DE19907701A1 - Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 wobei DOLLAR A A für einen Rest der Formeln DOLLAR F2, DOLLAR F3 oder DOLLAR F4 steht, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit tricyclischen Indolen substituierte Oxa­ zolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.

Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 und C. H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992), sind N-Aryloxazolidinone mit anti­ bakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoffsubstituierte)phenyl-5- beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.

Ferner sind in der EP 609 441 und EP 657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Monoaminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit tricyclischen Indolen substituierte Oxa­ zolidinone der allgemeinen Formel (I)

wobei
A für einen Rest der Formeln

steht,
in welchen
n für 1, 2 oder 3 steht;
R² für Wasserstoff, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
E für Wasserstoff oder für Halogen steht,
R³ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder -NR⁷R⁸ bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Halo­ gen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
oder
OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen be­ deutet,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für O oder S steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁵ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
G für O oder S steht,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
Q für O oder S steht,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl be­ deutet,
oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege­ benenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen substituiert ist,
oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R²² aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
A für einen Rest der Formeln

steht,
in welchen
n für 1 oder 2 steht;
R² für Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl steht;
E für Wasserstoff oder für F, Cl, Br, I steht,
R³ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
R⁶ Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1- Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3- Pentoxy, 1-(2-Methyl)-butoxy, 1-(3-Methyl)-butoxy, 2-(3- Methyl)-butoxy, 2-(2-Methyl)-butoxy, oder -NR⁷R⁸ bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl be­ deuten,
oder
Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl bedeutet, das gegebenenfalls durch F, Cl, Br, I, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy substituiert ist,
oder
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, F, Cl, Br, I, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycar­ bonyl, OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
oder
OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
D für O oder S steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁵ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
G für O oder S steht,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl bedeutet,
R¹⁹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t- Butyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet
worin
Q für O oder S steht,
R²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso­ propoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentoxy, 2- Pentoxy, 3-Pentoxy, 1-(2-Methyl)-butoxy, 1-(3- Methyl)-butoxy, 2-(3-Methyl)-butoxy, 2-(2-Methyl)- butoxy, oder Trifluormethyl bedeutet,
oder
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeutet, das gegebenenfalls durch F, Cl, Br, I oder Phenyl sub­ stituiert ist,
oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch F, Cl, Br, I, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Iso­ butyl, t-Butyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phen­ oxy, Benzyloxy, Carboxyl oder F, Cl, Br, I substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Was­ serstoff, Phenyl, Pyridyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

Von diesen bevorzugten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen n gleich 1 ist.

Weiterhin sind von diesen bevorzugten Verbindungen erfindungsgemäß besonders diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen n gleich 2 ist.

Insbesondere sind erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) be­ vorzugt, bei denen
A für einen Rest der Formeln

steht,
in welchen
R² für Wasserstoff oder F, Cl, Br steht;
E für Wasserstoff oder für F, Cl, Br steht,
R³ Wasserstoff oder einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
R⁶ Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, oder -NR⁷R⁸ bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
oder
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, die gegebenenfalls durch OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
oder
OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
D für O oder S steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t- Butyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet
worin
Q für O oder S steht,
R²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso­ propoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy oder Trifluor­ methyl bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, d. h. als Enantiomere oder Diastereomere existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennverfahren mit einem gegebe­ nenfalls chiralen Säulenmaterial in die Stereoisomere einheitlichen Bestandteile trennen.

Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei­ spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso­ propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methylpiperidin.

Für die Bezeichnung der Anknüpfungsstelle des Oxazolidinongerüstes an den hetero­ cyclischen Rest soll im Rahmen dieser Erfindung die folgende Numerierung gelten (hier beispielhaft für Verbindungen der Formel (I) gezeigt, bei denen n gleich 1 ist):

Bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in den Positionen 2 und 3 angebunden. Be­ sonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 2 angebunden.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt. Bevorzugt sind der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hex­ oxycarbonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß das Stick­ stoffatom der Oxazolidinoneinheit mit einem tricyclischen Indolrest A verknüpft ist, der einer der folgenden Formeln entspricht:

Hierbei kann gleich 1, 2 oder 3 gewählt werden, womit von der vorliegenden Erfin­ dung Verbindungen mit den folgenden Reste A umfaßt sind:

Von den vorstehend gezeigten Resten sind diejenigen, bei denen an die Indoleinheit ein fünf oder sechsgliedriger Cyclus anneliert sind, d. h. die 6,7,8,9-Tetrahydro­ pyrido[1.2a]indole beziehungsweise die 6,7-Dihydrofurido[1.2a]indole, besonders bevorzugt. Insbesondere sind die 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1.2a]indoleinheiten als Reste A bevorzugt, d. h. die Reste, bei denen an die Indoleinheit ein sechsgliedriger Cyclus anneliert ist.

Der tricyclische Indolrest A kann erfindungsgemäß in 4-Position einen Substituenten E aufweisen, der Wasserstoff oder Halogen, d. h. F, Cl, Br oder I, sein kann. Erfin­ dungsgemäß bevorzugt steht E für H, F, Cl oder Br, besonders bevorzugt für H oder F und insbesondere bevorzugt für H.

