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_B6_ 五、發明説明（1 ) 發明之概述 本發明偽有關歐洲第226381號專利公告案說明書中描述 的一種選擇性發明。 待別，本發明係有關如式（I)之《萄昵喃糖衍生物之新 穎鹽 (I) 式中 :為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝- (CH2)10-CH3 R3為 (CH2)8 訂. 1-4- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ~o Y +為鈉離子或參（羥甲基）甲基胺離子； 其具有仿脂質A之活性。 又復，本發明是有關一種如式（I )之葡萄_喃糖衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 4 82.3. 40,000 五、發明説明（2 )

A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ 式中各符號之定義如上， 其可用作藥劑之中間體。 發明之背景 革蘭氏陰性菌（例如霍亂弧菌，沙門氏捍菌，大腸桿菌） 在外细胞膜上具有稱為脂多醏（後文縮寫為LPS)之物質， 一般考廉此等物質會誘發内毒素性休克。 已知LPS具有各種生物活性，包括胚胎毒性，因此定名 為内毒素。例如，LPS可增強免疫活性，免疫乃宿主之防 衡条統（巨噬細胞活化作用，B細胞有絲分裂活性，非專一 性抗體之産生活性，促進細胞免疫活性等）；及抗腫瘤活 性（干擾素誘生活性，TNF(腫瘤壊死因子）誘生活性等）； 此外，具有發熱活性及出血活性έ特別，LPS可有效用作 對任一種抗原之非專一性免疫劑。LPS經由其TNF誘生活性 ,也具有待別可誘使腫瘤細胞出血性壊死的作用，因此可 用作抗腫瘤劑。 又復，由於具有介白素-1或干擾素之誘生活性，因而使 得LfS不僅可用作免疫增強劑，同時經由剌激天然殺手細 胞活性，也可用作抗腫瘤劑。 已知L P S之活性中心是一種雙蘸胺，稱為脂質A ,有關脂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· .線.

本纸張尺度適用中國國家標準_(0'5)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 C A6 五、發明説明（3 ) 質A衍生物曾有多項專利申請案提出申請。 相關的技術 式（A)化合物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中Ra為氫原子，羥基或C1-4烷氣基； RlaS單鍵或C2-20氧羰基烷基； 1^23及1?63各自獨立為氫原子或如下式之基-^―(R', (R1〇3)m—或 (式中各個Rl〇a為氫原子，C1-7烷基或烷氧基或鹵原子； m 為 1 - 3 ); " R3a為C 1 - 20伸烷基； R4a為氣原子或如下式之基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 I絛正 U充 五、發明説明（4) A6 B6 -〇T-(R11a)n

(R11a)〇 或 〇·^© -(RUa)r (清先《请背面之注意辜項再填寫本頁) HO*· *j濟部中央欉準局s工消費合作社印焚 (式中各傾.RUa為氫原子，Cl-7烷基或烷氧基或鹵原子； η 為 1 - 3 ); 民53為02-29氣羰基烷基； R7a為氫原子或羥基； 規定，R2a, !?43及1?63不得同時皆為氫原子， 及其强，作為逢成前述目的之化合钳，曾涇掲示於歐洲專 利公告案第226281號。 * .，： /:' 式（Aa)之2-去氣基-2-[ (3S) - (9-苯基壬0氧基）十四硪 趙基]胺基- 3-0-(9-苯基壬匿基）- 4-0屬酸基-D-短萄晡^

众r〇H H03S0V*^Y 'VNHCO-R2V - 〇 (Aa) 式中 R2:為 82.3. 40.000 各坻任尺度通用中33家揉芈（(：：^)?_4说格（210父297公龙）17珍正胃 A6 B6 五、發明説明（5义. 〇陶8 -〇 (CH2)10-CH3 3為 (CH2)8 -〇 (請先閲讀背面之注意事項再埔寫本頁) 待別掲示於前述專利公告案之實例HC)。 歐洲專利公告案第226381號之說明書中，説明式（Aa)之 藥劑可藉如下反應圖1而製備。 裝· 訂. 線· 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國囡家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（6 ) 反應圖1 A6 B6 經濟部中央櫺準局β工消費合作社印製

7a (Aa) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；S ) rv 82.1. 20,000 -----------^--------------裝-------.订----W ^1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（7 ) 反應圖中R〖為如下式之基：

0H

C11H23 . 1 炎為苯基； a TBDMS為三级-丁基二甲基矽烷基； 而其他符號之定義如前。 式丄三化合物可藉已知方法，由式化合物（市面上可得） 以9步驟而製備。 H0 j

OH ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 」 裝· 訂· Μ (參見 Agric. Biol. Chem·, 4δ ⑴，251 (1984)). 相關技術的問題 式（Aa)之葡萄_喃糖衍生物具有足夠的藥理活性可用作 藥劑，但也有缺點為其對注射用溶劑的溶解度相當差。因 而，難以發展此種化合物作藥劑。 又復，如反應圖1所示，習知方法由起始物料&開始至 獲得起始物料需要9個步驟，因此，由於方法中之起 始物料la為一種恃殊糖，/3 -D-«萄哌喃糖甘，因而成本 本纸張尺度適用肀國國家標準（CNS) 4规格（210 X 297公釐） 10 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82.3. 40,000 301603 A6 B6 五、發明説明（8 ) 高。 解決問題的手段 發明人進行研究，企圖改良式（Aa)«萄_喃糖衍生物之 溶解度，或降低其製備成本。 結果，發現式（Aa)化合物無法呈游離酸獲得，.但確實可 呈其金屬鹽之混合物獲得。 金靥為鈣、鈉及鎂，而終産物並非由式（Aa)表之，反偽 由式（B)表之。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

丨裝. 式中Z+為鈣離子，鈉離子及鎂離子之混合物，而其他符號 之定義如前。 隨後，證實此等金屬偽來自於純化用矽膠中之雜質。 發明人試圖製備其各種鹽類俾改良溶劑之溶解度。 結果，發明人發現式（Aa)化合物之鹽類，納鹽及參鹽 (參（羥甲基）甲基銨鹽），比較式（B)鹽（藉歐洲專利公告案 第226381號說明書所述之方法製備）及式（Aa)化合物之0 鹽之混合物，對投藥用之溶劑具有極為良好的溶解度，因 而完成本發明。 歐洲專利公告案第226381號說明書中，未曽掲示式（Aa) 葡萄岍喃糖衍生物之鈉鹽及參鹽的特定製備例，因此，此 等鹽類為今日首次製得的相當新穎的物質。又復，未曾預 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 訂· 線. 經濟部中央標準居S工消費合作社印製 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（9 ) 期此等鹽類，比較其他鹽類，具有極為良好的溶解度，因 而此項事實也屬首度發現。 也曽進行密集的研究，試画發現使用一般糖的ct-D-葡 萄_喃糖苷作起始物料之具有工業價值的製法，結果發明 人發現如下反應圖2所說明之新穎製法。反應圖2之式（VI) 化合物對應於反應圖1之式因此，反應圖2可減少一步 a. . - 驟，因而降低製備成本。 反應圖2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局R工消費合作社印製

