JPS6284051A - ジフエニルメチルイミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジフェニルメチルイミン誘導体に関し、
さらに詳しくは下記式 式中　Ｒ，Ｉはヒドロキシル基、アルカノイＲ２は水素
原子又は低級アルキル基を表わし、 Ｂｓは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル基、フ
ェニル基、カルバモイル基又はチオカルバモイル基を表
わす、 で示される化合物又はその塩に関する。

従来、ジフェニルメチルイミン誘導体として、例えば、
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
テ（−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）第８８
巻、＄５２８４−５２８８頁（１９６６年）０ＣＨ。

で示される化合物が開示されているが、そこにはこの化
合物の用途については記載されて４ない。

木発明者らがこの化合物を合成し、その薬理作用をチェ
ックした所によれば、上記化合物は実質上、消炎、鎮痛
、抗すュウマチ作用等の薬理作用を示さないことが確認
されている。

一方、米国特許第４．１２４．７２５号明細書には、下
記式 式中、Ｑは水素原子、２−もしくは４−フルオロ基、炭
素原子数１〜３個のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基又はメチルチオ基を表わす、 のベンゾフェノン誘導体が抗炎症作用を有することが開
示されている。しかしこのベンゾフェノン誘導体は従来
から実用化されているアスピリン、フェニルブタシン、
インドメタシン等の鎮痛抗炎症剤と同様に、かなりひど
い消化器障害誘発作用を伴うという重大な欠点を有して
いる。

今回、本発明者らは、前記式（Ｉ）のジフェニルメチル
イミン誘導体が、生体の炎症反応に深く関与していると
考えられている多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸の
シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼの阻
害作用に優れており、しかも肴化器障害誘発作用が極め
て少なく、胃腸管障害作用を殆んど伴わない抗炎症、鎮
痛、抗すュウマチ剤等として有望であることを見い出し
た。

さらに、本発明者らは、前記式（１３のジフェニルメチ
ルイミン誘導体が抗酸化作用を有していることを見出し
た。

本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。

本明細書において用いる「低級アルキル基」は直鎖状、
分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−７’ロピル、１ｓｏ−７’口ピル、・ｎ−ブチ
ル、５ｅＣ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、１ｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。

また、本明細書において用いる「アルカノイルオキシ基
」及び「アルカノイル基」は、式ルキル基を表わす）で
示される基を意味し、Ｒ４によって表わされるアルキル
基は直鎖状、分岐鎖状のいずれであってもよく、具体的
には、メチル、エチル、ｎ−７’ロピル、１ｓｏ−７’
口ピル、ｎ　−ブチル、ＳｅＣブチル、１ｓｏ−ブチル
、ｔ６ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１ＳＯ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エ
チルヘキシル基等が包含されるが、好適には炭素原子数
１０個以下のもの、殊に低級アルキル基が好ましい。

しかして、「アルカノイルオキシ基」におけるプルカメ
イル部分（Ｒ，４−Ｃ−）及び「アルカノイル基」の例
には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリ
ル、バレリル、オクタノイル基等が包含される。

ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、フ
ェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ウレ
イド、チオウレイド、１−メチルウレイド又は１−メチ
ルチオウレイド基等を挙げることができる。

本発明によシ提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例
を示せば次のとおりである： ３　、５−シーｔ−フチルー４−ヒドロキシベンゾフェ
ノンオキシム、 ３　、５−シーｔ−７’チル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノン０−アセチルオキシム、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンＯ−プロピオニルオキシム、３．５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾフェノン０−ブチリルオキシム
、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン０−イソブチリルオキシム、３．１５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾフェノンＯ−バレリルオキシ
ム、 ３　、５−シーｔ−フチルー４−ヒドロキシベンゾフェ
ノン０−オクタノイルオキシム、３．５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾフェノンヒドラゾン、 ３　、５−シーｔ−７”チル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノンメチルヒドラゾン、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンジメチルヒドラゾン、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンジエチルヒドラゾン、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンメチルヒドラゾン、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンプロピオニルヒドラゾン、 ３　、５−シーｔ−７”チル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノンＮ−アセチル−Ｎ−メチルヒドラゾン、３、ｓ−
シーｔ−７”チル−４−ヒドロキシベンゾフェノンフェ
ニルヒドラゾン、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンＮ−メチル−Ｎ−フェニルヒドラゾン３．５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノンセミカルバゾ
ン、 ３　、５−シーｔ−フチルー４−ヒドロキシベンゾフェ
ノン２−メチルセミカルバゾン、３．５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾフェノンチオセミカルバゾン
等。

