloksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-beiizyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid^ oksazolidin-2-on (4.97 g, 13 mM; WO 97-30995) ble omsatt ved hovedsakelig samme metode som for den relaterte mellomproduktforbindelse i eksempel 1 til å gi det ønskede produkt uten kromatografi etter behandling med litt dietyleter (5.78 g).
MS ( ESP): 461 (MH<4>) for C23H25FN2O5S.
NMR ( DMSO- dO 8: 2.43 (s, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.03 (d, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.84 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.47 (m, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.98 (s, 1H); 7.32 (m, 8H).
( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- l, 2, 5, 6- tetrahvdropvridin- 4- vlV3- fluorfenvl')- 5- azidometvloksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-( 1 -benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3 -fluorfenyl)-5 -metansulfonyl-oksymetyloksazolidin-2-on (5.61 g, 12.2 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som den relaterte mellomproduktforbindelse i eksempel 1, bortsett fra at dimetylsulfoksid ble anvendt som løsningsmiddel, til å gi det ønskede produkt (4.66 g). MS ( ESP): 408 (MH4") for C22H22FN5O2.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.45 (s, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.05 (d, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.71 (m, 3H); 4.15 (t, 1H); 4.88 (m, 1H); 5.95 (s, 1H); 7.31 (m, 8H).
Eksempel 46: ( 5R)- 3-( 4-( 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvridin- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 1. 2J-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-M ylmetyl)oksazolidin-2-on (2.75 g, 6.35 mM) og N,N-diisopropyletylamin (165 mg, 1.27 mM) i diklormetan (30 ml) ved 0 til 4°C under nitrogen ble behandlet dråpevis med 1-kloretyl klorformiat (1.09 g, 7.62 mM). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, og deretter inndampet. Resten ble renset ved MPLC på silika under eluering med en gradient fra 0.120% acetonitril i etylacetat til å gi mellomproduktforbindelsen karbamat som et krystallinsk faststoff. Dette ble oppvarmet under refluks i metanol (50 ml) i 20 minutter. Avdamping av løsningsmiddelet og behandling med litt etylacetat ga det ønskede produkt som sitt hydrokloridsalt (1.94 g).
MS ( ESP): 344 (MH<+>) for C17H18FN5O2.
NMR ( DMSO- oV) 8: 2.63 (s, 2H); 3.24 (2d, 2H); 3.72 (d, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.03 (s, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.42 (m, 2h); 7.76 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 9.24 (s, 2H); +1H for HClsalt.
Eksempel 47: ( 5RV3-( 4-( l- formvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-tria^ oksazolidin-2-on hydroklorid (450 mg, 1.19 mM) og trietylamino (156 mg, 1.56 mM) ble oppvarmet under refluks i 48 timer i etylformiat (20 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (30 ml) og vasket med vann og saltoppløsning. Tørking (natriumsulfat) og inndamping ga en harpiksgummi som krystalliserte ved behandling med litt dietyleter til å gi det ønskede produkt (358 mg).
MS ( ESP): 372 (MH<+>) for Ci8H18FN503.
NMR ( DMSO- dft) 8: 2.38 (br, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.06 (dd, 2H); 4.22 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.00 (2 x s, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 8.14 (2 x s, 1H); 8.17 (s, 1H).
Eksempel 48: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3. 5- difluorfenvl)-5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-te1rahydropyirdin-3-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-azidometyl-oksazolidin-2-on (850 mg, 2mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 45 til å gi det ønskede produkt (550 mg).
MS ( ESP): 452 (MH<+>) for C24H23F2N5.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.29 (s, 2H); 2.61 (t, 2H); 3.05 (s, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.80 (d, 2H); 5.154 (m, 1H); 5.78 (s, 1H); 7.29 (m, 7H); 7.75 (s, 1H); 8.15 (s, 1H).
Mellomproduktforbindelsene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2. 5, 6- te1rahvdropwidin- 4- vl)- 3, 5- difluoifenvl)- 5- metansulfonvl-oksvmetyloksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahy(kopvridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on (WO 99-64417; 8.4 g, 21 med mer) ble omsatt ved hovedsakelig
samme metode som for den relaterte mellomproduktforbindelse i eksempel 1 til å gi det ønskede produkt uten kromatografi etter behandling med litt detyleter (9.38 g).
NMR ( DMSO- dfi) 5: 2.30 (s, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.05 (d, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.82 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.46 (m, 2H); 5.02 (br s, 1H); 5.78 (s, 1H); 7.30 (m, 7H).
( 5R)- 3 ( 4- 0 - benzyl- 1. 2. 5, 6- tetrahvdropyridin- 4- yl)- 3, 5- difluorfenvl)- 5- azidometyl-oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahy(kopyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-metansulfonyl-oksymetayloksazolidin-2-on (4.06 g, 8.5 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som for den relaterte mellomproduktforbindelse i eksempel 1, bortsett fra at dimetylsulfoksid ble anvendt som et løsningsmiddel. Etter opparbeiding ble resten renset ved MPLC på silika under eluering med 50% isoheksan i etylacetat, til å gi det ønskede produkt som en harpiksgummi som ble krystallisert ved behandling med litt etylacetat og isoheksan (2.84 g).
MS ( ESP): 408 (MH<4>) for C22H21F2N5O2.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.31 (s, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.05 (d, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.75 (m, 3H), 4.12 (t, 1H); 4.90 (m,lH); 5.88 (s, 1H): 7.30 (m, 7H).
Eksempel 49: ( 5R)- 3-( 4-( 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vn- 3. 5- difluorfenvn- 5-( l, 2, 3-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-tri ylmetyl)oksazolidin-2-on (1.13 g, 2.5 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 46, til å gi det ønskede produkt som sitt hydrokloridsalt (655 mg). MS ( ESP): 362 (MH<4>) for Ci7H,7F2N502.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.55 (overlapping DMSO, ~2H); 3.29 (overlapping H20, ~2H); 3.79 (d, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.90 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 9.25 (s, 2H); + 1H forHClsalt.
Eksempel 50: ( 5R)- 3-( 4-(- l- formvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3. 5-difluorfenyl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-oksazolidin-2-on hydroklorid (450 mg, 1.13 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 17 til å gi det ønskede produkt (387 mg).
MS ( ESP): 390 (MH<4>) for C18H17F2N5O3.
NMR ( DMSO- dV) 8: 2.33 (2 x s, 2H); 3.60 8m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.05 (2 x d, 2H); 4.23 (t, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.90 8s x s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 8.13 (2 x s, 1H); 8.16 (2 x s, 1H).
Eksempel 51: ( 5RV3-( 4-( l-( 2- acetoksvacetvn- 1. 2, 5. 6- tetrahydropvridin- 4- vn- 3, 5-difluorfenvl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
En oppløsning av (5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (650 mg, 1.64 mM) i aceton (20 ml) og vann (10 ml) ble behandlet med natrium bikarbonat (1.38 g, 16.4 mM) og blandingen ble avkjølt til 0 til 4°C. Acetoksyacetylklorid (448 mg, 3.28 mM) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 til 4°C i 20 minutter før den fikk oppvarme seg til omgivelsenes temperatur. Etter fortynning med vann ble blandingen ekstrahert grundig med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket (natriumsulfat), løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble behandlet med litt dietyleter til å gi det ønskede produkt (702 mg).
MS ( ESP): 462 (MH<4>) for C21H21F2N5O5.
NMR ( DMSO- dft) 8: 2.09 (s, 3H); 2.36 (2 x s, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.09 (br, 2H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (m, 4H); 5.18 (m, 1H); 5.89 (s, 1H); 7.29 8d, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.20 (s, 1H).
Eksempel 52: (( 5R)- 3-( 4-( l-( 2- hvdroksvacetvl)- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3. 5-difluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-4-(4-(l-(2-acetoksyacetyl)-l,2,5,6-tetrahydrpyirdin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (430 mg, 0.93 mM) ble omrørt ved omgivelsenes temperatur med mettet metanolisk ammoniakkk (10 ml) i 18 timer. Den initiale suspensjon ga en oppløsning hvorfra produktet krystalliserte. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, og produktet frafiltrert og vasket med dietyleter (337 mg).
MS ( ESP): 420 (MH<4->) for CuH^NsC^.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.32 (2 x s, 2H); 3.54 (br, 1H); 3.68 (br, 1H); 3.99 (dd, 1H); 4.10 (m, 4H); 4.24 (t, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.88 (br, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.77 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
Eksempel 53: f5RV3-( 4-( l-( f4SV2. 2- dimetvl- 1. 3- dioksolan- 4- karbonvn- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vn- 3, 5- dilfuorfenvn- 5-( 1. 2<3- triazol- l- vlmetvnoksazolidin- 2-on
En oppløsning av (5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (650 mg, 1.64 mM) i tørt diklormetan (20 ml) ved 0 til 4°C ble behandlet med pyridin (648 mg, 8.2 mM) etterfulgt av dråpevis tilsetning av (4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karbonylklorid (430 mg, 2.64 mM). Oppløsningen fikk oppvarme seg til omgivelsenes temperatur, og fikk stå under omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (natriumsulfaf) og inndampet til en harpiksgummi som krystalliserte lett ved behandling med litt dietyeter til å gi tittelforbindelsen (788 mg).
MS ( ESP): 490 (MH<4>) for C22H25F2N5O5.
NMR ( DMSO- d*) 8: 1.32 (d, 6H); 2.34 (2 x s, 2H); 3.87 (dd, 1H); 4.09 (t, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.00-4.30 (m, 4H); 4.80 (d, 2H); 4.90 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.89 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 8.17 (s,lH).
Eksempel 54: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 2S)- 2 J- dihvdroksvpropinvn- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vn- 3, 5- difluorfenvl)- 5-( l<2, 3.- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2-on
Til en omrørt oppløsning av (5R)-3-(4-(l-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karbonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (700 mg, 1.43 mM) i tetrahydrofuran (25 ml) ble det tilsatt vandig saltsyre (IM, 15 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i to dager. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble behandlet med vann (10 ml). Vandig natriumacetat (10%, 10 ml) ble tilsatt, og utfellingen ble frafiltrert og vasket med etanol og dietyleter til å gi tittelforbindelsen (114 mg).
MS ( ESP): 450 (MH<4>) for C20H21F2N5O5.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.33 (m, 2H); 3.51 (m, 3H); 3.71 (br, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.00-4.40 (kompleks, 3H); 4.67 (m, 1H); 4.82 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.87 (s, 1H); 7.27 (d, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
Eksempel 55: ( 5R)- 3-( 4-( l-( 2- acetoksvacetvl)- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fta oksazolidin-2-on hydroklorid (803 mg, 2.11 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 51 til å gi det ønskede produkt (767 mg).
MS ( ESP): 444 (MH<4>) for C21H22FN5O5.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.00 (s, 3H); 2.41 (s, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.09 (s, 2H); 4.25 (t, 1H); 4.83 (m, 4H); 5.15 (m, 1H); 5.98 (s, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
Eksempel 56: ( 5R)- 3-( 4-( l-( 2- hvdroksvacetvn- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvridin- 4- vn- 3-fluorfenvl)- 5-( 1. 23- triazol- l- vlmetv0oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-(2-acetoksyacetyl)4,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (443 mg, ImM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metodet som i eksempel 51 til å gi det ønskede produkt (370 mg).
MS ( ESP): 402 (MH4") for C19H20FN5O4.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.45 (s, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.12 (m, 4H); 4.25 (t, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.00 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.75 (s, lH);8.16(s, 1H).
