DE3873766T2 - Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. - Google Patents

Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate.

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DE3873766T2
DE3873766T2 DE8888904526T DE3873766T DE3873766T2 DE 3873766 T2 DE3873766 T2 DE 3873766T2 DE 8888904526 T DE8888904526 T DE 8888904526T DE 3873766 T DE3873766 T DE 3873766T DE 3873766 T2 DE3873766 T2 DE 3873766T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues synthetisches Verfahren, das vor allem geeignet ist zur Herstellung von 5- Acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäure-Derivaten der Formel I
  • in der:
  • X ein Jod- oder Bromatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß alle Reste X die gleiche Bedeutung haben,
  • Acyl einen C&sub2;-C&sub4;-Hydroxyalkanoyl-, Alkoxyalkanoyl- oder Alkoxyhydroxyalkanoylrest oder einen unsubstituierten C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest bedeutet;
  • R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkylrest, oder einen Rest der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4; - oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder einen Rest der Formel
  • darstellt, in der X, Y, Z und Acyl die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und der Rest Alkylen- einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub8;-Alkylenrest bedeutet, der wiederum mit Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch O, S, SO oder SO&sub2;- Gruppen unterbrochen sein kann,
  • Y eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkylamino - oder vorzugsweise eine Hydroxyalkylaminogruppe der Formel
  • bedeutet, in der R" ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkylrest bedeutet,
  • Alkyl einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub5;-Alkylrest darstellt und n = 1, 2 oder 3 ist,
  • Z die gleiche Bedeutung wie CO-Y in Formel I besitzen kann oder einen Hydroxyalkylaminocarbonylrest der Formel
  • darstellen kann, in der R", Alkyl und n wie vorstehend definiert sind, oder Z auch einen C&sub2;-C&sub5;-Acylamino-, Hydroxyacylamino-, N-Alkylacylamino-, N-Hydroxyalkylacylamino- oder Acylaminomethylrest bedeuten kann,
  • mit der Maßgabe, daß mindestens einer der zwei Acyl- oder R-Reste mit Hydroxylgruppen substituiert ist,
  • wobei das genannte Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß 5-(Alkylaminocarbonyl-alkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel II oder 5-(Acylamino-alkoxy)- 2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel III
  • in denen:
  • X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
  • Z' gleich dem Rest Z gemäß Formel I sein kann, aber auch ein Rest der Formel
  • sein kann,
  • in der R', R&sub1; und Acyl wie nachstehend definiert sind,
  • R' ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkylrest oder einen Rest der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4; - oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder einen Rest der Formel
  • bedeutet, in der X, Y, Z' wie vorstehend definiert sind, R&sub1; wie nachstehend definiert ist, der Rest Alkylen- einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub8;- Alkylenrest bedeutet, der wiederum mit Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch O, S, SO oder SO&sub2;-Gruppen unterbrochen sein kann,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest bedeutet,
  • Acyl einen C&sub2;-C&sub6;-Hydroxyalkanoyl-, Alkoxyalkanoyl- oder Alkoxyhydroxyalkanoylrest oder einen unsubstituierten C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest bedeutet,
  • in Gegenwart von Basen zu den gewünschten Verbindungen der Formel I umgelagert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch 5-Acylamino- 2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäure-Derivate, die, nachdem sie vorher nicht offenbart wurden, zum ersten Mal durch das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren erhalten wurden.
  • Die Umlagerungsreaktion von II und/bzw. oder III in I ist nur formal der Smiles-Umlagerungsreaktion ähnlich (Smiles Umlagerung; The MERCK Index, 10. Aufl. Organic Name Reactions, S. ONR-84) und kann wie folgt dargestellt werden:
  • worin:
  • R', R&sub1; und Acyl die oben definierte Bedeutung haben und Ar ein Trihalogen-substituierter aromatischer Ring wie in Formel I definiert ist.
  • Die Umlagerung erfolgt in Anwesenheit von Basen und im allgemeinen, aber nicht ausschließlich, bei einer Temperatur, die gleich ist wie oder höher liegt als die Raumtemperatur, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern. Das Gleichgewicht, das sich zwischen Verbindung II oder III und Verbindung I einstellt, verschiebt sich häufig gegen I, so daß mittels des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahrens Ausbeuten sogar von mehr als 90% erhalten werden können. Dieses Verfahren ist von größtem Interesse vom technischen Standpunkt aus, da es dadurch möglich wird, Verbindungen der Formel I zu erhalten, ausgehend von leicht zugänglichen Verbindungen, wie Etherderivaten von 5-Hydroxy-2,4,6-trijod - oder -tribrom-benzoesäure; Verbindungen der Formel I sind sehr interessant, aber im allgemeinen gemäß bekannten Verfahren schwieriger in guten Ausbeuten zu erhalten.
  • Verbindungen der Formel I sind wertvolle Bestandteile von Kontrastmitteln in der Radiologie.
  • Unter ihnen sind besonders nützlich einige 5-(N-Acylamino)-2,4,6-trijod- oder -tribrom-bis- (hydroxyalkyl)isophthalamid-Derivate, da sie nichtionische Kontrastmittel sind mit guter Verträglichkeit und guter Wasserlöslichkeit. Bisher benützte ionische Kontrastmittel werden in immer größerem Ausmaß durch diese neue Klasse von Produkten ersetzt, da sie eine Menge bedeutet Vorteile besitzen, insbesondere soweit ihre Verträglichkeit betroffen ist.
  • Als keineswegs beschränkende Beispiele von nichtionischen, in der Radiologie verwendeten Kontrastmitteln, die gemäß dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind die folgenden nachstehend angegeben:
  • Iopamidol = (S) N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- [(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino)-2,4,6-trijod-1,3-benzoldicarboxyamid; D. Pat. 2 547 789.
  • Iomeprol = N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzoldicarboxyamid; Eur. Pat. 26 281.
  • Ioversol = N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5- [(hydroxyacetyl)(2-hydroxyethyl)-amino)-2,4,6-trijod-1,3- benzoldicarboxyamid; U.S.A. Pat. 4 396 598.
  • N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1- oxopropyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzoldicarboxyamid; Eur. Pat. 26 281.
  • N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- [(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzoldicarboxyamid; Eur. Pat. 26 281.
  • 1,3-Bis[N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino]propan; Eur. Pat. 23 992.
  • 1,4-Bis [N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino]2,3-dihydroxybutan; Eur. Pat. 23 992.
  • Das Verfahren der Erfindung macht es auch möglich, neue 5-Acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrom-benzoesäure-Derivate herzustellen, die Teil der Offenbarung sind und als Kontrastmittel in der Radiologie nützlich sind.
  • Die Suche nach neuen aromatischen Tri- oder Hexajod - oder -brom-Derivaten, die wasserlöslich sind, gut verträglich, nichtionisch und nützlich als für Röntgen strahlen undurchlässige Mittel ist so schwierig, daß die Erlangung eines Produkts, das nur ein derartiges Erfordernis erfüllt, bereits als erfinderisch und demgemäß patentierbar angesehen werden muß.