これら弐Ｈの化合物中好ましい化合物としては、Ｒ１が
ヒドロキシル基、アルカノイルオキシ基又はアミノ基、
殊にヒドロキシル基又はプロぐオニルオキシ基を表わす
場合の式（Ｉ）の化合物が挙げらの化合物はまた、塩の
形で存在することができる。

そのような塩の例には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、コハク酸塩等が挙げられ、中でも生理学的に許容
しうる塩が好適である。

式（Ｉ）の化合物には、下記式 で示される２種の立体滑性体が存在するが、本発明の式
（Ｉ）の化合物には、これら２種のそれぞれの立体滑性
体及びこれら両者の任意の割合の混合物が包含されるこ
とを理解すべきである。

本発明に従えば、弐Ｈの化合物又はその塩は、の化合物
を式 ％式％（） 式中、Ｒ＋１は前記の意味を有する、 の化合物又はその塩と反応させ、必要に応じて、得られ
るＲ１がヒドロキシル基又はアミノ基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物をアルカノイル化し、その基を表わす場
合の弐Ｈの化合物を塩に変えることによシ製造すること
ができる。

弐（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物又はその塩との
反応は、溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒中、例エバ
、メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン、ジメチルアニ
リン、ジエチルアニリン、ピコリン等の有機塩基；水；
又はこれらの溶媒の混合物等の中で、通常、約４０℃な
いし反応混合物の還流温度、好ましくは反応混合物の還
流温度において行なうことができる。

式ＣＩ）の化合物、例えばヒドロキシルアミンは通常塩
の形で市販されており、従ってかような塩の形、の式（
１）の化合物を出発原料として用いる場合には、溶媒と
して上記有機塩基を用いるか、さもなくば、反応系に、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等
の酸結合剤を存在させ、その場で塩の形の式（１１の化
合物を遊離なものに変えながら反応させるのが好都合で
ある。また、式（組の化合物の中には抱水形でされるも
のがあるが、そのような抱水形の化合物を出発原料とし
て用いる場合には、反応を促進させる為に反応系に、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸等の酸触媒を存在させることもでき
る。しかし、かかる酸触媒がなくても温度と圧力をかけ
れば反応は充分に進行する。

式（Ｔｌ）の化合物に対する式（１）の化合物又はその
塩の使用割合は特に制限されるものではなく広範囲にわ
たシ変化させることができるが、一般には式１１）の化
合物１モル当シ式（釦の化合物又はその塩は１〜１０モ
ル、好ましくは１．５〜３モルの割合で使用するのが有
利である。

上記反応によシ生成する式（１）の化合物はそれ自体公
知の方法、例えば、濾過、抽出、再結晶、クロマトグラ
フィー等の方法により反応混合物から単離、精製するこ
とができる。

前述したとおり、式（Ｉ）の化合物にはＺ−型及びＥ−
型の２種の立体量性体が存在するが、再結晶用の溶媒と
温度を選ぶことにより、Ｚ−型又はＥ−型の任意の割合
の混合物を取得することができる。。例えば、再結晶溶
媒としてエタノールを用い室温で再結晶した場合はＥ−
型が得られ、一方、再結晶溶媒としてジクロロメタン−
ｎ−ヘキサンを用い室温で再結晶すればＺ−型が得られ
る。また、例えば、生成物をイソプロピルアルコールに
熱時溶解し水に注ぎ結晶を析出させれば、Ｅ−型及びＺ
−型のｓｏ：ｓｏｉ金物が得られる。

