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Die Erfindung betrifft optisch aktive 3,4-Dihydrobenzoxazinderivate sowie ein Verfahren zu
deren Herstellung. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung
hervorragender antibakterieller Mittel verwendbar.
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Ofloxacin (I), ((±)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro--7H-
pyrido [1,2,3-de] [1,4]-benzoxazin-6-karbonsäure) ist als hervorragend wirkendes
synthetisches, antibakterielles Mittel bekannt und wird als solches eingesetzt.
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Ofloxacin besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in Position 3 und wird als
racemische Mischung erhalten. Es wurde bestätigt, daß von den beiden Isomeren die durch
die nachfolgende Formel wiedergegebene 3S-Methylverbindung (IS) eine höhere Aktivität
und eine geringere Toxizität im Vergleich zu der racemischen Verbindung oder der 3R-
Methylverbindung (IR) aufweist.
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Die Synthese der durch die Formel (IS) wiedergegebenen Verbindung erfolgte durch
Konvertierung der optisch aktiven Benzoxazin-Zwischenprodukte, die, wie in der EP-A-206
283 beschrieben, durch optische Trennung der entsprechenden racemischen
Benzoxazinderivate erhalten wurden.
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Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Zwischenprodukte, die eine
verbesserte Synthese der Verbindungen des oben genannten Typs erlauben.
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Intensive Untersuchungen ergaben, daß eine asymmetrische Reduktion von 3-Alkyl-2H-
[1,4]benzoxazin mit chiralen Reduktionsmitteln zu optisch aktivem 3-Alkyl-3,4-dihydro-2H-
[1,4]benzoxazin mit hoher optischer Reinheit führt.
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Umfassende Untersuchungen der Synthese optisch aktiver 3-Alkyl-3,4-dihydro-2H-
[1,4]benzoxazinderivate, insbesondere des 3S-Isomeren, führten zu dem Ergebnis, daß
entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema Verbindungen der Formel (II) als
Zwischenprodukte bei der Synthese des optisch aktiven Isomeren von durch die Formel
(IIIS) wiedergegebenen 3,4-Dihydrobenoxazinen durch Reduktion mit chiralen
Reduktionsmitteln eingesetzt werden können:
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Die Erfindung betrifft daher die oben genannten Verbindungen der Formeln II und IIIS,
worin X² für ein Fluoratom, X³ für ein Halogenatom und R¹ für eine Methyl- oder
Ethylgruppe stehen, und die Salze davon.
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Wie oben ausgeführt, sind das 3S-Isomer des Ofloxazins und dessen Analoge bevorzugt.
Die Synthese der Verbindung (IS) und derer Analoge erfolgt am besten dadurch, daß man
von der optisch aktiven Verbindung (IIIS) ausgeht. Diese optisch aktive Verbindung (IIIS)
wird durch asymmetrische Reduktion der Verbindung (II) unter Verwendung eines chiralen
Reduktionsmittels mühelos hergestellt. Geeignete chirale Reduktionsmittel umfassen eine
Vielzahl verschiedener, für die vorliegende Erfindung verwendbarer Reagenzien, wie zum
Beispiel einen chiralen Komplex von Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie einen
chiralen Komplex von Metallkatalysatoren. Derartige Komplexe sind beispielsweise:
chirale Acyloxyborhydride (wie in T. Iwakuma et al., Chem. Pharm. Bull., 31, 70 (1983)
offenbart); ein Komplex eines chiralen Aminoalkohols und eines Borans (wie in 5. Ituno et
al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2039 (1985) offenbart); Kalium-9-O-(1,2 :
5,6-di-O-Isopropyliden-alpha-D-glucofuranosyl)-9-boratabicyclo[3,3,1]nonan (wie in H.C. Brown,
J. Ora. Chem., 51, 3396 (1986) offenbart); ein Komplex von (-)-Ephedrin, N-Ethylanilin
und Lithiumaluminiumhydrid (wie in K. Koga et al., Tetra. Lett., 275 (1980) offenbart); ein
Komplex von (S)-2-(2,6-Xylidomethyl)pyrrolidin und Lithiumaluminiumhydrid (wie in M.
