HU176981B

HU176981B - Sposob poluchenija 3,4-dvuzamehhjonnykh 2-ftorometil-alkanoil-anilidov

Info

Publication number: HU176981B
Application number: HU78IE853A
Authority: HU
Inventors: Alasdair Thomas Glen
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1977-12-15
Filing date: 1978-12-11
Publication date: 1981-06-28
Also published as: AU522716B2; JPS5495519A; JPH0223537B2; FI783820A; DD139844A5; IL56155A; ATA874278A; AU4220078A; DE2862459D1; NZ189086A; AT360974B; EP0002892B1; IT1107675B; PT68922A; DK556978A; NO149035B; US4191775A; CA1123008A; ES476049A1; NO784211L

Description

Glen Alasdair Thomas, vegyész, Macclesfield, Cheshiie (GB)

Szabadalmas:

Imperial Chemical Industries Limited, London (GB)

Eljárás 3,4-dihelyettesített-(2-fluormetil-alkanoil)-anilidek előállítására

A találmány tárgya eljárás uj 3,4-dihelyettesitett-/2-fluormetil-alkanoil/-anilidek előállítására. A találmány szerinti eljárással antiandrogén hatással rendelkező, uj acilanilid-vegyületeket állítunk elő,

A találmány szerinti eljárással előállítható acilanilid-vegyületeket az /1/ általános képletnek felelnek meg - ahol R¹ ciano-csoport, nitro-csoport, trifluormetil-csoport, klóratom, brómatom, jódatom, hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

R² jelentése ciano-csoport, nitro-csoport, trifluormetil-csoport, klóratom, brómatom vagy jódatom;

R^ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

R5 jelentése trifluormetil-, difluormetil- vagy monofluormetilcsoport, és jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoport, fenil-/l-4 szénatomos/-alkoxi-csoport vagy 2-12 szénatomos aciloxi-csoport/.

Az /1/ általános képletű vegyületekben R^, és R⁶ alkil-csaportként előnyösen például metil- vagy etil-csoportot jelenthet.

R^ halogénatomként fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot képviselhet.

R^D alkoxi-csoportként előnyösen pélául metoxi- vagy etoxi-csoportot jelenthet.

R^ fenil-/C^ ^-alkoxi/-csoportként előnyösen például benziloxi-csoportot képviselhet.

< előnyösen

R° aciloxi-csoportkén tV valamely 2-12 szénatomos alkanoiloxi-csoportot,igy acetoxi-, propioniloxi- vagy dekanoiloxi-csoportot jelenthet.

Az /1/ általános képletű vegyületek - miként a szerkezeti képletből megállapítható - aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában képződhetnek. Az aszimmetrikus szénatom a -Cr4r5j/> általános képletű csoport szénatomja. Oltalmi igényünk az /1/ általános képletű vegyületek racém elegyeinek, továbbá minden olyan optikailag aktív izomerjenek előállítására kiterjed, amelyek antiandrogén hatással rendelkeznek. A racém vegyületek optikailag aktív izomerekre történő szétválasztása és a racem illetve optikailag aktiv /1/ általános képletű vegyületek

- 3 176981 antiandrogén aktivitásának meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik.

Az /1/ általános képletű acilanilid-vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R¹ és R² egymástól függetlenül ciano-csoportot, nitro-csoportot, trifluormetil-csoportot, klóratomot vagy brómatomot jelent, R^ jelentése hidrogén4 fi atom, R jelentése metil-csoport, R° hidroxil-csoportot jelent, _és R jelentése a fenti.

Az /1/ általános képletű acilanilid-származékok egyes specifikus képviselőit a példákban soroljuk fel. Különösen hatásosnak bizonyultak a következő vegyületek:

3.4- diciano-/2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil/-anilid;

3- klór-4-nitro-/2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil/-anilid;

3.4- diklór-/2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil/-anilid;

4- nitro-3-trifluormetil-/2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil/-anilid és 4-ciano-3-trifluormetil-/2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil/-anilid. E vegyületek közül kiemelkedően előnyös az utolsó két származék.