さらに、上記の方法で製造されるＲ　’がヒドロキシル
基又はアミン基を表わす場合の弐Ｈの化合物〔以下これ
を化合物（Ｉ−１）と称する〕は、適当なアルカノイル
化剤、例えばＲ４Ｃ０ＯＨ（７）反応性誘導体（酸ハラ
イド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）と
反応させることによシ、Ｒ１がアルカノイルオキシ基又
はアルカノイルアミノ基を表わす場合の式（１）の化合
物〔以下これを化合物（Ｔ−２’）と称する〕に変える
ことができる。上記化合物（１−１）のアルカノイル化
反応はそれ自体既知のアルカノイル化法に準じて行なう
ことができ具体的には、化合物（Ｔ−１）を適当な溶媒
中、例えば、ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、ピコリン、クロロホルム、四塩化炭素等の中で
、式Ｒ，’ＣＯＸの化合物（ここで、Ｘはハロゲン原子
であり、Ｒ４は前記の意味を有する）の化合物と、必要
に応じて、酸結合剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下
に、氷冷ないし反応混合物の還流温度、好ましくは室温
で反応させることによシ、化合物（ｒ−２）を製造する
ことができる。

以上に説明した本発明によシ提供される前記式（■）の
ジフェニルメチルイミン誘導体は、前述したとおシ、強
力なりボキシゲナーゼ及び／又はンクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有しておシ、シかも、消化器障害誘発作用は
極めて微弱であるので、新らしい型の抗炎症、鎮痛、抗
リウマチ剤として特に有用である。また、本発明の化合
物は、抗血栓、癌の転移および増殖の防止、抗喘息、抗
アレルギー、動脈硬化改善、アテローム性動脈硬化症改
善、腎・、悩および心臓血管系改善、免疫調整等の多様
な薬理作用をも示し、抗炎症剤、鎮痛側、抗リウマチ剤
の他、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー性皮膚炎
、アレルギー性鼻炎、じんま疹、胃１）％Ｗアレルギー
、食品アレルギー等の予防、治療）、抗血栓剤、動脈硬
化症治療剤、くも膜下出血時の晩期雫縮治療剤、脳循環
改善剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療剤、
虚血性脳梗塞治療側、免疫調整剤、潰瘍性大腸炎治療側
、皮膚乾惰症治療剤等としての用途も期待される。さら
に、本発明の化合物は抗酸化剤としての用途も期待され
る。。

本発明の式（Ｉ）の化合物の優れた薬理作用は、以下、
の実験によシ確認される。

なお、以下の実験に用いた本発明の化合物は次の符号で
代表させる。

化合物 Ａ：３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノンオキシム Ｂ：３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノンＯ−アセチルオキシム Ｃ：３．ｓ−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノンＯ−プロピオニルオキシムＤ：３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノンヒドラゾン （１）抗炎症作用 ２４時間絶食した体重１２０〜１５０．９のウィスター
（Ｗｉｓｔａｒ）　　系雄性ラットを一群５匹として用
い、各群の右足容請を容量差計〔ラボ・バジレ（Ｕｇｏ
　Ｂａ５ｉｌｅ）社製〕にょシ測定した後、被ｓ薬をｉ
媒（０，５’１カルボキシメチルセルロース及び２０係
ツイン８０を溶解した水溶液）に分散させたＳ濁液を経
口投与した。被検薬経口投与の１時間後に右足前皮下に
、注射用蒸留水に１１の濃度で溶解したカラゲニン溶液
を注射した。それから更に３時間後に再び右足容積を測
定した。各群の個々の右足の増加容積（浮腫容積）を求
め、溶媒投与対照群（この群は１０匹用いた）の平均増
加容積に対する被検薬投与群の浮腫抑制率を下記式によ
り算出し、各群の平均を求めた。

