DD139844A5

DD139844A5 - Verfahren zur herstellung eines azylanilids

Info

Publication number: DD139844A5
Application number: DD78209812A
Authority: DD
Inventors: Alasdair T Glen
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1977-12-15
Filing date: 1978-12-15
Publication date: 1980-01-23
Also published as: AU522716B2; AU4220078A; ATA874278A; JPH0223537B2; IE49866B1; NO149035B; FI783820A; IL56155A0; ZA786781B; AT360974B; HU176981B; NO149035C; BG31225A3; CA1123008A; EP0002892B1; IT1107675B; FI70007B; EP0002892A1; NO784211L; IT7852280A0

Description

_„_ 209 812

Verfahren zur Herstellung eines Azylanilids Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amidderivate, insbesondere neuer Azylanilide, die antiandrogene Eigenschaften aufweisen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin angewandt · '

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind chemisch verwandte Verbindungen bekannt, beispielsweise Plutamid und Hydroxyflutamid, die antiandrogene Eigenschaften aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Verbindungen mit verbesserter Antiandrogenwirkung und ohne Toxizitätswirkung hergestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete

Reaktionskomponenten und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung von neuen Verbindungen mit verbesser ter Antiandrogenwirkung ausfindig zu machen.

Erfindungsgemäß wird ein Azylanilid der Formel:

UR³~COC~R⁶

•ι

hergestellt, worin R Zyano_s Mtro, Trifluoromethyl, Chloro$ Bromo, Iodo, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist;

worin R Zyano, Nitro, Trifluoromethyl, Chloro, Bromo oder Iodo ist;

worin R^ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist;

worin R^Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist;

worin R^ Trifluoromethyl, Difluoromethyl oder Monofluoromethyl ist;

und worin R Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Arylalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Azyloxy mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen ist.

Ein geeigneter Wert für R , R , R^" oder R , wenn es Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl oder Äthyl« Ein geeigneter Wert für R , v/enn es Halogen ist, ist Fluoro, Chloro, Bromo oder Iodo_e r

Ein geeigneter Wert für R , wenn es Alkoxy ist, ist z«B.

Methoxy oder Äthoxy.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es Arylalkoxy ist, ist z. B. Benzyloxy«

209 812 .3.

Ein geeigneter Wert für E , wenn es Aryloxy ist, ist z. B. Alkanoyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, z. B. Azetoxy, Propionyloxy oder Dekanoyloxy.

Es ist ersichtlich, daß das Azylanilidderivat der Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und zwar das Kohl.enstoff-

Il ς 6

atom der -GE IrR -Gruppe, besitzt und daß es deshalb in razemischen und optisch aktiven Formen auftreten kann. Es ist klar, daß diese Erfindung die razemische Form des Azylanilidderivats und jede optisch aktive Form mit antiandrogener Wirkung umfaßt, wobei allgemein bekannt ist, wie eine razemische Verbindung in ihre optisch aktiven Formen aufgespalten werden kann und wie die jeder dieser Formen innewohnende antiandrogene Wirkung ermittelt werden kann.

Ein bevorzugtes erfindungsgemaßes Azylanilid hat die obendar-

1 2

gelegte Formel, wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Zyano, Nitro, Trifluoromethyl, ChIorο bzw. Bromo sind, R^ Wasserstoff, R Methyl ist, Br die vorgenannte Bedeutung hat und R Hydroxy ist.

Spezifische erfindungsgemaße Azylanilide werden nachfolgend in den Beispielen beschrieben.