  • Beispiele von neuen Verbindungen, die die oben genannten Erfordernisse erfüllen und die gemäß dem Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, erhalten wurden, werden nachstehend aufgeführt:
  • - 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-1,3-Dihydroxyisopropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- tribrom-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-1,3-Dihydroxyisopropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2-Hydroxy-3-methoxypropyl-N-hydroxyacetyl-amino)- 2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6,-trijod-bis- (2,3,4-trihydroxy-1-butyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(1,3,4- trihydroxy-2-butyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2,3,4-Trihydroxy-1-butyl-N-hydroxyacetyl)-2,4,6- trijod-bis(2-hydroxyethyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-((N-2,3- dihydroxypropyl)-(N'-2-hydroxyethyl))isophthalamid;
  • - 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-bis(2, 3-dihydroxyethyl)isophthalat;
  • - 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(1,3- dihydroxyisopropyl)isophthalat;
  • - 1,3-Bis-(N-(3,5-bis(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2-hydroxypropan;
  • - 1,3-Bis-(N-(3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2-hydroxypropan;
  • - 1,6-Bis-(N-(3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino) 2,3,4,5- tetrahydroxy-hexan;
  • - 1,7-Bis-(N-(3,5-bis(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,6-dihydroxy- 4-oxa-heptan;
  • - 1,5-Bis-(N-(3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino) 3-thia-pentan;
  • - 1,5-Bis-(N-(3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-3-thia-pentan- 3-oxid;
  • - 1,5-Bis-(N-(3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-3-thia-pentan- 3,3-dioxid;
  • - 1,3-Bis-(N-(3-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(2- hydroxyethylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propan;
  • - 1,3-Bis-(N-(3-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-5-(2- hydroxyethylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N- hydroxyacetyl-amino)-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propan;
  • - 3,5-Bis-(N-methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-(2,3- dihydroxypropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-(1,3- dihydroxyisopropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-methyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6-trijod- (1,3-dihydroxyisopropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-(1,3-dihydroxyisopropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)- 2,4,6-trijod-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)- 2,4,6-trijod-(1,3-dihydroxyisopropyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-(2-hydroxyethyl)benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl))benzamid;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-(2-hydroxyethyl)benzoat;
  • - 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-(2,3-dihydroxypropyl)benzoat;
  • - 3-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-5-acetylamino- 2,4,6-trijod-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid;
  • - 3-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-5-(N-methyl-N- acetyl-amino)-2,4,6-trijod-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid;
  • - 3-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-5-acetylamino- methyl-2,4,6-trijod-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid;
  • - 3-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-5 acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-(2-hydroxyethyl)benzoat;
  • - 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod- bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl))isophthalamid;
  • - 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl))isophthalamid;
  • - 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- trijod-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl))isophthalamid;
  • - 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod- bis-(N-2,3-dihydroxypropyl-N-2-hydroxyethyl)isophthalamid;
  • - 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod- bis-(N-1,3-dihydroxyisopropyl-N-2-hydroxyethyl)- isophthalamid;
  • - 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(N-1,3- dihydroxyisopropyl-N-2-hydroxyethyl)isophthalamid;
  • - 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl) N-hydroxyacetyl-amino)-2-hydroxypropan;
  • - 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)propan;
  • - 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,2- bis-(hydroxymethyl)-propan;
  • - 1,4-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,3-dihydroxy- butan;
  • - 1,4-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)2,4,6-trijod-phenyl)-N-α-hydroxypropionyl-amino)-2,3- dihydroxy-butan;
  • - 1,4-Bis-(N-(3,5-bis-(N-1,3-dihydroxyisopropyl-N-2- hydroxyethyl-aminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N- hydroxyacetyl-amino)-2,3-dihydroxy-butan;
  • - 1,4-Bis-(N-(3,5-bis-(N-1,3-dihydroxyisopropyl-N-2- hydroxyethyl-aminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-α- hydroxypropionyl-amino)-2,3-dihydroxy-butan;
  • - 1,5-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)- 2,4 6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-3-oxa-pentan;
  • - 1,5-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-3-thia-pentan.
  • In Verbindungen der Formel I ist Acyl bevorzugt ein 2- Hydroxyalkanoylrest. Acyl-N(R)- seinerseits ist bevorzugt einer der folgenden Reste: Hydroxyacetylamino, α-Hydroxypropionylamino, N-Methyl-hydroxyacetylamino, L-N-Methyl-α- hydroxypropionylamino, N-Ethyl-hydroxyacetylamino, N-Ethyl-α- hydroxy-propionylamino, α-Hydroxybutyrroylamino, N-Methyl-α- hydroxybutyrroylamino, N-2-Hydroxyethyl-hydroxyacetylamino, N-2,3-Dihydroxypropyl-hydroxyacetylamino, N-1,3-Dihydroxy- isopropyl-hydroxyacetylamino-N-2-hydroxy-3-methoxypropyl- hydroxyacetylamino, N-2-Hydroxy-3-ethoxypropylhydroxyacetylamino, N-2-Methoxyethyl-hydroxyacetylamino, N-2- Ethoxyethyl-hydroxyacetylamino, N-2-Hydroxyethyl-α-hydroxypropionylamino, N-2-Hydroxyethyl-N-α,β-dihydroxypropionylamino.
  • Acyl kann auch ein unsubstituierter oder ein Alkoxy-substituierter Alkanoylrest sein, vorzugsweise ein Acetylrest, in welchem Falle R notwendigerweise einen Hydroxyrest trägt.
  • Einige Beispiele von möglichen Substituenten in 5 Stellung sind die folgenden:
  • N-2-Hydroxyethyl-acetylamino, N-2-Hydroxyethyl-propionylamino, N-2-Hydroxypropyl-acetylamino, N-2-Hydroxy-3-methoxypropyl-acetylamino, N-2-Hydroxyethyl-methoxyacetyl-amino.
  • R kann auch ein Polyoxyethylen-Rest sein mit der Formel: H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;
  • Y in Verbindungen der Formeln I, II und III kann sein:
  • Hydroxy, Alkoxy oder Hydroxyalkoxy, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 1,3-Dihydroxyisopropoxy, oder Alkylamino, wie Methylamino, oder bevorzugt ein Hydroxyalkylamino-Rest mit der Formel:
  • in der R", Alkyl und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Beispiele solcher Reste sind die folgenden:
  • 2-Hydroxyethylamino, 2-Hydroxypropylamino, 2,3-Dihydroxypropylamino, 1,3-Dihydroxyisopropylamino, 1,3-Dihydroxy-2- methyl-isopropylamino, 2,3,4-Trihydroxy-1-butylamino, 1,3,4- Trihydroxy-2-butylamino, 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl- isopropylamino, N-Methyl-N-2-hydroxyethylamino, N-Methyl-N- 2,3-dihydroxypropylamino, N-Methyl-N-1,3-di-hydroxy- isopropylamino, N-2-Hydroxyethyl-N-2,3-dihydroxy-propylamino, N-2-Hydroxyethyl-N-1,3-dihydroxyisopropylamino, N,N-Bis-(2- hydroxyethyl)amino, N,N-Bis-(2,3-dihydroxy-propyl)amino, N,N- Bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)amino.