Mukaiyama et al., Heterocycles, 12, 499 (1979) offenbart); ein Komplex einer 2,2'-
Dihydroxy-1,1'-binaphthyl-Hydroxyl-Verbindung und Lithiumaluminiumhydrid (wie in R.
Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 3129 (1979) offenbart); mit Weinsäure
modifiziertes Nickel-Palladium-Kieselgur (wie in Y. Orido et al., J. Synth. Ora. Chem.
Japan, 34, 672 (1976) offenbart); ein Komplex von Pyrrolidinobiphosphinen und Rhodium
(wie in K. Achiwa et al., Tetra. Lett., 4477 (1986) offenbart) und dergleichen. Die
Offenbarungsgehalte dieser Literaturstellen werden in die vorliegende Anmeldung durch
Bezugnahme eingeführt. Unter diesen chiralen Reduktionsmitteln sind chirale
Alkalimetallacyloxyborhydride insbesondere bevorzugt, da mit diesen Reagenzien eine hohe
optische Reinheit des Produkts erhalten wird. Darüberhinaus können diese Reagenzien
leicht aus Natriumborhydrid und Prolinderivaten hergestellt werden und diese Reagenzien
weisen eine geringere Gefährlichkeit als der Aluminiumkomplex auf.
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Das Reagens entspricht der nachfolgenden Formel:
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MBH4-n(RCOO)n
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worin M für ein Alkalimetall wie Lithium, Natrium und Kalium steht; und n eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; und RCOO einen Acyloxy-Rest darstellt, wie zum Beispiel einen
Acetoxy-, einen Propionyloxy-, einen Chloracetoxy-, oder einen Benzoyloxy-Rest oder
einen Rest, der durch die nachfolgende Formel wiedergegeben wird:
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worin R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie zum Beispiel eine
Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, zum
Beispiel eine unsubstituierte oder substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen in deren Alkylgruppe, wie zum Beispiel eine Benzylgruppe oder eine
substituierte Benzylgruppe; oder R² und R³ sich verbinden und eine Methylenkette wie -
(CH&sub2;)m- darstellen können, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; R&sup4; eine
Alkylgruppe bedeutet mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Methylgruppe
und Ethylgruppe etc.; eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem oder mehreren Halogenatomen, einer
oder mehreren Nitrogruppen, einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel eine
Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe und eine iso- oder tert-Butoxygruppe etc.; oder eine
Phenylalkyloxygruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und die
Phenylgruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren
Nitrogruppen und/oder einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und dergleichen.
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Als Acylrest des chiralen Acyloxyborhydrids ist eine (S)-Aminosäure, insbesondere N-Acyl-
(S)-prolin, am meisten bevorzugt; zum Beispiel (S)-N-Isobutyloxycarbonylprolin oder (S)-N-
Benzyloxycarbonylprolin und dergleichen. Diese chiralen Acyloxyborhydride können leicht
hergestellt werden aus Alkalimetallborhydrid und N-Acyl-(S)-prolin in Tetrahydrofuran, wie
von Iwakuma et al. (J. Synth. Org. Chem., Japan, 41, 453 (1983); Chem. Pharm. Bull.,
31, 70 (1983) berichtet. Der Buchstabe "n", der die Anzahl der Acyloxyreste in dem
Reduktionsmittel bedeutet, hat einen Wert in dem Bereich von 1 bis 3 und ist zur
Erreichung einer höheren optischen Reinheit des reduzierten Produktes vorzugsweise 3,
wie in den angegebenen Literaturstellen berichtet. Das molare Verhältnis zwischen dem
2H-Benzoxazinderivat (II) und dem Reduktionsmittel liegt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 5,
vorzugsweise 1 : 2,5.
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Die Reduktion mit den chiralen Acyloxyborhydriden kann in einem gegenüber der Reaktion
inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise in Diethylether, 1,2-
Dimethoxyethan, Acetonitril, Toluol, Ethylacetat, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,1,2,2-
Tetrachlorethylen, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan und Dichlormethan und dergleichen.
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Von diesen Lösungsmitteln sind die halogenhaltigen Lösungsmittel bevorzugt. Die Menge
des Lösungsmittels kann gegenüber der Menge des Benzoxazinderivates (II) im Bereich von
5 bis 50 Volumenteilen, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 20 Volumenteilen, liegen. Die
Reduktion kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung eines Acyloxyborhydrides
und eine Lösung von 2H-Benzoxazin in einem der oben genannten Lösungsmittel mischt.
Die Chiralität des erhaltenen Reduktionsproduktes entspricht der des Liganden des
verwendeten Reduktionsmittels. Das heißt, wenn ein von einer S-Aminosäure abgeleitetes
Acyloxyborhydrid verwendet wird, weist das Reduktionsprodukt S-Konfiguration auf.
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Selbst wenn die optische Reinheit des Produktes nicht sehr hoch ist, kann optisch reines
3,4-Dihydrobenzoxazin aus einer unbearbeiteten Mischung durch einfache Reinigung, zum
Beispiel Umkristallisierung, leicht erhalten werden. Die Reinigung einer Mischung, in der ein
Isomer in einer größeren Menge als das andere vorhanden ist, ist viel leichter als die
Reinigung einer Mischung, die gleiche Mengen der Isomeren enthält.
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Die Reduktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -60ºC bis etwa 60ºC,
vorzugsweise von -45ºC bis 20ºC, über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa
48 Stunden durchgeführt werden.
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Das Ende der Reaktion kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLC) bestimmt
werden.
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Unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert, es
wird jedoch festgestellt, daß diese nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung
beschränken sollen. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und
Verhältnisangaben, sowie andere vergleichbare Angaben, auf das Gewicht.
REFERENZBEISPIEL 1
2-(2,2-Ethylendioxypropyloxy)-3,4-difluornitrobenzol (2)
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Eine Mischung von 4,6 g 3,4-Difluor-2-(2-oxopropyloxy)nitrobenzol (1), 1,5 g
Ethylenglykol, einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 60 ml wasserfreien
Benzols wurde 1 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während man unter Verwendung eines
Dean-Stark-Apparates Wasser entfernte. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zweimal
mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Hilfe einer 80 g -
Silikagelsäule gereinigt, die mit Chloroform eluiert wurde, wodurch man 5 g des
Nitroderivates in Form eines gelben, öligen Produktes (2) erhielt.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
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1.50 (3H, s, -CH&sub3;), 4.00 (4H, s, -OCH&sub2;CH&sub2;O-),
4.16 (2H, AB-q, J=10.5 Hz, -CH&sub2;C< ), 7.0(1H, ddd,
J=10.5, 9,8 Hz, arm.), 7.66 (1H, ddd, J=9.5, 5.5,
3 Hz, arm.)
REFERENZBEISPIEL 2
2-(2,2-Ethylendioxypropyloxy)-3,4-difluoranilin (3)
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Zu einer Lösung von 1,6 g des gemäß Referenzbeispiel 1 erhaltenen Nitroderivates (2) in
70 ml wasserfreiem Ethanol wurden 2,0 g 5%-Palladium auf Holzkohle (50% feucht)
gegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die
Wasserstoffabsorption beendet war. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtration
wurde das Lösungsmittel des Filtrates unter verringertem Druck entfernt, wobei man 1,3 g
des Anilins in Form eines öligen Produktes (3) erhielt.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
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1.50 (3H, s, -CH&sub3;) 3.96 (2H, s, -OCH&sub2;C< ) 4.04 (4H, s,
-OCH&sub2;CH&sub2;O-), 3.8-4.2 (2H, br.m, NH&sub2;), 6.36 (1H, ddd,
J=9.5, 5.5,3 Hz, arm.), 6.70 (1H, ddd, J=11, 9.5,
9 Hz, arm.)
REFERENZBEISPIEL 3
7,8-Difluor-3-methyl-2H-[1,4lbenzoxazin (II)
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Eine Mischung von 1,3 g des gemäß Referenzbeispiel 2 erhaltenen Anilins, 30 ml 2N
Salzsäure und 30 ml Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde Natriumbikarbonat zugefügt, bis die wäßrige Phase neutralisiert war. Die Mischung
wurde dreimal mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und anschließend
getrocknet. Das Lösungsmittel entfernte man unter verringertem Druck, wobei man das
Benzoxazin (II) in Form eines gelben, öligen Produktes erhielt.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
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2.16 (3H, s, -CH&sub3;), 4.60 (2H, s, -OCH&sub2;-), 6.26 (1H,
ddd, J=9, 5, 3 Hz, C&sub5;-H), 6.5-6.8 (1H, m, C&sub6;-H)
BEISPIEL 1
(S)-7,8-Difluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-[1,4]benzoxazin (IIIS)
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Eine Mischung von 1,81 g Anilin (3) und 9 ml 35-prozentiger Salzsäure wurde bei 70 bis
80ºC eine Minute gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und diese
Lösung wurde zu 14,5 ml einer eisgekühlten 28-prozentigen wäßrigen Ammoniaklösung
zugetropft. Ausgefallenes Imin (II) wurde mit drei 10 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert
und der Extrakt wurde mit 5 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
verringertem Druck entfernt, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Das NMR-
Spektrum dieses Rückstands war mit demjenigen identisch, das man in Referenzbeispiel 2
erhielt und wies einen Schmelzpunkt von 51,2ºC auf.
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Massenspektrum: m/Z = 183 (M&spplus;)
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Elementaranalyse für C&sub9;H&sub7;F&sub2;NO:
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berechnet: C 59.02; H 3.85; N 7.65
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gefunden: C 58.91; H 3.89; N 7.49
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Tris[(S)-N-Isobutyloxycarbonylpropyloxy]hydroborat wurde aus Natriumborhydrid und
N-Isobutyloxycarbonyl-(S)-prolin hergestellt, und eine Lösung von 15,5 g dieses Hydrids
in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde auf -41ºC gekühlt. Hierzu wurde unter
Stickstoffatmosphäre eine Lösung des oben erhaltenen Imins (II) in wasserfreiem
Dichlormethan (15 ml) gegeben (am Ende der Zugabe stieg die innere Temperatur auf -34
ºC). Die Reaktionsmischung wurde bei -40 bis -5ºC 40 Minuten gerührt, und
anschließend wusch man die Mischung mit einer 5-prozentigen wäßrigen
Citronensäurelösung, einer 10-prozentigen wäßrigen Natriumkarbonatlösung und mit Wasser. Für die
quantitatative Analyse der Dichlormethanlösung unter Verwendung der
Hochdruckflüssigkeitschromatographie wurde eine Ausbeute von 1,2945 g (S)-7,8-Difluor-3,4-
dihydro-3-methyl-2H-[1,4]benzoxazin (IIIS) berechnet (Säule: YMC-Pack®, A-312 ODS;
Eluens: Mischung von Acetonitril und Wasser (5 : 3, bezogen auf das Volumen);
Geschwindigkeit: 1 ml/min.). Das Verhältnis zwischen dem S-Isomeren und dem R-Isomeren
betrug 21 : 3 : 1(91% ee*), wobei die in dem nachfolgenden Beispiel 2 erwähnte
analytische Methode zur Anwendung kam.
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* Anmerkung: "% ee" ist eine Abkürzung für "% Enantiomer-Überschuß" und stellt
ein Maß für die optische Reinheit einer optisch aktiven Verbindung dar (siehe
beispielsweise Asymmetric Synthesis, Vol. 1, S. 45, 60, Academic Press, New York (1983),
herausgegeben von J.D. Morrison et al.). Der "% ee" wird wie folgt berechnet:
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[R] - [S]/[R] + [S] · 100
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worin [R] für ein molares Verhältnis eines Isomeren in Prozent steht und [S] dasjenige des
anderen Isomeren bedeutet, wobei [R]+[S] 100% ergeben.
BEISPIEL 2
(S)-7,8-Difluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-[1,4]benzoxazin (IIIS)
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Zu einer Mischung von 3,7 g eines herkömmlich aus Natriumborhydrid und (S)-N-
Benzyloxypyrolin hergestellten tris[(S)-N-Benzyloxycarbonylpropyloxy]hydroborates und
wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde eine Lösung von 250 mg des zyklischen Imins
(II) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei
Raumtemperatur (etwa 20-30ºC) 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit einer
wäßrigen gesättigten Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und
anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels einer 40 g-Silikagelsäule gereinigt, die
mit Chloroform eluiert wurde, wobei man eine Ausbeute von 150 mg (S)-7,8-Difluor-3,4-
dihydro-3-methyl-2H-[1,4]benzoxazin (IIIS) in Form eines gelblichen Öls erhielt. Der
Rückhaltewert (RF) bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) und das NMR-Spektrum
waren identisch mit denen der racemischen Verbindung. Die optische Reinheit des
Produktes wurde in Form eines N-3,5-Dinitrobenzoylderivates bestimmt, das durch
Erwärmung einer Mischung von 3,5-Dinitrobenzoylchlorid (54 mg), dem Produkt (III) (19,7
mg), Pyridin (16,4 mg) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) auf 30 bis 40ºC über einen Zeitraum
von 30 Minuten erhalten wurde. Die Analyse wurde mittels
Hochdruckflüssigkeitschromatographie durchgeführt (Säule: OA-4200, 4,6 mm · 250 mm, erhältlich von Sumitomo
Chemical Co., Ltd.; Lösungsmittel: n-Hexan: 1,2-Dichlorethan : Ethanol = 10 : 0,9 : 0,1,
bezogen auf das Volumen; Geschwindigkeit: 1,0 ml/min.). Es zeigte sich, daß durch diese
Reduktion das besonders bevorzugte S-Isomere (IIIS) als Hauptprodukt in einem Verhältnis
von 89 : 11(78% ee) erhalten wird.
REFERENZBEISPIEL 4
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Zu einer Lösung von 150 mg des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Benzoxazinderivates und 0,2
ml Pyridin in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise eine
Dichlormethanlösung (5 ml) eines Säurechlorids gegeben, das aus 300 mg (S)-N-p-Toluolsulfonylprolin und
Thionylchlorid hergestellt wurde und man rührte die Mischung bei Raumtemperatur 4
Stunden. Die Reaktionsmischung wusch man mit 10-prozentiger Salzsäure und einer
wäßrigen gesättigten Natriumbikarbonatlösung und trocknete dann über wasserfreiem
Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der ölige
Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäule gereinigt, die mit einer Mischung aus Benzol
und Ethylacetat (3 : 1, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, wobei man ein öliges
Produkt erhielt. Dieses Produkt wurde in Form von Kristallen erhalten, nachdem man das
Öl in 2,5 ml Ethanol löste und die Lösung bei Raumtemperatur einen Tag stehen ließ. Das
Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem kristallinen Rückstand gab man
eine Mischung von Diethylether und n-Hexan und isolierte anschließend mit Hilfe eines
Filters ein kristallines Produkt. Trocknen unter vermindertem Druck, 270 mg 3S-(+)-7,8-
Difluor-3,4-dihydro-3-methyl-4[(S)-p-toluolsulfonyl]prolyl-2H-[1,4]b-enzoxazin;
Schmelzpunkt: 107-108ºC.
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Eine Lösung von 250 mg des oben beschriebenen Produktes und 5 ml einer 1N wäßrigen
Natriumhydroxidlösung und Ethanol (10 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wurde
mit Benzol extrahiert. Den Extrakt wusch man mit einer wäßrigen gesättigten
Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernung des
Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mittels einer 200 g -
Silikagelsäule gereinigt, die mit Benzol eluiert wurde, wobei man 100 mg (S)-(-)-7,8-
Difluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-[1,4]benzoxazin (IIIS) in Form eines öligen Produktes
erhielt; [α]D - 9,4º (c = 1,50, Chloroform).
REFERENZBEISPIEL 5
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Eine Mischung von 100 mg (S)-(-)-7,8-Difluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-[1,4]benzoxazin
(IIIS) und 160 mg Diethylethoxymethylenmalonat wurde auf 130 bis 140ºC im Vakuum 1
Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen löste man die Reaktionsmischung in 1 ml
Essigsäureanhydrid. Diese Lösung kühlte man in einem Eisbad und tropfte 1,6 ml einer
Mischung aus Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure zu (2 : 1 bezogen auf
das Volumen). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und daraufhin
30 Minuten auf 50 bis 60ºC erhitzt. Der Mischung wurden Eis und Wasser zugegeben
und daraufhin wurde die Mischung durch Zugabe von pulverförmigem Kaliumkarbonat
neutralisiert. Nachdem die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert wurde, wusch
man den Extrakt mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbikarbonatlösung und einer
wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und Diethylether wurde zu
dem Rückstand gegeben. Das kristalline Produkt wurde mit Hilfe eines Filters gesammelt,
wobei man eine Ausbeute von
125 mg Ethyl(S)-(-)-7,8-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3--de][1,4]
benzoxazin-6-carboxylat erhielt; Schmelzpunkt: 257-258ºC; [α]D - 68,1º (c=0,25,
Essigsäure).
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Eine Lösung von 120 mg des oben erhaltenen Esterderivates, 3 ml konzentrierter Salzsäure
und 2 ml Essigsäure wurde unter Rückfluß 3 Stunden zum Sieden gebracht. Nach dem
Abkühlen wurde das erhaltene kristalline Produkt mit Hilfe eines Filters aufgefangen und
nacheinander mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man eine
Ausbeute von 100 mg (S)-(-)-7,8-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-
de][1,4]benzoxazin-6-karbonsäure erhielt; Schmelzpunkt > 300ºC; [α]D - 65,6º
(c=0,985, DMSO).
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Eine Mischung von 100 mg des obigen Säurederivates, 1 ml Bortrifluoriddiethyletherat und
5 ml Diethylether wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde
durch Dekantierung entfernt und Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben. Der feste
Bestandteil wurde mit Hilfe eines Filters gesammelt, mit Diethylether gewaschen und unter
verringertem Druck getrocknet. Diesen Feststoff löste man in 2 ml Dimethylsulfoxid und
gab 0,2 ml Triethylamin und 0,5 ml N-Methylpiperazin zu. Die Mischung wurde 1 8
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck
entfernt und Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben. Das erhaltene gelbe Pulver
wurde in 95-prozentigem Methanol (5 ml) suspendiert und hierzu gab man 1 ml
Triethylamin. Die Mischung wurde 25 Stunden unter Rückfluß zum Sieden gebracht. Das
Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und den Rückstand löste man in 10 ml 10-
prozentiger Salzsäure. Nachdem diese Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert worden
war, machte man die wäßrige Phase unter Verwendung einer wäßrigen
Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 basisch. Der pH-Wert dieser Lösung wurde unter
Verwendung von 1N-Salzsäure auf 7,3 neu eingestellt, und die Lösung wurde mit drei 15
ml-Portionen Chloroform extrahiert. Nach einer Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat
wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der kristalline Rückstand
wurde aus einer Mischung von Ethanol und Diethylether um kristallisiert, wobei man eine
Ausbeute von 83 mg (S)-(-)-9-Fluor-2,3-di-hydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7--
oxo-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karbonsäure (IS) erhielt; Schmelzpunkt: 226-
230ºC (dec.); [α]D -76,90º (c=0,655, 0,05N wäßrige NaOH-Lösung).
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Aufgrund der ausführlichen Beschreibung der Erfindung und unter Bezugnahme auf
besondere Ausführungsformen hiervon, ist es für den Fachmann offensichtlich, daß
zahlreiche Änderungen und Modifikationen möglich sind, bei denen der Gedanke und der
Umfang der Erfindung nicht verlassen wird.