Besonders aktive Verbindungen sind 3»4-Dizyano-(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid, 3-Chloro-4-nitro-(2-hydroxy-2 trifluoromethylpropionyl)»anilid, 3,4~Dichloro-(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl) anilid, 4-Nitro«-3-trifluoromethyl-(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid und 4-Zyano-3-trifluoromethyl-(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid, und davon werden die letzten zwei bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Azylanilide können nach jedem chemischen Verfahren hergestellt werden, das als für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen geeignet bekannt ist.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Azylanilids umfaßt das Umsetzen eines AmirK der

812 -η-

Formel

/j p O

worin R , R und R^J die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Säure der Formel

HOOOCE⁴R⁵R⁶

worin R , Έτ und E die vorgenannte Bedeutung haben, oder mit einem Reaktivderivat der genannten Säure.

Ein geeignetes Reaktivderivat einer Saure ist z. B. ein Säure-'anhydrid oder ein Azylhalogenid, z. B· ein Azylchlorid, oder ein niedriges Alkylester der Säure, z. B. das Methyl- oder Äthylester. Das Reaktivderivat kann in situ hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der Säure mit Thionylchlorid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, .beispielsweise N,N~Dimethyv· azetamid, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidinon.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung eines Azylanilidderivats der Erfindung, worin R Hydroxy ist^ umfaßt die Smilesche

Umlagerung eines Amids der Formel

I 3

OC-C ONHET

Ί 2 λ 4 5

worin R , R , R , R und Έτ die vorgenannte Bedeutung haben.

Die Umlagerung kann durchgeführt werden, indem das Amid mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, unter wasserfreien Bedingungen behandelt wird. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei Labortemperatur.

Ein Azylanilid der Erfindung, wobei Ir Alkyl ist, kann durch die Alkylierung des entsprechenden Azylanilids, wobei R·^ Wasserstoff ist, hergestellt werden.

— Pf —

20 9 81 2-5·-

Ein erfindungsgemäßes Azylanilid, worin 2 Azyioxy ist, kann durch die Acylierung des entsprechenden Azylanilids, wobei E Hydroxy ist, hergestellt werden, und ein erfindungsgemäßes Azylanilid, worin E Hydroxy ist, kann durch die Hydrolyse des entsprechenden Azylanilids, worin R Azyioxy ist, hergestellt v/erden« ^;

Wie bereits dargelegt, besitzt ein erfindungsgemaßes Azylanilid antiandrogene Eigenschaften, was durch sein-e Fähigkeit, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Testosteronpropionat das Gewicht der vesiculae seminales und der prostata νentrails einer kastrierten männlichen Ratte zu vermindern, bewiesen wird. Ein erfindungsgemaßes Azylanilid kann also bei der Behandlung von z. B. bösartigen oder gutartigen Prostataerkrankungserscheinungen, z, B. Akne, Hirsutismus oder Seborrhoe, bei Warmblütern einschließlich dem Menschen eingesetzt werden» Es kann auch zur Verbesserung der Ovulation bei Haustieren eingesetzt werden. ·

Ein bevorzugtes erfindungsgemaßes Azylanilid ist ein bis zu viermal aktiveres Antiandrogen als die bekannten, chemisch verwandten Antiandrogene Flutamid und Hydroxyflutamid. Bei einer Dosis eines erfindungsgemäßen Azylanilids, die antiandrogene Wirkung bei Ratten auslöst, sind keine Toxizitätssymptome wahrnehmbar.

Das erfindungsgemäße Azylanilid kann warmblütigen Tieren in Form einer pharmazeutischen oder Veterinären Zusammensetzung verabreicht werden, die das Azylanilid in Assoziation mit einem pharmazeutisch annhjembaren Verdünnungs- oder Trägermittel umfaß t-r

Die Zusammensetzung kann eine Form haben, die für die orale Dosierung, als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension oder Emulsion geeignet ist. Sie kann auch in Form einer sterilen Lösung oder Suspension vorliegen, ' die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, oder die Form einer Salbe oder Lotion für lokale Verabreichung haben oder in Form von Suppositorien vorliegen.

