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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-0xo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH- (oder 2H)-indazolen der Formeln
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man Verbindungen der Formeln
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worin R5 für (C, -C.) -Alkyl oder Benzyl steht, einer sauren Hydrolyse unterzieht.
Die Verbindungen der Formeln (IX) und (IXa) sind zueinander tautomer. Dies bedeutet, dass sie in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, wobei der prozentuale Anteil eines bestimmten Tautomeren im Gemisch sowohl von der Umgebung als auch von elektronischen Kräften abhängt. Die obige Formel (IX) steht für ein 1H-IndazoI und Formel (IXa) für ein 2H-Indazol.
Viele der zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (IX) und (IXa) verwendeten Zwischenprodukte sind ebenfalls Tautomeren.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (IXa) gehören unter anderem Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren. aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren.
Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-l, 4-dioate, Hexine-1, 6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoat, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ss-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate,
Propansulfonate, Naphthalin- -l-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Tetrahydro-lH (oder 2H)-indazolen, die als Dopaminantagonisten bei der Behandlung des Parkinsonismus und bei der Hemmung der Prolactinsekretion aktiv sind.
Die Verbindungen der Formeln (IX) und (IXa) werden nach dem Verfahren hergestellt, welches aus dem folgenden Reaktionsschema hervorgeht. In diesem Reaktionsschema steht R für (Ci-C,)-Alkyl oder Benzyl. Unter (Cl-C3 )-Alkyl wird hiebei Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden.
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Reaktionsschema
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Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema die Herstellung des Ausgangsmaterials durch Umsetzung eines 3-Enoläther-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenons, wie 3-Äthoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexe- non, hergestellt gemäss J. Org. Chem, 27,2278 (1962), mit Hydrazinhydrat in einem gegenseitigen
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Durch reduktive Aminierung dieser Oxoverbindungen mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel mit ausreichender Reduktionskraft in Gegenwart eines gegenseitigen inerten Lösungsmittels erhält man das entsprechende dl-6-Amino- - 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol und dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-indazol.
Die neuen Verbindungen der Formeln (VIII) und (Villa) sowie (IX) und (IXa) im Reaktionsschema können hergestellt werden, indem man einen Enoläther von Cyclohexan-l. S-dion der allgemeinen Formel
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worin R5 für (Cl -C3 )-Alkyl oder Benzyl steht, am C-6 nach dem in J. Org. Chem. 27,2278 (1962) beschriebenen Verfahren formyliert, wodurch man zu einer Verbindung der Formel (VII) gelangt. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit Hydrazinhydrat erhält man die entsprechenden Tautomeren (VIII) und (Villa), deren Deenolisierung mit einer Säure dann zu den Ketoverbindungen (IX) und (IXa) führt.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels weiter erläutert.
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Ein Gemisch aus 3, 2 g dl-6-Äthoxy-4, 5-dihydro-1H-indazol und seinem 2H-Tautomeren und 150 ml 1-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 1, 25 h gerührt. Eine sich daran anschliessende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass im Chromatogramm ein neuer wesentlicher Fleck (bei dem es sich nicht um Ausgangsmaterial handelt) vorhanden ist. Ein IR-Spektrum dieses Flecks ergibt eine Absorption
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bei 1710 cm"', was auf die Bildung einer Ketogruppe hindeutet. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat gesättigt, und das erhaltene wässerige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösungen werden vereinigt, und die verreinigten Lösungen werden mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung unter Verwendung von 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 2% Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die einer entsprechenden Untersuchung zufolge das bei der Reaktion gebildete dl-6-0xo-4, 5,6, 7- - tetrahydro-1H-indazol und dl-6-0xo-4, 5,6, 7-tetrahydro-2H-indazol enthalten, werden vereinigt und dann in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 ml Methansulfonsäure versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch auf ein Volumen von etwa 125 ml mit Äther verdünnt.
Die Lösung wird abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Äthanollösung mit Äther verdünnt. Beim Abkühlen entsteht ein Öl. Das Öl wird in Äthanol gelöst, worauf man die Lösung bis zum Punkt einer beginnenden Ausfällung mit Äther versetzt und das Gemisch dann abkühlen lässt. Auf diese Weise erhält man kristallines dl-6-0xo-4, 5, 6, 7 -tetrahydro-1H (und 2H) -indazol-methansulfona t, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Äthnol bei 95 bis 1050C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 1,86 g.
Analyse :
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