Weiterhin kann der tricyclische Indolrest A in 5-Position einen Substituenten R² aufweisen, der Wasserstoff, Halogen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein kann. Vorzugsweise ist R² H, F, Cl, Br, I, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl. Er­ findungsgemäß bevorzugt ist R² H, F, Cl oder Br, besonders bevorzugt H oder F und insbesondere bevorzugt H.

In den vorstehend gezeigten Resten A kann R³ Wasserstoff, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder ein Rest der Formel

sein, worin R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1- Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3-Pentoxy, 1-(2-Methyl)-butoxy, 1-(3-Methyl)-butoxy, 2-(3-Methyl)-butoxy, 2-(2-Methyl)-butoxy, oder -NR⁷R⁸ be­ deutet, worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl bedeuten. Weiterhin kann R³ ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, das gegebenenfalls durch Halogen wie F, Cl, Br, I, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t- Butoxy, substituiert ist, oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Ethinyl darstellen, die gegebe­ nenfalls durch Cyano, Halogen wie F, Cl, Br, I, Carboxyl, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind, worin R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise C_1-6-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1- Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, und R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten. Zudem können die vorstehenden Alkyl- oder Alkenylreste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert sein kann.

Weiterhin kann R³ gleich OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ sein, worin R¹² Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie bei­ spielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl be­ deutet, und R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie bei­ spielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl; Isobutyl, t-Butyl be­ deuten.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist der Rest R³ Wasserstoff oder ein Rest der Formel

worin R⁶ Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, oder -NR⁷R⁸ bedeutet, worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t- Butyl bedeuten. Weiterhin ist R³ erfindungsgemäß bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, die gegebenenfalls durch OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind, worin R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

Zudem kann R³ erfindungsgemäß bevorzugt OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ sein, worin R¹² Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Iso­ butyl, t-Butyl bedeutet, R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

Der Rest R⁴ ist erfindungsgemäß entsprechend dem Rest R³ definiert.

Der Rest D kann für O oder S stehen, wobei erfindungsgemäß O bevorzugt ist.

Der Rest R⁵ kann -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ sein, worin R¹⁵ Wasserstoff, Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes C_1-5-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, und R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder ein geradkettiges oder verzweigtes C_1-5-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

Der Rest G kann für O oder S stehen und ist erfindungsgemäß bevorzugt O.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem der folgenden Reste A:

worin R² und E jeweils H oder F, vorzugsweise H sind,
R³ gleich Wasserstoff oder -COR⁶ ist, worin R⁶ gleich Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder -NR⁷R⁸ ist, worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten,
D gleich O ist, und
R⁴ Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, -CONR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten, oder CH₂OR⁹ oder CH₂NR¹⁰R¹¹ ist, worin R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl bedeutet, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl bedeuten, oder OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet, worin R¹² Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, bedeutet, und R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl bedeuten.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann der Rest R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ stehen, worin R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butyl­ carbonyl bedeutet, R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Phenyl bedeutet, R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten, oder R²⁰ Wasserstoff bedeutet, und R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet
worin Q für O oder S steht. R²² kann geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3-Pentoxy, 1-(2-Methyl)-butoxy, 1-(3- Methyl)-butoxy, 2-(3-Methyl)-butoxy, 2-(2-Methyl)-butoxy sein. Weiterhin kann R³ Trifluormethyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen wie F, Cl, Br, I oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Phenyl substituiert ist. Zudem kann R³ ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie bei­ spielsweise Phenyl oder einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O wie bei­ spielsweise Pyridyl bedeuten, wobei die unter R²² aufgeführten Ringsysteme gegebe­ nenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind. Weiterhin kann R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl sein, das gegebenenfalls durch Phen­ oxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen wie F, Cl, Br, I oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus aus der Reihe S, N und/oder O sub­ stituiert ist. Schließlich kann R³ einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeuten, worin R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie beispiels­ weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist.

R²³ und R²⁴ können gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht, worin R¹⁸ Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und insbesondere bevorzugt Wasserstoff bedeutet, R¹⁹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Phenyl und ins­ besondere bevorzugt Methyl bedeutet, R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten, oder R²⁰ Wasserstoff bedeutet, und R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet, worin Q für O oder S steht und R²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1- Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy oder Trifluormethyl bedeutet.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, umfassend
[A] die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
D, E, R² die oben angegebene Bedeutung haben und
L Wasserstoff oder einen Rest der Formel

bedeutet,
worin R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen steht;
mit einem Reduktionsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

worin
D, E, R² und L die oben angegebene Bedeutung haben;
[B] die Umsetzung der vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formel (III) durch eine Reaktionsfolge, die aus der Gruppe, bestehend aus

• a) Umsetzung mit einem 1-Acylaminopropan-2,3-epoxid und anschließende Reaktion mit Carbonyldümidazol, und
• b) Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester und anschließende Reaktion mit einem Glycidylalkylat unter basischen Bedingungen,

ausgewählt ist, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
D, E, R² und L die oben angegebene Bedeutung haben und
M für einen Rest der Formel

steht,
worin
Q für O steht, und
R²⁵ für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen steht;
oder für -OH steht;
[C] gegebenenfalls die Derivatisierung der vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formel (I) durch eine oder mehrere der folgenden Reaktionen

