ES2220759T5 - Derivados de oxazolidinonas con actividad antibiotica. - Google Patents
Derivados de oxazolidinonas con actividad antibiotica. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo en la que HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado mediante N, que contiene: <br /><br />(i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, o <br /><br />(ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S, junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional; anillo el cual está opcionalmente sustituido en un átomo C con un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo C con 1 ó 2 grupos alquilo (C1-4); y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de ese modo cuaternizado) con alquilo (C1-4); o HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado mediante N, que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante), anillo el cual está sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo, y opcionalmente está sustituido en cualquier átomo C disponible con 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1- 4).
Description
Derivados de oxazolidinonas con actividad
antibiótica.
La presente invención se refiere a compuestos
antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen
un anillo de oxazolidinona sustituido. Esta invención se refiere
además a procedimientos para su preparación, a intermedios útiles
en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La comunidad microbiológica internacional
continúa expresando su preocupación porque la evolución de la
resistencia a antibióticos puede dar como resultado cepas frente a
las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles
serán ineficaces. En general, los patógenos bacterianos se pueden
clasificar como patógenos Gram-positivos o
Gram-negativos. Los compuestos antibióticos con
actividad eficaz frente a patógenos tanto
Gram-positivos como Gram-negativos
generalmente se considera que tienen un espectro amplio de
actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran
principalmente eficaces frente a patógenos
Gram-positivos debido a su actividad
particularmente buena frente a tales patógenos, pero también se
consideran eficaces frente a ciertos patógenos
Gram-negativos.
Los patógenos Gram-positivos por
ejemplo estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias,
son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas
resistentes que son difíciles tanto de tratar como de erradicar del
medio hospitalario una vez asentados. Los ejemplos de tales cepas
son estafilococos resistentes a meticilina (MRSA), estafilococos
negativos a la coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS),
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y
Enterococcus faecium con resistencia múltiple.
El principal antibiótico clínicamente eficaz
para el tratamiento de tales patógenos
Gram-positivos resistentes es vancomicina. La
vancomicina es un glicopéptido, y está asociada con nefrotoxicidad y
ototoxicidad. Además, y lo más importante, también está apareciendo
una resistencia antibacteriana a vancomicina y otros glicopéptidos.
Esta resistencia está creciendo a un ritmo constante, haciendo a
estos agentes cada vez menos eficaces en el tratamiento de
patógenos Gram-positivos. Ahora también está
creciendo la resistencia con respecto a agentes tales como
\beta-lactamas, quinolonas y macrólidos, usados
para el tratamiento de ciertas cepas Gram-negativas
responsables de las infecciones de las vías respiratorias
superiores. Estas cepas incluyen H. influenzae y M.
catarrhalis.
Se han descrito en la técnica ciertos compuestos
antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona (por
ejemplo, Walter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33,
2569-2578 y 1989, 32 (8), 1673-81;
Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992,
35, 1156-1165). Tales compuestos oxazolidinónicos
antibacterianos, con una cadena lateral
5-metilacetamídica, pueden ser sometidos a
metabolismo por peptidasa de mamífero. Además, se puede desarrollar
una resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos, por
ejemplo, mediante (i) la evolución de sitios de unión activos en
las bacterias, haciendo a un farmacóforo previamente activo menos
eficaz o redundante, y/o (ii) la evolución de medios para desactivar
químicamente a un farmacóforo dado. Por lo tanto, existe todavía
una necesidad continua de hallar nuevos agentes antibacterianos con
un perfil farmacológico favorable, en particular para compuestos
que contienen nuevos farmacóforos.
Se ha descubierto una clase de compuestos
antibióticos que contienen una nueva clase de anillo de
oxazolidinona sustituido que tiene actividad útil frente a
patógenos Gram-positivos, incluyendo MRSA y MRCNS,
y, en particular, frente a diversas cepas que muestran resistencia
a vancomicina, y frente a cepas de E. faecium resistentes
tanto a aminoglicósidos como a \beta-lactamas
clínicamente usadas, pero también a cepas
Gram-negativas molestas tales como H.
influenzae y M. catarrhalis.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo,
en la
que
HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado mediante N, que contiene (i) 1 a 3 heteroátomos de
nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado
de O y S, junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional; anillo
el cual está opcionalmente sustituido en un átomo C con un grupo oxo
o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo C
con 1 ó 2 grupos alquilo (C1-4); y/o en un átomo de
nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de
ese modo cuaternizado) con alquilo (C1-4); o HET es
un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado mediante N, que
contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo
el heteroátomo enlazante), anillo el cual está sustituido en un
átomo C adecuado con oxo o tioxo, y opcionalmente está sustituido
en cualquier átomo C disponible con 1 ó 2 sustituyentes alquilo
(C1-4);
Q se selecciona de Q1 a Q9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o
fluoro;
en las que A_{1} es carbono o nitrógeno;
B_{1} es O o S (o, en el caso solamente de Q9, NH); X_{q} es O,
S, o N-R^{1} (en la que R^{1} es hidrógeno,
alquilo (C1-4) o hidroxialquilo
(C1-4)); y en las que
en Q7 cada A_{1} se selecciona
independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de 2
heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 está
enlazado a T vía cualquiera de los átomos A_{1} (cuando A_{1}
es carbono), y está enlazado, en el anillo de 5 miembros, vía el
átomo de carbono especificado, o vía A_{1} cuando A_{1} es
carbono; Q8 está enlazado a T vía cualquiera de los átomos de
carbono especificados en el anillo de 5 miembros, y está enlazado
al anillo benzo vía cualquiera de los dos átomos de carbono
especificados en cada lado del enlace enlazante mostrado; y Q9 está
enlazado vía cualquiera de los dos átomos de carbono especificados
en cada lado del enlace enlazante mostrado;
en las que T se selecciona de los grupos (TA) a
(TD) a continuación (en los que AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a,
AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 se definen aquí más abajo);
- (TA)
- T se selecciona de los siguientes grupos:
- (TAa)
- AR1, AR1-alquil(C1-4)-, AR2 (enlazado a carbono), AR3;
- (TAb)
- AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
- (TAc)
- AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
- (TAd)
- AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
- (TAe)
- AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2);
- (TAf)
- un sistema de anillo heteroarílico de 5 miembros (completamente insaturado), enlazado mediante N, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;
- (TAg)
- una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada mediante carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición enlazante; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (TB)
- T se selecciona de los siguientes grupos:
- (TBa)
- halo o alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, -NRvRw, alcanoil(C1-6)amino, acloxi(C1-4)carbonilamino, \underline{N}-alquil(C1-4)-\underline{N}-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), CY1, CY2 o AR1};
- (TBb)
- -NRv^{1}Rw^{1};
- (TBc)
- etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo;
- (TBd)
- R^{10}CO-, R^{10}S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) o R^{10}CS-
- \quad
- en las que R^{10} se selecciona de los siguientes grupos:
- (TBda)
- CY1 o CY2;
- (TBdb)
- hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(al- quil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil) etenilo, 2-(AR1)etenilo o 2-(AR2)etenilo; o
- (TBdc)
- alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido como se define en (TBa) anteriormente, o con alquil(C1-4)-S(O)_{p}NH- o alquil(C1-4)-S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
- \quad
- en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rv^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-8); Rw^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-CO- o alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 1 ó 2); o
\vskip1.000000\baselineskip
- (TC)
- T se elige de los siguientes grupos:
- (TCa)
- un anillo monocíclico de 4 miembros, completamente saturado, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3};
- (TCb)
- un anillo monocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
- (TCc)
- un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (TD)
- T se selecciona de los siguientes grupos:
- (TDa)
- un sistema anular bicíclico de tipo espiro que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares como el único heteroátomo anular, constando la estructura de un sistema anular de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) sustituido (pero no adyacente a la posición enlazante) con un anillo de 3, 4 ó 5 miembros enlazado a un carbono espiro; sistema anular bicíclico que:
- (i)
- está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
- (ii)
- contiene un grupo -N(Rc)- en el sistema anular (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
- (iii)
- está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible; o
- (TDb)
- un sistema anular bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares (y opcionalmente un heteroátomo anular O o S adicional), conteniendo la estructura un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; sistema anular bicíclico el cual:
- (i)
- está totalmente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono enlazante sp^{2};
- (ii)
- contiene un heteroátomo O o S, o un grupo -N(Rc)- en el anillo (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
- (iii)
- está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Rc se selecciona de los grupos (Rc1)
a (Rc5):
- (Rc1)
- alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcanoilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal) y/u opcionalmente monosustituido con ciano, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, fenilo (opcionalmente sustituido del mismo modo que AR definido en lo sucesivo), alquil(C1-4)S(O)q- (q es 0, 1 ó 2); o, en cualquiera menos en el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo(C1-6), está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y fluoro, y/u opcionalmente monosustituido con oxo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, \underline{N}-alquil(C1-4)-\underline{N}-alcanoil(C1-6)-amino, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH- o alquil(C1-4)S (O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
- (Rc2)
- R^{13}CO-, R^{13}SO_{2}- o R^{13}CS-,
- \quad
- en los que R^{13} se selecciona de (Rc2a) hasta (Rc2e):
- (Rc2a)
- AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
- (Rc2b)
- hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitro-etenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, 2-(AR2a)etenilo;
\global\parskip0.960000\baselineskip
- (Rc2c)
- alquilo(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-10), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O) (OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], y amino; y/u opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfinato [-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, fluoroalquil-(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}- [estando el grupo alquilo(C1-4) del alquil(C1-4)S(O)_{q}- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, carboxi, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}-, AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- y también grupos que contienen versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 y AR3], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2), y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3);
- (Rc2d)
- R^{14}C(O)O-alquilo(C1-6) en el que R^{14} es AR1, AR2, alquil(C1-4)amino (estando el grupo alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)carbonilo o con carboxi), benciloxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-10) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)};
- (Rc2e)
- R^{15}O- en el que R^{15} es bencilo, alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)}, CY1, CY2 o AR2b;
- (Rc3)
- hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, o de la fórmula (Rc3a)
- \quad
- en la que X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17}, -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2};
- \quad
- en los que R^{17} es hidrógeno (cuando X^{00} es -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2}), y R^{17} es alquilo(C1-4), fenilo o AR2 (cuando X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17} y -NHR^{17}); y R^{16} es ciano, nitro, alquil(C1-4)sulfonilo, cicloalquil(C4-7)sulfonilo, fenilsulfonilo, alcanoilo(C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilo;
- (Rc4)
- tritilo, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
- (Rc5)
- RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- o RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, en los que Rd es alquilo(C1-6); Re es hidrógeno o alquilo(C1-6), o Rd y Re juntos forman una cadena de alquileno(C3-4); Rf es hidrógeno, alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6), di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6); Rg es alquilo(C1-6), hidroxi o alcoxi(C1-6); Rh es hidrógeno o alquilo(C1-6); Ri es hidrógeno, alquilo(C1-6), AR1, AR2, AR2a, AR2b; y Rj es hidrógeno o alquilo(C1-6);
- \quad
- en los que
- AR1
- es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido;
- AR2
- es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular, o un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
- AR2a
- es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
- AR2b
- es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- AR3
- es un anillo heteroarílico bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
- AR3a
- es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
- AR3b
- es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
- AR4
- es un anillo heteroarílico tricíclico de 13 ó 14 miembros opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
- AR4a
- es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, sistemas AR4 que retienen cierto grado, pero no todo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
- CY1
- es un anillo ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico opcionalmente sustituido;
- CY2
- es un anillo ciclopentenílico o ciclohexenílico opcionalmente sustituido.
En esta memoria descriptiva, cuando se establece
que un anillo se puede enlazar vía un átomo de carbono sp^{2},
anillo el cual está completamente saturado excepto (cuando sea
apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante, se entenderá
que el anillo está enlazado vía uno de los átomos de carbono en un
doble enlace C=C.
En otra realización, (Rc1) es como se define
anteriormente distinto del sustituyente fenilo opcional en alquilo
(C1-6), y está opcionalmente sustituido al igual que
para AR1 definido en lo sucesivo; y (Rc2c) es como se define
anteriormente e incluye además carboxi como un sustituyente opcional
en R^{13} como alquilo (C1-10).
- (TAf)
- Cuando T es un sistema anular heteroarílico de 5 miembros (completamente insaturado) opcionalmente sustituido, enlazado mediante N, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, preferiblemente se selecciona de un grupo de fórmula (TAf1) a (TAf6) a continuación (particularmente (TAf1), (TAf2), (TAf4) y (TAf5), y especialmente (TAf1) y/o (TAf2)). Los valores preferidos anteriores de (TAf) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o Q2, especialmente Q1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
- \quad
- en las que:
- \quad
- R^{6} se selecciona (independientemente cuando sea apropiado) de hidrógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoilo(C1-4), carbamoilo y ciano;
- \quad
- R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo,trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoil(C2-4)oxi-alquilo(C1-4), benzoxi-alquilo(C1-4), alcanoil(C2-4)amino, -CONRvRw, -NRvRw y alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoil(C1-4)amino, -CONRvRw, -NRvRw; en los que RvRw es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)};
- \quad
- o R^{4} se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) a continuación, o (cuando sea apropiado) uno de R^{4} y R^{5} se selecciona de la lista anterior de valores de R^{4} y R^{5}, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) a continuación:
- (TAfa)
- un grupo de la fórmula (Tafa1)
- \quad
- en la que Z^{0} es hidrógeno o alquilo(C1-4);
- \quad
- X^{0} y Y^{0} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, halo, ciano, nitro, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), RvRwNSO_{2}-, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo(C1-4) y -CONRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)]; o
- \quad
- uno de X^{0} e Y^{0} se selecciona de la lista anterior de valores de X^{0} e Y^{0}, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S(O)_{q}-fenilo (q es 0, 1 ó 2), \underline{N}-(fenil)carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), N-(AR2)carbamoilo y (AR2)aminosulfonilo; en los que cualquier grupo fenilo en (TAfa) puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquil(C1-4)sulfonilo;
- (TAfb)
- un acetileno de la fórmula -\equiv-H o -\equiv-alquilo(C1-4);
- (TAfc)
- -X^{1}-Y^{1}-AR2, -X^{1}-Y^{1}-AR2a, -X^{1}-Y^{1}-AR2b, -X^{1}-Y^{1}-AR3, -X^{1}-Y^{1}-AR3a ó -X^{1}-Y^{1}-AR3b;
- \quad
- en los que X^{1} es un enlace directo, o -CH(OH)-, e
- \quad
- Y^{1} es -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}-NH-(CH_{2})_{m}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -CONH-(CH_{2})_{m}-, -C(=S)NH-(CH_{2})_{m}- ó - C(=O)O-(CH_{2})_{m}-;
- \quad
- o en los que X^{1} es -(CH_{2})_{n}- ó -CH(Me)-(CH_{2})_{m}-, e
- \quad
- Y^{1} es -(CH_{2})_{m}-NH-(CH_{2})_{m}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -CONH-(CH_{2})_{m}-, -C(=S)NH-(CH_{2})_{m}-, -C(=O)O-(CH_{2})_{m}- ó -S(O)_{q}-(CH_{2})_{m}-;
- \quad
- o en los que X^{1} es -CH_{2}O-, -CH_{2}NH- ó -CH_{2}N(alquilo(C1-4))- e
- \quad
- Y^{1} es -CO-(CH_{2})_{m}-, -CONH-(CH_{2})_{m}- ó -C(=S)NH-(CH_{2})_{m}-; y adicionalmente Y^{1} es -SO_{2}- cuando X^{1} es -CH_{2}NH- ó -CH_{2}N(alquilo(C1-4))-, e Y^{1} es -(CH_{2})_{m}- cuando X^{1} es -CH_{2}O- ó -CH_{2}N(alquilo(C1-4))-; en los que n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3, y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y^{1} es -(CH_{2})_{m}-NH-(CH_{2})_{m}-, cada m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 ó 3.
Se entenderá que, cuando un valor para -X^{1}-
es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como
-CH_{2}NH-, la parte de la izquierda (-CH_{2}- aquí) es la que
está enlazada al grupo de fórmula (TAf1) a (TAf6), y la parte de la
derecha (-NH- aquí) es la que está enlazada a -Y^{1}- en la
definición en (TAfc). De forma similar, cuando -Y^{1}- es un
enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CONH-, la
parte de la izquierda de -Y^{1}- (-CO- aquí) es la que está
enlazada a la parte derecha de -X^{1}-, y la parte de la derecha
de -Y^{1}- (-NH- aquí) es la que está enlazada al resto AR2, AR2a,
AR2b, AR3, AR3a o AR3b en la definición en (TAfc).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R^{6} es hidrógeno o
alquilo(C1-4), y R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente de hidrógeno,
alquilo(C1-4), o uno de R^{4} y R^{5} se
selecciona del grupo (TAfa). Otros sustituyentes preferibles en
(TAf1) a (TAf6) se ilustran en los Ejemplos que se acompañan. Lo más
preferible es (TAf2) con tales sustituyentes preferibles.
- (TAg)
- Cuando T es una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada mediante carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición enlazante (TAg), se selecciona preferiblemente de un grupo de fórmula (TAg1), (TAg2) o (TAg3). Los valores preferidos anteriores of (TAg) se prefieren particularmente cuando está presente en Q1 o Q2, especialmente Q1.
- \quad
- en las que R^{7} se selecciona de
- (TAga)
- hidrógeno, alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes (excluyendo la disustitución geminal) seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi, alcoxi(C1-4) y -NRvRw]}; o
- (TAgb)
- R^{8}-O-, R^{8}-S-, R^{8}-NH- o R^{8}R^{8}-N-; en los que R^{8} se selecciona (independientemente cuando sea apropiado) de hidrógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-8) {ambos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes (excluyendo la disustitución geminal) seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo y -NRvRw}, alquenilo(C2-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes -NRvRw}, alcanoilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -NRvRw e hidroxi}, fenil-alquilo(C1-4) o piridil-alquilo(C1-4) {estando los anillos de fenilo y de piridilo (preferiblemente piridin-4-ilo) opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes -NRvRw}; o
- (TAgc)
- morfolino, tiomorfolino, pirrolidino {sustituido opcional e independientemente en las posiciones 3 y/o 4 con alquilo(C1-4)}, piperidino sustituido en la posición 4 con R^{9}-, R^{9}-O-, R^{9}-S-, R^{9}-NH- o R^{9}R^{9}-N-; en los que R^{9} se selecciona (independientemente cuando sea apropiado) de hidrógeno, alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos (excluyendo la disustitución geminal) hidroxi, alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo o -NRvRw} y piperazino {opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo o alquil(C1-4)sulfonilo, y opcional e independientemente sustituido en las posiciones 3 y/o 5 con alquilo(C1-4)}; en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4), y Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4).
- (TC)
- Los valores preferidos para los sustituyentes y grupos opcionales definidos en (TCa) a (TCc) se definen mediante las fórmulas (TC1) a (TC4):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en las que en (TC1): >A_{3}-B_{3}- es >C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
- \quad
- en las que en (TC2): m1 es 0, 1 ó 2; >A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, - S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
- \quad
- en las que en (TC3): m1 es 0, 1 ó 2; >A_{3}-B_{3}- es >C(Rq)-CH(Rr)- (excepto cuando Rq y Rr juntos son ambos hidrógeno), y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
- \quad
- en la que en (TC4): n1 es 1 ó 2; o1 es 1 ó 2; y n1 + o1 = 2 ó 3; >A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)- o >N-CH_{2}-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo(C1-4) (además de cuando tal sustitución está definida mediante >A_{3}-B_{3}-), hidroxi, alcoxi(C1-4) o alcanoil(C1-4)oxy;
- \quad
- en las que en (TC1), (TC2) y (TC4), m1, n1 y o1 son como se definen anteriormente:
- \quad
- >A_{3}-B_{3}- es >N-CH_{2}- y G es >C(R^{11})(R^{12}), >C=O, >C-OH, >C-alcoxi(C1-4), >C=N-OH, >C=N-alcoxi(C1-4), >C=N-NH-alquilo(C1-4), >C=N-N(alquil(C1-4))_{2} (estando los dos últimos grupos alquilo(C1-4) anteriores en G opcionalmente sustituidos con hidroxi), o >C=N-N-CO-alcoxi(C1-4); en los que > representa dos enlaces sencillos;
- \quad
- Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo(C1-4) o alcanoil(C1-4)oxi;
- \quad
- Rr es (independientemente cuando sea apropiado) hidrógeno o alquilo(C1-4);
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, alquilo(C1-4), fluoro-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4) o hidroxi-alquilo(C1-4), y R^{12} es -[C(Rr)(Rr)]_{m2}-N(Rr)(Rc) en la que m2 es 0, 1 ó 2;
- \quad
- y, excepto la sustitución del anillo definida mediante G, >A_{3}-B_{3}- y Rp, cada sistema anular puede estar opcionalmente sustituido además en un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A_{3}- mediante hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), fluoroalquilo(C1-4) (incluyendo trifluorometilo), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), amino, amino-alquilo(C1-4), alcanoil(C1-4)amino, alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=O) (excepto cuando G es >N-Rc y Rc es el grupo (Rc2) definido aquí anteriormente) o seleccionado independientemente de Rc; y también hidroxi o halo (los dos últimos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- ó -S-); en los que AR (o ARp) es como se define para la fórmula (IP) en lo sucesivo; y Rc se selecciona de los grupos (Rc1) a (Rc5) definidos aquí anteriormente.
Para evitar dudas, ()_{m1},_{ }()_{n1}, y
()_{o1} indican (-CH_{2}-)_{m1}, (-CH_{2}-)_{n1} y
(-CH_{2}-)_{o1}, respectivamente (opcionalmente sustituidos como
se describe anteriormente).
En la definición anterior de (TC1) a (TC4) y de
los sustituyentes opcionales adicionales, AR es preferiblemente
AR2, y los sustituyentes opcionales adicionales no se seleccionan
preferiblemente de los valores enumerados para Rc. Un valor
preferido para G es >N(Rc) o
>C(R^{11})(R^{12}).
Los valores particularmente preferidos para los
sustituyentes y grupos opcionales, definidos en (TCa) a (TCc), y
(TC1) a (TC4), están contenidos en las siguientes definiciones (TC5)
a (TC11):
en las que Rc tiene cualquiera de
los valores enumerados aquí anteriormente o en lo
sucesivo.
Se prefieren especialmente (TC5), (TC6), (TC7) y
(TC9), más especialmente (TC5), en el que Rc tiene cualquiera de
los valores enumerados aquí anteriormente o en lo sucesivo
(especialmente R^{13}CO-, dándose los valores de R^{13}
preferibles más adelante). En (TC5), Rc se selecciona
preferiblemente del grupo (Rc2), especialmente R^{13}CO-, dándose
los valores de R^{13} preferibles más adelante. En (TC7), Rc se
selecciona preferiblemente del grupo (Rc3) o (Rc4).
Los valores anteriores preferidos de (TCa) a
(TCc) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o
Q2, especialmente Q1 (especialmente cuando HET es isoxazol).
- (TDa)
- Cuando T es un sistema anular espiro bicíclico como se define en (TDa), se selecciona preferiblemente de un grupo de fórmula (TDa1) a (TDa9). Los valores anteriores preferidos de (TDa) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o Q2, especialmente Q1.
- \quad
- en las que:
- (i)
- el grupo enlazante A_{4} es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} (con el doble enlace, cuando sea apropiado, orientado en cualquier dirección); y
- (ii)
- uno de los átomos de carbono del anillo, en las posiciones marcadas * y **, se sustituye por uno de los siguientes grupos -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-alquilo(C1-4), >CH-CH_{2}-NHRc, >CH-CH_{2}-NRc-alquilo(C1-4) [en el que un enlace de cadena -CH_{2}- central está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo(C1-4)]; con las condiciones de que las posiciones marcadas con * no se sustituyan por -NH-, en el anillo que contiene el enlace A_{4} cuando A_{4} es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}, y de que las posiciones marcadas con * no se sustituyan por -NH- en el anillo de tres miembros en (TDa1), (TDa4) y (Tda5); y
- (iii)
- el sistema anular está opcionalmente (además) sustituido, sobre un átomo de carbono anular disponible, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), fluoroalquilo(C1-4) (incluyendo trifluorometilo), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), amino, amino-alquilo(C1-4), alcanoil(C1-4)amino, alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, AR2-oximetilo, AR2-tiometilo, oxo (=O) (además de cuando el anillo contiene un >N-Rc y Rc es un grupo (Rc2)), y también hidroxi o halo;
- \quad
- en los que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí en lo anterior o en lo sucesivo.
- (TDb)
- Cuando T es un sistema anular bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros, que contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono como se define en (TDb), preferiblemente se selecciona de un grupo definido por las cadenas anulares mostradas en las fórmulas (TDb1) a (TDbl4):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que:
- (i)
- el sistema anular contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares (y opcionalmente un heteroátomo anular O ó S adicional), y cuando está presente el nitrógeno anular, el heteroátomo o heteroátomos O ó S están en cualquier posición distinta de como parte del anillo de 3 miembros en (TDb1);
- (ii)
- el sistema anular está enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular (con el doble enlace, cuando sea apropiado, orientado en cualquier dirección) de cualquier posición en cualquiera de los anillos [distinta de una posición cabeza de puente o de un átomo de carbono sp^{2} en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDb11)];
- (iii)
- uno de los átomos de carbono anulares, en una posición no adyacente a la posición enlazante, se sustituye (además de cuando el anillo contiene un heteroátomo O ó S) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no en una posición cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-alquilo(C1-4), >C(H)-CH_{2}-NHRc, >C(H)-CH_{2}-NRc-alquilo(C1-4) [en los que el átomo de hidrógeno mostrado entre paréntesis no está presente cuando la sustitución se realiza en una posición cabeza de puente, y en los que una cadena -CH_{2}- central enlazante está opcionalmente mono- o di-sustituida con alquilo(C1-4)]; con la condición de que, cuando el sistema anular esté enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{2}, cualquier sustitución de un átomo de carbono anular, por -NRc-, O ó S, está alejada al menos dos átomos de carbono de la posición enlazante; y
- (iv)
- el sistema anular está (además) sustituido opcionalmente en un átomo de carbono anular disponible, de la misma forma que para los sistemas anulares espiro bicíclicos descritos en (TDa); en los que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí anteriormente o en lo sucesivo.
Se observará que en esta definición no se
contemplan compuestos anti-Bredt inestables (es
decir, compuestos con estructuras (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8),
(TDb9), (TDb12), (TDb13) y (TDb14) en las que un átomo de carbono
sp^{2} se dirige hacia una posición cabeza de puente).
Los valores particularmente preferidos de (TDb)
son las siguientes estructuras de fórmula (TDb4), (TDb8) y/o
(TDb9); en las que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados
aquí anteriormente o en lo sucesivo. Los valores preferidos
anteriores de (TDb) se prefieren particularmente cuando están
presentes en Q1 o Q2, especialmente Q1.