  • Der Z-Substituent in 3-Stellung ist vorzugsweise gleich -CO-Y in Stellung 1, aber kann auch ein Hydroxyalkylaminocarbonyl-Rest sein mit der Formel:
  • in der R", Alkyl und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Z kann auch ein Acylamino-Rest sein, wie Acetylamino, Propionylamino, oder ein Hydroxyacylamino-Rest, wie Hydroxy- acetylamino, α-Hydroxypropionylamino, oder ein N-Alkyl- acylamino-Rest, wie N-Methyl-acetylamino, N-Methyl-hydroxyacetylamino, oder ein N-Hydroxyalkyl-acetylamino-Rest, wie N- 2,3-Dihydroxypropyl-acetylamino, N-1,3-Dihydroxyisopropyl- acetylamino, N-2-Hydroxyethyl-hydroxyacetylamino, oder ein Acylaminomethyl-rest, wie Acetylaminomethyl oder Hydroxy- acetylaminomethyl der Formel:
  • HO-CH&sub2;-CONH-CH&sub2;-
  • In den Ausgangsverbindungen der Formel II ist der Substituent in 5-Stellung ein Aminocarbonyl-alkoxy- oder Alkylaminocarbonyl-alkoxy-Rest, wofür die folgenden Beispiele angegeben werden:
  • Aminocarbonyl-methoxy NH&sub2;COCH&sub2;O
  • 1-Aminocarbonyl-ethoxy NH&sub2;COCH(Me)O
  • Methylaminocarbonyl-methoxy MeNHCOCH&sub2;O
  • 1-(Methylaminocarbonyl)-ethoxy MeNHCOCH(Me)O
  • Ethylaminocarbonyl-methoxy EtNHCOCH&sub2;O
  • 1-(Ethylaminocarbonyl)-ethoxy EtNHCOCH(Me)O
  • (2-Hydroxyethylaminocarbonyl)-methoxy HOCH&sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub2;O
  • 1-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-ethoxy HOCH&sub2;CH&sub2;NHCOCH(Me)O
  • (2-Methoxyethylaminocarbonyl)-methoxy MeOCH&sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub2;O
  • 1-(2-Methoxyethylaminocarbonyl)- ethoxy MeOCH&sub2;CH&sub2;NHCOCH(Me)O
  • 1-(Methylaminocarbonyl)-2-methoxy- ethoxy MeNHCOCH(CH&sub2;OMe)O
  • 1-(Methylaminocarbonyl)-2-ethoxy- ethoxy MeNHCOCH(CH&sub2;OEt)O
  • (2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)- methoxy HOCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;NHCOCH&sub2;O
  • (2-Hydroxy-3-methoxy-propylaminocarbonyl)-methoxy MeOCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;NHCOCH&sub2;O
  • In den Ausgangsverbindungen der Formel III ist der Substituent in 5-Stellung ein Acylamino-alkoxy-Rest. Dies macht es möglich, eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der Acyl keine Hydroxygruppen aufweist, in welchem Fall R notwendigerweise einen Hydroxy-Substituenten trägt. Da diese Hydroxygruppen wünschenswert sind, weil sie die Wasserlöslichkeit erhöhen, können sowohl Acyl als auch R durch die genannten funktionellen Reste substituiert sein.
  • Gemäß dem oben Gesagten, stellen die folgenden Reste nicht-beschränkende Beispiele des Restes der Formel Acyl-NH-CH&sub2;CH(R&sub1;)-O- in Verbindungen der Formel III dar, in der R&sub1; und Acyl die oben angegebene Bedeutung haben:
  • 2-Acetylamino-ethoxy AcNHCH&sub2;CH&sub2;O
  • 2-Hydroxyacetylamino-ethoxy HOCH&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;O
  • 2-Acetylamino-propoxy AcNHCH(Me)CH&sub2;O
  • 2-Acetylamino-1-(methoxymethyl)ethoxy AcNHCH&sub2;CH(CH&sub2;OMe)O
  • 2-α-Hydroxypropionylamino-ethoxy HOCH(Me)CONHCH&sub2;CH&sub2;O
  • 2-Acetylamino-1-methyl-ethoxy AcNHCH&sub2;CH(Me)O
  • 2-Methoxyacetylamino-ethoxy MeOCH&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;O
  • 2-Methoxyacetylamino-1-hydroxymethyl- ethoxy MeOCH&sub2;CONHCH&sub2;CH(CH&sub2;OH)O
  • Gemäß der allgemeinen Definition von Formel I können durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung α,ω-Bis-(N- 2,4,6-trijod- oder -tribrom-phenyl-N-α-hydroxyacyl- amino)alkane der Formel VI N-Alkylen-N
  • ebenfalls hergestellt werden, in der:
  • X, Y und Z die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
  • Alkylen ein gerad- oder verzweigtkettiger C&sub2;-C&sub8;-Alkylen-Rest ist, der seinerseits durch Hydroxyreste substituiert und/oder durch O, S, SO oder SO&sub2;-Gruppen unterbrochen sein kann, und
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxy-hydroxyalkyl- Rest ist.
  • Die obigen Verbindungen der Formel VI werden durch eine doppelte Umlagerung aus den entsprechenden Bis-(N-(2,4,6-trijod- oder -tribrom-phenoxyacyl)-amino)-alkanen der Formel VII
  • erhalten, in der Y, Z, R&sub1; und Alkylen die gleichen Bedeutungen haben wie in Formel VI.
  • Aus den 3,5-Bis-ethern der Formel VIII können durch eine doppelte Umlagerung die entsprechenden 3,5-Bis- acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrom-benzoesäure-Derivate der Formel IX hergestellt werden, gemäß dem folgenden Schema:
  • worin X, Y, R und R&sub1; die gleichen Bedeutungen haben wie in Formel I bzw. II.
  • Aus den 3,5-Bis-ethern der allgemeinen Formel X können durch doppelte Umlagerung die entsprechenden 3,5-Bis- acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrom-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel XI hergestellt werden, gemäß dem folgenden Schema:
  • worin X, Y, Acyl und R&sub1; die gleichen Bedeutungen haben wie in den Formeln I, II bzw. III.
  • Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung können durch Umlagerung der entsprechenden Verbindungen der Formel XII auch die 3,5-Bis-acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, gemäß dem folgenden Schema:
  • worin
  • X und Y die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
  • A und B, die gleich oder verschieden sein können, Reste der Formel -N(R)CO-CHOH-R&sub1; bzw. -N(Acyl)CH&sub2;-CHOH-R&sub1; bedeuten, wie sie in den Formeln IX und XI definiert wurden, und
  • B' einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)CONHR bzw. -CH(R&sub1;)CH&sub2;-NH- Acyl bedeutet, wie er in den Formeln VIII und X definiert wurde.
  • Ausgangsverbindungen, die zur Durchführung des synthetisdhen Verfahrens gemäß der Erfindung notwendig sind, sind 5- (Alkylaminocarbonyl-alkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäure-Derivate der Formeln II oder VII. 5-(Acylaminoalkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrom-benzoesäure-Derivate der Formel III, 3,5-Bis-(Alkylaminocarbonyl-alkoxy)-2,4,6-trijod - oder tribrom-benzoesäure-Derivate der Formel VIII, 3,5-Bis- (acylamino-alkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrom-benzoesäure- Derivate der Formel X, 3-(Alkylaminocarbonylalkoxy- oder Acylaminoalkoxy)-5-acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäure-Derivate der Formel XII.
  • Durch bekannte synthetische Methoden sind die oben angegebenen 5-Hydroxy-2,4,6-trijod- oder -tribrom-benzoesäureether-Derivate der Formeln II, III, VII, VIII, X und XII im allgemeinen leichter erhältlich als Verbindungen der Formel I.
  • Der offensichtlichere Vorteil dieses neuen synthetischen Verfahrens liegt darin, daß im Vergleich zu bekannten Verfahren die oben genannten Kontrastmittel üblicherweise leichter und auf kürzerem Wege hergestellt werden können.