Eksempel 57: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 4S)- 2. 2- dimetvl- 1. 3- dioksolan- 4- karbonvl)- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-y0^ oksazolidin-2-on hydroklorid (651 mg, 1.71 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 53 til å gi det ønskede produkt (697 mg).
MS ( ESP): 472 (MH<4>) for C23H26FN5O5.
NMR ( DMSO- d*) 8:1.31 (m, 6H); 2.40 (s, 2H); 3.60-4.30 (kompleks, 8H); 4.83 (d, 2H); 4.90 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 6.00 (s, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.73 (s, 1H); 8.15 (s, 1H).
Eksempel 58: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 2S)- 23- dihvdroksvpropionvl)- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( l, 2J- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karbonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (600 mg, 1.27 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 54 til å gi det ønskede produkt (443 mg).
MS ( ESP): 432 (MH<4>) for C20H22FN5O5.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.40 (br, 2H); 3.35-3.85 (kompleks, 4H); 3.90 (dd, 1H); 4.10 (s, 1H); 4.25 (t, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.82 (d, 2H); 4.93 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 6.00 (s, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.73 (s, 1H); 8.15 (s, 1H).
Eksempel 59: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- l, 2<5<6- tetrahvdopyridin- 4- vn- 3. 5- difluorfenvl)-5- 0. 2, 3- triazol- 2- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro^ oksymetyloksazolidin-2-on (2.39 g, 5.0 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid 825 ml), og behandlet med 1,2,3-triazol (690 mg, 10 mM) og vannfritt kaliumkarbonat (1.39 g, 10 mM) og blandingen ble så omrørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat), og inndampet til en harpiksgummi som ble renset ved MPLC på silika under eluering med en gradient fra 10 til 100% etylacetat i isoheksan. Sammenslåing av passende fraksjoner ga to produkter som harpiksgummier som ble krystallisert ved behandling med litt dietyleter. Det mindre polare produkt ble identifisert som det ønskede produkt (1.45 g).
MS ( ESP): 452 (MH<4>) for C24H23F2N5O2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.31 (s, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.05 (d, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.83 (m, 2H); 5.21 (m, 1H); 5.78 (s, 1H); 7.27 (m, 7H); 7.82 (s, 2H).
Det mer polare produkt (760 mg) ble identifisert som den 1-substituerte triazolisomer fra eksempel 48.
Eksempel 60: ( 5R)- 3-( 4- 0- benzvl- l, 2, 5, 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3. 5- difluorfenvl)-5- 0. 2. 4- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tefrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-metansulfonyl-oksymetyloksazolidin-2-on (956 mg, 2.0 mM) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (12 ml), behandlet med 1,2,4-triazol (173 mg, 2.5 mM) og vannfritt kaliumkarbonat (690 mg, 5.0 mM) og omrørt ved 80°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til en harpiksgummi som ble renset ved MPLC på silika under eluering med en gradient fra 0 til 20% acetonitril i etylacetat. Inndamping av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen (719 mg) etter behandling med litt dietyleter.
MS ( ESP): 452 (MH<4>) for CwH^NsC^.
NMR ( DMSO- dV> 8: 2.30 (s, 2H); 2.61 (s, 2H); 3.05 (d, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.80 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.60 (m, 2H); 5.09 (m, 1H); 5.80 (s, 1H); 7.30 (m, 7H); 6.99 (s, 1H); 8.56 (s, 1H).
Eksempel 61: ( 5RV3-( 4-( 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vn- 3. 5- difluorfenvn- 5-( 1. 2. 4-triazol- l- ylmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-benzyl4,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfe^ ylmetyl)oksazolidin-2-on (631 mg, 1.4 mM) ble omsatt ved hovedsaklig den samme metode som i eksempel 46 til å gi det ønskede produkt som sitt hydrokloridsalt (401 mg).
MS ( ESP): 362 (MH<+>) for CnH^NsC^.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.55 (overlapping DMSO, ~2H), 3.25 (overlapping H20 ~2H); 3.73 (s,2H); 3.9 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.60 (t, 2H); 5.10 (m, 1H); 5.87 (s, 1H); 7.27 (d, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.23 (s, 2H); + 1H for HClsalt.
Eksempel 62: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 4S)- 2. 2- dimetvl- 13- dioksolan- 4- karbonvn- 1. 2t5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vn- 3, 5- dilfuorfenvn- 5-( l, 2<4- triazol- l- vlmetvnoksazolidin- 2-on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,4-Mazol-l-ylm oksazolidin-2-on hydroklorid (399 mg, 1.0 mM) ble omsatt med hovedsaklig samme metode som i eksempel 53 bortsett fra at rensing ved MPLC på silika under eluering med 5% metanol i diklormetan var nødvendig for å gi det ønskede produkt (288 mg). MS ( ESP): 490 (MH<+>) for C23H25F2N5O5.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.32 (d, 6H); 2.35 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 3.95-4.30.
(komleks, 5H); 4.60 (m, 2H); 4.88 (m, 1H); 5.10 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
Eksempel 63: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 2S)- 2. 3- dihvdroksvpropionvl)- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vn- 3<5- dilfuorfenvl)- 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2-on
(5R)-3-(4-(l-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karbonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (269 mg, 0.55 mM) ble omsatt ved hovedsaklig samme metode som i eksempel 54 til å gi det ønskede produkt (130 mg).
MS ( ESP): 450 (MH<4>") for C2oH2iF2N505.
NMR ( DMSO- dV) 8: 2.35 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3.72 (br, 2H); 3.92 (dd, 1H); 4.00-4.45 (kompleks, 4H); 4.65 (m, 3H); 4.98 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.90 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 8.00 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
Eksempel 64: ( 5RV3-( 4-( l-(( 2R)- 2- hvdroksv- 3- metvltiopropionvn- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( l, 2<3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(l ,2,5,6-tetrahydropyrid^ oksazolidin-2-on hydroklorid (400 mg, 1.05 mM), (2R)-2-hydroksy-3-metyltiopropionsyre (143 mg, 1.05 mM; WO 92-00276), 1-hydroksybenzotriazol (184 mg, 1.37 mM) og N,N-diisopropyletylamin (177 mg, 1.37 mM) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (263 mg, 1.37 mM) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt over natten. Løsningsmiddel ble fjernet og det rå produkt renset ved fiaskromatografi på silika under eluering med 2% metanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som en klar olje som lett krystalliserte (480 mg).
MS ( ESP): 462 (MH<4>) for C2iH24FN504S.
NMR ( DMSO- dft) 8: 2.10 (s,3H); 2.43 (m, 2H); 2.61 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.90 (m, 1H); 4.17 (m, 2H); 4.24 (t, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.44 (dd, 1H); 6.03 (s, 1H); 7.20-7.45 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
Eksempel 65: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 2R)- 2- hvdroksv- 3- metansulfonvlpropionvl)- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( l, 2J- triazol- l- ylmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(3-(l-((2R)-2-hydroksy-3-metyltiopropionyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (430 mg, 0.93 mM) ble omrørt I diklormetan (15 ml) ved 0°C, og 3-klorperoksybenzosyre (70%, 456 mg, 1.87 mM) ble tilsatt porsjonsvis. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Diklormetan (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med mettet vandig natrium bikarbonat (50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Det rå produkt ble renset ved flashkromatografi på silika under eluering med 4% metanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (349 mg).
MS ( ESP): 494 (MH<4>) for C2iH24FN506S.
NMR ( DMSO- ds) 8: 2.18-4.23 (m, 8H); 3.03 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.02 (dd, 1H); 6.04 (s, 1H); 7.20-7.46 (m, 3H); 7.75 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
Eksempel 66: ( 5S)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2, 5, 6- tetrahydropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvn- 5-( 2- okso- 3H- oksazol- 3- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-berizyl-l,2,5,6-telTahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-h^ oksazoliding-2-on (2.92 g, 7.3 mM; WO 97-30995) ble omrørt i tetrahydrofuran (60 ml), og 3H-oksazol-2-on (0.69 g, 8.12 mM) og tributylfosfin (1.77 g, 8.75 mM) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C under nitrogen og 1,1 '-azodikarbonyldipiperidin (2.06 g, 8.18 mM) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til omgivelsenes temperatur og ble omrørt over natten. Utfellingen ble frafiltrert og løsingsmiddelet ble fjernet. Den resulterende olje ble oppløst i diklormetan (30 ml), omrørt ved 0°C i 30 minutter og ytterligere utfelling fjernet. Filtratet ble renset ved MPLC på silika under eluering med en gradient fra 60 til 80% etylacetat i isoheksan til å gi en blanding av utgangsmaterialet og produkt som ble kromatografert på nytt under eluering med 3% MeOH i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (30 mg).
MS ( ESP): 468 (MH<+>) for C25H23F2N3O4.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.28 (m, 2H); 2.62 (t, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.78-3.95 (m, 3H); 4.17 (t, 1H); 4.96 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.12-7.35 (m, 7H).
Eksempel 67: ( 5S)- 3-( 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 2- okso- lH-pvridin- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
2-hydroksypyridin (108 mg, 1.14 mM) ble tilsatt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 48 mg, 1.2 mM) i N,N-dimetylformamid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter ble (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluofenyl)-5-metansulfonyloksymetyloksasolidin-2-on (400 mg, 1.08 med mer; WO 97-09328) tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 5 timer før den ble deaktivert i vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket to ganger med vann og en gang med mettet saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til en orangefarget olje som ble renset ved flashkromatografi på silika under eluering med 2.5% metanol i diklormetan til å gi tittelforbindelse (115 mg) som et fargeløst faststoff.
MS ( ESP): 371 (MH<+>) for C20H19FN2O4.
NMR ( CDCM 8: 2.50 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.15 (t, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.31 (m, 2H); 4.46 (dd, 1H); 5.17 (m, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.25 (t, 1H); 6.60 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.30-7.45 (m, 3H).
Eksempel 68: ( 5R)- 3-( 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( 2- okso- 2H-Pvridaz- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
Diisopropylazodikarboksylat (248 mg, 1.2 mM) ble tilsatt ved romtemperatur til (5R)-3-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (300 mg, 1.02 mM), 2H-pyridazin-3-on (118 mg, 1.22 mM) og trifenylfosfin (340 mg, 1.30 mM) i tetrahydrofuran (8 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og deretter ble løsningsmiddel avdampet og resten renset ved flashkromatografi på silika under eluering med en gradient fra 0 til 10% metanol i etylacetat til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (290 mg).
MS ( ESP): 372 (MH<+>) for Ci9Hi8FN304.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.50 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 3,96 (d, 1H); 4.12 (t, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.50 (dd, 1H); 4.58 (dd, 1H); 5.14 (m, 1H); 6.05 (m, 1H); 6.96 (dd, 1H); 7.17-7.28 (m, 3H); 7.38 (dd, 1H); 7.81 (m, 1H).
Eksempel 69: ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvirdin- 4- vl)- 3- fluorfenvn- 5-( tetrazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 4-( l- benzvl- 1. 2, 5, 6-tetrahydropvridin- 4- vl)- 3- lfuorfenvn- 5-( tetrazol- 2- vlmetvnoksazolidin- 2- on
Dietylazodikarboksylat (2.28 g, 13.1 mM) ble under en nitrogenatmosfære tilsatt til en blanding av (5R)-3-(4-(l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (5.0 g, 13.1 mM; WO 97-30995), lH-tetrazol (0.91 g, 13.0 mM) og trifenylfosfin (3.43 g, 13.1 mM) i tetrahydrofuran (150 ml), forhåndsavkjølt i isblandet vann. Reaksjonsblandingen fikk så oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Løsningsmiddel ble avdampet og den resulterende brune olje ble oppløst i diklormetan (80 ml) og avkjølt i isblandet vann før filtrering. Den filtrerte oppløsning ble renset ved MPLC på silika under eluering med etylacetat til å gi tittelforbindelsene; 2-tetrazolisomeren er den mindre polare og eluere først. Hver ble så individuelt renset ved sterk kation-ionebyttekromatografi (10 g, Mega Bond "Elut") under eluering med en gradient fra 0 til 5% metanol i diklormetan, etterfulgt av 3% 880 ammoniakk i 9:1 blanding av diklormetan og metanol til å gi 2-tetrazol (2.61 g) og 1-tetrazolisomerer (0.44 g) som fargeløse faststoffer.
