CS208112B2

CS208112B2 - Method of making the new fluoralcylsubstituted derivatives of theacylanilides

Info

Publication number: CS208112B2
Application number: CS788289A
Authority: CS
Inventors: Alasdair T Glen
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1977-12-15
Filing date: 1978-12-13
Publication date: 1981-08-31
Also published as: FI783820A; NZ189086A; ZA786781B; DK556978A; FI70007C; DD139844A5; EP0002892A1; FI70007B; AU4220078A; NO149035C; ES476049A1; BG31225A3; JPH0223537B2; NO784211L; ATA874278A; IL56155A0; NO149035B; US4191775A; IL56155A; IE49866B1

Description

(54) Způsob výroby nových fluoralkylsubstituo váných derivátů acylanilidů

Vynález se týká způsobu výroby nových fluoralkylsubstituovaných derivátů acylanilidů, majících antiandrogenní vlastnosti, obecného vzorce I ve kterém

(I)

R¹ znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, bromu či jodu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, o

R představuje kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, bromu či jodu,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,

R^ představuje alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,

R^ znamená trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo monofluormethylovou skupinu a představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy do 4 atomů uhlíku, arylaikoxyskupinu obsahující do 10 atomů uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující do 15 atomů uhlíku.

Vhodnou alkylovou skupinou ve významu symbolu R¹, vé nebo ethylové skupina.

_nebo R^ je například methyloVhodným atomem halogenu ve významu symbolu R^ je atom floru, chloru, bromu nebo jodu»

Vhodnou alkoxyskupinou ve významu symbolu R^ je například methoxy skupina nebo ethoxyskupina.

Shodnou ery.alkoxysbupinou ve významu symbolu ^r6 je nap^pík!a^d benzyloxyskupina.

Wnodnou hující'do 15 Ι^χι^Ι^!^.

acyloxyskupinou ve významu symbolu ^r6 je napříkl^ al^kanoylov^é skupina, o^bsaatomů uhlíku, jako napHklad acetoxyskupina, propionyloxyskupina nebo dekenoNové acylaiilidové deriváty vyrýběné způsobem podle vynálezu obsea^u^ asymetrický atom uViIí¹^ tankrét^ uhlíkový ^at^c^m v sts^tupení -CR^H^® a -^^у existovat v race^- mické formě nebo ·ve formách opticky aktivních. Je třeba zdůrazni, že vynález zahrnuje způsob výroby jak rkcemioté formy acylanilido^ých derivátů, tak i všech opticky aktivních forem, které vykaazjí an ti androgeni! účinnost. Je ninu rozštěpit na opticky aktivní formy a ja!ým účinnost lbbovolné z těchto forem.

obecně známo, jak lze racemi-c^u sloučezpůsobem je možno zjistit antiandrogenní podle vynálezu, odpoovddaí shora uvedená1 2 mu obecnému vzorci I, ve kterém každý ze symbolů R· a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená kyano skupinu, nitooslupinu, triuiuořuethylovou skupinu, atom chloru nebo brom^ ^R představuje atom vodí^ ^r4 znamen^á methylovou skupinu ^R má . s^hora uvedtn^ý v^ýznam a ^R^ ^přtdstavujt h^roxyi.ovou skupinu.

Výhodné nové acylailidy vyráběné způsobem

SIPtCfické nové kcclιklilidy vyráběné způsobem podle vynálezu ' jsou popsány níže v příkladech provedeni Zvlášl účinnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 3,4-dityai-(2-hldrdxy-2-tiifluorшmehyllPooionil)anilid, 3-cCloo-4-nitro-(2-hydroxyl2-trifluoratthylpгopionyl)aniid, 3,4-dichlor-(2-hydrooyl2-trifluoImeehhУpropiooil)aailid, 4-niird-3-triUluormtthll· -(2-hydroxyl2-trifluormethylpropionyl)Eknlid a 4-ltlki--tiifluormeehhl-(2-hyldOdy-2-trifluormethhУprooi(myl)вailid, z nichž dva posledně jmenované amidy jsou výhodnými.

Acyytoniidy shora uvedeného obecného vzorce I je vyrobit lioovolýfa chemickým způsobem, o němž je známo, že je vhodný pro přípravu z chernickéhc hlediska analogických sloučenin.