• i) vollständige Entfernung des Restes D oder Umwandlung von D in R⁵ unter reduktiven Bedingungen und gegebenenfalls Derivatisierung, wobei R⁵ wie oben angegeben ist;
• ii) Überführung des Restes L in einen der Reste R³ oder R⁴, wobei R³ und R⁴ wie oben angegeben sind;
• iii) Überführung des Restes M in den Rest R¹, wobei R¹ wie oben angegeben ist; und

[D] gegebenenfalls die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) mit einer Säure oder Base zu deren physiologisch akzeptablen Salzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder können durch die folgende Reaktionssequenz dargestellt werden:

worin R², E, R⁶ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal für ein Halogen, vorzugsweise Cl oder Br steht.

Die entsprechenden als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Indolderivate sind entweder käuflich erhältlich oder auf einfache, dem Fachmann bekannte Weise (wie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E6b1, S. 546 ff., und E6b2, S. 849 ff., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1994, beschrieben) zugänglich.

Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Indolderivate werden in einem inerten Lösungsmittel wie absolutem Dimethylformamid (DMF) unter Normalbe­ dingen mit einem leichten (etwa 1,1- bis 1,3fachen) Überschuß einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid und anschließend mit einem etwa 1,1- bis 1,5fachen Überschuß eines ω-Halogencarbonsäureesters versetzt. Zur Anfügung eines fünfglie­ drigen Rings an die Indoleinheit geht man von einem 3-Halogenpropansäureester aus. Zur Anfügung eines sechsgliedrigen Rings an die Indoleinheit geht am von eiem 4-Halogenbutansäureester aus. Zur Anfügung eines siebengliedrigen Rings an die Indoleinheit geht man von einem 5-Halogenpentansäureester aus. Bei den vor­ stehenden Halogencarbonsäureestern kann als Halogenrest F, Cl, Br oder I, vor­ zugsweise Cl oder Br dienen, während der alkoholische Anteil, d. h. der Rest R⁶, wie oben angegeben ist.

Die so erhältlichen N-substituierten Indolderivate werden entsprechend einer Dieckmann-Kondensation durch Zugabe einer Base, beispielsweise einem Alkali­ metallalkoholat wie Kalium-t-butylat, im Überschuß (etwa 1,5fach) unter Normal­ bedingungen in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) zu den ge­ wünschten tricyclischen Indolderivaten umgesetzt.

Anschließend kann, falls erwünscht, die Estergruppe in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, durch Decarboxylierung unter sauren Be­ dingungen, beispielsweise durch Zugabe einer Mineralsäure wie Salzsäure, und er­ höhten Temperaturen, beispielsweise Erhitzen auf 50-100°C, vorzugsweise 60-80°C, entfernt werden.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel (II) zu den Verbindungen der Formel (III) kann durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Verfahren der Reduktion einer Nitro- zu einer Aminogruppe durchgeführt werden. Als Beispiele seien die Ver­ wendung von Metallen wie Zn, Fe oder Sn im sauren Medium, die katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff oder Hydrazin mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder die Verwendung von Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, genannt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die katalytische Hydrierung, insbesondere die Verwendung einer im deutlichen Über­ schuß (2- bis 5fach) einzusetzenden Kombination aus Hydrazin und Raney-Nickel.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (III) werden unter Aufbau des Oxazoli­ dinonrings zu den Verbindungen der Formel (I) umgesetzt. Erfindungsgemäß kann diese Umsetzung auf zwei Wegen erfolgen.

Der erste Weg besteht in der Reaktion der Verbindungen der Formel (III) mit einem 1-Acylaminopropanepoxid und anschließende Umsetzung mit einem Kohlensäure­ derivat:

wobei D, E, L, M, R² und die oben angegebene Bedeutung haben und R' und R" gleich oder voneinander verschieden sind und für Halogen wie Cl oder Br, Imidazol, oder für einen Alkoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy oder Ethoxy beziehungsweise einem Aryloxyrest mit bis zu 10 Kohlen­ stoffatomen wie beispielsweise Phenyl oder Benzyl stehen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann. Erfindungsgemäß bevor­ zugt ist die Verwendung von Phosgen, Di- oder Triphosgen oder Dicarbonyl­ imidazol, insbesondere von Dicarbonylimidazol.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit einer äquimolaren bzw. leicht erhöhten Menge der entsprechenden Epoxide wird vorzugsweise in einem haloge­ nierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise Trichlormethan (Chloroform) unter Normalbedingungen gegebenenfalls unter Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers durchgeführt, wobei das entstehende Wasser bei­ spielsweise durch Zugabe eines Dehydrationsmittels wie einem Molekularsieb, Kieselgel, oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsulfat wie Natrium- oder Magnesiumsulfat entfernt werden kann.