(VI) —裝. 訂_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 12 A6 B6 五、發明説明（10) 圖中，R4為可於酸性條件下去除的羥基-保護基，例如 三级-丁基二甲基矽烷基，三甲基矽烷基等，而其他符號 之定義如前。 反應圖2中，式（I)起始物料可藉已知方法，由式（VI) 化合物（市面可得）以三步驟而製備。

(參見 Liebigs Ann. Chen., 37(1986))。結果，步驟數目 大為減少，因而導致製備成本下降。歐洲專利公告案第 226381號説明書中未曾說明式（Π)中間體，因此，此種中 間體乃相當新穎的化合物。 發明之掲示 本發明偽有開如式（I )之葡萄昵喃糖衍生物之鹽類。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I裝. 訂. 線· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 式中 R 2為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 13 82.3. 40,000 A6 五、發明説明（u) (CH2)i〇-CH3 3為 (CHaJe γ+為納離子或參（羥甲基）甲基銨離子； 全文說明書包括申請專利範圍中，波浪線代表α-組態 -組態或其混合物。 又復，本發明像有關如式（Ε)之葡萄塒喃糖衍生物

(Π) ---------------ί--------裝----------(. ^ 線"： - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部t央標準局員工消費合作社印製 式中各符號之定義如上， 此乃藥劑之重要中間體。 本發明化合物之製法 如式（I )之本發明化合物例如可藉下述方法製備： 1)令式（VI)化合物接受如下一糸列反應之方法：U)硫 酸化4(ii)鹽-交換反應，若有所需去除羥基-保護 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（12) 基4 (iv)鹽-交換反應； 2) 使用離子-交換樹脂，令已純化的鹽類混合物接受鹽-交換之方法；或 3) 將已純化的鹽類混合物一次皆轉成鈣鹽，然後，將如 此所得之鈣鹽，使用離子交換樹脂接受鹽-交換之方法。 方法1)可依據如下反應圖3而進行。 (請先W讀背面之注意事項再埸寫本頁) 丨装_ 訂- .Γ. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 15 五、發明説明（13) 反應圖3

A6 B6 (VI) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) ⑴ -裝.

(VIII) (ii),若有所需 (iii) 訂. .線—: 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 (iv) R4〇^V^〇\Tr〇H Y* O3SO'''^r ^NHCO-R2