Az /1/ általános képletű acilanilid-származékokat a rokonszerkeze tű vegyületek előállitasára alkalmazott ismert módszerek bármelyikével kialakíthatjuk.

A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely /11/ általános képletű amint /mely képletben R¹, R² és R^ jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű savval /ahol R\ R^ és R^ a fenti jelentésű/ vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; kívánt esetben egy kapott, R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol R\ R², R\ R^ és R^ jelentése a fent megadott/ alkilezünk?

- 4 kívánt esetben egy kapott, helyén hidroxil-csoportot tártálmazó /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben R^x, R , r\ r4 és R^ jelentése a fent megadott/ acilezünk vagy alkilezünk; kívánt esetben egy kapott, R^ helyén aciloxi-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben r\ R², r3, r4 r5 je^eutése a fent megadott/ hidrolizálunk.

Az /1/ által ános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a /11/ általános képletű aminokat - ahol R\ R és R·⁷ jelentése a fenti - /111/ általános képletű savakkal Λ g C

- ahol R\ R·⁷ és R jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk.

A /111/ általános képletű savak reakcióképes származékai például a megfelelő savanhidridek, savhalogenidek /így savkloridok/ vagy rövidszénláncu alkilészterek /így metil- vagy etilészterek/ lehetnek. A reakcióképes savszármazékokat magában a reakcióélégyben is kialakíthatjuk, például úgy, hogy a /111/ általános képletű savat dipoláros^oldoszerben, igy $,N-dimetil-acetamidban, hexametilfoszforsav-triamidban vagy N-metil-pirrolidinonban tionilkloriddal reagáltatjuk.

Az R^ helyén alkil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű acilanilid-vegyületeket a megfelelő, R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek alkilezésével is előállíthatjuk.

Az R^ helyén aciloxi-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű acilanilid-vegyületeket a megfelelő, R^ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek acilezésével is kialakíthatjuk. Hasonlóképpen az R^ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyülete

- 5 176981 két a megfelelő, Εθ helyén aciloxi-csoportot tartalmazó származékokból hidrolízissel állíthatjuk elő.

Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletü acilanilid-vegyületek antiandrogén hatással rendelkeznek. Amennyiben e vegyületeket tesztoszteron-propionáttal együtt adjuk be ivartalanitott hím patkányoknak, az (I) általános képletü vegyületek csökkentik az állatok ondóhólyagának és hasi prosztatájának súlyát· Az (i) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően melegvérű gerincesek (köztük emberek) rosszindulatú és jóindulatú prosztata-megbetegedéseinek kezelésére, továbbá a túlzott androgén-szinttel kapcsolatos rendellenességek, például acne, elszőrösödés vagy faggyutultengés kezelésére használhatjuk fel. Az uj vegyületeket továbbá háziállatok ovulációjának serkentésére is alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű acilanilid-vegyületek előnyös képviselői az ismert, rokonszerkezetü antiandrogén-hatóanyagok, igy a flutamid és a hidroxiflutamid aktivitásánál négyszer erősebb hatással rendelkeznek· Az (i) általános képletü vegyületek patkányokon az antiandrogén hatás megjelenéséhez szükséges dózisban beadva semmiféle toxikus hatást nem váltanak ki·

Az (I) általános képletű acilanilid-vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható hígító- és/vagy hordozóanyagokkal elegyítve humán- vagy állatgyógyászati kompozíciókká alakíthatjuk·

E kompozíciók orálisan adagolható készítmények, például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, parenterálisan adagolható készítmények, igy steril oldatok vagy szuszpenziók, helyileg alkalmazható kenőcsök, krémek vagy balzsamok, továbbá kúpok lehetnek· a gyógyászati készítmények az (I) általános képletü vegyületeken kívül adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például antiösztrogén hatóanyagot (igy tamoxifent), progesztin anyagot (igy medroxiprogeszteron-acetátot), a gonadotrophin-szekréciót gátló anyagot (igy danazolt), citotoxikus hatóanyagot (igy ciklofoszfamidot), antibiotikumot (igy penicillint vagy ox itetraciklint) vagy gyulladásgátló hatóanyagot (igy - elsősorban helyileg alkalmazható készítmények az /1/ általános képlett! vegyületek a esetén - fluocinolon-acetonidot) is tartalmazhatnak*)/ ' fenti hatóanyagokkal nem lépnek szinergetikus kölcsönhatásba.

