DD148518A5 - Verfahren zur herstellung von octahydropyrazolo eckige klammer auf 3,4-g eckige klammer zu chinolinen - Google Patents

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DD148518A5
DD148518A5 DD79218311A DD21831179A DD148518A5 DD 148518 A5 DD148518 A5 DD 148518A5 DD 79218311 A DD79218311 A DD 79218311A DD 21831179 A DD21831179 A DD 21831179A DD 148518 A5 DD148518 A5 DD 148518A5
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Nicholas J Bach
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo&3,4-g!chinolinen der allgemeinen Formel Ic und Id, worin R fuer H, CN, C&ind1!-C&ind3!-Alkyl oder Benzyl steht und R&exp1! fuer H,-COOH-COO(C&ind1!-C&ind2!)-Alkyl bedeutet, wobei X fuer Cl, Br, J, OH, OSO&ind2!-(C&ind1!-C&ind3!)-Alkyl, OSO&ind2!-Tolyl oder OSO&ind2!-Phenyl steht mit der Maszgabe, dasz R&exp1! nicht H sein kann, falls R fuer (C&ind1!-C&ind3!)-Alkyl steht, wie z.B. trans-dl-5-cyano-4,5a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo&3,4-g!chinolin.

Description

X-4988B
Aktenzeichen:
(1. Ausscheidung aus AP C 07 D/213 992)
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3, 4-g_/-chinolinen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/^3, 4-c[/chinolinen der allgemeinen Formeln Ic und Id
j z= <j ι
R R
Ic worin
für H, CN, C1-C3-Al]CyI oder Benzyl steht und
R1 H, -COOH, -COO(C1-C2)AIkYl oder CH3X bedeutet, wobei X für Cl, Br, I, OH, OSO2-(C1-C3)AIkYl, OSO2-ToIyI oder OSO„-Phenyl steht,
mit der Maßgabe, daß R nicht H sein kann, falls R für (C.-C-)-Alkyl steht,
und ihrer Salze.
Charakteristik der bekannten Lösungen:
In Patent ... ... (Patentanmeldung AP C 07 D/213 992) wird ein Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3,4-g_/~ chinolinen beschrieben, die sich durch interessante pharmacodynamische Wirkungen auszeichnen und vorallem besonders wirksame Mittel zur Behandlung von Parkinson-Syndrom und Mittel mit prolactinhemmender Wirkung sind.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist nun die Schaffung eines Verfahrens, durch das sich neue wertvolle Zwischenprodukte herstellen lassen, die sich zur Herstellung der oben erwähnten pharmazeutisch wirksamen Octahydro/3,4-cj/chinoline und anderer interessanter Substanzen eignen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Das obige Ziel wird beim Verfahren der eingangs erwähnten Art erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ο—«κ Ν ' \
ί ' I ·
(CH ) NCH=».
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und
R4 . für H oder COOZ1 steht, wobei Z1 für H oder (C1-C2) Alkyl steht,
mit Hydrazinhydrat umsetzt,
die hierbei eventuell erhaltenen Verbindungen, bei denen Z1 für (C1-Co)Alkyl steht, durch Umsetzen mit einem Metall
hydrid in Verbindungen überführt, bei denen R für CH3OH steht, und die so erhaltenen Verbindungen dann durch Umsetzen mit einem nukleophilen Reagenz in Verbindungen über führt, bei denen R für CH„Y steht, wobei Y für Cl, Br, I, OSO0-(C1-C )Alkyl, OSO9-ToIyI oder OSO -Phenyl steht.
Alle Salze der nach obigem Verfahren erhältlichen Zwischenprodukte der Formeln Ia und Id eignen sich für Reinigungsoder Syntheseverfahren.
Unter (C1-C2)AlRyI werden vorliegend Methyl und Ethyl verstanden, während zu (C..-C-)Alkyl zusätzlich auch noch n-Propyl und Isopropyl gehören. Unter Tolyl wird p-, m- und o-Tolyl verstanden.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic bis Id gehören u.a. Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.
< C ~>
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic werden systematisch als 4,4a,5,6,7,8/8a,9-Octahydro-iH-pyrazolo/3,4-g_/-chinoline, und die Verbindungen der allgemeinen Formel Id als 4,4a, 5, 6,7,8,8a, 9-Octahydro-2H-pyrazolo/3 , 4-g_/chinoline bezeichnet. Diese beiden Strukturen stellen ein tautomeres Paar dar, und die durch diese Strukturen wiedergegebenen Tautomeren liegen in dynamischem Gleichgewicht zueinander vor. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
-ι und Id/ bex denen R für H steht, verfügen darüberhinaus über zwei Chiralitätszentren, nämlich an den ringverbindenden Kohlenstoffatomen 8a und 4a. Diese Verbindungen können daher in Form zweier Racemate vorkommen, nämlich in Form
1 Ί des trans-dl~Racemats und des cis-dl-Racemats. Die C NMR-Spektraldaten sprechen jedoch dafür, daß bei der Reduktion mit Cyanoborhydrid, durch die Wasserstoffatome am Chinolinbrückenkopf eingeführt werden, welche eine Stufe bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib darstellt, ein in trans-Stellung verschmolzenes Deca-
1 3
hydrochinolin gebildet wxrd. Diese C NMR-SpektraIdaten bestätigen somit das Vorliegen einer trans-Konfiguration. Darüberhinaus wurde das sauber kristalline Enaminoketon aus der Decahydrochinolinreihe (VIII, R=CH-) auch noch röntgenkristallographisch untersucht. Auch diese röntgenkristallographische Analyse ergibt wiederum deutlich, daß die beiden Ringe des Chinolinrests in trans-Stellung zueinander angeordnet sind. Weitere Manipulationen am Decahydrochinolinmolekül unter Ankondensierung eines Pyrazolrings verändern die Konfiguration der Brückenkopfwasserstoffatome nicht. Bei den im folgenden näher beschriebenen Syntheseverfahren wird somit lediglich das trans-Racemat gebildet, und die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic und Id stellen vorzugsweise die entsprechenden trans-dl-Stereoisomeren dar. Diese beiden trans-Stereoisomeren des 2H-Tautomers haben folgende Formeln:
» Λ
1 I
.β * /V/
' \ /AV/
R' .
und '^;>\
» H
1 R
Ha
/ Η
Hb
Die Verbindungen Ha und Hb bilden zusammen ein racemisches Paar. Ein ähnliches racemisches Paar läßt sich auch für das 1H-Tautomer'aufzeichnen:
* a R1
CH-e
und
V.