En otra realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (I) como se define mediante la fórmula (IP) a
continuación:
en la
que:
HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado mediante N, que contiene (i) 1 a 3 heteroátomos de
nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado
de O y S junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional opcional;
anillo el cual está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono
con un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente
sustituido en un átomo de carbono con 1 ó 2 grupos
alquilo(C1-4); y/o en un átomo de nitrógeno
disponible (con la condición de que el anillo no esté de ese modo
cuaternizado) con alquilo(C1-4);
Q es
en la
que:
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o fluoro;
R^{6p} es hidrógeno,
alquilo(C1-4), hidroxi,
alcoxi(C1-4) o
alcanoil(C2-4)oxi;
>A-B- es de la fórmula
>C=C(R^{a})-, >CHCHR^{a}-,
>C(OH)CHR^{a}- ó >N-CH_{2}-
(> representa dos enlaces sencillos), en las que R^{a} es
hidrógeno o alquilo(C1-4);
D es O, S, SO, SO_{2} o NR^{7P};
R^{4p} y R^{5p} son independientemente oxo
(=O) [pero no cuando R^{7p} es un grupo (PC) a continuación],
alquilo(C1-4),
alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4),
hidroxi-alquilo(C1-4),
carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo,
ARp-oximetilo, ARp-tiometilo (en
las que ARp es como se define aquí más abajo), o independientemente
como se define para R^{7p} aquí a continuación, con la condición
de que R^{4p} y R^{5p} no sean fenilo, bencilo, ARp (como se
define aquí más abajo), un sistema anular tetrazólico, ciclopentilo
o ciclohexilo; y cuando D es O o S, R^{4p} y R^{5p} son
adicional e independientemente hidroxi o bromo;
en las que R^{7p} se selecciona de (PA) a
(PE):
- (PA)
- hidrógeno, ciano, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(al- quil(C1-4)aminocarbonil)etenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- (PB)
- fenilo, bencilo, ARp (como se define más abajo), o un sistema anular de tetrazólico [opcionalmente monosustituido, en la posición 1 ó 2 del anillo tetrazólico, con alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) o alcanoilo(C1-4)], en el que el sistema anular tetrazólio está unido al nitrógeno en NR^{7p} mediante un átomo de carbono anular;
\vskip1.000000\baselineskip
- (PC)
- R^{10P}CO-, R^{10P}SO_{2}- o R^{10P}CS-
- \quad
- en las que R^{10P} se selecciona de (PCa) a (PCf):
- (PCa)
- ARp (como se define más abajo);
- (PCb)
- ciclopentilo o ciclohexilo o 1,3-dioxolan-4-ilo o 1,4-dioxan-2-ilo o 1,3-dioxan-4-ilo [opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal), hidroxi (pero excluyendo 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo y 1,3-dioxan-4-ilo sustituido con hidroxi), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, acetamido, alcanoilo(C1-4), ciano y trifluorometilo];
- (PCc)
- hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, amino, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4)) amino, 2-(heteroarilo de 5 ó 6 miembros)etenilo, 2-(heteroarilo (parcialmente) hidrogenado de 5 ó 6 miembros)etenilo, 2-feniletenilo [en los que el sustituyente heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido, en un átomo de carbono disponible, con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-4), halo, ciano y (para el sustituyente fenílico sólo) alquil(C1-4)sulfonilo];
- (PCd)
- alquilo(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal), cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con ciano, halo, alcoxi(C1-10), trifluorometilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, \underbar{N}-alquil(C1-4)-\underbar{N}-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, fluoro-alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, fluoro-alquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, fosfono, alcoxi(C1-4)(hidroxi)fosforilo, di-alcoxi(C1-4)fosforilo, alquil(C1-4)S(O)_{q}-, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi, fenilamino, naftilamino, fenil-S(O)_{q}-, naftil-S(O)_{q}- [en los que dichos grupos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-4), halo y ciano], o CYp (como se define más abajo), en los que (cuando sea apropiado) p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2];
- (PCe)
- R^{11P}C(O)Oalquilo(C1-6) en la que R^{11P} es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquil(C1-4)amino, benciloxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-10) opcionalmente sustituido;
- (PCf)
- R^{12p}O- en la que R^{12P} es bencilo o alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
- (PD)
- R^{d}OC(R^{e})=CH(C=O)-, R^{f}C(=O)C(=O)-, R^{g}N=C(R^{h})C(=O)- o R^{i}NHC(R^{j})=CHC(=O)-, en las que R^{d} es alquilo(C1-6), R^{e} es hidrógeno o alquilo(C1-6), o R^{d} y R^{e} forman juntos una cadena alquilénica(C3-4), R^{f} es hidrógeno, aquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), amino, alquil(C1-4)amino, di-alquil(C1-4)amino, alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alquil(C1-4)amino-acloxi(C2-6), di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6), R^{g} es alquilo(C1-6), hidroxi o alcoxi(C1-6), R^{h} es hidrógeno o alquilo(C1-6), R^{i} es hidrógeno, alquilo(C1-6), fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido [y versiones (parcialmente) hidrogenadas de los mismos], y R^{j} es hidrógeno o alquilo(C1-6);
\vskip1.000000\baselineskip
- (PE)
- R^{14p}CH(R^{l3p})(CH_{2})_{m}- en la que m es 0 ó 1, R^{13p} es fluoro, ciano, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)sulfonilo, alcoxi(C1-4)carbonilo o hidroxi, (con la condición de que, cuando m es 0, R^{13P} no sea fluoro o hidroxi) y R^{14p} es hidrógeno o alquilo(C1-4);
- \quad
- en las que ARp es fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo(C1-4) opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; en las que ARp es también un sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 ó 6/6 opcionalmente sustituido, en el que los sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos pueden estar enlazados vía un átomo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, y en el que los sistemas anulares heteroarílicos tanto monocíclicos como bicíclicos están enlazados vía un átomo de carbono anular y pueden estar (parcialmente) hidrogenados; en las que CYp se selecciona de:
- (i)
- un anillo cicloalquílico de 4, 5 ó 6 miembros;
- (ii)
- un anillo cicloalquenílico de 5 ó 6 miembros;
- (iii)
- heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-S(O)_{q}-, heteroarilamino de 5 ó 6 miembros [y versiones (parcialmente) hidrogenadas de los mismos] y
- (iv)
- heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6, heteroariloxi bicíclico 5/6 ó 6/6, (heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6) -S(O)_{q}-, heteroarilamino bicíclico 5/6 ó 6/6 [y versiones (parcialmente) hidrogenadas de los mismos];
- \quad
- en las que q es 0, 1 ó 2, y cualquiera de los sistema anulares anteriormente mencionados en CYp puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo(C1-4) [incluyendo disustitución geminal cuando CYp es un anillo cicloalquílico o cicloalquenílico], acilo, oxo y nitro-alquilo(C1-4); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En esta realización (IP) de la memoria
descriptiva, el término "alquilo" incluye estructuras de cadena
lineal y ramificadas. Por ejemplo, alquilo (C1-6)
incluye propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada
individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención
similar a otros radicales, por ejemplo haloalquilo
(C1-4) incluye 1-bromoetilo y
2-bromoetilo.
En esta realización (IP) de la memoria
descriptiva, un "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" y "anillo
heteroarílico (monocíclico)" significan un anillo arílico de 5 ó
6 miembros en el que (excepto que se establezca de otro modo) 1, 2
ó 3 de los átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y
azufre. Excepto que se establezca de otro modo, tales anillos son
completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas
anulares heteroarílicos de 5 ó 6 miembros son furano, pirrol,
pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno.
En esta realización (IP) de la memoria
descriptiva, un "sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 o
6/6" y "anillo heteroarílico bicíclico" significa un
sistema anular bicíclico aromático que comprende un anillo de 6
miembros condensado a un anillo de 5 miembros o a otro anillo de 6
miembros, conteniendo el sistema anular bicíclico 1 a 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Excepto
que se establezca de otro modo, tales anillos son completamente
aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas anulares
bicíclicos 5/6 y 6/6 son indol, benzofurano, benzoimidazol,
benzotiofeno, benzoisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol,
piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina,
quinazolina, ftalazina, cinolina y naftiridina.
En esta realización (IP) de la memoria
descriptiva, un "anillo cicloalquílico de 4, 5 ó 6 miembros"
significa un anillo ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico;
y un "anillo cicloalquenílico de 5 ó 6 miembros" significa un
anillo ciclopentenílico o ciclohexenílico.
Los sustituyentes opcionales particulares para
alquilo, grupos fenilo (y restos que contienen fenilo) y naftilo, y
átomos de carbono anulares en anillos heteroarílicos (mono- o
bicíclicos) en R^{11p}, R^{12p},R^{i} y ARp incluyen halo,
alquilo(C1-4), hidroxi, nitro, carbamoilo,
alquil(C1-4)carbamoilo,
di-(alquil(C1-4))carbamoilo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino,
alquil(C1-4)amino,
di(alquil(C1-4))amino,
alquil(C1-4)S(O)_{q}-
(en la que q es 0, 1 ó 2), carboxi,
alcoxi(C1-4)carbonilo,
alquenilo(C2-4),
alquinilo(C2-4),
alcanoilo(C1-4),
alcoxi(C1-4),
alquil(C1-4)S(O)_{2}amino,
alcanoil(C1-4)amino, benzoilamino,
benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados de halo,
alcoxi(C1-4) o ciano), furano, pirrol,
pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno,
hidroxiimino-alquilo(C1-4),
alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4),
hidroxi-alquilo(C1-4),
halo-alquilo(C1-4),
nitroalquilo(C1-4),
aminoalquilo(C1-4),
cianoalquilo(C1-4),
alcano(C1-4)sulfonamido,
aminosulfonilo,
alquil(C1-4)aminosulfonilo y
di-(alquil(C1-4))aminosulfonilo. Los grupos
fenilo y naftilo, y los anillos heteroarílicos (mono- o bicíclicos)
en R^{11p}, R^{i} y ARp, pueden estar mono- o disustituidos, en
átomos de carbono anulares, con sustituyentes seleccionados
independientemente de la lista anterior de sustituyentes
particulares opcionales.
Para evitar dudas, fosfono es
-P(O)(OH)_{2}; alcoxi
(C1-4)(hidroxi)-fosforilo es un
derivado mono-alcoxi (C1-4) de
-O-P(O)(OH)_{2}; y
di-alcoxi (C1-4)fosforilo es
un derivado di-alcoxi (C1-4) de
-O-P(O)(OH)_{2}.
En esta realización de fórmula (IP), un
"heteroarilo de 5 ó 6 miembros" y un "anillo heteroarílico
(monocíclico)" significa un anillo arílico de 5 ó 6 miembros en
el que (excepto que se establezca de otro modo), se seleccionan 1,
2 ó 3 de los átomos anulares a partir de nitrógeno, oxígeno y
azufre. Excepto que se establezca de otro modo, tales anillos son
completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas
anulares heteroarílicos de 5 ó 6 miembros son furano, pirrol,
pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno.
Los ejemplos particulares de anillos
heteroarílicos de 5 miembros que contienen 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de
que no sean enlaces O-O, O-S o
S-S; y en una realización alternativa, tampoco
enlaces N-S) son pirazol, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
oxazol, isoxazol, tiazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,
1,3,4-oxadiazol; y también en una realización
alternativa, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol,
1,2,4-tiadiazol o
1,2,3-tiadiazol.
En esta realización de fórmula (IP), un
"sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 o 6/6" y "anillo
heteroarílico (bicíclico)" significan un sistema anular
bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros condensado
a un anillo de 5 miembros o a otro anillo de 6 miembros,
conteniendo el sistema anular bicíclico 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Excepto que se
establezca de otro modo, tales anillos son totalmente aromáticos.
Los ejemplos particulares de sistemas anulares bicíclicos 5/6 ó 6/6
son indol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, bencisotiazol,
benzoxazol, bencisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol,
quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina y
naftiridina.
Los sustituyentes opcionales particulares para
los grupos alquilo, fenilo (y restos que contienen fenilo) y
naftilo, y para átomos de carbono anulares en anillo heteroarílicos
(mono- o bicíclicos) en R^{14p}, R^{15p}, Ri y ARp, incluyen
halo, alquilo(C1-4), hidroxi, nitro,
carbamoilo, alquil(C1-4)carbamoilo,
di-(alquil(C1-4))carbamoilo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino,
alquil(C1-4)amino,
di(alquil(C1-4))amino,
alquil(C1-4)-S(O)_{q}-
(q es 0, 1 ó 2), carboxi,
alcoxi(C1-4)carbonilo,
alquenilo(C2-4),
alquinilo(C2-4),
alcanoilo(C1-4),
alcoxi(C1-4),
alquil(C1-4)S(O)_{2}amino,
alcanoil(C1-4)amino, benzoilamino,
benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados de halo,
alcoxi(C1-4) o ciano), furano, pirrol,
pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno,
hidroxiiminoalquilo(C1-4),
alcoxi(C1-4)iminoalquilo(C1-4),
hidroxi-alquilo(C1-4),
halo-alquilo(C1-4),
nitro-alquilo(C1-4),
amino-alquilo(C1-4),
ciano-alquilo(C1-4),
alcano(C1-4)sulfonamido,
aminosulfonilo,
alquil(C1-4)aminosulfonilo y
di-(alquil(C1-4))aminosulfonilo. Los grupos
fenilo y naftilo y anillos heteroarílicos (mono- o bicíclicos) en
R^{14p}, Ri y ARp, pueden estar mono- o
di-sustituidos, en átomos de carbono anulares, con
sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior
de sustituyentes opcionales particulares.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye estructuras de cadena lineal y ramificadas.
Por ejemplo, alquilo(C1-6) incluye propilo,
isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a
grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son
específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las
referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales,
tales como "isopropilo", son específicas para la versión de
cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a
otros radicales, por ejemplo
haloalquilo(C1-4) incluye
1-bromoetilo y 2-bromoetilo.
A continuación se dan valores particulares y
adecuados para ciertos sustituyentes y grupos citados en esta
memoria descriptiva. Estos valores se pueden usar, cuando sea
apropiado, con cualquiera de las definiciones y realizaciones
descritas en lo anterior, o en lo sucesivo.
Ejemplos de
alquilo(C1-4) y
alquilo(C1-5) incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo y t-butilo; ejemplos de
alquilo(C1-6) incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo;
ejemplos de alquilo(C1-10) incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo
y nonilo; ejemplos de
alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4)
incluyen formamidometilo, acetamidometilo y acetamidoetilo;
ejemplos de hidroxialquilo(C1-4) e
hidroxialquilo(C1-6) incluyen
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
ejemplos de
alcoxi(C1-4)carbonilo incluyen
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; ejemplos de
2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo
incluyen 2-(metoxicarbonil)etenilo y
2-(etoxicarbonil)-etenilo; ejemplos de
2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo
incluyen
2-ciano-2-metiletenilo
y
2-ciano-2-etiletenilo;
ejemplos de
2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo
incluyen
2-nitro-2-metiletenilo
y
2-nitro-2-etiletenilo;
ejemplos de
2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo
incluyen 2-(metilamino-carbonil)etenilo y
2-(etilaminocarbonil)etenilo; ejemplos de
alquenilo(C2-4) incluyen alilo y
vinilo; ejemplos de alquinilo(C2-4)
incluyen etinilo y 2-propinilo; ejemplos de
alcanoilo(C1-4) incluyen formilo,
acetilo y propionilo; ejemplos de
alcoxi(C1-4) incluyen metoxi, etoxi y
propoxi; ejemplo de alcoxi(C1-6) y
alcoxi(C1-10) incluyen metoxi, etoxi,
propoxi y pentoxi; ejemplos de
alquil(C1-4)tio incluyen
metiltio y etiltio; ejemplos de
alquil(C1-4)amino incluyen
metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de
di-(alquil(C1-4))amino incluyen
dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
dietilamino,
N-metil-N-propilamino
y dipropilamino; ejemplos de grupos halo incluyen fluoro,
cloro y bromo; ejemplos de
alquil(C1-4)sulfonilo incluyen
metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de
alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)
y
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C1-6)
incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi,
2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi;
ejemplos de
alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)
incluyen 2-(metoximetoxi)etoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi;
3-(2-metoxietoxi)propoxi y
2-(2-etoxietoxi)etoxi; ejemplos de
alquil(C1-4)S(O)_{2}amino
incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de
alcanoil(C1-4)amino y
alcanoil(C1-6)amino incluyen
formamido, acetamido y propionilamino; ejemplos de
alcoxi(C1-4)carbonilamino
incluyen metoxicarbonilamino y etoxicarbonilamino; ejemplos de
N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino
incluyen N-metilacetamido,
N-etilacetamido y
N-metilpropionamido; ejemplos de
alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-,
en la que p es 1 ó 2, incluyen metilsulfinilamino,
metilsulfonilamino, etilsulfinilamino y etilsulfonilamino; ejemplos
de
alquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-,
en la que p es 1 ó 2, incluyen metilsulfinilmetilamino,
metilsulfoniletilamino, 2-(etilsulfinil)etilamino y
2-(etilsulfonil)etilamino; ejemplos de
fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}NH-,
en la que p es 1 ó 2, incluyen trifluorometilsulfinilamino y
trifluorometilsulfonilamino; ejemplos de
fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))NH-,
en la que p es 1 ó 2, incluyen trifluorometilsulfinilmetilamino y
trifluorometilsulfonil-metilamino; ejemplos de
alcoxi(C1-4)(hidroxi)fosforilo
incluyen metoxi-(hidroxi)fosforilo y
etoxi(hidroxi)fosforilo; ejemplos de
di-alcoxi(C1-4)fosforilo
incluyen di-metoxifosforilo,
di-etoxifosforilo y
etoxi(metoxi)fosforilo; ejemplos de
alquil(C1-4)S(O)_{q}-,
en la que q es 0, 1 ó 2, incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo,
etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de
fenil-S(O)_{q} y
naftil-S(O)_{q}-, en las que
q es 0, 1 ó 2, son feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
naftiltio, naftilsulfinilo y naftilsulfonilo, respectivamente;
ejemplos de
benciloxi-alquilo(C1-4)
incluyen benciloximetilo y benciloxietilo; ejemplos de una cadena
alquilénica(C3-4) son trimetileno o
tetrametileno; ejemplos de
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6)
incluyen metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo;
ejemplos de
hidroxi-alcoxi(C2-6)
incluyen 2-hidroxietoxi y
3-hidroxipropoxi; ejemplos de
alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6)
incluyen 2-metilaminoetoxi y
2-etilaminoetoxi; ejemplos de
di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6)
incluyen 2-dimetilaminoetoxi y
2-dietilaminoetoxi; ejemplos de
fenil-alquilo(C1-4)
incluyen bencilo y fenetilo; ejemplos de
alquil(C1-4)carbamoilo incluyen
metilcarbamoilo y etilcarbamoilo; ejemplos de
di(alquil(C1-4)carbamoilo
incluyen di(metil)carbamoilo y
di(etil)carbamoilo; ejemplos de
hidroxiiminoalquilo(C1-4) incluyen
hidroxiiminometilo, 2-(hidroxiimino)etilo y
1-(hidroxiimino)etilo; ejemplos de
alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4)
incluyen metoxiiminometilo, etoxiiminometilo,
1-(metoxiimino)etilo y 2-(metoxiimino)etilo; ejemplos
de haloalquilo(C1-4) incluyen,
halometilo, 1-haloetilo,
2-haloetilo, y 3-halopropilo;
ejemplos de
nitro-alquilo(C1-4)
incluyen nitrometilo, 1-nitroetilo,
2-nitroetilo y 3-nitropropilo;
ejemplos de
amino-alquilo(C1-4)
incluyen aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo y 3-aminopropilo;
ejemplos de cianoalquilo(C1-4)
incluyen cianometilo, 1-cianoetilo,
2-cianoetilo y 3-cianopropilo;
ejemplos de
alcano(C1-4)sulfonamido
incluyen metanosulfonamido y etanosulfonamido; ejemplos de
alquil(C1-4)aminosulfonilo
incluyen metilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo; y ejemplos de
di-alquil(C1-4)aminosulfonilo
incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo y
N-metil-N-etilaminosulfonilo;
ejemplos de
alcano(C1-4)sulfoniloxi
incluyen metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi;
ejemplos de alcanoil(C1-4)oxi
incluyen acetoxi; ejemplos de
alquil(C1-4)aminocarbonilo
incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; ejemplos de
di(alquil(C1-4))aminocarbonilo
incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo; ejemplos de
cicloalquilo(C3-8) incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de
ciclocalquilo(C4-7) incluyen
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de
di(N-alquil(C1-4))aminometilimino
incluyen dimetilamino-metilimino y
dietilaminometilimino.
Los valores particulares para AR2 incluyen, por
ejemplo, para aquellos AR2 que contienen un heteroátomo, furano,
pirrol, tiofeno; para aquellos AR2 que contienen uno a cuatro átomos
de nitrógeno, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirazina,
piridazina, 1,2,3- y 1,2,4-triazol y tetrazol; para
aquellos AR2 que contienen un átomo de nitrógeno y un átomo de O,
oxazol, isoxazol y oxazina; para aquellos AR2 que contienen un átomo
de nitrógeno y un átomo de azufre, tiazol e isotiazol; para
aquellos AR2 que contienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre, 1,2,4- y 1,3,4-tiadiazol.
Ejemplos particulares de AR2a incluyen, por
ejemplo, dihidropirrol (especialmente
2,5-dihidropirrol-4-ilo)
y tetrahidropiridina (especialmente,
1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilo).
Ejemplos particulares de AR2b incluyen, por
ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, morfolina (preferiblemente
morfolino), tiomorfolina (preferiblemente tiomorfolina), piperazina
(preferiblemente piperazina), imidazolina y piperidina,
1,3-dioxolan-4-ilo,
1,3-dioxan-4-ilo,
1,3-dioxan-5-ilo y
1,4-dioxan-2-ilo.
Los valores particulares para AR3 incluyen, por
ejemplo, sistemas benzocondensados bicíclicos, que contienen un
anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de
nitrógeno y opcionalmente 1-3 heteroátomos
adicionales escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos
específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo,
indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotiazol,
bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, quinolina, quinoxalina,
quinazolina, ftalazina y cinolina.
Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen
sistemas anulares bicíclicos 5/5, 5/6 y 6/6, que contienen
heteroátomos en ambos anillos. Ejemplos específicos de tales
sistema anulares incluyen, por ejemplo, purina y naftiridina.
Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen
sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos con al menos un
nitrógeno cabeza de puente y opcionalmente 1-3
heteroátomos adicionales escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno.
Ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por
ejemplo,
3H-pirrolo[1,2-a]pirrol,
pirrolo[2,1-b]tiazol,
1H-imidazo[1,2-a]pirrol,
1H-imidazo[1,2-a]imidazol,
1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol,
1H-imidazo[1,5-a]pirrol,
pirrolo[1,2-b]isoxazol,
imidazo[5,1-b]tiazol,
imidazo[2,1-b]tiazol, indolizina,
imidazo[1,2-a]piridina,
imidazo[1,5-a]piridina,
pirazolo[1,5-a]piridina,
pirrolo[1,2-b]piridazina,
pirrolo[1,2-c]pirimidina,
pirrolo[1,2-a]pirazina,
pirrolo[1,2-a]pirimidina,
pirido[2,1-c]-s-triazol,
s-triazol[1,5-a]piridina,
imidazo[1,2-c]pirimidina,
imidazo[1,2-a]pirazina,
imidazo[1,2-a]pirimidina,
imidazo[1,5-a]pirazina,
imidazo[1,5-a]pirimidina,
imidazo[1,2-b]-piridazina,
s-triazol[4,3-a]pirimidina,
imidazo[5,1b]oxazol e
imidazo[2,1-b]oxazol. Otros ejemplos
específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo,
[1H]-pirrolo[2,1-c]oxazina,
[3H]-oxazolo[3,4-a]piridina,
[6H]-pirrolo[2,1-c]oxazina
y pirido[2,1-c][1,4]oxazina. Otros
ejemplos específicos de sistemas anulares bicíclicos 5/5 son
imidazooxazol o imidazotiazol, particularmente
imidazo[5,1-b]tiazol,
imidazo[2,1-b]tiazol,
imidazo[5,1-b]oxazol o
imidazo[2,1-b]oxazol.
Ejemplos particulares de AR3a y AR3b incluyen,
por ejemplo, indolina,
1,3,4,6,9,9a-hexahidropirido[2,1c][1,4]oxazin-8-ilo,
1,2,3,5,8,8a-hexahidroimidazo[1,5a]piridin-7-ilo,
1,5,8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo,
1,5,6,7,
8,8a-hexahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, (7aS)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-tetrahidropirrolo[1,2c]imidazol-6-ilo, (7aR)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-ilo, [5H]-2,3-dihidropirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [5H]-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [1H]-3,4,8,8a-tetrahidropirrolo[2,1-c]oxazin-7-ilo, [3H]-1,5,
8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo, [3H]-5,8-dihidroxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo y 5,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirid-7-ilo.
8,8a-hexahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, (7aS)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-tetrahidropirrolo[1,2c]imidazol-6-ilo, (7aR)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-ilo, [5H]-2,3-dihidropirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [5H]-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [1H]-3,4,8,8a-tetrahidropirrolo[2,1-c]oxazin-7-ilo, [3H]-1,5,
8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo, [3H]-5,8-dihidroxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo y 5,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirid-7-ilo.
Los valores particulares para AR4 incluyen, por
ejemplo, pirrolo[a]quinolina,
2,3-pirroloisoquinolina,
pirrolo[a]isoquinolina,
1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol,
9H-imidazo[1,2-a]indol,
5H-imidazo[2,1-a]isoindol,
1H-imidazo[3,4-a]indol,
imidazo[1,2-a]quinolina,
imidazo[2,1-a]isoquinolina,
imidazo[1,5-a]quinolina e
imidazo[5,1-a]isoquinolina.
Los valores particulares de AR4a incluyen una
versión parcialmente hidrogenada de aquellos valores de AR4
enumerados inmediatamente antes.
La nomenclatura es la encontrada en, por
ejemplo, "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead
nitrogen)", W. L. Mosby (Interscience Publishers Inc., New
York), 1961, Partes 1 y 2.
Cuando se enumeran sustituyentes opcionales, tal
sustitución no es preferiblemente disustitución geminal, excepto
que se establezca de otro modo. Si no se establece en ninguna otra
parte, los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo
particular son aquellos como se establece para grupos similares, en
este documento.
Los sustituyentes adecuados en AR1, AR2, AR2a,
AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2, son (en un átomo de
carbono disponible) hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo(C1-4)
{opcionalmente sustituido con (preferiblemente uno) sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, trifluorometilo,
alquil(C1-4)S(O)_{q}-
(q es 0, 1 ó 2) (este último sustituyente preferiblemente sólo en
AR1), alcoxi(C1-4),
alcoxi(C1-4)carbonilo, ciano, nitro,
alcanoil(C1-4)amino, -CONRvRw o
-NRvRw}, trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol,
alcoxi(C1-4),
alcanoil(C1-4)oxi,
dimetilaminometilen-aminocarbonilo,
di(N-alquil(C1-4C)aminometilimino,
carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo,
alcanoilo(C1-4),
alquil(C1-4)SO_{2}amino,
alquenilo(C2-4) {opcionalmente sustituido
con carboxi o alcoxi(C1-4)carbonilo},
alquinilo(C2-4),
alcanoil(C1-4)amino, oxo (=O), tioxo
(=S), alcanoil(C1-4)amino {estando el
grupo alcanoilo(C1-4) opcionalmente
sustituido con hidroxi},
alquil(C1-4)S(O)_{q}-
(q es 0, 1 ó 2) {estando el grupo
alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados independientemente de ciano, hidroxi
y alcoxi(C1-4)}, -CONRvRw o -NRvRw [en los
que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es
hidrógeno o alquilo(C1-4)].
Otros sustituyentes adecuados en AR1, AR2, AR2a,
AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 (en un átomo de carbono
disponible), y también en grupos alquilo (excepto que se indique de
otro modo), son hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de trifluorometoxi, benzoilamino, benzoilo,
fenilo {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halo,
alcoxi(C1-4) o ciano}, furano, pirrol,
pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno,
hidroxiimino-alquilo(C1-4),
alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4),
halo-alquilo(C1-4),
alcano(C1-4)sulfonamido,
-SO_{2}NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o
alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o
alquilo(C1-4)].
Los sustituyentes opcionales preferibles en
AR2b, como
1,3-dioxolan-4-ilo,
1,3-dioxan-4-ilo,
1,3-dioxan-5-ilo o
1,4-dioxan-2-ilo,
están mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo(C1-4)
(incluyendo disustitución geminal),
alcoxi(C1-4),
alquil(C1-4)tio, acetamido,
alcanoilo(C1-4), ciano, trifluorometilo y
fenilo].
Los sustituyentes opcionales preferibles en CY1
y CY2 están mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo(C1-4)
(incluyendo disustitución geminal), hidroxi,
alcoxi(C1-4),
alquil(C1-4)tio, acetamido,
alcanoilo(C1-4), ciano, y
trifluorometilo.
Los sustituyentes adecuados en AR2, AR2a, AR2b,
AR3, AR3a, AR3b, AR4 and AR4a son (en un átomo de nitrógeno
disponible, cuando tal sustitución no da como resultado
cuaternización) alquilo(C1-4),
alcanoilo(C1-4) {en los que los grupos
alquilo(C1-4) y
alcanoilo(C1-4) están opcionalmente
sustituidos con (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo,
alquil(C1-4)S(O)_{q}-
(q es 0, 1 ó 2), alcoxi(C1-4),
alcoxi(C1-4)carbonilo,
alcanoil(C1-4)amino, -CONRvRw o -NRvRw
[en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4);
Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)]},
alquenilo(C2-4),
alquinilo(C2-4),
alcoxi(C1-4)carbonilo u oxo (para
formar un N-óxido).
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato,
fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos
preferiblemente) hidrobromuro. También son adecuadas las sales
formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, las
sales adecuadas son sales de bases tales como sales de metales
alcalinos, por ejemplo sales de sodio, sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo de calcio o magnesio, o sales de
aminas orgánicas, por ejemplo trietilamina, morfolina,
N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, procaína,
dibencilamina, N,N-dibenciletilamina,
tris-(2-hidroxietil)amina,
N-metil-d-glucamina,
y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o
anión, dependiendo del número de funciones cargadas y de las
valencias de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente
aceptable preferida es la sal sódica.
Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la
sal durante la preparación, se pueden preferir sales que sean menos
solubles en el disolvente escogido, ya sea que son sales
farmacéuticamente aceptables o no.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del
ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Se
puede usar un profármaco para alterar o mejorar el perfil físico
y/o farmacocinético del compuesto progenitor, y se puede formar
cuando el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o
sustituyente que se puede derivatizar para formar un profármaco.
Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la técnica se conocen diversas formas de
profármacos, y como ejemplos véanse:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por K. Widder, et al.
(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H.
Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,
8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull,
32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que contiene un grupo carboxi o hidroxi, es, por
ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en
el cuerpo del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol
progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para
carboxi incluyen ésteres alcoxi
(C1-6)metílicos, por ejemplo metoximetilo,
alcanoil (C1-6)oximetílico, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
(C3-8)carboniloxialquílicos
(C1-6), por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
1,3-dioxolan-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo;
y ésteres alcoxi
(C1-6)carboniloxi-etílicos,
por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que contiene un grupo o grupos hidroxi, incluye ésteres
inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres
cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se
rompen para dar el grupo o grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos
de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo (C1-10),
benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos,
alcoxi (C1-10)carbonilo (para dar ésteres de
carbonatos de alquilo), dialquil
(C1-4)carbamoílo y
N-(di-alquil
(C1-4)aminoetil)-N-alquil
(C1-4)carbamoílo (para dar carbamatos),
di-alquil (C1-4)aminoacetilo
y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en
fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo y aminometilo, alquil
(C1-4)aminometilo y di-(alquil
(C1-4))aminometilo, y morfolino y piperazino
enlazados desde un átomo de nitrógeno anular vía un grupo enlazante
metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Ciertos ésteres hidrolizables in vivo
adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describen en las
definiciones enumeradas en esta memoria descriptiva, por ejemplo
ésteres descritos mediante la definición (Rc2d), y algunos grupos
en (Rc2c). Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un
compuesto de la fórmula (I) son como se describen a continuación.