Az (I7 általános képletű acilánilid-származékokat melegvérüeknek általában 0,1-25 mg/testsuly kg-os dózisban adjuk be·

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1» példa

0,5 g 3,4-diklór-anilin és 0,6 g 2-hidroxi-2-trifluormetil-propionsav elegyét 3 órán át 180 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd viz és etilacetát keverékével összerázzuk· Az etilacetátos fázist elválasztjuk, hig vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk^ magnlziumszulfát fölött szárítjuk, végül szárazra pároljuk· A maradékot 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószérként 20 térfogat % etilacetátot tartalmazó kloroformot használunk· Az eluátumot összegyűjtjük, szárazra pároljuk, és a maradékot toluolból kristályosítjuk· 125-127 C°-on olvadó 3,4-diklór—(2—hidroxi—2—trifluormetil—propionil)—anilidet kapunk·

-7176981

2. példa

0,5 g 2—hidroxi-2—trifluormetil—propionsav 1 ml hexa— metilfoszforsav-triamiddal készített, -10 C°-os oldatához keverés közben 0,25 ml tionilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át 10 C°~on keverjük. Ezután az elegyhez 0,3 g 3,4-diciano-J . /anilint adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk· Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot hig, vizes nátriumhidroxid-oldattal, .vízmentes majd vízzel mossuk,/magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot szilikagéllel töltött rövid oszlopon bocsátjuk át· Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 C°) elegyéből kristályosítjuk· 153-155 8°-on olvadó 3,4-diciano-(2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk.

A 2. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dicianoanilin helyett egyéb anilin-vegyületeket használunk fel· Az 1· táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket kapjuk.

1. táblázat

R¹	R²	Op. C°
klór-	nitro-	125-127
trif1uormeti1-	nitro-	129-131

5· példa

1,2 g 2-hidroxi-2-monofluormetil-propionsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített, -20 C°-os oldatához keverés

-Sközben 0,8 ml tionilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük· Ezután az elegyhez 0,5 g 3,4-diciano-anilint adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vizzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, végül szárazra pároljuk. Az olajos maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot 50 g magnéziumtriszilikáttal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etilacetát 3:1 térfogatarányu elegyét használjuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot toluolból kristályosítjuk· 176-178 C°-on olvadó 3,4-diciano-(2-hidroxi-2-monofluormetil-propion.il )-anilidet kapunk·

A 2. vagy 3· példában ismertetett módon járunk el, azonban az ott közöltektől eltérő anilin-vegyületből és 2-hidroxi-2-(fluormetil)-propionsavakból indulunk ki. Termékként a 2. táblázatban felsorolt (Ib) és a 3. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket kapjuk·

Megjegyzések a 2. és 3· táblázathoz:

D = N,N-dimetil-acetamid

H = hexametilfoszforsav-triamid ♦ ,

Amennyiben (+)— 2—hidroxi—2—trifluormetil—propionsavból indulunk ki, a (+)-izomert kapjuk. A (-)-izomert (-)-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionsavból kiindulva állítjuk elő· **A kiindulási anyagként felhasznált 3-trifluormetil-4-ciano—anilint (op.: 141—143 G°) úgy állíthatjuk elő, hogy 3—tri— fluormetil-4-bróm-anilint forrásban lévő N,N-dimetilformamidos közegben réz(I)-cianiddal reagáltatunk·

2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

R¹	R²	Op. C°	A reakcióban felhasznált oldószer	Megjegyzés
H	-CN	159-160	H
H	-cf₅	141-143	D
-CI^	-CN	175-177	D
-no₂	-CN	153-155	D
-no₂	-Cl	119-121	D
-CN	-no₂	125-126	D
-CN	-Cl	141-143	H
-CN	-Br	148-150	H
-CN	-CN	128-131	H	/+/-izomer*
-CF^	-no₂	123-125	D	/+/-izomer*
-CF^	-no₂	123-125	D	/-/-izomer*
-c?₃	-CN	152-154	H
-cf₃	-B_r	140-141	H
A fenti	táblázatban	szereplő	három optikailag aktív	vegyület fór-

gatóképessége a következő: /ö<7p° = + 16°, + 5,5° illetve -5,5° /c=lo mg/ml, metanol/.