Podstata způsobu výroby kcylalilidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se amin obecného vzorce II ,

(II) ve kterém

1

R ' , R a R^J mmaí shora . uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III

HOCOCR⁴R⁵R⁶ (iii) ve kterém ^R\ · ^r5 a R⁶ mmaí shora uvedený význa^ s deriváeem této kyseliny.

nebo

Vhodným reaktixmím derivátem shora uvedené kyseliny je například anhydrid kyseliny halogenϋ kyseliny, například chlorid kyseliny, nebo dále nižší alkylester shora uvekyseliny, například ιβθ1-^1θ9^γ nebo eth^^Leeiter. Reektivní derivát je možno připranebo dené vit in siiu, například reakcí kyseliny s ihionylchlorUem v dipolérciím aprotýckém rozpouštědle jako v Ν,Ν-dimθihllayttkmidu, hexaamthylffoffrtrkamidu Či N-mmehyylpyrolidinonu.

Ac^cl0kⁱli^dy obecného vzorce ^I, vyrát^né z^sobem podle vynálezy v n^hž ^R znamená alkylovou skupiny je možno připravi-t, alkylací odppo^aaících a^ianildů, v niichž ^{R p}ředstavuje atom vodíku.

Acylanilidy obecného vzorce I, v nichž R⁶ znamená acyloxyskupinu, je možno připravit acylací odpovídajících acylanilidů, v nichž R^ představuje hydroxylovou skupinu, a acylanilidy podle vynálezu, v nichž H⁶ znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit hydrolýzou odpovídajících acylanilidů, v nichž R^ představuje acyloxyskupinu.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují acylanilidy obecného vzorce I antiandrogenní vlastnosti, jak lze dokázat jejich schopností snižovat hmotnost semenných váčků a ventrélní prostaty u vykastrovaných krysích samců, podévají-li se souběžně s testosteron-propionétem.

Acylani?Idy obecného vzorce I je proto možno používat při léčbě například maligních či benigních chorob prostaty nebo chorobných stavů závislých na androgenech jako jsou akné, hirsutismus nebo seborrhoea u teplokrevných obratlovců, včetně lidí.

Popisované sloučeniny lze rovněž používat к zlepšení ovulace u domácích zvířat.

Výhodné acylanilidy obecného vzorce I jako antiandrogeny jsou až čtyřnásobně účinnější než známé, chemicky příbuzné antiandrogeny flutamid a hydroxyflutamid. V dávkách, ve kterých acylanilidy podle vynálezu vykazují u krys antiandrogenní účinnost, nevyvolávají žádné zřejmé známky toxicity.

Acylanilidy podle vynálezu je možno aplikovat teplokrevným Živočichům ve formě farmaceutických nebo veterinárních prostředků, obsahujících zmíněné acylanilidy, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné к orálnímu podání jako ve formě tablet, karslí, vodných či olejových roztoků nebo suspenzí či emulzí. Alternativně mohou tyto prostředky mít formu sterilního roztoku nebo suspenze vhodné к parenterální aplikaci nebo formu masti či prostředku к omývání pro místní aplikaci, nebo konečně formu čípků.

Popisované prostředky mohou dále obsahovat jedno nebo několik dalších léčiv vybraných ze skupiny zahrnující antiestrogeny, například tamoxifen, progestiny, například medroxyprogesteron-acetát, inhibitory sekrece gonadotropinů, například danazol, cytotoxická činidla, například cyklofosfamid, antibiotika, například penicilín nebo oxytetrасуkliň, a protizánětlivá činidla jako například, zejména pro místní použití, fluocinolon-acetonid.

Acylanilidy podle vynálezu se teplokrevným živočichům normálně aplikují v dávkách mezi 0,1 mg a 25 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v Žádném směru neomezuje.

Přikladl

Směs 0,5 g 3,4-dichloranilinu a 0,6 g 2-hydroxy-2.-trixluoruethylpropionové kyseliny se 3 hodiny zahřívá na 180 °C, pak se ochladí a protřepe se se směsí ethylacetátu « védy. Ethylасеtátové vrstva se oddělí, promyje se zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou, vysuSÍ se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.