2-tetrazol:
MS ( ESP): 435 (MH<4>) for C23H23FN2O2.
NMR ( DMSO- qV) 8: 2.42 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 3.05 (d, 2H), 3.58 (s, 2H); 3.9 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 5.11-5.31 (m, 3H); 5.97 (m, 1H); 7.19-71.44 (m, 8H); 9.01 (s, 1H).
1-tetrazol:
MS ( ESP): 435 (MH<1>) for C23H23FN6O2.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.43 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 3.04 (d, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.92 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.93 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.97 (m, 1H); 7.19-7.44 (m, 8H); 9.49 (s, 1H).
Eksempel 70: ( 5R)- 3-( 4-( 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( tetrazol- 2-vlmetvDoksazolidin- 2- on
1-kloretyl klorformiat (1.18 g, 8.3 mM) ble under en nitrogenatmosfære tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av (5R)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmetyl)oksazolidin-2-on (2.56 g, 5.90 mM) og N,N-diisopropyletylamin (0.230 mg, 1.77 m) i diklormetan (50 ml) under avkjøling i isblandet vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved istemperaturen og den brune oppløsning ble renset ved MPLC på silika under eluering med 75% etylacetat i isoheksan. Den resulterende karbamat mellomproduktforbindelse ble oppløst i metanol (60 ml) og oppvarmet ved 60°C i 30 minutter. Avdamping av løsningsmiddelet og behandling med litt dietyleter ga tittelforbindelsen (1.76 g) som sitt hydrokloridsalt. MS ( ESP): 345 (MH<4>) for C16H17FN602.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.65 (s, 2H); 3.28 (t, 2H); 3.72 (d, 2H); 3.92 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 5.11-5.32 (m, 3H); 6.03 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.38-7.50 (m, 2H); 9.05 (s, 1H); 9.30 (br s,2H).
Eksempel 71: ( 5R)- 3- 84-( l-(( 4S)- 2. 2- dimetvl- 1. 3- dioksolan- 4- karbonvl)- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- fluorfenvl)- 5-( tetrazol- 2- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(4S)-dimetyl-l,3-dioksolan-4-karbonylklorid (350 mg, 2.10 med mer) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av (5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (500 mg, 1.31 mM) og
pyridin (0.52 g, 6.57 mM) i diklormetan (20ml) med isblandet vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann og mettet saloppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til et lite volum. Tilsetning av dietyleter ga tittelforbindelsen (600 mg) som et gult faststoff.
MS ( ESP): 473 (MH<+>) for C22H25FN605.
NMR ( DMSO- dft) S: 1.30-1.38 (m, 6H); 2.43 (elvis uklar p.g.a.DMSO, 2H); 3.61-3.80 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.06-4.33 (m, 5H); 4.90 (m, 1H); 5-10-5.31 (m, 3H); 6.01 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.35-7.48 (m, 2H); 9.04 (s, 1H).
Eksempel 72: ( 5R)- 3-( 4-( l-( 2- acetoksvacetvl)- 1. 2^. 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3-fluorfenyl)- 5-( tetrazol- 2- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
Acetoksyacetylklorid (0.356 mg, 2.63 mM) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmetyl)oksazolidin-2-on hydroklorid (500 mg, 1.31 mM) og natrium hydrogenkarbonat (1.10 g, 13.1 mM) i en blanding av vann (10 ml) og aceton (20 ml) med avkjøling med isblandet vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur, ble omrørt i 16 timer og ble så fortynnet med vann (80 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til en gul olje. Behandling med litt dietyleter ga tittelforbindelsen som et gult faststoff (390 mg).
MS ( ESP): 445(MH<+>) for C2oH2iFN605.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.10 (s, 3H); 2.42 (delvis uklar p.g.a. DMSO, 2H); 3.51-3.68 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.09 (m, 2H); 4.29 (t, 1H); 4.82 (m, 2H); 5.10-5.30 (m, 3H); 6.00 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.35-7.49 (m, 2H); 9.02 (s, 1H).
Eksempel 73: ( 5R)- 3-( 4-( l-(( 2S)- 2. 3- dihvdroksvpropionvl)- 1. 2. 5. 6-tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3- lfuorfenvn- 5-( tetrazol- 2- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-((4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksaolan-4-karbonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmetyl)oksazolidin-2-on (550 mg, 1.17 mM) i en blanding av tetrahydrofuran (25 ml), og vandig saltsyre (IM, 10 ml) ble omrørt ved
romtemperatur i 24 timer og deretter konsentrert ved inndamping til faststoff. Faststoffet ble konsentrert, vasket med vann, etterfulgt av et lite volum av etanol og ble så behandlet med litt etyleter til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (450 mg).
MS ( ESP): 433 (MH<4>) for C19H21FN6O5.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.41 (delvis uklar p.g.a. DMSO, 2H); 3.41-4.42 (m, 11H); 5.11-5.32 (m, 3H); 6.01 (m, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.35-7.48 (m, 2H); 9.04 (s,lH).
Eksempel 74: ( 5RV3-( 4-( l-( 2- hvdroksvacetvn- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( tetrazol- 2- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l-(2-acetoksyacetyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(tetrazol-2-ylmetyl)oksazolidin-2-on (365 mg, 0.83 mM) ble behandlet med en mettet oppløsning av ammoniakkk i metanol (40 ml), oppvarmet forsiktig for fullstendig oppløsning og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet til å gi en orangefarget olje som ble behandlet med litt dietyleter til å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (211 mg).
MS ( ESP): 403 ( Mit) for Ci8Hi9FN604.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.45 (delvis uklar p.g.a. DMSO, 2H); 3.50-3.70 (m, 2H); 3.92 (dd, 1H); 4.03-4.19 (m, 4H); 4.30 (t, 1H); 4.55-4.65 (m, 1H); 5.10-5.31 (m, 3H); 5.95-6.04 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.34-7.48 (m, 2H); 9.04 (s, 1H).
Eksempel 75: ( 5R)- 3-( 3, 5- dilfuor- 4-( 3, 6- dihvdro- l, l- diokso- 2H- tiopyran- 4-vl) fenvl)- 5-( tetrazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on og ( 5R)- 3-( 3<5- difluor- 4-( 3, 5-dihvdro- l, l- diokso- 2H- tiopvran- 4- yl) fenvl)- 5-( tetrazol- 2- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(3,5-difluor-4-(2,6-dihydro-l,l-diokso-2H-tiopyran-4-yl)fenyl)-5-metan-sulfonyloksymetyloksazolidin-2-on (437 mg, 1 mM) ble behandlet med lH-tetrazol (105 mg, 1.5 mM) hovedsaklig som i eksempel 34 bortsett fra at blandingen ble oppvarmet til 75°C i to timer. Det rå produkt etter etylacetatekstrasjon ble renset ved kromatografi på en 10 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 100% etylacetat i diklormetan. Relevante fraksjoner av det først eluerende produkt ble kombinert til å gi den mindre polare tetrazol-2-yl isomer (206 mg).
MS ( ESP): 412 (MH<4>) for C16H15F2N5O4S.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.82 (m, 2H); 3.32 (m overlapet av H20, ~2H); 3.93 (overlapping m, 3H); 4.28 (t, 1H); 5.15 (d, 1H); 5.24 (d, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.75 (br s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9.03 (s, 1H).
Det deretter eluerende produkt var 1-isomeren (105 mg).
MS ( ESP): 412 (MH<4>") for CieH^NsCUS.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.81 (m, 2H); 3.33 (m overlappet av H20); 3.92 (overlapping m, 3H); 4.26 (t, 1H); 4.93 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.74 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 9.48 (s, 1H).
Eksempel 76: ( 5R)- 3-( 4-( l- isopropvlsulfonvl- 1. 2, 5, 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l ,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l ,2,3-triazol-l -ylmetyl)-oksazolidin-2-on hydroklorid (380 mg, lmM) ble oppløst i vann (5 ml), som så ble fortynnet med aceton (10 ml) og fast natrium bikarbonat (0.84 g, 10 mM) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og avkjølt til 0°C og isopropylsulfonylklorid (285 mg, 2 mM) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 5 timer ble en like stor porsjon sulfonylklorid tilsatt, og omrøringen fortsatt i 18 timer. Det meste aceton ble fjernet ved avdamping, resten ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Den resterende olje etter avdamping ble renset ved kromatografi på en Mega Bonde "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (205 mg). MS ( ESP): 450 (MH<4>) for C20H24FN5O4S.
NMR ( CDCh) 8: 1.37 (d, 6H); 2.53 (br, 2H); 3.22 (heptet, 1H): 3.56 (td, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.03 (m, 2H); 4.16 (t, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.19 (td, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.78 (d, 1H).
Eksempel 77: ( 5R)- 3-( 4-( l- metvlsulfonvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( 1. 23- triazol- l- vlmetv0oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-oksazolidin-2-on hydroklorid (380 mg, lmM) ble suspendert i diklormetan (15 ml), 4-dimetylaminopyridin (305 mg, 2.5 mM) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt kraftig i 15 minutter. Etter avkjøling til 0°C under nitrogen ble metansulfonylklorid (229 mg, 2 mM) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsenes temperatur.
Utfelt faststoff ble fjernet, og den organiske oppløsning ble konsentrert og deretter renset ved kromatografi på en 10 g silica Mega Bond "Elut"-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 5% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (30 mg).
MS ( ESP): 422 (MH<+>) for C18H20FN5O4S.
NMR ( DMSO- d, ;) 8: 2.52 (br, 2H); 2.92 (s, 3H); 3.34 (t, 2H); 3.84 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.82 (d, 2H); 6.01 (br, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.74 (d,lH); 8.14 (d, 1H).
Eksempel 78: ( 5R)- 3-( 4-( l- etvlsulfonvl- 1. 2. 5. 6- tetrahvdropvridin- 4- vl)- 3-fluorfenvlV5-( l, 2J- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-tirazol-l-y^ oksazolidin-2-on hydroklorid (380 mg, lmM) ble behandlet med etansulfonylklorid hovedsaklig som i eksempel 77 til å gi det ønskede produkt (21 mg) etter kromatografi. MS ( ESP): 436 (MH<+>) for C19H22FN5O4S.
NMR ( CDCh) 8: 1.39 (t, 3H); 2.55 (br, 2H); 3.02 (q, 2H); 3.53 (t, 2H); 3.94 (dd, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.16 (t, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.92 (br, 1H); 7.06 (dd, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.74 (d,lH); 7.78 (d, 1H).
Eksempel 79: ( 5R)- 3-( 4-( l- trilfuormetvlsulfonvl- l<2<5, 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)- 3-fluorfenvl)- 5-( l, 2J- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l ,2,5,6-tetrahydropyirdin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l ,2,3-triazol-l -ylmetyl)-oksazolidin-2-on hydroklorid (380 mg, lmM) ble behandlet med trifluormetansulfonylklorid hovedsakelig som i eksempel 76. Råmaterialet ble renset ved kromatografi på en 5 g silika Mega Bond "Eluf-kolonne under eluering med en gradient som økte i polaritet fra 0 til 10% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi det ønskede produkt (444 mg).