3. táblázat /Ic/ általános képletű vegyületek r! R^ Op. C° A reakcióban felhasznált oldószer

-cf₃	-no₂	-ch₂f	128-130	D
-cf₃	-no₂	-chf₂	119-121	D
-Cl	-Cl	-chf₂	114-116	D
	-CN	-chf₂	136-138	D

4. példa

1,5 z 2-metoxi-2-trifluormetil-propionilklorid lo ml piridinnel készített oldatához 0,5 g 3,4^-diklór-anilint adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot toluolban oldjuk. Az oldatot 4o g magnézium-triszílikáttal töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 4:1 térfogatarányu toluol-etilacetát elegyet használunk. A_zeluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot vizes etanolból

Λ kristályosítjuk· 53-55 C -on olvadó 3,4-diklór-(2-metoxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált savkloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,8 g nátriumhidrid (60 súly %-os ásványolajos diszperzió) 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben 1,42 g metiljodidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, híg vizes sósavoldattal megsavanyitjuk, majd etilacetáttal ext_vízmentes raháljuk. Az extraktumo tvmagnéziumszulf át fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml tionilklorid és 0,1 ml N,É-dimetilformamid elegyében oldjuk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tionilklorid fölöslegét lepároljuk. A 2-metoxi-2-trifluormetil-propionilkloridot, amelyet maradékként kapunk, további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.

5. példa

A 4. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-benziloxi-2-trifluormetil-propionilkloridot használunk fel. Ezt a vegyületet a 4· példa második bekezdésében közöltek szerint állítjuk elő, azonban metiljodid helyett benzilbromidot alkalmazunk reagensként» Termékként 83—85 C°-on olvadó 3,4-diklór-(2-benziloxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk·

6. példa

1,0 g 3,4-diklór-anilin és 1,5 g 2-hidroxi-2-tri~ fluormetil-vajsav elegyét 4 órán át 200 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd etilacetát és viz keverékével öszszerázzuk· Az etilacetátos fázist elválasztjuk, hig, vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot 40 g magnézium-triszilikáttal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 17:3 térfogatarányu toluol-etilacetát elegyet használunk. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot toluolból kristályosítjuk· 122-124 G°-on olvadó 3,4-diklór-(2~hidroxi-2-trifluormetil-butiril)-anilidet kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált vajsav-származékot a következőképpen állíthatjuk elő:

8,2 g káliumcianid 30 ml vízzel készített oldatába keverés közben 14 g l,l,l-trifluor-bután-2-ont csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét 0 0°-on tartjuk. Az elegyhez 50 ml 25 térfogat %-os vizes kénsavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott olajos maradékot 6 ml tömény kénsavba csepegtetjük· A tömény kénsav hőmérsékletét 70 C° és 75 C° közötti értéken tartjuk. Az elegyhez 50 ml vizet adunk. A kapott elegyet 72 órán át 95-100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vizzel mossuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk.Ezt az extraktumot vizes sósavoldattal megsavanyitjuk, majd éterrel extraháljuk· Az éteres extraktu— mot vizzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kloroform és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 G°) elegyéből kristályosítjuk. 95-100 G°-on olvadó 2-hidroxi-2-trifluormetil-vajsavat kapunk.