各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。

表１ （２）　　リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ
阻害作用 ５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性に
対する本発明化合物の抑制作用を、シーゲル（Ｓｉｅｇ
ｅｌ）　　らの方法〔プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、２１巻、１２３頁（−１９８
１年）〕に従って測定した。

すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球を、１ｏ。

ｍＭｉ化ナトナトリウム１ｍＭ塩化カルシウムを含有す
る５０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（１）Ｈ７，４）に懸濁し
た。この白血球ｐ濁液の一定量に、被検薬　１４Ｃアラ
キドン酸及びカルシウムイオノフオア　（Ａ２５１８７
）　ヲ加え２分間インキュベーションし、その際生成す
る１４Ｃアラキドン酸代謝物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、プラスチック板、展開溶媒；ヘキサン：
ジエチルエーテル：酢酸＝４０：６０：２）によシ分画
した。薄層板をＸ線フィルムに露光させた後、標準品と
の比較によシ、各アラキドン酸代謝物画分を同定し、各
対応画分及びその他の放射能活性画分を採取した。

−ｔ−して、液体シンチレーション・カウンターにより
各画分の放射能活性を測定し、全放射能に対する各両分
の放射能の百分率を求めた（生成率）。

この生成率を指標として各面分の合成能に対する被検薬
の阻害率を求めた。

リポキシゲナーゼ活性は、５Ｓ−ヒドロキシ−６，８，
１１，１４−エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）及
び５８．１２Ｒ−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４−
エイコサテトラエン酸（５゜１２−　ｄｉＨＥＴＥ）の
生成を指標とし、シクロオキシゲナーゼ活性は、１２−
ヒドロキシへブタデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生成を指
標とした。

また、被検薬はすべて１０壬ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。なお、アツヤイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は２．５１となる。この結果、本発
明の化合物人は６．２μＭの濃度で５−ＨＢＴＥ及び５
．１２−ｄｉＨＥＴＥの生成を５０％抑制し、また、１
．２５μＭの濃度でＨＨＴの生成を５０係抑制する。

６週令のＳＤ系雌性ラットを用いた。乾燥エム・ブチリ
カム（Ｍ、　Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）死菌〔ディフコ（Ｄ
ｉｒｃｏ）］　　を軽流動パラフィンに懸濁（６ｒｎ９
／ｄ）し、加圧滅菌して調整したフロイント（Ｈｒｅ−
ａｎｄ）のコンプリート争アジュバント（ｃｏｍｐｌｅ
ｔｅａｄｊｕｖａｒｘｔ）　Ｑ、　ｌ　＊をラットの右
後肢足耶皮下に注射して関笥炎を誘発した。被検薬は、
アジュバント注射後、その当日を含め２１日間連続して
１日１回経口授与した。アジュバント注射後、３．６．
９．１４．１７および２１日月例藤平の考案した装置（
藤平栄−；応用薬理５．１６９−１８３（１９７１））
を使用して左右後肢容積を測定し、アジュバント注射前
の容積からの増加分を求め、腫脹の指標とした。なお、
体薬後の腫脹の変化も調べた。動物は１群１０匹とした
。

この結果、本発明の化合物人は３ｒｎ９／ｋｇ、ｐ、０
゜以上の投与量で有意に（ｐ（０，０５、ｎ＝１０　）
アジュバント関選炎の発症を抑制した。なお、投薬終了
後にも腫脹の反跳現象は認められなかった。

ウィスター系雄性ラットを用いヘキソパルビタールナト
リウム（１００ｍ９／に９、ｉ、ｐ、）　　麻酔下に、
背部の毛を刈り、皮下に加圧滅菌した打錠戸紙片（東洋
Ｆ紙、４８５　Ｋ％　９ｍ！３径）を左右両側に植込み
、油性ブロカインペニシリンＧ（７に有製薬１．３０万
単位／ｄ）０．２５ｔｌ筋注した。

被検薬は、戸紙片植込み後、その当日を含め７日間連続
して１日１回経口授与し、最終投与の翌日にＦ紙片およ
びその周囲に形成された肉芽膜を摘出し、約６０℃で２
４時間乾燥し、その重量を測定し、Ｐ紙重景を差引いた
値を乾燥肉芽重量とした。

