AT367041B - Verfahren zur herstellung neuer aminosubstituier- ter 4,5,6,7-tetrahydro-1h (oder 2h)-indazole und deren saeureadditionssalzen sowie optischen isomeren hievon - Google Patents

Description

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    5, 6, 7-Tetra-hydro-lH (oder ZH)-indazole der   Formeln 
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 worin   RI für H und   R für NH 2 oder NH-CO-R3 steht, wobei   R3 für   Methyl, Äthyl oder n-Propyl steht, oder   R'NH2   und R Wasserstoff bedeutet, und von deren Salzen und optischen Isomeren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R'obige Bedeutung hat, mit Hydrazinhydrat in einem inerten gegenseitigen Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA), worin   BI für H und   R für   NH-CO-R3   steht, umsetzt und diese Verbindungen gegebenenfalls durch nachfolgende Hydrolyse in Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA), worin   R'für H und   R für NH2 steht, überführt, oder Verbindungen der allgemeinen Formeln 
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 mit einem reduktiven Aminierungsmittel in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA), worin R für   H und RI für NH,   steht, überführt. 



   Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IIA) sind zueinander tautomer. Dies bedeutet, dass sie in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, wobei der prozentuale Anteil eines bestimmten Tautomeren im Gemisch sowohl von der Umgebung als auch von elektronischen Kräften abhängt. Die obige Formel (IA) steht für ein IH-Indazol und Formel (IIA) für ein 2H-Indazol. 



  Viele der zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (IA) und (IIA) verwendeten Zwischenprodukte sind ebenfalls Tautomere. 



   Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA) gehören unter anderem Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säu-   ren,   wie aliphatischer   Mono- oder Dicarbonsäuren,   phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren.

   Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, 

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 Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate,   Succinate,   Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Man-   delate, Butin-1, 4-dioate, Hexine-1, 6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitro-    benzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate,   ss-Hydroxybutyrate,   Glykolate,

   Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-l-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate. 



   Durch die Gegenwart eines Substituenten am C-5 oder am C-6 im Indazolring wird in diese Moleküle ein Asymmetriezentrum eingeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA) kommen daher in Form zweier optischer Isomeren vor, die als dl-Paar oder Racemat.. auftreten. Ein erfindungsgemäss herstellbares dl-Paar lässt sich in bekannter Weise in seine optischen Antipoden auftrennen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von   Tetrahydro-lH- (oder ZH)-indazolen,   die als Dopaminantagonisten bei der Behandlung des Parkinsonismus und bei der Hemmung der Prolactinsekretion aktiv sind. 



   Diejenigen Verbindungen der Formeln (IA) und   (IIA),   bei denen   R I für Hund   R für   NH.   steht, können nach folgendem Reaktionsschema I hergestellt werden. 



   Reaktionsschema I 
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Gemäss dem obigen Reaktionsschema I wird   4-Acetamidocyclohexanon   mit Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt. Durch anschliessende Umsetzung des hiebei erhaltenen Produkts, nämlich 4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon (III), mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten inerten gegenseitigen Lösungsmittel, wie Methanol, erhält man direkt   dl-5-Acetamido-4, 5, 6, 7-tetra-   hydro-1H-indazol (IV) und sein 2H-Tautomeres (IVa), welches gewöhnlich in Form eines Säureadditionssalzes, wie in Form von Methansulfonat oder Hydrochlorid, isoliert wird, da die freie Base nicht kristallisiert. Durch anschliessende Hydrolyse der Verbindungen (IV) und (IVa) mit bei- 
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 der Formeln (IA) und (IIA), bei denen R für NH2   und RI für   H steht. 



   Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IIA), bei denen   R'für NH   und R für H steht, werden nach dem Verfahren hergestellt, welches aus dem folgenden Reaktionsschema II hervorgeht. 



  In diesem Reaktionsschema II hat R2 die oben angegebene Bedeutung, während   R für (Ct-Ca) Alkyl   oder Benzyl steht. Unter (C   -C,) Alkyl   wird hiebei Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden. 



   Reaktionsschema II 
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Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema II die Umsetzung eines 3-Enoläther-6-hydroxymethy-   len-2-cyclohexenons,   wie 3-Äthoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenon, hergestellt gemäss J. Org. 



  Chem. 27, 2278   (1962),   mit Hydrazinhydrat in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, unter Bildung von   dl-6-Äthoxy-4, 5-dihydro-1H-indazol   (VIII) und seinem   2H-Tautomeren   (VIIIa). Die hiebei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIII) und (VIlla) sind ebenfalls neu. Durch Hydrolyse dieser Verbindungen mit Säure, vorzugsweise einer starken hochionisierten Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, gelangt man zu dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (IX) und seinem 2H-Tautomeren (IXa). Die Zwischenprodukte der Formeln (IX) und (IXa) sind ebenfalls neu.

   Durch reduktive Aminierung dieser Oxoverbindungen mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel mit ausreichender Reduktionskraft in Gegenwart eines gegenseitigen 

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 inerten Lösungsmittels erhält man das entsprechende   dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol   (X) und   dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-indazol,   nämlich Verbindungen der Formeln (IA) und (IIA), worin R für   H und R für NH :   steht. 



   Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IIA) sind alle als   dl-5 (oder 6) -subst. 4, 5, 6, 7-Tetra-   hydro-1H-indazole und   dl-5 (oder 6) -subst. 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-2H-indazole   bezeichnet worden. Die Gegenwart der subst. Aminogruppe am C-5 oder C-6 des Indazolringes bildet ein Asymmetriezentrum, so dass die Verbindungen der Formeln (IA) und (IIA) bei ihrer Herstellung in Form eines Racemates oder eines dl-Gemisches anfallen. Diese Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre jeweiligen d-und 1-Isomeren auftrennen. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter erläutert. 
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Zur Herstellung eines Reaktionsgemisches löst man 1, 46 g 4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon in 25 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wird mit 0, 35 ml Hydrazinhydrat versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch etwa 16 h bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfen unter Vakuum konzentriert, und der dabei erhaltene Rückstand wird in Form einer Chloroformlösung über 30 g Magnesiumsilikatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. welches zunehmend mehr Methanol (2 bis 5%) enthält. 



  Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse in überwiegender Menge eine Komponente enthalten, die vom Ausgangsmaterial verschieden ist, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels dann unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 1, 5 g   dl-5-Acetamido-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol   und seines 2H-Tautomeren. Das erhaltene Material wird in wasserfreiem Äthanol gelöst, welchem man 0, 5 ml Methansulfonsäure zugesetzt 
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 die Ausbeute 1, 61 g beträgt. 



   Analyse :   berechnet : C 43, 62 ;   H   6, 22 ;   N   15, 26 ;   S 11, 65 ; gefunden : C   43, 83 ;   H 6, 37 ; N   15, 15 ;   S 11, 39. 
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 : dl-5-Amino-4. 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol- methansulfonat und seinem 2H-Tautomer-methansulfonat in 50 ml 6n wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird unter Stickstoffatmosphäre 60 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst, worauf man die Äthanollösung einengt und abkühlt. 
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   5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazQl-dihydrochloridAnalyse : berechnet : C 40, 02 ; H 6, 24 ; N 20, 00 ; Cl 33. 75 ; gefunden : C   40, 29 ;   H 5, 99 ; N 20, 12 ; Cl 33, 63. 
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 2H-Tautomeren (erhalten durch Metathese des nachstehend beschriebenen Methansulfonats) und 30 g Ammoniumacetat in 400 ml Methanol, welchem man 2, 9 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt hat. 



  Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es in überschüssige   1n   wässerige Chlorwasserstoffsäure gibt. Die wässerige Schicht 

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 wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt verworfen. Sodann stellt man die wässerige Schicht mittels verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd basisch und extrahiert die basische Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol. Die organischen Extrakte werden vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid wäscht und dann trocknet.

   Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus   dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol und dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-indazol.   Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und die äthanolische Lösung tropfenweise unter Rühren zu 7, 7 ml 12n wässeriger Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Vakuum 
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 beträgt 4, 20 g. 



   Analyse : berechnet : C   40, 02 ;   H 6, 24 ; N   20, 00 ;   gefunden : C   39, 74 ;   H 6, 04 ; N 19, 80. 



   Das im Beispiel 3 eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus 3, 2 g   dl-6-Äthoxy-4. 5-dihydro-1H-indazol   und seinem   2H-Tautomeren   und 150 ml In wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 1, 25 h gerührt. Eine sich daran anschliessende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass im Chromatogramm ein neuer wesentlicher Fleck (bei dem es sich nicht um Ausgangsmaterial handelt) vorhanden ist. Ein IR-Spektrum dieses Flecks ergibt eine Absorption bei 1710 cm-', was auf die Bildung einer Ketogruppe hindeutet. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat gesättigt, und das erhaltene wässerige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.

   Die Chloroformlösungen werden vereinigt, und die vereinigten Lösungen werden mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung unter Verwendung von 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 2% Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die einer entsprechenden Untersuchung zufolge das bei der Reaktion gebildete   dl-6-0xo-4, 5, 6, 7-tetra-   hydro-1H-indazol und   dl-6-0xo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-indazol enthalten. werden   vereinigt und dann in Methanol gelöst.

   Die Lösung wird mit   0. 7 mol   Methansulfonsäure versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch auf ein Volumen von etwa 125 ml mit Äther verdünnt. Die Lösung wird abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Äthanollösung mit Äther verdünnt. Beim Abkühlen entsteht ein Öl. 



  Das Öl wird in Äthanol gelöst, worauf man die Lösung bis zum Punkt einer beginnenden Ausfällung mit Äther versetzt und das Gemisch dann abkühlen lässt. Auf diese Weise erhält man 
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 beute beträgt 1, 86 g. 



   Analyse : berechnet : C   41, 37 ;   H 5, 21 ; N   12, 06 ;   S 13, 81 ; gefunden : C 41, 57 ; H   5, 38 ;   N 11, 77 ; S 13, 53. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-lH (oder 2H)-indazole der allgemeinen Formeln <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R'für Nasserstoff und R für NHCOR"oder NH steht, wobei Ra Methyl, Äthyl oder N-Propyl ist, oder R'NH 2 und R Wasserstoff bedeutet, und von deren Salzen und optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R'obige Bedeutung hat.

   mit Hydrazinhydrat in einem inerten gegenseitigen Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA), worin R'für H und R für NH-CO-R" steht, umsetzt und diese Verbindungen gegebenenfalls durch nachfolgende Hydrolyse in Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA), worin R' für H und R für NH2 steht, überführt, oder Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI6.3 mit einem reduktiven Aminierungsmittel in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IIA), worin R für Hund R 1 für NH2 steht, überführt,

   erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt und nötigenfalls eine so erhaltene Verbindung oder ein so erhaltenes Säureadditionssalz in seine optischen Isomeren spaltet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von dl-5-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-indazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Acetamido-2-di- methylaminomethylencyclohexanon mit Hydrazinhydrat umsetzt und das Ganze dann mit Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion bringt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol EMI6.4