DE69331814T2 - Salze von Glukopyranosederivate und ihre Zwischenprodukte - Google Patents
Salze von Glukopyranosederivate und ihre ZwischenprodukteInfo
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- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Auswahlerfindung von Erfindungen, die in der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 beschrieben sind.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Salze eines Glucopyranosederivats der Formel (I)
- worin
- R² für
- steht;
- R³ für
- steht und
- Y&spplus; für ein Natriumion oder Tris(hydroxymethyl)methylammoniumion steht, das eine Lipid-A-ähnliche Aktivität besitzt.
- Gramnegative Keime (z. B. Cholerakeime, Salmonellakeime, Darmbakterien) besitzen als Lipopolysaccharide (im folgenden als LPS abgekürzt) bekannte Substanzen auf der äußeren Zellmembran und es wird angenommen, dass diese Substanzen einen Endotoxinschock induzieren.
- Es ist bekannt, dass LPS verschiedene biologische Wirkungen einschließlich von Fetaltoxizität besitzen; daher rührt die Bezeichnung von Endotoxin. Beispielsweise besitzt LPS eine Verstärkungswirkung auf die Immunität, die ein Verteidigungssystem eines Wirts ist (Makrophagenaktivierungswirkung, mitogene Wirkung auf B-Zellen, Herstellungswirkung von nicht-spezifischen Antikörpern, Verstärkungswirkung auf die zelluläre Immunität u. dgl.) und eine Antitumorwirkung (Interferon-Induzierungswirkung, TNF(Tumornekrosefaktor)-Induzierungswirkung u. dgl.) neben einer pyrogenen Wirkung und einer Hämorrhagiewirkung. Insbesondere ist LPS als nicht-spezifisches Immunitätsmittel gegenüber jeglichen Antigenen wirksam. LPS besitzt durch seine TNF- Induzierungswirkung auch eine Wirkung, die spezifisch eine Hämorrhagienekrose von Tumorzellen induziert, und es kann deshalb als Antitumormittel verwendet werden.
- Ferner macht seine Induzierungswirkung von Interleukin-1 oder Interferon LPS nicht nur als Mittel zur Verstärkung von Immunität sondern auch als Antitumormittel durch Stimulierung der natürlichen Killerwirkung verwendbar.
- Es ist bekannt, das das aktive Zentrum von LPS ein Disaccharidamin mit der Bezeichnung Lipid A ist und es wurden bereits viele Patentanmeldungen über Derivate von Lipid A eingereicht.
- Die Verbindungen der Formel (A)
- worin Ra ein Wasserstoffatom, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist;
- R1a eine Einfachbindung oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Oxycarbonylalkyl ist;
- R2a und R6a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
- sind (worin jedes R10a ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder -Alkoxy oder ein Halogenatom ist; m 1-3 ist);
- R3a C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylen ist;
- R4a ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
- (worin R11a jeweils ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder - Alkoxy oder ein Halogenatom ist; n 1-3) ist;
- R5a C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Oxycarbonylalkyl ist;
- R7a ein Wasserstoffatom oder Hydroxy ist;
- wobei alle Reste R2a, R4a und R6a nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind,
- und Salze derselben als Verbindungen, die den obigen Zweck erfüllen, wurden bereits in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 vorgeschlagen.
- 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-Phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]- amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-D-glucopyranose der Formel (Aa)
- worin
- R² für
- steht;
- R³ für
- steht;
- ist in Beispiel 1(c) in der obigen Patentbeschreibung speziell offenbart.
- In der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 ist beschrieben, dass ein pharmazeutisches Mittel der Formel (Aa) nach dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden kann. REAKTIONSSCHEMA 1
- In dem Reaktionsschema ist R¹ die Gruppe der Formel
- φ Phenyl;
- TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl;
- und die anderen Symbole besitzen die im vorhergehenden definierte Bedeutung.
- Die Verbindung der Formel 1a kann in 9 Stufen durch als solche bekannte Verfahren aus der Verbindung der Formel 8a (im Handel erhältlich) hergestellt werden
- (s. Agric. Biol. Chem., 48(1), 251 (1984)).
- Das Glucopyranosederivat der Formel (Aa) weist eine ausreichende pharmakologische Wirkung zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel auf, es zeigt jedoch den Defekt, dass seine Löslichkeit bezüglich injizierbaren Lösemitteln sehr schlecht ist. Daher war es schwierig, diese Verbindung als pharmazeutisches Mittel zu entwickeln.
- Ferner erfordert, wie in Reaktionsschema 1 gezeigt, das herkömmliche Verfahren 9 Stufen vom Ausgangsmaterial 8a bis zur Bildung des Ausgangsmaterials 1a und es ist deshalb kostenaufwendig, da das Ausgangsmaterial 1a in dem Verfahren β-D-Glucopyranosid ist, das ein spezieller Zucker ist.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten ihre Untersuchung mit dem Zweck durch, für das Glucopyranosederivat der Formel (Aa) die Löslichkeit zu verbessern oder die Herstellungskosten zu verringern.
- Als Ergebnis wurde ermittelt, dass die Verbindung der Formel (Aa) nicht als freie Säure erhalten wurde, sondern tatsächlich als Gemisch von Metallsalzen derselben erhalten wurde.