Por ejemplo, se puede ciclar un 1,2-diol para formar
un éster cíclico de fórmula (PD1) o un pirofosfato de fórmula
(PD2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente interesantes son los profármacos
ciclados cuando el 1,2-diol está en una cadena de
alquilo (C1-4) enlazada a un grupo carbonilo en un
sustituyente de fórmula Rc portado por un átomo de nitrógeno en
(TC4). Los ésteres de compuestos de fórmula (I), en la que la
función o funciones HO- en (PD1) y (PD2) están protegidas mediante
alquilo (C1-4), fenilo o bencilo, son intermedios
útiles para la preparación de tales profármacos.
\newpage
Otros ésteres hidrolizables in vivo
incluyen ésteres fosforamídicos, y también compuestos de fórmula (I)
en la que cualquier grupo hidroxi libre forma independientemente un
éster de fosforilo (ndp es 1) o fosfirilo (ndp es 0), de la fórmula
(PD3):
Los intermedios útiles para la preparación de
tales ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo o grupos
de fórmula (PD3) en la que uno o ambos de los grupos -OH en (PD3) se
protege independientemente con alquilo (C1-4)
(siendo también tales compuestos unos compuestos interesantes por
derecho propio), fenilo o fenil-alquilo
(C1-4) (estando tales grupos fenilo opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de
alquilo (C1-4), nitro, halo y alcoxi
(C1-4)).
De este modo, los profármacos que contienen
grupos tales como (PD1), (PD2) y (PD3), se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (I), que contiene un grupo o
grupos hidroxi adecuados, con un agente fosforilante adecuadamente
protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o
dialquilamino), seguido de la oxidación (si es necesaria) y
desprotección.
Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un
número de grupos hidroxi libre, esos grupos que no se convierten en
una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo,
usando un grupo
t-butil-dimetilsililo), y
posteriormente se pueden desproteger. También, se pueden usar
métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente
funcionalidades alcohólicas.
Otros ésteres hidrolizables in vivo
interesantes incluyen, por ejemplo, aquellos en los que Rc se define
mediante, por ejemplo, R^{14}C(O)Oalquil
(C1-6)-CO- (en la que R^{14} es,
por ejemplo, benciloxi-alquilo
(C1-4), o fenilo). Los sustituyentes adecuados en
un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo,
4-piperazino
(C1-4)-alquilo
(C1-4), piperazino-alquilo
(C1-4) y morfolino-alquilo
(C1-4).
Cuando se pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables de un éster hidrolizable in vivo, esto se puede
realizar mediante técnicas convencionales. De este modo, por
ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de fórmula (PD1),
(PD2) y/o (PD3), se pueden ionizar (parcial o completamente) para
formar sales con un número apropiado de contraiones. De este modo,
a título de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in
vivo de un compuesto de fórmula (I) contiene dos grupos (PD3),
hay cuatro funcionalidades HO-P- presentes en la
molécula global, cada una de las cuales puede formar una sal
apropiada (es decir, la molécula global puede formar, por ejemplo,
una sal mono-, di-, tri- o tetrasódica).
Los compuestos de la presente invención tienen
un centro quiral en la posición C-5 del anillo
oxazolidinónico. El enantiómero farmacéuticamente activo tiene la
fórmula (IA):
La presente invención incluye el enantiómero
puro representado anteriormente, o mezclas de los enantiómeros 5R y
5S, por ejemplo una mezcla racémica. Si se usa una mezcla de
enantiómeros, se requerirá una mayor cantidad (dependiendo de la
relación de los enantiómeros) para lograr el mismo efecto que el
mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. Para evitar
dudas, el enantiómero representado anteriormente es generalmente el
enantiómero 5(R), aunque ciertos compuestos (tal como HET
como pirid-2-ona) son el enantiómero
5(S). Los ejemplos de compuestos 5(S) se ilustran en
los Ejemplos no limitantes que se acompañan.
Además, algunos compuestos de la fórmula (I)
pueden tener otros centros quirales. Se entenderá que la invención
engloba todos los mencionados isómeros ópticos y diastereoisómeros,
y mezclas racémicas, que posean actividad antibacteriana. En la
técnica es bien conocido cómo preparar formas ópticamente activas
(por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por técnicas
de recristalización, mediante síntesis quiral, mediante resolución
enzimática, mediante biotransformación o mediante separación
cromatográfica), y cómo determinar la actividad antibacteriana como
se describe en lo sucesivo.
La invención se refiere a todas las formas
tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad
antibacteriana.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá
que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean actividad antibacteriana.
También se entenderá que ciertos compuestos de
fórmula (I) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención engloba
tales formas que posean actividad antibacteriana.
Como se ha indicado anteriormente, se ha
descubierto un intervalo de compuestos que tienen buena actividad
frente a un amplio intervalo de patógenos
Gram-positivos, incluyendo organismos que se sabe
son resistentes a los antibióticos usados más habitualmente. Las
propiedades físicas y/o farmacocinéticas, por ejemplo mayor
estabilidad al metabolismo de peptidasas de mamíferos, y un perfil
toxicológico favorable son características importantes. Los
siguientes compuestos poseen propiedades físicas y/o
farmacocinéticas favorables, y son preferidos.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención comprenden un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IP),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, en las que los sustituyentes Q, HET, T y otros
sustituyentes mencionados anteriormente, tienen los valores
descritos aquí anteriormente, o cualquiera de los siguientes
valores (que se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de
las definiciones y realizaciones descritas aquí anteriormente o en
lo sucesivo):
Preferiblemente, Q se selecciona de Q1, Q2, Q4,
Q6 y Q9; especialmente Q1, Q2 y Q9; más particularmente, Q1 y Q2; y
lo más preferible, Q es Q1.
Preferiblemente, T se selecciona de (TAf), (TDb)
o (TC); especialmente grupos (TAf2), (TCb) y (TCc); más
particularmente, (TC2), (TC3) y (TC4); y lo más preferible (TC5),
(TC7) o (TC9), y lo más particularmente (TC9) y (TC5). Se prefiere
especialmente cada uno de estos resultados de T cuando están
presentes en Q1 y Q2, particularmente en Q1.
Los valores preferibles para otros sustituyentes
(que se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualesquiera de las
definiciones y realizaciones descritas en lo sucesivo o aquí
anteriormente) son:
(a0) En una realización, HET es un anillo
heteroarílico de 6 miembros como se define aquí, y en otra
realización, HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros como se
define aquí. Preferiblemente, HET es un heteroarilo de 5 miembros
como se define aquí.
En esta memoria descriptiva, se apreciará que,
cuando HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, el anillo debe
ser aromático, y que, cuando HET es un anillo heteroarílico de 6
miembros, el sistema anular (que contiene el número óptimo de
dobles enlaces) necesariamente sólo puede ser pseudoaromático.
También se apreciará que, cuando HET, como un anillo heteroarílico
de 5 miembros enlazado mediante N, está opcionalmente sustituido en
un átomo de carbono disponible mediante oxo o tioxo, entonces,
cuando HET contiene 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales,
uno de los heteroátomos de nitrógeno adicionales está presente como
NH o como N-alquilo (C1-4). De
forma similar, cuando HET, como un anillo heteroarílico de 5
miembros enlazado mediante N, está opcionalmente sustituido en un
átomo de nitrógeno disponible con alquilo (C1-4),
entonces el anillo está sustituido, en un átomo de carbono
disponible, con oxo o tioxo.
(a) Cuando HET es un heteroarilo de 6 miembros
como se define aquí, preferiblemente HET es piridina o piridazina;
preferiblemente con un sustituyente 2-oxo.
(b) Cuando HET es un heteroarilo de 5 miembros
como se define aquí, preferiblemente HET contiene sólo heteroátomos
de nitrógeno, o es tiadiazol o tiazol.
(c) Aún más preferiblemente, HET es triazol,
tetrazol o imidazol, especialmente triazol o tetrazol, y lo más
especial triazol.
(d) Más preferido como HET es
1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol,
especialmente 1,2,3-triazol, y lo más especial
1,2,3-triazol-1-ilo.
(e) Más preferido como HET es
1,2,3,4-tetrazol, especialmente
1,2,3,4-tetrazol-2-ilo.
(f) Lo más preferido es HET como
1,2,3-triazol-1-ilo.
(g) Preferiblemente, HET (cuando es un anillo de
5 miembros) está no sustituido.
(h) Preferiblemente, R^{6p} es hidrógeno.
(i) Preferiblemente, R^{4p} y R^{5p} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
(C1-4), carboxi, alcoxi
(C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi
(C1-4)metilo o carbamoílo;
(j) Más Preferiblemente, R^{4p} y R^{5p} son
hidrógeno;
(k) Preferiblemente, R^{2} y R^{3} son
hidrógeno o fluoro;
(l) En un aspecto de la invención, más
preferiblemente uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es
fluoro. En otro aspecto de la invención, tanto R^{2} como R^{3}
son fluoro;
(m) Preferiblemente, >A-B-
tiene la fórmula >C=CH- (es decir, R^{3} es preferiblemente
hidrógeno) o >N-CH_{2}-;
(n) Preferiblemente, D es O o NR^{7p};
(o) Preferiblemente, R^{7p} es ARp,
R^{10p}CO-, R^{10p}SO_{2}-, R^{10p}CS-;
(p) Más preferiblemente, R^{7p} es ARp (lo más
preferible, bencilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo o
pirazinilo) o R^{10p}CO-;
(q) Particularmente, R^{7p} es
R^{10p}CO-;
(q1) Se prefiere especialmente R^{10p}CO- (o
R^{13}CO-), en las que R^{10p} (o R^{13}) es alquilo
(C1-10) opcionalmente sustituido con hidroxi o
alquil
(C1-4)-S(O)_{q}- (en
la que q es 0, 1 ó 2), en el que el grupo alquilo
(C1-4) está opcionalmente sustituido como se define
aquí para este sustituyente particular;
(r) Preferiblemente, ARp es heteroarilo de 5 ó 6
miembros; más preferiblemente, ARp es heteroarilo de 6 miembros,
tal como piridinilo;
(s) Los sustituyentes preferidos para fenilo y
átomos de carbono en sistemas anulares heteroarílicos (mono- y
bicíclicos) en ARp, R^{11p} y R^{i}, incluyen halo, alquilo
(C1-4), hidroxi, nitro, amino, ciano, alquil
(C1-4)-S(O)_{p}- y
alcoxi (C1-4);
(t) Preferiblemente, los sistemas anulares
opcionalmente sustituidos, en ARp, R^{11p} y R^{i}, están no
sustituidos;
(u) En otra realización, en la definición de
R^{10p} en (PC) de la realización (IP), se excluyen
1,3-dioxolan-4-ilo
y
1,4-dioxan-2-ilo.
(v) En un aspecto de la invención,
preferiblemente R^{10p} es alcoxi
(C1-4)carbonilo, hidroxialquilo
(C1-4), alquilo (C1-4)
(opcionalmente sustituido con uno ó dos grupos hidroxi, o con un
grupo alcanoilo (C1-4)), alquil
(C1-4)amino, dimetilaminoalquilo
(C1-4), alcoxi (C1-4)metilo,
alcanoil (C1-4)metilo, alcanoil
(C1-4)oxialquilo (C1-4),
alcoxi (C1-5) o 2-cianoetilo;
(w) En un aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{10p} es 1,2-dihidroxietilo,
1,3-dihidroxiprop-2-ilo,
1,2,3-trihidroxiprop-1-ilo,
metoxicarbonilo, hidroximetilo, metilo, metilamino,
dimetilaminometilo, metoximetilo, acetoximetilo, metoxi, metiltio,
naftilo, terc-butoxi o 2-cianoetilo;
(x) En un aspecto de la invención,
particularmente R^{10p} es 1,2-dihidroxietilo,
1,3-dihidroxiprop-2-ilo
o
1,2,3-trihidroxiprop-1-ilo;
(y) En un aspecto adicional de la invención,
preferiblemente R^{10p} es hidrógeno, alquilo
(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más
hidroxi] o R^{11p}C(O)Oalquilo
(C1-6).
(z) En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{10p} es hidrógeno, hidroximetilo,
1,2-dihidroxietilo o acetoxiacetilo; y/o Rc2c es
alquilo (C1-10) opcionalmente sustituido con alquil
(C1-4)S(O)_{q}- (q es
0-2), opcionalmente sustituido como en la
reivindicación 1.
(aa) Preferiblemente, R^{11p} es alquilo
(C1-10);
(ab) Los sustituyentes opcionales preferidos
para alquilo (C1-10) en R^{11p} son hidroxi,
ciano, amino, alquil (C1-4)amino,
di(alquil (C1-4))amino, alquil
(C1-4)S(O)_{p} (en la que p
es 1 ó 2), carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo,
alcoxi (C1-4), piperazino o morfolino;
(ac) Sustituyentes opcionales preferidos para
alquilo (C1-6) en R^{12p} son hidroxi, alcoxi
(C1-4), ciano, amino, alquil
(C1-4)amino, di(alquil
(C1-2))amino, alquil
(C1-4)S(O)_{p}- (en la que p
es 1 ó 2);
(ad) Preferiblemente, el heteroarilo de 5 ó 6
miembros en R^{11p} es piridinilo o
imidazol-1-ilo;
(ae) Preferiblemente, R^{12p} es alquilo
(C1-6); lo más preferible, R^{12p} es
terc-butilo o metilo;
(af) Preferiblemente, R^{13p} es ciano o
fluoro;
(ag) Preferiblemente, R^{14p} es
hidrógeno;
(ah) Preferiblemente, CYp es naftoxi,
especialmente naft-1-oxi o
naft-2-oxi.
Cuando los valores preferibles se dan para
sustituyentes en un compuesto de fórmula (IP), los sustituyentes
correspondientes en un compuesto de fórmula (I) tienen los mismos
valores preferibles (de este modo, por ejemplo, Rc y R^{13} en
fórmula (I) corresponden con R^{7p} y R^{10p} en fórmula (IP), y
de forma similar para grupos D y G). Los valores preferidos de
R^{7p}, por ejemplo, definidos con referencia a (IP), también son
los valores preferidos de Rc, y se pueden usar como valores
preferidos para Rc en cualquier compuesto de fórmula (I). Para
compuestos de fórmula (I), los valores preferidos para Rc son
aquellos en el grupo (Rc2) cuando están presentes en cualquiera de
las definiciones aquí que contienen Rc - por ejemplo, cuando están
presentes en compuestos en los que hay un sistema anular (TC5) o
(TC9). Los valores preferidos para R^{10p} enumerados
anteriormente para compuestos de fórmula (IP), también son los
valores preferidos para R^{13} en compuestos de fórmula (I). En
la definición de (Rc2c), se excluyen preferiblemente las versiones
AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3.
Particularmente, HET (cuando está sustituido) se
selecciona de los siguientes 7 anillos (HET-P1 a
HET-P7):
Las definiciones de HET anteriores se prefieren
especialmente en la realización (IP).
Los compuestos especialmente preferidos de la
presente invención son de la fórmula (IB):
en la que HET es triazol o
tetrazol, y lo más especialmente
triazol;
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o fluoro; y Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno,
hidroxi, bromo, alquilo (C1-4), carboxi, alcoxi
(C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi
(C1-4)metilo o carbamoilo; o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos especialmente preferidos de la
invención tienen la fórmula (IB) en la que HET es triazol o
tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o fluoro; y Rp1 y Rp2 son
independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o
AR-tiometilo (en los que AR es fenilo,
fenil-alquilo (C1-4), naftilo,
furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina,
piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno); o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los anteriores compuestos especialmente
preferidos de la invención de la fórmula (IB), los compuestos
particularmente preferidos son aquellos en los que Rp1 y Rp2 son
hidrógeno.
Otros compuestos especialmente preferidos de la
presente invención tienen la fórmula (IB-1):
en la que HET es triazol o
tetrazol, y lo más especialmente triazol (particularmente
1,2,3-triazol, y especialmente
1,2,3-triazol-1-ilo);
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro, y p es
1 ó
2.
Además, compuestos especialmente preferidos de
la invención son los que tienen la fórmula (IC):
en la que HET es triazol o
tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son
independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o
AR-tiometilo (en los que AR es fenilo,
fenil-alquilo (C1-4), naftilo,
furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina,
piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno), alquilo
(C1-4), carboxi, alcoxi
(C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi
(C1-4)metilo o carbamoílo, y Rcp es ciano,
pirimidin-2-ilo,
2-cianoetenilo,
2-ciano-2-(alquil
(C1-4))etenilo, o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO-,
R^{10p}SO_{2}- o R^{10p}CS- (en las que R^{10p} es
hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de
hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con alcoxi
(C1-4), alquil
(C1-4)S(O)_{q}-, alquil
(C1-4)amino, alcanoil
(C1-4), naftoxi, alcanoil
(C2-6)amino o alquil
(C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que
p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2], imidazol, triazol, pirimidina,
piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol,
piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina,
ftalazina, cinolina o naftiridina, o R^{10p} tiene la fórmula
R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6), en la
que R^{11p} es alquilo (C1-6)), o Rcp tiene la
fórmula RfC(=O)C(=O)- en la que Rf es alcoxi
(C1-6); o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
De los compuestos anteriores especialmente
preferidos de la invención de la fórmula (IC), se prefieren
adicionalmente aquellos en los que HET es triazol o tetrazol, y lo
más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno,
AR-oximetilo o AR-tiometilo (en los
que AR es fenilo, fenil-alquilo
(C1-4), naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol,
triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol,
isotiazol, tiazol o tiofeno), alquilo (C1-4),
carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo,
hidroximetilo, alcoxi (C1-4)metilo o
carbamoílo, y Rcp es ciano,
piridimin-2-ilo,
2-cianoetenilo,
2-ciano-2-(alquil
(C1-4))etenilo, o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO-,
R^{10p}SO_{2}- o R^{10P}CS- (en las que R^{10p} es
hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi y
amino, u opcionalmente monosustituido con alcoxi
(C1-4), alquil
(C1-4)S(O)_{q}, alquil
(C1-4)amino, alcanoilo
(C1-4), naftoxi, alcanoil
(C2-6)amino o alquil
(C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que
p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2], piridina, o R^{10p} tiene la fórmula
R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6), en la
que R^{11p} es alquilo (C1-6)), o Rcp tiene la
fórmula RfC(=O)C(=O)- en la que Rf es alcoxi
(C1-6); o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
De los compuestos anteriores especialmente
preferidos de la invención de la fórmula (IC), los compuestos
particularmente preferidos son aquellos en los que HET es triazol o
tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son hidrógeno, y
Rcp es piridin-2-ilo (opcionalmente
sustituido con ciano) o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO- (en la que
R^{10p} es hidrógeno,
1,3-dioxolan-4-ilo
(opcionalmente disustituido con alquilo (C1-4)) o
alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido con uno o
más grupos hidroxi], o R^{10p} tiene la
R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6) en la que
R^{11p} es alquilo (C1-6)); o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los compuestos especialmente preferidos de la
invención de la fórmula (IC), los compuestos particularmente
preferidos son aquellos en los que Rcp tiene la fórmula
R^{10p}(CO)- (en la que R^{10p} es hidrógeno,
1,3-dioxolan-4-ilo
(opcionalmente disustituido con alquilo (C1-4)) o
alquilo (C1-5) [sustituido con dos grupos hidroxi,
por ejemplo 2,3-dihidroxipropanoilo, o con un grupo
hidroxi, por ejemplo hidroxiacetilo]; o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
particularmente preferidos de la invención tienen la fórmula (IC),
en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y
Rp2 son hidrógeno, y Rcp es R^{10p}CO- (en la que R^{10p} es
hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido
con uno o dos grupos hidroxi], o R^{10p} tiene la fórmula
R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6) (en la
que R^{11p} es alquilo (C1-6))); y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invención, todos los
compuestos de fórmula (IB) o (IC) descritos anteriormente se
prefieren adicionalmente cuando HET es triazol.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a
todos los compuestos de fórmula (IB) o (IC) descritos anteriormente,
en las que HET es
1,2,3-tetrazol-1-ilo.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
compuestos preferidos de la fórmula (IP), en la que HET es triazol
o tetrazol, y lo más especialmente triazol; >A-B-
es >N-CH_{2}- y D es NR^{7p} (o D es O) en
la que Rcp es un anillo heteroarílico de 6 miembros que contiene 1,
2 ó 3 átomos de nitrógeno anulares como el único heteroátomo
anular, enlazado vía un átomo de carbono anular y opcionalmente
sustituido en un átomo de carbono anular con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C1-4), halo, trifluorometilo, alquil
(C1-4)S(O)_{q}- (en la que q
es 0, 1 ó 2), alquil
(C1-4)S(O)_{2}amino, alcanoil
(C1-4)amino, carboxi, hidroxi, amino, alquil
(C1-4)amino, di-alquil
(C1-4)amino, alcoxi
(C1-4)carbonilo, carbamoílo,
N-alquil (C1-4)carbamoílo,
di(N-alquil
(C1-4))carbamoílo, alcoxi (C1-4),
ciano o nitro; o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a
todos los compuestos de fórmula (IP) descritos inmediatamente
antes, en la que >A-B- es
>N-CH_{2}- y D es NR^{7p}, y en la que HET es
triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol.
En todos los aspectos anteriores y compuestos
preferidos de fórmula (IB) o (IC), se prefieren los ésteres
hidrolizables in vivo, cuando sea apropiado, especialmente
ésteres de fosforilo (como se define mediante la fórmula (PD3) con
npd como 1).
En todas las definiciones anteriores, los
compuestos preferidos se muestran en la fórmula (IA), es decir el
enantiómero (5(R)) farmacéuticamente activo.
Los compuestos particulares de la presente
invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 34b, 44a, 52, 54,
56, 58, 64 y 74 (en los que "a" se refiere al primer compuesto
nombrado, y "b" es el segundo compuesto nombrado en el título
del Ejemplo); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales particularmente preferidas son las sales de sodio.
También se prefieren los ésteres hidrolizables in vivo, o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los Ejemplos
con grupos hidroxi, especialmente ésteres de fosforilo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo. Se apreciará que durante algunos de los
siguientes procedimientos, ciertos sustituyentes pueden requerir
protección para evitar su reacción indeseada. El químico experto
sabrá cuándo se requiere tal protección, y cómo se colocarán tales
grupos protectores, y se eliminarán después.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno
de los muchos textos generales sobre la materia, por ejemplo,
"Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green
(editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden
eliminar mediante cualquier método conveniente, como se describe en
la bibliografía, o como es conocido por el químico experto como
apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión,
escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo
protector con la mínima molestia de los grupos en cualquier parte
en la
molécula.
molécula.
De este modo, si los agentes reaccionantes
incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi,
puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones
mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como
alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis,
por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo adecuado para un grupo primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento
con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio
sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo,
un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico
tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo,
que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
También se pueden usar, como grupo protector,
las resinas.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento
conocido y que es aplicable a la preparación de compuestos
químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para
preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la
invención, y se ilustran mediante los siguientes ejemplos
representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden
obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica
(véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry
(Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación
de tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no
limitantes que se acompañan (en los que, por ejemplo, los
intermedios que contienen 3,5-difluorofenilo,
3-fluorofenilo y (defluoro)fenilo, se pueden
preparar por procedimientos análogos; o mediante procedimientos
alternativos - por ejemplo, la preparación de intermedios (grupo
T)-(fluoro)fenílicos mediante reacción
(fluoro)fenilestannano con, por ejemplo, un pirano o un
compuesto (tetrahidro)piridílico, también se pueden preparar
mediante química de aniones (véase, por ejemplo, el documento WO
97/30995). Como alternativa, los materiales de partida necesarios se
pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados
que están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.
También se puede encontrar información sobre la preparación de
materiales de partida necesarios, o de compuestos relacionados (que
se pueden adaptar para formar los materiales de partida
necesarios), en las siguientes Publicaciones de Patentes y
Solicitudes:
WO99/02525; WO98/54161; WO97/37980; WO97/30981
(& US 5.736.545); WO97/21708 (y US 5.719.154); WO97/10223;
WO97/09328; WO96/35691; WO96/23788; WO96/15130; WO96/13502;
WO95/25106 (y
US 5.668.286); WO95/14684 (y US 5.652.238); WO95/07271 (y US 5.688.792); WO94/13649; WO94/01110; WO93/
23384 (y US 5.547.950 y US 5.700.799); WO93/09103 (y US 5.565.571, US 5.654.428, US 5.654.435, US 5.756.732 y US 5.801.246); US 5.231.188; US 5.247.090; US 5.523.403; WO97/27188; WO97/30995; WO97/31917; WO98/
01447; WO98/01446; WO99/10342; WO99/10343; WO99/11642; WO99/64416; WO99/64417 y GB99/03299; las Solicitudes de Patentes Europeas n^{os} 0.359.418 y 0.609.905; 0.693.491 A1 (y US 5.698.574); 0.694.543 A1 (y AU 24985/95); 0.694.544 A1 (y CA 2.154.024); 0.697.412 A1 (y US 5.529.998); 0.738.726 A1 (y AU 50735/96);
0.785.201 A1 (y AU 10123/97); las Solicitudes de Patentes Alemanas n^{os} DE 195 14 313 A1 (y US 5.529.998); DE 196 01 264 A1 (y AU 10098/97); DE 196 01 265 A1 (y AU 10097/97); DE 196 04 223 A1 (y AU 12516/97); DE 196 49 095 A1 (y AU 12517/97).
US 5.668.286); WO95/14684 (y US 5.652.238); WO95/07271 (y US 5.688.792); WO94/13649; WO94/01110; WO93/
23384 (y US 5.547.950 y US 5.700.799); WO93/09103 (y US 5.565.571, US 5.654.428, US 5.654.435, US 5.756.732 y US 5.801.246); US 5.231.188; US 5.247.090; US 5.523.403; WO97/27188; WO97/30995; WO97/31917; WO98/
01447; WO98/01446; WO99/10342; WO99/10343; WO99/11642; WO99/64416; WO99/64417 y GB99/03299; las Solicitudes de Patentes Europeas n^{os} 0.359.418 y 0.609.905; 0.693.491 A1 (y US 5.698.574); 0.694.543 A1 (y AU 24985/95); 0.694.544 A1 (y CA 2.154.024); 0.697.412 A1 (y US 5.529.998); 0.738.726 A1 (y AU 50735/96);
0.785.201 A1 (y AU 10123/97); las Solicitudes de Patentes Alemanas n^{os} DE 195 14 313 A1 (y US 5.529.998); DE 196 01 264 A1 (y AU 10098/97); DE 196 01 265 A1 (y AU 10097/97); DE 196 04 223 A1 (y AU 12516/97); DE 196 49 095 A1 (y AU 12517/97).
Las siguientes Publicaciones de Patentes y
Publicaciones de Solicitudes también proporcionan información
útil:
FR 2458547; FR 2500450 (y GB 2094299, GB 2141716
y US 4.476.136); DE 2923295 (y GB 2028306, GB 2054575, US
4.287.351, US 4.348.393, US 4.413.001, US 4.435.415 y US 4.526.786),
DE 3017499 (y GB 2053196, US 4.346.102 y US 4.372.967); US
4.705.799; las Solicitudes de Patentes Europeas n^{os} 0.312.000;
0.127.902;
0.184.170; 0.352.781; 0.316.594.
0.184.170; 0.352.781; 0.316.594.
El químico orgánico experto será capaz de usar y
adaptar la información contenida y citada como referencia
anteriormente, y los Ejemplos que se acompañan en ellas, y también
los Ejemplos aquí, para obtener los materiales de partida
necesarios y los productos.
De este modo, la presente invención también
proporciona el que los compuestos de las fórmulas (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables y los ésteres hidrolizables in
vivo de los mismos, se puedan preparar mediante un
procedimiento (a) a (d) según lo siguiente (en los que las variables
son como se definen anteriormente, excepto que se establezca de
otro modo):
(a) modificando un sustituyente o introduciendo
un sustituyente en otro compuesto de fórmula (I);
(b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que Y es un grupo desplazable
(que puede estar preformado, tal como cloro o mesilato, o se puede
generar in situ, por ejemplo en condiciones de
Mitsunobu)
con un compuesto de fórmula (III):
(III)HET
en la que HET es una forma de base
libre de HET-H, o un HET-anión
formado a partir de esta forma de base libre,
o
(c) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula (IV):
(IV)Q-Z
en la que Z es un grupo isocianato,
amina o uretano, con un epóxido de la fórmula
(V):
(d) para los
1,2,3-triazoles existe una posibilidad adicional
mediante cicloadición vía la azida (en la que Y en (II) es
azida);
y después, si es necesario: (i) eliminar
cualquier grupo protector; (ii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo.