-6- 6. 4. 1979

54 712 18

Die Zusammensetzung kann zusätzlich eine oder mehrere Drogen enthalten, die ausgewählt sind aus Antioestrogenen, ζ« B. Tamoxifen; Progestinen, z. B, Medroxyprogesteronazetat; Inhibitoren der Gonadotrophinsekretion, z. B» Danazol; zytotoxischen Mitteln, z» B. Zyklophosphamid; Antibiotika, z. B. Penizillin oder Oxytetrazyklin; und antiinflammatorischen Mitteln, z. B· insbesondere für lokale Anwendung Fluozinolonazetonid.

Das erfindungsgemäße Azylanilid wird normalerweise einem warmblütigen Tier in einer Dosis von 0,1 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verabreicht,

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt:

Beispiel 1

Eine Mischung aus 3,4~Dichloranilin (0,5 g) und 2-Hydroxy-2-trifluoromethylpropionsäure (0,6 g ) wird bei 180 ⁰C 3 Stünden lang erhitzt und dann abgekühlt und mit einer Mischung aus Äthylazetat und V/asser geschüttelt. Die Äthylazetatschicht wird abgetrennt, mit schwacher wäßriger ITatriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule (200 g) chroma-= tografiert unter Verwendung einer 20 % Vol. pro VoI*Lösung von Äthylazetat in Chloroform als Eluant. Das Eluat wird gesammelt und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus To3.uol kristallisiert. So erhält man 3,4-Dichloro~( 2~hydroxy-2*-trif luorome thylpropionyl )«anilid, Schmelzpunkt 125-127 ⁰C 2

Thionylchlorid (0,25 g) wird unter Rühren zu einer Lösung von 2~Hydroxy~2~trifluoromethylpropionsäure (0,5 g) in Hexamethylphosphortriainid (1 ml)zugegeben, die auf -10 ⁰C abgekühlt wirdi und die Mischung wird bei 10 ⁰C 1 Stunde lang

209 812 .,-

54712

gerührt. 3>4--Dizyanoa*!Llin (0,3 s) wird zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Labprtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die Mischung wird mit Äthylazetat extrahiert, und der Extrakt wird mit schwacher wäßriger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand föird in Äthylazetat aufgelöst, und die Lösung wird durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet. Das Sluat wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylazetat und Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) kristallisiert. So erhält man 3|4--Dizyano-(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl) anilid, Schmelzpunkt °

Das obenbeschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, daß das entsprechende Anilin anstelle von Dizyanoanilin verwendet wird. So werden die Verbindungen gewonnen, die in der folgenden Tabelle dargestellt sind:

MHCOC-OH

Schmelzpunkt ( ⁰C )

ChIorο Nitro Trifluoromethyl Nitro

125-127 129-131

Beispiel 3

Thionylchlorid (0,8 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von 2-Hydroxy~2~monofluoromethylpropionsäure (1*2 g) in N,N-Dimethylazetamid (10 ml) zugegeben, die auf -20⁰C abgekühlt wird, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei der Temperatur gerührt. 3,^—Dizyanoanilin (0,5 g) wird zugegeben, und die Mischung wird bei Labortemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylazetat

extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das Restöl wird in Toluol aufgelöst und auf einer Magnesiumtrisilikatsäule (50 g) chromatografiert unter Verwendung einer 3:1 Vol. pro Vol. Mischung aus Toluol und Äthylazetat als Sluant. Das Eluat wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. So erhält man 3,4-Dizyano-(2-hydroxy-2-monofluoromethylpropionyl)anilid, Schmelzpunkt 176-178⁰C.