7« példa

2,0 g 5-klór-4-nitro-(2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil)-anilid, 0,55 g nátriumhidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) és 50 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét a habzás megszűnéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 22,8 g metiljodidot adunk, 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot toluol és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 G°) elegyéből kristályosítjuk. 72-74 C°-on olvadó 5-klór-4-nitro-(2—metoxi-2-trifluormetil-propionil)-N-metil-anilidet kapunk.

8. példa

0,5 é> 5,4-diciano-(2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil)—anilid, 2 ml acetilklorid és 0,1 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 16 órán át 95-100 C°—on tartjuk. A reakcióelegyet vizzel hígítjux, majd etilacetáttal extrahál·juk. Az extraktu— mot vizzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kloroform és petroléter (forráspont-tartömény: 60-80 C°) elegyéből kétszer kristályosítjuk. 105-105 C°-on olvadó 5,4-diciano—(2-acetoxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk.

A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-nitro-3-trifluormetil-(2-hidroxi-2-trifluormetíl-propíonil)-anilidet és dekanoilkloridot használunk fel. A nyers terméket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálássál tisztítjuk, eluálószerként toluolt alkalmazunk, a tisztított terméket éter és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 C°) elegyéből kristályosítjuk· 56-57 C°-on olvadó 4-nitro-3-trifluormetil-(2-dekanoiloxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk.

9· példa

1,04 g 4-nitro-3-trifluormetil-(2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil)-anilid 4,5 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 0,5 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 48 órán át 95-100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk· A kivált szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk, majd kloroformból kristályosítjuk· 148-150 C°-on olvadó 4-nitro-3-trifluormetil-(2-acetoxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk.

10· példa

1,0 g 4-nitro-3-trifluormetil-(2-hidroxi-2-trifluormetil-propionil )-anilid, 0,3 g nátriumhidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) és 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamid elegyét a habzás megszűnéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 6,8 g n-propiljodidot adunk, és az elegyet 48 órán át 80 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot 30 g magnéz ium-triszilikáttal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 20:1 térfogatarányu toluol/etilacetát elegyet használunk· Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot toluol és petroléter (forráspont-tartomány: 6O-8Ű C°) elegyéből kristályosítjuk. 77-79 C°-on olvadó 4-nitro-5-trifluormetil-(2-n-propoxi-2-trifluormetil-propionil)-anilidet kapunk.

11. példa

A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2-hidroxi-2-trifluormetil-vajsav helyett 2-hidroxi~2-trifluormetil-hexánkarbonsavból indulunk ki. Ezt a vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 1,1,1-trifluor-hexan-2-onból kiindulva. Termékként 101-103 C°-on olvadó

3,4-diklór-/2-hidroxi-2-trifluormetil-hexanoil/-anilidet kapunk.

12. példa

1,3 ml tionilkloridot keverés közben 2,5 g 2-trifluormetil-propionsav és lo ml dimetilacetamid -lo C°-ra hütött oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hegyjuk felmelegedni, majd 1,5 g 4-nitro-3-trifluormetil-anilint adunk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán ét keverjük, majd vízzel hígítjuk és dtilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymásután vízzel, telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és petroléter /fp.: 6o-8o C⁰/ elegyéből kristályosítjuk. A kapott 4-nitro-3-trifluormetil-/2-trifluormetil-propionil/-anilid 139-142 C°-on olvad.

13. példa

A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-difluormetil-propionsavat és a megfelelő anilin-származékokat alkalmazzuk. A kapott,

Λ Q C n* helyén metilcsoportot, helyén hidrogénatomot, R helyén difluormetil-csoportot és R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó

- 15 176981 /1/ általános képletű vegyületek azonosításra alkalmas fizikai állandóit az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

R¹	E²	0_D. c°
-no₂		124-125
Cl	Cl	Io5-lo6
-ch₃	^CN	129-131

^x Oldószerként N,N-dimetil-acetamid helyett N-metil-pirrolidinont alkalmazunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-difluormetil-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

g di-tercier-butil-metil-malonátot keverés közben nitrogén-atmoszférában lassan nátriumhidrid /8 g, 64 súly %-os ásványolajos diszperzió/ 2oo ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3o C° legyen. Az elegyet 3o percen át keverjük, majd 9o percig klór-difiuor-metánt buborékoltatunk át és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük, majd leszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk és a nyers maradékot nyomnyi magnézium-oxidról ledesztilláljuk. A kapott di-tercier-butil-1,1-difluor-propán-2,2-dikarboxilát forráspontja 98-loo C°/lo Hgmm.