この結果、本発明の化合物Ａは３　ｒｎ９／ｋｇ、ｐ、
　ｏ。

以上の投与量て乾燥肉芽重量を有意に（ｐ＜０．００１
、ｎ　＝　７〜８）抑制した。

（５１Ｆ！胃障害作 用４時間絶食した体重１２０〜１５０ｇのウィスター系
雄性ラットを一群６匹として用い、被検薬を前記の抗炎
症作用試験におけると同様の方法で経口投与し、４時間
後にエーテルで殺した後背を摘出し、粘膜出血及び粘膜
下損傷を示した動物の数をかぞえ、使用した動物数に対
するδ１１合として算出した。その結果、本発明の化合
物Ａは３００？ψ／ｋｙ、ｐ、　ｏ、　　の投与量でさ
えも胃障害作用は見られなかった。

（６）毒性 ＳＤ系雄性ラット（体重１００〜１１５ｇ）を一群５匹
とし、被検薬を１０チアラビアゴム溶液に％ｆ８させて
経口投与し、２週間観察した。この結果、本発明の化合
物Ａは１２５０■／ゆの投与―でさえも死亡例が見られ
なかった。

かくして、本発明の式（■）の化合物は、リポキシゲナ
ーゼ及び／又はシクロオキシゲナーゼ系代謝産物の関与
により引き起こされる種々の疾病の治療または予防のた
めに、人間その他の温血動物に対し、経口投与、非経口
投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）又
は局所投与することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口、非経
口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤すること
ができる。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通
常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤
、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加
物を使用して製剤することができる。

かかる薬剤／ｄ、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、散剤、Ｍｉ粒剤、丸剤、トローチ佇、坐剤、
軟膏、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等の
いずれかの製剤形態に調製することができる。しかして
、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん
粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭
酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウーム
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、１
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、
エタノール、フロピレンゲリコール、ワセリン、カーボ
ワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ
、リン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロメ
タン、１．２−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビ
タントリオレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治
療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。

本発明の化合物の投与°吸は、対象とする人間をはじめ
とする温血動物の種類、投与経路、症状のｉ重、医者の
診断等によシ広範に変えることができるが、一般に１日
当勺、０．１〜５０卿／に！？、好適には０．２〜２０
ｍり／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患
者の痘状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限
よりも少ない号又は上限よりも多ＩＡ−ｉを投与するこ
とはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数
回に分けて投与することができる。

以下実施例によシ本発明をさらに説明する。

実施例１ ３＋５−’）−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェ
ノン１２．４．９及び塩酸ヒドロキシルアミン３、１５
　ｇをエタノール１００νに溶かし、攪拌下、水酸化カ
リウム２７７ｇをエタノール２０νに溶かした溶液を室
温で適下後２４時間還流攪拌する。

今後、反応混合物にジクロロメタンを加え、ジクロロメ
タン層を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後残渣にｎ
−ヘキサンを加え、析出する結晶を戸数し、エーテル−
〇−へキサンより再結晶して、３・、５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾフェノンオキシムを得た。

融点　１５０．６−１５１．４℃ ｐｐ”　　：１．３８．１４３（１８Ｈ）、５．３４Ｈ
ＭＲ−ａＣＤＣ１３ （ＩＨ）、７．２６（２Ｈ，Ｓ）、７．３８（５）］。

Ｓ）、８．１０−８．７０（ＩＩ）。

７ｍ″″１　。

ＩＲ・、ν　　　、３６００．３２３０．２９５０、Ｂ
ｒ １４３５．１３２０．１２４０．７７０．７００゜実施
例２ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン４０．９及び塩酸ヒドロキシルアミン１０．８ｇをピ
リジン４０／に加え３時間還流する。