Las rutas sintéticas principales se ilustran en
el Esquema a continuación (en el que Q es fenilo, y X, R y A se
definen con referencia a sustituyentes análogos definidos en
cualquier otra parte aquí). Los compuestos de la invención se
pueden preparar mediante una química análoga adaptada a partir de
este Esquema. El Esquema también muestra la preparación de
1,2,3-triazoles vía la azida (preparada a partir del
compuesto hidroxi pertinente).
La desprotección, la formación de la sal o la
formación del éster hidrolizable in vivo, se puede
proporcionar cada uno como una etapa específica del procedimiento
final.
Por supuesto, el heterociclo enlazado a N se
puede preparar de forma temprana en la síntesis global, y después
se pueden cambiar otros grupos funcionales.
Cuando Y es un grupo desplazable, los valores
adecuados para Y son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi,
por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
En Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, Jerry
March (editor: J. Wiley & Sons), 1992, se puede obtener una
guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos. Los
materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante
procedimientos estándares de química orgánica, tales como los
descritos en esta sección del procedimiento, en la sección de
Ejemplos, o mediante procedimientos análogos dentro del conocimiento
normal de un químico orgánico. También se proporcionan ciertas
referencias que describen la preparación de ciertos materiales de
partida adecuados, por ejemplo la Publicación de Solicitud de
Patente Internacional nº WO 97/37980. También se pueden usar
procedimientos análogos a los descritos en las referencias para
obtener los materiales de partida necesarios.
(a) Los métodos para convertir los sustituyentes
en otros sustituyentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un
grupo alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo; un grupo ciano se puede reducir a un grupo amino;
un grupo nitro se puede reducir a un grupo amino; un grupo hidroxi
se puede alquilar a un grupo metoxi; un grupo hidroxi se puede
tiometilar a un grupo ariltiometilo o heteroariltiometilo (véase,
por ejemplo, Tet. Lett., 585, 1972); un grupo carbonilo se puede
convertir en un grupo tiocarbonilo (por ejemplo, usando el reactivo
de Lawsson); o un grupo bromo se puede convertir en un grupo
alquiltio. También es posible convertir un grupo Rc en otro grupo
Rc como una etapa final en la preparación de un compuesto de la
fórmula (I), por ejemplo, mediante acilación de un grupo de la
fórmula (TC5), en la que Rc es hidrógeno.
(b)(i) La reacción (b)(i) (en la que Y es
inicialmente hidroxi) se realiza en condiciones de Mitsunobu, por
ejemplo, en presencia de
tri-n-butilfosfina y
azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un disolvente orgánico tal
como THF, y en el intervalo de temperaturas
0ºC-60ºC, pero preferiblemente a la temperatura
ambiente. Los detalles de la Reacción de Mitsunobu están contenidos
en Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction,
D.L. Huges, Organic Reactions, 1992, Vol. 42,
335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.
Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996,
Vol. 28, 127-164.
Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y
es hidroxi, se pueden obtener como se describe en las referencias
citadas aquí (particularmente en la sección después de la exposición
de grupos protectores), por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{21} es alquilo
(C1-6) o bencilo, y R^{22} es alquilo
(C1-4) o -S(O)_{n}alquilo
(C1-4), en la que n es 0, 1 ó 2. Preferiblemente,
R^{22} es alquilo
(C1-4).
En particular, los compuestos de las fórmulas
(II), (VI) y (VII) se pueden preparar por el experto, por ejemplo
como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente
internacional n^{os} WO 95/07271, WO 97/27188, WO 97/30995, WO
98/01446 y WO 98/01446.
Si no están comercialmente disponibles, los
compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar mediante
procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas estándares,
técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos,
estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los
procedimientos descritos en los Ejemplos. Por ejemplo, las técnicas
químicas estándares son como se describen en Houben Weyl, Methoden
der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225,
B.J. Wakefield.
(b)(ii) Las reacciones (b)(ii) se pueden
realizar convenientemente en presencia de una base adecuada, tal
como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido o hidróxido de metal
alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio o
carbonato de potasio, o, por ejemplo, una base de tipo amina
orgánica, tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o
diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno;
La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de
metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido, y a una temperatura en el intervalo de
25-60ºC.
Cuando Y es cloro, el compuesto de la fórmula
(II) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
(II), en la que Y es hidroxi (compuesto hidroxi), con un agente
clorante. Por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con
cloruro de tionilo, en un intervalo de temperatura desde la
temperatura ambiente hasta la de reflujo, opcionalmente en un
disolvente clorado tal como diclorometano, o haciendo reaccionar el
compuesto hidroxi con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en
diclorometano, en un intervalo de temperatura de 0ºC hasta la
temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (II), en la que Y
es cloro o yodo, también se puede preparar a partir de un compuesto
de la fórmula (II), en la que Y es mesilato o tosilato, haciendo
reaccionar este último compuesto con cloruro de litio o yoduro de
litio y éter corona, en un disolvente adecuado, tal como THF, en un
intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de
reflujo.
Cuando Y es alcanosulfoniloxi
(C1-4) o tosilato, el compuesto (II) se puede
preparar haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con cloruro de
alcanosulfonilo (C1-4) o con cloruro de tosilo, en
presencia de una base suave tal como trietilamina o piridina.
Cuando Y es un éster fosforílico (tal como
PhO_{2}-P(O)-O) o
Ph_{2}-P(O)-O, el compuesto
(II) se puede preparar a partir del compuesto hidroxi en
condiciones estándares.
\newpage
(c) La reacción (c) se lleva a cabo en
condiciones análogas a las descritas en las siguientes referencias
que describen cómo se pueden obtener los materiales de partida
adecuados y análogos.
La reacción (c) es especialmente adecuada para
compuestos en los que HET es un heteroarilo deficiente en electrones
(tal como, por ejemplo, tiadiazol o triazina).
Los compuestos de la fórmula
Q-Z, en la que Z es un isocianato, se pueden
preparar mediante el químico experto, por ejemplo mediante
procedimientos análogos a los descritos en Walter A. Gregory et
al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y
Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992,
35, 1156-1165. Los compuestos de la fórmula
Q-Z, en la que Z es un uretano, se pueden preparar
por el químico experto, por ejemplo mediante procedimientos
análogos a los descritos en las Publicaciones de Solicitud de
Patente Internacional n^{os} WO 97/30995 y WO 97/37980.
Se puede realizar una reacción similar a la
reacción (c), en la que Q-Z, siendo Z un grupo
amina, se hace reaccionar con el epóxido (opcionalmente en
presencia de una base orgánica), y el producto se hace reaccionar
con, por ejemplo, un fosgeno para formar el anillo de oxazolidinona.
Tales reacciones y la preparación de los materiales de partida
están dentro de la pericia del químico normal con referencia a los
documentos citados anteriormente que describen reacciones y
preparaciones análogas.
Los epóxidos de la fórmula (V) se pueden
preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula
(VIII):
algunos de tales epóxidos e
intermedios alquénicos son nuevos, y se proporcionan como una
característica adicional de la invención. La epoxidación asimétrica
se puede usar para dar el isómero óptico
deseado.
(d) La reacción de cicloadición, para formar
1,2,3-triazoles a partir de la azida
correspondiente, se lleva a cabo en condiciones convencionales.
Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y
es azida, se pueden obtener como se describe en las referencias
citadas aquí (particularmente en la sección posterior a la discusión
de los grupos protectores), por ejemplo a partir de los compuestos
correspondientes en los que Y es hidroxi o mesilato.
La eliminación de cualquiera de los grupos
protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable
y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo, están
dentro de la pericia de un químico orgánico normal, usando técnicas
estándares. Además, en la sección anterior se han proporcionado
detalles en estas etapas, por ejemplo la preparación de profármacos
de ésteres hidrolizables in vivo sobre tales ésteres, y en
algunos de los siguientes Ejemplos no limitantes.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa
de un compuesto de la fórmula (I), se puede obtener llevando a cabo
uno de los procedimientos anteriores usando un material de partida
ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción
asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante resolución
de una forma racémica del compuesto o intermedio, usando un
procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de
diastereoisómeros (cuando se produzcan). Las técnicas enzimáticas
también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o
intermedios ópticamente activos.
De forma similar, cuando se requiere un
regioisómero puro de un compuesto de la fórmula (I), se puede
obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores usando
un regioisómero puro como material de partida, o mediante
resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermedios, usando
un procedimiento estándar.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
Según una característica adicional de la
presente invención, se proporciona un método para producir un efecto
antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
que necesite de tal tratamiento, que comprende administra a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable
in vivo del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de
la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento;
y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en
un animal de sangre caliente, tal como en el hombre.
A fin de usar un compuesto de la fórmula (I), un
éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable
de un éster hidrolizable in vivo (en lo sucesivo en esta
sección que se refiere a composición farmacéutica, "un compuesto
de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo
el profiláctico) de mamíferos, que incluyen a los seres humanos, en
particular en el tratamiento de una infección, normalmente se
formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición
farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in
vivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster
hidrolizable in vivo, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar de manera estándar para la
enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración
oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta
invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en
forma de, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, disoluciones o
suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos
dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, aerosoles (o
pulverizaciones), gotas y disoluciones o suspensiones acuosas u
oleosas inyectables estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención puede
contener también, o se puede coadministrar (simultáneamente,
secuencialmente o separadamente), con uno o más fármacos conocidos
seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles
(por ejemplo, \beta-lactamas o aminoglicósidos)
y/u otros agentes antiinfecciosos (por ejemplo, un triazol
antifúngico o anfotericina). Estos pueden incluir carbapenems, por
ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la eficacia terapéutica.
Los compuestos de esta invención también pueden contener, o se
pueden coadministrar con, productos proteínicos que aumentan la
actividad bactericida/permeabilidad (BPI), o inhibidores de la bomba
de segregación para mejorar la actividad frente a bacterias
Gram-negativas y a bacterias resistentes a agentes
antimicrobianos.
Una composición farmacéutica adecuada de esta
invención es aquella adecuada para la administración oral en una
forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula
que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención,
preferiblemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Se prefiere
especialmente un comprimido o cápsula que contiene entre 50 mg y
800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el
intervalo de 100 mg a 500 mg.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de
la invención es aquella adecuada para inyección intravenosa,
subcutánea o intramuscular, por ejemplo una inyección que contiene
entre 0,1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un
compuesto de esta invención.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una
dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,5
mgkg^{-1} hasta 20 mgkg^{-1} de un compuesto de esta invención,
siendo administrada la composición 1 a 4 veces por día. En otra
realización, se administra una dosis diaria de 5 mgkg^{-1} a 20
mgkg^{-1} de un compuesto de esta invención. La dosis
intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede suministrar por
medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis
intravenosa se puede suministrar mediante infusión continua a lo
largo de un período de tiempo. Como alternativa, cada paciente puede
recibir una dosis diaria oral que puede ser aproximadamente
equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la
composición 1 a 4 veces por día.
Una composición farmacéutica para ser
administrada intravenosamente puede contener de forma ventajosa (por
ejemplo, para mejorar la estabilidad) un bactericida adecuado, un
agente antioxidante o un agente reductor, o un agente secuestrante
adecuado.
En lo anterior, también se aplica otras
características de la composición farmacéutica, del procedimiento,
del método, del uso y de la fabricación del medicamento, las
realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la
invención descritas aquí.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de
la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen
un amplio espectro de actividad in vitro frente a organismos
Gram-positivos estándares, que se usan para
detectar la actividad frente a bacterias patógenas. De forma
notable, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente
invención muestran actividad frente a enterococos, neumococos y
cepas resistentes a meticilina de S. aureus y estafilococos
negativos a la coagulasa, junto con cepas de Haemophilus y
Moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto
particular se pueden determinar en un sistema de ensayo
estándar.
Las propiedades (antibacterianas) de los
compuestos de la invención también se pueden demostrar y determinar
en ensayos convencionales in vivo, por ejemplo mediante
dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto a un mamífero de
sangre caliente, usando técnicas estándares.
Los siguientes resultados se obtuvieron en un
sistema de ensayo in vitro estándar. La actividad se describe
en términos de la concentración inhibidora mínima (MIC) determinada
por la técnica de dilución en agar con un tamaño de inóculo de
10^{4} CFU/mancha. Típicamente, los compuestos son activos en el
intervalo 0,01 a 256 \mug/ml.
Los estafilococos se analizaron en agar, usando
un inóculo de 10^{4} CFU/mancha, y una temperatura de incubación
de 37ºC durante 24 horas - condiciones estándares de ensayo para la
expresión de resistencia a meticilina.
Los estreptococos y enterococos se estudiaron en
agar suplementado con sangre de caballo desfibrinada al 5%, un
inóculo de 10^{4} CFU/mancha, y una temperatura de incubación de
37ºC en una atmósfera de 5% de dióxido de carbono durante 48 horas
- la sangre se requiere para el crecimiento de algunos de los
organismos de ensayo. Los organismos Gram-negativos
molestos se estudiaron en caldo de Mueller-Hinton,
suplementado con hemina y NAD, se hicieron crecer aeróbicamente
durante 24 horas a 37ºC, y con un inóculo de 5 x 10^{4}
CFU/pocillo.
Por ejemplo, para el compuesto del Ejemplo 44a,
se obtuvieron los siguientes resultados:
Organismo MIC (\mug/ml)
Staphylococcus aureus:
- Oxford
- 0,125
- Novb. Res
- 0,25
- MRQR
- 0,25
\vskip1.000000\baselineskip
Estafilococos Negativos a la Coagulasa
- MS
- 0,06
- MR
- 0,13
\vskip1.000000\baselineskip
- C203
- 0,25
\vskip1.000000\baselineskip
- Enterococcus faecalis
- 0,25
- Bacillus subtilis
- 0,25
- Haemophilus influenzae{}\hskip0.37cm ARC446
- 2
- Moraxella catarrhalis{}\hskip0.61cm ARC445
- 2
Novb. Res = resistente a Novobiocina
MRQR = resistente a meticilina y a quinolona
MR = resistente a meticilina
MS = sensible a meticilina
Algunos intermedios y/o Ejemplos de Referencia
descritos en lo sucesivo dentro del alcance de la invención también
poseen actividad útil, y se proporcionan como una característica
adicional de la invención.
La invención se ilustra ahora pero no se limita
mediante los siguientes Ejemplos, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevan a cabo mediante
evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de
tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de
residuos sólidos mediante filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, esto es, típicamente en el intervalo de
18-26ºC y en aire, excepto que se indique de otro
modo, o excepto que la persona experta trabajase de otro modo en
una atmósfera inerte;
(iii) se usó cromatografía en columna (mediante
el procedimiento ultrarrápido) para purificar los compuestos, y se
realizó en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385), excepto que se
establezca de otro modo;
(iv) los rendimientos se dan con fines
ilustrativos solamente y no son necesariamente los máximos
obtenibles;
(v) la estructura de los productos finales de la
fórmula (I) se confirmó generalmente mediante técnicas de NMR y de
espectro de masas [los espectros de resonancia magnética de protón
se determinaron generalmente en DMSO-d_{6},
excepto que se establezca de otro modo, usando un espectrómetro
Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz,
o en un espectrómetro Bruker AM250 que funciona a una potencia de
campo de 250 MHz; los desplazamientos químicos se dan en partes por
millón, campo abajo de tetrametilsilano como patrón interno (escala
\delta), y de este modo se muestran las multiplicidades de los
picos: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de doblete; dt,
doblete de tripletes; diámetro, doblete de multipletes; t, triplete;
m, multiplete; br, amplio; los datos de espectro de masas mediante
bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron generalmente
usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) que
funciona en modo de electropulverización, y, cuando sea apropiado,
se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones
negativos];
(vi) los intermedios no se caracterizaron
generalmente de forma completa, y la pureza se determinó en general
mediante análisis cromatográfico de capa fina, infrarrojo (IR),
espectro de masas (MS) o NMR; y
(vii) se pueden usar las siguientes
abreviaturas:
® es una Marca Registrada; DMF es
N,N-dimetilformamida; DMA es
N,N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía de capa
fina; HPLC es cromatografía de líquidos a alta presión; MPLC es
cromatografía de líquidos a presión media; DMSO es
dimetilsulfóxido; CDCl_{3} es cloroformo deuterado; MS es
espectroscopía de masas; ESP es electropulverización; EI es impacto
electrónico; CI es ionización química; THF es tetrahidrofurano; TFA
es ácido trifluoroacético; NMP es
N-metilpirrolidona; HOBT es
1-hidroxi-benzotriazol; EtOAc es
acetato de etilo; MeOH es metanol; fosforilo es
(HO)_{2}-P(O)-O;
fosfirilo es (HO)_{2}-P-O;
EDC es hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
PTSA es ácido para-toluenosulfónico.
(viii) las temperaturas se dan en ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona
(2,44 g, 6,5 mM) en dioxano (50 ml), se trató con norbornadieno
(2,98 g, 32,3 mM), y se calentó a reflujo durante 20 horas. Después
de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en
diclorometano (350 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml), y se secó
sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la
evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un
gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en
diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se
evaporaron para dar el producto deseado (1,5 g).
MS (ESP): 404 (MH^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{5}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,79 (t, 4H);
3,04 (t, 4H); 3,80 (dd, 1H); 3,92 (s, 4H); 4,04 (t, 1H); 4,70 (m,
2H); 4,96 (m, 1H); 6,85 (m que solapa, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,66 (d,
1H); 7,71 (d, 1H).
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente (véase también el documento WO
95/25106, Ej. 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3,4-difluoronitrobenceno (15,53 g, 0,098 M) en
acetonitrilo (150 ml), y se trató con
N,N-diisopropiletil-
amina (31,5 g, 0,244 M) y 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decano (15,36 g, 0,107 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el producto precipitó como un sólido amarillo, y se separó por filtración (16,1 g); después el producto se pudo obtener concentrando los residuos (8,43 g).
amina (31,5 g, 0,244 M) y 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decano (15,36 g, 0,107 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el producto precipitó como un sólido amarillo, y se separó por filtración (16,1 g); después el producto se pudo obtener concentrando los residuos (8,43 g).
MS (ESP): 283 (MH^{+})para
C_{13}H_{15}FN_{2}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,86 (t, 4H);
3,41 (t, 4H); 4,00 (s, 4H; 6,91 (t, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,96 (dd,
1H).
\newpage
Se disolvió
4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluoronitrobenceno
(24,48 g, 0,087 M) en acetato de etilo (500 ml), y se trató con
catalizador de paladio (10% sobre carbón, 5 g) y se hidrogenó a
presión atmosférica hasta la captación teórica de gas. Después de
la filtración a través de celite y de la evaporación, el producto
requerido se obtuvo como un sólido rosa de calidad suficiente para
uso sin purificación (19,3 g).
MS (ESP): 253 (MH^{+}) para
C_{13}H_{17}FN_{2}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,69 (t, 4H); 2,84 (t, 4H); 3,86 (s, 4H); 4,91 (s, 2H);
6,28 (m, 2H); 6,75 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fluorobenceno
(19,26 g, 0,076 M) en piridina seca (75 ml), y se enfrió en
nitrógeno con agitación a 0º. Se añadió gota a gota cloroformiato de
etilo (9,08, 0,084 M), y la mezcla se agitó 30 minutos a la misma
temperatura. Se añadió agua con hielo (300 ml), y la agitación se
continuó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió, se
lavó a conciencia con agua, y se secó, para dar el producto deseado
de calidad suficiente para uso sin purificación (20,5 g).
MS (ESP): 325 (MH^{+}) para
C_{16}H_{21}FN_{2}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,21 (t, 3H); 1,71 (t, 4H); 2,96 (t, 4H); 3,88 (s, 4H);
4,09 (q, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 9,54 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-etoxicarbonilamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fluorobenceno
(22,9 g, 0,071 M) en tetrahidrofurano seco (250 ml) en nitrógeno,
enfriado hasta -70º, y se trató gota a gota durante 30 minutos con
una disolución de t-butóxido de litio (1 M en
tetrahidrofurano, 77,6 ml), manteniendo la temperatura por debajo de
-70º. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió butirato de
(R)-glicidilo (11,19 g, 0,077 M), y la
agitación se continuó a -65º durante 1 hora antes de permitir que
la temperatura se elevase hasta la temperatura ambiente durante 16
horas. El precipitado se recogió y se lavó con tetrahidrofurano para
dar el producto deseado (17,8 g).
MS (ESP): 353 (MH^{+}) para
C_{17}H_{21}FN_{2}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (t, 4H); 3,09 (t, 4H); 3,69 (dd, 1H); 3,82 (dd, 1H);
3,88 (dd, 1H); 3,96 (s, 4H); 4,07 (t, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,92 (s,
1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(4,024 g, 11,43 mM) en diclorometano (200 ml), y se trató con
trietilamina (1,45 g, 14,4 mM), y después se enfrió en nitrógeno
hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,32 g,
11,5 mM), y la mezcla se agitó durante 18 horas permitiendo que la
temperatura se elevase hasta la ambiental. La mezcla se lavó con
agua (3 x 75 ml), se concentró, y se purificó mediante cromatografía
en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo con 1% de
metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y
se evaporaron para dar el producto deseado (3,09 g).
MS (ESP): 431 (MH^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{2}O_{7}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (t, 4H); 3,03 (s, 3H); 3,08 (t, 4H); 3,84 (dd, 1H);
3,92 (s, 4H); 4,04 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd,1H); 4,84 (m,
1H); 6,91 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,34 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-
ona (3,03 g, 7,04 mM) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se trató con azida sódica (732 mg, 11,3 mM), y se calentó con agitación a 50º durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (250 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el producto (2,44 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
ona (3,03 g, 7,04 mM) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se trató con azida sódica (732 mg, 11,3 mM), y se calentó con agitación a 50º durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (250 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el producto (2,44 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS (ESP): 378 (MH^{+}) para
C_{17}H_{20}FN_{5}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,73 (t, 4H);
3,02 (t, 4H); 3,66 (dd,1H); 3,74 (m, 2H); 3,91 (s, 4H); 4,11 (t,
1H); 4,86 (m, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-
ona (1,47 g, 3,65 mM) en una mezcla de ácido acético glacial (30 ml) y agua (30 ml), y se calentó a 50º durante 18 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (50 ml), después se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el producto (894 mg) de calidad suficiente para uso sin purificación.
ona (1,47 g, 3,65 mM) en una mezcla de ácido acético glacial (30 ml) y agua (30 ml), y se calentó a 50º durante 18 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (50 ml), después se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el producto (894 mg) de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para
C_{17}H_{18}FN_{5}O_{3}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,53 (t, 4H);
3,29 (t, 4H); 3,84 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,71 (d, 2H); 4,97 (m,
1H); 6,90 (m que solapa, 2H); 7,24 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,72 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(4-oxopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona
(838 mg,
2,33 mM) en metanol (25 ml), se trató con acetato de amonio (1,8 g, 23,3 mM) y cianoborohidruro sódico (1,03 g, 16,3 mM), y se puso a reflujo 16 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, se añadió agua (125 ml), se extrajo con diclorometano (5 x 75 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (686 mg).
2,33 mM) en metanol (25 ml), se trató con acetato de amonio (1,8 g, 23,3 mM) y cianoborohidruro sódico (1,03 g, 16,3 mM), y se puso a reflujo 16 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, se añadió agua (125 ml), se extrajo con diclorometano (5 x 75 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (686 mg).
MS (ESP): 361 (MH^{+}) para
C_{17}H_{21}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,43 (m, 2H); 1,86 (dd, 2H); 2,71 (tm, 4H); 3,29 (m, 1H);
3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,08 (t,
1H); 7,12 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H);
NH_{2} intercambiado, no se observa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona
(175 mg,
0,49 mM) en diclorometano (10 ml) con trietilamina (78 mg, 0,78 mM) y cloruro de metanosulfonilo (67 mg, 0,58 mM), y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se filtró, y la disolución se purificó directamente mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (19 mg).
0,49 mM) en diclorometano (10 ml) con trietilamina (78 mg, 0,78 mM) y cloruro de metanosulfonilo (67 mg, 0,58 mM), y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se filtró, y la disolución se purificó directamente mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (19 mg).
MS (ESP): 439 (MH^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,66 (m, 2H); 1,98 (dd, 2H); 2,76 (tm, 4H); 3,00 (s, 3H);
3,89 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,17 (m,
1H); 7,08 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81
(d, 1H); 8,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta 0º
(5R)-3-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona
(151 mg, 0,42 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con disolución de bicarbonato sódico al 5% (4 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloroformiato de metilo (245 mg, 2,6 mM), y la agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. El diclorometano se eliminó por evaporación, se añadió acetato de etilo (15 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato sódico al 2% (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio), para dar el producto deseado (170 mg).
(151 mg, 0,42 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con disolución de bicarbonato sódico al 5% (4 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloroformiato de metilo (245 mg, 2,6 mM), y la agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. El diclorometano se eliminó por evaporación, se añadió acetato de etilo (15 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato sódico al 2% (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio), para dar el producto deseado (170 mg).
MS (ESP): 419 (MH^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,53 (qm, 2H); 1,82 (dd, 2H); 2,68 (t, 2H); 3,24 (m, 2H);
3,39 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,83 (d,
2H); 5,09 (m, 1H); 7,02 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,36
(dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(4-oxopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(250 mg,
0,70 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y diclorometano (5 ml) en nitrógeno. Se añadió ácido acético (1 gota), metilamina (disolución al 33% en metanol, 31 \mul, 0,77 mM) y acetoxiborohidruro sódico (222 mg, 1,05 mM), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y diclorometano (15 ml), y el pH se ajustó hasta 9 por adición de trietilamina. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (145 mg).
0,70 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y diclorometano (5 ml) en nitrógeno. Se añadió ácido acético (1 gota), metilamina (disolución al 33% en metanol, 31 \mul, 0,77 mM) y acetoxiborohidruro sódico (222 mg, 1,05 mM), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y diclorometano (15 ml), y el pH se ajustó hasta 9 por adición de trietilamina. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (145 mg).
MS (ESP): 375 (MH^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,45 (m, 2H); 1,95 (dd, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,48 (dd, 2H);
2,71 (t, 2H); 3,91(dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,16
(m, 1H); 7,10 (m que solapa, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,22
(d, 1H); NH intercambiado, CH-N en H_{2}O, ninguno
observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona
(200
mg, 0,53 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4 para dar el producto del título después de la cromatografía (53 mg).
mg, 0,53 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4 para dar el producto del título después de la cromatografía (53 mg).
MS (ESP): 453 (MH^{+}) para
C_{19}H_{25}FN_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,79 (d, 2H); 2,00 (ddd, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,84 (s, 3H);
2,87 (s, 3H); 3,44 (d, 2H); 3,87 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (t,
1H); 4,77 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,89 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,28
(dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona
(200
mg, 0,53 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloroformiato de metilo por cloruro de metanosulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (131 mg).
mg, 0,53 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloroformiato de metilo por cloruro de metanosulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (131 mg).
MS (ESP): 433 (MH^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,62 (d, 2H); 1,82 (ddd, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,74 (s, 3H);
3,32 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,18 (t,
1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,37
(dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona
(350
mg, 0,94 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloruro de acetoxietilo por cloruro de metanosulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (207 mg).
mg, 0,94 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloruro de acetoxietilo por cloruro de metanosulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (207 mg).
MS (ESP): 475 (MH^{+}) para
C_{22}H_{27}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,75 (d, 2H); 1,87 (dd, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,70 (t, 2H);
2,74 (s, 3H); 3,36 (d, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t,
1H); 4,53 (s, 2H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,10 (m que solapa,
2H); 7,49 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
\newpage
Se disolvió
(5R)-3-(4-(4-N-metil(2-acetoxiacetil)-aminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)
oxazolidin-2-ona (186 mg, 0,39 mM) en metanol (20 ml), se trató con carbonato de potasio (0,3 g, 2,1 mM), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg).
oxazolidin-2-ona (186 mg, 0,39 mM) en metanol (20 ml), se trató con carbonato de potasio (0,3 g, 2,1 mM), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg).
MS (ESP): 433 (MH^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6}) 8:
1,73 (d, 2H); 1,93 (ddd, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,79 (s, 3H); 3,45 (d,
2H); 3,68 (s, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,16 (s, 2H); 4,58
(m,1H); 4,79 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H);
7,29 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbonil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(278 mg, 0,59 mM) en tetrahidrofurano (20 ml), se trató con ácido
clorhídrico acuoso 1 M (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. Después de la dilución con tetrahidrofurano (30
ml), se añadió carbonato de potasio sólido (2 g), la mezcla se
agitó 5 minutos, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut®
con 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 5 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones
pertinentes se combinaron, se evaporaron, y se trituraron con éter
dietílico para dar el producto deseado (89 mg).
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,91 (br m, 4H); 3,45 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,63 (br m,
4H); 3,82 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,66 (t, 1H); 4,80
(d, 2H); 4,91 (d, 1H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t,1H); 7,11 (dd, 1H);
7,39 (dd, 1H); 7,74 (d,1H); 8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Se disolvieron
(5R)-3-(4-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil)oxazolidin-2-ona
(2,52 g, 6 mM) y norbornadieno (4,2 g, 45,6 mM) en dioxano (50 ml),
y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la evaporación
del disolvente, el residuo se purificó mediante recristalización en
isopropanol (50 ml) para dar el producto deseado (2,29 g).