0 R3 Ύ 〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (I) 82.1. 20,000 16 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（14) 式中χ+為at啶鐵離子，三乙基銨離子，二甲基苯銨離子， 或二甲基吡啶_離子；而其他.符號之定義如前。 簡單說明個別反應，方法（i)之硫酸化反應，例如可經 由使用硫酸化劑如三氣化硫-吡啶錯合物，三氧化硫-三甲 胺錯合物等，於三级胺（例如吡啶，三乙胺，二甲苯胺， 二甲基胺基吡啶等）存在下，於惰性有機溶劑[鹵化烴（如 二氣甲烷、氣仿、四氯化碩，1,1,2,2 -四氦乙烯，全氯乙 烯，氛苯等），醚（如四氫呋喃，四氫昵喃，二氧陸圍，二 甲基乙烷，乙醚，二異丙醚，二苯醚，甲基乙基醚等）， 苯類似物（如苯，甲苯，二甲苯等），胺（如三乙胺，吡啶 ，甲基吡啶等），酮（如丙编，甲基乙基酮，苯基甲基嗣等 ),睛（如乙腈等），醛胺（如六甲基磷醯胺，二甲基甲醛胺 ，二甲基味唑啶酮，等），乙酸乙酯或其中兩者或兩者以 上之混合物，等]内，或未使用任何溶劑，於由0C至70t： 之溫度下進行。 方法（ii)及（iv)乃鹽-交換反應，例如，可經由使用含 鈉離子或參（羥甲基）甲基銨離子之水溶液，處理溶解於惰 性有機溶劑之化合物而進行[惰性有機溶劑，例如有鹵化 烴（如上述），烴（如戊烷，己烷，異辛烷，環己烷等），苯 類似物（如上述），醚（如上述），醇（如甲醇，乙醇，異丙 醇等），酮（如上述），睛（如上述），乙酸乙酯或其兩種或 兩種以上之混合物，等]。另外，也可使用如後文所述之 離子-交換樹脂而進行。 方法（iii),乃羥基-保護基之去除反應，例如可經由使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 17 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注专m-項再埸寫本頁) -裝- 訂. A6 B6 五、發明説明（15) 用有機酸（如乙酸，對-甲苯磺酸，三氯乙酸，草酸等）， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或無機酸（如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等）或其混合物， 於水存在下，於水-可溶混的有機溶劑[醚（如上述），醇 (如上述），_(如上述），睛（如上述），亞《(例如二甲亞 璀，等），醛胺（如上述）或其兩種或兩種以上之混合物， 等]内，於由至90t：之溫度下進行。 若有所需，所得式（I)化合物也可經由例如，再結晶， 反相柱式層析，離子-交換樹脂，等而純化。 式（V I)化合物可藉歐洲專利公告案第226381號說明書或 前文反應圖2所述之方法而製備。 方法2)之經由使用離子-交換樹脂，令式（B)鹽類之混合 物（即鈣鹽，鈉鹽及鎂鹽之混合物）接受鹽-交換之反應， 可經由使用中性陽離子-交換樹脂（-S〇3Na型等）或酸性-交 換樹脂（-S03H型等）[此等鹽係使用含對應離子之水溶液 (如氫氧化銷或參鹽等之水溶液）處理]處理式（B)鹽類之混 合物而進行（式（B)鹽類混合物偽藉歐洲專利公告案第 226381號説明書所述之方法製備，或令式（VI)化合物接受 (i)硫酸化今（Π )鹽-交換反應(iii)藉一般矽膠柱式層 析純化之一糸列反應方法而製備）。 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 方式3)係將經純化的式（B)鹽類混合物（卽鈣，鈉及鎂鹽 混合物）全部一次轉成鈣鹽，然後，經由使用陽離子-交換 樹脂接受鹽交換，例如可經由使用矽醪柱式層析[以含鈣 離子水溶液（如氣化鈣水溶液等）處理]處理鹽類混合物（僳 藉歐洲專利公告案第226381號說明書所述之方法製備，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82 3 40 000 18 ' 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（16 ) 令式（VI)化合物接受（i)硫酸化4 (ii)鹽-交換反應—Uii) 藉一般矽膠柱式層析純化之一条列反應方法而製備。）而 轉成鈣鹽，然後使用陽離子-交換樹脂，如方法2)所述處 理。 此等程序後，若有所需，如此所得之化合物可進一步藉 再結晶，反相柱式層析等純化。 η · 反應圖2中之各反應簡單說明如下： 方法（d),此乃保護基（三级-丁基二甲基矽烷基）引入羥 基内，此反應例如可經由使用三级-丁基二甲基矽烷基鹵 ，於鹼（如吡啶，三乙胺，二甲苯胺，二甲基胺基吡啶等） 存在下，於惰性有機溶劑[鹵化烴（如上述），醚（如上述） ，烴（如上述），胺（如上述），亞《(如上述），酮（如上述） ，睛（如上述），酵胺（如六甲基磷醛胺等），乙酸乙酯或其 兩種或兩種以上之混合物等]内，於由- ΐ0υ至60亡之溫度 下進行。 方法（c)之氫化反應為已知，或例如可於惰性溶劑[醚 (如上述），醇（如上述），苯類似物（如上述），酮（如上述） ，睛（如上述），醯胺（如上述），水，乙酸乙酯，乙酸或其 兩種或兩種以上之混合物等]内，於氫化觸媒（如耙/活性 碩，耙黑，鼦，氬氧化把/碩，氧化鉑，鎳，阮尼鎳（註冊 商標）等）存在下，於有或無無機酸（如鹽酸，硫酸，亞鹽 酸，硼酸，四氟硼酸等）或有機酸（如乙酸，對-甲苯磺酸 ，草酸，三氣乙酸，甲酸等）存在下，於氫氛圍之常壓或 加壓下，於由0υ至200υ之溫度下進行。使用酸之時也可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 19 82.3. 40,000 ------------------------裝------^ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（17) 同時使用其鹽。 方法（b)之0 -醯基化反應為已知，例如可藉下述方式進 行： (1) 使用醯基鹵化物之方法， (2) 使用混合酸酐之方法， (3) 使用縮合劑，如二環己基甲二醯亞胺（DCC), Mukaiyama試劑等之方法。 此等方法之具體說明如下： (1) 使用醯基鹵之方法之進行方式，可經由令如下式之 羧酸 ΗΟΟΟ-ΟδΗ16-φ 與鹵化劑（如草醛氣，亞磺醯氣等）於惰性有機溶劑[鹵化 烴（如上述），醚（如上述），苯頚似物（如上述），胺（如上 述），酮（如上述），腈（如上述），醯胺（如上述），乙酸乙 酯或其兩種或兩種以上之混合物等]内，於由-28它至溶劑 之回流溫度之溫度下反應而進行；然後令如此所得之醛基 鹵與式（IV)化合物於三级胺（如吡啶，三乙胺，二甲基苯 胺，二甲基胺基吡啶等）存在下，於惰性有機溶劑[鹵化烴 (如上述），醚（如上述），胺（如上述），酮（如上述），腈 (如上述），醛胺（如上述）或其兩種或兩種以上之混合物等 ]内，於由0它至40C之溫度下反應而進行。 (2) 使用混合酸酐之方法之進行方式，例如，可經由令 如下式之羧酸了丨八一广广u A Η〇〇0〇8Ηΐ6_φ 及醛基鹵化物（如特戊醯氯化物，甲苯碌醯氮化物， 甲烷磺醛氯化物等）或酸衍生物（如氣甲酸乙酯， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐 82.3. 40,000 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（18 ) 氯甲酸異丁酯等），於惰性有機溶劑[鹵化烴（如上述），醚 (如上述.），苯類似物（如上述），胺（如上述），_(如上述） ，睛（如上述），醯胺·（如上述），乙酸乙酯或其兩種或兩種 以上之混合物等]内，於三级胺（如上述）存在下，於由0C 至40t之溫度下進行而得混合酸酐；然後，經由令如此所 得之混合酸酐溶液舆式（IV)化合物於同溫下反應。 3. (3)方法使用縮合劑如DCC, Mukaiyama試劑等之進行方 式，例如可經由令如下式之羧酸： H〇〇C-C8H16-(j) 與式（IV)化合物，使用縮合劑[如DCC, Mukaiyama試劑（如 2 -氣-1-甲基吡啶_碘化物，2 -碘-卜甲基1«;啶_碘化物等 ),Ν,Κ,Ν’，Ν’-四甲基氯甲酵妓氣化物，1,3-二甲基-2-氯 咪唑錤氛化物等）],於有或無三级胺（如上述）存在下，於 惰性有機溶劑[鹵化烴（如上述），醚（如上述），苯類似物 (如上述），胺（如上述），酮（如上述），腈（如上述），酵胺 (如上述），乙酸乙酯或其兩種或兩種以上之混合物等]内 ，於由0t：至40C之溫度下反應而進行。 方法（a)之Ν-醛基化反應為已知，且例如可經由下述方 法進行： (1)使用混合酸酐之方法， (2 )使用縮合劑如D C C , M u k a i y a m a試劑等之方法， 此等方法可藉如上對〇 -醛基化反應所述之相同程序而進行。 若有所需，各反應可於惰性氣體（如氬，氮等）氛圍下進 行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 21 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂-