CH-*
Hc
Hd
Auch die Verbindungen Hc und Hd bilden wiederum zusammen ein racemisches Paar.
Die obigen Racemate lassen sich in bekannter Weise in ihre optischen Antipoden auftrennen, und die einzelnen trans-d- sowie trans-1-Isomeren gehören ebenfalls zur Erfindung.
Bedeutet der Substituent R etwas anderes als H, dann wird am C-7 darüberhinaus noch ein drittes Chxralitätszentrum eingeführt. Es wird gegenwärtig jedoch angenommen, daß die Gruppe C-7 in bezug auf ein alpha-8a-Wasserstoffatom wie bei Ha hauptsächlich in ß-Konfiguration vorliegt. Beim
31
Spiegelbildisomer Hb liegt der Substituent R in alpha-Stellung in bezug auf die ß-Stellung von 8a vor. Die transdl-Substituierten-octahydropyrazolo/S^/chinoline der allgemeinen Formeln Ic und Id fallen daher praktisch in Form eines einzelnen Racemats oder eines diastereoisomeren Paares an.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt stets ein Gleichgewichtsgemisch der beiden tautomeren Verbindungen. Das 2H-Tautomer überwiegt offensichtlich bei mehreren tautomeren Gemischen . Weiter ist auch weder die Orientierung der Substituenten noch die Konfiguration der Wasserstoffatome in den Stellungen. 4a und 8a angegeben. Diese Wasserstoffatome liegen jedoch in trans-Stellung zueinander, wobei der in Stellung 7 vorhandene Substituent in trans-Stellung zum 8a Wasserstoffatom angeordnet ist, so daß der in Stellung 7 vorhandene Substituent ß-Stellung aufweist, falls sich das in Stellung 8a vorhandene Wasserstoffatom in alpha-Stellung befindet, oder daß der in Stellung 7 vorhandene Substituent in alpha-Konfiguration orientiert ist, falls das in Stellung 8a vorhandene Wasserstoffatom in ß-Stellung vorliegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic und Id, worin
1 R für H steht, lassen sich nach folgendem Reaktionsschema I herstellen. In diesem Reaktionsschema ist der Einfachheit halber lediglich ein Stereoisomer des racernischen Paares, nämlich das 4aß, 8aalpha~Isomer, dargestellt, obwohl natürlich jedes Decahydrochinolin und jedes Octahydropyrazolo/3,4-_g_/chinolin als Racemat vorkommt.
Reaktxonsschema I
O Il
Pyrrolidin Acrylamid _____ \ " . .: N
\/ Säurekataly-I sator O-CO-Z Z-CO-O-
/ N / N
HCI
NaCN-Hc LiAIH* 0—
•\ V V ^o I R
III RX I H NaH
N Z I co
β · β β V V \)
IV
ho-/ γ >
VlriR
CrOs N
H2SO4 /
VII h I R
\ IXaa *
H I N R
(CH3)Sf'
(CH3)SNCH(OZ"):
.MHsNHä'HsO H VIII
Im obigem Reaktionsschema I bedeutet Z-CO eine Acylschutzgruppe, bei der Z für (C1-C3)Alkyl, (C3-C3)Alkenyl, (C2-C3)-Alkinyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, wobei es sich bei diesen Substituenten beispielsweise um Methyl, Methoxy oder Chlor an irgendeiner Stellung des Phenylrings handeln kann. Beispiele für Gruppen Z-CO sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Propiolyl, Acrylyl, Benzoyl, o-Toluoyl, o-Chlorbenzoyl oder m-Methoxybenzoyl.
Die Bedeutung des Substituenten Z11 wird bei der Diskussion des Reaktionsschemas II näher beschrieben.
Gemäß Reactionsschema I wird 4-Acyloxycyclohexanon (hergestellt nach dem in J. Chem. Soc. 615, (1949) für 4-Benzoyloxycyclohexanon beschriebenen Verfahren) mit Pyrrolidin in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, wodurch man das Pyrrolidinenamin erhält. Dieses Enamin setzt man dann mit Acrylamid um, wodurch man zu einem Gemisch aus dl^6-Acyloxy~3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(IH)chinolin und dl-6-Acyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2(IH)chinolin der allgemeinen Formel III gelangt, in der die punktierten Linien die möglichen Stellungen der Doppelbindung bezeichnen.
Im Anschluß daran alkyliert man das saure Stickstoffatom (welches sauer ist, weil es sich in alpha-Stellung zu einer Carbonylgruppe befindet) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel RX, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogen steht, wie Cl, Br oder I, in Gegenwart von Natriumhydrid, wodurch ein Gemisch aus dl-1-(C1-C3)Alkyl (oder Benzyl)-6-acyloxy-3,4,5,6,7,8-
hexahydro-2(1H)-chinolinon und seinem Delta -Isomer (IV) entsteht. Dieses Amid wird hierauf mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem sonstigen geeigneten organometallischen Reduktionsmittel reduziert, wodurch man zu einem Gemisch aus dl-1-(C1-C-JAlkyl- (oder Benzyl)-6-hydroxy-1 ,2-
3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und seinem Delta -Isomer gelangt. In diesem Reaktionsgemisch herrschen solche Bedin-
gungen, daß hierdurch auch die am C-6 vorhandene Acyloxygruppe zu einer Hydroxylgruppe hydrogenolysiert. Das hierdurch erhaltene dl-1-(C..-C--Alkyl (oder Benzyl)-6-hydroxyoctahydrochinolin wird dann durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in ein Ammoniumsalz überführt, durch dessen nachfolgende Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid man zu trans-dl-1-(C1-C-)-Alkyl (oder Benzyl)-6-hydroxydecahydrochinolin (VI) gelangt. Im Anschluß daran oxydiert man das trans-dl-1 - (C1-C-.) Al- ' kyl (oder Benzyl)-6-hydroxydecahydrochinolin (VI), vorzugsweise unter Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure, zur entsprechenden 6-Oxoverbindung (VII). Die nachfolgende Umsetzung dieser 6-0xoverbindung (VII) mit Dimethylformamiddimethylacetate führt zu einem 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-derivat(VIII). Sodann wird dieses Derivat mit Hydrazinhydrat umgesetzt, wodurch man zu einem tautomeren Gemisch eines tricyclischen Derivats gelangt, das vorwiegend aus trans~dl-5-/_ (C .-C3) Alkyl oder Benzy 1/-4 ,4a,5, 6,7-8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin (IX) und seinem 1H Tautomer (IXa) in kleinerer Menge besteht.