A kapott észtert /43 g/ keverés közben 3o 0° alatti hőmérsékleten 60 ml trifluorecetsavhoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloriddal eldörzaöljük. A szilárd anyag l,l-difluor-propán-2,2-dikarbonsavból áll. Op.: 139-141 C° /szublimál/.

18,3 g fenti dikarbonsavat 2o ml jégecethez adjuk, a reakcióelegyet loo C°-on 16 órán át keverjük és az ecetsavat le176981 hajtjuk. A maradékot toluollal kétszer azeotrop desztillációnak vetjük alá, végül lo Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. Az 5o C° és 82 C° közötti hőmérsékleten forró frakció 2-difluormetil-propionsavból áll.

14, példa g 2-fl.uormetil-2-hidroxi-propionsav, 3 ml tionilklorid és o,l ml N,$-diir.etil-formamid elegyét visszafolyató hütő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml vízmentes piridinben oldjuk és az oldathoz 2oo mg 4-nitro-3-trifluormetil-anilint adunk* A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3o percen át keverjük, vizzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluol és petroléter /fp. 6o-9o C⁰/ elegyéböl kristályosítjuk. A kapott 4-nitro-3-trifluormetil-/2-klór-2-fluormetil-propionil/-anilid 97-98 C°-on olvad.

15. példa

1,32 g piridint és 1,97 g tionilkloridot keverés közben 3,o g 2-acetoxi-2-trifluormetil-propionsavnak 45 ml metilénkloriddal képezett, 0 C°-on tartott oldatához adunk argon-atmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 3o percen ét ezen a hőmérsékleten keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2o ml piridinben oldjuk, o,8 g 3-klór-4-ciano-anilint adunk hozzá, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, vizzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot magnézium-triszilikáton kromatografáljuk és 4*1 térfogatarányú toluol-etilacetát eleggyel

-17176981 eluáljuk. A terméket metilénklorid ég petroléter /fp.: 60-80 C⁰/ elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3-klór-4-ciano-/2-acetoxi-2-trifluormetil-propion/-anilid 76-78 C°-on olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-acetoxi-2-trifluormeti1-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

3,16 g 2-hidroxi-2-trifluormetil-propionsayat részletekben 2 perc alatt 0 C°-on 5,5 g acetilkloridhoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az acetilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szublimálással tisztítjuk. A kapott 2-acetoxi-2-trifluormetil-propionsav 57-59 C°-on olvad.

16, példa

0,12 g káliumhidroxid 2 ml vízzel képezett oldatát keverés közben

0,6 g 3-klór-4-ciano-/2-acetoxi-2-trifluormetil-propion/-anilid és 2o ml etanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3o percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel, majd telitett nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és petroléter /fp.: 60-80 C⁰/ ©legyéből kristályosítjuk. A kapott 3-klór-4-ciano-/2-hidroxi-2-trifluormetil-propion/anilid 151-153 C°-on olvad.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás /1/ általános képletű 3,4-dihelyettesitett-

-/2-fluormetil-alkanoil/-anilidek eloallitssara /mely képletben

R¹ jelentése ciano-csoport, nitro-csoport, trifluormetil-csoport, klóratom, brómatom, jódatom, hidrogénatom vagy legfeljebb

4 szénatomos alkilcsoport;

o

R jelentése ciano-csoport, nitro-csoport, trifluormetil-csoport, klóratom, brómatom vagy jódatom;

R-^ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

R⁴ jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

R^ jelentése trifluormetil-, difluormetil- vagy monofluormetil-csoport, és

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoport, fenil-/l-4 szénatomosAalkoxi-csoport vagy 2-12 szénatomos aciloxi-csoport/ azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletü amint /mely képletben R , R és fu jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű savval /ahol R⁴, R^ és R^ a fenti jelentésű/ vagy rcakcióképes származékával reagáltatunk; kívánt esetben egy kapott, R-² helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol R^, R², R⁴, R és R jelentése a fent megadott/ alkilezünk; kívánt esetben egy kapott, R^ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben R\ R², R^, R⁴ és R^ jelentése a fent megadott/ acilezünk vagy alkilezünk; kívánt esetben egy kapott, R helyén aciloxi-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és R jelentése a fent megadott/ hidrolizálunk.