- Die Metalle sind Calcium, Natrium und Magnesium und das Endprodukt wird nicht durch die Formel (Aa) dargestellt sondern durch die Formel (B) dargestellt
- worin Z&spplus; ein Gemisch von Calcium-, Natrium- und Magnesiumionen ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie im vorhergehenden definiert besitzen.
- Es wurde später bestätigt, dass diese Metalle aus einer Verunreinigung in Silicagel zur Reinigung stammten.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung versuchten verschiedene Salze hierfür zur Verbesserung der Löslichkeit in dem Lösemittel herzustellen.
- Infolgedessen fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung heraus, dass bei den Salzen der Verbindung der Formal (Aa) dessen Natriumsalz und Trissalz (Tris(hydroxymethyl)methylaminsalz) eine sehr gute Löslichkeit in dem Lösemittel zur Verabreichung im Vergleich zu dem Gemisch von Salzen der Formel (B) (das durch das in der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 beschriebene Verfahren hergestellt wurde) und einem Calciumsalz der Verbindung der Formel (Aa) aufweisen, und sie entwickelten die vorliegende Erfindung.
- Kein spezielles Herstellungsbeispiel für Natrium- und Trissalze des Glucopyranosederivats der Formel (I) ist in der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 offenbart und deshalb sind diese Salze eine ganz neue Substanz, die nun zum ersten Mal hergestellt wurde. Ferner kann nicht vorhergesagt werden, dass diese Salze im Vergleich zu dem anderen Salz eine sehr gute Löslichkeit besitzen, und diese Tatsache wurde zum ersten Mal ermittelt.
- Energetische Untersuchungen wurden ebenfalls durchgeführt, um ein technisch günstiges Verfahren zur Herstellung unter Verwendung eines α-D-Glucopyranosids eines allgemeinen Zuckers als Ausgangsmaterial zu finden, und die Erfinder der vorliegenden Erfindung ermittelten ein neues Verfahren, das im folgenden Reaktionsschema 2 angegeben ist. Die Verbindung der Formel (VI) in Reaktionsschema 2 entspricht der der Formel 6a in Reaktionsschema 1. Daher führt Reaktionsschema 2 zu einer Verminderung um eine Stufe und einer Abnahme der Herstellungskosten. REAKTIONSSCHEMA 2
- In dem Reaktionsschema ist R&sup4; eine Hydroxyschutzgruppe, die unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, wie tert.-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl u. dgl., und die anderen Symbole besitzen die wie im vorhergehenden definierte Bedeutung.
- Das Ausgangsmaterial der Formel (III) in Reaktionsschema 2 kann in drei Stufen durch als solche bekannte Verfahren aus der (im Handel erhältlichen) Verbindung der Formel (VII)
- hergestellt werden (s. Liebigs Ann. Chem., 37 (1986)). Infolgedessen wird die Anzahl der Stufen stark verringert und dies führt zur Abnahme der Herstellungskosten. In der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 steht keine Beschreibung des Zwischenprodukts der Formel (II) und deshalb ist dies eine ganz neue Verbindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Salze des Glucopyranosederivats der Formel (I)
- worin
- R² für
- steht;
- R³ für
- steht;
- Y&spplus; ein Natriumion oder Tris(hydroxymethyl)methylammoniumion ist.
- Durchgängig durch die Beschreibung einschließlich der Ansprüche bezeichnet eine Wellenlinie die α-Konfiguration, β-Konfiguration oder ein Gemisch derselben.
- Herstellungsverfahren für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
- 1) Ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel (VI) der Reaktionsfolge aus (i) einer Schwefelung → (ii) einer, falls gewünscht, Salzaustauschreaktion → (iii) der Entfernung der Hydroxyschutzgruppe → (iv) einer Salzaustauschreaktion unterzogen wird,
- 2) ein Verfahren, bei dem ein gereinigtes Gemisch der Salze einem Salzaustausch unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes unterzogen wird, oder
- 3) ein Verfahren, bei dem das gesamte gereinigte Gemisch der Salze auf einmal in ein Calciumsalz umgewandelt und anschließend das so erhaltene Calciumsalz einem Salzaustausch unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes unterzogen wird.
- Das Verfahren 1) kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema 3 durchgeführt werden. REAKTIONSSCHEMA 3
- worin X&spplus; ein Pyridiniumion, Triethylammoniumion, Dimethylaniliniumion oder Dimethylpyridiniumion ist und die anderen Symbole die im vorhergehenden definierte Bedeutung besitzen.
- Um jede Reaktion kurz zu erklären, kann Verfahren (i), das eine Schwefelung ist, beispielsweise durchgeführt werden, indem ein Schwefelungsmittel, wie ein Schwefeltrioxid- Pyridinkomplex, Schwefeltrioxid-Trimethylaminkomplex u. dgl. in Gegenwart eines tertiären Amins (z. B. Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin u. dgl.) in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,2,2-Tetrachlorethylen, Perchlorethylen, Chlorbenzol u. dgl.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether, Methylethylether u. dgl.), Benzolanaloga (z. B. Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.), Amin (z. B. Triethylamin, Pyridin, Methylpyridin u. dgl.), Keton (z. B. Aceton, Methylethylketon, Phenylmethylketon u. dgl.), Nitril (z. B. Acetonitril u. dgl.), Amid (z. B. Hexamethylphosphsoramid, Dimethylformamid, Dimethylimidazolidinon u. dgl.), Ethylacetat oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] oder ohne ein Lösemittel bei einer Temperatur von 0ºC bis 70ºC durchgeführt wird.