MS (ESP): 447 (MH^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,40 (s, 9H); 2,81 (t, 4H); 3,45 (t, 4H); 3,83 (dd, 1H);
4,18 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,11 (dd,
1H); 7,38 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
(La oxazolidinona intermedia se describió en el
documento WO 93/23384 de Upjohn).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(5R)-3-(4-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-
ona (2,0 g, 4,48 mM) en etanol (20 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 15 ml). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, la disolución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recristalizó en etanol y éter dietílico, con tratamiento de carbón, para dar el producto como su sal de dihidrocloruro (0,72 g).
ona (2,0 g, 4,48 mM) en etanol (20 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 15 ml). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, la disolución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recristalizó en etanol y éter dietílico, con tratamiento de carbón, para dar el producto como su sal de dihidrocloruro (0,72 g).
MS (ESP): 347 (MH^{+}) para
C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}
Microanálisis: Encontrado, C 46,2; H 5,1;
N 18,8%. C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}.2HCl requiere C 45,8; H
5,0; N 20,0%
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de litio del ácido
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxílico
(342 mg, 2,25 mM) en diclorometano (10 ml), en nitrógeno, se enfrió
con agitación hasta 0º, se trató con cloruro de tionilo (321 mg, 2,7
mM), y después se agitó a la misma temperatura durante 3 horas.
Después de la filtración, el residuo se evaporó hasta sequedad, y
se redisolvió en diclorometano (10 ml), después se añadió a una
suspensión agitada de dihidrocloruro de
(5R)-3-(4-piperazin-1-il-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
(630 mg, 1,5 mM) en diclorometano (30 ml) que contiene piridina
(370 mg, 4,9 mM) y trietilamina (500 mg, 4,9 mM). La mezcla se
agitó durante 18 horas, dejando que la temperatura se elevara hasta
la ambiental. Después de la dilución con diclorometano (30 ml), la
capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 30 ml), con salmuera
(50 ml), y se secó (sulfato de magnesio). Después de la
evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un
gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en
diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se
evaporaron para dar el producto deseado (278 mg).
MS (ESP): 475 (MH^{+}) para
C_{22}H_{27}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,32 (s, 6H); 2,95 (br m, 4H); 3,63 (m, 4H); 3,86 (dd,
1H); 4,08 (t, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,83 (d, 2H); 4,89 (t, 1H); 5,12
(m, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,12 (dd,1H); 7,42 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H);
8,17 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
12-16
La
(5R)-3-(4-(4-(2-cloroacetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(422 mg, 1 mM) y la amina apropiada (3 mM) se disolvieron en una
mezcla de diclorometano (10 ml) y etanol (1 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega
Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente creciente
apropiado de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron para dar los productos deseados.
Notas
- 1
- \underbar{MS (ESP)}: 474 (MH^{+}) para C_{22}H_{28}FN_{7}O_{4}
- NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,40 (br, 4H); 2,90 (br, 2H); 2,96 (br, 2H); 3,19 (br, 2H); 3,56 (br, 6H); 3,65 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,12 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
- 2
- Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
- \quad
- \underbar{MS (ESP)}: 462 (MH^{+}) para C_{21}H_{28}FN_{7}O_{4}
- NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,87 (d, 3H); 2,99 (br m, 4H); 3,19 (br m, 1H); 3,28 (br m, 1H); 3,49 (br, 2H); 3,64 (br, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,46 (dd, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 9,58 (br, 1H); OH se pierde en el disolvente; +1H para la sal de HCl
- 3
- Poca reacción en etanol a temperatura ambiente; el disolvente se sustituyó por isopropanol (10 ml), y se puso a reflujo 18 horas antes del tratamiento como antes. Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
- \quad
- \underbar{MS (ESP)}: 489 (MH^{+}) para C_{22}H_{29}FN_{8}O_{4}
- NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 2,97 (br, 6H); 3,33 (br m, 2H); 3,51 (br, 2H); 3,64 (br, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,10 (br t, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,050 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,27 (br t, 1H); 9,07 (br, 2H); +1H para la sal de HCl.
- 4
- Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
- \quad
- \underbar{MS (ESP)}: 476 (MH^{+}) para C_{22}H_{30}FN_{7}O_{4}
- NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,87 (d, 3H); 2,99 (m, 4H); 3,28 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,42 (m solapado por el disolvente, \sim1H); 3,52 (br, 2H); 3,69 (t que solapa br, 4H); 3,86 (dd,1H); 4,20 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd,1H); 4,84 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 9,78 (br, 1H); +1H para la sal de HCl.
- 5
- Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
- \quad
- \underbar{MS (ESP)}: 462 (MH^{+}) para C_{21}H_{28}FN_{7}O_{4}
- NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,72 (t, 2H); 2,93 (t, 4H); 3,25 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,54 (br, 2H); 3,63 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); N\underline{H} se pierde con el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio para estos compuestos se preparó
según lo siguiente:
Se suspendió dihidrocloruro de
(5R)-3-(4-(piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(4,19 g, 10 mM) en diclorometano seco (100 ml) en nitrógeno, y se
trató con trietilamina (3,03 g, 30 mM) para dar una disolución.
Después de enfriar hasta 4º, se añadió cloruro de cloroacetilo (1,14
g, 10 mM), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El volumen se
redujo hasta 20 ml, y la disolución se cromatografió en sílice,
eluyendo con diclorometano (30 ml). Las fracciones pertinentes se
combinaron, se lavaron con agua (50 ml), y se secaron (sulfato de
magnesio). La evaporación dio el producto deseado (2,86 g).
MS (ESP): 423 (MH^{+}) para
C_{18}H_{20}ClFN_{6}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,93 (br, 2H); 2,98 (br, 2H); 3,60 (br, 4H); 3,84 (dd,
1H); 4,18 (t, 1H); 4,41 (s, 2H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,06
(t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-
ona (695 mg, 1,65 mM) en dioxano (30 ml), se trató con norbornadieno (760 mg, 8,25 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (544 mg).
ona (695 mg, 1,65 mM) en dioxano (30 ml), se trató con norbornadieno (760 mg, 8,25 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (544 mg).
MS (ESP): 447 (MH^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{6}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,44 (s, 9H);
1,86 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,31 (t, 1H); 3,52 (m,
2H); 3,84 (dd, 1H); 4,04 (t, 1H); 4,28 (br, 1H); 4,74 (m, 3H); 5,01
(m, 1H); 6,58 (t, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H);
7,78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Se disolvió
3,4-difluoronitrobenceno (16,03 g, 0,101 M) en
acetonitrilo (300 ml), y se trató con
N,N-diisopropiletil-
amina (32,63 g, 0,253 M) y (3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidina (20,65 g, 0,111 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml), disolución de ácido cítrico (10% en agua, 2 x 150 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (32,7 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
amina (32,63 g, 0,253 M) y (3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidina (20,65 g, 0,111 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml), disolución de ácido cítrico (10% en agua, 2 x 150 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (32,7 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS(ESP): 326 (MH^{+}) para
C_{15}H_{20}FN_{3}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,43 (s, 9H);
1,85 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,65 (m que solapa, 2H);
3,84 (dm, 1H); 4,34 (br m, 1H); 4,69 (br, 1H); 6,53 (t, 1H); 7,87
(dd, 1H); 7,92 (dd,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-fluoro-4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)nitrobenceno
(32,7 g, 0,101 M) en acetato de etilo (500 ml), se trató con
catalizador de paladio (10% sobre carbón, 7,5 g) y se hidrogenó a
presión atmosférica hasta la captación teórica de gas. Después de la
filtración a través de celita, y de la evaporación, el producto
requerido se obtuvo como una goma roja de calidad suficiente para
uso sin purificación (29,85 g).
MS (ESP): 296 (MH^{+}) para
C_{15}H_{22}FN_{3}O_{2}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,44 (s, 9H);
1,82 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,43 (br,
2H); 4,27 (br m, 1H); 4,82 (br, 1H); 6,38 (dd, 1H); 6,44 (dd, 1H);
6,57 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-amino-2-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno
(27,33 g, 0,093 M) en piridina seca (150 ml), y se enfrió en
nitrógeno con agitación hasta 0ºC. Se añadió gota a gota
cloroformiato de etilo (11,01, 0,102 M), y la mezcla se agitó 30
minutos a la misma temperatura. Se añadió agua con hielo (250 ml),
y la agitación se continuó durante 1 hora. El precipitado resultante
se recogió, se lavó a conciencia con agua, y se secó, para dar el
producto deseado de calidad suficiente para uso sin purificación
(33,6 g).
MS (ESP): 368 (MH^{+}) para
C_{18}H_{26}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,21 (t, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,90 (m, 1H); 2,05 (m, 1H);
3,04 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 4,02 (br,
1H); 4,05 (q, 2H); 6,62 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,22
(d, 1H); 9,38 (br, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-etoxicarbonilamino-2-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno
(33,6 g, 0,092 M) en tetrahidrofurano seco (300 ml) en nitrógeno,
se enfrió hasta -70º, y se trató gota a gota durante 30 minutos con
una disolución de t-butóxido de litio (1 M en
tetrahidrofurano, 100,7 ml), manteniendo la temperatura por debajo
de -65º. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió butirato de
(R)-glicidilo (14,52 g, 0,101 M), y se
continuó la agitación a -65º durante 1 hora, antes de permitir que
la temperatura se elevara hasta la ambiental a lo largo de 16
horas. La mezcla se trató con metanol (50 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, y el precipitado se recogió y
se lavó bien con tetrahidrofurano, para dar el producto deseado
(21,8 g).
MS (ESP): 396 (MH^{+}) para
C_{19}H_{26}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,36 (s, 9H); 1,80 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,09 (m, 1H);
3,26 (t, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,73 (dd,
1H); 3,98 (t, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 6,70
(t, 1H); 7,09 (dd que solapa br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
(3,99 g, 10,1 mM) en diclorometano (50 ml), y se trató con
trietilamina (1,53 g, 15,2 mM), y después se enfrió en nitrógeno
hasta 0º. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,39 g,
12,12 mM), y la mezcla se agitó 18 horas dejando que la temperatura
se elevara hasta la ambiental. El hidrocloruro precipitado se
filtró, el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (75
ml) y agua (3 x 75 ml), se concentró, y se purificó mediante
cromatografía en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo
con diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se
evaporaron para dar el producto deseado (1,25 g).
MS (ESP): 474 (MH^{+}) para
C_{20}H_{28}FN_{3}O_{7}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,37 (s, 9H);
1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 3,17 (d, 1H); 3,26 (t,
1H); 3,48 (m, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,03 (t, 1H); 4,24 (br, 1H); 4,33
(dd, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,72 (br, 1H); 4,83 (m, 1H); 6,57 (t, 1H);
6,96 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-
oxazolidin-2-ona (1,25 g, 2,64 mM) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se trató con azida sódica (275 mg, 4,23 mM), y se calentó con agitación a 50º durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml). Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron, para dar un sólido amarillo que 14:32 se recristalizó en isopropanol para dar el producto requerido (715 mg).
oxazolidin-2-ona (1,25 g, 2,64 mM) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se trató con azida sódica (275 mg, 4,23 mM), y se calentó con agitación a 50º durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml). Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron, para dar un sólido amarillo que 14:32 se recristalizó en isopropanol para dar el producto requerido (715 mg).
MS (ESP): 421 (MH^{+}) para
C_{19}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,37 (s, 9H);
1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,17 (d, 1H); 3,25 (t, 1H); 3,51 (dd
que solapa m, 3H); 3,61 (dd, 1H); 3,71 (dd,1H); 3,95 (t, 1H); 4,25
(br, 1H); 4,78 (m, 2H); 6,57 (t, 1H); 6,98 (dd,1H); 7,28
(dd,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)
oxazolidin-2-ona (532 mg, 1,2 mM) en diclorometano (10 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 2 ml). Después de agitar 4 horas a temperatura ambiente, el hidrocloruro precipitado del producto (230 mg) se filtró, y el filtrado se diluyó con éter dietílico para depositar más producto (218 mg).
oxazolidin-2-ona (532 mg, 1,2 mM) en diclorometano (10 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 2 ml). Después de agitar 4 horas a temperatura ambiente, el hidrocloruro precipitado del producto (230 mg) se filtró, y el filtrado se diluyó con éter dietílico para depositar más producto (218 mg).
MS (ESP): 347 (MH^{+}) para
C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,03 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H);
3,51 (m, 2H); 3,82 (m que solapa, 2H); 4,17 (t, 1H); 4,81 (d, 2H);
5,08 (m, 1H); 6,74 (t solapado por H_{2}O, \sim1H); 7,05 (dd,
1H); 7,32 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,43 (br,
\sim2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta 0º hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(200 mg, 0,5 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con
disolución de bicarbonato sódico al 5% (5 ml). La suspensión
resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloroformiato de metilo
(245 mg, 2,6 mM), y la agitación se continuó durante 3 horas a
temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con
dihidrogenofosfato de sodio al 2% (2 x 10 ml), con salmuera (10
ml), y se secó (sulfato de magnesio), para dar el producto deseado
(143 mg).
MS (ESP): 405 (MH^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (m, 1H); 2,11 (m,1H); 3,13 (m, 1H); 3,27 (dd,1H);
3,37 (dd, 1H); 3,53 (s que solapa m, 4H); 3,81 (dd, 1H); 4,09 (m,
1H); 4,15 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H);
7,01(dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,42 (br, 1H); 7,75 (d, 1H);
8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(400 mg, 1,05 mM) en tetrahidrofurano (10 ml), y se trató con
diisopropiletilamina (176 mg, 1,36 mM) y carbonato de
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil-4-nitrofenilo
(429 mg, 1,44 mM) disuelto en diclorometano (5 ml). La mezcla se
agitó vigorosamente durante 18 horas, con adición de dos porciones
adicionales de diisopropiletilamina (137 mg, 1,06 mM). El
disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en acetato de etilo
(20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), y se secó (sulfato de
magnesio). Después de la eliminación del disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con
10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones
pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto
deseado (273 mg).
MS (ESP): 505 (MH^{+}) para
C_{23}H_{29}FN_{6}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,25 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,84 (m, 1H); 2,10 (m, 1H);
3,15 (m, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,50 (t, 1H); 3,63 (t, 1H); 3,81 (dd,
1H); 3,91 (m, 1H); 3,95-4,25 (m que solapa, 6H);
4,79 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd,
1H); 7,57 (br, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El reactivo para este compuesto se preparó según
lo siguiente:
Se disolvió
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetanol
(362 mg, 2,74 mM) en piridina (9 ml), se agitó a temperatura
ambiente, y se trató en porciones con cloroformiato de
4-nitrofenilo (552 mg, 2,74 mM). Después de 6
horas, el disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en acetato
de etilo (15 ml), se lavó con agua (15 ml), con disolución de
bicarbonato de sodio (15 ml), con salmuera (15 ml), y se secó
(sulfato de magnesio). La eliminación del disolvente dio el
producto como un aceite suficientemente puro para uso posterior (858
mg).
MS (ESP): 298 (MH^{+}) para
C_{13}H_{15}NO_{7}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,28 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 3,74 (dd, 1H); 4,05 (t, 1H);
4,20 (dd, 1H); 4,25 (dd, 2H); 7,54 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(240 mg, 0,48 mM) en tetrahidrofurano (5 ml) con ácido clorhídrico
(2 M, 2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añadió carbonato de potasio sólido para neutralizar, y la mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con
10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 0 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones
pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto
deseado (170 mg).
MS (ESP): 465 (MH^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{6}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (sextete, 1H); 2,10 (sextete, 1H); 3,15 (s, 1H); 3,17
(s, 1H); 3,33 (t, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H);
3,84 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,15 (t,
1H); 4,54 (t, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69
(t, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,74 (d, 1H);
8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-
oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,52 mM) mediante agitación en diclorometano (10 ml) a 0º, y se añadió disolución de bicarbonato sódico (5 ml). Se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (340 mg, 2,46 mM), y la mezcla se agitó 4 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. La capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato de sodio (2%, 2 x 15 ml), con agua (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y la evaporación dieron el producto deseado (183 mg).
oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,52 mM) mediante agitación en diclorometano (10 ml) a 0º, y se añadió disolución de bicarbonato sódico (5 ml). Se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (340 mg, 2,46 mM), y la mezcla se agitó 4 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. La capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato de sodio (2%, 2 x 15 ml), con agua (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y la evaporación dieron el producto deseado (183 mg).
MS (ESP): 449 (MH^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (sextete, 1H); 2,10 (sextete, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,24
(s, 3H); 3,36 (t, 1H); 3,48 (m, 4H); 3,79 (dd, 1H); 4,05 (m, 3H);
4,16 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd,
1H); 7,28 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
La resina que tiene el compuesto del título
unido mediante su grupo hidroxi terminal (200 mg, 0,118 mM
nominales) se hinchó en diclorometano (2 ml) durante 30 minutos. Se
escurrió el exceso de disolvente, y se añadió una disolución de
ácido trifluoroacético (1% en diclorometano, 1 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se lavó
repetidamente con diclorometano (5 x 5 ml), y los lavados
concentrados se combinaron. La goma así obtenida se destiló
azeotrópicamente con isohexano/diclorometano (20 ml) para dar el
producto deseado (40 mg).
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{6}O_{5}b
NMR (DMSO-d6)\delta:
1,85 (sextete, 1H); 2,10 (sextete, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,28 (dd, 1H);
3,41 (dd,1H); 3,51 (m, 2H); 3,82 (dd,1H); 3,97 (t, 1H); 4,12 (m,
1H); 4,17 (t, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10
(m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01(dd,1H); 7,27 (dd, 1H); 7,46 (d,
1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 1 x OH que se intercambia,
no observado.
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Una resina de poliestireno derivatizada con
funcionalidad
2-hidroxietoxi-2'-clorotritilo
(Novabiochem, 0,59 mM/g, 250 mg, 0,148 mM) se hinchó en
diclorometano lavado con una base (3 ml), durante 30 minutos, y
después se escurrió el exceso de diclorometano. Se añadió una
disolución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (149
mg, 0,738 mM) y piridina (175 mg, 2,22 mM) en diclorometano lavado
con una base, y la mezcla se agitó suavemente durante 18 horas a
temperatura ambiente. Entonces el disolvente se escurrió, y la
resina se lavó con varias porciones de diclorometano, después con
éter dietílico, y se secó en un secador.
IR: 1768; 1596; 1264 cm^{-1}.
La resina anterior (200 mg, nominalmente 0,118
mM) se hinchó en N,N-dimetilacetamida (3 ml) durante 30
minutos, el disolvente se escurrió, y se añadió una disolución
premezclada de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
(226 mg, 0,59 mM) y diisopropiletilamina (228 mg, 1,77 mM) en
N,N-dimetilacetamida (3 ml). La mezcla se agitó suavemente
durante 4 horas a temperatura ambiente. Entonces el disolvente se
escurrió, y la resina se lavó con N,N-dimetilacetamida (3 x
4 ml), después con diclorometano (3 x 4 ml), y se secó en un
secador.
IR: 3409; 1758; 1725
compuesto^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
(3,2 g, 7,61 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la
técnica del Ejemplo 17, y se purificó mediante cromatografía en una
columna Biotage con 60 g de sílice, eluyendo con un gradiente de
polaridad creciente desde 0 hasta 7% de metanol en diclorometano.
Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar
el producto deseado (1,66 g).
MS (ESP): 447 (MH^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,39 (s, 9H); 1,84 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,12 (m, 1H);
3,27 (t, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,50 (t, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (m,
1H); 4,18 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,03
(dd,1H); 7,13 (br, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,16 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Usando esencialmente la técnica para el
intermedio equivalente en el Ejemplo 17, pero partiendo de
(3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidina
(20 g, 0,108 M), se obtuvo el producto deseado como un sólido
amarillo (33,5 g), de calidad suficiente para uso sin
purificación.
MS (ESP): 326 (MH^{+}) para
C_{15}H_{20}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,36 (s, 9H); 1,87 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,36 (m, 1H);
3,54 (m, 1H); 3,62 (tm, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 6,72 (t,
1H); 7,19 (d, 1H); 7,88 (m que solapa, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente la técnica para el
intermedio equivalente en el Ejemplo 17, pero partiendo de
3-fluoro-4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)nitrobenceno
(33,5 g, 0,103 M), se obtuvo el producto deseado como un aceite de
calidad suficiente para uso sin purificación (\sim30 g).
MS (ESP): 296 (MH^{+}) para
C_{15}H_{22}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,35 (s, 9H); 1,71 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,87 (dd, 1H);
3,05 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,26 (m que solapa H_{2}O, \sim1H);
3,97 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,31 (dd, 1H); 6,51 (t,
1H); 7,03 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente la técnica para el
intermedio equivalente en el Ejemplo 17, pero partiendo de
5-amino-2-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)fluoro-benceno
(30,4 g, 0,103 M), se obtuvo el producto bruto tras la
precipitación. Este se purificó disolviendo en tolueno (500 ml),
destilando azeotrópicamente hasta que el producto comenzó a
precipitar, después enfriando y añadiendo isohexano (500 ml) para
terminar la precipitación. La filtración dio el producto deseado
(35,3 g).
MS (ESP): 368 (MH^{+}) para
C_{18}H_{26}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,21 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,77 (m, 1H); 2,06 (m, 1H);
3,04 (m, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,30 (m que solapa H_{2}O, 1H); 3,42
(tm, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,08 (q, 2H); 6,63 (t, 1H); 7,02 (d, 1H);
7,08 (br, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-etoxicarbonilamino-2-((3S)-3-(t-butoxi-carbonil)aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno
(35,2 g, 0,096 M) en tetrahidrofurano seco (400 ml) en nitrógeno,
se enfrió hasta -70º, se trató gota a gota durante 20 minutos con
una disolución de t-butóxido de litio, preparada a partir de
t-butanol (9,3 g, 123 mM) en tetrahidrofurano seco (70 ml) y
n-butil-litio (66 ml, 1,6 M en hexano).
Después de agitar durante 20 minutos, se añadió butirato de
R-glicidilo (15,2 g, 0,102 M) en tetrahidrofurano (20 ml),
durante 10 minutos, y la temperatura se dejó elevar hasta la
ambiental a lo largo de 16 horas. La mezcla se trató con metanol
(10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después
se trató con una mezcla de bicarbonato sódico acuoso al 5% (250 ml)
y acetato de etilo (500 ml). El precipitado se recogió y se lavó
bien con acetato de etilo y agua, para dar el producto deseado
(19,5 g). El filtrado se separó en una capa orgánica, que se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se puso a reflujo
brevemente con acetato de etilo (100 ml), se enfrió, y se filtró,
para dar más producto (16,6 g).
MS (ESP): 396 (MH^{+}) para
C_{19}H_{26}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,37 (s, 9H); 1,79 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,08 (m, 1H);
3,24 (m que solapa H_{2}O, \sim1H); 3,36 (m, 1H); 3,48 (tm,
1H); 3,53 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,99 (t, 1H); 4,04
(m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,08 (dd que
solapa br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-ona
(3,04 g, 7,7 mM) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y piridina
(20 ml), se enfrió en nitrógeno a 0º, y se trató con trietilamina
(1,15 g, 11,4 mM). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(1,04 g, 9,1 mM) en diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó 45
minutos a la misma temperatura. La mezcla se concentró hasta
sequedad, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (70 ml),
después se lavó con bicarbonato de sodio al 5% (70 ml), con agua (2
x 70 ml), con salmuera (70 ml), y se secó (sulfato de magnesio).
Después de la evaporación y de la destilación azeotrópica con
tolueno (20 ml), se obtuvo un producto de suficiente calidad para
uso sin purificación adicional
(3,64 g).
(3,64 g).
MS (ESP): 474 (MH^{+}) para
C_{20}H_{28}FN_{3}O_{7}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,37 (s, 9H); 1,81(m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,11
(m,1H); 3,26 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,49 (tm, 1H);
3,76 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,50 (dd,
1H); 4,96 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49
(dd, 1H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-
oxazolidin-2-ona (3,6 g, 7,61 mM) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se trató con azida sódica (0,99 g, 15,2 mM), y se calentó con agitación a 80º durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (400 ml), y se extrajo en acetato de etilo (400 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml) y con salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el producto requerido (3,2 g).
oxazolidin-2-ona (3,6 g, 7,61 mM) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se trató con azida sódica (0,99 g, 15,2 mM), y se calentó con agitación a 80º durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (400 ml), y se extrajo en acetato de etilo (400 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml) y con salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el producto requerido (3,2 g).
MS (ESP): 421 (MH^{+}) para
C_{19}H_{25}FN_{6}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)
oxazolidin-2-ona (1,55 g, 3,47 mM) en diclorometano (8 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 40 ml). Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el producto como un hidrocloruro de calidad suficiente para que no requiera purificación (1,64 g).
oxazolidin-2-ona (1,55 g, 3,47 mM) en diclorometano (8 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 40 ml). Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el producto como un hidrocloruro de calidad suficiente para que no requiera purificación (1,64 g).
MS (ESP): 347 (MH^{+}) para
C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,00 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,24 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H);
3,52 (m, 2H); 3,82 (m que solapa, 2H); 4,17 (t, 1H); 4,81 (d, 2H);
5,10 (m, 1H); 6,78 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,33 (dd,1H); 7,76 (d,
1H); 8,17 (d, 1H); 8,36 (br, \sim2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 19,
pero partiendo de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3S)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(250 mg, 0,65 mM), y sustituyendo el cloroformiato de metilo por
anhídrido acético, se obtuvo el producto deseado (150 mg).
MS (ESP): 405 (MH^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{6}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,87 (s que solapa m, 4H); 2,16 (m, 1H); 3,18 (m, 1H);
3,33 (dd, 1H); 3,46 (t, 1H); 3,56 (tm, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t,
1H); 4,35 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,08
(dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,23 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 19,
pero partiendo de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)oxazolidin-2-ona
(250 mg, 0,65 mM), se obtuvo el producto deseado (192 mg).
MS (ESP): 405 (MH^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,31 (m que
solapa H_{2}O, \sim2H); 3,51 (s que solapa m, 4H); 3,81 (dd,
1H); 4,07 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,71
(t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,76 (d, 1H);
8,15 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta 0º hidrocloruro de
(5R)-3-(4-((3S)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(250 mg, 0,65 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con
disolución al 5% de bicarbonato de sodio (10 ml). La suspensión
resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloruro de
metanosulfonilo (290 mg, 2,5 mM), y la agitación se continuó
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (10
ml), la capa orgánica se separó, y se diluyó con isohexano (30 ml).
El precipitado se filtró, se trituró con dihidrogenofosfato sódico
al 2%, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond
Elut® con 2 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad
creciente desde 0 hasta 8% de metanol en diclorometano. Las
fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el
producto deseado (28 mg).
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS (ESP): 425 (MH^{+}) para
C_{17}H_{21}FN_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 3,18 (m,1H);
3,34 (m que solapa H_{2}O, \sim2H); 3,54 (t, 1H); 3,80 (dd,
1H); 3,96 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,49 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,71
(t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,74 (d, 1H);
8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona
(755 mg, 1,35 mM), disuelto en dioxano (40 ml), con norbornadieno
(1,15 g, 12,5 mM), y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después
de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la
cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 10%
de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (660
mg).
MS (ESP): 329 (MH^{+}) para
C_{15}H_{13}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,95 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,85 (d, 2H); 5,16 (m, 1H);
7,11 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,54 (m que solapa, 2H); 7,66 (d, 1H);
7,77 (d, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,18 (d, 1H).
(La oxazolidinona intermedia se describe en el
documento WO 96-23788 de Upjohn).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó hidruro de sodio (60% en aceite, 32 mg,
0,8 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (2 ml), se
añadió pirazol (68 mg, 1 mM), y la agitación se continuó durante 10
minutos. Se disolvió
(5R)-3-(4-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(142 mg, 0,4 mM) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió a
lo anterior, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. Después de diluir con bicarbonato sódico acuoso al 5% (30
ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml), el extracto
se lavó con agua (2 x 30 ml), con salmuera (25 ml), se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se disolvió en la
cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 15%
de isopropanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron, y entonces se disolvieron en
diclorometano (5 ml), y se agitaron durante 18 horas con resina
PS-Isocianate (Argonaut Technologies, 500 mg) para
eliminar las impurezas de anillo abierto. La filtración y la
evaporación dieron el producto deseado (34 mg).
MS (ESP): 328 (MH^{+}) para
C_{16}H_{14}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,89 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (d, 2H); 5,04 (m, 1H);
6,21 (t, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,50 (m,
1H); 7,58 (t, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,00 (m, 1H).
(El intermedio se describe en el documento WO
96-23788).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(249 mg, 0,7 mM) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se trató
con 1H-tetrazol (123 mg, 1,75 mM) y carbonato de potasio
(241 mg, 1,75 mM), y se calentó a 95º durante 3 horas. Después de
enfriar, la mezcla se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con
acetato de etilo (50 ml), el extracto se lavó con agua (2 x 30 ml),
con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó.
El residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con
10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 0 hasta 10% de isopropanol en diclorometano, y después de 0
hasta 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes
se combinaron y se evaporaron, siendo el primer producto que eluye
el 2-isómero (80 mg).
MS (ESP): 330 (MH^{+}) para
C_{14}H_{12}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,96 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,26 (m que solapa, 3H); 7,12
(m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,66 (t que solapa dd, 2H);
8,00 (m, 1H); 9,05 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el
1-isómero (51 mg).