Das oben oder in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung des entsprechenden Anilins und der entsprechenden 2-Hydroxy-2-(fluorierten-methyl) propionsäure als Ausgangsstoffe. So werden die Verbindungen gewonnen, die in den folgenden Tabellen beschrieben werden: r>1

R²_V/ Vu-NHCOC-OH

R . R Schmelzpunkt bei der Reaktion ver- ν Anmerkung

(C; wendete.s Lösungsmittel '

H CN 159-160 H-

H DF₃ 141-143 D

CH₃ CN 175-177 D

CN 153-155 - D

₂ Cl 119-121 D

CN NO₂ 125-126 D

CN Cl 141-143 H

CN Br 148-150 H

CN CN 128-131 H (+)-Isomer f

CF₃ NO₂ 123-125 D (+)-Isomer t"

CF₃ NO₂ 123-125 D (-)-Isomer f

CF₃ CN 152-154 H ++)

CF₃ Br 140-141 H

+) D bedeutet N,N-Dimethylazetamid (in diesem Beispiel) H bedeutet Hexamethylphosphortriamid (Beispiel 2).

•j- Das (+)-Isomer wird durch Verwendung von (+)-2-Hydroxy-

2-trifluoromethylpropionsäure gewonnen, und das (-)-Isomer wird durch Verwendung von (-)~2~Hydroxy-2-trifluoromethylpropionsäure als Ausgangsstoff gewonnen«

++) Das 4~Zyano-3-trifluoromethylanilin (Schmelzpunkt 141-14-3⁰C), das als Ausgangsstoff eingesetzt wird, kann gewonnen werden durch das Umsetzen von 4~Bromo~3~k^ifluoromethylanilin mit Kupferzyanid beim Kochen von N_SN-Dimethylformamid.

CH,

I ·*

-NHCOC-OH

R R R^ Schmelzpunkt bei Reaktion verwendetes

( C) Lösungsmittel

D D D

Beispiel 4

3,4—Dichloroanilin (0,5 g) wird zu einer Lösung von 2~Methoxy~ 2-trifluoromethylpropionylchlorid (1,-5 g) in Pyridin (10 ml).. zugegeben, und die Mischung v/ird bei Labortemperatur 16 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand v/ird in Toluol aufgelöst und auf einer Magnesiumsilikatsäule (40 g) chromatografiert unter Verwendung einer 4s1 Vol. pro Vol. - Mischung aus Toluol und Äthylazetat als Eluant. Das Eluat wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert. So erhält man 3,4~Dichloro-(2-methoxy-2~tri-' fluoromethylpropionyl)anilid, Schmelzpunkt 53~55°C.

0F3	NO₂	CH₂F	128-130
CF₃	NO₂	CHF₂'	119-121
Cl	Cl	CHF₂	114-116
	CN	CHF₂	136-138

Das als Ausgangsstoff verwendete Säurechlorid kann folgendermaßen gewonnen werden:

Methyliodid (1,42 g) wird unter Rühren zu einer Lösung von Natriumhydrid (0,8 g einer 60 % Gewicht pro Gewicht Dispersion in Mineralöl) in N,N-Dimethylazetamid (10 ml) zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Labortemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit schwacher wäßriger Salzsäure gesäuert und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Thionylchlorid (10 ml) und HjJCT-Dimethylformamid (0,1 ml) aufgelöst, und die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und der Thionylchloridüberschuß wird dann durch. Eindampfen entfernt. Der Rückstand besteht aus 2-Methoxy-2~trifluoromethylpropionylchlorid und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 5

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 2-Benzyloxy-2-trifluoromethylpropionylchlorid (dessen Herstellung ähnlich der im zweiten Teil von Beispiel -4- beschriebenen ist,- außer daß Benzylbrpmid anstelle von Methyliodid verwendet wird) als Ausgangsstoff genutzt .wird· So erhält man 3 »4-Dichloro-(2-benzyloxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid, Schmelzpunkt 83~85°C.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 3,4-Dichloroanilin (1,0 g) und 2-Hydroxy-2-trifluoromethylbuttersäure (1,5 g) wird 4 Stunden lang bei 200⁰C erhitzt, abgekühlt und mit einer Mischung aus Äthylazetat und Wasser geschüttelt. Die Äthylazetatschicht wird mit schwächer wäßriger Salzsäure.und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol.aufgelöst und auf einer Magnesiumtrisilikatsäule (40 g) chromatografiert unter Verwendung einer 17O Vol. pro Vol. - Mischung aus Toluol und Äthylazetat als Eluant. Das Eluat wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand

Ή-

wird aus Toluol kristallisiert. So erhält man 3j4--Dichloro-(2~hydroxy-2-trifiuoromethylbutyryl)anilid, Schmelzpunkt 122-124⁰O.

