FI70007B - Foerfarande foer framstaellning av nya acylanilider med antiandrogenisk effekt - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya acylanilider med antiandrogenisk effekt Download PDF

Info

Publication number
FI70007B
FI70007B FI783820A FI783820A FI70007B FI 70007 B FI70007 B FI 70007B FI 783820 A FI783820 A FI 783820A FI 783820 A FI783820 A FI 783820A FI 70007 B FI70007 B FI 70007B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
mixture
hydroxy
residue
Prior art date
Application number
FI783820A
Other languages
English (en)
Other versions
FI783820A (fi
FI70007C (fi
Inventor
Alasdair Thomas Glen
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of FI783820A publication Critical patent/FI783820A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70007B publication Critical patent/FI70007B/fi
Publication of FI70007C publication Critical patent/FI70007C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/315—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B31/00—Associated working of cameras or projectors with sound-recording or sound-reproducing means
    • G03B31/02—Associated working of cameras or projectors with sound-recording or sound-reproducing means in which sound track is on a moving-picture film

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

•J§5£7) r>i .^.KUULUTUSJULKAISU 9(1007 ^ ^ UTLÄGG NIN GSSKRIFT ' ® C (45) Patentti myönnetty
Patent na Melat 12 CO 100G
(51) Kv.ik.*/int.ci.* C 07 C 1 03/375, 121/78 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patcntansökning 783820 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 13-12.78 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 13-12.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig
Patentti- ia rekisterihallitus ..... ...... . . .....
' /44·) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 3 j _01 .86 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begärd prioritet 15-12.77
Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) 52223/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, M i1 I bank , London SW1 3JF , Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (72) Alasdair Thomas Glen, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7^) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien antiandrogeenisesti vaikuttavien asyy1 iäni1idien valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya acylanilider med antiandrogenisk effekt
Keksintö koskee menetelmää uusien antiandrogeenisesti vaikuttavien asyylianilidien valmistamiseksi, joiden kaava on R1 R4
r2—fi - NR3-COC-R6 I
Vm/ i5
R
jossa R1 on syano, nitro, trifluorimetyyli, kloori, bromi, vety 2 tax C,-C -alkyyli, R on syano, nitro, trifluorimetyyli, kloori , χ H 3 4 e tax bromi, R on vety tai C^_^-alkyyli, R on C^_^-alkyyli, R on trifluorimetyyli, difluorimetyyli tai monofluorimetyyli, ja R6 on vety, hydroksi, halogeeni, C^_^-alkoksi, enintään 10 hiiliatomia sisältävä aryylialkoksi tai enintään 15 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi.
2 70007 FI-patenttijulkaisusta 62 058 (esim. 1) tunnetaan yhdiste 4-nitro-3-trifluorimetyyli-isobutyranilidi (flutamidi), joka rakenteeltaan muistuttaa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Flutamidi meta-bolisoituu vastaavaksi hydroksyylianalogiksi, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 875 229 (esim. 2). Kaavan I mukaisten yhdisteiden antiandrogeenista vaikutusta on verrattu mainitun hydroksi-flutamidin vastaavaan vaikutukseen ja, kuten jäljempänä esitetyistä tuloksista ilmenee, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin mainittu, läheistä rakennetta oleva tunnettu yhdiste.
Sopiva merkitys kaavassa I esiintyville substituenteille R^, R^, R^ ja R^, niiden tarkoittaessa alkyyliä, on esimerkiksi metyyli tai etyyli.
£
Sopiva merkitys substituentille R , kun se on alkoksi, on esimerkiksi metoksi tai etoksi.
/Γ
Sopiva merkitys substituentille R , kun se on aryylialkoksi, on esimerkiksi bentsyylioksi.
g
Sopiva merkitys substituentille R , kun se on alkanoyyli-oksi, jossa on enintään 15 hiiliatomia, on esimerkiksi asetoksi, propionyylioksi tai dekanoyylioksi.
Kaavan I mukaisissa asyylianilidi-johdannaisissa on epä- 4 5 6 symmetrinen hiiliatomi, nimittäin -CR R R -ryhmän hiiliatomi, ja ne voivat sentähden esiintyä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää siten sekä raseemisen muodon että optisesti aktiiviset muodot.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^" 2 ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta syanoa, nitroa, trifluo- 3 4 5 rimetyyliä, klooria tai bromia, R on vety, R on metyyli, R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R6 on hydroksi.
Erityisen aktiivisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 3,4-disyano-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, 3-kloori- 4-nitro-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, 3,4-dikloori-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, 4-nitro- 3-trifluorimetyyli-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi ja 4-syano-3-trifluorimetyyli-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli) anilidi ja näistä kaksi viimeistä on erityisen edullisia.
3 70007
Kaavan I mukaisia asyylianilideja voidaan valmistaa siten, että amiini, jonka kaava on r1- ...
o n ^ 3
7-NHRJ II
12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on
HOCOCR4R5R6 III
4 5 · 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, 3 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, 3 alkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on C^_4-alkyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, alkanoyloidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on enintään 15 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, ja/ tai saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on enintään 15 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, hydrolysoidaan kaanvan (I) C.
mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on hydroksi.