MS (ESP): 330 (MH^{+}) para
C_{14}H_{12}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,98 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,95 (m, 2H); 5,21(m,
1H); 7,12 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,67 (t que solapa
dd, 2H); 8,01 (m, 1H); 9,49 (s, 1H).
Intermedio descrito en el documento WO
96-23788.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(5R)-3-(4-(4-t-butildimetilsililoximetil-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(421 mg, 1 mM), 1H-tetrazol (105 mg, 1,5 mM), y
trifenilfosfina (393 mg, 1,5 mM) agitando en tetrahidrofurano seco
(5 ml) en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota
azodicarboxilato de diisopropilo (303 mg, 1,5 mM), y la mezcla se
agitó 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la
ambiental. La mezcla se enfrió hasta 0º, se trató con ácido
trifluoroacético (5 ml), y se agitó 30 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se
extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 100 ml). El extracto
ácido se lavó con acetato de etilo (100 ml), y después se puso
básico con amoníaco acuoso concentrado, y se volvió a extraer con
diclorometano. Después de secar (sulfato de magnesio), el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con
10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 0 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones
pertinentes se combinaron para dar el isómero
tetrazol-2-ílico menos polar
(105 mg).
(105 mg).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para
C_{15}H_{14}FN_{7}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,96 (dd, 1H); 4,32 (t, 1H); 4,39 (d, 2H); 4,96 (t, 1H);
5,16 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 5,31 (m, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,38 (dd,
1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 9,02 (s, 1H).
Los licores amoniacales acuosos se enfriaron
hasta 4º toda la noche, para precipitar cristales del isómero
tetrazol-1-ílico más polar (6 mg).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para
C_{14}H_{12}FN_{7}O_{2}
El intermedio oxazolidinónico se describe en el
documento WO 97-31917.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó esencialmente la técnica del Ejemplo 17,
pero partiendo de
(5R)-3-(4-(2-metilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(582 mg, 2 mM). El material bruto procedente del extracto ácido se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con
20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 0 hasta 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones
pertinentes del primer producto que eluye se combinaron para dar el
isómero tetrazol-2-ílico menos polar (246 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para
C_{15}H_{14}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,14 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,16 (dd, 1H);
5,26 (dd, 1H); 5,32 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,40 (dd,
1H); 7,54 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 9,02 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el
1-isómero (210 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para
C_{15}H_{l4}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,13 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,94 (d, 2H);
5,21 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,55 (t,
1H); 7,67 (dd, 1H); 9,47 (s, 1H).
\newpage
Los intermedios para estos compuestos se
prepararon según lo siguiente:
Se disolvieron 2-metilimidazol
(9,02 g, 0,11 M) y N,N-diisopropiletilamina (32,2 g,
0,25 M) en acetonitrilo (160 ml), y se añadió
3,4-difluoronitrobenceno (15,9 g, 0,1 M). La mezcla
se agitó y se calentó a reflujo en nitrógeno durante 24 horas. El
disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo
(300 ml), se lavó con agua (150 ml), con salmuera (150 ml), y se
secó (sulfato de magnesio). El residuo se recristalizó en una
mezcla de acetato de etilo (25 ml) y ciclohexano (150 ml), con
adición de carbón, para dar el compuesto del título (11,5 g),
p.f.
106-107º.
106-107º.
MS (ESP): 222 (MH^{+}) para
C_{10}H_{8}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,25 (s, 3H); 7,00 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,87 (t, 1H);
8,23 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)nitro-benceno
(40 g, 0,181 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y
tetrahidrofurano (800 ml), se enfrió hasta 0º en nitrógeno, y se
trató con formiato de amonio (57 g, 0,905 M) seguido de paladio
sobre carbón (10%, 2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas, se filtró a través de celita, la celita se lavó
con metanol (100 ml), y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de
sodio acuoso al 10% (250 ml). La capa orgánica se separó, se lavó
con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó
para dar el compuesto del título (34,6 g).
MS (ESP): 192 (MH^{+}) para
C_{10}H_{10}FN_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,08 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 6,45 (m que solapa, 2H); 6,84
(d, 1H); 7,03 (m que solapa,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-amino-2-(2-metilimidazol-1-il)fluoro-benceno
(34,25 g, 0,179 M) en diclorometano seco (600 ml) en nitrógeno, y
se enfrió hasta -5º. Se añadió piridina (17,7 g, 0,224 M), seguido
de cloroformiato de bencilo (33,7 g, 0,197 M) durante 20 minutos.
La mezcla se agitó, y la temperatura se dejó elevar hasta la
ambiental durante 16 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso
(5%, 250 ml), la capa orgánica se separó, la capa acuosa se volvió
a extraer con diclorometano (2 x 300 ml), y los extractos combinados
se secaron (sulfato de magnesio). Después de la filtración y
evaporación, el residuo se recristalizó en tolueno (400 ml) para
dar el producto del título (54,5 g).
MS (ESP): 326 (MH^{+}) para
C_{18}H_{16}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,13 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,17 (s, 1H);
7,41 (m que solapa, 7H); 7,73 (dd, 1H); 10,21 (br, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-benciloxicarbonilamino-2-(2-metil-imidazol-1-il)fluorobenceno
(54 g, 0,166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y
1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona
(100 ml) en nitrógeno, se enfrió hasta -70º, y se trató con una
disolución de n-butil-litio (1,6 M en
isohexano, 114 ml), durante 30 minutos. Después de agitar
durante 30 minutos a -70º, se añadió a lo largo de 15 minutos una
disolución de butirato de (R)-glicidilo
(26,35 g, 0,183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml). La agitación se
continuó durante 16 horas permitiendo que la temperatura se eleve
hasta la ambiental. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio
acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml), la capa orgánica se
separó, y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (3 x
750 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y
se evaporaron, y el aceite resultante se trituró con éter
dietílico. El sólido resultante se recristalizó en isopropanol para
dar el compuesto del título (21,5 g).
MS(ESP): 292 (MH^{+}) para
C_{14}H_{14}FN_{3}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,16 (s, 3H); 3,56 (dt, 1H); 3,69 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H);
4,15 (t, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,20 (s,
1H); 7,48 (dd, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó hidruro de sodio (50% en aceite, 108
mg, 2,25 mM) en N,N-dimetilformamida (3 ml) en nitrógeno, y
se añadió 1H-tetrazol (158 mg, 2,25 mM) disuelto en
N,N-dimetilformamida (4 ml). Después de agitar durante 10
minutos, se añadió
(5R)-3-(4-metilimidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(553 mg, 1,5 mM), y la mezcla se calentó hasta 80º durante 4 horas.
La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (30 ml), se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y el extracto se lavó con
agua (2 x 20 ml) y con salmuera (20 ml). Después de secar (sulfato
de magnesio) y de evaporar, el residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 20%
de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes del primer
producto que eluye se combinaron para dar el isómero
tetrazol-2-ílico menos polar (269 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para
C_{15}H_{14}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,15 (s, 3H); 3,96 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,17 (dd, 1H);
5,27 (dd, 1H); 5,33 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,63 (t,
1H); 7,66 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 9,04 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el
1-isómero (166 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para
C_{15}H_{14}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,16 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,96 (d, 2H);
5,21 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,66 (dd,
1H); 7,87 (dd, 1H); 9,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para estos compuestos se
prepararon según lo siguiente:
Se disolvieron 4-metilimidazol
(45,1 g, 0,55 M) y N,N-diisopropiletilamina (161 g, 1,25 M)
en acetonitrilo (800 ml), y se añadió
3,4-difluoronitrobenceno (79,5 g, 0,5 M). La mezcla
se agitó y se calentó hasta reflujo en nitrógeno durante 24 horas.
El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo
(800 ml), se lavó con agua (400 ml), con salmuera (200 ml), y se
secó (sulfato de magnesio). El residuo se disolvió en tolueno (250
ml), se trató con carbón, se filtró y se diluyó con ciclohexano
caliente (75 ml) para cristalizar
3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)nitrobenceno
(64,7 g).
MS (ESP): 222 (MH^{+}) para
C_{18}H_{8}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,18 (s, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,07 (s, 1H);
8,18 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)nitro-benceno
(64,7 g, 0,293 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y
tetrahidrofurano (800 ml), se enfrió hasta 0º en nitrógeno, y se
trató con formiato de amonio (99,3 g, 1,46 M) seguido de paladio
sobre carbón (10%, 2,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas, se filtró a través de celita, la celita se lavó
con metanol (200 ml), y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de
sodio acuoso al 10% (250 ml). La capa orgánica se separó, se lavó
con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó
para dar el compuesto del título (50,6 g).
MS (ESP): 192 (MH^{+}) para
C_{10}H_{10}FN_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,12 (s, 3H); 5,60 (br s, 2H); 6,42 (dd, 1H); 6,47 (dd,
1H); 6,98 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-amino-2-(4-metilimidazol-1-il)fluoro-benceno
(50,6 g, 0,265 M) en diclorometano seco (800 ml) en nitrógeno, y se
enfrió hasta -5º. Se añadió piridina (26,1 g, 0,33 M), seguido de
cloroformiato de bencilo (49,9 g, 0,292 M) durante 30 minutos. La
mezcla se agitó, y la temperatura se dejó elevar hasta la ambiental
durante 16 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (5%, 350
ml), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a
extraer con diclorometano (2 x 200 ml), y los orgánicos combinados
se secaron (sulfato de magnesio). Después de la filtración y
evaporación, el residuo se recristalizó en tolueno (300 ml) para
dar el producto del título (80 g).
MS (ESP): 326 (MH^{+}) para
C_{18}H_{16}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,15 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H);
7,41 (m, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 10,15 (br
s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-benciloxicarbonilamino-2-(4-metil-imidazol-1-il)fluorobenceno
(54 g, 0,166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y
1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona
(100 ml) en nitrógeno, enfriada hasta -70º, y se trató con una
disolución de n-butil-litio (1,6 M en
isohexano, 114 ml), a lo largo de 30 minutos. Después de
agitar durante 30 minutos a -70º, se añadió una disolución de
butirato de (R)-glicidilo (26,35 g, 0,183 M)
en tetrahidrofurano seco (50 ml) a lo largo de 15 minutos. La
agitación se continuó durante 16 horas, permitiendo que la
temperatura se eleve hasta la ambiental. La mezcla se trató con
bicarbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800
ml), y el sólido sin disolver se eliminó y se lavó bien con éter
dietílico para dar el producto del título (16,3 g).
La capa acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo (2 x 750 ml), los extractos combinados se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron, y el residuo se trituró con
éter dietílico. El sólido resultante se recristalizó en etanol para
dar más producto (10,9 g).
MS (ESP): 292 (MH^{+}) para
C_{14}H_{14}FN_{3}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,13 (s, 3H); 3,56 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H);
4,11 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 5,21 (br, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (dd,
1H); 7,60 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-3-(3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(11,8 g, 40,5 mM) en una mezcla de piridina (200 ml) y trietilamina
(4,86 g, 48,2 mM) en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió
cloruro de metanosulfonilo (5,16 g, 45 mM) gota a gota, y la mezcla
se agitó durante 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta
la ambiental. El disolvente se evaporó, y el residuo se agitó
vigorosamente con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso (5%,
200 ml) e isohexano (200 ml). El precipitado se filtró, se
lavó con agua y después con isohexano, y se secó. El residuo
se recristalizó en acetona caliente (200 ml) por dilución con
isohexano (300 ml), para dar el producto del título (11,7 g),
p.f. 151-153º.
MS (EI). 369 (M^{+}) para
C_{15}H_{16}FN_{3}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,16 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H);
4,47 (dd, 1H); 4,54 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (dd,
1H); 7,63 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,85 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
(4,67 g, 11,6 mM), 3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (1 g, 11,6 mM, J. Het. Chem. 1995, 32, 123) y trifenilfosfina (4,58 g, 17,5 mM) con tolueno (50 ml), y se evaporó hasta sequedad a 50º para eliminar trazas de agua. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) agitando en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3,53 g, 17,5 mM), y la mezcla se agitó 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el producto impuro (6,2 g), contaminado con óxido de trifenilfosfina. Una parte (2 g) de este material se aplicó en diclorometano a una columna SCX de 10 g de ácido fuerte Isolute, y se eluyó con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 50% de metanol en diclorometano para eliminar las impurezas neutras, y finalmente con una mezcla de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado, 80:16:4. El disolvente se evaporó de las fracciones apropiadas, el residuo se recogió en ácido fosfórico acuoso al 10%, y se volvió a precipitar con amoníaco para dar el producto del título (275 mg).
(4,67 g, 11,6 mM), 3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (1 g, 11,6 mM, J. Het. Chem. 1995, 32, 123) y trifenilfosfina (4,58 g, 17,5 mM) con tolueno (50 ml), y se evaporó hasta sequedad a 50º para eliminar trazas de agua. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) agitando en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3,53 g, 17,5 mM), y la mezcla se agitó 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el producto impuro (6,2 g), contaminado con óxido de trifenilfosfina. Una parte (2 g) de este material se aplicó en diclorometano a una columna SCX de 10 g de ácido fuerte Isolute, y se eluyó con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 50% de metanol en diclorometano para eliminar las impurezas neutras, y finalmente con una mezcla de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado, 80:16:4. El disolvente se evaporó de las fracciones apropiadas, el residuo se recogió en ácido fosfórico acuoso al 10%, y se volvió a precipitar con amoníaco para dar el producto del título (275 mg).
MS (ESP): 469 (MH^{+}) para
C_{24}H_{22}F_{2}N_{4}O_{4}
NMR (DMSO-d6)\delta:
2,29 (br, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,86 (dd,
1H); 4,01 (dd, 1H); 4,11 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,78
(s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,33 (m, 5H); 8,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó esencialmente el mismo procedimiento del
Ejemplo 35, pero partiendo con
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroxi-metiloxazolidin-2-ona
(800 mg, 2 mM) y
3H-1,3,4-tiadiazol-2-ona
(214 mg, 2,2 mM, Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2606), y agitando la
reacción durante 18 horas. Tras la elución en la columna SCX, la
goma se trituró, después de la evaporación, con éter dietílico para
dar el producto deseado (291 mg).
MS (ESP): 485 (MH^{+}) para
C_{24}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,29 (br, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,57 (s, 2H);
3,85 (dd, 1H); 4,18 (m que solapa, 2H); 4,29 (dd, 1H); 5,03 (m,
1H); 5,76 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,32 (m, 5H); 8,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
1-metilimidazolidin-2-ona
(80 mg, 0,82 mM, Heterocycles, 1987, 26, 3153) en dimetilsulfóxido
(1 ml) con hidruro de sodio (55% en aceite, 40 mg, 0,92 mM) a
temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar durante 20
minutos, se añadió
(5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloxi-metiloxazolidin-2-ona
(300 mg, 0,81 mM; documento WO 97-09328) en
dimetilsulfóxido (1,5 ml), y la agitación se continuó durante 1,5
horas. La temperatura se elevó entonces progresivamente hasta 85º, y
se calentó a esta temperatura durante 24 horas. Después de enfriar
y de diluir con agua (50 ml), la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (3 x 30 ml), y los extractos combinados se lavaron con
salmuera (20 ml). Después de secar (sulfato de magnesio) y de
evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un
gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 6% de metanol en
diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el
producto del título (60 mg).
MS (ESP): 374 (MH^{+}) para
C_{19}H_{20}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (s, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,76-3,95 (m
que solapa, 5H); 4,15 (t, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,08 (s,
1H); 6,50 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó esencialmente el procedimiento del
Ejemplo 37, pero partiendo con
(5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(300 mg, 0,81 mM) y
1-metilimidazolidin-2-tiona
(100 mg, 0,88 mM), y calentando la reacción a 60º durante 1,5
horas. La cromatografía en dos columnas dio el producto deseado (29
mg).
MS (ESP): 390 (MH^{+}) para
C_{19}H_{20}FN_{3}O_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,42 (br s, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 4,02 (dd,
1H); 4,20 (m que solapa, 3H); 4,27-4,47 (m, 2H);
5,09 (m, 1H); 6,09 (br s, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,38 (d,
1H); 7,45 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
(1,62 g, 6,14 mM) en dioxano (30 ml), se trató con norbornadieno
(2,98 g, 31,5 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después
de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la
cantidad mínima de acetato de etilo caliente, se filtró, se enfrió,
y después se diluyó con isohexano para precipitar el producto
deseado (600 mg).
MS (CI): 291 (MH^{+}) para
C_{13}H_{14}N_{4}O_{2}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 2,46
(s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,79 (m, 2H); 5,04 (m, 1H);
7,23 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,80 (d, 1H).
El material de partida se describe en WA Gregory
et al, J.Med.Chem., 1989, 32, 1673.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(500 mg, 1,72 mM) en diclorometano (15 ml), se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (50%, 1,24 g, 3,59 mM), y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la
eliminación del disolvente, el residuo se trituró con éter dietílico
y se filtró, para dar el producto deseado (350 mg).
MS (CI): 323 (MH^{+}) para
C_{13}H_{14}N_{4}O_{4}S
NMR 270 MHz, CDCl_{3} +
DMSO-d_{6})\delta: 2,57 (s, 3H); 3,52 (dd,
1H); 3,78 (t, 1H); 4,36 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,26
(d, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,47 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-t-butilfenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
(400 mg, 1,46 mM) en dioxano (8 ml), se trató con norbornadieno
(1,3 g, 14,1 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de
la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de
etilo, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice,
eluyendo con el mismo disolvente. Las fracciones pertinentes se
combinaron para dar el producto deseado (260 mg, p.f.
140-142º).
MS (EI): 300 (M^{+}) para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 1,26
(s, 9H); 3,90 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,77 (m, 2H); 5,03 (m, 1H);
7,30 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
La
(5R)-3-(4-t-butilfenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona
se puede preparar mediante las etapas descritas en WA Gregory et
al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2569.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5S)-3-(4-metiltiofenil)-5-(imidazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(100 mg, 0,35 mM) en diclorometano (5 ml), se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (50%, 262 mg, 0,76 mM), y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con
disolución acuosa diluida de bicarbonato sódico (10 ml), y se secó
(sulfato de magnesio). Después de la eliminación del disolvente, el
residuo se trituró con éter dietílico más acetato de etilo, y se
filtró, para dar el producto deseado (82 mg).
MS (CI): 322 (MH^{+}) para
C_{14}H_{15}N_{3}O_{4}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3} +
DMSO-d_{6})\delta: 3,10 (s, 3H); 3,87 (dd,
1H); 4,25 (t, 1H); 4,44 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,98 (br s, 1H);
7,17 (br s, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,90 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio para este compuesto se preparó
según lo siguiente:
Se agitó hidruro de sodio (80% en aceite, 23 mg,
0,77 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (5 ml), se
añadió imidazol (52 mg, 0,77 mM), y la agitación se continuó durante
10 minutos. Se disolvió
(5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(200 mg, 0,63 mM) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió
a lo anterior, y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura
ambiente. Después de diluir con agua (30 ml), la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (30 ml), el extracto se lavó con salmuera (25
ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se
trituró con éter dietílico, y se filtró, para dar el producto
deseado (129 mg, p.f. 129-131º).
MS (CI): 290 (MH^{+}) para
C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 2,48
(s, 3H); 3,66 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,37 (dd, 1H);
4,91 (m, 1H); 7,11 (br s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,58 (br
s, 1H).
La(5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona
se puede preparar a partir del compuesto
5-hidroximetílico correspondiente (descrito por WA
Gregory et al, J. Med. Chem., 1989, 32, 1673) mediante una
ruta análoga a la usada para el intermedio metanosulfonílico del
Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se agitó hidruro de sodio (80% en aceite, 63 mg,
2,1 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (2 ml), se
añadió
(5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona
(630 mg, 2 mM) disuelta en N,N-dimetilforma-
mida (10 ml), seguido de pirazol (140 mg, 2 mM) disuelto en N,N-dimetilformamida (2 ml). La agitación se continuó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (30 ml) y de agitar durante 1 hora, el precipitado se filtró para dar el producto deseado (190 mg, p.f. 72-73º).
mida (10 ml), seguido de pirazol (140 mg, 2 mM) disuelto en N,N-dimetilformamida (2 ml). La agitación se continuó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (30 ml) y de agitar durante 1 hora, el precipitado se filtró para dar el producto deseado (190 mg, p.f. 72-73º).
MS (EI); 289 (MH^{+}) para
C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 2,47
(s, 3H); 3,96-4,10 (m, 2H); 4,50 (d, 2H); 4,99 (m,
1H); 6,29 (m, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,53 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó hidruro de sodio (50% en aceite, 72 mg,
1,5 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se
añadió una disolución de 1,2,3-triazol (104 mg, 1,5
mM) en N,N-dimetilformamida (4 ml), y la agitación se
continuó durante 10 minutos. Se añadió
(5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-metanosulfonil-oximetiloxazolidin-2-ona
(437 mg, 1 mM) como un sólido, y la reacción se calentó a 75º
durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio
acuoso al 5% (25 ml), se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml), se
lavó con agua y con salmuera (20 ml de cada uno), se secó (sulfato
de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 100%
de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes se
combinaron para dar el 2-triazol como el producto
menos polar (250 mg), y el 1-triazol como el
producto más polar (100 mg).
2-Triazol:
MS (ESP): 411 (MH^{+}) para
C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m solapado por H_{2}O, \sim2H);
3,90 (dd solapado por m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,22 (m,
1H); 5,74 (t, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,83 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-Triazol:
MS (ESP): 411 (MH^{+}) para
C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m solapado por H_{2}O, \sim2H);
3,90 (dd solapado por m, 3H); 4,21 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,16 (m,
1H); 5,75 (t, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Se agitó 3,5-difluoroanilina
(12,9 g, 0,1 M) en tetrahidrofurano seco (400 ml), y se enfrió en
nitrógeno hasta -78º. Se hizo pasar lentamente
n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 131 ml, 0,21
M) a lo largo de 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo
de -65º. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 30
minutos, y después se añadió gota a gota, durante 15 minutos,
cloruro de trimetilsililo (22,8 g, 0,21 M) en tetrahidrofurano (100
ml). La temperatura se dejó entonces elevar hasta la ambiental, y la
mezcla se agitó toda la noche. Después de volver a enfriar hasta
-78º, se añadió gota a gota más n-butil-litio
(1,6 M en hexanos, 68,8 ml, 0,11 M) por debajo de -70º, y la
agitación se continuó durante 5 horas para formar el anión. Se
añadió gota a gota una disolución de
tetrahidrotiopiran-4-ona (12,5 g,
0,107 M) en tetrahidrofurano (80 ml), manteniendo la temperatura
por debajo de -70º, y la temperatura se dejó calentar hasta la
ambiental toda la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y
se acidificó hasta pH <1 mediante adición lenta de ácido
clorhídrico (1 M, \sim500 ml). Después de agitar 15 minutos, se
añadió éter dietílico (1 l), y las fases se separaron. La capa
orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 200 ml), y las capas
acuosas combinadas se hicieron básicas con disolución concentrada
de amoníaco, y después se extrajeron con éter dietílico (600 ml).
El extracto se lavó con agua (100 ml), con salmuera (100 ml), se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Después de disolver el
residuo en diclorometano, el producto deseado se precipitó por
adición de isohexano (17,4 g).
MS (ES negativo): 244
(M-H^{-}) para C_{11}H_{13}F_{2}NOS
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,27 (d, 2H);
2,40 (t, 4H); 2,65 (t, 1H); 3,27 (t, 2H); 3,82 (br s, 2H); 6,17 (d,
2H).
Se suspendió
4-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)-tetrahidro-tiopiran-4-ol
(16,7 g, 68 mM) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (200
ml), agua (50 ml) y ácido acético (200 ml), se añadió BHT (50 mg), y
el conjunto se agitó en nitrógeno a 80º durante 18 horas. Después
de enfriar, la mezcla se puso básica mediante adición con
precaución de amoníaco concentrado y agua con hielo. La mezcla se
extrajo entonces con éter dietílico (2 x 300 ml), los extractos se
lavaron con agua (100 ml), con salmuera (200 ml), y se secaron
(sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado como
un sólido de color crema (15,2 g).
MS (ESP): 244 (MH^{+}) para
C_{11}H_{11}F_{2}NS
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,48 (m, 2H);
2,82 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br s, 2H); 5,87 (s, 1H; 6,17 (d,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-(4-amino-2,6-difluorofenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirano
(15,0 g, 66 mM) en diclorometano seco (250 ml), se añadió piridina
(9,45 g, 113 mM), y el conjunto se agitó en nitrógeno a -20º. Se
añadió gota a gota cloroformiato de metilo (17,1 g, 100 mM) en
diclorometano seco (25 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta la
ambiental durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico
(1 M, 2 x 200 ml), después con salmuera (200 ml), y se secó
(sulfato de magnesio). La evaporación hasta un pequeño volumen, y la
dilución con isohexano, dio el producto deseado como un
sólido blanco (22,5 g).
MS (ESP): 362 (MH^{+}) para
C_{19}H_{17}F_{2}NO_{2}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,38 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 5,15 (s, 2H);
5,89 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,38 (m, 5H); 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirano
(22 g, 61 mM) en tetrahidrofurano seco (235 ml), se agitó en
nitrógeno, y se enfrió hasta -78º. Se hizo pasar lentamente
n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 38,2 ml,
0,61 mM) a lo largo de 20 minutos, manteniendo la temperatura por
debajo de -65º. La agitación se continuó a la misma temperatura
durante 10 minutos, y después se añadió gota a gota, durante 10
minutos, butirato de (R)-glicidilo (8,8 g, 61
mM) en tetrahidrofurano (15 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de -60º. La temperatura se dejó entonces elevar hasta la
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó toda la noche. Se añadió
metanol (25 ml), y la agitación se continuó durante 10 minutos,
antes de la adición de bicarbonato de sodio acuoso (5%, 200 ml) y
la extracción con acetato de etilo (400 ml). Después de lavar con
bicarbonato de sodio (5%, 100 ml), y con salmuera (100 ml), y secar
(sulfato de magnesio), la disolución se evaporó, el residuo se
volvió a disolver en diclorometano, y el producto se precipitó con
isohexano. La recristalización en isopropanol dio el
producto deseado (16,2 g).
MS (ESP): 328 (MH^{+}) para
C_{15}H_{15}F_{2}NO_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,39 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,53 (m, 1H);
3,66 (m, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,21 (t,
1H); 5,93 (s, 1H); 7,33 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(6,54 g, 20 mM) en diclorometano (250 ml), y se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió gota a gota ácido
3-cloroperoxibenzoico (80%, 10 g, 46 mM), disuelto
en diclorometano (90 ml), y la agitación se continuó durante 1
hora. Se añadió metabisulfito sódico acuoso en exceso, y la
agitación se continuó durante 10 minutos. Se añadió diclorometano
en exceso (\sim1,5 l) para disolver todos los orgánicos, y la fase
orgánica se separó. Después de lavar con bicarbonato de sodio
acuoso (200 ml) y de secar (sulfato de magnesio), el filtrado se
evaporó hasta un pequeño volumen, y el producto deseado se filtró
(6,5 g).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para
C_{15}H_{15}F_{2}NO_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,34 (m solapado por H_{2}O, 2H); 3,52 (m,
1H); 3,67 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,91 (m, 2H); 4,08 (t, 1H); 4,82
(m, 1H); 5,22 (t 1H); 5,83 (t, 1H); 7,38 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(6,1 g, 17 mM) en tetrahidrofurano seco (400 ml), y se agitó en
nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió dietilamina (2,4 g, 23,7
mM), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo
(2,33 g, 20,3 mM). Después de agitar durante 2 horas a 0º, la
mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (400 ml), y el
tetrahidrofurano se evaporó de la mezcla. El residuo se extrajo con
diclorometano (2 x 500 ml), y el extracto se secó (sulfato de
magnesio). Después de la evaporación del filtrado hasta un volumen
pequeño, se diluyó con isohexano para precipitar el producto
deseado filtrado (8,0 g).
MS (ESP): 438 (MH^{+}) para
C_{16}H_{17}F_{2}NO_{7}S_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,33 (m solapado por H_{2}O,
\sim2H); 3,84 (dd, 1H); 3,93 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 4,48 (m, 2H);
5,03 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,38 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona
(4,55 g, 11,2 mM) y norbornadieno (5,15 g, 56 mM) en dioxano (50 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el producto se aisló mediante MPLC en sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado como una goma que cristalizó al triturarla con éter dietílico (2,9 g).
(4,55 g, 11,2 mM) y norbornadieno (5,15 g, 56 mM) en dioxano (50 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el producto se aisló mediante MPLC en sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado como una goma que cristalizó al triturarla con éter dietílico (2,9 g).
MS (ESP): 434 (MH^{+}) para
C_{24}H_{24}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (s, 2H); 2,63 (t, 2H); 3,04 (d, 2H); 3,69 (s, 2H);
3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 5,98 (s,
1H); 7,32 (m, 8H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Se hizo reaccionar
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
(4,97 g, 13 mM; documento WO 97-30995)
esencialmente mediante la técnica del intermedio relacionado del
Ejemplo 1, para dar el producto deseado sin cromatografía después
de la trituración con éter dietílico (5,78 g).
MS (ESP): 461 (MH^{+}) para
C_{23}H_{25}FN_{2}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,03 (d, 2H); 3,25 (s, 3H);
3,58 (s, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,02 (m,
1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloxi-metiloxazolidin-2-ona
(5,61 g, 12,2 mM) esencialmente mediante la técnica del intermedio
relacionado del Ejemplo 1, excepto que se usó dimetilsulfóxido como
disolvente, para dar el producto deseado (4,66 g).
MS (ESP): 408 (MH^{+}) para
C_{22}H_{22}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,45 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,56 (s, 2H);
3,71 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,88 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 7,31 (m,
8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron gota a gota
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(2,75 g, 6,35 mM) y N,N-diisopropiletilamina (165 mg, 1,27
mM) en diclorometano (30 ml) a 0-4º, en nitrógeno,
con cloroformiato de 1-cloroetilo (1,09 g, 7,62 mM).
La disolución se agitó durante 30 minutos, y después se evaporó. El
residuo se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-20% de acetonitrilo en acetato de
etilo, para dar el carbamato intermedio como un sólido cristalino.
Este se calentó a reflujo en metanol (50 ml) durante 20 minutos. La
evaporación del disolvente y la trituración con acetato de etilo
dio el producto deseado como su sal de hidrocloruro (1,94 g).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para
C_{17}H_{18}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,63 (s, 2H); 3,24 (2d, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,92 (m, 1H);
4,23 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,29 (dd,
1H); 7,42 (m, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,24 (s, 2H); +1H
para la sal de HCl.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(450 mg, 1,19 mM) y trietilamina (156 mg, 1,56 mM) durante 48 horas
en formiato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (30 ml), y se lavó con agua y con salmuera. El
secado (sulfato de sodio) y la evaporación dieron una goma que
cristalizó al triturarla con éter dietílico para dar el producto
deseado (358 mg).
MS (ESP): 372 (MH^{+}) para
C_{18}H_{18}FN_{5}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,38 (br, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,06 (dd, 2H);
4,22 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (2 x s, 1H); 7,23
(dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,14 (2 x s, 1H); 8,17 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
(850 mg, 2 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica
del Ejemplo 45, para dar el producto deseado (550 mg).
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para
C_{24}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,29 (s, 2H); 2,61 (t, 2H); 3,05 (s, 2H); 3,59 (s, 2H);
3,88 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,78 (s,
1H); 7,29 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
La
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(documento WO 99-64417; 8,4 g, 21 mM) se hizo
reaccionar esencialmente mediante la técnica del intermedio
relacionado del Ejemplo 1, para dar el producto deseado sin
cromatografía después de la trituración con éter dietílico (9,38
g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,30 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,24 (s, 3H);
3,58 (s, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,02 (br
s, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,30 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(4,06 g, 8,5 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la
técnica del intermedio relacionado del Ejemplo 1, excepto que se
usó dimetilsulfóxido como disolvente. Después del tratamiento, el
residuo se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con 50% de
isohexano en acetato de etilo, para dar el producto deseado
como una goma que cristalizó al triturarla con acetato de etilo e
isohexano (2,84 g).
MS (ESP): 408 (MH^{+}) para
C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,31 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,60 (s, 2H);
3,75 (m, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,90 (m, 1H); 5,88 (s, 1H); 7,30 (m,
7H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(1,13 g, 2,5 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal de hidrocloruro (665 mg).
(1,13 g, 2,5 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal de hidrocloruro (665 mg).
MS ESP): 362 (MH^{+}) para
C_{17}H_{17}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (que solapa DMSO, \sim2H); 3,29 (que solapa
H_{2}O, \sim2H); 3,79 (d, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H);
4,82 (d, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,76 (s,
1H); 8,18 (s, 1H); 9,25 (s, 2H); +1H para la sal de HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(450 mg, 1,13 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la
técnica del Ejemplo 47, para dar el producto deseado (387 mg).
MS (ESP): 390 (MH^{+}) para
C_{18}H_{17}F_{2}N_{5}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,33 (2 x s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,05 (2 x
d, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,90 (2 x s, 1H);
7,28 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,13 (2 x s, 1H); 8,16 (2 x s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató con bicarbonato de sodio (1,38 g, 16,4
mM) una disolución de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(650 mg, 1,64 mM) en acetona (20 ml) y agua (10 ml), y la mezcla se
enfrió hasta 0-4º. Se añadió gota a gota cloruro de
acetoxiacetilo (448 mg, 3,28 mM), y la mezcla de reacción se agitó a
0-4º durante 20 minutos antes de dejar que se
caliente hasta la temperatura ambiente. Después de la dilución con
agua, la mezcla se extrajo bien con acetato de etilo. La fase
orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio), se evaporó el
disolvente, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el
producto deseado (702 mg).
MS (ESP): 462 (MH^{+}) para
C_{21}H_{21}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,09 (s, 3H); 2,36 (2 x s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,89 (dd,
1H); 4,09 (br, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,18 (m, 1H); 5,89
(s, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-(2-acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(430 mg, 0,93 mM) se agitó a temperatura ambiente con amoníaco
metanólico saturado (10 ml) durante 18 horas. La suspensión inicial
dio una disolución de la que cristalizó el producto. La mezcla de
reacción se diluyó con éter dietílico, y el producto se separó por
filtración y se lavó con éter dietílico (337 mg).
MS (ESP): 420 (MH^{+}) para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,32 (2 x s, 2H); 3,54 (br, 1H); 3,68 (br, 1H); 3,99 (dd,
1H); 4,10 (m, 4H); 4,24 (t, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,18
(m, 1H); 5,88 (br, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató a una disolución de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(650 mg, 1,64 mM) en diclorometano seco (20 ml) a
0-4ºC con piridina (648 mg, 8,2 mM), seguido de la
adición gota a gota de cloruro de
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonilo
(430 mg, 2,64 mM). La disolución se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y con salmuera, se secó (sulfato de
sodio) y se evaporó hasta una goma que cristalizó fácilmente al
triturarla con éter dietílico para dar el compuesto del título (788
mg).
MS (ESP): 490 (MH^{+}) para
C_{23}H_{25}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,32 (d, 6H); 2,34 (2 x s, 2H); 3,87 (dd, 1H); 4,09 (t,
1H); 4,20 (t, 2H); 3,00-4,30 (m, 4H); 4,80 (d, 2H);
4,90 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,75 (s,
1H); 8,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 15 ml)
a una disolución agitada de
(5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(700 mg, 1,43 mM) en tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó, y
el residuo se trató con agua (10 ml). Se añadió acetato de sodio
acuoso (10%, 10 ml), y el precipitado se filtró y se lavó con
etanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (514
mg).
MS (ESP): 450 (MH^{+}) para
C_{20}H_{21}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,33 (m, 2H); 3,51 (m, 3H); 3,71 (br, 2H); 3,90 (dd, 1H);
4,00-4,40 (complejo, 3H); 4,67 (m, 1H); 4,82 (d,
2H); 4,92 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,76
(s, 1H); 8,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(803 mg, 2,11 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la
técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (767 mg).
MS (ESP): 444 (MH^{+}) para
C_{21}H_{22}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,00 (s, 3H); 2,41 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,90 (dd,1H);
4,09 (s, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,15 (m, 1H); 5,98 (s,
1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,76 (s,1H); 8,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-(2-acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazoli-
din-2-ona (443 mg, 1 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (370 mg).
din-2-ona (443 mg, 1 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (370 mg).
MS (ESP): 402 (MH^{+}) para
C_{19}H_{20}FN_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,45 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (m, 4H);
4,25 (t, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,00 (d,
1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(651 mg, 1,71 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la
técnica del Ejemplo 53, para dar el producto deseado (697 mg).
MS (ESP): 472 (MH^{+}) para
C_{23}H_{26}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,31 (m, 6H); 2,40 (s, 2H); 3,60-4,30
(complejo, 8H); 4,83 (d, 2H); 4,90 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,00 (s,
1H); 7,15 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,73 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
\newpage
La
(5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(600 mg, 1,27 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la
técnica del Ejemplo 54, para dar el producto deseado (443 mg).
MS (ESP) 432 (MH^{+}) para
C_{20}H_{22}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,40 (br, 2H); 3,35-3,85 (complejo, 4H);
3,90 (dd, 1H); 4,10 (s, 1H); 4,25 (t, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,65 (m,
1H); 4,82 (d, 2H); 4,93 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,22
(dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,73 (s, 1H); 8,15 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona
(2,39 g, 5,0 mM) en N,N-dimetilformamida (25 ml), y se trató
con 1,2,3-triazol (690 mg, 10 mM) y carbonato de
potasio anhidro (1,38 g, 10 mM), y después se agitó a 80º durante 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera,
se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta una goma, que se
purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 10 a
100% de acetato de etilo en isohexano. La combinación de las
fracciones apropiadas dio dos productos como gomas que
cristalizaron al triturarlas con éter dietílico. El producto menos
polar se identificó como el producto deseado (1,45 g).
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para
C_{24}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,31(s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,59 (s,
2H); 3,89 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,83 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 5,78
(s, 1H); 7,27 (m, 7H); 7,82 (s, 2H).
El producto más polar (760 mg) se identificó
como el isómero triazólico 1-sustituido del Ejemplo
48.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona
(956 mg, 2,0 mM) en N,N-dimetilformamida (12 ml), se trató
con 1,2,4-triazol (173 mg, 2,5 mM) y carbonato de
potasio anhidro (690 mg, 5,0 mM), y se agitó a 80º durante 18 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó hasta una goma que se purificó
mediante MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 20% de
acetonitrilo en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones
apropiadas dio el compuesto del título (719 mg) después de la
trituración con éter dietílico.
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para
C_{24}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,30 (s, 2H); 2,61 (s, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,69 (s, 2H);
3,80 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,60 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,80 (s,
1H); 7,30 (m, 7H); 6,99 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-
ona (631 mg, 1,4 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal de hidrocloruro (401 mg).
ona (631 mg, 1,4 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal de hidrocloruro (401 mg).
MS (ESP): 362 (MH^{+}) para C_{17}
H_{17}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (que solapa DMSO, \sim2H); 3,25 (que solapa
H_{2}O, \sim2H); 3,73,(s, 2H); 3,9 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,60
(t, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,98 (s, 1H);
8,55 (s, 1H); 9,23 (s, 2H); +1H para la sal de HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar el hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(399 mg, 1,0 mM) esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 53,
excepto que se necesitó la purificación mediante MPLC en sílice,
eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el producto
deseado (288 mg).
MS (ESP): 490 (MH^{+}) para
C_{23}H_{25}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,32 (d, 6H); 2,35 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H);
3,95-4,30, (complejo, 5H); 4,60 (m, 2H); 4,88 (m,
1H); 5,10 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 8,55
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluoro-fenil)-5-
(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (269 mg, 0,55 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 54, para dar el producto deseado (130 mg).
(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (269 mg, 0,55 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 54, para dar el producto deseado (130 mg).
MS (ESP): 450 (MH^{+}) para
C_{20}H_{21}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,35 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,72 (br, 2H); 3,92 (dd, 1H);
4,00-4,45 (complejo, 4H); 4,65 (m, 3H); 4,98 (m,
1H); 5,15 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 8,00 (s, 1H); 8,55
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (10 ml) el
hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(400 mg, 1,05 mM), ácido
(2R)-2-hidroxi-3-metiltiopropiónico
(143 mg, 1,05 mM; documento WO 92-00276),
1-hidroxibenzotriazol (184 mg, 1,37 mM) y
N,N-diisopropiletilamina (177 mg, 1,37 mM), y se añadió en
porciones hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(263 mg, 1,37 mM), y la mezcla se agitó toda la noche. Se eliminó
el disolvente, y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con 2% de metanol en
diclorometano, para dar el compuesto del título como un aceite claro
que cristalizó fácilmente (480 mg).
MS (ESP): 462 (MH^{+}) para
C_{21}H_{24}FN_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,10 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,78 (m, 1H);
3,65 (m, 2H); 3,90 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,24 (t, 1H); 4,50 (m,
1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,44 (dd, 1H); 6,03 (s, 1H);
7,20-7,45 (m, 3H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó en diclorometano (15 ml) a 0º
(5R)-3-(4-(1-((2R)-2-hidroxi-3-metiltiopropionil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(430 mg, 0,93 mM), y se añadió en porciones ácido
3-cloroperoxibenzoico (70%, 456 mg, 1,87 mM). La
disolución se agitó a 0º durante 1 hora. Se añadió diclorometano
(50 ml), y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
sílice, eluyendo con 4% de metanol en diclorometano, para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (349 mg).
MS (ESP): 494 (MH^{+}) para
C_{21}H_{24}FN_{5}O_{6}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,18-4,23 (m, 8H); 3,03 (s, 3H); 3,92 (m,
1H); 4,23 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 6,02
(dd, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,20-7,46 (m, 3H); 7,75 (s,
1H); 8,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
(2,92 g, 7,3 mM; documento WO 97-30995) en
tetrahidrofurano (60 ml), y se añadieron
3H-oxazol-2-ona (0,69 g,
8,12 mM) y tributilfosfina (1,77 g, 8,75 mM). La mezcla se agitó a
0º en nitrógeno, y se añadió en porciones
1,1'-azodicarbonildipiperidina (2,06 g, 8,18 mM). La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente,
y se agitó toda la noche. El precipitado se separó por filtración, y
el disolvente se eliminó. El aceite resultante se disolvió en
diclorometano (30 ml), se agitó a 0º durante 30 minutos, y el
precipitado adicional se eliminó. El filtrado se purificó mediante
MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 60 a 80% de acetato de
etilo en isohexano, para dar la mezcla de material de partida
y producto, que se volvió a cromatografiar, eluyendo con 3% de MeOH
en diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (30 mg).
MS (ESP): 468 (MH^{+}) para
C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,28 (m, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,57 (s, 2H);
3,78-3,95 (m, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,96 (m, 1H); 5,78
(s, 1H); 7,07 (d, 1H) 7,19 (d, 1H); 7,21-7,35 (m,
7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-hidroxipiridina (108
mg, 1,14 mM) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno,
a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite, 48 mg, 1,2 mM) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La
reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió de una
sola vez
(5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(400 mg, 1,08 mM; documento WO 97-09328). La mezcla
se agitó y se calentó a 60º durante 5 horas antes de paralizar en
agua (20 ml) y extraer con acetato de etilo. El extracto se lavó dos
veces con agua, y una vez con salmuera saturada, se secó (sulfato
de magnesio) y se evaporó hasta un aceite naranja, que se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con 2,5% de
metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título (115 mg)
como un sólido incoloro.
MS (ESP): 371 (MH^{+}) para
C_{20}H_{19}FN_{2}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,50 (m, 2H);
3,90 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,22 (dd,1H); 4,31 (m, 2H); 4,46 (dd,
1H); 5,17 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 6,25 (t, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,14
(dd, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,30-7,45 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (248
mg, 1,2 mM), a temperatura ambiente, a
(5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(300 mg, 1,02 mM),
2H-piridazin-3-ona (118 mg,
1,22 mM) y trifenilfosfina (340 mg, 1,30 mM) en tetrahidrofurano (8
ml). La reacción se agitó durante 30 minutos, y entonces se evaporó
el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de
metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título como
un sólido incoloro (219 mg).
MS (ESP): 372 (MH^{+}) por
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,50 (m, 2H);
3,90 (t, 2H); 3,96 (d, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,50 (dd,
1H); 4,58 (dd, 1H); 5,14 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 6,96 (dd, 1H);
7,17-7,28 (m, 3H); 7,38 (dd, 1H); 7,81 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,28 g,
13,1 mM), en una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(5,0 g, 13,1 mM; documento WO 97-30995),
1H-tetrazol (0,91 g, 13,0 mM) y trifenilfosfina (3,43 g, 13,1
mM) en tetrahidrofurano (150 ml), preenfriado en hielo/agua. La
reacción se dejó calentar entonces hasta la temperatura ambiente, y
se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el aceite
marrón resultante se disolvió en diclorometano (80 ml), y se enfrió
en hielo/agua antes de filtrar. La disolución filtrada se purificó
mediante MPLC en sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar los
compuestos del título; el isómero 2-tetrazólico es
el menos polar, y eluye el primero. Cada uno se purificó entonces
individualmente mediante cromatografía de intercambio de ion
catiónico fuerte (10 g, Bond Elut®, eluyendo con un gradiente de 0 a
5% de metanol en diclorometano, seguido de 3% de amoníaco 880 en
una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol, para dar los isómeros
2-tetrazólico (2,61 g) y
1-tetrazólico (0,44 g) como sólidos incoloros.
2-Tetrazol:
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para
C_{23}H_{23}FN_{6}O_{2}
NMR (MMSO-d_{6})\delta: 2,42 (m, 2H); 2,60 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,58 (s, 2H);
3,91 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,11-5,31 (m, 3H);
5,97 (m, 1H); 7,19-7,44 (m, 8H); 9,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-Tetrazol:
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para
C_{23}H_{23}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,04 (d, 2H); 3,58 (s, 2H);
3,92 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,97 (m,
1H); 7,19-7,44 (m, 8H); 9,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloroformiato de
1-cloroetilo (1,18 g, 8,3 mM), en una atmósfera de
nitrógeno, a una disolución agitada de
(5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(2,56 g, 5,90 mM) y N,N-diisopropiletilamina (0,230 mg, 1,77
mM) en diclorometano (50 ml) con enfriamiento en hielo/agua. La
reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura del hielo, y
la disolución marrón se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo
con 75% de acetato de etilo en isohexano. El carbamato
intermedio resultante se disolvió en metanol (60 ml) y se calentó a
60º durante 30 minutos. La evaporación del disolvente y la
trituración con éter dietílico dio el compuesto del título (1,76 g)
como su sal de hidrocloruro.
MS (ESP): 345 (MH^{+}) para
C_{16}H_{17}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,65 (s, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,92 (dd, 1H);
4,30 (t, 1H); 5,11-5,32 (m, 3H); 6,03 (m, 1H); 7,28
(m, 1H); 7,38-7,50 (m, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,30 (br
s; 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonilo
(350 mg, 2,10 mM) a una suspensión agitada de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(500 mg, 1,31 mM) y piridina (0,52 g, 6,57 mM) en diclorometano (20
ml), con enfriamiento de hielo/agua. La reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente, y se agitó 1 hora. La disolución
resultante se lavó con agua y con salmuera saturada, se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un volumen pequeño. La
adición de éter dietílico dio el compuesto del título (600 mg) como
un sólido amarillo.
MS (ESP): 473 (MH^{+}) para
C_{22}H_{25}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,30-1,38 (m, 6H); 2,43 (parcialmente
oscurecido por DMSO, 2H); 3,61-3,80 (m, 2H); 3,94
(dd, 1H); 4,06-4,33 (m, 5H); 4,90 (m, 1H);
5,10-5,31 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 7,24 (m, 1H);
7,35-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo
(0,356 mg, 2,63 mM) a una disolución agitada de hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(500 mg, 1,31 mM) e hidrogenocarbonato de sodio (1,10 g, 13,1 mM)
en una mezcla de agua (10 ml) y acetona (20 ml) con enfriamiento de
hielo/agua. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
y se agitó 16 horas, después se diluyó con agua (80 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos combinados
se lavaron con salmuera saturada, se secaron (sulfato de magnesio) y
se evaporaron hasta un aceite amarillo. La trituración con éter
dietílico dio el compuesto del título como un sólido amarillo (390
mg).
MS (ESP): 445 (MH^{+}) para
C_{20}H_{21}FN_{6}O_{5}
NMR(DMSO-d_{6})\delta: 2,10 (s, 3H); 2,42 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H);
3,51-3,68 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,09 (m, 2H);
4,29 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,10-5,30 (m, 3H); 6,00
(m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,35-7,49 (m, 2H); 9,02 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas
(5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(550 mg, 1,17 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano (25 ml) y ácido
clorhídrico acuoso (1 M, 10 ml), y se concentró por evaporación
hasta un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua, seguido de
un volumen pequeño de etanol, y después se filtró con éter
dietílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro
(450 mg).
MS (ESP): 433 (MH^{+}) para
C_{19}H_{21}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H);
3,41-4,42 (m, 11H); 5,11-5,32 (m,
3H); 6,01 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35-7,48 (m, 2H);
9,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(4-(1-(2-acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-il-metil)oxazolidin-2-ona
(365 mg, 0,82 mM) con una disolución saturada de amoníaco en
metanol (40 ml), se calentó ligeramente para disolverla
completamente, y después se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. El disolvente se evaporó para dar un aceite naranja que se
trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo pálido (211 mg).
MS (ESP): 403 (MH^{+}) para
C_{18}H_{19}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,45 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H);
3,50-3,70 (m, 2H); 3,92 (dd, 1H);
4,03-4,19 (m, 4H); 4,30 (t, 1H);
4,55-4,65 (m, 1H); 5,10-5,31 (m,
3H); 5,95-6,04 (m, 1H); 7,23 (m, 1H);
7,34-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona
(437 mg, 1 mM) con 1H-tetrazol (105 mg, 1,5 mM)
esencialmente como en el Ejemplo 34, excepto que la mezcla se
calentó hasta 75º durante 2 horas. El producto bruto se purificó,
después de la extracción con acetato de etilo, mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 100% de
acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes del
primer producto que eluye se combinaron para dar el isómero
tetrazol-2-ílico menos polar (206 mg).
MS (ESP): 412 (MH^{+}) para
C_{16}H_{15}F_{2}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m solapado por H_{2}O, \sim2H);
3,93 (que solapa m, 3H); 4,28 (t, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,24 (d, 1H);
5,30 (m, 1H); 5,75 (br s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,03 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el
1-isómero (105 mg).
MS (ESP): 412 (MH^{+}) para
C_{16}H_{15}F_{2}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,81 (m, 2H); 3,33 (m solapado por H_{2}O, \sim2H);
3,92 (que solapa m, 3H); 4,26 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,18 (m, 1H);
5,74 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se disolvió hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(380 mg, 1 mM) en agua (5 ml), que se diluyó entonces con acetona
(10 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido (0,84 g, 10 mM).
La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota
cloruro de isopropilsulfonilo (285 mg, 2 mM). Después de agitar
durante 5 horas, se añadió una porción igual de cloruro de
sulfonilo, y se continuó la agitación durante 18 horas. La mayor
parte de la acetona se eliminó por evaporación, el residuo se
diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20
ml). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de
magnesio). El aceite residual se purificó, después de la
evaporación, mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut®
con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
desde 0 hasta 5% de metanol
en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (205 mg).
en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (205 mg).
MS (ESP): 450 (MH^{+}) para
C_{20}H_{24}FN_{5}O_{4}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,37 (d, 6H);
2,53 (br, 2H); 3,22 (heptete, 1H); 3,56 (td, 2H); 3,94 (dd, 1H);
4,03 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,92 (m,
1H); 7,07 (dd, 1H); 7,19 (td, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H);
7,78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)
oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) en diclorometano (15 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mM), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC en nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (229 mg, 2 mM), y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el sólido precipitado, y la disolución orgánica se concentró, después se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg).
oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) en diclorometano (15 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mM), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC en nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (229 mg, 2 mM), y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el sólido precipitado, y la disolución orgánica se concentró, después se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg).
MS (ESP): 422 (MH^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,52 (br, 2H); 2,92 (s, 3H); 3,34 (t, 2H); 3,84 (m, 2H);
3,89 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 6,01 (br,1H); 7,23 (dd,
1H); 7,36 (t, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(380 mg, 1 mM) se trató con cloruro de etanosulfonilo,
esencialmente como en el Ejemplo 77, para dar el producto deseado
(21 mg) después de la cromatografía.
MS (ESP): 436 (MH^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{5}O_{4}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,39 (t, 3H);
2,55 (br, 2H); 3,02 (q, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,94 (dd, 1H); 3,99 (m,
2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,92 (br, 1H); 7,06
(dd, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(380 mg, 1 mM) con cloruro de trifluorometanosulfonilo,
esencialmente como en el Ejemplo 76. El material bruto se purificó
mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 5 g de
sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 10%
de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (444
mg).
MS (ESP): 476 (MH^{+}) para
C_{18}H_{17}F_{4}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (br, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,16 (m, 2H);
4,23 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,02 (br, 1H); 7,24 (dd,
1H); 7,38 (t, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se trató el hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(380 mg, 1 mM) con cloruro de
3-cloropropilsulfonilo, esencialmente como en el
Ejemplo 76. Después de la reacción, el precipitado se filtró, se
lavó con agua (10 ml), con éter dietílico (2 x 10 ml), y se secó
para dar el producto deseado (245 mg).
MS (ESP): 484 (MH^{+}) para
C_{20}H_{23}ClFN_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,12 (quintete, 2H); 2,49 (br, oscurecido por DMSO,
\sim2H); 3,21 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,89 (que
solapa m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,01 (br,
1H); 7,23 (dd, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el hidrocloruro de
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(380 mg, 1 mM) con cloruro de
2-metoxietilsulfonilo, esencialmente como en el
Ejemplo 79. La cromatografía dio el producto deseado (65 mg).
MS (ESP): 466 (MH^{+}) para
C_{20}H_{24}FN_{5}O_{5}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,55 (br, 2H);
3,25 (t, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,50 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 3,92 (m,
1H); 3,97 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,91
(br, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H);
7,78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(Ejemplo 83; 1,25 g, 3,5 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato
de etilo (1:1, 50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota
peryodato de sodio (0,93 g, 4,3 mmoles) en agua (10 ml), y se agitó
durante 18 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por
filtración, y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se
cromatografió en gel de sílice, lavando con 25% de acetona en
diclorometano, y eluyendo después con 5 a 7% de metanol en
diclorometano para dar el producto del título (1,152 g).
MS (ESP): 377 (MH^{+}) para
C_{17}H_{17}FN_{4}O_{3}S
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,57 (m, 1H); 2,91 (m,
1H); 2,97 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,92
(dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,84 (m, 1H);
7,28 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,20 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-azidometiloxazolidin-2-ona
(2 g, 5,7 mmoles) en dioxano (10 ml). Se añadió
biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
(3,1 ml, 28,7 mmoles), y se puso a reflujo en nitrógeno durante 18
horas. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de
etilo en diclorometano, para dar el compuesto del título (1,51
g).
MS (ESP): 361 (MH^{+}) para
C_{17}H_{17}FN_{4}O_{2}S
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd,
2H); 3,31 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17
(m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H);
7,78 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 82 y 83 anteriores se prepararon a
partir de los intermedios a continuación:
Se calentaron en
N,N-dimetilformamida (75 ml) a 80ºC durante 2 horas
el éster
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (8 g, 19,7 mmoles) y azida sódica (4 g,
61,5 mmoles). Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con tampón de fosfato de potasio (pH 7) y
con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la
evaporación del disolvente, el producto del título se obtuvo como un
aceite marrón (\sim7 g, bruto).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd,
2H); 3,31 (m, 2H); 3,71 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H);
4,17 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,50 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(14 g, 45,3
mmoles) en diclorometano (300 ml), y se añadió trietilamina (8,8 ml, 63,3 mmoles). Se enfrió hasta -20ºC, y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,22 ml, 54,4 mmoles) disuelto en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se paralizó con tampón de fosfato de potasio (pH 7). El diclorometano se eliminó a vacío y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título (16,9 g) se precipitó en diclorometano por adición de hexano.
mmoles) en diclorometano (300 ml), y se añadió trietilamina (8,8 ml, 63,3 mmoles). Se enfrió hasta -20ºC, y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,22 ml, 54,4 mmoles) disuelto en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se paralizó con tampón de fosfato de potasio (pH 7). El diclorometano se eliminó a vacío y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título (16,9 g) se precipitó en diclorometano por adición de hexano.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd,
2H); 3,28 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,48
(dd, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,07 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H);
7,36 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-(2-fluoro-4-benciloxicarbonilamino-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano
(15,3 g, 44,6 mM) en tetrahidrofurano seco (175 ml), y se agitó en
nitrógeno a -70ºC. Se hizo pasar
n-butil-litio (1,6 M) en hexanos, 30 ml, 175
mM) a lo largo de 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo
de -60º, y la mezcla se agitó entonces otros 10 minutos a -70ºC. Se
añadió gota a gota, durante 10 minutos, una disolución de butirato
de (R)-glicidilo (6,42 g, 44,62 mM), disuelto
en tetrahidrofurano seco (10 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de -60º, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadió metanol (29 ml), y la mezcla
se agitó durante 10 minutos solamente. Se añadió bicarbonato de
sodio acuoso saturado (200 ml), y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo (400 ml). El extracto se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (100 ml), con salmuera (100 ml), y se secó (sulfato
de magnesio). Se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó
en una columna Sinter con 300 g de sílice, eluyendo con un gradiente
de 0% a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones
pertinentes se combinaron, se redujeron hasta un volumen pequeño, y
se diluyeron con un exceso de isohexano para precipitar el
producto deseado (11,3 g).
MS (ESP): 310 (MH^{+}) para
C_{15}H_{16}FNO_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,52 (m solapado por DMSO, \sim2H); 2,78 (t, 2H); 3,27
(m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,06 (dd, 1H);
4,65 (m, 1H); 5,19 (t, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,47 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-(2-fluoro-4-aminofenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano
(9,8 g, 46,8 mM) en diclorometano seco (196 ml), se añadió piridina
(6,23 g, 79,1 mM), y la mezcla se agitó en nitrógeno a -20º. Se
añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de bencilo (9,54
g, 53,9 mM) disuelta en diclorometano seco (25 ml), y la mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se lavó con ácido clorhídrico 1 M (200 ml), después con salmuera
(100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó
hasta un volumen pequeño. La adición de isohexano (300 ml)
precipitó el producto deseado (15,5 g).