Als 1-Acylaminopropan-2,3-epoxide werden vorzugsweise solche verwendet, bei denen die Acylkomponente -COR²⁵ einen Rest R²⁵ besitzt, der für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht. Vorzugsweise ist R²⁵ gleich Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, besonders bevorzugt gleich Methyl oder Ethyl und insbesondere bevorzugt Methyl. Diese 1-Acylaminopropan-2,3-epoxide sind entweder käuflich erhältlich oder auf einfache, dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise aus 3-Amino-1-propen durch Acylierung mit einem Carbonsäure­ derivat wie einem Carbonsäurehalogenid und anschließende Epoxidierung mit bei­ spielsweise einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure zugänglich.

Falls man Verbindungen der Formel (I) mit einer gewünschten absoluten Konfigura­ tion am Oxazolidinonring herstellen möchte, geht man beim ersten Weg vorzugs­ weise von einem chiralen 1-Acylaminopropan-2,3-epoxid aus, welches ebenfalls entweder käuflich erhältlich oder analog zum vorstehend beschriebenen Syntheseweg unter Verwendung einer asymmetrischen Epoxidierung wie beispielsweise einer Sharpless-Epoxidierung zugänglich ist.

Im zweiten Schritt werden die so erhaltenen Verbindungen mit einer äquimolaren bzw. leicht höheren Menge der vorstehend beschriebenen Kohlensäurederivate unter Aufbau des Oxazolidinonrings umgesetzt. Diese Reaktion kann unter Normalbe­ dingungen gegebenenfalls unter Erhitzen auf eine Temperatur von 30-80°C, vorzugs­ weise auf 40-70°C, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise Di­ ethylether oder Tetrahydrofuran (THF), insbesondere Tetrahydrofuran durchgeführt werden.

Der zweite Weg zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) besteht aus einer Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit einem leichten (etwa 1,1- bis 1,5fachen) Überschuß an Chlorameisensäurebenzylester in Anwesenheit einer Base und einer anschließenden Reaktion der so erhaltenen Urethane mit einem Glycidylalkylat im basischen Medium:

worin D, E, L, M, n und R² wie oben angegeben sind.

Der erste Schritt, d. h. die Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester, erfolgt in einem Ether, vorzugsweise Diethylether oder THF, insbesondere THF, als Lösungs­ mittel. Als Basen eignen sich in diesem Schritt im allgemeinen Natriumhydro­ gencarbonat, Natriummethanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Cäsium­ carbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat. Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt im allge­ meinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.

Der zweite Schritt, d. h. die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), erfolgt im allgemeinen in einem Kohlenwasserstoff wie Hexan als Lösungsmittel. Als Basen eignen sich für diesen Schritt im allgemeinen Alkali- oder Erdalkali­ metallalkoholate wie beispielsweise Kalium-t-butylat oder Lithium-t-amylat, die beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit einer alkali- oder erdalkalimetallorganischen Verbindung wie beispielsweise n-Butyllithium erhältlich sind. Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Urethane, eingesetzt. Im allgemeinen wird hierbei in einem Temperaturbereich von -78°C bis 0°C, vorzugsweise bei -30°C gearbeitet.

Anschließend setzt man bei einer Temperatur von -30°C bis 10°C, vorzugsweise bei 0°C, das entsprechende Glycidylalkylat in äquimolaren oder etwas höheren Mengen zu und läßt mehrere Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden unter Normalbe­ dingungen rühren. Als Glycidylalkylate werden vorzugsweise C_1-6-Alkylate einge­ setzt, besonders bevorzugt C_1-4-Alkylate und insbesondere Butyrat. Diese Glycidyl­ alkylate sind entweder käuflich erhältlich oder auf einfache, dem Fachmann bekannte Weise durch Umsetzung von Glycidol mit den entsprechenden Carbonsäuren zu­ gänglich.

Falls man Verbindungen der Formel (I) mit einer gewünschten absoluten Konfigu­ ration am Oxazolidinonring herstellen möchte, geht man beim zweiten Weg vor­ zugsweise von einem chiralen Glycidylalkylat aus, welches ebenfalls entweder käuflich erhältlich oder analog zum vorstehend beschriebenen Syntheseweg unter Verwendung eines chiralen Glycidols, das entweder käuflich erhältlich oder aus 1- Propen-3-ol über eine asymmetrische Epoxidierung wie beispielsweise eine Sharpless-Epoxidierung zugänglich ist, dargestellt werden kann.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auf Wunsch noch weiteren Derivatisierungsreaktionen unterzogen werden, die an bevorzugten Stellen des Her­ stellungsverfahrens durchgeführt werden können.