  • Um nichtionische Kontrastmittel mittels bekannter synthetischer Methoden herzustellen, die im allgemeinen aus 5- Hydroxyacylamino oder 5-(Hydroxyalkylacylamino)-2,4,6-trijod- oder -tribrom-bis- (hydroxy-alkyl)isophthalamiden bestehen, werden die geeigneten Zwischenprodukte üblicherweise einer Acylierung und/oder Alkylierung des aromatischen Stickstoffatoms in 5-Stellung unterworfen, um so die entsprechenden Anilide und/oder Alkylanilide zu erhalten. Eine, wenn auch nur partielle, unerwünschte Reaktion der im Molekül vorhandenen Hydroxyreste mit dem Acylierungs- oder dem Alkylierungsmittel unter Bildung der entsprechenden O-Acetyl- oder O-Alkylderivate, ist auf diese Weise unvermeidbar. Dies macht die Reinigung der Endprodukte ziemlich schwierig oder erfordert die Verwendung von geeigneten Schutzgruppen, um die Hydroxyreste gegen solche Nebenreaktionen zu schützen. Im Gegensatz dazu ist beim Verfahren der Erfindung die Verwendung solcher Schutzgruppen nicht mehr notwendig, da keine Acylierungs- oder Alkylierungmittel verwendet werden.
  • Synthetische Schemata, die das Verfahren der Erfindung (Fig. Nr. 1) im Gegensatz zu einer bekannten Synthese von Ioversol (Fig. Nr. 2, USA Pat. 4 396 598) veranschaulichen, sind nachstehend als Beispiel beschrieben.
  • Die oben genannten Vorteile hinsichtlich Einfachheit und Kürze der Synthese, abgesehen davon, daß die Verwendung gefährlicher und verschmutzender Reagentien, wie Thionylchlorid, oder grobe Mengen Acetanhydrid und Soda zum Schutz und anschließender Entfernung der Schutzgruppen der Hydroxyreste vermieden wird, sind sofort aus der vergleichenden Prüfung der zwei Verfahren ersichtlich.
  • Ein anderer günstiger Aspekt des Verfahrens liegt in der bemerkenswerten Einfachheit der Reinigungsstufen, da minimale Mengen an Salzen entfernt werden müssen, während bei der Verwendung von bekannten synthetischen Verfahren lange und teure Trennungstechniken erforderlich sind, um große Mengen solcher Verunreinigungen zu entfernen.
  • Bisher sind solche Umlagerungsreaktionen von Verbindungen der Formeln II und III nie offenbart worden.
  • Ein nur formaler Vergleich mit der Smiles-Umlagerungsreaktion kann vorgenommen werden, obwohl bemerkenswerte Unterschiede vorhanden sind, sogar im Vergleich mit den ähnlichsten Beispielen dieser Reaktion.
  • In dieser Beziehung sind die folgenden hier eingeschlossenen Referenzen zu berücksichtigen:
  • W.E. Truce et al, Organic Reactions 18, 99-215 (1970);
  • J.F. Bunnet et al, Chemical Reviews 49, 362 (1951);
  • G.G. Wubbels et al, J.Amer.Chem.Soc.102,4848,4849(1980);
  • E.A. Nodiff et al, J. Org. Chem. 29, 2453-2455 (1964);
  • G.E. Bonvicino et al, J. Org. Chem. 27, 4272-4280 (1962);
  • W.R. Baker, J. Org. Chem. 48, 5140-5143 (1983).
  • Die Umlagerungsreaktion kann in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, 2-Methoxyethanol, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Propandiol, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Pyridin oder Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC) oder Hexamethylphosphoramid (HMPT), im allgemeinen in Gegenwart von nur katalytischen Mengen von Basen.
  • Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Alkalimetall-carbonate (Na&sub2;CO&sub3;, K&sub2;CO&sub3;), Alkalimetall-hydrogencarbonate (NaHCO&sub3;, KHCO&sub3;), Alkalimetallborate, wie Borax oder Natriumborat, und entsprechende Puffer-Mischungen, Alkoholate, wie Natriumethylat, Natriummethylat, Kaliumethylat, Kaliummethylat, Kalium-t-butylat, tert Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Tetramethylammonium-hydroxid, Tetraethylammonium-hydroxid, Tetrabutylammonium-hydroxid, Tetrabutylammonium-fluorid, Benzyltrimetylammonium-hydroxid, Diazabicycloundecen (DBU) und Tetraazacyclododecan (TAZA) können als Basen verwendet werden.
  • Basen, wie Natriumamid und Kaliumamid, wie auch Alkalihydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, können ebenfalls als potentiell nützlich angesehen werden.
  • Manchmal kann auch der Zusatz von Kronen-Ethern nützlich sein, um eine bemerkenswerte Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit zu erreichen.
  • Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen im Bereich von 0º bis 150ºC, vorzugsweise 50º bis 100ºC, liegen; sie hängt stark von der Art des Lösungsmittels und der verwendeten Base ab; zum Beispiel verläuft in Gegenwart von Natriumhydrid oder noch besser Kaliumhydrid die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder DMAC, bei 0ºC oder sogar bei niedrigeren Temperaturen mit einer sehr hohen Geschwindigkeit.
  • Günstige Bedingungen zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit werden erreicht, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Alkalihydrids in einem Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, THF, oder in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird, wozu ein Kronen-Ether, wie [15]-Krone-5 (=1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan), [18]-Krone-6 (=1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan), zugesetzt wird. FIG. 1 FIG. 2 FIG. 2 (Forts.)
    • BEISPIEL 1 (S)5-[(2-Hydroxypropionyl)-amino]-2,4,6-trijod-bis-(1,3- dihydroxyisopropyl)isophthalamid. (Iopamidol).
  • 11 g (S) 5-(1-Aminocarbonyl-ethoxy)-2,4,6-trijod-bis- (1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (0,0141 mol) wurden in 110 ml DMF gelöst. 3,6 ml einer 4M Lösung von CH&sub3;ONa in CH&sub3;OH (0,0144 mol) wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Umsetzung war nach 65 Stunden beendet (DC-Kontrolle: Kieselgel Merckplatte 60F&sub2;&sub5;&sub4;/Eluens = CHCl&sub3; 6, CH&sub3;OH 3, NH&sub4;OH 25% 1. Entwickler: Stärke (254 nm)).
  • Die Reaktionsmischung wurde mit HCl/CH&sub3;OH 4M (3,6 ml; 0,0144 mol) neutralisiert und, nach Abfiltrieren der Salze, unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Behandlung mit CH&sub2;CL&sub2; verfestigt und dann, nach Filtrieren, in Wasser gelöst, an Amberlit IR120 und Dualit A30B perkoliert und mit Wasser eluiert. Die neutrale wäßrige Schicht wurde eingedampft und die rohe Verbindung aus absolutem Ethanol kristallisiert.
  • 9,5 g (S)-5-[(2-Hydroxypropionyl)-amino]-2,4,6-trijod- bis(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (0,0122 mol) wurden erhalten.
  • Ausbeute: 86,6%; Schmp.: 297ºC; HPLC-Reinheit: 99,4% [α]20 436 = -139,08º (c = 1,25% als Cupri-Komplex); (theor. -143º).
  • Optische Reinheit: 97,2%
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 26,28; H 2,85; J 48,99; N 5,41
  • Gef. % : C 26,27; H 2,85; J 48,91; N 5,36
  • IR; ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • A) Herstellung von R-5-(1-Aminocarbonyl-ethoxy)-2,4,6- trijod-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid. 35 g R-5-(1-Ethoxycarbonyl-ethoxy)-2,4,6-trijod-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (0,0434 mol) (Eur. Pat. Anm. 185130) wurden unter Druck in NH&sub3;/CH&sub3;OH 7N (0,63 mol) 2,5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft und das erhaltene Produkt aus absolutem Ethanol kristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. 23 g R-5-(1-Aminocarbonyl-ethoxy)-2,4,6-trijod-bis- (1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (0,0296 mol) wurden erhalten
  • Ausbeute: 68,2%; Schmp.: 110º; HPLC-Reinheit: 99,7%.