/Elsőbbség: 1978. december 11./
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal j ellemezve, hogy kiinduláaiatty ágként olyan ®⁸ /-^^^-/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyek·

- 19176981

1 » 2 ben R és fi azonos vagy különböző lehet és jelentésük ciano-csoport, nitro-csoport, trifluormetil-csoport, klóratom vagy bromatom; R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, R⁴ jelentése metil- vagy etil-csoport; R^ jelentése az 1. igény6 pontban megadott és R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, benziloxi-, acetoxi-, propioniloxi- vagy dekanoiloxi-csoport.

/Elsőbbség: 1978. december 11./
3. Eljárás /1/ általános képletű vegyületek előállítására /mely képletben

R és R azonos vagy különböző lehet és jelentésük ciano-csoport, nitro-csoport, trifluormetil-csoport, klóratom, brómatom vagy jódatom;

R· jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

R⁴ jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport;

R^ jelentése trifluormetil-, difluormetil- vagy moncefluormetil-csoport; és

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoport vagy 2-12 szénatomos aciloxi-csoport/ azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletü amint /mely képletben R , R és R jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű savval /ahol R⁴, R^ és r6 a fenti jelentésű/ vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; kívánt esetben egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol R¹, R², R⁴, R^ és jelentése a fent megadott/ alkilezünk; kívánt esetben egy kapott, helyén hidroxil-csoportot tartalmazó /1/ általános

20képletü vegyületet /mely képletben R\ R², R^> R^ ég R^ jelentése a fent megadott/ acilezünk; kívánt esetben egy kapott,

R helyén aciloxi-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben R\ R², R⁹, R^ és R^ jelentése a fent megadott/ hidrolizálunk.

/Elsőbbség: 1977. december 15./
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal j ellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/ és /111/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben

R és R azonos vagy különböző lehet és jelentésük ciano-csoport, nitro-csoport, trifluor^eti1-csoport, klóratom vagy brómatom;

3 4 5

R^J jel entése hidrogénatom; R jelentése metil-csoport; R^ jeleng tése a 3. igénypontba^ megadott és R jelentése hidroxil-csoport. /Elsőbbség: 1977. december 15./
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése elsősorban antiandrogén hatású gyógyászati készítmények előállításéra azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletű acilanilid-vegyületet /ahol R^, R^, r3_} r4_} r5 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott/ adott esetben egy vagy több

- az /1/ általános képletű vegyületekkel szinergista kölcsönhatásba nem lépő - - antiosztrogén, progesztin, gonadotrophin-szekréciót gátló, citotoxikus, antibiotikus és/vagy gyulladásgátló anyaggal együtt a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy seélany:· ο’: -1 Összekeverve - ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.

/Elsőb bség: 1978, december 11./
6. A 3, igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése elsősorban antiandrogén hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal j ellemezve, hogy valamely /1/ általános

-21176981 képletű acilanilid-vegyületet /ahol R¹, R², r\ R⁴, R^ és R^ jelentése a 3. igénypontban megadott/ adott esetben egy vagy több - az /1/ általános képletíi vegyületekkel szinergista kölcsönhatásba nem lépő - . antiösztrogén, progeaztin, gonadotrophin-szekréciót gátló, citotoxikus, antibiotikus és/vagy gyulladásgátló anyaggal együtt a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, higitó- és/ vagy segédanyagokká caszcke yr/r . ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.

/Elsőbbség: 1977. december 15./

1 db rajz

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető

70- OTH - 81.262

176.981

Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/75