Hapon sopiva reaktiokykyinen johdannainen on esimerkiksi happoanhydridi, tai asyylihalidi, esimerkiksi asyylikloridi tai tämän hapon alempi alkyyliesteri, esimerkiksi metyyli- tai etyyli-esteri. Reaktiokykyinen johdannainen voidaan valmistaa in situ, esimerkiksi saattamalla happo reagoimaan tionyylikloridin kanssa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyli-asetamidissa, heksametyylifosforitriamidissa tai N-metyylipyrro-lidonissa.
Kuten edellä todettiin on kaavan I mukaisilla asyyliani-lideilla antiandrogeenisia ominaisuuksia, mikä on osoitettu niiden kyvyllä vähentää kastroidun urosrotan siemennesterakkulan ja vatsanpuoleisen eturauhasen painoa, kun niitä annetaan samanaikaisesti testosteroni-propionaatin kanssa. Keksinnön mukaisia asyyli-anilideja voidaan sentähden käyttää hoidettaessa esimerkiksi pahanlaatuista tai hyvänlaatuista eturauhassairautta tai androgeenista 4 70007 riippuvia sairaustiloja, kuten märkänäppylöitä, liikakarvaisuutta tai talin vuotoa lämminverisillä selkärankaisilla ihminen mukaanluettuna. Sitä voidaan käyttää myös parantamaan munasolun irtoamista joillakin kotieläimillä.
Kaavan I mukaiset asyylianilidit ovat huomattavasti tehokkaampia antiadrogeeneina kuin tunnetut, kemiallisesti samansukui-set antiandrogeenit flutamidi tai hydroksiflutamidi. Kaavan I mukaisten asyylianilidien annoksilla, jotka aiheuttavat rotilla anti-androgeenisen vaikutuksen, ei ilmene myrkyllisyysoireita.
Seuraavassa vertailukokeessa on vertailuyhdisteenä käytetty US-patenttijulkaisusta 3 875 229 (esim. 2) tunnettua hydroksifluta-midia, jonka kaava on CH- A”\ '!
NO v>-NHCOC-OH
2 W i CHo c*y'
Menetelmä antiadrogeenisen vaikutuksen määrittämiseksi
Kukin eläin 5 kypsymätöntä urosrottaa käsittävässä ryhmässä kastroitiin ja 7 perättäisenä päivänä niille annettiin subkutaani-sesti testosteronipropionaattia (200 /ug/kg) ja tutkittavaa yhdistettä. Eläimet tapettiin senjälkeen ja vatsanpuoleisen eturauhasen ja siemennesterakkulan paino mitattiin. Kontrolleina käytettiin 5 kastroitua kypsymätöntä rottaa, joille oli annettu pelkästään testosteronipropionaattia .
Kokeessa käytettiin seuraavia tutkittavien yhdisteiden annoksia: 5, 2,5, 1,0, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05 ja 0,025 mg/kg.
Yhdiste katsottiin täysin tehokkaaksi, jos ko. annoksella käsitellyn eläimen vatsanpuolisen eturauhasen tai siemennesterakkulan keskimääräinen paino oli tilastollisesti merkittävästi (noin 5 %) pienempi kuin kontrollieläinten vastaavan elimen keskimääräinen paino.
Eri yhdisteiden pienimmät täysin tehokkaat annokset (MFED) on esitetty seuraavassa taulukossa: 5 70007 I -
MFED
j Hydroksiflutamidi S (US 3 875 229, esim. 2)
Kaava I R4=CH3, R6=0H
r1 = cf3, r2 = no2,r3=h R5 = CF3 0,1 R5 = CHF„ 0,05 5 ^ i 1 RJ = CH F 0,1 j _“_i----i
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin ko. tunnettu yhdiste.
Kaavan I mukaisia asyylianilideja voidaan antaa lämminveriselle eläimelle farmaseuttisen tai eläinlääkintäkoostumuksen muodossa, joka käsittää asyylianilidin yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantimen kanssa.
Koostumus voi olla sopivan suun kautta annettavan annoksen muodossa, kuten tablettina, kapselina, vesipitoisena tai öljypitoi-sena liuoksena tai suspensiona tai emulsiona. Vaihtoehtoisesti se voi olla steriilin liuoksen tai suspension muodossa, joka sopii annettavaksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, tai se voi olla voiteen tai liuoksen muodossa käytettäväksi ulkonaisesti, tai se voi olla peräpuikon muodossa.
Koostumus voi lisäksi sisältää yhden tai useampia lääkeaineita, jotka on valittu anti-estrogeeneistä, esimerkiksi tamoksi-feenistä; progestiineistä, esimerkiksi medroksiprogesteroni-ase-taatista; gonadotropiini-erityksen estoaineista, esimerkiksi danat-solista; sytotoksisistaaineista,esimerkiksi syklofosfamidista; antibiooteista, esimerkiksi penisilliinistä tai oksitetrasyklii-nistä; ja tulehduksen estoaineista, esimerkiksi erityisesti ulkonaista käyttöä varten, fluosinoloni-asetonidista.