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 26,28; H 2,85; J 48,99; N 5,41
  • Gef. % : C 26,78; H 2,91; J 48,63; N 5,32
  • IR; ¹H- und ¹³C NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
    • BEISPIEL 2 S-5-[(2-Hydroxypropionyl)methylamino]-2,4,6-trijod-bis(1,3- dihydroxyisopropyl)isophthalamid.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden bei Raumtemperatur 39 g S-5-(1-Methylaminocarbonyl-ethoxy)-2,4,6-trijod- bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (0,0493 mol) in 390 ml DMF mit CH&sub3;ONa/CH&sub3;OH 4M (12,3 ml; 0,0493 mol) umgesetzt. Als die Umwandlung vollständig war (DC-Kontrolle: Kieselgel Merckplatte 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Eluens = CHCl&sub3; 6; CH&sub3;OH 3; NH&sub4;OH 25% 1), wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • 27,5 g S-5-[(2-Hydroxypropionyl)methylamino]-2,4,6-trijod-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (0,0347 mol) wurden erhalten.
  • Ausbeute: 70,4%; Schmp.: 250ºC.
  • Analyse:
  • Ber. %: J 48,12
  • Gef. %: J 47,99
    • BEISPIEL 3 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis- (2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid. (Ioversol).
  • 17,4 g 5-(2-Hydroxyethyl)-aminocarbonylmethoxy-2,4,6- trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid (EP-A- 0 185 130, Bsp. 31) (0,0216 mol) wurden in 375 ml Wasser auf 90ºC erhitzt.
  • Der pH der Lösung wurde durch Zusatz von 0,05N NaOH auf 9 eingestellt und die Reaktion im DC überwacht. Nach 5 Stunden waren etwa 70-75% des Ausgangsprodukts in das Endprodukt umgewandelt. Nach Neutralisation mit 0,05 N HCl, wurde das Lösungsmittel eingeengt. Nach Kühlen kristallisiert der Großteil des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials und wurde abfiltriert.
  • Das die Titelverbindung enthaltende Filtrat wurde mittels Ionenaustauschharzen salzfrei gemacht. Das rohe Endprodukt wurde schließlich an Amberlit XAD-2 gereinigt. 11,91 g der gewünschten Verbindung wurden erhalten (0,0148 mol). Ausbeute: 68%; Schmp.: 195ºC; HPLC-Reinheit: 99%.
  • Die Charakteristika der erhaltenen Verbindung waren in Übereinstimmung mit denen des Derivates, das im EP-A-0 083 964 beschrieben wurde.
    • BEISPIEL 4 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod- bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid.
  • 21 g 5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonylmethoxy-2,4,6- trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid (EP-A- 0 185 130, Bsp. 32) (0,0251 mol) wurden in 650 ml Wasser auf 90ºC erhitzt. Der pH wurde durch Zusatz von 0,05M NaOH auf 9 eingestellt. Das Verschwinden der Ausgangsverbindung und die Bildung des Endprodukts wurden im DC überwacht. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung gekühlt, mit 0,05M HCl neutralisiert und eingeengt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wurde abfiltriert und das Filtrat mittels Ionenaustauschharzen salzfrei gemacht. Das erhaltene rohe Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt.
  • 10,1 g des Endprodukts (0,0121 mol) wurden erhalten.
  • Ausbeute: 48%; Schmp.: 195-200º.
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 27,26; H 3,13; J 45,48; N 5,02
  • Gef. % : C 26,71; H 3,26; J 45,35; N 4,88
    • BEISPIEL 5 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid. (Iomeprol)
  • 40 g 5-Methylaminocarbonylmethoxy-2,4,6-trijod-bis-(2,3- dihydroxypropyl)isophthalamid (EP-A-0 185 130, Bsp. 30) (0,0515 mol) wurden in Wasser auf 90ºC erhitzt, und der pH durch Zusatz von 0,05M NaOH auf 9 eingestellt. Die Reaktion wurde im DC verfolgt. Nach etwa 4,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 0,05M HCl neutralisiert; dann wurde die Endverbindung wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt.
  • 34,15 g der Endverbindung wurden erhalten (0,0439 mol).
  • Ausbeute: 85%; Schmp.: 280-282ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 26,27; H 2,85; J 48,99; N 5,41
  • Gef. % : C 26,18; H 2,87; J 48,99; N 5,39
  • Das Produkt war in Übereinstimmung mit demjenigen, das in EP- A-0 062 281, Bsp. 9, beschrieben wurde.
    • BEISPIEL 6 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid.
  • 4 g 5-Methylaminocarbonylmethoxy-2,4,6-trijod-bis-(2,3- dihydroxypropyl)isophthalamid (0,0051 mol) in 40 ml DMAC wurden bei 25ºC mit 1 Äquivalent Kaliumhydrid und [18]-Krone-6 (=1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) gemischt.
  • Die Reaktion wurde im DC verfolgt. Nach 1 Stunde wurde eine Umsetzung von etwa 75% erreicht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft; dann wurde die Reinigung und die Gewinnung des Endprodukts gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vorgenommen.
  • 2,3 g des Endprodukts wurden erhalten (0,0033 mol). Ausbeute: 64,3%; Schmp.; 280-283ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 7 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-propan.
  • 5,8 g 1,3-bis-(3,5-bis(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenoxy-acetylamino)-propan (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 beschriebenen Verfahren) (0,0037 mol) wurden in 1160 ml 0,022M Boratpuffer suspendiert und unter ständiger Kontrolle des pH-Wertes (pH=9) auf 95ºC erhitzt. Eine Umwandlung von 70,22% (bestimmt durch HPLC) wurde nach etwa 3 Stunden erreicht.
  • Unter Verfolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur gekühlt, salzfrei gemacht und gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  • 3,2 g 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-amino- carbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)propan (0,002 mol) wurden erhalten.
  • Ausbeute: 54%; Schmp.: 234-236ºC (Zers.).
  • Analyse:
  • Ber. % : J 48,61
  • Gef. % : J 48,23
  • DC Rf = 0,27 (Eluens: Butanol/AcOH/H&sub2;O = 15:3:5)
  • HPLC; Rt = 14 Minuten; Sichtbarmachung: UV (254 nm)
  • Lichrosorb RP18 5 u - (250 x 4)
  • Kolonnentemperatur: 60ºC
  • Eluens (Gradient):
  • A = KH&sub2;PO&sub4; 0,0125M
  • B = CH&sub3;CN/H&sub2;O 1/1 Vol./Vol.
  • Zeit (Min.): 0; 5; 30; 50;
  • % B : 1; 5; 20; 75;
  • Das allgemeine Verfahren, das in den Beispielen 8 bis 27 befolgt wurde, um den Reaktionsablauf bei der Veränderung der verschiedenen Parameter (Lösungsmittel, Base, Temperatur) zu studieren, wird nachstehend angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
    • BEISPIELE 8-27 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid.