反応後、ピリジンを減圧留去し、今後酢酸エチルにて抽
出し、水及び２Ｎ−塩酸で洗い乾燥する。

溶柊を留去後書られる残渣を以下の（ａｌ〜（ｃｌの方
法に従って再結晶した。

Ｃａ）残渣を含水イソプロピルアルコールよシ再結晶す
ることにより得られる粗結晶を、５チ含水イソプロピル
アルコール（９５憾イソプロピルアルコール）に鳩時溶
解し、その溶液を水に注いて、３．５−ジーｔ−７”チ
ル−４−ヒドロキシベンゾフェノンオキシムの無色結晶
性粉末を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（高速液体クロ
マトグラフィー）によシ分析すると、Ｅ−型とＺ−型の
比率は５０：５０であった。

融点　１５１−１５６℃ （ＩＨ）、７．２４．７．２８（２）（）、７．２５−
７．５５　（５Ｈ，ｍ　）。

Ｃｌｎ−’。

ＩＲ，、ν　　　、３６２４．３２８４．２９６４、Ｂ
ｒ １４４２．１３２０．１２４０．１１６２．７７６．７
０６゜ （ｂ）　　残渣をエタノールよシ再結晶して、無色針状
晶の（Ｅｌ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフェノンオキシムを得た。

融点　１６２−１６６℃ ＮＭＲ，、δｐｐｍ ＣＤＣＩ、　：　１．３６　（１ｓＨ，ｓ　）、５．３
２（ＩＨ）、７．２４　（２ＨＸｓ　）、７．３６（５
Ｈ。

Ｓ）。

ＩＲ，、シ１−゛・ ＫＢｒ、３６２０．３３ｏ８．２９６４．１４４２．１
３２０．１２４０，１１７０゜９７０．８９０．７７６
．７０６．６７６゜（Ｃ）残渣をジクロロメタン−ｎ−
ヘキサンよす再結晶して、無色柱状晶の（Ｚｌ−３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノンオキ
シムを得た。

融点　１６４−１６７℃ ＮＭＲ，、δｐｐｍ ＣＪ）Ｃ１３’　”４３　（１８Ｈ，ｓ　）、５．２４
（ＩＨ，ｓ）、５．３６（ＬＨ）、７．１５−７．５５
（５Ｈ，ｍ）、７．２４　（２ＨＸｓ　）。

ａＸ ＩＲ，シＫＢｒ：３６３６．３２８４．２９６４．２９
１６．１４３８．１３１６．１２３４．１１５２．９３
６．７４６．７３６゜ 実施例３ ３．５−シーｔ−アーチルー４−ヒドロキシベンゾフェ
ノンオキシム０．９３　ｇをピリジンに溶かし、アセチ
ルクロリド０．２８．９を室温で滴下後２０分間攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎベンゼンで抽出し、４壬塩
酸、水及び飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗い、乾燥
する。溶媒を留去後書られる結晶をエーテル−〇−ヘキ
サンより再結晶して、３゜５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノンＯ−アセチルオキシムを得た。

融点　１３５．９−１３６．７℃ ２−０６．２．１４（３Ｈ）、５．４６（ＩＨＸｓ）、
７．１６−７．６０（７ＨＸｍ）。

１４４０．１２０５．９００．７８０．７０００実施例
４ ３．５−ジーｔ−−１チル−４−ヒドロキシベンゾフェ
ノンオキシム及びプロピオニルクロリドを実施例３と同
様に処理して、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾフェノン０−プロピオニルオキシムをイ尋た。

融点　１３１．７−１３３．７℃（エーテル−ｎ−へキ
サンよシ再結晶） ＮＭＲ，δｐｐｍ ｃＤｃ１３：　１．ｉ　４　（３Ｈ，ｔＸＪ＝８Ｈｚ）
、１．４０　（１８Ｈ，ｓ　）、Ｚ３８　（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４５　（１）（、Ｓ　’）、７．
１４（２Ｈ。

Ｓ）、７．２９−７．６６（５Ｈ，ｍ）。

ＩＲ、Ｃｍ−“ 、　ＫＢｒ：３５３０．２９４０，１７４５．１１７０
．６９ｏ０ 実施例５ ３　、５−シー　ｔ−フチルー４−ヒドロキシベンゾフ
ェノンオキシム及びブチリルクロリドを実施例３と同様
に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフェノン０−ブチリルオキシムを得た。