- Die Verfahren (ii) und (iv), die eine Salzaustauschreaktion sind, können beispielsweise durch Behandeln der Verbindung, die in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Kohlenwasserstoff (z. B. Pentan, Hexan, Isooctan, Cyclohexan u. dgl.), Benzolanaloga (im vorhergehenden beschrieben), Ether (im vorhergehenden beschrieben), Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol u. dgl.), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Ethylacetat oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] gelöst ist, mit einer wässrigen Lösung, die Natrium- oder Tris(hydroxymethyl)methylammoniumionen enthält, durchgeführt werden. Alternativ können sie auch unter Verwendung eines wie im folgenden beschriebenen Ionenaustauscherharzes durchgeführt werden.
- Verfahren (iii), das die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe ist, kann beispielsweise unter Verwendung einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure u. dgl.) oder einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl.) oder des Gemischs derselben in Gegenwart von Wasser in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel [Ether (wie im vorhergehenden beschrieben), Alkohol (wie im vorhergehenden beschrieben), Keton (wie im vorhergehenden beschrieben), Nitril (wie im vorhergehenden beschrieben), Sulfoxid (z. B. Dimethylsulfoxid u. dgl.), Amid (wie im vorhergehenden beschrieben) oder dem Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] bei einer Temperatur von 9ºC bis 90ºC durchgeführt werden.
- Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) kann auch, falls gewünscht, durch beispielsweise Umkristallisieren, Umkehrphasensäulenchromatographie, ein Ionenaustauscherharz u. dgl. gereinigt werden.
- Die Verbindung der Formel (VI) kann durch das in der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 beschriebene Verfahren oder nach dem im vorhergehenden beschriebenen Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
- Das Verfahren 2) der Durchführung eines Salzaustauschs an dem Gemisch der Salze der Formel (B) (d. h. einem Gemisch von Calcium-, Natrium- und Magnesiumsalzen) unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes kann durch Behandeln des Gemischs von Salzen der Formel (B) (das durch das in der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 beschriebenen Verfahren oder ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel (VI) einer Reaktionsfolge aus (i) Schwefelung → (ii) Salzaustauschreaktion → (iii) Reinigung durch normale Silicagelsäulenchromatographie unterzogen wurde, hergestellt wurde) unter Verwendung eines neutralen Kationenaustauscherharzes (-SO&sub3;Na-Typ u. dgl.) oder eines sauren Austauscherharzes (-SO&sub3;H-Typ u. dgl.), die mit einer wässrigen Lösung, die ein entsprechendes Ion enthält (z. B. eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid oder Tris u. dgl.), behandelt wurden, durchgeführt werden.
- Das Verfahren 3) einer Umwandlung des gesamten gereinigten Gemischs der Salze der Formel (B) (d. h. eines Gemischs von Calcium-, Natrium- und Magnesiumsalzen) auf einmal in ein Calciumsalz und der anschließenden Durchführung eines Salzaustauschs unter Verwendung eines Kationenaustauscherharzes kann beispielsweise durch Behandeln des Gemischs der Salze (das durch das in der Beschreibung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 226381 beschriebene Verfahren oder ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel (VI) einer Reaktionsfolge aus (i) Schwefelung → (ii) Salzaustauschreaktion → (iii) Reinigung durch normale Silicagelsäulenchromatographie unterzogen wurde, hergestellt wurde) unter Verwendung von Säulenchromatographie auf Silicagel, das mit einer wässrigen Lösung, die Calciumionen enthielt (z. B. einer wässrige Calciumchloridlösung u. dgl.), behandelt wurde, zur Umwandlung in ein Calciumsalz und anschließendes Behandeln unter Verwendung des Kationenaustauscherharzes, wie bei Verfahren 2) beschrieben, durchgeführt werden.
- Nach diesen Verfahrensmaßnahmen kann die auf diese Weise erhaltene Verbindung, falls gewünscht, durch Umkristallisieren, Umkehrphasensäulenchromatograpie u. dgl. weiter gereinigt werden.
- Das Verfahren (d), das die Einführung einer Schutzgruppe (tert.-Butyldimethylsilylgruppe) an einer Hydroxygruppe ist, kann beispielsweise unter Verwendung von tert.- Butyldimethylsilylhalogenid in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin u. dgl.) in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Ether (im vorhergehenden beschrieben), Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Amin (im vorhergehenden beschrieben), Sulfoxid (im vorhergehenden beschrieben), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Amid (z. B. Hexamethylphosphoramid u. dgl.), Ethylacetat oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC durchgeführt werden.
- Das Hydrierungsverfahren (c) ist als solches bekannt und es kann beispielsweise in einem inerten Lösemittel [Ether (im vorhergehenden beschrieben), Alkohol (im vorhergehenden beschrieben), Benzolanaloga (im vorhergehenden beschrieben), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Amid (im vorhergehenden beschrieben), Wasser, Ethylacetat, Essigsäure oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (z. B. Palladium-auf-Aktivkohle, Palladiumschwarz, Palladium, Palladiumhydroxid-auf- Kohle, Platinoxid, Nickel, Raney-Nickel (eingetragenes Warenzeichen) u. dgl.) in Gegenwart oder Abwesenheit einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, hypochlorige Säure, Borsäure, Tetrafluorborsäure u. dgl.) oder einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure u. gl.) bei üblichem oder zusätzlichem Druck unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC durchgeführt werden. Bei Verwendung einer Säure kann deren Salz gleichzeitig verwendet werden.