Zbytek se chromatografuj·. na sloupci 200 g silikagelu sa použití směsi ethylacetátu a chloroformu (1:4 objemově) jako elučního činidla. Eluát se odebez*e, odpaří se к suchu a zbytek se krystaluje z toluenu. Získá se 3,4-dichlor-(2-hydroxy-2-trifluorraethylpropionyl)anilid o teplotě tání 125 až 127 °C.

Příklad

K roztoku 0,5 g 2-hydroxy-2-trifluorniethylpropionové kyseliny v 1 ml hexarnethylfosfortriamidu, ochlazenému na -10 °C, se za míchání přidá 0,25 ml thirnylchLoridu.

Směs se ^{1 h}odinu mícM při teplot ¹⁰ °C, iř^idé se ^k ní ^0,3 ^g 3,4-^di^kyarnoa01i^du, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místRcos!, pak se zředí vodou a extrahuje se ethylacetéeem.

Etrakt se pomyje zředěným .vodným roz^kem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se sírineem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpassí v ethylacetátu a rozt^ok se nechá krátkým sloupcem siliaagelu. E.uát se odpaří k suchu a zbytek se . krystaluje ze sm^i eth^ylacet^átu a petroleUietu nepita varu ⁶⁰ až ⁸⁰ °C).

Získá se 3J4-dikyan(2-hhddroy-2-trifluLureeethllPC>olounl))n01id o teplotě tání 153 až 155 °C.

Shora lul8aný postup se opakuje s tím, že se namísto dikyamaniinu pouuije vždy příslušný jiný aniin. Získej se sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:

CH₃

NHCOC_OH I ^CF3

R² teplota tání (°C) chlor nitro nitoo

125 až 127

129 až 131

i 2

R’ R te^ota tání rea^ní „ » (°C) rozpouštědlo^ poznámka

H	CN	159	až	160	H
H	CR	141	až	143	D
	CN	175	až	177	D
NR	CN	153	až	155	D
ПО2	CL	119	až	121	D
CN	NO2	125	až	126	D
CN	CL	141	až	143	H
CN	Br	148	až	150	H
CN	CN	128	až	131	H	⁽ + ⁾-iroeel^tXx)
CF3 CFj	NO2 NO2	123 123	až až	125 125	D D	^-isomer^ (-Hníio*¹
CR	CN	152	až	154	H	xxx)
<*3	, Br	140	až	141	H

Poznámky:

D = Ν,Ν-dieethyli^cetieid (tento příklad), H = hexбilethyhfouSoutrieeid (příklad 2);

χχ) (♦^s^mer se zís^ká ?a použití M-^-^ydrtoy-í’-²^^^!' eeehyllroli(mové kyseHny jako výchozí látky a (-)-Sroeer se získá za použití (-)-2-hydroxy-2-trifluormethyl~ propionové kyseliny jako výchozí látky;

^xxx^ ^kysa-B-trifluormeethylaniin (teplota tání 141 ai 143 ' °C), používaný jako výchozí mateeiél, je možno získat reakcí 4^^111--3^ ifluormethyllaiilinu s kyanidem měSným ve vroucím N,N-dimethylf.ormamidu.

Příklad 3

K roztoku 1,2 g 2-hydroty-2-monoUluormmthylpruplunové ky^s®liny v 10 ml N,N-dimmehylacetamidu, ochlazenému na -20 °C, se za mícháni přidá 0,8 ml thiunylchluridu,·výsledná směs se při shora uvedené teplotě 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá 0,5 g 3,4-dikyfianiidu, reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě· míítnouti_> načei se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem.

Ectrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří k suchu. Olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu a chrommtouгat^,ujt se na sloupe i 50 g trojkřemičitanu hořečnatého za pouuití směsi toluenu a ethylaetátu (3:1 objemově) jako lučního činidla.

ELuát se odpaří k suchu a zbytek se krystaluje z toluenu, čímž se získá 3,4-dikyan-(2-hydruxy-2-mtuifluoorethylproulouyl)anilid o teplotě tání 176 ai 178 °C.