MS ( ESP): 476 (MH<4>) for C18H17F4N5O4S.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.55 (br, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.16 (m, 2H); 4.23 (t, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.02 (br, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.14 (d, 1H).
Eksempel 80: ( 5R)- 3-( 4-( l-( 3- klorpropvI) sulfonvl- l, 2, 5, 6- tetrahvdropvridin- 4- vl)-3- fluorfenvl)- 5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fl™ oksazolidin-2-on hydroklorid (380 mg, lmM) ble behandlet med 3-klorpripylsulfonylklorid hovedsaklig behandlet som i eksempel 76. Etter omsetning ble utfellingen frafiltrert, vasket med vann (10 ml), dietyleter (2x10 ml) og tørket til å gi det ønskede produkt (245 mg).
MS ( ESP): 484 (MH<+>) for C20H23CIFN5O4S.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.12 (kvintett, 2H); 2.49 8br, uklar p.g.a DMSO, ~2H); 3.21 (t, 2H); 3.42 (t, 2H); 3.73 (t, 2H); 3.89 (overlapping m, 3H); 4.23 (t, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.01 (br, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.14 (d, 1H).
Eksempel 81: ( 5R)- 3-( 4-( l-( 2- metoksvetvnsulfonvl- l, 2. 5, 6- tetrahvdropyridin- 4- vl)-3- fluorfenvD- 5-( 1. 2. 3- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- oii
(5R)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmety0 oksazolidin-2-on hydroklorid (380 mg, lmM) ble behandlet med 2-metoksyetylsulfonylklorid hovedsaklig som i eksempel 79. Kromatografi ga det ønskede produkt (65 mg).
MS ( ESP): 466 (MH<+>) for C20H24FN5O5S.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.55 (br, 2H); 3.25 (t, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.50 (t, 2H); 3.77 (t, 2H); 3.92 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 4.16 (t, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.91 (br, 1H); 7.06 (dd, 1H); 7.18 (t, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.78 (d, 1H).
Eksempel 82: ( 5R)- 3- r3- fluor- 4-( l( R. S)- okso- 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenvll-5-( l, 2, 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- on
(5R)-344-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on (eksempel 83; 1.25 g, 3.5 mmol) ble omrørt i en blanding av metanol og etylacetat (1:1, 50 ml) ved omgivelsenes temperatur. Natriumperiodat (0.93 g, 4.3 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Utfelte salter ble fjernet ved filtrering, og løsningsmiddelet ble fjernet under vakeum.
Resten ble kromatografert på silikagel, vasket med 25% aceton i diklormetan og ble deretter eluert med 5 til 7% metanol i diklormetan til å gi tittelproduktet (1.152g). MS ( ESP): 377 (MH<4>) for C17H17FN4O3S.
' H- NMR ( DMSO- dft) 8: 2.57 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.86 (m, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.20 (d, 1H).
Eksempel 83: ( 5R)- 3-[ 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vn- 3- fluorfenvn- 5-( l^, 3-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-azidometylokssazolidin-2-on (2g, 5.7 mmol) ble oppløst i dioksan (10 ml). Bicyklo[2.2.2]hepta-2,5-dien (3.1 ml, 28.7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble refluksert under nitrogen i 18 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet i vakeum og resten underkastet kromatografi på silikagel under eluering med 25% etylacetat i diklormetan til å gi tittelforbindelsen (1.51
g)<.>
MS ( ESP): 361 (MH<4>) for C17H17FN4O2S.
' H- NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.56 (m, 2H); 2. 83 (dd, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.86 (m, 2H); 5.17 (m, 1H); 6.06 (m, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.19 (d, 1H).
De foregående eksempler 82 & 83 ble fremstilt fra de følgende mellomproduktforbindelser: ( 5R)- 3- r4-( 3, 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl)- 3- fluorfenvll- 5- azidometvloksazolidin- 2- on Metansulfonsyre (5R)-3 - [4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3 -fluorfenyl] -2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (8 g, 19.7 mmol) og natriumazid (4 g, 61.5 mmol) ble oppvarmet i N,N-dimetylformamid (75 ml) ved 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperaturl, fortynnet med etylacetat, vasket med kaliumfosfatbuffer (pH 7) og med vann, og tørket over natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble tittelproduktet oppnådd som en brun olje (~7 g, ikke-renset). ' H- NMR ( DMSO- dV) 5: 2.56 (m, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 3.81 (dd, 1H); 4.17 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.06 (m, 1H); 7.34 (m, 2H); 7.50 (m, 1H). MetansuIfonsvre( 5R)- 3- f4-( 3, 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vlV3- lfuorfenyll- 2- okso-oksazolidin- 5- vlmetylester
(5R)-3-[4-(3,6-dihy(ko-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-hydroksym on (14 g, 45.3 mmol) ble oppløst i diklormetan (300 ml) og trietylamin (8.8 ml, 63.3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til -20°C og metansulfonylklorid (4.22 ml, 54.4 mmol), oppløst i diklormetan (50 ml), ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur, og ble deaktivert med kalsiumfosfatbuffer (pH 7). Diklormetan ble fjernet under vakeum og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Tittelforbindelsen (16.9 g) ble utfelt fra diklormetan ved tilsetning av heksan.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: 2.56 (m, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.48 (dd, 1H); 4.53 (dd, 1H); 5.04 (m, 1H); 6.07 (m, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H).
( 5R)- 3-[ 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl)- 3- fluorfenvn- 5- hvdroksvmetvloksazolidin- 2-on
4-(2-fluor-4-benzyloksykarbonylaminofenyl)-3,6-dihydro-2H-tiopyran (15.3 g, 44.6 mM) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (175 ml) og omrørt under nitrogen ved -70°C. n-butyllitium (1.6M i heksaner, 30 ml, 175 mM) ble innført iløpet av 20 minutter mens temperaturen ble holdt under -60°C, og blandingen ble så omrørt i ytterligere 10 minutter ved -70°C. En oppløsning av (R)-glycidyl butyrat (6.42 g, 44.62 mM) oppløst i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt under -60°C, og blandingen fikk stå for å oppvarme seg til omgivelsenes temperatur i 18 timer. Metanol (29 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i bare 10 minutter. Mettet vandig natrium bikarbonat (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble
ekstrahert med etylacetat (400 ml). Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natrium bikarbonat (100 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket (magnesiumsulfat). Blandingen ble filtrert og inndampet. Det rå produkt ble renset på en 300 g silika sinterkolonne under eluering med en gradient fra 0% til 100% etylacetat i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert, inndampet til elitevolum og fortynnet med et overskudd av isoheksan for å utfelle det ønskede produkt (11.3 g).
MS ( ESP): 310 (MH<+>) for Ci5Hi6FN03S.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.52 (m overlappet av DMSO, ~2H); 2.78 (t, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.80 (dd, 1H); 4.06 (dd, 1H); 4.65 (m,lH); 5.19 (t, 1H); 6.01 (s, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.47 (dd, 1H).
4-( 2- fluor- 4- benzvloksvkarbonvlaminofenvl')- 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran
4-(2-fluor-4-aminofenyl)-3,6-dihydro-2h-tiopyran (9.8 g, 46.8 mM) ble oppløst i tørt diklormetan (160 ml), pyridin (6.23 g, 79.1 mM) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under nitrogen ved -20°C. En oppløsning av benzylklorformiat (9.54 g, 53.9 mM) oppløst i tørt diklormetan (25 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk stå for oppvarming til omgivelsenes temperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med IM sltsyre (200 ml) og deretter saltoppløsning (100 ml), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til et lite volum. Tilsetning av isoheksan (300 ml) utfelte det ønskede produkt (15.5 g).
MS ( Negativ ESP): 342 (M-H') for Ci9H18FN02S.
NMR ( DMSO- d*) 8: 2.50 (s, 2H); 2.79 (t, 2H); 3.26 (m, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.99 (s, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.38 (m, 6H); 10.01 (s, 1H).
4-( 2- fluor- 4- aminofenvl)- 3, 6- dihvdro- 2H- tiopvran
4-hydroksy-4-(2-fluor-4-aminofenyl)tetrahydrotiopyran (11.35 g, 50 mM) og butylert hydroksytoluen (50 mg) som antioksidant ble oppslemmet i en blanding av konsentrert saltsyre (37%, 200 ml) og vann (50 ml), og blandingen ble omrørt ved 80°C under nitrogen i 18 timer. Isedikk (150 ml) ble tilsatt og reaksjonen fortsatte ved 80°C i ytterligere 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort basisk ved forsiktig tilsetning av konsentrert ammoniakk og is. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (400 ml), ekstraktet ble vasket med vann (100 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket (magnsiumsulfat), filtrert og inndampet til å gi tittelproduktet (10 g) som en mørk olje.
NMR ( CDC10 8: 2.59 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.80 (br, 2H); 5.93 (m, 1H); 6.35 (dd, 1H); 6.39 (dd, 1H); 6.97 (t, 1H).
Eksempel 84: ( 5R)- 3-[ 4-( l. l- diokso- 3. 6- dihvdro- 2H- tiopyran- 4- vn- 3- fluorfenvll- 5-( l, 23- triazol- l- vlmetyl) oksazolidin- 2- on
(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-(l,2,3-M ylmetyl)oksazolidin-2-on (250 mg, 0.7 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 ml). Metaklorperbenzosyre (~70%, 0.54 g, ~2.2 mmol), oppløst i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 5% vandig natrium diosulfatoppløsning, mettet vandig natriumhydrogen karbonatoppløsning og med vann. Blandingen ble tørket over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampet under vakeum. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med 3% metanol i diklormetan til å gi tittelproduktet (197 mg).
MS ( ESP) : 393 (MH<4>") for C17H17FN4O4S.
* H- NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.97 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.93 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H); 4.86 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.19 (s, 1H).
Eksempel 85: ( 5R1- 3- r3<5- difluor- 4-( l-( R. S)- okso- 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vn-fenvll- 5-( 1. 2, 3- triazol- l- vlmetvl) oksazolidin- 2- oii
(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiop^ ylmetyl)oksazolidin-2-on (eksempel 86; 0.86 g, 2.3 mmol) ble omrørt i en blanding av metanol og etylacetat (1:1, 20 ml) ved omgivelsenes temperatur. Natrium periodat (0.50 g, 2.4 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Utfelte salter ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble kromagotfarer på silikagel under eluering med 5% metanol i diklormetan til å gi tittelproduktet (0.69 g).
MS ( ESP) : 395 (MH<4>) for C17H16F2N4O3S.
' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 2.41 (brs, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.97 (brs, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.67 (brs, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.85 (brs, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.75 (brs, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.79 (brs, 1H); 8.20 (brs, 1H).
Eksempel 86: ( 5Rl- 3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vn- 3, 5- difluorfenvn- 5-( 1. 2. 3-triazol- l- vlmetvDoksazolidin- 2- on
Metansulfonsyre (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (1.1 g, 5.7 mmol) ble oppløst i tørt N,N-dimetylformamid (5 ml) og natriumazid (0.35 g, 5.43 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under vakeum til å gi en olje. Den rå mellomproduktforbindelse azid ble ikke karakterisert. Den ble opptatt i 1,4-dioksan (20 ml), bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1.0 g, 10.9 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakeum, og resten ble kromatografert på silikagek med 5% metanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen (0.62 g).
MS ( ESP) : 379 (MH<+>) for CitHisFz^OzS.
NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.43 (brs, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.31 (brs, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.98 (brs, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.79 (brs, 1H); 8.19 (brs, 1H).
De foregående eksempler 85 & 86 ble fremstilt fra mellomproduktforbindelsene fremstilt analogt til dem som ble anvendt i eksemplene 82 & 83.
Eksempel 87: ( 5R)- 3-[ 3<5- dinuor- 4-( l( R, S)- okso- 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vn-fenvl]- 5-( l, 2, 3- triazol- 2- vlmetvDoksazolidin- 2- on
(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-y^^ ylmetyl)oksazolidin-2-on (eksempel 88; 0.48 g, 1.3 mmol) ble omrørt i en blanding av metanol og etylacetat (1:1,20 ml) ved omgivelsenes temperatur. Natrium periodat (0.28 g, 1.4 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 3 timer. Utfelte salter ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Krystallisasjon fra diklormetan ga tittelforbindelsen (0.38 g).
MS ( ESP) : 395 (MH<+>) for CnH^N^S.
' H- NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.41 (brs, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.11 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.67 (brs, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.88 (m, 2H); 5.24 (m, 1H); 5.76 (brd, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.86 (s, 2H).
Eksempel 88: ( 5R)- 3- f4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl)- 3. 5- difluorfenvll- 5-( 1^. 3-triazol- 2- ylmetyl) oksazolidin- 2- on
Natriumhydrid (60% i olje, 148 mg, 3.7 mmol) ble oppslemmet i tørt N,N-dimetylformamid (5 ml) og 1,2,3-triazol (0.26 g, 3.7 mmol) ble tilsatt under nitrogen. Blandingen ble omrørt under 5 minutter ved romtemperatur og metansulfonsyre (5R)-3-
[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3,5-difluorfenyl]-2-okso-oksazolidin-5-y (se eksempel 86; 1.0 g, 2.47 mmol) ble tilsatt. Det ble oppvarmet til 75°C i 3,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vandig
natriumhydrogenkarbonatoppløsning (5%, 100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 50 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet i vakeum. Kromatografi på silikagel med en gradient av 10 til 50% etylacetat i heksaner ga tittelforbindelsen (0.65 g).
MS ( ESP) : 379 (MH<+>) for Ci7Hi6F2N402S.
NMR ( CDCKI8: 2.53 (m, 2H); 2.89 (dd, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.83 (m, 2H); 5.09 (m, 1H); 5.96 (brs, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.79 (d, 2H).
Eksempel 89: 5( R)-( 3- oltso- isoksazol- 2- vlmetvO- 3-( 4-( 1. 2, 5, 6- tetrahvdropvridin- 4-vD- 3, 5- difluorfenvDoksazolidin- 2- on
PCT Application GB 99/01753 (Publication No. WO 99/64417) beskriver fremstillingen av 5(R)-hydroksymetyl-3-(4-(l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on (referanseeksempel 4 i GB 99/01753), som omsettes under Mitsunobu-betingelser med 3-hydroksyisoksazol til å gi 5(R)-isoksazol-3-yloksymetyl-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on (referanseeksempel 5 i GB 99/01753). Rensing ved kolonnekromatografi (og etterfølgende reaksjon med 1-kloretylklorformiat og opparbeidelse gir 5(R)-isoksazol-3-yloksymetyl-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on (referanseeksempel 6 i GB 99/01753).
Under Mitsunobu-reaksjon reagerer ambident nukleofilt 3-hydroksyisoksazol med 5(R)-hydroksymetyl-3 -(4-(l -benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on til å gi en mengde 5(R)-(3-okso-isoksazol-2-ylmetyl)-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on. Ved ikke å rense (for eksempel ved passende kolonnekromatografi) produktet fra Mitsunobu-reaksjonen beskrevet i GB 99/01753 før etterfølgende reaksjon med 1-kloretyl klorformiat og opparbeidelse ved bruk av saltsyre, gir en mengde 5(R)-(3-okso-isoksazol-2-ylmetyl)-3-(4-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on som hydrokloirdsaltet, som identifiseres i blandingen ved relasjonen TOCSY NMR
(Total Correlation Spectoscopy) - metylenkarbonatomet knyttet til nitrogenet i isoksazolringen har et skift på 48 ppm (karakteristisk for denne binding), og ved LC-MS (MH+378 - uten klorid) ved bruk av C-18 Hichrom RPB-kolonne, 5 mm, 25 cm x 0.46 mm i.d; elueringsmiddel - 650 ml vann, 350 ml acetonitril, lml TFA (biorene); strømningstak - 1.5 ml/min.; retensjonstider N-tilknyttet piperiden - Rt = 2.0 min., O-tilknyttet piperiden- Rt = 3.25 min. Eksempel 90: 5( R)- f3- okso- isoksazol- 2- vlmetvn- 3-( 4-( l-( 3- tert- butoksv- 2( SV hvdroksvpropanovl)- l, 2, 5, 6- tetrahvdropyird- 4- vn- 3. 5- difluorfenvnoksazolidin- 2-on
Til 3-tert-butokosy-2(S)-hydroksypopansyre (343 mmol) i dimetylformamid (DMF) ved 20-25°C ble det tilsatt (4-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on hydrokloridsalt (264 mmol; referanseeksempel 6 i GB 99/01753, fremstilt som beskrevet i eksempel 89 uten rensing etterfulgt av Mitsunobu-reaksjon av 3-hydroksyisoksazol reagerer med 5(R)-hydroksymetyl-3-(4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on). Til blandingen ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBt; 0.4 ekv.) og ytterligere DMF (til 6 vol.). Oppløsningen ble anbragt under en nitrogenatmosfære, avkjølt til 16 til 18°C og et3N (1.5 ekv.) ble tilsatt. l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid (EDC1; 1.4 ekv.) oppløst i vann (1.5 vol) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 25°C. Etter omtrent en time var reaksjonen fullført og tert-butyl metyleter (MTBE; 1 vol.) etterfulgt av vann (12 vol) ble tilsatt. Etter kraftig omrøring i en time ble det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og MTBE, og tørket under vakeum ved 35-40°C.
Det resulterende produkt (3.71 kg) ble oppløst i DCM (8.5 liter) og renset ved kolonnekromatografi under eluering med EtOAc/isoheksan (80:20) under oppsamling av de passende fraksjoner og fjernelse av løsningsmiddelet under redusert trykk til å gi 5(R)-isoksazol-3 -yloksymetyl-3 -(4-( 1 -tert-(3 -tert-butoksy-2(S)-hydroksypropanoyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)- 3,5-difluorfenyl)oksazolidin-2-on som et hvitt skum (3.03 kg, 82% utbytte). Kolonnen ble eluert videre med etanol (50.5 liter) og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi en brun harpiksgummi (100 g). Behandling av harpiksgummien med litt EtOAc (500 ml) ga tittelforbindelsen som et mørkegult faststoff (100 g).
IR (KBr-skive) (cm"<1>) 1737 (C=0, oksazolidinon), 1638 (C=0, amid);
MS (MH<+>) 522;
"H NMR (500 MHz) betegnet via TOCSY og HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Coherence spectra - A 1H/13C correlation) - metylenkarbonet knyttet til nitrogenet i isoksazolonringen har et skift på 49 ppm (karakteristisk for denne binding.
Eksempel 91: 5( R)-( 3- okso- isoksazol- 2- vlmetvn- 3-( 4-( l-( 2( S) 3-dihvdroksypropanovl)- l, 2, 5, 6- tetrahvdropvrid- 4- vn- 3. 5- difluorfenvnoksazolidin-2- on
Eksempel 90 (5.0 g) ble oppslemmet i 4M HC1 i dioksan (25 ml) og omrørt ved omgivelsenes temperatur i 24 timer. Den dannede harpiksgummi ble vasket med dioksan (20 ml) og behandlet med litt isobutanol (50 ml). Det resulterende faststoff ble vasket med isobutanol (2x10 ml) og tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (3.4 g).
<X>H NMR (500 MHz) betegnet via TOCSY og HMQC korrelasjonsspektra. Metylenkarbonet knyttet til nitrogenet i isoksazolonringen har et skift på 47 ppm (karakteristisk for denne binding vs O-tilknytning); MS (MH<+>) 466.
Eksempel 92
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende en
forbindelse med formel (I), en in-vivo-hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk tålbart salt derav, inkluderende et farmasøytisk tålbart salt av en in-vivo-hydrolyserbar ester (i det følgende forbindelse X), for terapeutisk eller profilaktisk anvendelse i mennesker:
(f) Inieksionsløsning I (g) Inieksionsløsning II ( for eksempel støtdose) (h) Inieksionsløsning III (i) Inieksionsløsning IV ( for eksempel infusjon)
Buffere, farmasøytisk tålbare overflateaktive midler, oljer eller koløsningsmidler som polyetylenglykol, polypropylenglykol, glyserol eller etanol, glidemidler (som silisiumdioksid) eller kompleksdannende midler som for eksempel et cyklodekstrin (for eksempel hydroksypropyl, p-cyklodekstrin eller sulfobutyleter P-cyklodektrin) kan anvendes for å hjelpe til med å sette sammen produktet. Også forbedringer i vandig oppløselighet kan om ønsket oppnås for eksempel ved konjugasjon av en forbindelse med formel (I) med et fosfolipid (som for eksempel (fosfo)kolinderivat) for å danne en micellæremulsj on.
Merk: De foregående sammensetninger kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer vel kjent innen det farmasøytiske området, for eksempel som beskrevet i "Remington: The Science & Pracitce of Pharmacy" Vols. I % II (Ed. A.R. Gennaro (Chariman) et al.; forlag: Mack Publishing Company; Easton, Pennsylvania; 19. utgave-1995) og "farmasøytisk - The Science of Dosage Form Design" (utgiver M.E.Aulton; forlag: Churchill Livingstone; først publisert 1988). Tablettene (a)-(d) kan være (polymer)-belagt ved hjelp av konvensjonelle midler, f.eks. for å tilveiebringe et enterisk belegg av celluloseacetatftalat.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav hvori HET er en N-tilknyttet 5-leddet heteroarylring, inneholdende enten (i) 1 til 3 ytterligere nitrogen heteroatomer eller (ii) et ytterligere heteroatom valgt fra O og S sammen med et eventuelt ytterligere nitrogen heteroatom; idet ringen eventuelt er substituert på et C-atom med en okso- eller tioksogruppe; og/eller ringen er eventuelt substituert på et C-atom med 1 eller 2 (l-4C)alkylgrupper; og/eller på et tilgjengelig nitrogenatom (forutsatt at ringen ikke derved kvarterniseres) ved (l-4C)alkyl; eller HET er en N-tilknyttet 6-leddet heteroarylring inneholdende opptil tre nitrogen heteroatomer totalt (inklusive tilknytningsheteroatomet), idet ringen er substituert på et egnet C-atom med okso eller tiokso og eventuelt substituert på et hvilket som helst tilgjengelig C-atom med 1 eller 2 (l-4C)alkylsubstituenter; Q er valgt fra Ql til Q9: hvori R<2> og R<3> uavhengig er hydrogen eller fluor; hvori Ai er karbon eller nitrogen; Bi er O eller S (eller bare i Q9, NH); Xq er O, S eller N-R<1> (hvori R<1> er hydrogen, (l-4C)alkyl eller hydroksy (l-4C)alkyl); og hvori i Q7 hver Ai uavhengig er valgt fra karbon eller nitrogen, med maksimalt 2 nitrogenheteroatomer i den 6-leddede ring, og Q7 er knyttet til T via hvilket som helst av Ai-atomene (hvor Ai er karbon), og tilknyttet i den 5-leddede ring via det angitte karbonatom, eller via Ai når Ai er karbon; Q8 er knyttet til T via enten de angitte karbonatomer i den 5-leddede ring, og knyttet i benzoringen via hvilke som helst av de to angitte karbonatomer på hvilken som helst side av tilknytningsbindingen som vist; og Q9 er knyttet via hvilke som helst av de to angitte karbonatomer på hvilken som helst side av den viste tilknytningsbinding; hvori T er valgt fra gruppene i (TA) til (TD) i det følgende (hvori ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 og CY2 er definert i det følgende); (TA) T er valgt fra de følgende grupper; (TAa) ARI, ARl-(l-4C)alkyl-, AR2 (karbontilknyttet), AR3; (TAb) ARl-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-; (TAc) ARI-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-; (TAd) ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-; (TAe) AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- (q er 0,1 eller 2); (TAf) et eventuelt substiutert N-tilknyttet (fullstendig umettet) 5-leddet heteroaryl ringsystem inneholdende 1,2 eller 3 nitrogenatomer; (TAg) et karbontilknyttet tropol-3-on eller tropol-4-on, eventuelt substituert i en posisjon som ikke er tilstøtende til tilknytningsposisjonen, eller (TB) T er valgt fra de følgende grupper; (TBa) halogen eller (l-4C)alkyl {eventuelt substiuert med en eller flere grupper hver uavhengig valgt fra hydroksy, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, cyano, halogen, trifluormetyl, (l-4C)alkoksykarbonyl, -NRvRw, (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkylS(0)q-(q er 0,1 eller 2), CY1, CY2 eller ARI}; (TBb)-NRvW; (TBc) etenyl, 2-(l-4C)alkyletenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl, 2-(AR2)etenyl; (TBd) R<10>CO-, R10S(O)q- (q er 0,1 eller 2) eller R<10>CS- hvori R<10> er valgt fra de følgende grupper; (Tbda) CY1 eller CY2; (TBdb) hydrogen, (l-4C)alkoksykarbonyl, trifluormetyl, -NRvRw, etenyl, 2-(l-4C)alkyletenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl eller 2-(AR2)etenyl; eller (TBdc) (l-4C)alkyl {eventuelt substituert som definert for (TBa) ovenfor, eller med (1-4C)alkylS(0)pNH- eller (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-(p er 1 eller 2)}; hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rv<1> er hydrogen, (l-4C)alkyl eller (3-8C)cykloalkyl; Rw<1> er hydrogen, (l-4C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-4C)alkyl-CO- eller (l-4)alkylS(0)q- (q er 1 eller 2); eller (TC) T er valgt fra de følgende grupper; (Tea) en eventuelt substituert, fullstendig mettet 4-leddet monosyklisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra O, N og S (eventuelt oksidert), og tilknyttet via et ringnitrogen- eller sp<3> karbonatom; (TCb) en eventuelt substituert 5-leddet monosyklisk ring inneholdende 1 heteroatom valgt fra O, N og S (eventuelt oksidert), og tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp<3> eller sp<2> karbonatom, idet den monosykliske ring er fullstendig mettet bortsett fra (hvor passende) ved et tilknyttende sp2 karbonatom; (TCc) en eventuelt substituert 6- eller 7-leddet monosyklisk ring inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (eventuelt oksidert), og tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp<3> eller sp<2> karbonatom, idet den monosykliske ring er fullstendig mettet bortsett fra (hvor det passer) ved et tilknyttende sp<2> karbonatom; eller (TD) T er valgt fra de følgende grupper; (TDa) et bisyklisk spiro-ringsystem inneholdende 0,1 eller 2 ringnitrogenatomer som de eneste ringheteroatomer, idet strukturen består av et 5- eller 6-leddet ringsystem (tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp eller sp karbonatom) substituert (men ikke tilstøtende til tilknytningsposisjonen) av en 3-, 4- eller 5-leddet spiro-karbontilknyttet ring; idet det bisykliske ringsystem er (i) fullstendig mettet bortsett fra (hvor dette passer) ved et tilknyttende sp<2 >karbonatom; (ii) inneholder en -N(Rc)-gruppe i ringsystemet (i det minste to karbonatomer borte fra tilknytningsposisjonen når tilknytningen er via et nitrogenatom eller et sp<2> karbonatom) eller en -N(Rc)-gruppe i en eventuelt substituent (ikke tilstøtende til tilknytningsposisjonen) og er (iii) eventuelt ytterligere substituert på et tilgjengelig ringkarbonatom; eller (TDb) et 7-, 8- eller 9-leddet bisyklisk ringsystem (tilknyttet via et ringnitrogenatom eller et ring sp<3> eller sp<2> karbonatom) inneholdende 0,1 eller 2 ringnitrogenatomer (og eventuelt et ytterligere O eller S ringheteroatom), idet strukturen inneholder en bro av 1, 2 eller 3 karbonatomer; idet det bisykliske ringsystem er (i) fullstendig mettet bortsett fra (hvor dette passer) ved et tilknyttende sp fy karbonatom; (ii) inneholder et O eller S heteroatom, eller en -N(Rc)-gruppe i ringen (minst to karbonatomer borte fra tilknytningsposisjonen når tilknytningen er via et nitrogenatom eller sp2 karbonatom) eller en -N(Rc)-gruppe i en eventuelt substiuent (ikke tilstøtende tilknytningsposisjonen) og er (iii) eventuelt ytterligere substituert på et tilgjengelig ringkarbonatom; hvori Rc er valgt fra gruppen (Rel) til (Rc5); (Rel) (l-6C)alkyl {eventuelt substituert med en eller flere (l-4C)alkanoylgrupper (inklusive geminal disubstitusjon) og/eller eventuelt monosubstituert med cyano, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl, (l-4C)alkoksykarbonyl, fenyl(eventuelt substituert som definert for AR i det følgende), (l-4C)alkylS(0)q- (q er 0,1 eller 2); eller på et hvilket som helst bortsett fra det første karbonatom av (l-6C)alkylkjeden, eventuelt substituert med en eller flere grupper (inklusive geminal disubstitusjon) hver uavhengig valgt fra hydroksy og fluor, og/eller eventuelt monosubstituert med okso, -NRvRw [hvori Ry er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl], (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonaylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (1-4C)alkylS(0)pNH- eller (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-(p er 1 eller 2)}; (Rc2) R13CO-, R<13>S02, R<13>S02- eller R<13>CS- hvor R<13> er valgt fra (Rc2a) til (Rc2e); (Rc2a) ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2; (Rc2b) hydrogen, (l-4C)alkoksykarbonyl, trifluormetyl, -NRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl], etenyl, 2-(l-4C)alkyletenyl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl, 2-(AR2)etenyl, 2-(AR2a)etenyl; (Rc2c) (l-lOC)alkyl {eventuelt substituert med en eller flere grupper (inklusive geminal disubstitusjon) hver uavhengig valgt fra hydroksy, (l-lOC)alkoksy, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy, (1-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, forsforyl [-0-P(0)(OH)2, og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], fosfiryl [-0-P(OH)2 og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], og amino; og/eller eventuelt substituert med en gruppe valgt fra fosfonat [fosfon, -P(0)(OH)2, og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], fosfmat [-P(OH)2 og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], cyano, halogen, trifluormetyl, (l-4C)akoksykarbonyl, (l-4C)alkoksy-(l-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkoksy-(l -4C)alkoksy-( 1 -4C)alkoksykarbonyl, (1 -4C)alkylamino, di(( 1 - 4C)alkyl)amino, (l-6c)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkylaminokarbonyl, di((l-4C)alkyl)aminokarbonyl, (1-4C)alkylS(0)pNH-, (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-, fluor(l-4C)alkylS(0)pNH-, fluor(l-4C)alkylS(0)p(l-4C)alkyl)N-, (l-4C)alkylS(0)q-[idet (l-4C)alkylgruppen av (l-4C)alkylS(0)l- eventuelt er substituert med en substituent valgt fra hydroksy, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkanoyl, fosforyl [-0-P(0)(OH)2, og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], forsforyl [-0-P(OH)2 og mono- og di-(l-4C)alkoksyderivater derav], amino, cyano, halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1 -4C)alkoksy-(l -4C)alkoksykarbonyl, (1 -4C)alkoksy-(l - 4C)alkoksy-(l-4C)alkoksykarbonyl, karboksy, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino, (l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkoksykarbonylamino, N-(l-4C)alkyl-N-(l-6C)alkanoylamino, (l-4C)alkylaminokarbonyl, di((l-4C)alkyl)aminokarbonyl, (1-4C)alkylS(0)pNH-, (l-4C)alkylS(0)p-((l-4C)alkyl)N-, (l-4C)alkylS(0)l-, AR1-S(0)1-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- og også AR2a, AR2b, AR3a og AR3b-versjoner av AR2 og AR3 inneholdende grupper], CY1, CY2, ARI, AR2, AR3, ARl-O-, AR2-0-, AR3-0, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH-(p er 1 eller 2 og q er 0,1 eller 2), og også AR2a, AR2b, AR3a og Ar3b-versjoner av AR2 og AR3 inneholdende grupper}; (Rc2d) R14C(0)0(l-6C)alkyl hvori R14 er ARI, AR2, (l-4C)alkylamino (2-4C)alkylgruppen er eventuelt substituert med (l-4C)alkoksykarbonyl eller med karboksy), benzyloksy-(l-4C)alkyl eller (l-lOC)alkyl {eventuelt substituert som definert for (Rc2c)}; (Rc2e) R<15>0- hvori R<15> er benzyl, (l-6C)alkyl {eventuelt substituert som definert for (Rc2c)}, CY1, CY2 eller AR2b; (Rc3) hydrogen, cyano, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-((l-4C)alkylaminokarbonyl)etenyl, 2-((l-4C)alkoksykarbonyl)etenyl, 2-nitroetenyl, 2-nitro-2-((l-4C)alkyl)etenyl, 2-(ARl)etenyl, 2-(AR2)etenyl eller har formelen (Rc3a) hvori X<00> er-OR<17>, -SR<17>, -NHR<17> og-N(R17)2; hvori R<17> er hydrogen (når X<00> er-NHR<17> og -N(R<17>)2, og R<17> er (l-4C)alkyl, fenyl eller AR2 (når X<00> er -OR<17>, -SR<17> og -NHR17); og R<16> er cyano, nitro, (1-4C)alkylsulfonyl, (4-7C)cykloalkylsulfonyl, fenylsulfonyl, (l-4C)alkanoyl og (1-4C)alkoksykarbonyl; (Rc4) trityl, ARI, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC(=0)C(=0)-, RgN=C(Rh)C(=0)- eller RiNHC(Rj)=CHC(=0)- hvori Rd er (l-6C)alkyl; Re er hydrogen eller (l-6C)alkyl, eller Rd og Re danner sammen en (3-4C)alkylenkjede; Rf er hydrogen, (l-6C)alkyl, hydroksy(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy(l-6C)alkyl, -NRvRw [hvori Rv er hydrogen eller (l-4C)alkyl; Rw er hydrogen eller (l-4C)alkyl], (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy(l-6C)alkoksy,hydroksy(2-6C)alkoksy, (l-4C)alkylamino(2-6C)alkoksy, di-(l-4C)alkylamino(2-6C)alkoksy; Rg er (l-6C)alkyl, hydroksy eller (l-6C)alkoksy; Rh er hydrogen eller (l-6C)alkyl; Ri er hydrogen, (l-6C)alkyl, ARI, AR2, AR2a, AR2b og Rj er hydrogen eller (l-6C)alkyl; hvori ARI er en eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert naftyl; AR2 er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet fullt umettet (dvs. med den maksimale grad av umettethet) monosyklisk heteroarylring inneholdende opptil fire heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (men ikke inneholdende noen O-O, O-S eller S-S-binding), og tilknyttet via et ringkarbonatom, eller et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved er kvarternisert; AR2a er en delvis hydrogenert versjon av AR2 (dvs. AR2-systemer som bibeholder noe, men ikke den fulle grad av umettethet) tilknyttet via et ringkarbonatom eller tilknyttet via et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved kvarterniseres; AR2b er en fullt hydrogenert versjon av AR2 (dvs. AR2-systemer uten noe umettethet), tilknyttet via et ringkarbonatom eller tilknyttet via et ringnitrogenatom; AR3 er en eventuelt substituert 8-, 9- eller 10-leddet, fullstendig umettet (dvs. med den maksimale grad av umettethet) bisyklisk heteroarylring inneholdende opptil fire heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (men ikke inneholdende noen O-O, O-S eller S-S-bindinger) og tilknyttet via et ringkarbonatom i hvilke som helst av ringene omfattende det bisykliske system; AR3a er en fullstendig hydrogenert versjon av AR3 (dvs. AR3-systemer som bibeholder noe, men ikke den fulle grad av umettethet) tilknyttet via et ringkarbonatom, eller tilknyttet via et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved kvarterniseres, i hvilken som helst av ringene omfattende det bisykliske system; AR3b er en fullstendig hydrogenert versjon av AR3 (dvs. AR3-systemene uten noen umettethet) tilknyttet via et ringkarbonatom, eller tilknyttet via ringnitrogenatom, i hvilken som helst av ringene omfattende det bisykliske system; AR4 er en eventuelt substituert 13- eller 14-leddet, fullstendig umettet (dvs. med den maksimale grad av umettethet) trisyklisk heteroarylring inneholdende opptil fire heteroatomer uavhengig valgt fra O, N og S (men ikke inneholdende noen O-O, O-S eller S-S-binding), og tilknyttet via et ringkarbonatom i hvilke som helst av ringene omfattende det trisykliske system; AR4a er en delvis hydrogenert versjon av AR4 (dvs. AR4-systemer som bibeholder noe, men ikke den fulle grad av umettethet), tilknyttet via et ringarbonatom, eller tilknyttet via et ringnitrogenatom hvis ringen ikke derved kvarterniseres, i hvilke som helst av ringene omfattende det bisykliske system; CY1 er en eventuelt substituert cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylring; CY2 er en eventuelt substituert cyklopentenyl- eller cykloheksenylring.
2. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er Ql hvori R<2> og R3 er uavhengig hydrogen eller fluor; og gruppene definert i (TCa) til (TCc) er definert ved formlene (TC1) til (TC4); hvori (TCI): >A3-B3- er >C(Rq)-CH(Rh)- og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc); hvori (TC2): ml er 0,1 eller 2; >A3-B3- er >C=C(Rr)- eller >C(Rq)-CH(Rr)- og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc); hvori (TC3): ml er 0,1 eller 2; > 0,1 eller 2; >A3-B3- er >C(Rq)-CH(Rr)- (bortsett fra når Rq og Rr begge er hydrogen) og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc); hvori (TC4): ni er 1 eller 2; ol er 1 eller 2 og ni + ol = 2 eller 3; >A3-B3- er >C=C(Rr)-eller >C(Rq)-CH(Rr)- eller >N-CH2- og G er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller >N(Rc); Rp er hydrogen (l-4C)alkyl (bortsett fra når slik substitusjon er definert med >A3-B3-), hydroksy, (l-4C)alkoksy eller (l-4C)alkanoyloksy; hvori (TCI), (TC2) og (TC4); ml, ni og ol er som tidligere definert:<>>A3-B3- er >N-CH2- og G er >C(R! *)(R12), >C=0, >C-OH, >C-(l-4C)alkoksy, >C=N-OH, >C=N-(l-4C)alkoksy, >C=N-NH-(l-4C)alkyl, >C=N-N((l-4C)alkyl2 (de siste to (l-4C)alkylgrupper ovenfor i G er eventuelt substituert med hydroksy) eller >C=N-N-CO-(l-4C)alkoksy; hvori > representerer to enkeltbindinger; Rq er hydrogen, hydroksy, halogen, (l-4C)alkyl eller (l-4C)alkanoyloksy; Rr er (uavhengig hvor dette passer) hydrogen eller (l-4C)alkyl; R<1>'er hydrogen, (l-4C)alkyl, fluor(l-4C)alkyl, (l-4Calkyl-tio-(l-4C)alkyl eller hydroksy-(l-4C)alkyl og R<12> er -[CCRrXRr^-NtRrXRc) hvori m2 er 0,1 eller 2; og bortsett fra ringsubstitusjonen definert ved G>A3-B3- og Rp, kan hvert ringsystem eventuelt være ytterligere substituert på et karbonatom ikke tilstøtende til leddet ved >A3- ved opp til to substituenter uavhengig valgt fra (l-4C)alkyl, fluor(l-4C)alkyl (inklusive trifluormetyl), (l-4C)alkyl-tio-(l-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, amino, amino-(l-4C)alkyl, (l-4C)alkanoylamino, (l-4C)alkanoylamino-(l-4C)alkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, AR-oksymetyl, AR-tiometyl, okso (=0) (bortsett fra at når G er >N-Rc og Rc er gruppen (Rc2) definert ovenfor) eller uavhengig valgt fra Rc; og også hydroksy eller halogen (de siste to eventuelle substituenter bare når G er -O- eller -S-); hvori AR (eller ARp) er som definert for formelen (ff) i det følgende; Rc er valgt fra gruppene (Rel) til (Rc5) definert i krav 1.
3. Forbinelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de eventuelle substituenter i AR er uavhengig valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, hydroksy, nitro, karbamoyl, (l-4C)alkylkarbamoyl, di-((l-4C)alkyl)karbamoyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, (l-4C)alkylamino, di((l-4C)alkyl)amino; (l-4C)alkyl S(0)q-(q er 0,1 eller 2), karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (l-4C)alkanoyl, (l-4C)alkoksy, (1-4C)alkylS(0)2amino, (l-4C)alkanoylamino, benzoylamino, benzoyl, fenyl (eventuelt substituert med opp til tre substituenter valgt fra halogen, (l-4C)alkoksy eller cyano), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, tiofen, hydroksyimino(l-4C)alkyl, (l-4C)alkoksyimino(l-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, halogen-(l-4C)alkyl, nitro(l-4C)alkyl, amino(l-4C)alkyl, cyano(l-4C)alkyl, (l-4C)alkansulfonamido, aminosulfonyl, (1-4C)alkylaminosulfonyl og di-((l-4C)alkyl)aminosulfonyl.
4. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydroliserbar ester derav, ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at gruppene definert i (TCa) ti (TCc), og (TCI) til (TC4) er definert ved formlene (TC5) til (TCI 1): hvori Rc er som definert i krav 1.
5. Forbindelse med formel (IC), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den har formelen hvori HET er som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4; R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller fluor; Rpl og Rp2 er uavhengig hydrogen, AR-oksymetyl eller AR-tiometyl [hvori AR er fenyl, fenyl(l-4C)alkyl, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol eller tiofen], (l-4C)lkyl, karboksy, (l-4C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (l-4C)alkoksymetyl eller karbamoyl og Rep er cyano, pyrimidin-2-yl, 2-cyanoetenyl, 2-cyano-2-((l-4C)-alkyl)etenyl eller Rep har formel R<10p>CO-, R<10p>SO2- eller R<10p>CS- {hvori R<1>0<p> er hydrogen, (l-5C)alkyl [eventuelt substituert med en eller flere grupper hver uavhengig valgt fra hydroksy og amino, eller eventuelt monosubstituert med (l-4C)alkoksy, 81-4C)alkylS(0)q-, (l-4C)alkylamino, (l-4C)alkanoyl, naftoksy, (2-6C)alkanoylamino eller (l-4C)alkylS(0)pNH- hvori p er 1 eller 2 og q er 0,1 eller 2], imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoksazol, oksazol, isotiazol, tiazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, kinoksalin, kinazolin, ftalazin, cinnolin eller naftyridin, eller RIOp har formel R<llp>C(0)0(l-6C)alkyl hvori R<llp> er (l-6C)alkyl}, eller Rep har formel RfC(=0)C(=0)- hvori Rf er (l-6C)alkoksy.
6. Forbindelse med formel (IC), eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, ifølge hvilke som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at HET er triazol eller tatrazol.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den er ((5R)-3-(4-(l-(2-hydroksyacetyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5-(1,2,3 -triazol-1 -ylmetyl)oksazolidin-2-on; (5R)-3-(4(l-((2S)-2,3-dihydroksypropionyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-5 -(1,2,3 -triazol-1 -ylmetyl)oksazolidin-2-on; (5R)-3-(4-(l-(2-hydroksyacetyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-1 -ylmetyl)oksazolidin-2-on; (5R)-3-(4-(l-((2S)-2,3-dihydroksypropionyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorfenyl)-5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)oksazolidin-2-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (5R)-3-(3,5-difluor-4-(3,6-dihydro-l,l-diokso-2H-tiopyran-4-yl)fenyl)-5-(l,2,3-triazol-1 -ylmetyl)oksazolidin-2-on.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, eller farmasøytisk tålbare salter eller in-vivo-hydrolyserbare ester derav, karakterisert ved at trinnene (a) til (d): (a) modifikasjon av en substituent i eller innføring av en substituent i en annen forbindelse med formel (I); (b) omsetning av en forbindelse med formel (II); hvori Y er en substituerbar gruppe (som kan være forhåndsdannet, som klor eller mesylat, eller genereres in-situ, for eksempel under Mitsunobu-betingelser) med en forbindelse med formel (III): hvori HET er HET-H fribaseform av HET-anionet dannet fra den fri baseform; eller (c) ved reaksjon av en forbindelse med formel (IV): hvori Z er en isocyanat-, amin- eller uretangruppe med et epoksid med formel (V): (d) For 1,2,3-triazolene er der den ytterligere mulighet med cykloaddisjon via azidet (hvori Y i (II) er azid); og deretter om nødvendig; (i) fjerne eventuelle beskyttende grupper; (ii) danne et farmasøytisk tålbart salt; (iii) tildannelse av en in-vivo-hydrolyserbar ester.
10. Fremgangsmåte for å frembringe en antibakteriell effekt i et varmblodig individ, karakterisert ved at individet tilføres en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav.
11. Forbindelse ifølge formel (I) ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, for anvendelse som et legemiddel.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk tålbart salt, eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, i fremstillingen av et legemiddel for bruk ved frembringelse av en antibakteriell effekt i et varmblodig individ.
13. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk tålbart salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, og et farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer.