Beispielsweise kann der Rest D in der tricyclischen Indoleinheit durch herkömmliche Verfahren wie beispielsweise der Umsetzung mit P₄S₁₀ in die entsprechende Thio­ carbonylgruppe überführt werden. Weiterhin kann der Rest D unter reduktiven Be­ dingungen entweder in den Rest R⁵ überführt oder vollständig entfernt werden, wobei R⁵ wie oben angegeben ist. Als Reduktionsmittel für die Umwandlung zu R⁵ kommen beispielsweise Metallhydride wie LiAlH₄ oder NaBH₄ in Betracht. Die so gebildete Hydroxygruppe kann weiter durch herkömmliche Verfahren wie die Williamson-Synthese zu Ethern oder in die Gruppe -NR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁶ und R¹⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgewandelt werden. Im letzteren Fall wird die gebildete OH-Gruppe vorzugsweise in eine gute Abgangsgruppe, beispielsweise das entsprechende Tosylat, Mesylat oder Triflat überführt und anschließend mit einem Stickstoff-Nukleophil wie einem Amin oder zur Herstellung des entspre­ chenden primären Amins beispielsweise einem Phthalimid (Gabriel-Synthese) umge­ setzt. Die Gruppe -NR¹⁶R¹⁷ kann jedoch auch direkt aus dem Rest D durch Um­ setzung mit einem stickstoffhaltigen Nuklephil, beispielsweise Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem Amin, in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Was­ serstoff in Gegenwart eines Katalysators, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure dargestellt werden.

Als Reduktionsmittel für die vollständige Entfernung des Restes D kommen Zn-Hg im sauren Medium (Clemmensen-Reduktion), Hydrazin im basischen Medium (Wolff-Kishner-Reduktion) oder katalytische Hydrierungsverfahren in Betracht. Er­ findungsgemäß bevorzugt ist die katalytische Hydrierung, wobei als Katalysator ins­ besondere Raney-Nickel bevorzugt ist.

Der Rest L, der gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren zunächst -H oder -COR⁶ ist, kann entweder durch die oben beschriebene Decarboxylierungs­ reaktion vollständig entfernt oder durch herkömmliche Verfahren in zahlreiche funk­ tionelle Gruppen überführt werden. Hier sind beispielsweise die Umsetzung mit Aminen oder Ammoniak zu den entsprechenden Amiden (R⁶ = -NR⁷R⁸, worin die Reste R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben), die Reduktion mit bei­ spielsweise metallorganischen Verbindungen wie Cadmiumorganischen Verbin­ dungen zu den entsprechenden Acylderivaten, die Reduktion unter vorstehend bei der Derivatisierung von D beschriebenen Bedingungen zum entsprechenden Alkohol und gegebenenfalls dessen ebenfalls vorstehend beschriebene Umwandlung in die ent­ sprechenden Ether und Amine oder Oxidation mit beispielsweise Pyridiniumdi­ chromat zum entsprechenden Aldehyd zu nennen. Die Umwandlung von -COR⁶ zur entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe wird vorzugsweise durch Decarboxylierung und anschließende Derivatisierung über die Enolform der Ketogruppe D (D = O) durchgeführt. Auch die Umwandlung von -COR⁶ in die Gruppen -OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ erfolgt vorzugsweise über die Reaktionsfolge De­ carboxylierung/α-Derivatisierung von D. Alle vorstehenden Reaktionen sind dem Fachmann geläufig und jedem einschlägigen Fachbuch entnehmbar.

Weiterhin kann auch der Rest M der gemäß vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) derivatisiert werden. So kann die gemäß vorstehenden Verfahren erhaltene Hydroxyverbindung (M = -OH, zweiter Herstellungsweg) durch herkömmliche Methoden wie die Williamson-Synthese verethert oder durch Um­ setzung mit Carbonsäurederivaten wie beispielsweise Carbonsäurehalogeniden und insbesondere Carbonsäurechloriden verestert werden.

Auch kann die Hydroxyverbindung (M = OH) durch Umsetzung mit einer äqui­ molaren Menge oder einem leichten Überschuß eines Alkyl- oder Phenylsulfon­ säurechlorids in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlor-, Trichlor- oder Tetrachlormethan, vorzugsweise Dichlormethan, als Lösungsmittel unter Kühlung auf eine Temperatur im Bereich von -30°C bis +10°C, vorzugsweise -5°C bis +5°C, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem Amin, vorzugsweise Triethyl­ amin, in die entsprechende Sulfonesterverbindung überführt werden.

Die entsprechenden Sulfonesterverbindungen (M = OSO₂R¹⁹, worin R¹⁹ wie oben an­ gegeben ist) können durch Reaktion mit einer äquimolaren Menge oder einem leichten Überschuß an einem Azid, vorzugsweise Natriumazid, in einem Lösungs­ mittel wie beispielsweise DMF und Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 50-100°C, vorzugsweise 50-80°C, in die entsprechenden Azide (M = N₃) derivatisiert werden.