Kaavan I mukaisia asyylianilideja annetaan normaalisti lämminveriselle eläimelle annoksena väliltä 0,1 mg - 25 mg/kg kehonpainoa.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä: 6 70007
Esimerkki 1 3,4-dikloorianiliinin (0,5 g) ja 2-hydroksi-2-trifluorimet-yylipropionihapon (0,6 g) seosta kuumennetaan 180°C:ssa 3 tuntia ja jäähdytetään ja ravistellaan sitten etyyliasetaatin ja veden seoksen kanssa. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan, pestään laimealla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelikolonnissa (200 g) käyttäen 20-%:sta tilav./tilav. etyyliasetaattiliuosta kloroformissa eluointiin. Eluaatti kootaan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään tolueenista. Täten saadaan 3,4-dikloori-(2-hydroksi-2-trifluori-metyylipropionyyli)anilidi, sp. 125-127°C.
Esimerkki 2
Tionyylikloridia (0,25 ml) lisätään sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on 2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionihappoa (0,5 g) heksametyylifosforitriamidissa (1 ml) ja joka on jäähdytetty -10°C:seen, ja seosta sekoitetaan 10°C:ssa 1 tunti. Lisätään 3,4-disyaanianiliinia (0,3 g) ja seosta sekoitetaan 1 tunti laboratorion lämpötilassa ja laimennetaan sitten vedellä. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään laimealla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos viedään lyhyen piihappogeelikolonnin läpi. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Saadaan 3,4-disyaani-(2-hydroksi-2-trifluo-rimetyylipropionyyli)anilidi, sp. 153-155°C.
Edellä kuvattu menettely toistetaan, paitsi että käytetään sopivaa aniliinia disyaanianiliinin asemesta. Täten saadaan seuraa-vassa taulukossa esitetyt yhdisteet:
r]\ CH
2 f' \ ^
R Λ— NHCOC-OH
CF
3 R1__sp. (°C) kloori nitro 125-127 trifluorimetyyli nitro 129-131 7 70007
Esimerkki 3
Tionyylikloridia (0,8 ml) lisätään sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on 2-hydroksi-2-monofluorimetyylipropionihappoa (1,2 g) N,N-dimetyyliasetamidissa (10 ml) ja joka on jäähdytetty -20°C:een ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 tunti. Lisätään 3,4-disyaanianiliinia (0,5 g) ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäämäöljy liuotetaan tolueeniin ja kromatografioi-daan magnesiumtrisilikaatti (50 g)-kolonnissa käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin 3:1 tilav./tilav.-seosta eluointiin. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään tolueenista. Täten saadaan 3,4-disyaani-(2-hydroksi-2-monofluorimetyylipropionyyli)-anilidi, sp. 176-178°C.
Edellä tai esimerkissä 2 kuvattu menettely toistetaan käyttäen tarkoituksenmukaista aniliinia ja tarkoituksenmukaista 2-hydr-oksi-2-(fluorattu metyyli)propionihappoa lähtöaineina. Täten saadaan seuraavissa taulukoissa kuvatut yhdisteet: 8 70007 r1~7-\ f"3
„2__// '\--NHCOC-OH
R i CF3 r1 r^ Sp. (°C) Reaktiossa Huomautus käytetty liuotin*
H CN 159-160 H
H CF3 141-143 D
CH3 CN 175-177 D
N02 CN 153-155 D
N02 Cl 119-121 D
CN NO 125-126 D
CN Cl 141-143 H
CN Br 148-150 H
CN CN 128-131 H (+)-isomeeri + CF3 N02 123-125 D (+)-isomeeri + CF3 N02 123-125 D (-)-isomeeri + OF., CN 152-154 H ** ^ ! ; i CF, Br j 140-141 H ! J ! : j _!_!_i_j_ * D tarkoittaa N,N-*dimetyyliasetamidia (tämä esimerkki) H tarkoittaa heksametyylifosforitriamidia (esimerkki 2) + (+)-isomeeri saadaan käyttäen (+)-2-hydroksi-2-trifluorimetyyli-propionihappoa, ja (-)-isomeeri käyttäen (-)-2-hydroksi-2-tri-fluorimetyylipropionihappoa lähtöaineena ** Lähtöaineena käytettyä 4-syaani-3-trifluorimetyylianiliinia (sp. 141-143°C) saadaan saattamalla 4-bromi-3-trifluorimetyyli-aniliini reagoimaan kuprosyanidin kanssa kiehuvassa N,N-dimet-yyliformamidissa 9 70007
Ri Τ—Λ <γη3
r2 — - V y NHCOC-OH
R5 R^ R^ R~* Sp. (°C) Reaktiossa käy- _tetty liuotin_
CF3 N02 CH2F 128-130 D
CF3 N02 CHF2 119-121 D
Cl Cl CHF2 114-116 D
CF3 CN CHF2 136-138 D
Esimerkki 4 3,4-dikloorianiliinia (0,5 g) lisätään liuokseen, jossa on 2-metoksi-2-trifluorimetyylipropionyylikloridia (1,5 g) pyridiinis-sä (10 ml), ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 16 tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös liuotetaan tolu-eeniin ja kromatografoidaan magnesiumtrisilikaatti (40 g)-kolonnissa käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin 4:1 tilav./tilav.-seosta eluaattina. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään vesipitoisesta etanolista. Täten saadaan 3,4-dikloori-(2-metoksi-2-trifluori-metyylipropionyyli)anilidi, sp. 53-55°C.