Shora popsaný postup nebo postup popsaný · v příkladu 2 se opakuje s tím, že se jako výchozí látky použijí vidy příslušný anilin a příslušná 2-hydruxy-2-(fluoϊтаethyl)propionová kyselina. Získají se sloučeniny shrnuté do následujících přehledů:

\ CH₃

R²-/ V-NHCOC—OH

R5

«1	R²	R⁵	teplota tání (°C)	reakční rozpouštědlo
^CF3	N0₂	CH₂F	128 ai	130	D
CFj	NOg	CHF₂	119 ai	121	D
Cl	Cl	chf₂	114 ai	116	D
CF^	CN	CHF₂	136 ai	138	D

Příklad 4

K roztoku 1,5 g 2-meehouy--2-rifluurmeehylρropionyУchloridu v · 10 ml pyridinu se přidá 0,5 g 3 З^^^Логю-И.-^ směs se 16 hodin míchá při teplotě (nííSnouti, pak se zředí vodou a extrahuje se tthylacttátem. Etrakt se promyje vodou, vysuší se a odipaří se k · suchu.

Zbytek se rozpis tí v toluenu a chromаtooget^xje se na sloupci 40 g trojkřemičitanu horečnatého za pouuití smmsi toluenu a tthyltcetátu (4:1 objemově) jako elučního činidla. ELuát se odpaří k suchu a odparek se krystaluje z vodného ethanolu. Získá se 3,4-dichlor-(2-methout----rifluuIтоethylpropiooyllftlilid o teplotě tání 53 ai 55 °C.

Chlorid kyseliny, používány jako výchozí materiál, je možno připravit následovně:

К roztoku natriumhydridu (0,8 g 60% disperze v minerálním oleji) v 10 ml N,N-dimethylacetamidu se za míchání přidá 1,42 g methyljodidu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem.

Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi ' 10 ml thionylchloridu a 0,1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu odpaří. Zbytek tvořený 2-methoxy-2-trifluormethylpropionylchloridem se používá bez dalšího čištění.

Příklad 5

Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje s tím, že se jako výchozí materiál použije 2-benzyloxy-2-trifluormethylpropionylchlorid (připravený analogickým postupem jaký je popsán ve druhé části příkladu 4 s tím rozdílem, že se namísto methyljodidu použije benzylbromid). Získá se 3,4-dichlor-(2-benzyloxy-2-trifluormethylpropionyl)anilid o teplotě téní 83 až 85 °C.

Příklad 6

Směs 1,0 g 3,4-dichloranilinu a 1,5 g 2-hydroxy-2-trifluormethylmáselné kyseliny se 4 hodiny zahřívá na 200 °C, pak se ochladí a protřepe se se směsí ethylacetátu a vody. Ethylacetátové vrstva se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se a odpaří se к suchu. Zbytek se rozpustí v toluenu a chromatografuje se na sloupci 40 g trojkřemičitanu hořečnatého za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 17:3 (objemově) jako elučního činidla.

Eluát se odpaří к suchu a zbytek se krystaluje z toluenu. Získá se 3,4-dichlor-(2-hydroxy-2-trifluormethylbutyryl)anilid o teplotě tání 122 až 124 °C.

Derivát kyseliny máselné, používaný jako výchozí materiál, je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 8,2 g kyanidu draselného ve 30 ml vody se za udržování teploty na 0 °C za míchání přikape 14 g 1,1,1-trifluorbutan-2-onu. Po přidání 50 ml 25% (objem/objem) vodné kyseliny sírové se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje etherem.

Extrakt se promyje vodou, vysuší se, odpaří se к suchu a olejovitý zbytek se přikape к 6 ml koncentrované kyseliny sírové udržované na teplotě 70 až 75 °C.

Po přidání 50 ml vody se směs 72 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C, pak se ochladí a extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodou a extrahuje se nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Extrakt se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se promyje vodou, vysuší se, odpaří se к suchu a zbytek se krystaluje ze směsi chloroformu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 2-hydroxy-2-trifluormethylmáselná kyselina o teplotě tání 95 až 100 °C.

Příklad 7

Směs 2,0 g 3-chlor-4-nitro-(2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl)anilidu, natriumhydri’Ь (0,55 g 60% suspenze v minerálním oleji) a 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplo7 tě místnosti až do odeznění pěnění. Po přidání 22,8 g methyljodidu se směs 16 hodin míchá pM teplotě místnosti, pak se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem.