Aus diesen Aziden sind wiederum durch herkömmliche Reduktionsreaktionen die entsprechenden Aminverbindungen (M = -NR²⁰R²¹, worin R²⁰ und R²¹ wie oben an­ gegeben sind) zugänglich. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Reduktion des Azidrestes mit (CH₃O)₃P und Salzsäure. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösungs­ mittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C. Als Lösungsmittel eignen sich hierbei wie bei den anderen vorstehend beschriebenen Reaktionen auch alle inerten organischen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Di­ ethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Die so erhaltenen Aminverbindungen (M = -NR²⁰R²¹) können schließlich durch Standardreaktionen, die dem Fachmann geläufig und jedem einschlägigen Lehrbuch entnehmbar sind, in Amid-, Urethan-, Harnstoff oder Phosphorsäureamidderivate überführt werden. Hierfür setzt man die Aminverbindung mit den entsprechenden Carbonsäure-, Kohlensäure-, Carbamoyl- oder Phosphorsäurederivaten, vorzugs­ weise den Halogeniden davon, um. Beispielhaft sei hier die Darstellung von Thio­ urethanen (M = CSOR²², worin R²² wie oben angegeben ist) erläutert, die durch Um­ setzung des Amins mit einem deutlichen Überschuß an einem Thiokohlensäure­ esterderivat wie beispielsweise einem Dithiokohlensäure-O,S-diester in einem gängigen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, insbesondere Methanol, unter Normalbedingungen gelingt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen bei ge­ ringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime und einige gram-negative Bakterien sowie Mycobacterien, Corynebakterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tier­ medizin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikro­ organismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime und bakterien­ ähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Er­ reger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zube­ reitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma­ zeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt­ mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge­ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die er­ findungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, ins­ besondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Bei­ spielen veranschaulicht.

Beispiele

Bei den nachstehenden Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, soweit nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozente.

Liste der verwendeten Laufmittelgemische zur Chromatographie

I Dichlormethan : Methanol
II Dichlormethan
III Essigester

Abkürzungen

Z Benzyloxycarbonyl
Boc tert.Butoxycarbonyl
DMF Dimethylformamid
Ph Phenyl
Me Methyl
THF Tetrahydrofuran
CDI Carbonyldiimidazol
DCE Dichlorethan

1. Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(2-Ethoxycarbonyl-5-nitroindol-1-yl)-butansäureethylester

4,0 g (17,1 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäureethylester werden in 200 ml abs. DMF gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 0,89 g (22 mmol) 60%igem Natrium­ hydrid versetzt. Anschließend werden langsam 3,67 g (19 mmol) 4-Brombutan­ säureethylester zugegeben. Der Ansatz wird anschließend eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Reaktor/Essigester 20 : 1) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus iso-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,42 g (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 115°C
R_f (CH₂Cl₂): 0,48

Beispiel II 2-Nitro-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]-indol-8-carbonsäureethyl­ ester

15,30 g (43,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden portionsweise zur bei Raumtemperatur rührenden Suspension von 8,08 g (72 mmol) Kalium-t-butylat in 230 ml THF gegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, an­ schließend mit 27 ml Wasser und 12,2 ml 2M Salzsäure versetzt und eingeengt.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10,64 g (80% der Theorie)
Schmelzpunkt: 205 bis 208°C (unter Zersetzung)
R_f (CH₂Cl₂): 0,45

Beispiel III 2-Nitro-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol

2 g (6,62 mmol) der in Beispiel II erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 40 ml Ethanol und 40 ml konzentrierter Salzsäure 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein­ rotiert.

Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel (CH₂Cl₂) chromato­ grahiert.
Ausbeute: 1,29 g (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 186°C
R_f (I, 20 : 1): 0,64

Beispiel IV 2-Amino-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-8-carbonsäure­ ethylester

19,36 g (0,64 mol) der in Beispiel II erhaltenen Verbindung werden in 1,9 l absolutem THF vorgelegt und mit 6,41 g (1,28 mol) Hydrazinhydrat und 7,7 g Raney-Nickel versetzt. Nach 10 Minuten wird das Raney-Nickel abfiltriert, gut nach­ gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird aus iso-Propanol um­ kristallisiert.
Ausbeute 11,1 g (64% der Theorie)
R_f (I, 10 : 1): 0,53

Die in Tabelle 1 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 1

Beispiel VI (2R)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol- 2-yl)-amino-2-hydroxypropyl-acetamid

3,77 g (13,9 mmol) der via Beispiel IV erhaltenen Verbindung werden mit 1,75 g (15,2 mmol)(2S)-2,3-Epoxypropylacetamid in Chloroform gelöst, mit 8,31 g Kiesel­ gel versetzt, einrotiert und zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der An­ satz wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und das Produkt eluiert (Laufmittel CH₂Cl₂/MeOH 50 : 1 bis 10 : 1). Neben dem Produkt werden 940 mg Edukt zurück­ erhalten.
Ausbeute: 2,28 g (56% der Theorie, bezogen auf umgesetztes Edukt)
R_f (I, 10 : 1) 0,22

Die in Tabelle 2 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 2

Beispiel VIII 2-(Benzyloxycarbonylamino)-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2a]in­ dol-8-carbonsäureethylester

500 mg (1,84 mmol) der in Beispiel IV erhaltenen Verbindung werden in einem Ge­ misch aus 4 ml Wasser, 10 ml THF und 4 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat­ lösung vorgelegt. Anschließend werden bei 8°C 344,6 mg (2 mmol) Chlorameisen­ säurebenzylester zugegeben und 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Der Ansatz wird auf Wasser/Essigester gegeben. Es wurde mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 406 mg (73% der Theorie)
Schmelzpunkt: 142 bis 144°C
R_f (I, 20 : 1): 0,69

Die in Tabelle 3 aufgeführte Verbindung wurden analog erhalten.