Lähtöaineena käytettyä happokloridia saadaan seuraavasti:
Metyylijodidia (1,42 g) lisätään sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on natriumhydridiä (0,8 g, 60 paino/paino-%:sta dispersiota mineraaliöljyssä) N,N-dimetyyliasetamidissa (10 ml), ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 1 tunti, laimennetaan vedellä, tehdään happamaksi laimealla vesipitoisella kloorivetyha-polla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan tionyyliklori-din (10 ml) ja N,N-dimetvvliformamidin (0,1 ml) seokseen ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja liika tionyylikloridi poistetaan sitten haihduttamalla. Jäännös on 2-metoksi-2-trifluori-metyylipropionyylikloridi ja se käytetään ilman lisäpuhdistusta.
10 70007
Esimerkki 5
Esimerkissä 4 kuvattu menettely toistetaan, paitsi että lähtöaineena käytetään 2-bentsyylioksi-2-trifluorimetyylipropionyyli-kloridia (joka on valmistettu samalla tavalla kuin esimerkin 4 toisessa osassa on selitetty, paitsi että bentsyylibromidia käytetään metyylijodidin asemesta). Täten saadaan 3,4-dikloori-(2-bentsyyli-oksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, sp. 83-85°C.
Esimerkki 6 3,4-dikloorianiliinin (1,0 g) ja 2-hydroksi-2-trifluorimet-yylibutyylihapon (1,5 g) seosta kuumennetaan 200°C:ssa 4 tuntia, jäähdytetään ja ravistellaan etyyliasetaatin ja veden seoksen kanssa. Etyyliasetaattikerros pestään laimealla vesipitoisella kloori-vetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan tolueeniin ja kromatografioidaan magnesiumtrisilikaatti (40 g)-kolonnissa käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin 17:3 ti-lav./tilav.-seosta eluointiin. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään tolueenista. Täten saadaan 3,4-dikloori-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylibutyryvli)anilidi, sp. 122-124°C.
Lähtöaineena käytettyä butyyrihappoa saadaan seuraavasti: 1,1,1-trifluoributan-2-onia (14 g) lisätään tiputtaen se-koituksenalaiseen liuokseen, jossa on kaliumsyanidia (8,2 g) vedessä (30 ml) ja joka pidetään 0°C:ssa. Lisätään 25 tilav.(tilav.-%:sta vesipitoista rikkihappoa (50 ml) ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 16 tuntia ja uutetaan sitten eetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäämäöljy lisätään tiputtaen väkevään rikkihappoon (6 ml), jota pidetään 70-75°C:ssa. Lisätään vettä (50 ml) ja seosta kuumennetaan 95-100°C:ssa 72 tuntia, jäähdytetään ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uute pestään vedellä ja uutetaan sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella. Uute tehdään happamaksi vesipitoisella kloorivetyhapolla ja uutetetaan sitten eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään kloroformin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Täten saadaan 2-hydroksi-2-trifluorimetyylibutyylihap-po, sp. 95-100°C.
Esimerkki 7
Seosta, jossa on 3-kloori-4-nitro-(2-hydroksi-2-trifluori-metyylipropionyyli)anilidia (2,0 g), natriumhydridiä (0,55 g 11 70007 60-%:ista suspensiota mineraaliöljyssä) ja N,N-dimetyyliformamidia (30 ml), sekoitetaan laboratorion lämpötilassa kunnes kuohuminen lakkaa. Lisätään metyylijodidia (22,8 g) ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään tolueenin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Täten saadaan 3-kloori-4-nitro-(2-metoksi- 2-trifluorimetyylipropionyyli)-N-metyylianilidi, sp. 72-74°C.
Esimerkki 8
Seosta, jossa on 3,4-disyaani-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli) anilidia (0,5 g), asetyylikloridia (2 ml) ja väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa (0,1 ml), kuumennetaan 95-100°C:ssa 16 tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään kahdesti kloroformin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta.
Täten saadaan 3,4-disyaani-(2-asetoksi-2-trifluorimetyylipropionyy-li)anilidi, sp. 103-105°C.