- Die O-Acylierung des Verfahrens (b) ist als solche bekannt und sie kann beispielsweise durch
- (1) ein Verfahren unter Verwendung eines Acylhalogenids,
- (2) ein Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids,
- (3) ein Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Mukaiyama- Reagens u. dgl.,
- durchgeführt werden.
- Die genaue Beschreibung dieser Verfahren ist folgende:
- (1) Ein Verfahren unter Verwendung eines Acylhalogenids kann durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel
- HOOC-C&sub8;H&sub1;&sub6;-φ
- mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid u. dgl.) in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Ether (im vorhergehenden beschrieben), Benzolanaloga (im vorhergehenden beschrieben), Amin (im vorhergehenden beschrieben), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Amid (im vorhergehenden beschrieben), Ethylacetat oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] bei einer Temperatur von -20ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels und anschließendes Umsetzen des auf diese Weise erhaltenen Acylhalogenids mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines tertiären Amins (z. B. Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin u. dgl.) in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Ether (im vorhergehenden beschrieben), Amin (im vorhergehenden beschrieben), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Amid (im vorhergehenden beschrieben) oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden.
- (2) Ein Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel
- HOOC-C&sub8;H&sub1;&sub6;-φ
- und eines Acylhalogenids (z. B. Pivaloylchlorid, Tosylchlorid, Mesylchlorid u. dgl.) oder eines Säurederivats (z. B. Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat u. dgl.) in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Ether (im vorhergehenden beschrieben), Benzolanaloga (im vorhergehenden beschrieben), Amin (im vorhergehenden beschrieben), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Amid (im vorhergehenden beschrieben), Ethylacetat oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] in Gegenwart eines tertiären Amins (im vorhergehenden beschrieben) bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids und anschließendes Umsetzen der auf diese Weise erhaltenen Lösung des gemischten Säureanhyrids mit einer Verbindung der Formel (IV) bei der gleichen Temperatur durchgeführt werden.
- (3) Ein Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie DCC, Mukaiyama-Reagens u. dgl., kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel
- HOOC-C&sub8;H&sub1;&sub6;-φ
- mit einer Verbindung der Formel (IV) unter Verwendung eines Kondensationsmittels [z.E. DCC, Mukaiyama-Ragens (z. B. 2- Chlor-1-methylpyridiniumiodid, 2-Iod-1-methylpyridiniumchlorid u. dgl.), N,N,N',N'-Tetramethylchlorformamidiniumchlorid, 1,3-Dimethyl-2-chlorimidazoliniumchlorid u. dgl.] in Gegenwart oder Abwesenheit des tertiären Amins (im vorhergehenden beschrieben) in einem inerten organischen Lösemittel [halogenierter Kohlenwasserstoff (im vorhergehenden beschrieben), Ether (im vorhergehenden beschrieben), Benzolanaloga (im vorhergehenden beschrieben), Amin (im vorhergehenden beschrieben), Keton (im vorhergehenden beschrieben), Nitril (im vorhergehenden beschrieben), Amid (im vorhergehenden beschrieben), Ethylacetat oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben u. dgl.] bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden.
- Die N-Acylierung des Verfahrens (a) ist als solche bekannt und sie kann beispielsweise nach
- (1) einem Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids,
- (2) einem Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie DCC, Mukaiyama-Reagens u. dgl., durchgeführt werden.
- Diese Verfahren können nach den gleichen Verfahrensmaßnahmen wie zuvor für die O-Acylierung beschrieben durchgeführt werden.
- Jede Reaktion kann unter einer Inertgasatmosphäre (z. B. Argon, Stickstoff u. dgl.) bei Bedarf durchgeführt werden.
- Die Produkte bei jeder Reaktion können für die nächste Stufe nach einem stufenweisen Isolieren, Waschen, Trocknen und Reinigen oder ohne diese Verfahrensmaßnahmen oder nach lediglich notwendigen Verfahrensmaßnahmen bereitgestellt werden.
- Bei jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können Produkte auf herkömmliche Art und Weise gereinigt werden. Beispielsweise kann diese durch Destillation bei atomosphärischem oder verringertem Druck, Hochleistungsflüssigchromatograpie, Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie, ein Ionenaustauscherharz, Umkehrphasenchromatographie, Waschen oder Umkristallisieren durchgeführt werden.
- Die Salze eines Glucopyranosederivats der Formel (I) besitzen eine ebenso starke pharmakologische Wirkung wie das Gemisch der Salze der Formel (B). Ferner ist deren Löslichkeit in dem Lösemittel zur Verabreichung deutlich verbessert. Beispielsweise zeigt Tabelle 1 die Löslichkeit in einem Gemisch von Wasser/Ethanol (1 : 1), das als ein in der Praxis verwendetes Lösemittel angesehen wird.
- Natriumsalz gemäß der vorliegenden Erfindung (Beispiel 3) 212
- Trissalz gemäß der vorliegenden Erfindung (Beispiel 4 > 270
- Salzgemisch (Formel (B)) (Referenzbeispiel 5) 1,5
- Wie in Tabelle 1 angegeben, beträgt die Löslichkeit der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung das mehr als etwa 140fache der des Salzgemischs der Formel (B).