Extrakt se promyje vodou, vysuší se, odpaří se к suchu a zbytek se krystaluje ze směsi toluenu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 3-chlor-4-nitro-(2-methoxy-2-trifluorme+hylpropinyl)-N-methylanilid o teplotě tání 72 až 74 °C. ’

Příklad8

Směs 0,5 g 3,4-dikyan-(2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl)enilidu, 2 ml acetylchloridu a 0,1 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se 16 hodin zahřívá na 95 až 100 °C, pak se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, odpaří se к suchu a zbytek se dvakrát překrystaluje ze směsi chloroformu a petroletheru (teplota tání 60 až 80 °C).

Získá se 3,4”dikyan-(2-acetoxy-2-trifluormethylpropionyl)anilid o teplotě tání 103 až 105 °C.

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se jako výchozí látky použijí 4-nitro-3~ -trifluormethyl-(2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl)anilid a dekanoylchlorid, Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití toluenu jako ©lučního činidla a vyčištěný produkt se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C).

Získá se 4-nitro-3-trifluormethylf(2-dokanoyloxy-2-trifluormethylpropionyl)anilid o teplotě tání 56 až 57 °C.

Příklad 9

К roztoku 1,04 g 4-nitro-3-trifluormethyl-(2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl)anilidu ve 4,5 ml acetanhydridu se přidá 0,5 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové, směs se 48 hodin zahřívá nn 95 až 100 °C, načež se zředí vodou a zfiltruje se. Pevný zbytek se vysuší a po krystalizaci z chloroformu poskytne 4-nitro-3-trífluormethyl-(2-acetoxy-2-trifluořmethylpropionyDanilid o teplotě tání 148 až 150 °C.

Příklad 10

Směs 1,0 g 4-nitro-3-trifluorniethyl“(2-hydroxy-2-trifluormethypropinyl)anilidu, natriumhydridu (0,3 g 60% suspenze v minerálním oleji) a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti až do odeznění pěnění. Po přidání 6,8 g n-prcpylJodidu se výsledné směs 48 hodin zahřívá na 80 °C, pak so zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem.

Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se к suchu. Zbytek se cbromatografuje na sloupci 30 g trojkřemičitanu hořečnatého za použití směsi toluenu a ethylacetátu (20:1 objemově) jako elučního činidla. Eluát se odpaří к suchu a zbytek se krystaluje ze směsi toluenu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 4-nitro-3-trifluormethyl-(2-n-propoxy-2-trifluormethylpropionyl)anilid o teplotě tání 77 až 79 °.

P.ř í к 1 a d li

Postup popsaný v příkladu 6 se opakuje s tím, že se Jako výchozí materiál použije namísto 2-hydroxy-2-trifluormethylmáselné kyseliny 2-hydroxy-2-trifluormethylhexanová kyše208112 lina (připravené z 1,1,1-trifluorhexan-2-onu postupem popsaným ve druhé části příkladu 6). Získá se 3,4-dichlor-(2-hydroxy-2-trifluormethylhexanoyl)anilid o teplotě tání 101 až 103 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU způsob výroby nových fluoraikyisubstituovaných derivátů ecylanilidů obecného vzorсе I (I) ve kterém

R¹ znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, bromu či jodu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,

R představuje kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,

R^{2 * 4} představuje alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, r5 znamená trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo monofluormethylovou skupinu a r6 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy do 4 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující do 10 atomů uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující do 15 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II (II) ve kterém

12 1

R , R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III

HOCOCR⁴R⁵R⁶ (III) ve kterém

4 5 6

R , R' a R mají shora uvedeny význam, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, načež se získaný acylanilid, ve kterém R^ znamená atom vodíku, popřípadě alkyluje za vzniku odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, nebo se získaný acylanilid, ve kterém R^ znamené hydroxylovou skupinu, popřípadě acylúje za vzniku odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ představuje acyloxyskupinu obsahující do 15 atomů uhlíku, nebo se získaný acylanilid, ve kterém R^ znamená acyloxyskupinu, popřípadě hydrolýzuje za vzniku odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ představuje hydroxylovou skupinu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky použijí sloučeni1 2 ny shora uvedených obecných vzorců II а III, v nichž každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamené kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru či bromu, představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

R? má význam jako v bodu 1 a představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu nebo dekanoyloxyskupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а III, v nichž

1 2 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru nebo bromu, představuje atom vodíku,

R⁴ znamená methylovou skupinu,

R má význam jako v bodu 1 a představuje hydroxyskupinu.