Edellä kuvattu menettely toistetaan, paitsi että lähtöaineina käytetään 4-nitro-4-trifluorimetyyli-(2-hydroksi-2-trifluori-metyylipropionyyli)anilidia ja dekanoyylikloridia. Raaka tuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelikolonnissa käyttäen eluant-tina tolueenia ja puhdistettu tuote kiteytetään eetterin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Täten saadaan 4-nitro-3-trifluorimetyyli- (2-dekanoyylioksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi , sp. 56-57°C.
Esimerkki 9 Väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa (0,5 ml) lisätään liuokseen, jossa on 4-nitro-3-trifluorimetyyli-(2-hydroksi-2-trifluori-metyylipropionyyli)anilidia (1,04 g) etikkahapon anhydridissä (4,5 ml), ja seosta kuumennetaan 95-100°C:ssa 48 tuntia ja laimennetaan sitten vedellä ja suodatetaan. Jähmeä jäännös kuivataan ja kiteytetään kloroformista ja täten saadaan 4-nitro-3-trifluorimetyyli-(2-asetoksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, sp. 148-150°C.
Esimerkki 10
Seosta, jossa on 4-nitro-3-trifluorimetyyli-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidia (1,0 g), natriumhydridiä (0,3 g, 60-%:sta suspensiota mineraaliöljyssä) ja kuivaa N,N-di-metyyliformamidia (10 ml), sekoitetaan laboration lämpötilassa 12 70007 kunnes kuohuminen lakkaa. Lisätään n-propyylijodidia (6,8 g), ja seosta kuumennetaan 80°C:ssa 48 tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografioidaan magnesiumtri-silikaatti-(30 g)-kolonnissa käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin 20:1 tilav./tilav.-seosta eluointiin. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään tolueenin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Täten saadaan 4-nitro-3-trifluorimetyyli-(2-n-propoksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, sp. 77-79°C.
Esimerkki 11
Esimerkissä 6 kuvattu menettely toistetaan, paitsi että 2-hydroksi-2-trifluorimetyyliheksaanihappoa (valmistettu 1,1,1-tri-fluoriheksan-2-onista samanlaisella menetelmällä kuin esimerkin 6 toisessa osassa kuvattu) käytetään lähtöaineena 2-hydroksi-2-tri-fluorimetyylibutyyrihapon asemesta. Täten saadaan 3,4-dikloori-(2-hydroksi-2-trifluorimetyyliheksanoyyli)anilidi, sp. 101-103°C.
Esimerkki 12
Tionyylikloridia (1,3 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-trifluorimetyylipropionihappoa N,N-dimetyyliasetamidissa (10 ml) ja joka on jäähdytetty -10°C:een. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, 4-nitro-3-trifluorimetyylianiliinia (1,5 g) lisätään ja seosta sekoitetaan 1 tunti, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään kloroformin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Tällöin saadaan 4-nitro-3-trifluori-metyyli-(2-trifluorimetyylipropionyyli)anilidi, sp. 139-142°C.
Esimerkki 13
Esimerkissä 3 kuvattu menetelmä toistetaan käyttäen 2-di-fluorimetyylipropionihappoa ja sopivaa aniliinia lähtöaineina, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 13 , 70007 R1 CH, 9 '/“Λ 1
IT — // χλ---NH-COCH
chf2 ! n I 2 o i R1 j R Sp. ( C) _j___ N02 j CF3 124-125
Cl ! Cl 105-106 i ] CH-. CN : 129-131*
I 3 ;_I_I
* N-metyylipyrrolidinonia käytetään reaktioliuottimena Ν,Ν-dimetyyliasetamidin asemesta Lähtöaineena käytettävä 2-difluorimetyylipropionihappo voidaan valmistaa seuraavasti:
Di-tert-butyylimetyylimalonaattia (46 g) lisätään hitaasti sekoitettuun suspensioon, jossa on natriumhydridiä (8 g, 64-%:sta (tilav./tilav.) dispersiota mineraaliöljyssä) kuivassa tetrahydro-furaanissa (200 ml), nopeudella, joka pitää seoksen lämpötilan 30°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, klooridifluorimetaania puhalletaan siihen 90 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan sen-jälkeen huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen se suodatetaan suodatusapuaineen läpi. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja raakatuote tislataan pienenä määrinä läsnäolevan magnesiumoksidin poistamiseksi. Tällöin saadaan di-tert.-butyyli-1,1-difluoripro-paani-2,2-dikarboksylaatti, kp. 98-100°C/10 mmHg. Tätä esteriä (43 g) lisätään sekoitettuun trifluorietikkahappoon (60 ml), jota pidetään alle 30°C:n lämpötilassa. Seosta sekoitetaan senjälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös tituroidaan metyleenikloridilla ja jäljelle jäänyt kiinteä tuote muodostuu 1,1-difluoripropaani-2,2-dikarboksyylihaposta, sp. 139-141°C (sublimoituu). Tätä happoa (18,3 g) lisätään jääetik-kaan (20 ml), seosta kuumennetaan 100°:ssa 16 tuntia ja etikkahappo poistetaan haihduttamalla. Jäännöksestä muodostetaan atseotrooppi-nen seos tolueenilla, minkä jälkeen tislataan 10 mmHg:n paineessa.