Die als Ausgangsstoff verwendete Buttersäure kann folgendermaßen gewonnen werden:

1,1ji-Trifluorobutan-2-on (14 g) wird tröpfenweise zu einer gerührten Lösung von Kaliumzyanid (8,2 g) in Wasser (30 ml) zugegeben, die bei Q⁰C gehalten wird. 25 % Vol. pro Vol. wäßriger Schwefelsäure (50 ml) werden zugegeben, und die Mischung wird 16 Stunden lang bei Labortemperatur gerührt und wird dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, und das Restöl wird tropfenweise zu konzentrierter Schwefelsäure· (6 ml) gegeben, die bei 7O~75°C gehalten wird. Wasser wird (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 95-100⁰G erhitzt während 72 Stunden, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit V/asser gewaschen und dann mit gesättigter wäßriger'Natriumbikarbonatlösung,extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Salzsäure gesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Chloroform und PetrolÜftier (Siedepunkt 60-8O⁰C) kristallisiert. So erhält man 2-Hydroxy~2~ trifluoromethylbuttersäure, Schmelzpunkt 95-10O⁰C.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 3-Chloro-4-nitro-(2-hydroxy~2-trifluoromethylpropionyl)anilid (2,0 g), Natriumhydrid (0,55 g einer 60 % Suspension in Mineralöl) und Ν,Ν-Dimethylformamid (30 ml) wird bei Labortemperatur gerührt, bis das Sprudeln aufhört» Methyliodid (22,8 g) wird zugegeben, und die Mischung wird 16 Stunden lang bei Labortemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Toluol und Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) kristallisiert. So erhält man 3~Chloro-4-nitro-(2-methoxy-2~trifluoromethylpropionyl)-

~ ia~ - 5-4-712

N-methylanilid, Schmelzpunkt 72-74⁰C. Beispiel 8

Eine Mischung von 3*4- Dizyano-(2-hydroxy~2-trifluoromethylpropionyl)anilid (0,5 g)| Azetylchlorid (2 ml) und konzentrierter wäßriger Salzsäure (0,1 ml) wird 16 Stunden lang bei 95-10O⁰C erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylazetat extrahierte Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zweimal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) kristallisiert· So erhält man 3»4-Dizyano~(2~axetoxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid, Schmelzpunkt 1O3-1O5°C.

Das obenbeschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 4-Hitro~3~trifluOromethyl-(2-hydroxy~2-trifluoro~ methylpropionyl)anilid und Dekanoylchlorid als Ausgangsstoffe verwendet werden. Das Rohprodukt wird durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Toluol als Eluant gereinigt. Das gereinigte Produkt wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) kristallisiert. So erhält man 4~Nitro-3-trifluoromethyl~(2-dekanoyloxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid, Schmelzpunkt 56-57°C. .

Beispiel 9

Konzentrierte wäßrige Salzsäure (0,5 ml) v/ird zu einer Lösung·von 4~Nitro-3-trifluoromethyl~(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid (1,04- g) in Azetanhydrid (4,5 ml) gegeben, und die Mischung wird bei 95-10O⁰C 48 Stunden lang erhitzt und dann mit Wasser verdünnt und gefiltert. Der Festrückstaiid wird getrocknet und aus Chloroform kristallisiert, und so erhält man 4-Nitro-3-trifluoromethyl-(2-azetoxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid, Schmelzpunkt 148-150⁰C.

1 2 -13- 54712

Beispiel 10

Eine Mischung aus 4-Nitro-3-"t^i^luoromethyl-(2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl)anilid (1,0g), Natriumhydrid (0,3 δ einer 60 % -Suspension in Mineralöl) und trockenem NjN-Dimetiiylf ormamid (10 ml) wird bei Labortemperatur gerührt, bis das Sprudeln aufhörte n-Propyliodid (6,8 g) wird zugegeben, und die Mischung wird 4-8 Stunden lang bei 80⁰C erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Ithylazetat extrahiert» Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird auf einer Magnesiumtrisilikatsäule (30 g) unter Verwendung einer 20:1 Vol. pro Vol. - Mischung aus Toluol und Äthylazetat als Eluant chromatografiert» Das Eluat wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus • einer Mischung von Toluol und Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) kristallisiert. So erhält man-4-Nitro-3~trifluoro~- methyl-(2~n-propoxy-2~trifluoromethylpropionyl)-aniliä_} Schmelzpunkt 77- 79⁰C.

Beispiel 11

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 2-Hydroxy~2-trifluororriethylhexyl~ säure (die aus 1,1,1-Trifluorohexan-2~on nach einem Verfahren hergestellt ist, das^dem im zweiten Teil von Beispiel 6 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsstoff anstelle von 2-Hydroxy-2-trifluoromethylbuttersäure verwendet, wird. So erhält man 3^4~Dichloro(2-hydroxy-2-trifluoromethylhexanoyl)anilid, Schmelzpunkt 101-103°C.

Claims

2 --IH- 6. 4. 1979

54 712 18

Erf indung sans pruch

1· Verfahren zur Herstellung eines Azylanilids der Formel

KR^J-000-R^b

•1

worin R Zyano, Nitro, Trifluoromethyl, Chloro, Brorao, Iodo, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist;

R ·Zyano, Hitro, Trifluoromethyl, Chloro, Bromo oder

lodo ist;

Ir Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist; .

R^ Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist;

ς
R^ Trifluoromethyl, Difluoromethyl oder Monofluoro-

methyl ist;

6
und R Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Arylalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Azyloxy mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daß es
umfaßt

- AS> - βο 4. 1979

54 712

entweder das Umsetzen eines Amins der Formel ¹

R¹ ² -—/ \—

12

worin R , R und R^ die oben genannten Bedeutungen

haben, mit einer Säure der Formel HOCOCR⁴R⁵R⁶

worin R , R^ und R die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit einem Reaktivderivat der Säure

« zur Herstellung eines Azylanilids, bei dem R Hydroxy ist - die Smilesche Umlagerung eines Amids der Formel

-OC-COHHR³

12 3 4

worin R , R , R-^ und R , R die vorgenannten Bedeutungen habenI wonach ein Azylanilid, ?/orin Έτ Wasserstoff ist, alky-'liert.werden kann, um das entsprechende Azylanilid zu ergeben, bei dem R-* Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist; oder

—ie - · ' " 6. 4« 1979

54 712- 18

ein Azylanilid, worin R Hydroxy ist, azyliert werden kannj um das entsprechende Azylanilid zu ergeben, bei dem R Azyloxy mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen ist; oder

c
ein Azylanilid, worin R Azyloxy ist, zum entsprechenden Azylanilid hydrolysiert werden kann, bei dem R Hydroxy ist·

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Zyano, Nitro, Trifluoromethyl, Chloro oder Bromo sind, V? Yfesserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R⁴ Methyl oder Äthyl ist, ¹Br die in Punkt 1 angeführte Bedeutung' hat und R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Äthoxj⁷·, Benzyloxy, Azetoxy, Propionyloxy oder Dekanoyloxy ist.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können,

jeweils Zyano, Uitro, Trifluoromethyl, Chloro oder Bromo sind, R-⁵ Wasserstoff ist, R^ Methyl ist, R⁵ die in Punkt 1 genannte Bedeutung hat und R Hydroxy ist.