  • 5-Methylaminocarbonylmethoxy-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wurde in einem Reaktionsgefäß, das mit einem Kühler mit einem KOH-Ventil ausgerüstet war und unter einer Stickstoff-Atmosphäre stand, in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Die Mischung wurde bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis 95ºC gerührt. Die ausgewählte Base, im allgemeinen in äquimolarer Menge zum Ausgangsmaterial wurde zur Lösung zugesetzt (Methode A) oder zur Suspension (Methode B).
  • Die Reaktion wurde im DC oder HPLC (analytische Bedingungen sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben) überwacht und die prozentuelle Umwandlung und die Reaktionszeiten wurden ausgewertet und in Tabelle 2 angegeben.
  • Die Charakteristika des erhaltenen 5-(N-Methyl-N- hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamids waren in Übereinstimmung mit denjenigen des in EP-0 026 281, Bsp. 9, beschriebenen Produkts. TABELLE 1 1) DC-Bedingungen: Träger = Merck Kieselgel Platte 60 F&sub2;&sub5;&sub4; Eluens = Chloroform , Methanol , Ammoniak Essigsäure 2-Butanon, Wasser Entwickler: Stärke und Einwirkung von UV-Licht (254 nm) HPLC-Bedingungen: Eluens (Gradient) Lösungsmittel Zeit (Min.) Lichrosorb Kolonne RP-18; Kolonnen-T = 60º Sichtbarmachung: * A.V. = Ausgangsverbindung E.V. = Endverbindung. TABELLE 2 Beispiel Lösungmittel Base Mol-Verh. Base/A.V* Methode Reakt. Temp (ºC) % Umwandl. Analyt. Methode Zeit Stund. Wasser Methanol 1,2-Propandiol ISOSERINOL tert-BuOK TABELLE 2 Beispiel Lösungmittel Base Mol-Verh. Base/A.V* Methode Reakt. Temp (ºC) % Umwandl. Analyt. Methode Zeit Stund. (a) Isoserinol = 2,3-Dihydroxypropylamin (b) DBU = 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (c) TBAOH = Tetrabutylammonium-hydroxid (d) TAZA = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (e) BzTMAOH = Benzyltrimethylammonium-hydroxid (f) TBAF = Tetrabutylammonium-fluorid (g) HMPT = Hexamethylphosphoryltriamid *A.V. = Ausgangsverbindung HPLC = Hochleistung-Flüssigkeits-Chromatographie TLC = Dünnschicht-Chromatographie
    • BEISPIEL 28 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis- (2,3-dihydroxypropyl)isophthalat
  • 7 g 5-(N-2-Hydroxyethylaminocarbonylmethoxy) 2,4,6-trijod- bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalat (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 geoffenbarten Verfahren) wurden bei Raumtemperatur in DMF gelöst und mit einer äquimolaren Menge CH&sub3;ONa/CH&sub3;OH 4M versetzt.
  • Die Reaktion wurde im DC verfolgt und ergab nach 32 Stunden bei Raumtemperatur eine ungefähre prozentuelle Umwandlung von 75%.
  • Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die rohe Verbindung gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode auf gearbeitet, um das Endprodukt zu ergeben.
  • Es wurden 4,34 g 5-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetylamino)-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalat erhalten.
  • Ausbeute: 62%
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 26,7; H 2,7; J 47,09; N 1,7
  • Gef. % : C 26,2; H 3,0; J 46,95; N 2,01
  • Mit dem gleichen Verfahren wurde aus 5-(N-Methylaminocarbonylmethoxy)-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalat (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A- 185 130 veranschaulichten Verfahren) 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalat erhalten.
  • Ausbeute: 70%; Schmp.: 104-110ºC
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 26,21; H 2,59; J 48,87; N 1,80
  • Gef. % : C 25,10; H 2,64; J 47,40; N 2,02; H&sub2;O 1,2
    • BEISPIEL 29 5-(N-1,3-Dihydroxyisopropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6- tribrom-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid.
  • 8,7 g 5-(1-3-Dihydroxyisopropylaminocarbonyl)methoxy-2,4,6- tribrom-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid (EP-A- 185 130; Bsp. 12) wurden in 0,025M Boratpuffer (pH = 9) suspendiert und unter Aufrechterhaltung des pH auf 95ºC erhitzt. Die Umlagerung wurde im NMR verfolgt (Verfolgung der Abnahme des Signals des mit dem Sauerstoffatom verbundenen aromatischen C-Atoms in 5 Stellung und der Zunahme des Signals des mit dem Stickstoffatom verbundenen aromatischen C-Atoms in 5 Stellung, die die Ausgangs- bzw. die Endverbindung charakterisieren). Die Reaktion war nach etwa 18 Stunden vollständig. Dann wurde die Reaktionsmischung gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode behandelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. 4,26 g 5-(N-1,3-Dihydroxyisopropyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-tribrom-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl)isophthalamid wurden erhalten.
  • Ausbeute: 49%
  • Analyse:
  • Ber. % : Br 34,43
  • Gef. % : Br 34,28
  • ¹³C-NMR (Bruker AC200, ausgerüstet mit ASPECT 3000). Die Spektren wurden in DMSO bei Raumtemperatur aufgenommen. Chemische Verschiebung des aromatischen C-Atoms in 5 Stellung (bezogen auf TMS):
  • C&sub5;-Bindung zu -OR = 154,9 ppm (Ausgangsverbindung)
  • C&sub5;-Bindung zu
  • = 147 ppm (Endverbindung)
    • BEISPIEL 30 5-(N-Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-((N-2,3-dihydroxypropyl)-(N'-2-hydroxyethyl))isophthalamid
  • 7,47 g 5-(Methylaminocarbonyl-methoxy)-2,4,6-trijod-((N- 2,3-dihydroxypropyl)-(N'-2-hydroxyethyl))isophthalamid (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 geoffenbarten Verfahren) (0,01 mol) wurden in 75 ml Wasser suspendiert und auf 95ºC erhitzt. 15 ml NaOH 0,05M wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde gerührt. Nach Kühlen wurde dann die Mischung durch Amberlit IR 120 (1,5 ml) und Amberlit IRA 400 (3 ml) filtriert und gereinigt.
  • Das Eluat wurde eingedampft und der rohe Rückstand aus absolutem Ethanol kristallisiert.
  • 5,1 g 5-(Methyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod((N- 2,3-dihydroxypropyl)-(N'-2-hydroxyethyl))isophthalamid wurden erhalten.
  • Ausbeute: 68,3%; Schmp.: 259ºC; HPLC-Reinheit: 93%
  • IR; ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
    • BEISPIEL 31 1,3-Bis-(N-3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2-hydroxy-propan
  • 2,5 g 1,3-Bis(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenoxy-acetylamino)-2-hydroxy-propan (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 geoffenbarten Verfahren) (0,00158 mol) wurden in 50 ml Wasser, enthaltend NaOH (0,0032 mol), suspendiert und auf 80ºC erhitzt.
  • Die Reaktion wurde durch HPLC verfolgt; nach 3,5 Stunden wurde eine 80%ige Umsetzung erhalten. Nach Kühlen und Neutralisieren wurde die Reaktionsmischung auf dem üblichen Weg von Beispiel 1 aufgearbeitet und die Endverbindung durch präparative HPLC gereinigt.
  • Präparative Reinigungsbedingungen:
  • Kolonne: HIBAR Lichrosorb RP-8; 7 u (250 x 10)
  • Eluens : A = H&sub2;O
  • B = H&sub2;O/CH&sub3;CN 1/1 Vol./Vol.