Tabelle 3

2. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (5S)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2a]indol-2- yl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon

300 mg (0,77 mmol) der in Beispiel VI erhaltenen Verbindung werden mit 163 mg (1 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol in 40 ml THF über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend 7 Stunden bei Rückfluß gerührt. Nach erneuter Zugabe von 82 mg (0,5 mmol) CDI wird 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird einge­ engt und das Rohprodukt an Kieselgel (Laufmittel I, 100 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 186 mg (58% der Theorie)
R_f (I, 10 : 1) 0,4

Die in Tabelle 4 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 4

Beispiel 3 (5S)-3-(8-Ethoxycarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-2-yl)-5 - acetaminomethyl-2-oxozolidinon

50 mg (0,121 mmol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 5 ml Ethanol und 2,5 ml Wasser gelöst und mit einer Spatelspitze neutral gewaschenem Raney-Nickel 3 Stunden Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösungsmittel einrotiert.
Ausbeute: 47 mg (98% der Theorie)
Schmelzpunkt: 202°C
R_f (I, 10 : 1): 0,56

Die in Tabelle 5 aufgeführte Verbindung wurde als Nebenprodukt erhalten.

Tabelle 5

Beispiel 5 (5R)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-2- yl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon

371 mg (4,2 mmol) tert.-Amylalkohol werden in 1 ml Hexan gelöst und bei -30°C 0,26 ml n-BuLi (2,5 M in Hexan) zugetropft. Diese Lösung wird zur bei 0°C rührenden Lösung von 530 mg (1,3 mmol) der in Beispiel VIII erhaltenen Verbin­ dung in 2 ml Dimethylacetamid getropft und 15 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 235 mg (1,63 mmol) (R)-Glycidylbutyrat zugegeben und unter Erwärmung auf Raumtemperatur 3 Stunden nachgerührt. Unter Eisbadkühlung werden 3 ml Wasser, 2 ml Methanol und 0,3 ml Essigsäure zugegeben und 30 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 372 mg (70% der Theorie)
R_f (I, 20 : 1): 0,11.

Die in Tabelle 6 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 6

Beispiel 7 (5R)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-2- yl)-5-(methylsulfonyloxymethyl)-2-oxazolidinon

325 mg (0,87 mmol) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung werden bei 0°C in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,18 ml (1,29 mmol) Triethylamin und 0,07 ml (0,96 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Es wird 90 Minuten bei 0°C nachge­ rührt, der Ansatz eingeengt und das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel (Laufmittel I, 100 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 450 mg (65% der Theorie)
R_f (I, 20 : 1) 0,625

Die in Tabelle 7 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 7

Beispiel 9 (5R)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-2- yl)-5-azidomethyl-2-oxazolidinon

240 mg (0,53 mmol) der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung werden mit 45 mg (0,69 mmol) Natriumazid in 5 ml DMF 3 Stunden bei 70°C gerührt.

Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 173 mg (82% der Theorie)
Schmelzpunkt: 86 bis 88°C (Zersetzung)
R_f (III): 0,5

Die in Tabelle 8 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 8

Beispiel 11 (5S)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-2- yl)-5-aminomethyl-2-oxazolidinonhydrochlorid

150 mg (0,38 mmol) der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung wird in 1,7 ml Dimethoxyethan vorgelegt, mit 0,1 ml Trimethylphosphit versetzt und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird mit 0,08 ml 6N Salzsäure versetzt und 2 Stunden Rückfluß gekocht. Der entstehende Niederschlag wird isoliert, mit Methyl-t­ butylether gewaschen und aus Methanol/Methyl-tbutylether umkristallisiert.
Ausbeute: 75 mg (53% der Theorie)
Schmelzpunkt: 207°C (Zersetzung)
R_f (I, 1 : 1): 0,16

Die in Tabelle 9 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 9

Beispiel 13 (5S)-3-(8-Ethoxycarbonyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2a]indol-2- yl)-5-(methoxy-thiocarbonylaminomethyl)-2-oxazolidinon

65 mg (0,175 mmol) der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung werden in 2 ml Methanol vorgelegt und mit 0,11 ml (0,61 mmol) Diisopropyl-ethylamin und 43 mg (0,35 mmol) Dithiokohlensäure-O,S-dimethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel I, 80 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 27 mg (34% der Theorie)
Schmelzpunkt: 110 bis 112°C
R_f (I, 10 : 1): 0,67

Die in Tabelle 10 aufgeführte Verbindung wurde analog erhalten.

Tabelle 10

Beispiel 15 (5S)-3-(9-Amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1.2a]indol-2-yl)-5-acetyl­ methylamino-2-oxazolidinon

100 mg (0,29 mmol) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung werden mit 450 mg (5,9 mmol) Ammoniumacetat in 5 ml Methanol vorgelegt. Nach Zugabe von 25 mg (0,39 mmol) Natriumcyanoborhydrid wird sechs Stunden bei Raumtemperatur nach­ gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester gewaschen und die wäßrige Phase einrotiert. Der Rückstand wird zunächst durch Chromatographie an Kieselgel (Lauf­ mittel I, 5 : 1) und anschließend durch HPLC gereinigt.
Ausbeute: 16 mg (16% der Theorie)
R_f (I, 10 : 1): 0,19

Biologische Untersuchungen

Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 : 250 verdünnt wurden. Zu 100 µl der verdünnten, wirkstoff­ haltigen Nährlösungen wurden je 100 µl Inokulationslösung gegeben.

Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzen­ tration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.

MHK-Werte (µg/ml)

Claims (9)

1. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
wobei
A für einen Rest der Formeln
steht,
in welchen
n für 1, 2 oder 3 steht;
R² für Wasserstoff, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
E für Wasserstoff oder für Halogen steht,
R³ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder -NR⁷R⁸ bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen, OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
oder
OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für O oder S steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁵ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
G für O oder S steht,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel
bedeutet
worin
Q für O oder S steht,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl be­ deutet,
oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R²² aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6gliedrigen Heterocyclus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Was­ serstoff, Phenyl, Pyridyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.

2. Oxazolidinone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
A für einen Rest der Formeln
steht,
in welchen
n für 1 oder 2 steht;
R² für Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl steht;
E für Wasserstoff oder Ihr F, Cl, Br, I steht,
R³ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁶ Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1- Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3- Pentoxy, 1-(2-Methyl)-butoxy, 1-(3-Methyl)-butoxy, 2-(3- Methyl)-butoxy, 2-(2-Methyl)-butoxy, oder -NR⁷R⁸ bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl bedeuten,
oder
Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl bedeutet, das gegebenenfalls durch F, Cl, Br, I, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy substituiert ist,
oder
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, F, Cl, Br, I, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycar­ bonyl, OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
oder
OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
D für O oder S steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁵ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁵ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1- Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
G für O oder S steht,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl bedeutet,
R¹⁹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t- Butyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel
bedeutet
worin
Q für O oder S steht,
R²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso­ propoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentoxy, 2- Pentoxy, 3-Pentoxy, 1-(2-Methyl)-butoxy, 1-(3- Methyl)-butoxy, 2-(3-Methyl)-butoxy, 2-(2-Methyl)- butoxy, oder Trifluormethyl bedeutet,
oder
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl be­ deutet, das gegebenenfalls durch F, Cl, Br, I oder Phenyl substituiert ist,
oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch F, Cl, Br, I, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Iso­ butyl, t-Butyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phen­ oxy, Benzyloxy, Carboxyl oder F, Cl, Br, I substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Was­ serstoff, Phenyl, Pyridyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

3. Oxazolidinone nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß n gleich 1 ist.

4. Oxazolidinone nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
n gleich 2 ist.

5. Oxazolidinone nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß,
A für einen Rest der Formeln
steht,
in welchen
R² für Wasserstoff oder F, Cl, Br steht;
E für Wasserstoff oder für F, Cl, Br steht,
R³ Wasserstoff oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁶ Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy, oder -NR⁷R⁸ bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
oder
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet, die gegebenenfalls durch OR⁹ oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R⁹ Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
oder
OR¹² oder -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
worin
R¹² Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten,
D für O oder S steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeutet,
R¹⁹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t- Butyl oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel
bedeutet
worin
Q für O oder S steht,
R²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso­ propoxy 1-Butoxy, 2-Butoxy, t-Butoxy oder Trifluor­ methyl bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel (I), umfassend
[A] die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
D, E, R² die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und
L Wasserstoff oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht;
mit einem Reduktionsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
D, E, R² und L die oben angegebene Bedeutung haben;
[B] die Umsetzung der vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formel (III) durch eine Reaktionsfolge, die aus der Gruppe, bestehend aus
c) Umsetzung mit einem 1-Acylaminopropan-2,3-epoxid und an­ schließende Reaktion mit Carbonyldiimidazol, und
d) Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester und anschließende Reaktion mit einem Glycidylalkylat unter basischen Bedingungen,
ausgewählt ist, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin
D, E, R² und L die oben angegebene Bedeutung haben und
M für einen Rest der Formel
steht,
worin
Q für O steht, und
R²⁵ für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen steht;
oder für -OH steht;
[C] gegebenenfalls die Derivatisierung der vorstehend erhaltenen Verbin­ dungen der Formel (I) durch eine oder mehrere der folgenden Reak­ tionen
iv) vollständige Entfernung des Restes D oder Umwandlung von D in R⁵ unter reduktiven Bedingungen und gegebenenfalls Derivatisierung, wobei R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist;
v) Überführung des Restes L in einen der Reste R³ oder R⁴, wobei R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind;
vi) Überführung des Restes M in den Rest R¹, wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist; und
[D] gegebenenfalls die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) mit einer Säure oder Base zu deren physiologisch akzeptablen Salzen.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Oxazolidinone der allge­ meinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger beziehungsweise mit pharmazeu­ tisch verträglichen Zusatzstoffen.

8. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Verwendung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung bakterieller Infektionen.