A ί 相,1 1 五、發明説明（19) ' --------—一~1 各反應之産物可於藉多步驟式分離，洗滌，乾燥及純化 ，或未經此等程序或僅經過所霈程序之後，供次一步驟使 用。 本說明書之各反應中，産物可藉習知方式純化。例如可 經由於大氣壓或減壓下蒸餾，高效液相靥析，薄層層析， 柱式層析，離子-交換樹脂，反相層析，洗滌或再結晶而 進行。 本發明之功效 如式（I )之«萄_喃糖衍生物之鹽類具有如同式（B)之 混合鹽類般強力的藥理活性。又復，其對投藥用之溶劑的 溶解度顯著改善。例如表1顯示對水-乙醇混合物（1: 1)之 溶解度，此種溶劑乃實際使用的溶劑。 (請先聞讀背面之注意事項再磺寫本頁) ’裝 •訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 表1 :溶解度（2 5 C ) 化合物 溶解度（呢/ π文） m 鹽 (本發明··實例3 ) 212 混合鹽 (比較：參考例5) 1.5 鈣 鹽 (比較：參考例6) 0.5 如表1所示，本發明化合物即納鹽之溶解度為混合鹽之 約14 0倍以上，且為鈣鹽之約420倍以上。 當製備用作藥劑之式（I)化合物時，使用本發明之式 (I )化合物用作中間體之製法，比較習知方法，就下述各 本纸張尺度遇用_國國家標準丨〇>；3)甲4規格|210;< 297公釐1 22泽正ΐ • Μ 經濟部中央標準局霣工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（20) 點而言，乃卓越的工業製法。 i)經由使用式（Μ)α-葡萄昵喃糖苷作起始物料，可大. 為減少步驟總數。 Π)式（I )及（IV)化合物可藉再結晶純化，因此可刪去 柱式層析純化法（此種方法不適合供工業製備使用）。 iii)苄叉基及苄基等保護基，可於式（V)化合物轉成式 (Π)化合物之過程中一次去除，因此比較習知方法可刪去 各步驟。 藥物之應用 供治療免疫缺乏或腫廇之用，本發明之式（I)化合物通 常可經由条统或局部投藥，經常是藉口服或非經腸道投藥。 投藥劑量偽依據年齡、體重、症狀、期望的療效、投藥 途徑及治療持缅時間等而定。成人每人每劑之劑量，於口 服時通常介於5ng及5000呢，高達毎日數次；而非經腸道 投藥（較好i.v.)係介於500Wg及500mg,高逹毎日數次。 如前述，用藥劑量依據各種情況而定，因此可使用低於 或高於前述範圍的劑量。 口服投藥用之固體組成物包括壓製錠、九劑、膠囊、可 分散的散劑及粒劑。 此等组成物中，一種或一種以上之活性化合物，至少一 種惰性稀釋劑（如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖，羥丙基缕維 素，微晶纖維素，澱粉，聚乙烯吡咯烷酮，偏矽酸鋁酸鎂 等）混合。混成物於一般實用上，也可包括惰性稀釋劑以 外之其他物質：例如潤滑劑（如硬脂酸鎂等），崩散劑（如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂_ A6 _B6_ 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甘醇酸鈣纖維素等），安定劑（如乳糖等）及溶解助劑（如麩 胺酸，天冬酸等）。 若有所需，錠或九可包覆胃用或腸用物料（如糖，明膠 ，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鈦酸酯等）之膜，或 可包覆兩張以上之膜。又復，包衣也可包括吸收性物料 (例如明膠）膠囊之内容物。 3. 口服投藥用之液體組成物包括藥物可接受性溶液，乳液 、愍浮液、糖漿及酏劑。此等組成物中，一種或一種以上 之活性化合物含於業界常用之惰性稀釋劑（純水，乙醇等） 内。除惰性稀釋劑以外，此等組成物也可包括佐劑（如濕 潤劑，懸浮劑等），增甜劑，矯味劑，芳香劑及保藏劑。 其他口服用之组成物包括噴蓀劑，可藉習知方法製備且 可包括一種或一種以上之活性化合物。 非經腸道投藥用之注射劑包括無菌水性或非水性溶液， 懸浮液及乳液。此等组成物中，一種或一種以上之活性化 合物與至少一種惰性水性稀釋劑（注射用蒸餾水，生理鹽 水等）或惰性非水性稀釋劑（丙二醇，聚乙二醇，橄攬油， 乙醇，POLYSOLBATE80(註册商標）等）混合。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 注射劑可包括惰性稀釋劑以外者：例如保藏劑、濕潤劑 ,乳化劑、分散劑、安定劑（乳糖等），輔助劑例如溶解助 劑（精胺酸，麩胺酸，或胺基酸如天冬酸等）。 此種組成物例如，可經由細菌滯留性-過濾器過濾，經 由於組成物内摻混滅菌劑，或藉照射而滅菌。也可以無菌 固體組成物形式製備，例如藉凍乾製備，此製劑可於使用 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 氣基 A6 B6 五、發明説明（22) 前溶解於無菌水或其他注射用無菌稀釋劑内即可使用。 其他非經腸道投藥用之組成物包括外用液及皮虜用擦劑 ，軟音，栓劑及子宮托，其中包括一種或一種以上之活性 化合物，且可藉已知方法製備者。. 參考例及實例 下列參考例及實例偽供舉例說明本發明之用，而絶非限 3 · 制其範圍。 括弧内之溶劑代表展開溶劑或溶離溶劑，而溶劑用量比 為層析分離中使用之體積比。 除非有其他規定，否則"N M R ”係於C D C儿3溶液中測量， IBP代表熔點。 化學式之符號係與前文之定義相同。 參考例1 苄基2-((3S)-羥基十四碩醛基）胺基-4,6-0-苄叉-2-去 葡萄哌喃糖甘之製備

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C”H 11n23 絰濟部中央標準局工消費合作社印製 (3S)-羥基肉豆蔻酸（50g)於氬氛圍下，溶解於四氫呋喃 (50mil)内。隨後於此溶液内加入三乙胺（29.3m文），於此 混合物内缓慢加入維持於10t：以下之持戊醛氣（19.5niL) 。於同溫攪拌30分鐘後，於混合物内加入苄基2-胺基-4,6 -0-苄叉-2-去氧基-ct -D-葡萄雜喃糖甘（50g)於THF(500 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 SOlCoS 1 Α6 ；, Β6 、丨.',爷>Ι'.· 五、發明説明（23) mJl)及六甲基锩藍胺（40si儿）之維持於20、以下之溫度之 溶液。於室溫規拌4小時後，由混合物中藉過嫌移出所得 沈澱。濾液绖減壓綦縮後，所得殘渣溶解於乙'睛（S001HJI) ，藉再结晶纯化而得標題化合物（7S.U),具有如下物理 資料。 産率：95¾ ; mp.: 168-169°C; TLC: Rf0.5(二氯甲烷：甲醇 =1〇:1); NMR: 5 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 8H), 6.20 (d, 1H), 5.3 (s, 1H), 4,95 (d. 1H), 4.75 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (m, 5H), 3.2 (br, 1H), 3.1 (br, 1H), 2.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). 參考例2 苄基2-[(3S)-(9-笨基壬S氧基）十四》S基]按基-3-0-(9-苯基壬S基）-4,6-0-亞苄基-2-去氣基-cc -D-葙萄睐喃 搪甘之製锴。

J OH OH ----------------{-------装------.ΤΓ----4^ (請先《牙背面之注意事項卉填2·.本頁) 缦濟部中夹櫺羋局w：工消¢-合作社印¾ 〇φ ϊ 丄 L J 0 〇8^16^仁_ φ 入 、一^8Η16~Φ 〇 *«〇.(? ^ ;a B1 ^gnan-s-iiiii /ρνς) v j jf j*. y 〇97 公;》)26珍正員 -82.3. 40.000 A6 B6 五、發明説明（24) (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 參考例1製備之化合物（78.1s)及9 -苯基壬酸（68.5g)之 混合物於氬氛圍下，溶解於二氯甲烷（700mil)内。隨後於 此溶液内依次加入2 -氮-1-甲基吡聢_碘化物（85.0g),二 甲基胺基吡啶（16.2g)及三乙胺（83.3m义），混合物於室溫 攪拌隔夜。反應完成後，混合物内加入甲醇（3id文）。攪拌 20分鐘後混合物經減壓濃縮。殘渣溶解於乙酸乙酯（500ιπ儿 )内，以水洗，以無水硫酸鎂乾燥及蒸發。殘渣溶解於異 丙醇（700mJl),藉再結晶純化而得標題化合物（72.5s), 具有如下物理資料。 産率：55%; mp.: 74-75。。； TLC: Rf〇.59(己烷：乙酸乙酷= 3:1); NMR: 5 7.4-7.0 (m, 20H), 6.1 (d, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 2.6 (m, 4H)t 2.3 (m, 6H), 0.9 (t, 3H) 參考例2 (a) 苄基2-[(3S)-(9-苯基壬醯氣基）十四磺醛基]胺基-3-0-(9-苯基壬醛基）-4,6-0-亞苄基-2-去氧基- cc-D-葡萄呢喃 糖苷之製備 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