- Wenn die als pharmazeutische Mittel verwendbare Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, ist das Herstellungsverfahren unter Verwendung der Verbindung der Formel (II) der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukt im Vergleich mit herkömmlichen Verfahren das hervorragende Verfahren zur technischen Herstellung aus dem folgenden Punkt.
- i) Unter Verwendung des α-Glucopyranosids der Formel (III) als Ausgangsmaterial kann die Anzahl der gesamten Stufen stark verringert werden.
- ii) Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) können durch Umkristallisieren gereinigt werden und deshalb kann das Reinigungsverfahren mit Säulenchromatographie, das zur technischen Herstellung unpassend ist, vermindert werden.
- iii) Sowohl Benzyliden- als auch Benzylgruppen als Schutzgruppen können in dem Verfahren zur Umwandlung der Verbindung der Formel (V) in die der Formel (II) auf einmal entfernt werden und deshalb kann gegenüber dem herkömmlichen Verfahren eine Stufe eingespart werden.
- Zur Behandlung von Immunschwächezuständen oder eines Tumors können die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
- Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom, von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosisgaben pro Person pro Dosis im allgemeinen zwischen 5 mg und 5000 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 500 ug und 500 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise i.v.) bis zu mehrere Male pro Tag.
- Wie im vorhergehenden angegeben können die zu verwendenden Dosisgaben von verschiedenen Bedingungen abhängen. Deshalb gibt es Fälle, in denen kleinere oder größere Dosisgaben als die im vorhergehenden angegebenen Bereiche verwendet werden.
- Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. In diesen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem inerten Lösemittel oder inerten Lösemitteln, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden (gereinigtes Wasser, Ethanol u. dgl.), enthalten. Neben inerten Verdünnungsmittel können diese Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe (wie Befeuchtungsmittel, Suspendiermittel u. dgl.), Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
- Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprayzusammensetzungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen.
- Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. In diesen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere aktive Verbindungen mit einem inerten wässrigen Verdünnungsmittel oder inerten wässrigen Verdünnungsmitteln (destilliertes Wasser zu Injektionszwecken, physiologische Salzlösung u. dgl.) und/oder einem inerten nicht-wässrigen Verdünnungsmittel oder inerten nicht-wässrigen Verdünnungsmitteln (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSORBATE80 (eingetragenes Warenzeichen) u. dgl.) gemischt.
- Injektionen können von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Zusatzstoffe: z. B. Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel (Lactose u. dgl.), Hilfsmittel, wie Hilfsmittel zur Auflösung (Arginin, Glutaminsäure oder eine Aminosäure, wie Asparginsäure u. dgl.) umfassen.
- Sie können beispielsweise durch Filtration über ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen durch beispielsweise Gefriertrocknen, die dann in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Verdünnungsmittel oder anderen sterilen Verdünnungsmitteln zu Injektionszwecken unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden können, hergestellt werden.
- Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Anwendung und endermale Cremes, Salben, Suppositorien und Zäpfchen, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach als solchen bekannten Verfahren hergestellt werden können.
- Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht beschränken.
- Die Lösemittel in Klammern zeigen die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel bei den chromatographischen Trennungen und die verwendeten Lösemittelverhältnisse sind als Volumenverhältnisse angegeben.
- Falls nicht anders angegeben, wurde "NMR" in einer CDCl&sub3;-Lösung gemessen und Fp bedeutet Schmelzpunkt.
- Die Symbole in der chemischen Formel besitzen die im vorhergehenden definierte Bedeutung. Referenzbeispiel 1 Herstellung von Benzyl-2-((3S)-hydroxytetradecanoyl)amino- 4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α-glucopyranosid
- (3S)-Hydroxymyristinsäure (50 g) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Nach dem Zugeben von Triethylamin (29,3 ml) zu der Lösung wurde zu dem Gemisch allmählich Pivaloylchlorid (19,5 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach 30- minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde zu dem Gemisch eine Lösung von Benzyl-2-amino-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid (50 g) in THF (500 ml) und Hexamethylphosphoramid (40 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wurde. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der entstandene Niederschlag durch Filtration aus dem Gemisch entfernt. Nach dem Einengen des Filtrats unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand in Acetonitril (800 ml) gelöst und durch Umkristallisation gereinigt, wobei die Titelverbindung (78,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- Ausbeute: 95%;
- Fp: 168-169ºC
- DC: Rf 0,5 (Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1);
- NMR: δ 7,25 (m, 2H), 7,20 (m, 8H), 6,20 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,2 (br, 1H), 3,1 (br, 1H), 2,3 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). Referenzbeispiel 2 Herstellung von Benzyl-2-[3(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid
- Ein Gemisch aus der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (78,1 g) und 9-Phenylnonansäure (68,5 g) wurde in Methylenchlorid (700 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Nach der aufeinanderfolgenden Zugabe von 2- Chlor-1-methylpridiniumiodid (85,0 g), Dimethylaminopyridin (16,2 g) und Triethylamin (83,3 ml) zu dieser Lösung wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde Methanol (3 ml) zu dem Gemisch gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol (700 ml) gelöst und durch Umkristallisation gereinigt, wobei die Titelverbindung (72,5 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- Ausbeute: 55%;
- Fp: 74-75ºC;
- DC: Rf 0,59 (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1);
- NMR: δ 7,4-7,0 (m, 20H), 6,1 (d, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,35 (t, 1H), 5,15 (br, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (m, 6H), 0,9 (t, 3H). Referenzbeispiel 2(a) Herstellung von Benzyl-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid
- Zu einer Lösung von N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff (1394 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurde Oxalylchlorid (0,52 ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach 2- stündigem Rühren bei 65ºC wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden nacheinander 9- Phenylnonansäure (515 mg), Pyridin (1,6 ml), Acetonitril (20 ml) und die in Referenzbeispiel 1 hergestellte Verbindung (583 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufeinanderfolgend gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan : Chloroform = 1 : 2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (660 mg) mit den gleichen physikalischen Daten wie die in Referenzbeispiel 2 hergestellte Verbindung erhalten wurde.
- Ausbeute: 65,0%. Referenzbeispiel 2(b) Herstellung von Benzyl-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid
- Ein Gemisch aus der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (1,89 g), 9-Phenylnonansäure (1,60 g) und 1,3-Dimethyl-2-chlorimidazoliniumchlorid wurde in Methylenchlorid (15 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Zu dieser Lösung wurde Pyridin (1,54 ml) während eines Zeitraums von 5 min bei Raumtemperatur getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde Hexan zu dem Gemisch gegeben. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer wässrigen Kupfersulfatlösung aufeinanderfolgend gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (2,72 g) mit den gleichen physikalischen Daten wie die in Referenzbeispiel 2 hergestellte Verbindung erhalten wurde.
- Ausbeute: 82,4%. Beispiel 1 (fällt nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung) Herstellung von 2-[(3S)-(9-Phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-2-desoxy-D-glucopyranosid
- Ein Gemisch aus der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung 2(a) oder (2(b) (20,3 g), Natriumtetrafluorborat (9,88 g), einer wässrigen Lösung von Tetrafluorborsäure (Gehalt 42%, 2,8 ml), Palladium-auf-Aktivkohle (6 g) und Dimethoxyethan (100 ml) wurde 15 h lang bei üblichem Druck und Temperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Der Katalysator wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das gesamte Filtrat wurde allmählich mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (0,75 M, 50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt (16,1 g) erhalten wurde.
- DLC: Rf 0,28 (Methylenchlorid : Ethanol = 20 : 1);
- NMR (CDCl&sub3;) + CD&sub3;OD): δ 7,25-7,0 (m, 10H, 6,5 (d, 1H), 5,1 (m, 3H), 4,0-3,3 (m, 7H), 2,5 (t, 4H), 2,3 (m, 6H), 0,8 (t, 3H). Beispiel 1(a) (fällt nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung) Herstellung von 2-[(3S)-(9-Phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-2-desoxy-D-glucopyranosid
- Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung 2(a) oder 2(b) (623,7 g) in Dioxan (1,8 l) wurden nacheinander Natriumtetrafluorborat (301,4 g), eine wässrige Lösung von Tetrafluorborsäure (Gehalt 42%, 87 ml) und Palladium-auf-Aktivkohle (187 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei üblichem Druck und üblicher Temperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde zu dem Gemisch eine wässrige Natriumbicarbonatlösung (2M, 600 ml) gegeben und gerührt. Das Gemisch wurde über Celite (eingetragenes Warenzeichen) filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (349 g) mit den gleichen physikalischen Daten wie die in Referenzbeispiel 1 hergestellte Verbindung erhalten wurde. Ausbeute: 66,5%. Referenzbeispiel 3 Herstellung von 2-[(3S)-(9-Phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-6-O-tert.-dimethylsilyl-2- desoxy-D-glucopyranosid
- Eine in Beispiel 1 oder 1(a) hergestellte Verbindung (274,2 g) wurde in Pyridin (1,6 l) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (59,1 g) und Dimethylaminopyridin (16 g) versetzt und 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Methanol (40 ml) versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (307 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- Ausbeute: 98,5%:
- DLC: Rf 0,51 (Methylenchlorid : Ethanol = 20 : 1);
- NMR: δ 7,25-7,0 (m, 10H), 6,1 (d, 1H), 5,1 (m, 3H), 2,6 (t, 4H), 2,3 (m, 6H), 0,9 (m, 12H), 0,1 (s, 6H). Referenzbeispiel 4 Herstellung von Natrium-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-6-O-tert.- butyldimethylsilyl-2-desoxy-D-glucopyranose
- Eine in Referenzbeispiel 3 hergestellte Verbindung (265,2 g) wurde in Pyridin (1,4 l) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Diese Lösung wurde mit einem Schwefeltrioxid- Pyridinkomplex (75,3 g) bei Raumtemperatur versetzt und 1 h lang gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Ethanol (150 ml) versetzt und 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (3 l) gelöst. Die Lösung wurde mit einer 5%igen wässrigen Natriumacetatlösung salzausgetauscht und eingedampft, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- DC: Rf 0,05 (Methylenchlorid : Ethanol = 20 : 1). Referenzbeispiel 4(a) Herstellung von Natrium-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-6-O-tert.- butyldimethylsilyl-2-desoxy-D-glucopyranose
- Eine in Referenzbeispiel 3 hergestellte Verbindung (500 mg) wurde in Pyridin (6 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Diese Lösung wurde mit einem Schwefeltrioxid- Triethylaminkomplex (330 mg) versetzt und 2 h bei 50ºC gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Ethanol (0,4 ml) versetzt und 10 min lang gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit einer wässrigen Natriumacetatlösung salzausgetauscht. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (184 mg Rohprodukt) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- DC: Rf 0,08 (Methylenchlsorid : Ethanol = 20 : 1). Beispiel 2 Herstellung von Natrium-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-2-desoxy-D- glucopyranose
- Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 4 oder 4(a) hergestellten Verbindung in Ethanol (600 ml) wurden nacheinander Essigsäure (600 ml) und Wasser (200 ml) gegeben und die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung salzausgetauscht. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt (233 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Ethanol (600 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (130 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- Ausbeute 50% (Gesamtausbeute ausgehend von der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung);
- Fp: 149-150ºC;
- DC: Rf 0,45 (Chloroform : Methanol : Wasser = 100 : 3 : 2);
- NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 7,25-7,00 (m, 108), 5,23 (t, 1H), 5,15-4,98 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 2,50 (t, 4H), 2,20 (t, 4H), 0,79 (t, 3H). Referenzbeispiel 5 Herstellung eines Gemischs von Calcium-, Natrium- und Magnesiumsalzen von 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)- tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-D- glucopyranose
- Z&spplus; ist ein Gemisch von Natrium, Calcium und Magnesium
- Eine Lösung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (1042 g) in Ethanol (3 l) wurde nacheinander mit Essigsäure (3 l) und Wasser (1 l) versetzt und 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Neutralisation dieser Lösung durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde das Gemisch mit Chloroform-Methanol (1 : 1) (14 l) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (erstens : Ethylacetat : Methanol : Wasser = 100 : 10 : 1; zweitens : Chloroform : Methanol : Wasser = 200 : 20 : 1 → 100 : 20 : 1), wobei das Titelsalzgemisch (568 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- DC: Rf 0,21 (Ethylacetat : Methanol : Wasser = 100 : 10 : 1). Beispiel 3 Herstellung von Natrium-2-desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O- sulfo-D-glucopyranose
- Ein Kationenaustauscherharz (-SO&sub3;Na-Typ) (6 l) wurde nacheinander mit Wasser (5 l) und Methanol (18 l) gewaschen. Eine Lösung des in Referenzbeispiel 5 hergestellten Salzgemischs (568 g) in Methanol (2l) wurde auf einer mit dem obigen Harz gepackten Säule entwickelt. Die Säule wurde mit Methanol (8 l) eluiert, wobei ein Rohprodukt (600 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt (300 g) wurde auf Umkehrphasensilicagel entwickelt und mit Methanol-Wasser (7 : 1; 400 1) und Methanol-Wasser (9 : 1; 10 l) entwickelt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Chloroform-Methanol (2 l + 0,6 l) gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat (0,5 kg) getrocknet. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösemittels wurde der Rückstand in einem Gemisch von Ethanol-Methanol (1,5 l + 0,5 l) gelöst und mit Aktivkohle (13 g) behandelt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei das Rohprodukt (225 g)erhalten wurde. Nach dem Auflösen des Rückstands in Ethanol (550 ml) unter Erhitzen wurde diese Lösung 24 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Ethanol gewaschen, wobei die Titelverbindung (187 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- DC: Rf 0,40 (Ethylacetat : Essigsäure : Wasser = 10 : 2 : 1);
- Fp: 142-144ºC (Zersetzung);
- IR (KBr): ν 3431, 2927, 2853, 1713, 1671, 1526, 1467, 1457, 1250, 1134, 1058, 997, 821, 774, 698, 608 cm&supmin;¹;
- NMR (CD&sub3;OD): δ 7,17 (m, 10H), 5,35 (dd, 1H), 5,13 (q, 1H), 5,09 (dm, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,14 (dd, 1H), 2,59 (t, 4H), 2,28 (m, 6H), 0,88 (t, 3H). Referenzbeispiel 6 Herstellung von Calcium-2-desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-D- glucopyranose
- Ein Gemisch aus Silicagel (2 kg) und einer 15%igen wässrigen Calciumchloridlösung (10 l) wurde 3,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Ein Gemisch aus dem auf diese Weise erhaltenen Gel und einer 10%igen wässrigen Calciumchloridlösung (15 l) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Ferner wurde ein Gemisch aus dem auf diese Weise erhaltenen Gel und einer 10%igen wässrigen Calciumchloridlösung (15 l) 8 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Gel wurde mit einer Säule gepackt und mit einer 10%igen wässrigen Calciumchloridlösung (15 l) durchströmt und nacheinander mit Wasser, Ethanl und Hexan gewaschen. Das Gel wurde zentrifugiert und 1 Tag lang bei Raumtemperatur luftgetrocknet, während 42 h lang bei 105ºC getrocknet und 4 h lang über Phosphorpentoxid als Trockenmittel getrocknet. Ein in Referenzbeispiel 5 (0,7 g) hergestelltes Salzgemisch wurde auf eine mit dem obigen Gel (140 m 1) gepackte Säule gegeben. Die Säule wurde mit einem Gemisch von Chloroform-Methanol (30 : 1 → 20 : 1 → 10 : 1) eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in dem Gemisch von Ethanol-Wasser (4 ml : 30 ml) suspendiert und lyophilisiert und über Phosphorpentoxid als Trockenmittel getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,58 g) erhalten wurde. Beispiel 4 Herstellung von Tris(hydroxymethyl)methylammonium-2-desoxy- 2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9- phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-D-glucopyranose