  • Gradient: (Fluß: 6 ml/Min.); Sichtbarmachung: 254 nm
  • T(Min): 0,0; 8,0; 12,0; 28,0; 35,0;
  • % B ; 10; 18; 18; 90; 90;
  • 1,1 g 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2- hydroxy-propan wurden erhalten.
  • Ausbeute: 44%; Schmp.; 216-222ºC
  • NMR; ¹³C (Bruker AC200, ausgerüstet mit ASPECT 3000). Die Spektren wurden in DMSO bei Raumtemperatur aufgenommen. A:(Ausgangsverbindung) B: (Endverbindung)
  • Chemische Verschiebungen werden in ppm bezogen auf TMS ausgedrückt.
  • HPLC; Rt = 9,65; 10,10 Minuten (isomere Mischung)
  • Lichrosorb RP-8 Kolonne; 5 u (250 x 4)
  • Eluens:
  • A = H&sub2;O
  • B = H&sub2;O/CH&sub3;CN 1/1 Vol./Vol.
  • Gradient: (Fluß: 1 ml/Min.) Sichtbarmachung: UV (254 nm)
  • T (MIN.) = 0,0; 8,5; 12,0; 23,0; 35,0;
  • % B = 10; 20; 20; 90; 90;
    • BEISPIEL 32 1,3-Bis-(N-(3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,2-bis- (hydroxymethyl)-propan A) 1,3-Bis-(chloracetylamino)-2,2-bis-(hydroxymethyl)- propan
  • 6,7 g 2,2-Bis-(aminomethyl)-propan-1,3-diol (erhalten auf einem völlig konventionellen Weg; siehe: Beilstein 4E III Seite 850; E IV Seite 1883) (0,05 mol) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 12 g Chloressigsäure-methylester (0,11 mol) in 35 ml Methanol zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5ºC gehalten wurde. Dann wurde die Temperatur auf 20-25ºC steigern gelassen. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt, bis der pH neutral wurde.
  • Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand im Vakuum und in Anwesenheit von P&sub2;O&sub5; verfestigt. Der rohe Rückstand wurde dreimal mit Chloroform (3 x 40 ml) gekocht und die gesamte organische Schicht filtriert und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • 8,4 g 1,3-Bis-(chloracetylamino)-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propan wurden erhalten.
  • Ausbeute: 58,6%
  • Elementaranalyse:
  • Ber. %: C 37,64; H 5,62; Cl 24,69
  • Gef. %: C 37,33; H 5,67; Cl 24,40
    • B) 1,3-Bis-(3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenoxy-acetylamino)-2,2-bis- (hydroxymethyl)-propan
  • 2,3 g 1,3-Bis-(chloracetylamino)-2,2-bis- (hydroxymethyl)-propan (0,008 mol) und 2,4 g Natriumjodid (0,016 mol) wurden in 20 ml Wasser gelöst und auf 40ºC erhitzt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 11,74 g 5-Hydroxy-2,4,6-trijod-bis-(N,N-bis- (2-hydroxyethyl))-isophthalamid (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 geoffenbarten Verfahren) (0,016 mol) in 32 ml NaOH 0,5M (0,016 mol) zugesetzt. Dann wurde die erhaltene Lösung 24 Stunden auf 80ºC erhitzt.
  • Nach Kühlen wurde die Lösung mit Wasser auf 250 ml verdünnt, an Amberlit IRA 400 (60 ml) und Amberlit IR 120 (30 ml) perkoliert und mit Wasser eluiert.
  • Die wäßrige Schicht wurde eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • 8,1 g rohes 1,3-Bis-(3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenoxy-acetylamino)-2,2- bis-(hydroxymethyl)-propan wurden erhalten.
  • Ausbeute: 60,2%; Schmp. 198ºC
  • Elementaranalyse:
  • Ber. %: C 29,27: H 3,35; J 45,27; N 4,99
  • Gef. %: C 28,74; H 3,39; J 43,20; N 4,91
  • IR; ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur
    • C) 1,3-Bis-(N-3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)- 2,2-bis-(hydroxymethyl)-propan
  • 3,36 g 1,3-Bis-(3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)-2,4-6-trijod-phenoxy-acetylamino)-2,2- bis(hydroxymethyl)-propan (0,002 mol) wurden in 65 ml Wasser, enthaltend NaOH (0,004 mol), suspendiert und auf 85ºC erhitzt. Die prozentuelle Umsetzung wurde durch HPLC überwacht. Als eine 85%ige Umwandlung erreicht wurde, wurde die Mischung gekühlt und auf dem üblichen Weg von Beispiel 1 aufgearbeitet. Das gewünschte Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
  • Präparative Reinigungsbedingung:
  • Kolonne: HIBAR Lichrosorb RP-8; 7 u (250 x 10)
  • Eluens : A = H&sub2;O
  • B = H&sub2;O/CH&sub3;CN 1/1 Vol./Vol.
  • Gradient : (Fluß: 6 ml/Min.); Sichtbarmachung: UV (245 nm)
  • T (Min): 0,0; 8,0; 12,0; 28,0; 35,0;
  • % B : 10; 18; 18; 90; 90;
  • 1 g 1,3-Bis-(N-3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,2- bis-(hydroxymethyl)-propan wurde erhalten.
  • IR; ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Durch das gleiche Verfahren wurde 1,3-Bis-(chloracetylamino)- 2,2-bis-(hydroxymethyl)-propan mit 5-Hydroxy-2,4,6-trijod- ((N-2,3-dihydroxypropyl)-(N'-2-hydroxyethyl))isophthalamid (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 geoffenbarten Verfahren) umgesetzt, um das entsprechende 1,3-Bis-(3-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenoxy-acetylamino)-2,2-bis- (hydroxymethyl)-propan zu erhalten, das seinerseits umgelagert wurde, um das entsprechende 1,3-Bis-(N-(3-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- 2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)-2,2-bis- (hydroxymethyl)-propan zu liefern.
  • IR; ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Durch das gleiche Verfahren wurde 1,3-Bis-(chloracetylamino)- 2,2-bis-(hydroxymethyl)-propan mit 5-Hydroxy-2,4,6-trijod- ((N-1,3-dihydroxyisopropyl)- (N'-2-hydroxyethyl))isophthalamid (erhalten gemäß dem allgemeinen in EP-A-185 130 geoffenbarten Verfahren) umgesetzt, um das entsprechende 1,3- Bis-(3-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenoxy-acetylamino)-2,2- bis-(hydroxymethyl)-propan zu erhalten, das seinerseits umgelagert wurde, um das entsprechende 1,3-Bis-(N-(3-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-phenyl)-N-hydroxy-acetyl-amino)-2,2- bis-(hydroxymethyl)-propan zu erhalten
  • IR; ¹H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
    • BEISPIEL 33 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-(1,3-dihydroxyisopropyl)benzamid.
  • 3,2 g 3-(N-2-Hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)-5-(N-2- hydroxyethylaminocarbonylmethoxy)-2,4,6-trijod-(1,3-dihydroxyisopropyl)benzamid wurden in DMF suspendiert und CH&sub3;ONa/CH&sub3;OH bis zum pH = 9 zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde sie nach dem üblichen Verfahren von Beispiel 1 aufgearbeitet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  • 1,54 g 3,5-Bis-(N-2-hydroxyethyl-N-hydroxyacetyl-amino)- 2,4,6-trijod-(1,3-dihydroxyisopropyl)benzamid wurden erhalten.