Die Verbindungen der Formeln Ic und Id, bei denen R für C1-C3-AIkYl steht,
können auch aus Verbindungen, bei denen R Benzyl bedeutet, hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird die Benzylgruppe durch reduktive Abspaltung oder durch Behandlung mit Cyanogenbromid entfernt, wodurch man schließlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IXa gelangt, worin R für H steht, wobei die Umsetzung über ein Zwischenprodukt verläuft, bei dem R für CN steht, falls man unter Verwendung von Cyanogenbromid arbeitet. Die auf diese Weise erhaltene debenzylierte Verbindung unterzieht man dann einer Alkylierung mit einem niederen Alkylhalogenid oder wahlweise auch einer reduktiven Alkylierung unter
Verwendung von Acetaldehyd, Acrolein oder Propionaldehyd sowie eines Metallhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid, wodurch man zum gewünschten N-Alkylderivat gelangt. Die Abspaltung der N-Benzylgruppe wird gewöhnlich unter Verwendung von Wasserstoff mittels eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder durch Umsetzen mit Cyanogenbromid und anschließende reduktive Spaltung der N-Cyanoverbindung (mittels Zink und Essigsäure) durchgeführt.
Betrachtet man sich das dl-trans-1(Substituierte)-6-ketodecahydrochinolin (VII) aus obigem Reaktionsschema, dann ergibt sich, daß die Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal entweder am C-5 oder am C-7 stattfinden könnte, da beide dieser Kohlenstoffatome in alpha-Stellung zur Ketogruppe vorliegen und somit für eine Reaktion verfügbar sind. Die gleiche röntgenkristallographische Analyse des Enamins (VIII), wie sie bereits oben erwähnt worden ist, ergibt auch hier deutlich, daß es hierbei zu einer Reaktion am C-7 und keiner Reaktion am C-5 kommt. Bei den schließlich erhaltenen tricyclischen Verbindungen der Formeln IX und IXa handelt es sich somit um die linearen Pyrazolo/3,4-^/chinoline, und nicht um die angularen tricyclischen Verbindungen, die als 4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-iH-pyrazolo/2,3-i/chinoline bezeichnet wurden.
Verbindungen, bei denen R eine an- ' . dere Bedeutung als H hat, werden nach einem etwas verschiedenen Verfahren hergestellt, dessen allgemeiner Ablauf aus dem folgenden Reaktionsschema 2 hervorgeht. Genauso wie beim Reaktionsschema I wird auch dieses Verfahren wiederum lediglich anhand eines einzelnen Stereoisomers, nämlich anhand des 4aß, 8aalpha-Isomers, erläutert, das sich auf die Stereochemie des Brückenkopfs bezieht.
Reaktionssehema II
CHs=C-COOZ' /
o-co-z
CHsHa!
Säure
V \
»— COOZ' / EtCH_ /_0h" \" HCI \
XII
— COOZ'
XI
Pyrldin *HCI
0=fy \y \-— CQOZ' (CHs) gNCH(Z' ')s \
XIII
0=? T f~ cooz'
(CHs) sNGH=·. ! '
ViV"
XIV
N1HsNHs · HsO
N==* *· >— COOZ'
XV
'In obigem Reaktionsschema haben Z .und Z1' die bei Reaktionsschema I angegebenen Bedeutungen, während Hai Chlor oder Brom darstellt und Z1 Teil einer leicht hydrolysierbaren Gruppe der allgemeinen Formel Z1O-CO ist, wie (C.-C2)Alkyl oder Phenyl-substituiertes-(C1-C2)alkyl, beispielsweise Benzyl, Phenethyl, p--Methoxybenzyl, Methyl oder Ethyl. .
Gemäß Reaktionsschema II wird ein 4-Acyloxycyclohexanon mit einem alpha-Halogenmethylacrylatester, beispielsweise dem Ethylester, und einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, worin R für C.-C3~Alkyl oder Benzyl steht, umgesetzt. Als Produkt fällt hierbei ein Gemisch aus dl-i-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-acyloxy-i,2,3-4,5,6,7,8-octahydrochinolin und dl-l-Substituiertem-3-ethoxycarbonyl-6-acyloxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-öctahydrochinolin der allgemeinen Formel (X) an, worin die punktierte Linie die möglichen Stellungen der Doppelbindungen angibt. Im Anschluß daran werden die entsprechenden Hydrochloride dieser Isomeren hergestellt, worauf man das erhaltene Gemisch mit Natriumcyanoborhydrid zu trans-dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-acyloxydecahydrochinolin (XI) reduziert. Durch Hydrolyse dieses Diesters gelangt man zu einer 6-Hydroxy-3-carbonsäure, aus welcher man durch anschließende erneute Veresterung der Carboxylgruppe mit Ethanol oder einem sonstigen geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure zu einem neuen Zwischenprodukt gelangt, nämlich zu trans-dl-i-Substituiertes-3-ethoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin (XII). Die Oxidation der Hydroxygruppe dieses Zwischenprodukts mit Sarett-Reagenz (Pyridinhydrochlorid und Chromtrioxid) führt ebenfalls zu einem neuen Zwischenprodukt, nämlich zur 6-0xoverbindung (XIII). Durch Behandlung dieses 6-Oxoderivats
i 1
mit einem Dimethylformamidacetal, vorzugsweise mit Dimethylformamiddimethylacetal, kommt es zu einer Reaktion am C-7 (dem der Ketogruppe benachbarten Kohlenstoffatom) unter Bildung eines weiteren neuen Zwischenprodukts, nämlich von trans-dl-i-Substituiertes-ß-ethoxycarbonyl-ö-oxo-7-(dimethylaminomethylen') decahydrochinolin (XIV). Die Umsetzung dieses Derivats gemäß Reaktionsschema I mit Hydrazinhydrat führt zu einem Gemisch aus trans-dl-5-Substituiertem-7-ethoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH-pyrazolo/^3,4-g_/chinolin und seinem 2H-Tautomer (Formel XV in Form eines einzigen Stereoisomers). Die so erhaltene Verbindung läßt sich in bekannter Weise entweder als freie Base isolieren und reinigen oder in ein entsprechendes Dihydrochlorid überführen.
Dxmethylformamidacetale, die sich zur Herstellung der Verbindungen (VIII) von Reaktionsschema I und der Verbindungen (XIV) von Reaktionsschema II verwenden lassen, haben die allgemeine Formel (CH3)„N-CH-(OZ1')2r worin Z11 für (C1-C8)AIkYl, (C5-C6)Cycloalkyl, (C3-C4)Alkenyl oder (C^-C.)Alkinyl steht. Vorzugsweise verwendet man hierbei handelsübliche Acetale von Dimethylformamid, wie Dimethyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dicyclohexyl-, Dipropyl- oder Dineopentylacetale.
Bei der obigen Formel (XV) steht R für (C1-C3 oder Benzyl. Das Octahydropyrazolo/3, 4-g_/chinolin der allgemeinen Formel (XV) stellt ein einziges Tautomer dar, nämlich das 2H-Tautomer, und lediglich ein Diastereoisomer. Das Spiegelbildisomer von (XV) wird in entsprechender Weise hergestellt und gehört ebenfalls zur Erfindung. Aufgrund eines entsprechenden Verhaltens bei den D-Ergolinen wird angenommen, daß es sich beim Diastereoisomer (XV) um das Isomer handelt, welches dopaminagonistisch wirksam ist." Das-trans-dl-Racemat, das (XV) und sein Spiegelbild-
isomer enthält, eignet sich natürlich ebenfalls als Dopaminagonist, obgleich der Großteil der gewünschten Wirksamkeit bei einem seiner Stereoisomeren liegt, aus dem dieses Racemat besteht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), worin R Ethyl oder n-Propyl bedeutet, lassen sich nach zwei verschiedenen Wegen herstellen. So kann beispielsweise bei dem zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) verwendeten Amin der allgemeinen Formel RNH„ der Substituent R Ethyl oder n-Propyl bedeuten, so daß die gewünschten Gruppen direkt eingeführt werden. Wahlweise läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV), worin R Methyl oder Benzyl bedeutet, jedoch auch in eine Verbindung überführen, bei der R für Wasserstoff steht, indem man die Methyl- oder Benzylgruppe durch Umsetzen mit Cyanogenbromid abspaltet. Durch anschließende reduktive Spaltung des dabei als Zwischenprodukt erhaltenen 5-Cyanoderivats (R = CN) (mittels Zink und Essigsäure) gelangt man zu einer Verbindung, bei der R für H steht. Weiter kann die Benzylgruppe auch durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle abgespalten werden, wodurch Zwischenprodukte entstehen, bei denen R für H steht. Eine Alkylierung des sekundären Amins läßt sich durch entsprechende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Halogenid der allgemeinen Formel RCl, RBr oder RI, erreichen. Wahlweise kann man die sekundäre Amingruppe auch mit einem Aldehyd, wie Acetaldehyd, Acrolein oder Propionaldehyd, unter reduzierenden Bedingungen mit einem Metallhydrid, wie NaBH-CN, umsetzen, wodurch man zu einem N-Ethyl- oder N-n-Propylderivat gelangt.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
trans-dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro~1H-(und 2H) -
pyrazolo/3 ,4-cj/chinolin
Man bildet zuerst ein Reaktionsgemisch aus 65 g 4-Benzoyloxycyclohexanon, 38 ml Pyrrolidin, einigen Kristallen
p-Toluolsulfonsäüreitonohydrat und 1000 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird in einer mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehenen Apparatur unter Stickstof fatmoshäre 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und entfernt die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum. Der hierbei erhaltene Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Pyrolidinenamin von 4-Benzoyloxycyclohexanon wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 64 g Acrylamid versetzt. Dieses neue Reaktionsgemisch wird dann 2 Tage unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Ganze abkühlt und durch Eindampfen unter Vakuum von seinen flüchtigen Bestandteilen befreit. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetatschicht abgetrennt, welche dann zuerst mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen wird. Die Ethylacetatschicht wird hierauf getrocknet und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingeengt. Der hierbei anfallende Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Gemisch aus 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydrochinolin und 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4 , 4a,5,6,7-hexahydrochinolin wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird über Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert. Als Eluiermittel wird Chloroform verwendet, das zunehmend größere Mengen an Ethanol (0 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8~hexahydrochinolin und sein Delta -Isomer enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels dann unter Vakuum eingedampft. Der hierbei anfallende Rückstand wird durch Behandeln mit Hexan kristallisiert, wodurch man zu einem kristallinen Gemisch aus 6-Benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-iH-chinolin-2-on und dem entsprechenden 3,4 ,4a, 5, 6 , 7-Hexahydroder.ivat gelangt. Das Gemisch schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Hexan bei bis 150 0C.
Analyse:
berechnet: C 70,83; H 6,32; N 5,16; gefunden: C 71,05; H 6,19; N 5,33.
Das NMR-Spektrum des in obiger Weise isolierten Produkts ergibt, daß das Gemisch etwa 60 % 6-Benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-chinolin-2-on und 40 % 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroisomer enthält.
Das in obiger Weise erhaltene Gemisch aus 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin und seinem Delta Isomer (erhalten aus 65 g 4-Benzoyloxycyclohexanon wird ohne weitere Reinigung in ein Gemisch aus 300 ml Tetrahydrofuran (THF) und 300 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 14 g Natriumhydrid versetzt, wodurch das Natriumsalz des Chinolins entsteht. Das Gemisch wird etwa 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über einen Zeitraum von 10 Minuten langsam mit 55 g Benzylbromid in 75 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 32 bis 45 0C gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser sowie mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Ethylacetats gelangt man zu einem Gemisch aus 1-Benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin und 1-Benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydrochinolin in einer Ausbeute von 106 g.
106 g des obigen Gemisches werden in 1 1 THF gelöst, und die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann wird die Lösung portionsweise mit 40 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Zerstörung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat versetzt. Zur Zerstörung eventuell im Reaktionsgemisch vorhandener Organometallverbindungen gießt man hierauf 10-prozentiges wäßriges Natriumhydroxid zu. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden abgetrennt und vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch von 1-Benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und 1-Benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin (sowohl die 2-Oxogruppe als auch die 6-Benzoyloxigruppe haben mit dem Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung eines Octahydrochinolins reagiert, das am C-6 eine freie Alkoholgruppe aufweist). Das erhaltene Verbindungsgemisch wird in Ether gelöst, worauf man die Etherlösung abkühlt und dann die Chinolinisomeren durch Einleiten von gasförmigem wasserfreiem Fluorwasserstoff in die Hydrochloridsalze überführt. Die hierbei anfallenden Chinolinhydrochloride sind im Reaktionsgemisch unlöslich und werden vom Ether daher durch Dekantieren abgetrennt. Die Salze werden dann in 100 ml Methanol und 400 ml THF gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und portionsweise mit 30 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1,25 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt,
worauf man das Ganze in ein Gemisch aus 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Eis gießt. Die saure Lösung wird mit Eher extrahiert, und der Etherextrakt wird verworfen. Die saure Lösung wird dann mit 10-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt, und das alkalische Gemisch mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wäscht und dann trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu dem bei obiger Reaktion entstandenen trans-dl-i-Benzyl-6-hydroxydecahydrochinolin in einer Ausbeute von 53,6 g. Die Gesamtausbeute bei den insgesamt 6 Verfahrensstufen beträgt 73 %, bezogen auf das rückgewonnene Ausgangsmaterial 4-Benzoyloxycyclohexanon.
53 g trans-dl-i-Benzyl-6-hydroxydecahydrochinolin werden in 1,5 1 Methylendichlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Hierauf versetzt man das Ganze mit 50 g Cyanogenbromid und rührt das anfallende Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann der Reihe nach mit 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure sowie mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand, der das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-1-Cyano-6-hydroxydecahydrochinolin enthält. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über 300 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wobei man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das .zunehmend höhere Mengen an Methanol (0 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gewünschte Cyanoverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung
des Lösungsmittels dann unter Vakuum eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene trans-dl-i-Cyano-6-hydroxydecahydrochinolin wiegt 22,5 g.
22.5 g trans-dl-1-Cyano-S-hydroxy-decahydrochinolin werden in 1200 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird mit 33 g Pyridinhydrochlorid:Chromtrioxid (Sarett-Reagenz) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 6 Stunden unter Stickstof fatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt und das hierbei anfallende Konzentrat über 300 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 1 % Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-1-Cyano-6-oxodecahydrochinolin enthalten, werden vereinigt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch abschließendes Umkristallisieren des hierbei anfallenden Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Chloroform gelangt man zu trans-dl-1-Cyano-6-oxodecahydrochinolin in einer Ausbeute von 18,9 g, welches bei 86 bis 88 0C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 67,39; H 7,92; N 15,92; gefunden: C 67,15; H 7,75; N 15,46.
17.6 g trcns-dl-i-Cyano-6-oxodecahydrochinolin werden in 200 ml Benzol gelöst, dem man 100 g Dimethylacetal von Dimethylformamid zugesetzt hat. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem
Rückstand, der das bei der obigen Reaktion entstandene trans-dl-i-Cyano-ö-oxo-T-dimethylaminoniethylendecahydrochinolin enthält. Die Verbindung wird chromatographisch über 300 g Magnesiumsilicatgel. (Florisil) gereinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (0 bis 2 %) enthält. Auf diese Weise erhält man 10,2 g trans-dl-1-Cyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin, welches bei 159 bis 163 0C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Toluol gelangt man zu Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164 °C.
Analyse:
berechnet: C 66,92; H 8,21; N 18,01; gefunden: C 67,14; H 8,16; N 18,04.
10,2 g trans-dl-i-Cyano-ö-oxo-T-dimethylaminomethylendecahydrochinolin werden in 400 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 2,8 g 85-prozentigem Hydrazin versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch etwa 1 Tag unter Stickstof fatmosphäre rührt. Sodann werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 15O g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Octahydropyrazolochinolin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 6,3 g Produkt. Durch Umkristallisieren dieses Rükstands aus Ethanol erhält man ein Gemisch aus trans-dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer, das bei 193 bis 195 0C schmilzt.
Beispiel 2
trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-iH-(und 2H)-pyrazolo-
3,4-cj/chinolin
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 860 mg transdl-5-Cyano-4 f4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH-(und 2H)-pyrazolo/3,4-g_/chinolin (Beispiel A), 5 g Zinkstaub, 10 ml Wasser und 50 ml Essigsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann 18,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Ganze filtriert und das Filtrat auf Eis gießt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird dann mit 14-normalem Ammoniumhydroxid basisch gestellt, und die angefallene alkalische wäßrige Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei der obigen Reaktion entstandenen trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-0ctahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit 0,70 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das hierdurch entstehende Gemisch aus trans-dl-4 , 4a, 5, 6 , 7 , 8 , 8a, 9-Octahydro-2H-pyrazolo/3, 4-g_/chinolin- und IH-Tautomerdihydrochloriden schmilzt bei 284 bis 287 0C. Die Ausbeute beträgt 780 mg.
Analyse:
berechnet: C 48,01; H 6,85; N 16,80; gefunden: C.48,07; H 7,05; N 16,83.
Oi ftΛ 1 1
Beispiel
trans-dl-5~n-Propyl-7-ethoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octyhydro~1H-(und 2H) -pyrazolo/3, 4-g_/chinolin
Ein Gemisch aus 10 ml n-Propylamin und 400 ml Toluol wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 16,5 g Ethyl-alpha-(brommethyl)acrylat in 50 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird anschließend etwa 25 Minuten unter Kühlen gerührt. Im Anschluß daran gibt man tropfenweise eine Lösung von 11 g 4-Benzoyloxycyclohexanon in 75 ml Toluol zu. Dieses neue Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre 23 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der hierbei verwendete Rückflußkühler ist zur Entfernung des Wassers mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der ein 5a-Molekularsieb enthält. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das abgekühlte Gemisch filtriert. Durch Verdampfen des Filtrats gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch aus 1-n-Propyl-3-ethoxycarbonyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-S-benzoyloxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wobei man die Temperatur auf etwa 0 bis 5 0C hält. Sodann wird das Lösungsmittel vom angefallenen kristallinen Hydrochlorid dekantiert. Die Hydrochloridsalze werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen werden anschließend 15g Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 1,25 Stunden gerührt, worauf man das
Ganze mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das wäßrige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu trans-dl-i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-benzoyloxydecahydrochinolin. Die Verbindung wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 100 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Das Gemisch wird 64 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 800 ml Ethanol sowie 15 ml 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Das Veresterungsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei destillativ etwa 300 ml Lösungsmittel entfernt werden. Sodann gibt man weitere 300 ml Ethanol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch in einer Apparatur, die mit einer Soxhletfalle versehen ist, welche SA-Molekularsiebe enthält, weitere 26 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu 10,3 g eines Rückstands aus dem bei der obigen Hydrolyse entstandenen trans-dl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-hydroxydecahydrochinolin, und zwar nach entsprechender chromatographischer Reinigung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend große Mengen an Methanol (2 bis 10 %) enthält, als Eluiermittel.
Eine Lösung aus 8,8 g trans-dl-i-n-Propyl-3-ethoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin und 400 ml Methylendichlorid wird mit 4,1 g Natriumacetat versetzt. Sodann gibt man 10,8 g Pyridinhydrochlorid:Chromtrioxid zu und rührt das erhaltene Gemisch etwa 22 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das angefallene Konzentrat wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über 150 g Magnesiumsilicatgel .(Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (1 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-oxodecahydrochinolin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man als Rückstand 3,48 g der 6-Oxoverbindung erhält. Die 6-Oxoverbindung wird in 100 ml Toluol gelöst, welches 25 ml Dimethylacetal von Dimethylformamid enthält. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 44 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es weitere 4 Tage bei Raumtemperatur beläßt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, wodurch man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion entstandenen transdl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-oxo-?-(dimethylaminomethylen)decahydrochinolin gelangt. Dieser Rückstand wird in Form einer Chloroformlösung chromatographisch über Magnesiumsilicatgel (Florisil) gereinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gewünschte 7-Dimethylaminomethylenverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft.
1 1
Es wird eine Lösung hergestellt aus 2,24 g trans-dl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-e-oxo-T-dimethylaminomethylendecahydrochinolin und 150 ml Ethanol. Die Lösung wird mit 0,45 ml Hydrazinhydrat versetzt und das erhaltene Gemisch etwa 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der ein Gemisch aus transdl-5-n-Propyl-7-ethoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro~2H-pyrazolo/_3,4~c[/chinolin und trans-dl-5-n-Propyl-7-ethoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazolo/3,4-£/chinolin enthält, wird in Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung über 35 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches 2 % Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Pyrazolochinolin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei anfallenden Rückstands aus einem Gemisch aus Ether und Hexan gelangt man zu trans-dl-5-n-Propyl-7-ethoxycarbonyl~4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-gychinolin und seinem 1H-Tautomer mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,95; H 8,65; N 14,42; gefunden: C 65,75; H 8,42; N 14,16.
Beispiel
trans~dl-5~n-Propyl-7-hydroxyrnethyl-4 , 4a, 5, 6, 7,8 , 8a, 9-octahydro-1H-:(und 2H) -pyrazolo/3,4-£/chinolin
Ein Gemisch aus trans-dl-5-n-Propyl-7-ethoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolindihydrochlorid und dem Dihydrochloridsalz des 1H-Tautomers (3,7 mM) (hergestellt gemäß Beispiel C) wird in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Sodann wird das Ganze portionsweise mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird hierauf unter Stickstof f atmosphäre etwa 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann abgekühlt. Anschließend gibt man der Reihe nach Ethylacetat und 10-prozentiges wäßriges Natriumhydroxid zu, um so irgendeinen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid und an gegebenenfalls vorhandenen Organometallverbindungen zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und das wäßrige Gemisch mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Schichten werden abgetrennt und vereinigt. Die vereinigten Schichten werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Gemisch aus trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8ar9-octahydro-2H-pyrazolo-/3,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst, indem man 0,2 ml 12-normale wäßrige Chlorwasserstoffsäure zusetzt. Durch nachfolgende Verdampfung der flüchtigen Bestandteile gelangt man zu einem Rückstand aus trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl--4 ,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H (und 1H) -pyrazolo/3 , 4-cj/chinolin-dihydrochloriden. Der
Rückstand wird in einem Gemisch aus Methanol und Aceton gelöst, wodurch man bei 270 bis 275 0C unter Zersetzung schmelzende Kristalle erhält. Die Ausbeute, beträgt
350 mg.
Die obige Umsetzung wird unter Verwendung einer Lösung von 1,55g trans-dl-S-n-Propyl-^-ethoxycarbonyl-4 ,4a, 5, 6,7 ,8 , 8a,9-octahydro-2H-pyrazoloj/3 , 4-g_/chinolin in THF wiederholt, wobei man die Reduktion mit einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid durchführt. Das hierbei anfallende trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1 H-(und 2H) -pyrazolo/3 ,4-g/-chinolin wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu einem bei 167 bis 169 0G schmelzenden kristallinen Material gelangt.
Analyse:
berechnet: C 67,43; H 9,30; N 16,85; gefunden: C 67,21; H 9,13; N 16,62.
B e i spiel
1-n-Propyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-chinolinon und 1-n-Propyl-6-benzoyloxy-3,4, 4a,5,6,7-hexahydro-
2(1H)-chinolinon
Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 4,4 g 4-Benzoyloxycyclohexanon /hergestellt nach J. Chem. Soc. 615 (1949j_/, 2,5 ml n-Propylamin und 100 ml Toluol. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre sowie
unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung des Wassers in Gegenwart eines Molekularsiebs weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird mit 4 ml Methylacrylat und 100 ml Dioxan versetzt, worauf man das anfallende Gemisch über Nacht unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird erneut abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ether gelöst, und die Etherlösung über 200 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man Ether als Eluiermittel verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu einem Gemisch aus 1-n-Propyl-ö-benzoyloxy-S,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-chinolinon und 1-n-Propyl-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2(1H)-chinolinon. Die Ausbeute beträgt 215 g.
Beispiel
trans-dl-5-n-Propyl-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H) pyrazolo/3., 4-cj/chinolin
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 6,3 g eines Gemischs aus trans-dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1 ) , 30 g Zinkstaub, 375 ml Essigsäure und 75 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es filtriert und das Filtrat
auf Eis gießt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird durch Zusatz von 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und die alkalische Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und' die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion entstandenen trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst, welchem man 1,9 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt hat. Sodann gibt man 20 ml Propionaldehyd zu und rührt das erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 28 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1-normale wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird hierauf durch Zugabe von überschüssigem 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und die erhaltene alkalische Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo-/2,4-g_/chinolin.
Massenspektrum: M = 219.
Der Rückstand wird in 100 ml siedendem Aceton gelöst, und die Lösung wird tropfenweise mit 5 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die entstandenen Dihydrochloride von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydroiH-(und 2H) -pyrazolo/3,4-g_/chinolin werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 4,6 g.. Der Schmelzpunkt des Produkts liegt bei 250 bis 257 0C.
Analyse:
berechnet: C 53,43; H 7,93; N 14,38; Cl 24,26; gefunden C 53,15; H 7,91; N 14,47; Cl 24,33.
Beispiel 7
trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H)
pyrazolo/3,4 -cj/chinolin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 1,2 g eines Gemisches aus trans~dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,-8a,9~octahydro-2H-pyrazolo_/3,4-c[/chinolin und seinem 1H-Tautomer mit Zinkstaub und Essigsäure um, wodurch man zu einem Gemisch aus trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-0ctahydro-2H-pyrazolo/3,4-£/chinolin und seinem 1H-Tautomer gelangt, welches man als Rückstand isoliert. Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 1,7 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das anfallende wäßrige Gemisch mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, der Reihe nach mit Wasser sowie gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Ethyl-
acetats gelangt man zu einem Rückstand aus trans-dl-5-n-Propyl-4, 4a, 5, 6,7 ,8 , 8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/^3 ,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer, den man chromatographisch über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) reinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 10 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H- (und 1 H) -pyrazolo/3 ,4-g_/-chinolin enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 0,28 g trans-dl-5-n-Propyl-4 ,4a, 5 , 6,7 , 8 ,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/3 , 4-g_/chinolin und sein 1H-Tautomer erhält. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit 0,16 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt, wodurch die Dihydrochloride von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3, 4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer entstehen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert und das Konzentrat mit Ether verdünnt. Auf diese Weise kristallisiert ein Gemisch aus transdl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H) pyrazolo_/3,4-£/chinolin-dihydrochlorid aus, das man abfiltriert. Das erhaltene Material schmilzt bei 27 6 bis 278 0C.
Beispiel
trans~dl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)
pyrazolo/3 , 4-cj/chinolin
Man löst 46,5 g des Isomerengemisches, das etwa 60 % 6-Benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-iH-chinolin-2-on und 40 % 3,4,4a-5,6,7-Hexahydroisomer enthält in 400 ml Tetrahydrofuran (THF). Die Lösung wird mit 80 ml Methyliodid versetzt und das erhaltene Gemisch dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Portionsweise werden hierauf 9,6 g Natriumhydrid (in Form einer 50-prozentigen Suspension Mineralöl) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des gesamten Natriumhydrids wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und
_ 34 -
das wäßrige Gemisch gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Zur Entfernung des Chloroforms dampft man das Ganze unter Vakuum zur Trockne ein, wodurch ein Rückstand aus einem orangen öl zurückbleibt, das etwa 47,3 g wiegt. Die nachfolgende Umkristallisation dieses Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Hexan führt zu Kristallen von 1-Methyl-6~benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1 H) chinolinon und dem entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroisomer.
Analyse:
berechnet: C 71,56; H 6,71; N 4,91; gefunden: C 71,33; H 6,90; N 4,67.
Man löst 47,3 g des in obiger Weise erhaltenen Gemisches aus 1-Methyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-chinolinon und dem entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroisomer in 800 ml THF und kühlt die Löung dann auf etwa 0 0C ab. Hierauf gibt man portionsweise 20 g Lxthiumaluminiumhydrid zu und erhitzt das erhaltene Gemisch anschließend unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zur Zerstörung von überschüssigem Lxthiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat versetzt. Sodann gibt man 10-prozentiges Natriumhydroxid zu und verdünnt das Gemisch mit Wasser, um so eventuell vorhandene Organometallverbindungen zu zersetzen. Das wäßrige Gemisch wird mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch der bei obiger Reaktion entstandenen Enamine, nämlich zu 1-Methyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und 1-Methyl-6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin (die obige Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid führt gleichzeitig auch zu einer Entfernung der Benzoylgruppe am C-6 in Form eines Benzylalkoholrests unter Bildung einer freien Hydroxylgruppe an dieser Stellung). Der angefallene Rückstand wird ohne v/eitere Reinigung in etwa 300 ml Ether gelöst und die Etherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wodurch das Hydrochlorid des Enamingemisches entsteht. Der Ether wird durch Dekantieren entfernt, und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml THF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und unter Kühlen sowie Rühren mit 12g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach Zugabe des gesamten Cyanoborhydrids wird das Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten gerührt und dann in ein Gemich aus Eis und 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoff säure gegossen. Die saure wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt verworfen. Die Lösung wird dann mit 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-i-Methyl-6-hydroxydecahydrochinolin ist in dem alkalischen Medium unlöslich und trennt sich ab, so daß man es mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigenr Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 15 g transdl-1-Methyl-ö-hydroxydecahydrochinolin.
1 1
Man löst 15g trans-dl-i-Methyl-G-hydroxydecahydrochinolin in 250 ml 6-normaler wäßriger Schwefelsäure. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und dann über eine Zeitdauer von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9 g Chromtrioxid in 60 ml 6-normaler wäßriger Schwefelsäure versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Zersetzung von überschüssigem Oxidationsmittel versetzt man das Reaktionsgemisch mit Isopropanol. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, und die saure wäßrige Lösung mittels 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das auf diese Weise entstandene trans-dl-1-Methyl-6-oxodecahydrochinolin ist in der alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab, und es wird mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu trans-dl-i-Methyl-6-oxodecahydrochinolin, das bei einem Druck von 6 Torr bei 105 bis 116 0C siedet. Die Ausbeute beträgt 7,7 g (45 I).
Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 7,7 g trans-dli-Methyl-6-oxodecahydrochinolin, 36 g Dimethylacetal von Dimethylformamid und 250 ml Benzol. Sodann wird das Benzol durch Destillation bei atmosphärischem Druck unter Stickstoffatmosphäre solange entfernt, bis etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erhalten ist (1,25 Stunden). Anschließend ergänzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Benzol wieder auf das ursprüngliche Volumen und wiederholt das Verfahren (insgesamt viermal). Schließlich entfernt man das gesamte Benzol durch Verdampfen unter Vakuum und löst den hierbei anfallenden Rückstand in 100 g Dimethylformamiddimethylacetal. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre
20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird zur Reinigung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Methylendichlorid verwendet, welches zunehmend mehr Methanol (1 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschxchtchromatographischen Analyse ähnliche Substanzen enthalten, werden vereinigt. Bei der dritten eluierbaren Substanz handelt es sich um einen gelben Feststoff. (Gewicht 3 g). Der Feststoff wird mit 100 ml Ether erhitzt und die erhaltene Lösung filtriert. Durch Einengen des Filtrats auf ein Volumen von etwa 50 ml gelangt man zu 590 mg Kristallen von trans-dl-1-Methyl-6-oxo~7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin, die bei 107 bis 109 0C schmelzen.
Analyse:
berechnet: C 70,23; H 9,97; N 12,60; gefunden: C 70,17; H 9,74; N 12,87.
Man löst 175 mg trans-dl-1-Methyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin in 10 ml Methanol, versetzt die erhaltene Lösung mit 0,05 ml Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemisch dann unter Stickstoffatmosphäre 4,5 Tage bei Raumtemperatur. Hierauf werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 25 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 15 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse eine Substanz enthalten, die sich nahe zum Ausgang hin bewegt und die. vom Ausgangsmaterial verschieden ist,
werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man die freie Base von trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH-(und 2H)-pyrazolo_/3 , 4~2/chinolin,welche auf grund einer massenspektroskopischen Untersuchung ein Molekularion (M ) von 191 aufweist. ..........
Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit 2 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol gelangt man zu einem tautomeren Gemisch aus trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo/3,4-g_/chinolin-dihydrochloriden, welches bei 268 bis 270 0C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 140 mg.
Analyse:
berechnet: C 50,01; H 7,25; N 15,90; Cl 26,84; gefunden: C 49,82; H 7,08; N 15,66; Cl 26,80.

Claims (1)

  1. - 39 - 2 18 311
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3,4-g_/chinolinen der allgemeinen Formeln Ic und Id
    Ic R Id R
    für H, CN, C.-C3-Alkyl oder Benzyl steht und
    R1 H, -COOH, -COO(C1-C2)Alkyl oder CH3X bedeutet, wo bei X für Cl, Br, I, OH, OSO2-(C1-C3)Al]CyI, 0S02~ Tolyl oder OSO2-Phenyl steht,
    mit der Maßgabe, daß R nicht H sein kann, falls R für
    13 steht,
    und ihrer Salze,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (0ΗΛ»«=ί Jv I
    «Η Ν
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat und
    R4 für H oder COOZ1 steht, wobei Z' für H oder (C1-C2)-Alkyl steht,
    mit Hydrazinhydrat umsetzt,
    die hierbei eventuell erhaltenen Verbindungen, bei denen Z1 für (C1-C0)AIlCyI steht, durch Umsetzen mit einem Metallhydrid
    in Verbindungen überführt, bei denen R für CH?OH steht, und die so erhaltenen Verbindungen dann durch Umsetzen mit einem nukleophilen Reagenz in Verbindungen überführt, bei denen R für CH2Y steht, wobei Y für Cl, Br, I, OSO2-(C1-C3)Alkyl, OSO9-ToIyI oder OSO„-Phenyl steht.
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