融点　１１８．３−１１９．３℃（ｎ−ヘキサンより再
結晶） ＮＭＲδｐｐｍ 、ＣＤＣｌ　　：ｏ、　８９　（３１４、ｔＸＪ＝８．
０Ｈ２）、１．２６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ　
）、１．２６−ｘ、７ｓ（ｚＨ，ｍ）、１．３９　、　
］、、４２　（１８Ｈ）、５．４７　（ＩＨ，ｓ　）、
７．１５−７．６５　（７ＨＸｍ）、（ｍ−１ １ＦＬ、　シＫＢｒ：３５４０．２９５０．１７５５．
１４３０゜１０８０゜ 実施例６ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンオキシム及びオクタノイルクロリドを実施ｇ！！３と
同様に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンゾフエノンＯ−オクタノイルオキシムヲ得り。

＠点　７６．３−７７．２℃（ｎ−ヘキサンより再結晶
） ＮＭＲ，δｃＤｃｔ３：０．８８（３）ＴＸｔ、　Ｊ＝
８．０Ｉ（ｚ）、１．００−１．７５　（１ｏＨＸｍ）
、１．３８．１．４２（１ｓＦ（）、２．２８　（２Ｈ
ｌｔ、　、Ｊ＝ｓ、ｏＨｚ）、５．４６（１丁−Ｔ　Ｘ
　ｓ）　、　７．１　４−７．６　５　　（７１−１、
ｍ）。

ＩＲｌ・１−” ＫＢｒ　：３５８０，２９５０，１７７０゜１４３５．
１２４０゜ 実ＩＪｍ例７ ３　、５−　シー　ｔ−フチルー４−ヒドロキシベンヅ
フエノン１．５５．９及び抱水ヒドラジン０．５！ｊを
イソプロピルアルコール１５ｇ１７に溶かし、還流攪拌
下４７チ臭化水素酸を０．２１加え、６時間反応させる
。反応後、イソプロビルアルコールヲ減圧留去し、得ら
れる残渣を酢酸エチルに溶解後水洗、乾燥し、溶媒を減
圧留去する。

得られる結晶を石油エーテルより再結晶して、３．５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノンヒドラ
ゾンを得た。

融点　９７．４−１１６．８℃ ９９ｍ ＮＭＲ，δ　　　　：１．３６．１．４４（１８Ｈ）、
４．９ＣＤＣＩ。

（２Ｈ）、５．２　、５．３２　（ＩＨ）、７．０１（
２Ｈ。

Ｓ）、７．１−７．６　（５Ｈ，ｍ　）。

ｍ−１。

ＩＲ，ｙ　　　　、３５８０．３３６０．２９４５、Ｂ
ｒ １４２５．１２３５．７７０゜ 実施例８ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン及びアセトヒドラジドを実施例７と同様に処理して、
３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ融点　２０５．２−２
０５．７℃（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンよシ再結晶
） ２．２８　（３Ｈ，ｓ　）、６．９５（２Ｈ，Ｓ）、７
．１７．６（５Ｈ，ｍ）、８．２５（ＩＨ）。

ｃｍ’ １Ｂ、ν　　　：３５３２．３３２４．２９５６．１６
８ＫＢ、ｒ ２．１６６６．１４５０．１４３６．１３７６．１３３
８．１３１６．１２３８．１１０８．５５８゜ 実施例９ ３．５−シーｔ−フチルー４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンＩＩを１．ｌ−ジメチルヒドラジン２ｍｌに加え、２
０ｒｎ９のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、オートク
レーブ９８時間７０−７５℃に加熱する。今後、反応混
合物を水にそそぎエーテルにて抽出し、エーテル層を水
洗、乾燥後エーテルを留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、エーテルよシ再結晶して
、淡黄色針状晶の３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンゾフェノンジメチルヒドラゾンを得た。