NO20025091A 2000-04-25 2002-10-23 Oksazolidinonderivater med antibiotisk aktivitet NO328549B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0009803.8A GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-04-25 Chemical compounds
PCT/GB2001/001815 WO2001081350A1 (en) 2000-04-25 2001-04-23 Oxazolidinone derivatives with antibiotic activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025091D0 NO20025091D0 (no) 2002-10-23
NO20025091L NO20025091L (no) 2002-12-09
NO328549B1 true NO328549B1 (no) 2010-03-15

Family

ID=9890314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025091A NO328549B1 (no) 2000-04-25 2002-10-23 Oksazolidinonderivater med antibiotisk aktivitet

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7141583B2 (no)
EP (1) EP1286998B2 (no)
JP (1) JP2003531211A (no)
KR (1) KR100858771B1 (no)
CN (1) CN1277829C (no)
AT (1) ATE268778T1 (no)
AU (1) AU781784B2 (no)
BR (1) BR0110240A (no)
CA (1) CA2405349C (no)
CZ (1) CZ20023527A3 (no)
DE (1) DE60103754T3 (no)
DK (1) DK1286998T4 (no)
EE (1) EE200200598A (no)
ES (1) ES2220759T5 (no)
GB (1) GB0009803D0 (no)
HK (1) HK1053114A1 (no)
HU (1) HUP0300416A2 (no)
IL (2) IL152284A0 (no)
IS (1) IS6583A (no)
MX (1) MXPA02010453A (no)
NO (1) NO328549B1 (no)
NZ (1) NZ521765A (no)
PL (1) PL358326A1 (no)
PT (1) PT1286998E (no)
RU (1) RU2002131455A (no)
SI (1) SI1286998T2 (no)
TR (1) TR200402261T4 (no)
WO (1) WO2001081350A1 (no)
ZA (1) ZA200208187B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113299D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
DK1427711T3 (da) 2001-09-11 2005-10-17 Astrazeneca Ab Oxazolidinon og/eller isoxazolinderivater som antibakterielle midler
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
KR100445437B1 (ko) * 2002-02-08 2004-08-21 한국과학기술연구원 네오마이신-옥사졸리디논 헤테로 이합체, 그의 제조방법및 그의 용도
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
PL372191A1 (en) * 2002-02-28 2005-07-11 Astrazeneca Ab 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring) methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
MXPA04008273A (es) 2002-02-28 2004-11-10 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona, procesos para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2004014897A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
TW200420573A (en) * 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
EP1565186B1 (en) 2002-11-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004048350A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
GB0229522D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
GB0304723D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306357D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306358D0 (en) * 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006522791A (ja) 2003-04-09 2006-10-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
SI1656370T1 (sl) * 2003-06-03 2012-12-31 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biarilne heterociklične spojine in postopki za njihovo izdelavo in uporabo
TWI454465B (zh) * 2003-06-03 2014-10-01 Melinta Therapeutics Inc 聯芳基雜環化合物及製法及其用途
RU2348628C2 (ru) 2003-07-02 2009-03-10 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные циклопропильной группой оксазолидиноновые антибиотики и их производные
WO2005005422A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
JP2007500707A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
CA2536480A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005042523A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Il-Dong Pharm. Co., Ltd. A novel oxazolidinone derivative and manufacturing process thereof
US7129259B2 (en) 2003-12-17 2006-10-31 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
US20080021071A1 (en) * 2004-05-25 2008-01-24 Astrazeneca Ab 3-{4-(Pyridin-3-Yl) Phenyl}-5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
CA2566963A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3-[4-{6-substituted alkanoyl pyridin-3-yl}-3-phenyl]-5-(1h-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
CN100360525C (zh) * 2004-09-16 2008-01-09 中国科学院上海药物研究所 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途
KR100629327B1 (ko) 2004-10-20 2006-09-29 한국과학기술연구원 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
EP1934238B1 (en) 2005-08-24 2017-06-28 Melinta Therapeutics, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
WO2007025089A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceutical, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
US20090149520A1 (en) * 2006-02-08 2009-06-11 Pfizer Inc Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents
CN100406455C (zh) * 2006-02-20 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
WO2008021338A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
CN102131811A (zh) 2008-06-24 2011-07-20 财团法人乙卯研究所 具有稠合环的*唑烷酮衍生物
US8604209B2 (en) 2008-10-10 2013-12-10 Trius Therapeutics, Inc. Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
CN102439006A (zh) 2009-02-03 2012-05-02 特留斯治疗学公司 (r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的晶型
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
CN101792437B (zh) * 2010-03-10 2012-01-25 天津药物研究院 一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途
WO2014085413A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Disubstituted oxazolidin-2-ones 5-hydroxytryptamine receptor 2b activity modulators
EP3325456A4 (en) * 2015-07-22 2019-01-23 Anavex Life Sciences Corp. CRYSTAL FORMS OF TETRA-HYDRO-N, N-DIMETHYL-2,2-DIPHENYL-3-FURANOMETHANAMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR THE PREPARATION OF SUCH FORMS, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2020234636A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
CN111560014A (zh) * 2020-05-13 2020-08-21 河南科技大学第一附属医院 一种杀菌消毒所用噁唑链接三唑类药物分子及其制备方法和应用

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2338268A1 (fr) 1976-01-16 1977-08-12 Nativelle Spa Nouveaux derives d'oxazolidinone, preparation et application a la synthese d'aryloxypropanolamines
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2458547B2 (fr) 1978-06-09 1986-05-16 Delalande Sa Nouvelles n-aryle azolones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
CH647772A5 (fr) * 1979-05-07 1985-02-15 Delalande Sa Derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydro-furanone-2, leurs procedes de preparation, et medicament les contenant.
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
JP2865211B2 (ja) 1988-09-15 1999-03-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
ATE146783T1 (de) 1991-11-01 1997-01-15 Upjohn Co Substituierte aryl- und heteroaryl- phenyloxazolidinone
KR0146931B1 (ko) * 1992-04-30 1998-08-17 고바야시 유끼오 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
AU666740B2 (en) 1992-07-08 1996-02-22 Upjohn Company, The 5'-indolinyl oxazolidinones useful against (mycobacterium tuberculosis)
EP0673370B1 (en) * 1992-12-08 1998-01-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
AU668818B2 (en) * 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
NZ274966A (en) * 1993-11-22 1998-01-26 Upjohn Co Substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinone derivatives, use in pharmaceutical compositions
TW286317B (no) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH07309850A (ja) 1994-05-16 1995-11-28 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、表示装置
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
ES2123889T3 (es) 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
CN1046520C (zh) * 1994-11-15 1999-11-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂
RU2154645C2 (ru) * 1995-02-03 2000-08-20 Фармация Энд Апджон Компани Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов
US6124334A (en) * 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE69614847T2 (de) * 1995-05-11 2002-04-04 Upjohn Co Spirocyclische und bicyclische diazinyl- und carbazinyloxazolidinone
CA2227265C (en) 1995-08-14 2012-01-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of .alpha.v.beta.5 mediated angiogenesis
UA52620C2 (uk) * 1995-09-01 2003-01-15 Фармація Енд Апджон Компані Фенілоксазолідинони, що мають с-с-зв'язок з 4-8-членними гетероциклічними кільцями
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
AU6902096A (en) * 1995-09-15 1997-04-01 Pharmacia & Upjohn Company 5-amidomethyl alpha, beta-saturated and -unsaturated 3-aryl butyrolactone antibacterial agents
EP1019385B1 (en) 1995-09-15 2004-01-14 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
GB9521508D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
ZA969622B (en) * 1995-12-13 1998-05-15 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring.
ES2219706T3 (es) 1995-12-21 2004-12-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Isoxazolinas, isotiazolinas y pirazolinas inhibidores del factor xa.
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9604301D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1114819B1 (en) * 1996-04-11 2008-01-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Process to prepare oxazolidinones
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000516245A (ja) 1996-08-21 2000-12-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌剤として有用なイソオキサゾリン誘導体類
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
KR100307211B1 (ko) * 1997-05-24 2001-11-30 손 경 식 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
BR9815518A (pt) 1997-05-30 2000-11-21 Upjohn Co Agentes antibacterianos de oxazolidinona tendo funcionalidade de tiocarbonila
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1007525A1 (en) * 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
US6140318A (en) * 1997-10-23 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2304100A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
GB2332387A (en) * 1997-12-16 1999-06-23 Nestle Sa Method and apparatus for moulding food articles
JPH11322729A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジチオカルバミド酸誘導体
JP3334595B2 (ja) * 1998-03-10 2002-10-15 ダイソー株式会社 オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法
KR20010052615A (ko) * 1998-06-05 2001-06-25 다비드 에 질레스 옥사졸리디논 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821938D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3973304B2 (ja) 1998-10-29 2007-09-12 三井化学株式会社 ２−オキサゾリドン誘導体の製造方法
JP2000204084A (ja) 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
DE19901306A1 (de) 1999-01-15 2000-07-20 Bayer Ag Neue Oxazolidinone
DE19905278A1 (de) 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
DE19907701A1 (de) 1999-02-23 2000-08-24 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
DE19909785A1 (de) 1999-03-05 2000-09-07 Bayer Ag Neue, substituierte Isoxazoline
DE10014961A1 (de) 1999-07-08 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen
AU2001269370B2 (en) * 2000-07-17 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
DE10034624A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren
DE10034625A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Thienyl-Phenyl-Oxazolidinone
US6410728B1 (en) * 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2220759T3 (es) 2004-12-16
ATE268778T1 (de) 2004-06-15
DK1286998T4 (da) 2008-03-10
CN1437603A (zh) 2003-08-20
ES2220759T5 (es) 2008-04-16
EP1286998B1 (en) 2004-06-09
GB0009803D0 (en) 2000-06-07
DK1286998T3 (da) 2004-09-06
CZ20023527A3 (cs) 2003-01-15
KR20030004371A (ko) 2003-01-14
NO20025091L (no) 2002-12-09
SI1286998T1 (en) 2004-10-31
NO20025091D0 (no) 2002-10-23
DE60103754D1 (de) 2004-07-15
CN1277829C (zh) 2006-10-04
BR0110240A (pt) 2003-01-07
WO2001081350A1 (en) 2001-11-01
IL152284A0 (en) 2003-05-29
TR200402261T4 (tr) 2004-12-21
DE60103754T2 (de) 2005-06-16
DE60103754T3 (de) 2008-06-05
IS6583A (is) 2002-10-16
EP1286998A1 (en) 2003-03-05
AU4863601A (en) 2001-11-07
EE200200598A (et) 2004-04-15
HK1053114A1 (en) 2003-10-10
EP1286998B2 (en) 2007-10-31
PT1286998E (pt) 2004-09-30
KR100858771B1 (ko) 2008-09-16
IL152284A (en) 2010-05-31
ZA200208187B (en) 2004-02-11
US7141583B2 (en) 2006-11-28
AU781784B2 (en) 2005-06-16
CA2405349A1 (en) 2001-11-01
JP2003531211A (ja) 2003-10-21
CA2405349C (en) 2011-08-02
SI1286998T2 (sl) 2008-04-30
HUP0300416A2 (hu) 2003-06-28
PL358326A1 (en) 2004-08-09
RU2002131455A (ru) 2004-03-27
US20030216373A1 (en) 2003-11-20
NZ521765A (en) 2004-05-28
MXPA02010453A (es) 2003-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1286998B1 (en) Oxazolidinone derivatives with antibiotic activity
US6617339B1 (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6734200B1 (en) Heterocyclylaminomethyloxazolidinones as antibacterials
AU753865B2 (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1242416B1 (en) Substituted isoxazolines and their use as antibacterial agents
MXPA04008312A (es) Derivados de 3-cilil-5-(anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno)-metil-oxazolidinona y sus uso como agentes antibacterianos.
MXPA04008273A (es) Derivados de oxazolidinona, procesos para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP1443930A1 (en) Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
CZ20004498A3 (cs) Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
MXPA01003509A (en) Heterocyclyl amino methyloxa zolidinones as antibacterials
ZA200006694B (en) Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees