AT375644B - Verfahren zur herstellung von neuen 4,5,6,7tetrahydroisoindolderivaten und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4, 5, 6, 7-Tetrahydroisoindol-   derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin bedeuten : 
 EMI1.2 
 
R3 Methyl, Äthyl oder n-Propyl, und der Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (IA), worin Am NH2 bedeutet. 



   Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel   (IA)   gehören Salze mit nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure und phosphoriger Säure, sowie Salze mit nichtoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren,   Hydroxyalkanmono-und-dicarbonsäuren,   aromatischen Säuren und aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren.

   Bei solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen handelt es sich somit unter anderem um Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate,   Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate,   Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Fumarate, Propionate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Maleate, Mandelate,   Butin-l, 4-dioate, Hexin-l, 6-dioate,   Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ss-Hydroxybutyrate, Glycolate,   Malate,   Tartrate, Methansulfonate,

   Propansulfonate, Naphthalin-l-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate. 



   Die Säureadditionssalze der Zwischenprodukte der Formel (IA) sind nicht auf solche mit nichttoxischen Anionen beschränkt, da ihre Verwendung zur Isolierung und Reinigung der jeweiligen Zwischenprodukte ihr Hauptverwendungszweck ist. 
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 schen Antipoden kann nach allgemein bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen   4, 5, 6, 7 -Tetrahydroisoindolderi vate   der allgemeinen Formel (IA) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Verbindungen   (I)   mit der Struktur der Formel   (IA),   wobei in der Formel (I) das Wasserstoffatom in 2-Stellung durch den Rest   R2 ersetzt   sein kann,
Am   N (R ) z und     R2 Allyl,   Methyl, Äthyl oder n-Propyl bedeuten, wobei die Reste R2 untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   eignen sich als Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und als Prolactininhibitoren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kupferpulver in Gegenwart von Chinolin doppelt decarboxyliert, die gebildete Verbindung, in deren Formel (IA) 
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 bedeutet, gegebenenfalls einer basischen Hydrolyse unter Bildung der Verbindung, in deren Formel Am NH2 bedeutet, unterworfen wird, worauf gewünschtenfalls die gewonnene Verbindung der Formel   (IA),   worin Am für NH2 steht, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt wird. 



   Die Erfindung und die Herstellung des Ausgangsstoffes werden durch das folgende Beispiel weiter erläutert. 



   Beispiel : Herstellung von dl-5-Acetamido-4,5, 6, 7-tetrahydroisoindol
Zu einer Lösung von 6, 7 g 4-Acetamidocyclohexanon (hergestellt nach   Fraser   and Swingle, Can. J. Chem., 48,2065 [1970]) in 150 ml wasserfreiem Äthanol werden 25 ml Äthylorthoformiat gegeben, das einige Kristalle p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält. Nach etwa 16stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der das Diäthylketal enthaltende Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, worauf das Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre abdestilliert wird, bis das gesamte Diäthylketal in das 1-Äthoxy-   cyclohexenderivat übergegangen ist.   Die Lösung wird abgekühlt, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet.

   Der nach Verdampfen des Toluols erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Äther mit Hexan umkristallisiert und ergibt 6,2 g   4-Acetamido-l-äthoxycyclohexen   vom Fp. = 100 bis   102  C.   
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 1435 [1965]) in 100 ml Dioxan gegeben. Nach etwa dreitägigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird bei der TLC ein Hauptflecken neben einigen Flecken von untergeordneter Bedeutung erhalten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird an 200 g Magnesiumsilicat-Gel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (2 bis 5%) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, deren TLC einen einzigen Hauptflecken zeigt, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

   Der Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 



  Fp. = 137 bis   139 C ;   Ausbeute 3, 21 g. 



   Durch Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung von Äther mit Methanol erhält man gereinigtes   dl-6-Acetamido-1, 4-di - (carbomethoxy) -5, 6, 7, 8 -tetrahydrobenzo [d]   pyridazin vom Fp. = 143 bis   144OC.   



   Analyse : 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54,72% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> 13,67%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 75% <SEP> 5, <SEP> 64% <SEP> 13,49%
<tb> 
 
Eine Lösung von   2, 59gdl-6-Acetamido-1, 4-di- (carbomethoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo [d] pyrida-   zin in 100 ml Eisessig wird mit 5 g Zinkstaub versetzt und etwa 1 Tag bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 6 h werden weitere 5 g Zinkstaub zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von nichtumgesetztem Zinkstaub filtriert, und das Filtrat wird auf Eis gegossen. Es wird mit 14n wässerigem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und danach mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert.

   Die organischen Extrakte werden abgetrennt 

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 und vereinigt und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1, 83 g des bei der Umsetzung 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 3-di- <SEP> (carbomethoxy) <SEP> -4, <SEP> 5, <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> -tetrahydoisoindols,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 14% <SEP> 6, <SEP> 16% <SEP> 9, <SEP> 52% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57,05% <SEP> 5,99% <SEP> 9,26%
<tb> 
 
 EMI3.3 

Claims (1)

1. EMI3.4 worin bedeuten : EMI3.5 EMI3.6 und der Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (IA), worin Am NHz bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kupferpulver in Gegenwart von Chinolin doppelt decarboxyliert, die gebildete Verbindung, in deren Formel (IA) EMI4.2 bedeutet, gegebenenfalls einer basischen Hydrolyse unter Bildung der Verbindung, in deren Formel Am NHz bedeutet, unterworfen wird, worauf gewünschtenfalls die gewonnene Verbindung der Formel (IA), worin Am für NHz steht, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt wird.