Fraktio, joka kiehuu 50°C:n ja 82°C:n välillä, muodostuu 2-difluori-etyylipropionihaposta.
14 70007
Esimerkki 14 2-fluorimetyyli-2--hydroksipropionihapon (1 g) , tionyyli-kloridin (3 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (0,1 ml) seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 16 tuntia ja haihdutetaan senjälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kuivaan pyridii-niin (15 ml) ja 4-nitro-3-trifluorimetyylianiliinia (200 ml) lisätään liuokseen. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromato-grafoidaan käyttäen magnesiumtrisilikaattia (50 g) sisältävää kolonnia ja eluenttina tolueenia. Eluentti haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään tolueenin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saadaan 4-nitro-3-trif luoriraetyyli- (2-kloori-2-f luo-rimetyylipropionyyli)anilidi, sp. 97-98°C.
Esimerkki 15
Pyridiiniä (1,32 g) ja tionyylikloridia (1,97 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-asetoksi-2-trifluorimetyylipro-pionihappoa (3,0 g) metyleenikloridissa (45 ml) ja joka pidetään 0°C:ssa argoniatmosfäärissä. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja haihdutetaan senjälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan pyridiiniin (20 ml), 3-kloori-4-syanoaniliinia (0,8 g) lisätään ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja senjälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan magnesiumtrisilikaatilla käyttäen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin (4:1, tilav./tilav.) seosta ja tuote kiteytetään metyleeni-kloridin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Tällöin saadaan 3-kloori-4-syano-(2-asetoksi-2-trifluorimetyylipropioni)anilidi, sp. 76-78°C.
Lähtöaineena käytettävä 2-asetoksi-2-trifluorimetyylipro-pionihappo voidaan valmistaa seuraavasti: 2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionihappoa (3,16 g) lisätään annoksittain kahden minuutin aikana asetyylikloridiin (5,5 g) 0°C:ssa ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 16 tuntia. Asetyylikloridiylimäärä 70007 poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan sublimoimalla. Tällöin saadaan 2-asetoksi-2-trifluorimetyyli-propionihappo, sp. 57-59°C.
Esimerkki 16
Liuosta, jossa on kaliumhydroksidia (0,12 g) vedessä (2 ml), lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 3-kloori-4-syano-(2-aset-oksi-2-trifluorimetyylipropioni)anilidia (0,6 g) etanolissa (20 ml) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään vedellä ja senjälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metyleenikloridin ja petrolieette-rin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saadaan 3-kloori-4-syano-(2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropioni)anilidi, sp. 151-153°C.

Claims (1)

16 700 0 7 Patenttivaatimus Menetelmä uusien antiandrogeenisesti vaikuttavien asyyli-anilidien valmistamiseksi, joiden kaava on r1 \ R4 r2— r — nr3-coc-r6 i jossa R1 on syano, nitro, trifluorimetyyli, kloori, bromi, vety tai C,_4-alkyyli, 2 R on syano, nitro, trifluorimetyyli, kloori tai bromi, R3 on vety tai ^-alkyyli, 4 R on C^_4~alkyyli, R5 on trifluorimetyyli, difluorimetyyli tai monofluorimetyyli, ja R6 on vety, hydroksi, halogeeni, C1_4~alkoksi, enintään 10 hiiliatomia sisältävä aryylialkoksi tai enintään 15 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on Rl' R2 —— NHR3 11 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on HOCOCR4R5R6, III 4 5 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä tai tämän hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, 3 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, alkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on £ C1_4~alkyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 70007 17 hydroksi, alkanoyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, g jossa R on enintään 15 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, ja/ tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on enintään 15 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on hydroksi.
FI783820A 1977-12-15 1978-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya acylanilider med antiandrogenisk effekt FI70007C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5222377 1977-12-15
GB5222377 1977-12-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783820A FI783820A (fi) 1979-06-16
FI70007B true FI70007B (fi) 1986-01-31
FI70007C FI70007C (fi) 1986-09-12

Family

ID=10463104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783820A FI70007C (fi) 1977-12-15 1978-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya acylanilider med antiandrogenisk effekt

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4191775A (fi)
EP (1) EP0002892B1 (fi)
JP (1) JPS5495519A (fi)
AT (1) AT360974B (fi)
AU (1) AU522716B2 (fi)
BG (1) BG31225A3 (fi)
CA (1) CA1123008A (fi)
CS (1) CS208112B2 (fi)
DD (1) DD139844A5 (fi)
DE (1) DE2862459D1 (fi)
DK (1) DK556978A (fi)
ES (1) ES476049A1 (fi)
FI (1) FI70007C (fi)
HU (1) HU176981B (fi)
IE (1) IE49866B1 (fi)
IL (1) IL56155A (fi)
IT (1) IT1107675B (fi)
NO (1) NO149035C (fi)
NZ (1) NZ189086A (fi)
PT (1) PT68922A (fi)
ZA (1) ZA786781B (fi)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US5236953A (en) * 1982-04-14 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives
GB8504093D0 (en) * 1985-02-18 1985-03-20 Ici Plc Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US4885289A (en) * 1983-12-12 1989-12-05 Breuer Miklos M Alteration of character of male beard growth
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
KR960016747B1 (ko) * 1987-05-22 1996-12-20 브라코 인터내셔날 비. 브이 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
ES2173874T3 (es) * 1991-11-05 2002-11-01 Gillette Co Alteracion de la velocidad y caracter del crecimiento del pelo.