11π23 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌）

\^hu X A6 B6 五、發明説明（2 5) 於Ν,Ν,Η’，ίΓ -四甲脲（1394mg)於二氮甲烷（4mJL)之溶液 内，5$氬氛圍下加入草醛氨' (0 . 5 2 η文）。於6 5 υ fg拌2小時 後，混合物冷卻至室溫。於此溶液内依次加入9-苯基壬酸 (5 1 5 mg ),吡啶（1 · 5 π文），腈（2 0 m JL )及参考例1製備之化 合物（5 8 3 mg )。反悪混合物於室溫摄拌隔夜。反應完成後 ，混合物绖減S濃缩。殘渣溶解於乙酸乙酯，依次以水， 硪酸氫筘水溶夜洗雜，以無水碕酸镁乾燥及蒸發。殘渣藉 矽膠柱式層析纯化（己烷：氡仿=1 : 2)而得漂題化合物 _ (660mg),具有如參考例2所裂備之化合物之物理資科。 産率·· 6 5 . 0 3；; 參考例2 ( b ) 苄基2-[(3S)-(9-苯基壬藍氧基）十四磺匿基]按基-3-0-(9-苯基壬匿基）-4,6-0-亞苄基-2-去氧基- ct-D-葡萄哌喃 糖苷之裂傅 ----------------4------裝—-----# (烽先Μ熗背面之注意事項再填寫本頁)

〇、''、〇、/Φ OHΝΗΟΟχ^Λ. 〇11闩23 设濟部肀兵揉率扃β工消費合作让印5< φ 人 〇,Φ ϊ 〇八C8H1S- nhc〇\A,

、C”H 〇 11π23 -〇3Η16-φ. 〇 參考例1製備之化合物（1.39g), 9-苯基壬馥（1.60s)及1 82,3. 40,000 本·紙張尺度通用taa家揉準（c.N.s) r ο見格（21〇 X 2耵公;ί) 移正男

2 S A6 B6 五、發明説明（26) ,3-二甲基-2-氯眯唑錨氣化物之混合物，於氬氛圍下溶解 於二氣甲烷（1 5 m义）。於此溶液内，於室溫以5分鐘時間， 逐滴加入吡啶（1.54ib义）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。 反應完成後，於混合物内加入己烷。溶液以磺酸氫鈉水溶 液，水及硫酸銅溶液依次洗滌，以無水硫酸鎂乾燥及蒸發 。殘渣藉矽膠柱式層析純化（二氣甲烷：乙酸乙酯= 20: 1 )得標題化合物（2.72g),具有如參考例2所製備之化合物 之物理資料。 産率：δ2 . 43；。 實例1 2-[(3S)-(9-苯基壬酵氣基）十四碩酵基]胺基-3-0-(9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁^ 丨裝· 苯基壬醛基）-2-去氧基-D-葡萄_喃糖甘之製備 ,〇〜、〇、

、〇、、、Y’NHCO0、 C8H16'

〇8Η16_Φ 〇11^23 〇 人 訂_ Ο hct HO'' 〇 ,〇、：〇H X 〇 〇8Η·^-Φ 11π23 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 —〇8^16_ Φ .Ο · 參考例2, 2(a),或2(b)製備之化合物（20.3g),四氟硼 酸鈉（9.88g),四氟硼酸水溶液（42ίί含量，2.8πι儿），耙/ 活性磺（6g)及二甲氣基乙烷（100rajl)之混合物，於常壓及 常溫下，於氫氛圍下攪拌15小時。反應完成後過濾去除觸 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 29 c 補充 A6 B6 (L I γ- 五、發明説明（27) _ 媒。觸媒以乙酸乙酯洗跷》於全證濾液中。缓加人碌酸氫胃 鈉水溶液（0.75M, 50：〇义）。混合物以乙酸乙酯稀釋及分雞 。有機層以無水硫酸,乾燥及蒸發而得粗産物之樣題化合 物（16 . U)。 TLC: Rf〇.28(二氯甲烷：乙醇=20:1); NMR (CDCI3 C03〇〇): δ 7.25-7.0 (m, 10H), 6.5 (d, 1H), 5.1 (m, 3H), ' 4.0-3.3 (m, 7H), 2.5 (t, 4H), 2.3 (m. 6H), Q.8 (t. 3H). 實例1(a) 2-[(3S)-(9-笨基壬S氧基）十西磺匿基]按基-3-0-(9-苯基壬逛基）-2-去氣基-D-葡萄昵喃糖铨之裂備 (计先閲请背面之注意事項再填¾本頁) 丨装

訂. 设濟部中央樣準局ft工消铲合作社印5t 於參考例2, 2 (a)或2(b)所裂備之化合物（623.7g)於二 氧陸醱（1.81)之溶液内，依次加入四氣硼酸紡（301.4 s)， 四氣硼酸水漆疲（42X含鼉，87nrJL )及耙/活性琪（187g)。 混合物於常壓及常溫下於氫氛圍下搜拌。反慝完成後，混 合物内加入碩璲氫鈉水溶液δ00πΑ_)，及搜拌。混合 本紙張尺度通用_83家«準（CNS) f 4 洛（210 X 297公；ί ) 3〇殄正與 82.3. 40,000 3ϋ16υ3 Α6 _ Β6_ 五、發明説明（28 ) 物經由Ceilite (註冊商標）過濾及減壓濃縮。殘渣藉矽膠 柱式層析純化（氯仿：甲醇= 30: 1)而得標題化合物（349g) ,具有如參考例1所製備之化合物之相同物理資料。 産率：66.5¾ 參考例3