MS (ESP negativo): 342
(M-H^{-}) para C_{19}H_{18}FNO_{2}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,50 (s, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,26 (m, 2H); 5,15 (s, 2H);
5,99 (s, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,38 (m, 6H); 10,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
4-hidroxi-4-(2-fluoro-4-aminofenil)-tetrahidrotiopirano
(11,35 g, 50 mM) e hidroxitolueno butilado (50 mg) como
antioxidante en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (37%,
200 ml) y agua (50 ml), y se agitó a 80º en nitrógeno durante 18
horas. Se añadió ácido acético glacial (150 ml), y la reacción
continuó a 80º durante otras 5 horas. Después de enfriar, la
reacción se puso básica por adición con precaución de amoníaco
concentrado y hielo. La mezcla se extrajo con éter dietílico (400
ml), el extracto se lavó con agua (100 ml), con salmuera (100 ml),
se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó para dar el
producto del título (10 g) como un aceite oscuro.
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,59 (m, 2H);
2,72 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br, 2H); 5,93 (m, 1H); 6,35 (dd,
1H); 6,39 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(250 mg, 0,7 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se añadió gota a
gota, con enfriamiento con hielo, ácido metacloroperbenzoico
(\sim70%, 0,54 g, \sim2,2 mmoles) disuelto en diclorometano (5
ml). Se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con disolución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio,
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con
agua. Se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó a
vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con
3% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título
(197 mg).
MS (ESP): 393 (MH^{+}) para
C_{17}H_{17}FN_{4}O_{4}S
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,97 (m, 2H); 3,36 (m,
2H); 3,93 (m, 3H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,83
(m, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H);
8,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(Ejemplo 86; 0,86 g, 2,3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,50 g, 2,4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el producto del título (0,69 g).
(Ejemplo 86; 0,86 g, 2,3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,50 g, 2,4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el producto del título (0,69 g).
MS (ESP): 395 (MH^{+}) para
C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{3}S
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (brs, 1H); 2,80
(m, 1H); 2,97 (brs, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (brs,
1H); 3,94 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,85 (brs, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,75
(brs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,20 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el éster
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metílico
del ácido metanosulfónico (1,1 g, 5,7 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (5 ml), y se añadió azida
sódica (0,35 g, 5,43 mmoles). Se calentó a 60º durante 18 horas. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite. La
azida intermedia bruta no se caracterizó. Se recogió en
1,4-dioxano (20 ml), se añadió
biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
(1,0 g, 10,9 mmoles), y se puso a reflujo durante 12 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se cromatografió en gel
de sílice con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto
del título
(0,62 g).
(0,62 g).
MS (ESP): 379 (MH^{+}) para
C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{2}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (brs, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (brs, 2H); 3,92 (m,
1H); 4,25 (dd, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,98 (brs, 1H);
7,28 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,19 (brs, 1H).
Los Ejemplos anteriores 85 y 86 se prepararon a
partir de los intermedios preparados de forma análoga a los usados
en los Ejemplos 82 y 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
(Ejemplo 88; 0,48 g, 1,3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,28 g, 1,4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración, y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. La cristalización en diclorometano dio el compuesto del título (0,38 g).
(Ejemplo 88; 0,48 g, 1,3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,28 g, 1,4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración, y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. La cristalización en diclorometano dio el compuesto del título (0,38 g).
MS (ESP): 395 (MH^{+}) para
C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{3}S
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (brs, 1H); 2,83
(m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,67 (brs, 1H);
3,93 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,88 (m, 2H); 5,24 (m, 1H); 5,76 (brd,
1H); 7,31 (d, 2H); 7,86 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite,
148 mg, 3,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (5
ml), y se añadió 1,2,3-triazol (0,26 g, 3,7 mmoles)
en nitrógeno. Se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, y
se añadió el éster
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (véase el Ejemplo 86; 1,0 g, 2,47
mmoles). Se calentó hasta 75ºC durante 3,5 horas, después se enfrió
hasta temperatura ambiente, se diluyó con disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio (5%, 100 ml), y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50
ml), con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y el
disolvente se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice
con un gradiente de 10-50% de acetato de etilo en
hexanos dio el compuesto del título (0,65 g).
MS (ESP): 379 (MH^{+}) para
C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{2}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,53 (m, 2H);
2,89 (dd, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,83 (m,
2H); 5,09 (m, 1H); 5,96 (brs, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,79 (d, 2H).
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La Solicitud PCT nº GB99/01753 (número de
Publicación WO 99/64417) describe la preparación de
5(R)-hidroximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluoro-fenil)oxazolidin-2-ona
(Ejemplo 4 de Referencia del documento GB99/01753), que se hace
reaccionar con condiciones de Mitsunobu con
3-hidroxiisoxazol para dar
5(R)-isoxazol-3-iloximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
(Ejemplo 5 de Referencia del documento GB99/01753). La purificación
(mediante cromatografía en columna), y la reacción subsiguiente con
cloroformiato de 1-cloroetilo, y el tratamiento
subsiguiente da
5(R)-isoxazol-3-iloximetil-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)-oxazolidin-2-ona
(Ejemplo 6 de Referencia del documento GB99/01753).
Durante la reacción de Mitsunobu, el nucleófilo
bidentado 3-hidroxiisoxazólico reacciona con
5(R)-hidroximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
para dar una cantidad de
5(R)-(3-oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona.
El fracaso en la purificación (por ejemplo mediante una
cromatografía de columna adecuada) del producto de la reacción de
Mitsunobu descrito en el documento GB99/01753, antes de la reacción
subsiguiente con cloroformiato de 1-cloroetilo y
del tratamiento usando ácido clorhídrico, da una cantidad de
5(R)-(3-oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)-oxazolidin-2-ona
como la sal de hidrocloruro, que se identifica en la mezcla
mediante NMR TOCSY de correlación (espectroscopía de correlación
total), en la que el carbono metilénico unido al nitrógeno del
anillo isoxazolónico tiene un desplazamiento de 48 ppm
(característico de este enlace), y mediante LC-MS
(MH+ 378 - menos cloruro) usando una columna Hichrom RPB
C-18, 5 mm, 25 cm x 0,46 mm i.d.; eluyente - 650 ml
de agua, 350 ml de acetonitrilo, 1 ml de TFA (Biograde); caudal -
1,5 ml/min; tiempos de retención de piperideno enlazado mediante N -
Rt = 2,0 min, y de piperideno enlazado mediante O - Rt = 3,25
min.
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Se añadió la sal de hidrocloruro de
(4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
(264 mmoles; Ejemplo 6 de Referencia del documento GB99/01753,
preparado como se describe en el Ejemplo 89 sin purificación,
después de la reacción de Mitsunobu de
3-hidroxiisoxazol que se hace reaccionar con
5(R)-hidroximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona)
a ácido
3-terc-butoxi-2(S)-hidroxipropanoico
(343 mmoles) en dimetilformamida (DMF) a 20-25ºC. A
la mezcla se añadió hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt; 0,4 eq.) y más DMF
(hasta 6 vol.). La disolución se colocó en una atmósfera de
nitrógeno, se enfrió hasta 16-18ºC, y se añadió
Et_{3}N (1,5 eq.). Se añadió gota a gota hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCl; 1,4 eq.), disuelto en agua (1,5 vol.), manteniendo la
temperatura por debajo de 25ºC. Después de aproximadamente una hora,
la reacción estaba terminada, y se añadió
terc-butil-metil-éter (MTBE; 1
vol.), seguido de agua (12 vol.). Después de agitar vigorosamente
durante 1 hora, el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y
con MTBE, y se secó a vacío a 35-40ºC.
El producto resultante (3,71 kg) se disolvió en
DCM (8,5 litros), y se purificó mediante cromatografía en columna
eluyendo con EtOAc/iso-hexano (80:20) recogiendo las
fracciones apropiadas y eliminando el disolvente a presión reducida
para dar de
5(R)-isoxazol-3-iloximetil-3-(4-(1-(3-terc-butoxi-2(S)-hidroxipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
como una espuma blanca (3,03 kg, 82% de rendimiento). La columna se
eluyó adicionalmente con metanol (50,5 litros), y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar una goma marrón (100 g). La
trituración de la goma con EtOAc (500 ml) dio el compuesto del
título como un sólido amarillo oscuro (100 g).
IR (disco de KBr) (cm^{-1}) 1737 (C=O,
oxazolidinona), 1638 (C=O, amida); MS (MH+) 522; ^{1}H NMR (500
MHz) asignado vía TOCSY y HMQC (espectro de coherencia cuántico
múltiple heteronuclear -con relación A 1H/13C)- el carbono
metilénico unido al nitrógeno del anillo isoxazolónico tiene un
desplazamiento de 49 ppm (característico de este enlace).
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El Ejemplo 90 (5,0 g) se suspendió en HCl 4 M en
dioxano (25 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La goma que se formó se lavó con dioxano (20 ml), y se
trituró con isobutanol (50 ml). El sólido que resultó se lavó con
isobutanol (2 x 10 ml), y se secó a presión reducida para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (3,4 g). ^{1}H NMR
(500 MHz) asignado espectros de correlación vía TOCSY y HMQC. El
carbono metilénico unido al nitrógeno del anillo isoxazolónico tiene
un desplazamiento de 47 ppm (característico de este enlace frente
al enlace mediante O); MS (MH+) 466.
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Lo siguiente ilustra las formas de dosificación
farmacéutica representativas que contienen un compuesto de fórmula
(I), un éster hidrolizable in vivo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal
farmacéuticamente aceptable de un este hidrolizable in vivo
(en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico
en seres humanos:
- (a) {}\hskip0.4cm \underbar{Comprimido I}
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 500
- Lactosa Ph.Eur.
- 430
- Croscarmelosa sódica
- 40
- Polivinilpirrolidona
- 20
- Estearato de magnesio
- 10
\vskip1.000000\baselineskip
- (b) {}\hskip0.4cm \underbar{Comprimido II}
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 100
- Lactosa Ph.Eur.
- 179
- Croscarmelosa sódica
- 12
- Polivinilpirrolidona
- 6
- Estearato de magnesio
- 3
\vskip1.000000\baselineskip
- (c) {}\hskip0.4cm \underbar{Comprimido III}
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 50
- Lactosa Ph.Eur.
- 229
- Croscarmelosa sódica
- 12
- Polivinilpirrolidona
- 6
- Estearato de magnesio
- 3
\vskip1.000000\baselineskip
- (d) {}\hskip0.4cm \underbar{Comprimido IV}
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 1
- Lactosa Ph.Eur.
- 92
- Croscarmelosa sódica
- 4
- Polivinilpirrolidona
- 2
- Estearato de magnesio
- 1
\vskip1.000000\baselineskip
- (e) {}\hskip0.4cm \underbar{Cápsula}
- mg/cápsula
- Compuesto X
- 10
- Lactosa Ph.Eur.
- 389
- Croscarmelosa sódica
- 100
- Estearato de magnesio
- 1
\vskip1.000000\baselineskip
- (f)
- \underbar{Inyección I}
- Compuesto X
- 50% p/v
- Disolución acuosa isotónica
- Hasta 100%
\vskip1.000000\baselineskip
- (g)
- \underbar{Inyección II (por ejemplo, bolo)}
- Compuesto X
- 10% p/v
- Disolución acuosa isotónica
- Hasta 100%
\vskip1.000000\baselineskip
- (h)
- \underbar{Inyección III}
- Compuesto X
- 5% p/v
- Disolución acuosa isotónica
- Hasta 100%
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- \underbar{Inyección IV (por ejemplo, infusión)}
- Compuesto X
- 1% p/v
- Disolución acuosa isotónica
- Hasta 100%
Para ayudar a la formulación, se pueden usar
tampones, tensioactivos farmacéuticamente aceptables, aceites o
codisolventes tales como polietilenglicol, polipropilenglicol,
glicerol o etanol, agentes de deslizamiento (tales como dióxido de
silicio) o agentes complejantes tales como ciclodextrina (por
ejemplo,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina).
También, se pueden lograr, si se desean, mejoras en la solubilidad
acuosa, por ejemplo, mediante conjugación de un compuesto de fórmula
(I) con un fosfolípido (tal como un derivado de
(fosfo)colina) para formar una emulsión de micelas.
Nota: las formulaciones anteriores se
pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos
en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en
"Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I
& II (Ed. A.R. Gennaro (Chairman) et al; Publisher: Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 19ª Edición - 1995) y
"Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design" (Ed. M.E.
Aulton; Publisher: Churchill Livingstone; publicado primeramente en
1988). Los comprimidos (a) - (d) se pueden revestir (mediante
polímero) por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar
un revestimiento entérico de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo,
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado mediante N, que contiene (i) 1 a 3 heteroátomos de
nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado
de O y S, junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional; anillo
el cual está opcionalmente sustituido en un átomo C con un grupo oxo
o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo C
con 1 ó 2 grupos alquilo (C1-4); y/o en un átomo de
nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de
ese modo cuaternizado) con alquilo (C1-4); o
HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros,
enlazado mediante N, que contiene hasta tres heteroátomos de
nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante), anillo el
cual está sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo, y
opcionalmente está sustituido en cualquier átomo C disponible con 1
ó 2 sustituyentes alquilo (C1-4);
Q se selecciona de Q1 a Q9:
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en las que R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o
fluoro;
en las que A_{1} es carbono o nitrógeno;
B_{1} es O o S (o, en el caso solamente de Q9, NH); X_{q} es O,
S, o N-R^{1} (en la que R^{1} es hidrógeno,
alquilo (C1-4) o hidroxialquilo
(C1-4)); y en las que
en Q7 cada A_{1} se selecciona
independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de 2
heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 está
enlazado a T vía cualquiera de los átomos A_{1} (cuando A_{1}
es carbono), y está enlazado, en el anillo de 5 miembros, vía el
átomo de carbono especificado, o vía A_{1} cuando A_{1} es
carbono; Q8 está enlazado a T vía cualquiera de los átomos de
carbono especificados en el anillo de 5 miembros, y está enlazado
al anillo benzo vía cualquiera de los dos átomos de carbono
especificados en cada lado del enlace enlazante mostrado; y Q9 está
enlazado vía cualquiera de los dos átomos de carbono especificados
en cada lado del enlace enlazante mostrado;
en las que T se selecciona de los grupos (TA) a
(TD) a continuación (en los que AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a,
AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 se definen aquí más abajo);
- (TA)
- T se selecciona de los siguientes grupos:
- (TAa)
- AR1, AR1-alquil(C1-4)-, AR2 (enlazado a carbono), AR3;
- (TAb)
- AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
- (TAc)
- AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
- (TAd)
- AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
- (TAe)
- AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2);
- (TAf)
- un sistema de anillo heteroarílico de 5 miembros (completamente insaturado), enlazado mediante N, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;
- (TAg)
- una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada mediante carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición enlazante; o
- (TB)
- T se selecciona de los siguientes grupos:
- (TBa)
- halo o alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, -NRvRw, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, \underline{N}-alquil(C1-4)-\underline{N}-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), CY1, CY2 o AR1};
- (TBb)
- -NRv^{1}Rw^{1};
- (TBc)
- etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo;
- (TBd)
- R^{10}CO-, R^{10}S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) o R^{10}CS-
- \quad
- en las que R^{10} se selecciona de los siguientes grupos:
- (TBda)
- CY1 o CY2;
- (TBdb)
- hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(al- quil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo o 2-(AR2)etenilo; o
- (TBdc)
- alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido como se define en (TBa) anteriormente, o con alquil(C1-4)-S(O)_{p}NH- o alquil(C1-4)-S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
- \quad
- en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rv^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-8); Rw^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-CO- o alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 1 ó 2); o
- (TC)
- T se elige de los siguientes grupos:
- (TCa)
- un anillo monocíclico de 4 miembros, completamente saturado, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3};
- (TCb)
- un anillo monocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
- (TCc)
- un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante; o
- (TD)
- T se selecciona de los siguientes grupos:
- (TDa)
- un sistema anular bicíclico de tipo espiro que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares como el único heteroátomo anular, constando la estructura de un sistema anular de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) sustituido (pero no adyacente a la posición enlazante) con un anillo de 3, 4 ó 5 miembros enlazado a un carbono espiro; sistema anular bicíclico que:
- (i)
- está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
- (ii)
- contiene un grupo -N(Rc)- en el sistema anular (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
- (iii)
- está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible; o
- (TDb)
- un sistema anular bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares (y opcionalmente un heteroátomo anular O o S adicional), conteniendo la estructura un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; sistema anular bicíclico el cual:
- (i)
- está totalmente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono enlazante sp^{2};
- (ii)
- contiene un heteroátomo O o S, o un grupo -N(Rc)- en el anillo (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
- (iii)
- está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible;
en los que Rc se selecciona de los grupos (Rc1)
a (Rc5):
- (Rc1)
- alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcanoilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal) y/u opcionalmente monosustituido con ciano, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, fenilo (opcionalmente sustituido del mismo modo que AR definido en lo sucesivo), alquil(C1-4)S(O)q- (q es 0, 1 ó 2); o, en cualquiera menos en el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo(C1-6), está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y fluoro, y/u opcionalmente monosustituido con oxo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, \underline{N}-alquil(C1-4)-\underline{N}-alcanoil(C1-6)-amino, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH- o alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
- (Rc2)
- R^{13}CO-, R^{13}SO_{2}- o R^{13}CS-,
- \quad
- en los que R^{13} se selecciona de (Rc2a) hasta (Rc2e):
- (Rc2a)
- AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
- (Rc2b)
- hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitro-etenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, 2-(AR2a)etenilo;
- (Rc2c)
- alquilo(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-10), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O) (OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], y amino; y/u opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfinato [-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, fluoroalquil-(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}- [estando el grupo alquilo(C1-4) del alquil(C1-4)S(O)_{q}- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, carboxi, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}-, AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- y también grupos que contienen versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 y AR3], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2), y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3);
- (Rc2d)
- R^{14}C(O)O-alquilo(C1-6) en el que R^{14} es AR1, AR2, alquil(C1-4)amino (estando el grupo alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)carbonilo o con carboxi), benciloxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-10) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)};
- (Rc2e)
- R^{15}O- en el que R^{15} es bencilo, alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)}, CY1, CY2 o AR2b;
- (Rc3)
- hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, o de la fórmula (Rc3a)
- \quad
- en la que X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17}, -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2};
- \quad
- en los que R^{17} es hidrógeno (cuando X^{00} es -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2}), y R^{17} es alquilo(C1-4), fenilo o AR2 (cuando X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17} y -NHR^{17}); y R^{16} es ciano, nitro, alquil(C1-4)sulfonilo, cicloalquil(C4-7)sulfonilo, fenilsulfonilo, alcanoilo(C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilo;
- (Rc4)
- tritilo, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
- (Rc5)
- RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- o RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, en los que Rd es alquilo(C1-6); Re es hidrógeno o alquilo(C1-6), o Rd y Re juntos forman una cadena de alquileno(C3-4); Rf es hidrógeno, alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6), di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6); Rg es alquilo(C1-6), hidroxi o alcoxi(C1-6); Rh es hidrógeno o alquilo(C1-6); Ri es hidrógeno, alquilo(C1-6), AR1, AR2, AR2a, AR2b; y Rj es hidrógeno o alquilo(C1-6);
- \quad
- en los que
- AR1
- es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido;
- AR2
- es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular, o un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
- AR2a
- es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
- AR2b
- es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular;
- AR3
- es un anillo heteroarílico bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
- AR3a
- es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
- AR3b
- es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
- AR4
- es un anillo heteroarílico tricíclico de 13 ó 14 miembros opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
- AR4a
- es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, sistemas AR4 que retienen cierto grado, pero no todo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
- CY1
- es un anillo ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico opcionalmente sustituido;
- CY2
- es un anillo ciclopentenílico o ciclohexenílico opcionalmente sustituido;
- \quad
- en los que los sutituyentes opcionales sobre AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 son (en un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) {opcionalmente sustituido con (preferiblemente un) sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, trifluorometilo, alquil (C1-4)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) (este último sustituyente preferiblemente sobre AR1 sólo), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilo, ciano, nitro, alcanoil (C1-4)amino, -CONRvRw o -NRvRw}, trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol, alcoxi (C1-4), alcanoil (C1-4)oxi, dimetilaminometilenaminocarbonilo, di(N-alquil (C1-4))-aminometilimino, carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo, alcanoilo (C1-4), alquil (C1-4)SO_{2}amino, alquenilo (C2-4) {opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxi (C1-4)carbonilo}, alquinilo (C2-4), alcanoil (C1-4)amino, oxo (=O), tioxo (=S), alcanoil (C1-4)amino {estando el grupo alcanoilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi}, alquil (C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) {estando el grupo alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de ciano, hidroxi y alcoxi (C1-4)}, -CONRvRw, -NRvRw [en los que Rv es hidrógeno o alquilo (C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo (C1-4)]; y/o (sobre un átomo de carbono disponible, y también sobre grupos alquilo, excepto que se indique de otro modo), hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometoxi, benzoilamino, benzoilo, fenilo {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alcoxi (C1-4) o ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)imino-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), alcano (C1-4)sulfonamido, -SO_{2}NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo (C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo (C1-4)]; y/o, sobre un átomo de nitrógeno disponible (cuando tal sustitución no dé como resultado una cuaternización), alquilo (C1-4), alcanoilo (C1-4) {en el que los grupos alquilo (C1-4) y alcanoilo (C1-4) están opcionalmente sustituidos con (preferiblemente un) sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquil (C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilo, alcanoil (C1-4)amino, -CONRvRw o -NRvRw [en los que Rv es hidrógeno o alquilo (C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo (C1-4)]}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4)carbonilo u oxo (para formar un N-óxido).
2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según la reivindicación 1, en el que Q es Q1, en el que
R2 y R3 son independientemente hidrogeno o fluoro, y los grupos
definidos en (TCa) a (TCc) se definen mediante las fórmulas (TC1) a
(TC4):
en las que en (TC1):
>A_{3}-B_{3}- es
>C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}- o
>N(Rc);
en las que en (TC2): m1 es 0, 1 ó 2;
>A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o
>C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, - S-,
-SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en las que en (TC3): m1 es 0, 1 ó 2;
>A_{3}-B_{3}- es
>C(Rq)-CH(Rr)- (excepto cuando Rq y
Rr juntos son ambos hidrógeno), y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
>N(Rc);
en la que en (TC4): n1 es 1 ó 2; o1 es 1 ó 2; y
n1 + o1 = 2 ó 3; >A_{3}-B_{3}- es
>C=C(Rr)- o
>C(Rq)-CH(Rr)- o
>N-CH_{2}-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
>N(Rc); Rp es hidrógeno,
alquilo(C1-4) (además de cuando tal
sustitución está definida mediante
>A_{3}-B_{3}-), hidroxi,
alcoxi(C1-4) o
alcanoil(C1-4)oxy;
en las que en (TC1), (TC2) y (TC4), m1, n1 y o1
son como se definen anteriormente:
>A_{3}-B_{3}- es
>N-CH_{2}- y G es
>C(R^{11})(R^{12}), >C=O, >C-OH,
>C-alcoxi(C1-4),
>C=N-OH,
>C=N-alcoxi(C1-4),
>C=N-NH-alquilo(C1-4),
>C=N-N(alquil(C1-4))_{2}
(estando los dos últimos grupos
alquilo(C1-4) anteriores en G opcionalmente
sustituidos con hidroxi), o
>C=N-N-CO-alcoxi(C1-4);
en los que > representa dos enlaces sencillos;
Rq es hidrógeno, hidroxi, halo,
alquilo(C1-4) o
alcanoil(C1-4)oxi;
Rr es (independientemente cuando sea apropiado)
hidrógeno o alquilo(C1-4);
R^{11} es hidrógeno,
alquilo(C1-4),
fluoro-alquilo(C1-4),
alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4)
o hidroxi-alquilo(C1-4), y
R^{12} es
-[C(Rr)(Rr)]_{m2}-N(Rr)(Rc) en la
que m2 es 0, 1 ó 2;
y, excepto la sustitución del anillo definida
mediante G, >A_{3}-B_{3}- y Rp, cada sistema
anular puede estar opcionalmente sustituido además en un átomo de
carbono no adyacente al enlace en >A_{3}- mediante hasta dos
sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo(C1-4),
fluoroalquilo(C1-4) (incluyendo
trifluorometilo),
alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4),
hidroxi-alquilo(C1-4), amino,
amino-alquilo(C1-4),
alcanoil(C1-4)amino,
alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4),
carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo,
AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=O)
(excepto cuando G es >N-Rc y Rc es el grupo
(Rc2) definido aquí anteriormente) o seleccionado independientemente
de Rc; y también hidroxi o halo (los dos últimos sustituyentes
opcionales sólo cuando G es -O- ó -S-);
en los que AR es fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo(C1-4) opcionalmente
sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6
miembros opcionalmente sustituido; y un sistema anular heteroarílico
bicíclico 5/6 ó 6/6 opcionalmente sustituido, en el que los
sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos pueden estar enlazados
vía un átomo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema
bicíclico, y en el que los sistemas anulares heteroarílicos tanto
monocíclicos como bicíclicos están enlazados vía un átomo de carbono
anular y pueden estar (parcialmente) hidrogenados; y
Rc se selecciona de los grupos (Rc1) a (Rc5)
definidos en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según las reivindicaciones 1 y 2, en el que los
sustituyentes opcionales en AR se seleccionan independientemente de
halo, alquilo(C1-4), hidroxi, nitro,
carbamoilo, alquil(C1-4)carbamoilo,
di-(alquil(C1-4))carbamoilo, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino,
alquil(C1-4)amino,
di(alquil(C1-4))amino,
alquil(C1-4)S(O)_{q}-
(q es 0, 1 ó 2), carboxi,
alcoxi(C1-4)carbonilo,
alquenilo(C2-4),
alquinilo(C2-4),
alcanoilo(C1-4),
alcoxi(C1-4),
alquil(C1-4)S(O)_{2}amino,
alcanoil(C1-4)amino, benzoilamino,
benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados de halo,
alcoxi(C1-4) o ciano), furano, pirrol,
pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno,
hidroxiimino-alquilo(C1-4),
alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4),
hidroxi-alquilo(C1-4),
halo-alquilo(C1-4),
nitroalquilo(C1-4),
aminoalquilo(C1-4),
cianoalquilo(C1-4),
alcano(C1-4)sulfonamido,
aminosulfonilo,
alquil(C1-4)aminosulfonilo y
di-(alquil(C1-4))aminosulfonilo.
4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según las reivindicaciones 1-3, en el que
los grupos definidos en (TCa) a (TCc), y (TC1) a (TC4), se definen
mediante las fórmulas (TC5) a (TC11):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Rc es como se define en
la reivindicación
1.
5. Un compuesto de la fórmula (IC), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones
1-4,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que HET es como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-4; R^{2} y
R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son
independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o
AR-tiometilo [en los que AR es fenilo,
fenil-alquilo (C1-4), naftilo,
furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina,
piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno], alquilo
(C1-4), carboxi, alcoxi
(C1-4)-carbonilo, hidroximetilo,
alcoxi (C1-4)metilo o carbamoílo, y Rcp es
ciano, pirimidin-2-ilo,
2-cianoetenilo,
2-ciano-2-(alquil
(C1-4))etenilo, o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO-,
R^{10p}SO_{2}- o R^{10p}CS- {en las que R^{10p} es
hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de
hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con alcoxi
(C1-4), alquil
(C1-4)S(O)_{q}-, alquil
(C1-4)amino, alcanoilo
(C1-4), naftoxi, alcanoil
(C2-6)amino o alquil
(C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que
p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2], imidazol, triazol, pirimidina,
piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol,
piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina,
ftalazina, cinolina o naftiridina, o R^{10p} tiene la fórmula
R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6), en la
que R^{11p} es alquilo (C1-6)}, o Rcp tiene la
fórmula RfC(=O)C(=O)- en la que Rf es alcoxi
(C1-6).
6. Un compuesto de la fórmula (IC), o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, en la que HET es triazol o tetrazol.
7. Un compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, que es:
((5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropyridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-
metil)oxazolidin-2-ona;
metil)oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable
in vivo del mismo.
8. Un compuesto, según la reivindicación 1, que
es:
(5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o sales
farmacéuticamente aceptables, o ésteres hidrolizables in vivo
del mismo, que comprende de (a) a (d):
(a) modificar un sustituyente o introducir un
sustituyente en otro compuesto de fórmula (I);
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que Y es un grupo desplazable
(que puede estar preformado, tal como cloro o mesilato, o se puede
generar in situ, por ejemplo en condiciones de
Mitsunobu)
con un compuesto de fórmula (III):
(III)HET
en la que HET es una forma de base
libre de HET-H, o un HET-anión
formado a partir de la forma de base libre;
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IV):
(IV)Q-Z
en la que Z es un grupo isocianato,
amina o uretano, con un epóxido de la fórmula
(V):
(d) para HET como
1,2,3-triazol, llevar a cabo una cicloadición vía la
azida (en la que Y en (II) es
azida);
y después, si es necesario: (i) eliminar
cualquier grupo protector; (ii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, para uso en un medicamento.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre
caliente.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster hidrolizable in vivo del mismo, y un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
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