- Nach dem aufeinanderfolgenden Waschen eines Kationenaustauscherharzes (-SO&sub3;-H-Typ) (100 ml) mit Wasser und Ethanol wurde es mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan (500 ml) durchströmt. Danach wurde das Harz mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral war und mit Methanol belegt. Danach wurde ein in Referenzbeispiel 6 hergestelltes Calciumsalz (1,1 g) auf die Säule gegeben und mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde gemäß dem obigen Verfahren behandelt. Danach wurde der erhaltene Rückstand in Ethanol (4 ml) gelöst und mit Wasser (20 ml) versetzt und lyophilisiert, wobei die Titelverbindung (1,11 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- FAB-MAS: 1160 (M + Tris H)&spplus;;
- IR (KBr): ν 3361, 2927, 2854, 1734, 1656, 1542, 1497, 1467, 1256, 1126, 1054, 995, 821, 748, 698, 602 cm&supmin;¹;
- NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 7,35-7,1 (m, 10H), 5,3 (dd, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,4 (t, 1H), 4,1 (dd, 1H), 3,7 (s, 6H), 2,6 (t, 4H), 2,35 (m, 6H), 0,9 (t, 3H). Beispiel 5 Herstellung von Natrium-2-desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-D- glucopyranose
- Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 6 hergestellten Calciumsalzes wurde die Titelverbindung erhalten. Die physikalischen Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung waren mit Beispiel 3 identisch. Beispiel 6 Herstellung von Natrium-2-desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo- α-D-glucopyranose
- Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Pyridinium-2-desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-6-O-tert.- butyldimethylsilyl-D-glucopyranose (die Verbindung des Referenzbeispiels 6(c) in der Beschreibung der japanischen Patentanmeldung Nr. 63-179885, die Beschreibung war die freien Säure, doch war die Verbindung tatsächlich ein Salz mit Pyridin, 56 g) wurde die Titelverbindung (26 g) erhalten. Die physikalischen Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung waren mit Beispiel 2 identisch.
- Die folgenden Komponenten wurden auf herkömmliche Weise gemischt. Die Lösung wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert, und 2-ml-Portionen wurden in 10-ml-Ampullen gegeben, wobei 100 Ampullen erhalten wurden, die jeweils 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
- Natrium-2-desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose 10 g
- 55% Ethanol 200 ml.
Claims (8)
1. Salz eines Glucopyranosederivats der Formel (I)
worin
R² für
steht;
R³ für
steht und
Y&spplus; für ein Natriumion oder
Tris(hydroxymethyl)methylammoniumion steht.
2. Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit des
Mischsalzes aus einem Calcium-, Natrium- und Magnesiumsalz einer
Verbindung der Formel (B)
worin Z&spplus; für ein Gemisch aus Calcium-, Natrium- und
Magnesiumionen steht und die anderen Symbole die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umwandeln des Gemisches der Salze der Formel (B) in
das Natrium- oder Tris(hydroxymethyl)methylaminsalz der in
Anspruch 1 angegebenen Formel (I).
3. Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines
Glucopyranosederivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
gekennzeichnet durch die folgenden Verfahren:
(1) ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel (VI)
worin R&sup4; für eine Hydroxyschutzgruppe steht, die unter
sauren Bedingungen eliminiert werden kann und R² und R³ die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
der Reaktionsfolge aus
(i) einer Sulfidierung → (ii) einer, falls gewünscht,
Salzaustauschreaktion → (iii) der Elimination der
Hydroxyschutzgruppe → (iv) einer Salzaustauschreaktion unterzogen
wird,
(2) ein Verfahren, bei dem ein gereinigtes Gemisch der
Salze der Formel (B)
worin Z&spplus; für ein Gemisch aus einem Calcium-, Natrium-, und
Magnesiumionen steht und die anderen Symbole die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, einem Salzaustausch
unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes unterzogen
wird, oder
(3) ein Verfahren, bei dem das gesamte gereinigte Gemisch
der Salze der Formel (B) gemäß obiger Definition auf einmal
in ein Calciumsalz umgewandelt und anschließend das so
erhaltene Calciumsalz einem Salzaustausch unter Verwendung
eines Ionenaustauscherharzes unterzogen wird.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven
Bestandteil eine wirksame Menge eines Glucopyranosederivats
der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem
pharmazeutischen Träger oder Überzug umfasst.
5. Lösung des Salzes eines Glucopyranosederivats der
Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Lösung nach Anspruch 5, wobei die Lösung durch ein
Verfahren hergestellt wird, das ein Auflösen des Salzes in
einem inerten Verdünnungsmittel umfasst, wobei das
Verdünnungsmittel mindestens einen Bestandteil umfasst, der aus
gereinigtem Wasser, Ethanol, destilliertem Wasser,
physiologischer Kochsalzlösung, Propylenglykol,
Polyethylenglykol, Olivenöl und Sorbitanmono-9-octadecenoatpoly(oxy-1,2-
ethandiyl)derivaten ausgewählt ist.
7. Lösung nach Anspruch 6, wobei das Salz ein Tris-
(hydroxymethyl)methylammoniumsalz ist.
8. Lösung nach Anspruch 6, wobei das Salz ein Natriumsalz
ist.
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