2-[(3S)-(9-苯基壬醛氣基）十睜碩酵基]胺基-3-0-(9 苯基壬醛基）-6-0-三级-丁基二甲基矽烷基-2-去氧基-D 葡萄哌喃糖甘之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

rOH

〇人 Ο 〇8Η16_Η〇、，Y 'NHC〇、JL 1 m23 ^||—CaH-16- Φ n TBDMS-0

NHCOv^l. μ 〇人 經濟部t央標準局8工消費合作社印製 'N||—C8H16- φ 〇 實例1或1(a)製備之化合物（274.2g)於氬氛圍下溶解於 吡啶（1.6儿）。反應混合物内依次加入三级-丁基二甲基矽 烷基氣（59.lg)及二甲基胺基吡啶（16g)並於室溫搜拌3小 時。反應完成後，混合物内加入甲醇（40π儿）及減壓濃缩 。殘渣藉矽膠柱式層析純化（氣仿：甲醇= 50: 1)而得標 題化合物（307g),具有如下物理資料。 産率：98.5¾ 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（29)TLC： Rf 0.51 ( ^ —氯甲烧：乙醇=：20:1);NMR·’ δ7..25·7.0(πι，10Η)，6·1 (d，1H), 5.1 (m,3H), 2.6(t，4H)， 2.3 (m, 6H), 0.9 (m, 12H), 0.1 (s, 6H) 參考例4 2-[(3S)-(9-苯基士醛氧基）十四磺醛基]胺基-3-0-(9-苯基壬醯基）-4-0-磺酸基-6-0-三级-丁基二甲基矽烷基-2 -去氧基-D-葡萄昵喃糖納之製備

T 巳 DMS-CT ΗΟ°' χ 〇 c8H16—φ^NHCO^X 〇 ,0. ΓΟΗ TBDMS-〇 一 Na+ 〇OH^NHCOx^J^ 〇\j| —。8闩16_ Φ 〇 又 〇 C8H16— I 〇11日23 --------7---------《，-------裝------訂-----广体 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局wk工消費合作社印製 參考例3製備之化合物（265.2g)於氬氛圍下溶解於吡啶 (1.4义）。此溶液内，於室溫加入三氧化硫-吡啶錯合物 (75.3g)並攪拌1小時。反應完成後，混合物内加入乙醇 (150m义）及攪拌30分鐘。反應混合物經減壓濃縮。殘渣溶 解於乙酸乙酯（3儿）。溶液與5¾乙酸鈉水溶液進行鹽-交換 及蒸發而得標題化合物，具有如下物理資料。 TLC: Rf0.05(二氛甲烷：乙醇= 20: 1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;Ϊ ) ^9 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（3〇) 參考例4 ( a ) 2-[(3S)-(9-苯基壬醯氧基）十四磷醯基]胺基- 3-0-(9-苯基壬醯基）-4-0-磺酸基-6-0-三级-丁基二甲基矽烷基-2 -去氧基-D-葡萄脈喃糖鈉之製備

TBDMS-CT Γ〇Η 义 ΗΟ' 丫〜 NHCO^JL^ 〇\ []—〇8Η16~Φ 〇 〇 C3H15- C·”!^ TBDMS-〇 一 Na+O3S〇' .〇 0 CgH1s— i NHC0\ X ) ^^c”h23、一〇8Η16-Φ 〇

r〇H 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 參考例3製備之化合物（5000¾)於氬氛圍下溶解於吡啶 (6mJl)。於此溶液内加入三氧化硫-三乙胺錯合物（330mg) 及於50t攪拌2小時。反應完成後，於混合物内加入乙醇 (0.4nJl)及攙拌10分鐘。反應完成後，溶液經減壓濃縮， 殘渣溶解於乙酸乙酯，以乙酸鈉水溶液進行鹽-交換兩次 。有機層經減壓濃縮而得標題化合物（粗産物，184ms)， 具有如下物理資料。 TLC: Rf0.08(二氣甲烷：乙醇= 20: 1) 實例2 [(3S)-(9-苯基壬醯氧基）十四碩醛基]胺基-3-0-(9- 本紙張Μ適用中困國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 33 82.3. 40,000 --------.—-----1-------裝------#-----: (請先閲讀背面之注意事項再墦寫本頁) A6 B6 五、發明説明（31) 苯基壬醛基） 備 •磺酸基_2_去氧基-0-¾萄啲喃糖納之製 TBDMS-0 Na+.〇3S〇

0、rOH 〇 c8h15- φ NHCOv^X H ^11h23 〇 人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•丨装- 參考例4或4(a)製備之化合物於乙醇（600B文）之溶液内 依次加人乙酸（600bJI)及水（20mJL),並於室溫攪拌18小 時。反應完成後，混合物經減壓濃縮。殘渣溶解於氛仿， 及與55；碩酸氳納水溶液進行鹽-交換。有機靥以無水硫酸 納乾燥及蒸發而得粗産物（233g)。粗産物由乙醇（600m儿） 中再結晶兩次而得樣題化合物（130g),具有如下物理資料 産率50X(由參考例3製備之化合物所得總産率）： mp.: 149-150°C; TLC: Rf0.45(氯仿：甲醇：水=100:3:2); NMR (CDCI3 + CD3OD)： 5 7.25-7.00 (m, 10H), 5.23 (t, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 4.38 (t, 1H), 2.50 (t, 4H), 2.20 (t, 4H), 0.79 (t, 3H). 參考例 衣紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4洗格(210 X 297公货） 訂. 線· 經濟部中央樑準局男工消費合作钍印¾ 82.3. 40,000 經濟部中央標準局S工消费合作杜印製 A6 ______B6_ 五、發明説明（32) 2-去氣基-2-[(3S)-(9-苯基壬醯氣基）十四碩醛基]胺基 -3-0-(9-苯基壬醯基）-4-0-磺酸基-D-#萄哌喃糖之鈣、 鈉及鎂之混合鹽之製備 〇

Z+為銷、鈣及镁之混合物 於參考例4製備之化合物（1042s)於乙醇（3儿）之溶液内 ,依次加入乙酸（3义）及水（1JI),並於室溫攪拌18小時。 反應完成後，混合物經減壓濃縮。溶液藉加入飽和磺酸氫 鈉水溶液中和後，混合物以氣仿-甲醇（1: 1)(14殳）抽取 。抽取物以無水硫酸鎂乾燥及蒸發。殘渣藉矽膠柱式層析 純化（首先，乙酸乙酯：甲醇：水= 100: 10: 1;其次， 氛仿：甲醇：水= 200: 20:1分100: 20: 1)而得標題之 鹽混合物（568g),具有如下物理資料。

TLC: Rf0.21(乙酸乙酯：甲醇：水= 100: 10: D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 -----------；--------------裝------訂-----C 線] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（33 ) 實例3 2 -去氧基-2 - [ ( 3 S ) - (9 -苯基壬醛氧基）十四碩驩基]胺基 3-0-(9-苯基壬酵基）-4-0-磺酸基-D-葡萄昵喃糖鈉之製 備 HO^ - 0,S0''

,0 〇H Ο 〇/^(CH2)8 —Φ τ

NHCO (CH2)i〇—CH3 為納、鈣及鎂之混合物 〇丫 (〇Η2)8-φ 〇

〇〇^(〇η2)8-φ nhc〇\J^(ch—一 Ch3°γ(〇Η2)8-φ 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 陽離子-交換樹脂（-so 3Ν a型）（6义）依次以水（5文）及甲 醇（18文）洗滌。參考例5製備之鹽混合物（568g)於甲醇 (2义）之溶液於填充以如上述之樹脂柱上展開。柱以甲醇 (8文）溶離而得粗産物（600g)。粗産物於反相矽膠上展開 ,及以甲醇-水（7 : 1 ; 400儿）及甲醇-水（9 : 1 ; 10义）溶 離。溶離分經減壓濃縮。殘渣加入乙醇内及減壓濃縮。殘 渣溶解於氣仿-甲醇（2JI + 0.6义）之混合物，及於無水硫 酸銷（0.5kg)上乾燥。經減壓濃縮去除溶劑後，殘渣溶解 於乙醇-甲醇（1.5JI + 0.5JL)之混合物内，及以活性碩（13 g)處理。濾液經濃縮而得粗産物（225g)。殘渣藉加熱溶解 ---------------{--------裝------訂----广-痒J (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3· 40,000

3G1C 〇· A6 B6 補充 五、發明説明（34) , 於乙醇（ 5 5 0 Djl )後，此溶液於室溫放置24小時。過逋收集 沈澱出之结晶，及以.乙醇洗藤，而掙標題化合物（137g), . -. .: i 二 Γ:.〜 具有如下物.·理資料。 . TLC: Rf 0.40(乙酸乙酯：乙酸：水=10:2:1); mp.: U2-144°C(分解）； · ’：‘-戈 IR(KBr): v 3431, 2327, 2853, 1713, 1671, 1526, 1467, 1457, 1250, ; ·: 1134, 1058, 997, 821； 774, 698, 608 cm*1; | - ΐΰ·.. NMR (CD3OD): δ 7.17 (m. 10H), 5.35 (dd, 1H), 5.13(q, 1H), 5.09 (d, 1H). s 4.37(t, 1H), 4.14 (dd, 1H), 2.59 (t, 4H), 2.28 (m, 6H), 0.88 (t, 3H). 参考例6 2-去氧基-2-[(3S)-(9-苯基壬匿翥基）十四硪S基]按基 -3-0-(9-苯基壬匿基）-4-0-磺酸基- D-g萄哌哺糖鈣之裂 梅 {請先Μ诛背*之注念系項各填炙本育) 0 為 + ·' Ζ HCT •广-〇3so ,〇、_r〇H ◦人(<3Η2)3_φ 丨、人丫^ NHCO、^\ (CH2)10-CH3 鈣及镁之混合物IT 〇 缦濟部中夹搛準居貝工消費合作让印- 〇

(CH2)10-CH3 衣纸張尺戌通用中a困家»準（CNS)笮4说格（210Χ297γ：ϊ)37 II•正|| 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（35) 矽膠（2kg)及15¾氣化鈣水溶液（10文）之混合物於室溫攪 拌3 . 5小時，及以水洗滌。如此所得膠體及1 0纟氣化鈣水溶 液（15儿）之混合物於室溫攪拌隔夜及以水洗。又復，如此 所得膠髏與103!氛化鈣水溶液（15JL)之混合物於室溫攪拌8 小時，及以水洗。如此所得膠體填充入柱内，並以10¾氛 化鈣水溶液（15JI)流過，及以水、乙醇及己烷依次洗滌。 3. 矽膠經離心及於室溫風乾一日，於105υ乾燥42小時，及 以五氣化磷作乾燥劑乾燥4小時。參考例5製備之鹽混合物 (0.7g)放置於填充以如上矽膠（140injl)之柱上。柱以氛仿 -甲醇之混合物（30: 1— 20: 1— 10: 1)溶離。溶離分經減 壓濃縮。如此所得殘渣憋浮於乙醇-水之混合物义：30 1«文），及凍晶乾燥，以五氧化磷作乾燥劑乾燥而得標題化 合物（0 . 5 8 g )。 實例4 2-去氧基-2-[(3S)-(9-苯基壬醛氣基）十四硪醒基]胺基 3-0-(9-苯基壬醛基）-4-0-磺酸基-D-葡萄脈喃糖參（羥甲 〇 ,〇、{Η X， 基）甲銨之製備

(H

〇/^(CH2)8—φ NHC〇X^(CH2)10-CH3 〇、“CH2)8—φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂_ 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 X 消 f 合 作 社 印 製

(ΟΗ2)ι〇-ΟΗ3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;ϊ ) 〇\^/(CH2)8—φ 〇 - 〇〇^(〇Η2)8-Φ 82.3. 40,000 38 A6 B6 五、發明説明（36) , 陽離子-交換樹脂（-SO Η型）（100J)义）依次以水及乙醇洗 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 滌後，以10¾參（羥甲基）馈基甲烷水溶液（500niJl)流過。 樹脂以水洗滌至溶液變中性後，以甲醇置換。參考例6製 備之鈣鹽（l.lg)放置於柱±及以甲.醇溶離。溶離分經減壓 • · 濃縮。殘渣以前述相同方式進行處理。i此所得殘渣溶解 於乙醇（“义）内及加水（20ΠΧ ),及凍晶乾燥而得標題化 合物（1.1 lg),具有如下物理資料。 FA巳-Mass: 1160 (M+Tris H)+; |R(KBr)： v 3361,2927, 2854, 1734, 1656, 1542, 1497, 1467, 1256, 1126, 1054, 995, 821,748, 698, 602 cm·1; NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7.35-7.1 (m, 10H), 5.3 (dd, 1H), 5.1 (m, 2H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (dd, 1H), 3.7 (s, 6H), 2.6 (t, 4H), 2.35 (m, 6H), 0.9 (t, 3H) 實例5 2-去氣基-2-[(3S)-(9-苯基壬醛氣基）十四磺醯基]胺基 -3-0-(9-苯基壬醛基）-4-0-磺酸基-D-葡萄师喃糖鈉之製 備 經濟部中央標準局男工消費合作社印製

〇〇^(〇Η2)8-φ ，，Nh!C〇'v^(CH2)1〇-CH3 °Ν/(〇Η2)8-φ τ 〇

〇 ^ 。人(〇η2)8-φ ，，，NHC〇^(CH2)10-CH3 ，(ch2)8—φ 82.3. 40,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（37) 使用參考例6製備之鈣鹽，藉實例3之相同程序獲得標題 化合物。如此所得化合物之物理資料係與實例3相同。 實例6 2-去氧基-2-[(3S)-(9-苯基壬醯氣基）十四磺醯基]胺基 -3-0-(9-苯基壬酵基）-4-0-磺酸基-αϋ萄啪喃糖鈉之製 備 Τ巳DMS—〇 Η . ,0 〇Η 〇 (CH2)8—φ 〇3s〇''Y"'nhc〇\J\ °Y^(CH2)g—Φ (CH2)i〇—CH3

NHCO (ΟΗ2)8-φ (CH2)i〇-CH3 ----------------ί--------裝------訂----X線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印5i 經由使用ttt啶雜2-去氣基-2-[(3S)-(9-苯基壬醛氣基） 十四碩醛基]胺基-3-0-(9-苯基壬醛基）-4-0-硫基- 6-0-三 级-丁基二甲基矽烷基-D-葡萄哌喃糖(曰本專利申請案第 63179885號說明書之參考例6(c)化合物，其說明為游離酸 ，但事實上化合物為吡啶鹽，56g)藉實例2之相同程序， 獲得標題化合物（26g)。如此所得化合物之物理資料係與 實例2相同。 調配例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Π 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（38) 下列各成分以習知方式混合。溶液以習知方式滅菌，各 2niiL整分放置於10m义安瓿内，獲得100安瓶各含100呢活 性成分。 ♦ 2-去氧基-2-[(3S)-(9-苯基壬醛氧基） 十四磺醯基]胺基-3-0-(9 -苯基壬醛基 )-4-0-磺酸基-a -D-®萄哌喃糖鈉 ……10g

•55% 乙醇 .....· 2 0 0 π JL (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 41

Claims (1)

1. 婦J; B7 C7 D7 申請專利範園 • 一種如式（I )之葡萄昵喃糖衍生物之鹽

   (I) 式中 R2為 (CH2)i〇~CH3 **%·- h為鈉離子或參（羥，甲基）甲基銨離子 一種如式（I )之葡萄啪喃糖衍生物 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

   (π) 式中各符號之定義如申請專利範圍第1項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公釐\ Q 301G53 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 ，γ f 3 · —種改良如式（B )化0 =:納及錄混合鹽之溶解 _ · ·.... 度之方法。

   (巳） 式中ζί為鈣離子、納離子及鎂離子之混合物，而其他符號 之定義像如申請專利範圍第1項； 所述方法包括將式（Β)之鹽之混合物轉成如申請專利範圍 第1項所示之式（I )之鈉基或參（羥甲基）甲銨鹽。 4. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I )葡萄脈喃糖 衍生物之鹽之方法，其倦以下列各方法為其特徴： (1 )令式（V I)化合物

   (VI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «濟部中央樣準局員工消費合作社印製 [式中R4為羥基-保護基其可於酸性條件下去除，而R3及R4 ·- · 之定義如申請專利範圍第1項]接受一条列：（i)硫酸化反 應分（i i)鹽-交換反應，若有所需> (i i U羥基-保護基之 去除反應->(iv)鹽-交換反應之方法； (2)令經純化之式（B)鹽之混合物經由使用離子-交換樹脂 ，進行鹽交換之方法，或 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 43 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 _ 六、申請專利範園 (3)將已純化的式（B)鹽混合物一次皆轉成鈣鹽，然後，如 此所得鈣鹽經由使用離子-交換樹脂進行鹽-交換之方法。 5.—種製備如申請專利範圍第2項之式（H )¾萄师喃糖 衍生物之方法，其特徴為其經由將式（V)化合物氫化者，

   [式中步為苯基，而R2及R3之定義如申請專利範圍第1項]。 6. —種醫藥組成物，其包括作為有效成份之有效數量之 如申請專利範圍第1項之式（I )葡萄师喃糖衍生物與藥用 載劑或包衣。 7. —種免疫缺乏症或腫瘤之預防及/或治療方法，包括 投與有效量之如申請專利範圍第1項之式（I )葡萄师喃糖 衍生物。 -------UILi----------裝------訂-----〆缚- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 缦濟部中央標準局S工消费合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） // A8 B8 C8 D8 85. 2.-8修正本 六、申請專利範圍 種製備如式（I )之«萄哌喃糖衍生物之馥之方法 其中Y +為納離子 R2為 及R3為

   NHCO-R2

   (CH2)a-(CM2)i〇-CH： Λ ο (I) (CH2)e -ο ---------f.------IT------il- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

   其包含： 1 )將如下式（V )之化合物氫化 (V) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 301653 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (式中4為苯基Μ及R2及R3如前文所定義得到如下 式（I I )之化合物：

   (IP (式中R2及R3如前文所定義）； 2 )將一保護基引進式（II)化合物之羥基中 (V 1)之化合物： (VI)

   得到如下式 - _ -- --11 - -- i » II 0 I - - - n >"β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中R4為羥基保護基，其於酸性條件下可被去除，Μ及 其他代號如前文所定義]; 3 )將式（V I)化合物進行下面一糸列之反應： (i)於存在三鈒胺（呲啶、三乙胺、二甲胺或二甲胺咁啶） 及溫度為0〜7 0 υ下，用硫化劑硫化，以得到式（V I I I)化合 物

   〇 (VII!) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 301653 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (式中χ +為咁啶，三乙銨 或二甲笨銨或二甲胺吡錠離 子，以及其他代號如前文所定義）， (ί i )若期望*將溶於特性有機溶劑之式（V I I I)化合物用 含納離子之水溶液處理，或用中性陽離子交換樹脂或酸性 交換樹脂處理，Μ進行鹽交換反應， (i i i )於溫度為0〜9010下，用有機或無機酸去除所得化 合物之羥基-保護基· Μ及 (iv)將所得化合物溶於惰性有機溶劑，然後用含納離子 之水溶液處理，或用中性陽離子交換樹脂或酸性交換樹脂 處理*以進行鹽交換反應。 2 . —種如式（I I >之葡萄哌喃糖衍生物 式中 R2為

   (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 〇 〇^{CH2)b -〇 (CH2)i〇- CH3 經濟部中央梯準局員工消费合作社印聚 R 3為 (CHz)e 3 . —種製備如申請專利範圍第2項定義之式（I I)葡萄哌 喃糖衍生物之方法，其包含將如下式（V )之化合物予Μ氫 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 3 3G16o3 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (式中4為苯基，Μ及R2及R3如申請專利範圍第2項所定義）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 4 公 太 中請曰期_ '82；T；3(J 82100596 ^\\<^ 修正 、 補充椒年:外 401653 CI ' rk上各攔由本局填柱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 11 專利説明書 -、=名稱 中文 葡萄 哌喃糖衍生物之納馥之製法及所用之中間體 新型 英 文 Λ P r 〇 c Derive ess for. Preparing Sodium Salt; o f G 1 ucopyranost tive and the I n t o r m 〇 d i a t, 〇 U s o d Therein 姓 名 (1) 今木勝廣 (2) 橋本信介 (3) 若塚弘久 1 _ 發明， 、 人 創作 國 籍 曰 本 住、居所 (1) 日本國大阪府三島郡島本町樱井3-卜1 小野藥品工業株式會社 (2) (3)同（1) 姓 名 (名稱） 小野藥品工業股份有限公司 (小野藥品工業株式會社） 國 籍 曰 本 三、申請人 住、居所 (事務所） 曰本國大阪市中央區道修町2丁目1番5號 代表人 姓 名 佐野一夫 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公漦） 裝 正霣