US5364885A (en) * 1992-11-13 1994-11-15 Ahluwalia Gurpreet S Reduction of hair growth
US6743419B1 (en) 1992-12-22 2004-06-01 The Gillette Company Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds
US5411991A (en) * 1992-12-22 1995-05-02 Shander; Douglas Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5648394A (en) * 1993-05-27 1997-07-15 Boxall; Brian Alfred Topical composition for inhibiting hair growth
US6248751B1 (en) 1993-05-28 2001-06-19 Gurpreet S. Ahluwalia Inhibition of hair growth
US6414017B2 (en) 1993-05-28 2002-07-02 The Gillette Company Inhibition of hair growth
JPH0759644A (ja) * 1993-08-24 1995-03-07 Nobuyuki Yamamoto 納骨用仏像
US5474763A (en) * 1994-03-11 1995-12-12 Shander; Douglas Reduction of hair growth
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
US5455234A (en) * 1994-03-16 1995-10-03 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
EP0729363B1 (en) * 1994-06-27 2003-02-19 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US5554608A (en) * 1994-09-28 1996-09-10 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
US5674477A (en) * 1995-02-28 1997-10-07 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
JP4063868B2 (ja) * 1995-02-28 2008-03-19 ザ ジレット カンパニー 毛髪成長を抑制するための脈管形成抑制剤の使用
US5728736A (en) * 1995-11-29 1998-03-17 Shander; Douglas Reduction of hair growth
US5652273A (en) * 1995-11-30 1997-07-29 Henry; James Reduction of hair growth
FR2745717B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-17 Oreal Utilisation de n-aryl-2-hydroxyalkylamides pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
FR2747039B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Oreal Utilisation du n-(3,4-dicyano-phenyl)- 3,3,3-trifluoro- 2-hydroxy-2-methylpropionamide pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
ES2171894T3 (es) * 1996-03-06 2002-09-16 Oreal Utilizacion de n-aril-2-hidroxialquilamidas para estimular o inducir el brote de los cabellos y/o detener su caida.
US5908867A (en) * 1996-07-18 1999-06-01 Henry; James P. Reduction of hair growth
US5840752A (en) * 1996-11-21 1998-11-24 Henry; James P. Reduction of hair growth
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7759520B2 (en) * 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) * 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
ZA9711121B (en) * 1996-12-13 1998-06-23 Handelman Joseph H Reduction of hair growth.
US6037326A (en) * 1996-12-31 2000-03-14 Styczynski; Peter Reduction of hair growth
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
US5939458A (en) * 1997-09-22 1999-08-17 Henry; James P. Reduction of hair growth
US5958946A (en) * 1998-01-20 1999-09-28 Styczynski; Peter Modulation of hair growth
US6060471A (en) * 1998-01-21 2000-05-09 Styczynski; Peter Reduction of hair growth
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020006A (en) * 1998-10-27 2000-02-01 The Gillette Company Reduction of hair growth
US6184249B1 (en) * 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6121269A (en) * 1999-02-22 2000-09-19 Henry; James P. Reduction of hair growth
DE60031699T2 (de) 1999-09-04 2007-08-30 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
DK1214296T3 (da) 1999-09-04 2004-07-05 Astrazeneca Ab Substituerede N-phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidderivater, der forhöjer pyruvatdehydrogenaseaktivitet
US6235737B1 (en) * 2000-01-25 2001-05-22 Peter Styczynski Reduction of hair growth
US6299865B1 (en) 2000-05-02 2001-10-09 Peter Styczynski Reduction of hair growth
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7001911B2 (en) * 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
AU8821301A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
AU8523001A (en) 2000-08-24 2002-03-04 Gtx Inc Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6998500B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7622503B2 (en) * 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) * 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6953679B2 (en) 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
DE10051981A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
WO2002062341A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 University Of Florida Method and composition for the control of hair growth
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
US7439271B2 (en) 2001-06-27 2008-10-21 The Gillette Company Reduction of hair growth
US7261878B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-28 The Gillette Company Reduction of hair growth
US20030036561A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Peter Styczynski Reduction of hair growth
US6743822B2 (en) 2001-08-10 2004-06-01 The Gillette Company Reduction of hair growth
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
BR0215115A (pt) * 2001-12-06 2005-04-19 Gtx Inc Tratamento de perda muscular com moduladores de receptores de androgênio seletivos
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
ES2331178T3 (es) 2001-12-13 2009-12-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Cristales de bicalutamida y metodo para su produccion.