融点　１１１−１２４℃ ２．５１　（６Ｈ）、５．２６　（ＬＨ）、７．１８−
７．６９　（７Ｈ，ｍ）。

１３１０．１２４０．１１５５．７８０．７１ｏ０実施
例１０ ３　、５−シーｔ−フチルー４−ヒドロキシベンゾフェ
ノン１ｇ及びフェニルヒドラジン３８０９ヲ、ベンゼン
３ｏｗｌ中ｐ−）ルエンスルホン酸２０ｍ９の存在下で
、３．５時間加熱還流する。反応液を水に注ぎベンゼン
にて抽出後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、エーテル−ｎ−ヘキサンよシ再結晶して、無色針状晶
の３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェ
ノンフェニルヒドラゾンを得た。

融点　１４３．９−１４４．８℃ Ｈ）、６．７５−７．７０　（１２ＨＸｍ）、７．６０
（ｌＨ）。

ｃｍ−’ ＩＲ，ν　　　　：　３６２０．３３２０．２９６４．
１６０Ｂｒ ０１１５０４．１４３４．１２４６．１２３６．１１３
０．６９４゜ 実施例１１ ３　、５−シーｔ−７”チル−４−ヒドロキシベンゾフ
ェノン１．６０　ｇ及び塩酸セミカルバジド０．６７ｐ
をピリジン１２ａ／に溶かし５０間還流する。反応終了
後反応混合物に酢酸エチルを加え、５壬塩酸及び水で洗
い、乾燥する。溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、エーテルより再結晶して、３．５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノンセミカ
ルパゾンヲ得り。

融点　２４１．１−２４３．０℃ （３ＨＸｓ　）、６．６８−７．４１　（７Ｈ，ｍ　）
、９．０５（ＩＨ）。

ｃＩｒＬ″″１ １Ｒ，ν　　　：３６３２．３３５６．２９６０．１７
０４、Ｂｒ １５０６゜ 実施例１２ ３、　ｓ−シーｔ−フチルー４−ヒドロキシベンヅフエ
ノン６．２ｇ及びチオセミカルバジド２．２ｇヲトルエ
ン２０　Ｉｔ／に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸０．
４ｇを加え脱水をしながら、１６時間還流する。反応後
反応混合物に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出する。有機
１惰を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去する。、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタン−ｎ−ヘキサンよυ再結晶して、３，５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノンチオセ
ミカルバゾンを得た。

融点　２１５．８−２１７．８℃（分解）９９ｍ ＮＭＲ，、ｊ（ｃＤ３）２ｓｏ：１．３２　、１．４２
（１８Ｈ）。

３．２７（ＩＨ）、６．９８　（２Ｈ、Ｓ　）、７．２
−８．０（５Ｈ，ｍ）、８．３（ＬＨ）、８．５３（２
Ｈ）。

１ｍ　−’ ＩＲ，ν　　　：３４３６．３３５６．３２４４．１６
０６、Ｂｒ １４８６．１４７２．１４３６．４６８゜次に本発明の
化合物を含有する薬剤の製造例を示す。

処方１−１−３５Ｏカプセル 活性成分　　　　　　　　　　　５０ でんぷん　　　　　　　　　　　３０ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　２７．８１１０”＋
９ 処方１−ｂ　　１００１ｆｆｑカプセル活性成分　　　
　　　　　　　１００ でんぷん　　　　　　　　　　　６０ 乳糖　　　　　　　　　　　　　５５．６ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　４．４２２０　ｍり 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリン
酸マグネシウムをそれに混合し、よ〈寸ぜ合せカプセル
に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はヒドロキシル基、アルカノイルオキシ基
   又は式▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わし
   、 Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、アルカノイル基、
   フェニル基、カルバモイル基又 はチオカルバモイル基を表わす、 で示される化合物又はその塩。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシル基、アルカノイルオキシ基又
   はアミノ基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフ
   ェノンオキシム又は３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
   ロキシベンゾフェノンＯ−プロピオニルオキシムである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。