  • Ausbeute: 48,1%
  • Elementaranalyse:
  • Ber. % : C 26,76; H 2,97; J 47,21; N 5,20
  • Gef. % : C 26,32; H 2,89; J 47,31; N 5,20

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Acylamino-2,4,6-trijod - oder -tribrombenzoesäurederivaten der Formel I
in der:
X ein Jod- oder Bromatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß alle Reste X die gleiche Bedeutung haben,
Acyl einen C&sub2;-C&sub6;-Hydroxyalkanoyl-, Alkoxyalkanoyl- oder Alkoxyhydroxyalkanoylrest oder einen unsubstituierten C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest bedeutet;
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkylrest, oder einen Rest der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder Et (OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder einen Rest der Formel
darstellt, in der X, Y, Z und Acyl die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und
der Rest Alkylene einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub8;-Alkylenrest bedeutet, der wiederum mit Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch O, S, SO oder SO&sub2;-Gruppen unterbrochen sein kann,
Y eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkylamino- oder vorzugsweise eine Hydroxyalkylaminogruppe der Formel
bedeutet, in der R" ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkylrest bedeutet,
Alkyl einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub5;- Alkylrest darstellt und n = 1, 2 oder 3 ist,
Z die gleiche Bedeutung von CO-Y in Formel I besitzen kann oder einen Hydroxyalkylaminocarbonylrest der Formel
darstellen kann, in der R", Alkyl und n wie vorstehend definiert sind, oder Z auch einen C&sub2;-C&sub5;- Acylamino-, Hydroxyacylamino-, N-Alkylacylamino-, N-Hydroxyalkylacylamino- oder Acylaminomethylrest bedeuten kann,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der zwei Acyl - oder R-Reste mit Hydroxylgruppen substituiert ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß 5- (Alkylaminocarbonyl-alkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel II, oder 5-(Acylaminoalkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel III
in der:
X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
Z' der gleiche Rest Z gemäß Formel I sein kann, aber auch ein Rest der Formel
sein kann,
in der R', R&sub1; und Acyl wie nachstehend definiert sind,
R' ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkylrest oder einen Rest der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder einen Rest der Formel
bedeutet, in der X, Y, Z' wie vorstehend definiert sind, R&sub1; wie nachstehend definiert ist, der Rest Alkylene einen gerad- oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub8;-Alkylenrest bedeutet, der wiederum mit Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch O, S, SO oder SO&sub2;-Gruppen unterbrochen sein kann,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest bedeutet,
Acyl einen C&sub2;-C&sub6;-Hydroxyalkanoyl-, Alkoxyalkanoyl- oder Alkoxyhydroxyalkanoylrest oder einen unsubstituierten C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest bedeutet,
in Gegenwart von Basen zu den gewünschten Verbindungen der Formel I umgelagert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Alkalien, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallalkoholate, tertiäre Amine oder quartäre Ammoniumsalze als Basen verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umlagerung in einem Temperaturbereich von 20 bis 150ºC, vorzugsweise von 50 bis 100ºC durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Wasser, Alkohole, Ether, aromatische organische Lösungsmittel, aprotische Lösungsmittel oder Gemische davon als Lösungsmittel bei der Umsetzung verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, wobei die Umlagerung in Wasser oder in einem Wasser-Alkohol-Gemisch bei einem pH-Wert im Bereich von 8 bis 11 durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5- Acylamino-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivaten der Formel I
in der:
X, Y, Z und Acyl gemäß Anspruch 1 definiert sind und
R einen C&sub1;-C&sub5;-2-Hydroxyalkyl- oder Alkoxy-2-hydroxyalkylrest bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-(N-Alkyl-N-hydroxyacyl-amino)-2,4,6-trijod- oder -tribrom- bis-(hydroxyalkyl)-isophthalamiden der Formel IV
in der:
X, R&sub1; und der Rest mit der Formel -N(R")Alkyl(OH)n gemäß Anspruch 1 definiert sind,
R gemäß Anspruch 6 definiert ist,
wobei bei dem Verfahren 5-(Alkylaminocarbonyl-alkoxy)- 2,4,6-trijod- oder -tribrom-bis-(hydroxyalkyl)isophthalamide der Formel II in Gegenwart von Basen unter geeigneten Bedingungen zu den gewünschten Verbindungen der Formel IV umgelagert werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-(N-Hydroxyalkyl-N-acyl-amino)-2,4,6-trijod- oder -tribrom- bis-(hydroxyalkyl)isophthalamiden der Formel V
in der
X, Acyl und der Rest mit der Formel -N(R")-Alkyl(OH)n gemäß Anspruch 1 definiert sind,
der Rest OH-Alkyl- einen C&sub1;-C&sub5;-2-Hydroxyalkyl- oder Alkoxy-2-hydroxyalkylrest bedeutet,
wobei bei dem Verfahren 5-(Acylamino-alkoxy)-2,4,6-trijod- oder -tribrom-bis-(hydroxyalkyl)isophthalamide der Formel III in Gegenwart von Basen unter geeigneten Bedingungen zu den gewünschten Verbindungen der Formel V umgelagert werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (N-(3,5-bis-(hydroxy-alkylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod - oder -tribromphenyl)-N-acylamino)-alkanen oder -hydroxyalkanen der Formel VI
in der
X, R&sub1;, der Rest mit der Formel N(R")-Alkyl(OH)n und der Rest Alkylene gemäß Anspruch 1 definiert sind,
wobei bei dem Verfahren α,ω-Bis-(3,5-bis-(hydroxyalkylaminocarbonyl)-2,4,6-trijod-oder-tribromphenoxyacylamino)- alkane der Formel VII
in der:
X, R&sub1;, der Rest mit der Formel N(R")-Alkyl(OH)n und der Rest Alkylene gemäß Anspruch 1 definiert sind,
in Gegenwart von Basen unter geeigneten Bedingungen einer Doppelumlagerung zu den gewünschten Verbindungen der Formel VI unterworfen werden.
10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3,5-Bis- (N-alkyl-N-acylamino)-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivaten der Formel IX durch Doppelumlagerung der entsprechenden 3,5-Bis-(alkylaminocarbonyl-alkoxy)- 2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel VIII gemäß nachstehendem Schema:
in dem:
X, Y und R&sub1; gemäß den Formeln I und II in Anspruch 1 definiert sind und,
R gemäß Anspruch 6 definiert ist.
11. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von 3,5-(N-Alkyl-N-acylamino)-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivaten der Formel XI durch Doppelumlagerung der entsprechenden 3,5-Bis-(acylamino-alkoxy)-2,4,6-trijod - oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel X gemäß nachstehendem Schema:
in dem:
X, Y, R&sub1; und Acyl gemäß den Formeln I und III in Anspruch 1 definiert sind.
12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-(N- Alkyl-N-acylamino)-5-(N-alkyl-N-acylamino)-2,4,6-trijod - oder -tribrombenzoesäurederivaten von Formel XIII durch Umlagerung der entsprechenden 3-(N-Alkyl-N-acylamino)-5- alkoxy-2,4,6-trijod- oder -tribrombenzoesäurederivate der Formel XII gemäß nachstehendem Schema:
in dem:
X und Y gemäß Formel I in Anspruch 1 definiert sind,
A und B, die gleich oder verschieden sind, Reste der Formel -N(R)COCHOH-R&sub1; oder -N(Acyl)CH&sub2;CHOH-R&sub1; gemäß Ansprüchen 10 bzw. 11 bedeuten,
B' einen Rest mit der Formel -CH(R&sub1;)CONHR oder -CH(R&sub1;)CH&sub2;-NH-Acyl gemäß Ansprüchen 10 bzw. 11 bedeutet.
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