ATE404544T1 (de) * 2001-12-19 2008-08-15 Bristol Myers Squibb Co Kondensierte heterocyclische verbindungen und deren analoga; modulatoren der funktion von nukleären hormonrezeptoren
US20040198821A1 (en) * 2002-01-29 2004-10-07 Hwang Cheng Shine Reduction of hair growth
US7160921B2 (en) * 2002-01-29 2007-01-09 The Gillette Company Reduction of hair growth
BRPI0307699A2 (pt) * 2002-02-07 2015-06-16 Gtx Inc Tratamento de hiperplasia benigna da próstata com sarms.
CA2476657A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
KR101088352B1 (ko) * 2002-02-28 2011-11-30 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 다치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 이를 사용하는 방법
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7344700B2 (en) * 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7803970B2 (en) * 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20030199584A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US7022870B2 (en) * 2002-06-17 2006-04-04 University Of Tennessee Research Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) * 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003287077B2 (en) * 2002-10-15 2007-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
CA2501797A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
CN1726020A (zh) * 2002-10-16 2006-01-25 Gtx公司 用sarm治疗老年男性雄激素缺乏(adam)相关的疾病
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20040141935A1 (en) * 2003-01-21 2004-07-22 Peter Styczynski Reduction of hair growth
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7015349B2 (en) * 2003-03-26 2006-03-21 The Gillette Company Reduction of hair growth
US20050112075A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Hwang Cheng S. Reduction of hair growth
CN1805921A (zh) * 2003-12-16 2006-07-19 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法
US20050249685A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Natalia Botchkareva Reduction of hair growth
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
CN101087568A (zh) * 2004-12-22 2007-12-12 吉莱特公司 减少毛发生长
BRPI0519217A2 (pt) * 2004-12-22 2009-01-06 Gillette Co reduÇço do crescimento de pÊlos com inibidores de survivina
US7618956B2 (en) * 2005-05-31 2009-11-17 The Gillette Company Reduction of hair growth
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
ES2581765T3 (es) 2006-08-24 2016-09-07 University Of Tennessee Research Foundation Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
DE1793110A1 (de) * 1968-08-02 1971-12-16 Basf Ag Substituierte Saeureanilide
DE2042300A1 (de) * 1970-08-26 1972-03-23 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Halogencarbonsäureanilide, ihre Herstellung und Verwendung als Herbizide
CA1012462A (en) * 1971-06-18 1977-06-21 Scherico Ltd. Pharmaceutical composition containing substituted anilides
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI783820A (fi) 1979-06-16
NZ189086A (en) 1980-09-12
CS208112B2 (en) 1981-08-31
ZA786781B (en) 1979-11-28
DK556978A (da) 1979-06-16
FI70007C (fi) 1986-09-12
DD139844A5 (de) 1980-01-23
EP0002892A1 (en) 1979-07-11
AU4220078A (en) 1979-06-21
NO149035C (no) 1984-02-01
ES476049A1 (es) 1979-05-16
BG31225A3 (en) 1981-11-16
JPH0223537B2 (fi) 1990-05-24
NO784211L (no) 1979-06-18
ATA874278A (de) 1980-07-15
IL56155A0 (en) 1979-03-12
NO149035B (no) 1983-10-24
US4191775A (en) 1980-03-04
IL56155A (en) 1982-09-30
IE49866B1 (en) 1986-01-08
IT7852280A0 (it) 1978-12-13
CA1123008A (en) 1982-05-04
HU176981B (hu) 1981-06-28
EP0002892B1 (en) 1985-02-06
IT1107675B (it) 1985-11-25
AT360974B (de) 1981-02-10
DE2862459D1 (en) 1985-03-21
AU522716B2 (en) 1982-06-24
PT68922A (en) 1979-01-01
JPS5495519A (en) 1979-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70007B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya acylanilider med antiandrogenisk effekt
EP0002309B1 (en) Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4880839A (en) Acyanilide derivatives
RU2127723C1 (ru) Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения
EP0466198A1 (en) A lipoxygenase inhibitor
WO2002022551A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
US5254590A (en) Acylaminophenol compounds
US4699925A (en) Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4125625A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives
US4176194A (en) Oxyalkanoic acid derivatives
US4275219A (en) Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines
RU2118311C1 (ru) Производные бис-(фенил)этана и фармацевтическая композиция на их основе
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4060638A (en) Anthranilic acid amides
US4673692A (en) Diphenylmethylimine derivatives, their compositions and pharmaceutical uses
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2439730A1 (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0377896A2 (de) Cyclooxygenase- und 5-Lipoxygenase-inhibierende Hydroxansäurederivate
FI81782C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat.
US4183955A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions
KR820002229B1 (ko) 이속사졸 유도체의 제조방법
KR820000625B1 (ko) 아실아닐리드의 제조방법
WO1992001706A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d&#39;obtention
JPH0912566A (ja) オキサインデン誘導体及びその製法
JPS6049185B2 (ja) グアニジノ安息香酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED